Dissertations / Theses on the topic 'Réactif de Grignard'

Bien que la decouverte du reactif de grignard approche de son centenaire, son mecanisme de formation est toujours mal compris. Nous avons decouvert une possibilite qui avait ete completement negligee. Pour cela, nous avons entrepris une etude d'inhibition de la reaction en utilisant des quantites catalytiques d'inhibiteur combinee a du magnesium vaporise. Cette etude a montre que la reaction de formation du reactif de grignard pourrait etre probablement une reaction radicalaire en chaine. Pour etayer cette decouverte, nous avons utilise un outil specifique: des batteries d'horloges radicalaires a resolution temporelle croissante et a groupement partant variable. Les rendements en produit de piegeage intramoleculaire, suivant les conditions experimentales et aussi, de maniere inattendue, suivant les groupements partants, ont permis de suggerer des intermediaires raisonnables pour la ou les reactions radicalaires en chaine. Ces intermediaires seraient des radicaux, des carbanions, crees a partir d'un ou de plusieurs transferts electroniques du magnesium. Une serie de calcul theorique ab-initio nous a permis de simuler les proprietes de stabilite et de pouvoir reducteur des agregats intermediaires proposes comme vecteurs de chaine dans ce mecanisme

L’addition nucléophile des réactifs de Grignard sur les nitriles conduit généralement aux cétones après hydrolyse acide. La double addition, menant à des carbinamines tertiaires après traitement, est beaucoup plus difficile et ne s’effectue habituellement qu’avec les organomagnésiens allyliques. Dans ce contexte, nous avons découvert que les organomagnésiens peuvent effectuer une double addition sur la fonction nitrile des acylcyanhydrines, pour fournir des hydroxyamides. Cette réaction est originale par le fait qu’une large gamme d’organomagnésiens peut être utilisée, dans des conditions particulièrement douces. Cette réaction a été appliquée à la synthèse de différents acides α-aminés α,α-disubstitués, par oxydation de la fonction alcool et hydrolyse du motif amide. La divinylglycine a notamment pu être préparée avec un bon rendement. L’addition successive de deux organomagnésiens différents a aussi pu être réalisée, après optimisation des conditions de réaction, pour accéder à des hydroxyamides disymétriques, précurseurs d’acides aminés quaternaires chiraux. Enfin, l’addition des réactifs de Grignard sur les 3-cyano iminocoumarines N-éthoxycarbonylées a été étudiée. Malgré la présence de nombreux sites électrophiles, la réaction est très chimiosélective, et des chromènes originaux substitués en position 4 ont été obtenus. Les propriétés antifongiques et antibactériennes de ces derniers ont été évaluées
The nucleophilic addition of Grignard reagents on nitriles generally leads to ketones after acidic hydrolysis. The double addition, providing tertiary carbinamines after work-up, is more difficult and usually occurs only with allylic Grignard reagents. In this context, we discovered that Grignard reagents can perform a double addition on the nitrile function of acyl cyanohydrins, to provide hydroxyamides. This reaction is original by the fact that a wide range of Grignard reagents can be used, in particularly mild conditions. This reaction has been applied to the synthesis of different α,α-disubstituted α-aminoacids, by oxidation of the alcohol functionality and hydrolysis of the amide moiety. Especially, divinylglycine has been prepared in good yield. The successive addition of two different Grignard reagents was also carried out, after optimization of reaction conditions, to access unsymmetrical hydroxyamides, which are precursors of chiral quaternary aminoacids. Finally, the addition of the Grignard reagents on N-ethoxycarbonyl 3-cyano-iminocoumarines was studied. Despite the presence of several electrophilic centers, the reaction is highly chemoselective, and novel chromenes displaying substituent on position 4 were obtained. The antifungal and antibacterial properties of these compounds have been evaluated

Cette thèse est consacrée au mécanisme de formation des organomagnésiens aromatiques. Nous avons préparé une nouvelle série d'horloges radicalaires. Les expériences réalisées avec le magnésium montrent que des radicaux aryle sont formés et que l'origine de la sélectivité entre les réactifs de Grignard linéaire et cyclisé dépend de la zone où ces radicaux sont formés. Le groupement phényle présent dans nos pièges pourrait jouer le rôle original de médiateur. Avec le potassium et l'électron solvaté nous observons une grande différence entre les transferts d'électron homogène et hétérogène : les rendements en produits cyclisés diminuent fortement en milieu hétérogène. Ce contraste proviendrait du fort pouvoir réducteur de la surface métallique. Nous proposons un mécanisme basé sur le modèle électrochimique de Savéant et Amatore (approche des zones cinétiques). Ce travail apporte une vue nouvelle sur l'origine de la sélectivité durant la formation des réactifs de Grignard aromatiques
This thesis investigates the mechanism of formation of aromatic organomagnesium compounds. We prepared a set of new radical clocks. Experiments with magnesium show that aryl radicals are formed. We showed that root of the selectivity between linear and cyclized Grignard reagents is highly dependent upon the zone where radicals are formed. The phenyl group present in our radical clocks could play an original role of mediator. Experiments with potassium and solvated electron reveal a dramatic difference between heterogeneous and homogeneous electron transfer : percentages of cyclised products diminish strongly in heterogeneous medium. The main cause of this contrasting behaviour could be the higher reducing efficiency of the metallic surface. We propose a new mechanism based on the electrochemical model developped by Savéant and Amatore (kinetic zone approach). This approach brings a fresh view about the root of selectivity during the formation of aromatic Grignard reagents

Les cyclopropanes sont des motifs structuraux importants en chimie médicinale. Parmi les synthèses existantes du fragment aminocyclopropane, les réactions dérivées de la réaction de Kulinkovich, appliquées aux amides et aux nitriles, sont des méthodes simples d'accès. Cependant, il n'existe pas de version asymétrique efficace. Dans une première partie, l'étude de l'utilisation de complexes de titane optiquement actifs pour la préparation de spirolactames chiraux à partir de cyanoesters a été réalisée. Ce travail a permis de mettre au point une méthode d'évaluation rapide de ligands chiraux dont leur criblage a montré que les composés de la famille du Taddol fournissent les meilleurs excès énantiomériques. L'énantiosélectivité demeure cependant actuellement trop faible pour présenter un intérêt en synthèse. Dans une seconde partie, la synthèses de carbinamines tertiaires, un autre motif important, a été étudié à partir d'acylcyanhydrines et d'organométalliques. En particulier, la synthèse d'une bibliothèque d'acides aminés quaternaires a été entreprise à partir d'hydroxyamides. L'incorporation de deux organométalliques différents sur des acylcyanhydrines a été également effectuée conduisant à l'obtention d'hydroxyamides chiraux sous forme racémique. Enfin, l'emploi de réactifs organozinciques allyliques nous a permis d'accéder à de très bons rendements en produits de double addition. Ces hydroxyamides ont été ensuite valorisés comme précurseurs de plateformes multifonctionnelles pour la ligation chimique
Cyclopropylamines are important scaffolds in medicinal chemistry. Among the syntheses of the aminocyclopropane moiety, the Kulinkovich-related reactions applied to amides and nitriles furnish straightforward access. However, no efficient asymmetric version has been published to date. In a first part, the study of optically active titanium complexes for the preparation of chiral spirolactams from cyanoesters has been undertaken. This work allowed us to setup a quick evaluation method for chiral ligands whose screening revealed that Taddol and its derivatives lead to the best enantiomeric excesses. However, the enantioselectivity remains too low for synthetic purposes. In a second part, the synthesis of tertiary carbinamines, another important scaffold, has been studied from acylcyanohydrins and organometallics. Notably, the synthesis of a quaternary aminoacids library was achieved. The incorporation of two different organometallics on acylcyanohydrins was also undertaken, leading to the preparation of chiral hydroxyamides in a racemic fashion. Lastly, very good yields in double addition products were obtained by using allylic organozinc reagents. The obtained hydroxyamides were used as precursors of polyfunctional linkers for the chemical ligation

Les réactions de couplage croisé ont révolutionné la chimie organique. Par exemple, dans le domaine de la chimie médicinale, les réactions de couplage sont de puissants outils pour générer rapidement et facilement une librairie de composés. Depuis la découverte des premières réactions de couplage croisé catalysé par des complexes de palladium, ce métal reste le plus utilisé. Cependant, d’autres métaux tels que le cuivre, le nickel, le cobalt ou le fer sont apparus comme de bonnes alternatives aux complexes de palladium, chers et toxiques.D’autre part, en chimie médicinale, les hétérocycles sont des motifs essentiels puisqu’ils sont présents dans un grand nombre de médicaments. Le développement de nouvelles méthodes permettant de former des molécules incorporant des motifs hétérocycliques tels que des azétidines, des pyrrolidines ou des oxétanes, est un réel défi pour un chimiste organicien. Les halogénures d’alkyle sont généralement des substrats difficiles à utiliser en couplage croisé car l’addition oxydante du métal y est difficile. Des réactions parasites peuvent également avoir lieu telles que des réactions de -H élimination ou de déshalogénation. Cependant, les sels de cobalt et de fer se sont révélés être des catalyseurs efficaces pour réaliser des réactions de couplage sur des halogénures d’alkyle. Au cours de cette thèse, deux systèmes catalytiques à base de sels de cobalt ou de fer ont été développés pour réaliser des réactions de couplage croisé entre des halogénures d’alkyle hétérocycliques et des réactifs de Grignard. Une étude mécanistique des réactions de couplage croisé catalysé par des sels de cobalt a également été réalisée
Cross-coupling reactions, as Prof. K. C. Nicolaou said “have changed the way we think about synthesis”. Indeed, cross-coupling reactions are powerful tools to access easily and rapidly to a library of compounds in the context of medicinal chemistry. Palladium-catalysed cross-coupling rules the field and was recognized by the Nobel Prize in 2010 but, since its discovery, others metals have appeared as good alternatives to the expensive and toxic palladium salts such as copper, nickel, cobalt and iron salts. In medicinal chemistry, heterocycles are essential moieties since they are found in a great number of drugs on the market. It is always a challenge for organic chemists to develop new methods to produce motifs with interesting pharmacological properties such as substituted azetidines, pyrrolidines and oxetanes. sp3 Halides are challenging substrates for cross-coupling because the oxidative addition of the metal in the C-X bond is difficult and because side reactions can take place like -hydride elimination or dehydrohalogenation. Nevertheless, cobalt and iron are suitable catalysts to perform cross-coupling reactions on sp3 halides. Herein, we would like to report two catalytic systems allowing the cross-coupling between heterocyclic alkyl halides and Grignard reagents using cobalt and iron salts. A mechanistic study on cobalt-catalysed cross-coupling reaction between halides and Grignard reagents will be also presented

Des dépôts de magnésium ont été appliqués comme revêtements cathodiques pour protéger l'acier contre la corrosion. Ces dépôts de magnésium ont été obtenus par électrodéposition en courant continu à partir de six différentes solutions à réactifs de Grignard dans leurs solvants appropriés. En milieux chlorurés, le meilleur taux de l'efficacité de protection contre la corrosion à été obtenu pour le dépôt électrodéposé à partir de la solution chlorure de méthyle magnésium dans le tétrahydrofurane. L'utilisation de l'électrodéposition en courants pulsés a amélioré remarquablement la morphologie et la texture du dépôt de magnésium et par conséquent son taux d'efficacité de protection. Néanmoins, cette efficacité est limitée dans le temps. Afin d'améliorer la durée de vie du dépôt de magnésium, des traitements au cérium ont été adoptés. La couche de conversion au cérium a été trouvée majoritairement formée par l'oxyde de cérium CeO2 qui renforce la protection par un mécanisme de barrière. Dans ce travail, les études électrochimique et analytique ont fait appel aux techniques suivantes: potentiel libre, courbes de polarisation, SIE, MEB, EDS, DRX, FTIR et SDL
Magnesium deposits were applied as cathodic coatings to protect steel against corrosion. These magnesium deposits were obtained by electrodeposition with direct current method from six different Grignard solutions in their appropriate solvents. Ln aggressive chloride solutions, the best corrosion protection efficiency was obtained with magnesium deposit electroplated from methylmagnesium chloride solution in tetrahydrofurane. The use of pulsed current method improved remarkably the morphology and the texture of the magnesium deposit and consequently the corrosion protection efficiency was also enhanced. However this protection efficiency is time limited. In order to improve the time life of the magnesium coating, cerium treatments were applied. The obtained cerium conversion layer was mainly composed by ceria CeO2 which reinforced the corrosion protection by a barrier mechanism. In this work, electrochemical and analytical analyses were assumed with these following techniques: open circuit potential, polarization curves, EIS, SEM, EDS, XRD, FTIR and SDL

Dans ce travail, il est montré que les alkyl/vinyl/aryl lithiens et magnésiens réagissentavec les acides C-1(F/OMe) naphtoïques en l'absence de catalyseur métallique. Cette nouvelleréaction de substitution nucléophile aromatique permet potentiellement de préparer n'importequel biaryle tout en s'affranchissant des étapes de protection et de déprotection de la fonctionacide (CO2H). Les alkyllithiens linéaires et ramifiés réagissent avec la même efficacité que lesalkylmagnésiens même à basse température (-78 °C). Le déplacement d'un fluor ou d'unméthoxy s'effectue avec la même facilité. L'absence d'ortho-lithiation est confirmée par lepiégeage du milieu réactionnel en fin de réaction par l'iodométhane (après addition de n-BuLi,s-BuLi et t-BuLi). Le bromure de vinylmagnésium requiert un chauffage au reflux du THF.La méthode étudiée permet de préparer extrêmement facilement des 1- et 2-phénylnaphtalènes, 1,1'-binaphtalènes et 2,2'-binaphtalènes. Dans les exemples où lesaryllithiens donnent des rendements moyens-faibles en produits de couplage, les réactifs deGrignard sont beaucoup plus efficaces. Le o-tolyllithium, le bromure de o-tolylmagnésium, lebromure de (4-méthoxyphényl)magnésium, le bromure de (2,5-diméthylphényl)magnésium etle bromure de benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmagnésium déplacent facilement le groupefluoro/méthoxy en ortho du groupe CO2M pour donner les produits de substitutioncorrespondants alors que la réaction du bromure de (2,6-diméthoxyphényl)magnésium estmoins efficace sans doute en raison de l'encombrement stérique causé par les deux groupesortho-méthoxy. L'acide 1-(2-méthoxyphényl)-2-naphtoïque est un produit particulièrementintéressant. La déprotection du groupe méthoxy suivie d'une cyclisation est réalisée par BBr3pour donner la 6H-naphtho[2,1-c]chromén-6-one qui est isolée avec un rendement de 97 %.Cette lactone est utile pour la préparation de composés atropoisomères optiquement actifsaprès ouverture énantiosélective du cycle lactone selon la technique mise au point parBringmann.

La recherche d'une méthode de synthèse de phénylséléno phosphate d'alkyle (RO)::(2)P(O)CH::(2)SePh a permis de trouver un nouveau réactif de Grignard (ETO)::(2)P(O)CH::(2)MGCL. Les propriétés de ce nouveau réactif ont été étudiées et comparées à celles des autres organométalliques correspondants connus lithiens et cuivreux. Ce réactif de Grignard conduit à une synthèse originale de sélénophosphonates. Utilisation des phosphates d'alkyle comme agents d'alkylation pour la synthèse de dithioesters. Des énephosphoramides fonctionnels ont été obtenus pour la première fois et la réactivité carbonique de l'un d'entre eux a été étudiée

Le propos de cette thèse est l'étude théorique des propriétés structurales, électroniques, spectroscopiques et thermodynamiques des composes de Grignard en solution. Cette étude a été réalisée en grande partie par la méthode semi-empirique MNDO pour laquelle l'atome de magnésium a été paramétré pour la première fois. Les paramètres MNDO de l'atome de magnésium ont été testés en calculant des observables physico-chimiques telles que les géométries des états les plus stables, les chaleurs de formation, les potentiels d'ionisation, les fréquences de vibration en IR et les propriétés polaires et multipolaires des molécules des organomagnésiens. Ces observables ont été comparés à ceux calculés par les méthodes ab initio en utilisant différentes bases. Il a été procédé ensuite à l'étude MNDO et ab initio de l'auto-association des composes de Grignard qui démontré que ces derniers sont plus stables sous formes de dimères que de monomères, cette étude a été étendue à l'hétéro-association de ces composés avec le methylate de lithium, les résultats obtenus avec la méthode MNDO prouvent que cette hétéro-association favorise la réactivité des organomagnésiens vis-à-vis des fonctions carbonyles. La complexassions des molécules des organomagnésiens (monomères ou dimères) par des molécules d'éther et d'amines a permis de rendre compte de l'effet de solvant sur les propriétés physico-chimiques de ces composés. La méthode MNDO a été ensuite appliquée à l'étude de certains mécanismes réactionnels auxquels participent les composés de Grignard

La majorité des médicaments sur le marché possède un ou plusieurs noyaux aromatiques au sein de leurs structures. Si ces motifs sont souvent essentiels à l’interaction des molécules avec leur cible, leur présence en trop grand nombre peut avoir des conséquences néfastes sur les propriétés physico-chimiques ou sur la toxicité des candidats médicaments. Il est donc intéressant de remplacer ces motifs par des bioisostères d’aryle, notamment par des cycles tendus (cyclopropanes, cyclobutanes, bicyclo[1.1.1]pentanes). Au cours de ce travail de thèse, deux méthodes permettant le couplage entre des (pseudo)-halogénures d’alkyle et des réactifs de Grignard incorporant des cycles tendus ont été développées. La première repose sur un système catalytique au cobalt et permet le couplage des bromures de cyclopropylmagnésium et de cyclobutylmagnésium et des réactifs de Grignard vinyliques avec des iodures d’alkyle. La seconde réaction, catalysée par un sel de cuivre, met en jeu des (pseudo)-halogénures d’alkyle et des réactifs de Grignard bicyclo[1.1.1]pentaniques. Ces deux réactions sont robustes, facile à mettre en œuvre et utilisent des catalyseurs simples et peu coûteux. La chimiosélectivité des couplages est particulièrement attractive et font de ces couplages des outils prometteurs en chimie médicinale
Most of the marketed drugs contain one or more aromatic rings in their structure. Even though, those moieties are often essential for a molecule to interact with its target, a too high number of aromatic rings can have a negative impact on the physico-chemical properties and on the toxicity of a drug candidate. It is therefore of high interest to replace a phenyl ring by bioisosteres, such as strained cycles (cyclopropane, cyclobutane, bicyclo[1.1.1]pentane). During the course of this thesis, two methods have been developed for the cross-coupling of alkyl (pseudo)-halides with several Grignard reagents containing strained cycles. The first method relies on a cobalt catalytic system and allow the cross coupling of the cyclopropylmagnesium bromide as well as the cyclobutylmagnesium bromide with alkyl iodides. The cross-coupling has also been extended to the use of alkenyl Grignard reagents. The second method uses a copper salt to achieve the cross-coupling of alkyl (pseudo)-halides with bicyclo[1.1.1]pentane Grignard reagents. Both cross-coupling are robust, easy-to-handle and simple and cheap catalysts are used. As these cross-couplings are chemoselective they are promissing powerful synthetic tools for medicinal chemists

Ce travail décrit deux aspects de la chimie des alpha-aminonitriles. La première partie concerne la réaction de Bruylants : la substitution du nitrile par un réactif de Grignard. Une proposition alternative du mécanisme de cette réaction, pour laquelle il est communément admis que l'espèce réactive intermédiaire est un iminium, a été formulée suite à des études par modélisation moléculaire ; ces travaux permettent d'envisager un mécanisme de substitution intramoléculaire d'un complexe aminonitrile-organométallique. Pour tester cette hypothèse, des alpha-aminonitriles chiraux non racémiques ont été préparés d'une façon originale et engagés dans des réactions de Bruylants. Les amines ainsi obtenues sont racémiques, ce qui valide l'hypothèse d'un iminium intermédiaire. La seconde partie rapporte la synthèse d'alpha-aminonitriles supportés à partir de la résine de Merrifield et des essais d'optimisation pour leur utilisation en tant d'équivalents d'anions acyles. La réaction de l'anion de l'alpha-aminonitrile supporté avec divers électrophiles suivie de réactions de rétro-Strecker ou de méthanolyse a permis l'obtention d'une petite bibliothèque de composés carbonylés

Si la synthèse des oses ramifiés est bien connue, celle des nucléosides correspondants, particulièrement en série désoxy, est rare et presque toujours réalisée par condensation d'une base avec le sucre préformé. Nous avons alors mis au point l’obtention directe de ce type de nucléosides par l'application d 'une réaction de Grignard au O-p-toluènesulfonate d’un nucléoside furanosique. Dans un premier temps,nous avons donc effectué la synthèse de ces O. P -toluènesulfonates en 2' et en 3' soit par un choix de groupements protecteurs adéquats, soit dans des canditions de transfert de phase qui permettent une régio-sélectivité en fonction du solvant et du sel d' anmmonium quaternaire sans qu 'il soit nécessaire de protéger la fonction alcool primaire. La synthèse de ces précurseurs réalisée, nous avons d’abord étudié les conditions de réactivité de l'iodure de méthylmagnésium sur le O-p-toluènesulfonate en 2' d’un nucléoside pyrimidique, l'uridine : cette réaction permet d’obtenir en une seule étape un nucléoside dérivé de l'uridine dont l'ose est un désoxy-sucre c-méthylé. L'emploi d'autres organométalliques n'engendre que des réaction secondaires de type intramoléculaire,le clivage du nucléoside ou une absence de réactivité. La synthèse d 'un autre analogue de nucléoside a desoxy-sucre ramifié a été effectuée à partir du O-p-toluènesulfonate en 3' de l'uridine ; l'intermèdiaire cétonique isolé nous a permis de mettr en évidence le mécanisme supposé. Dans un dernier temps, la réaction a été appliquée au O-p-toluènesulfonate en 2' d ' un nucléoside purique l'adénosine. L'analyse spectrale détaillée de tous les composés formés a permis la détermination de leur structure sans ambiguïté.

La transformation directe des esters en alcools secondaires a pu etre effectuee grace a une reaction tandem d'alkylation-reduction par des combinaisons borohydrures/reactifs de grignard. Plusieurs systemes ont ete etudies mettant en jeu des borohydrures de lithium, de calcium et de zinc. Les meilleures conditions de reaction ont ete determinees pour chacune des combinaisons. Nous avons mis en evidence deux possibilites de reaction, soit la reduction totale de l'ester avec un equivalent de reactif de grignard, soit l'alkylation-reduction en presence de trois ou quatre equivalents d'organomagnesien pour 0,5 equivalent de borohydrure. Cette reaction d'alkylation-reduction a ensuite ete etendue a d'autres derives d'acides. Nous avons pu transformer des esters d'acides amines en aminoalcools, des chlorures d'acides en alcools secondaires. En ce qui concerne le mecanisme de la reaction, nous avons montre que le reactif de grignard s'additionne sur l'ester pour conduire a une cetone qui est ensuite reduite par le borohydrure. Celui-ci est plus reactif que l'organomagnesien vis-a-vis de la cetone. En effet, la t-butylcyclohexanone et la 1(2'-tetrahydrofuryl)pentan-2-one peuvent etre reduites par la combinaison reactif de grignard/borohydrure, meme en presence d'un exces de d'organomagnesien. Une etude de ces melanges a ete effectuee en rmn #1#1b. Ainsi nous avons pu montrer que dans le cas du borohydrure de zinc, l'espece reductrice est le borohydrure de bromomagnesium obtenu par une reaction d'echange metal-metal entre l'hydrure et le magnesien. Cet echange n'a pas lieu dans le cas des borohydrures de lithium et de calcium. Les nitriles aromatiques peuvent par cette reaction, conduire a des amines primaires ramifiees avec de bons rendements. Cependant, avec les magnesiens encombres, il est necessaire d'ajouter un catalyseur pour ameliorer les resultats. L'iodure de cuivre (i) s'est avere tres efficace. Nous avons egalement transforme des nitriles oxygenes (cyanhydrines silylees, diethoxyacetonitrile) en amines fonctionnalisees correspondantes.

Plus de 70 ans après la première publication consacrée à ce problème, le mécanisme de f formation du réactif de Grignard suscite, encore, bon nombre d'interrogations. Cette thèse est consacrée à l'étude du pouvoir réducteur du magnésium activé par vaporisation, et au mécanisme de formation des magnésiens aromatiques. La première partie est consacrée à la réduction d'hydrocarbures polyaromatiques de Eʿ connu par le magnésium, conduisant, éventuellement, à la formation de radicaux anions, caractérisés par leur spectre RPE. Ces travaux nous ont permis, d'une part, d'évaluer le potentiel de réduction, dans le THF, du couple Mg/̂Mg, et d'appliquer la théorie de Marcus au mécanisme de formation des magnésiens. D'autre part, ces réductions ont montré que ce potentiel de réduction était dépendant du type de magnésium utilisé (tournures, agrégats de Mg vaporisé). En particulier, l'existence d'effets quantiques sur des clusters de Mg en solution a été mise en évidence pour la première fois. .
After more than 70 years of experimental investigations, the mechanism of formation of the Grignard reagent is far from being fully understood. This thesis aims at the semi-quantitative determination of the reducing ability of magnesium under various states (clusters of various size, turnings), and the mechanism of formation of aromatic organomagnesium compounds. The first part deals with the reduction of polyaromatic hydrocarbons of known E° by magnesium. These reductions eventually lead to the formation of radical anions, characterised by ESR spectroscopy. A value of the reduction potential of the couple Mg/̂Mg is estimated, and the Marcus theory is applied to the Grignard reagent formation. On the other hand, this work strongly hints that the reduction potential of Mg°/Mg is dependent upon the type of magnesium (turnings or highly divided magnesium). Quantum size effects are for the first time evidenced for Mgn clusters with small n. The second part is devoted to the inhibition effect in the Grignard reagent formation. .

Dans le but de préparer la [8-11C]cytisine (11C: émetteur béta+, demi-vie : 20 min) pour l'imagerie in vivo des récepteurs nicotiniques impliqués dans la neurodégénérescence (tomographie par émission de positons), une synthèse rapide d'amides (11C et 12C) et d'un lactame a été développée. Compte tenu des précurseurs marqués disponibles fournis par un cyclotron ([11C]CO2, [1C]CH4) ou facilement préparés à partir de ceux-ci ([11C]COCl2), l'étape clé de la synthèse est basée sur la réaction d'un organométallique (magnésien, zincique ou cuprate) avec un chlorocarbamate. Les couplages des magnésiens primaires, aryliques et benzyliques sont très efficaces en présence de NiCl2L2. La transformation préalable des chlorures de carbamoyle en sels de phosphonium (PR3) permet de faire réagir les magnésiens secondaires. Les cuprates lithiens R2CuLi. LiX et surtout R2CuCNLi2 ou les cuprates magnésiens (plus lentement) réagissent bien et de façon générale (40-70%). Divers chlorocarbamates ont été préparés par débenzylation d'amines tertiaires par le phosgène. Cette méthodologie originale a été appliquée avec succès en chimie du carbone-11 et a permis la préparation, à partir des chlorocarbamates-11C, d'urées dissymétriques-11C et d'un amide-11C en moins de 25 minutes. Finalement la synthèse d'un lactane, modèle de la cytisine, a été étudié : les résultats les plus prometteurs ont été obtenus par réaction intramoléculaire d'un chlorocarbamate-iodure vinylique en présence de magnésium.

En vue d'acceder aux 1,2-diphosphacyclopropanes et aux 1,3-diphosphapropenes correspondants, la synthese de methylene bisphosphane fonctionnalises et porteurs de substituants encombrants a ete realisee. Une seconde approche de la synthese de diphosphapropenes et heterodienes diversement substitues a ete conduite par l'action des reactifs de grignard sur les diphosphiranes fonctionnalises. Enfin, le comportement de modele tres contraint de type spirodiphosphirane a ete etudie, sous irradiation photochimique, ultrasonore et sous chauffage. Tous les travaux convergent vers l'existence d'un biradical intermediaire diphosphanyle qui se rearrange pour donner soit des methylenediphosphanes, soit de facon plus inattendue un diphosphanorbornadiene

Ce travail décrit la préparation et l'étude d'organométalliques en série hétérocyclique azotée π-déficitaire, essentiellement en série diazinique. Des dérivés du zinc, du magnésium et du cuivre ont été préparés et leur réactivité a été étudiée soit en réaction de couplage croisé, soit vis-à-vis des électrophiles. En ce qui concerne les organozinciques, l'utilisation de la sonication a permis d'optimiser les réactions de couplage croisé de type Negishi. Une autre partie de ce travail a consisté en l'étude de la réaction de type Barbier sous ultrasons avec le lithium comme métal, ce travail a permis de fonctionnaliser les hétérocycles π-déficitaires avec des temps de réaction très courts mais surtout à température ambiante.

Ce travail décrit une méthode générale de synthèse de bétâ-aminocétones chirales céto-protégées, précurseurs de pipéridines, ainsi que la préparation et l'utilisation d'une alpha-silylamine pour l'obtention de pipéridines silylées. La méthode de synthèse des aminocétones chirales repose sur l'addition conjuguée de la N-benzyl-N-alpha-méthylbenzylamine sur un ester alpha, bétâ-éthylénique, suivie de diverses modifications fonctionnelles, notamment la transformation de l'ester en cétone via l'amide de Weinreb. La mise au point de cette méthode a nécessité une étude approfondie de la réaction d'alkylation de l'amide de Weinreb par des réactifs de Grignard, afin d'éviter une racémisation partielle. Nous avons également démontré, qu'une amine N-alpha-silylée racémique, engagée en réaction avec divers aldéhydes, permettait la formation hautement diastéréosélective de pipéridines 2,6-cis-silylées. L'élimination du groupement silylé conduit à des énaminones cycliques, qui possèdent un fort potentiel synthétique

Ce travail est consacre a l'etude de la reactivite des n-urethane-n-carboxyanhydrides d'acides amines (uncas) en chimie des peptides et des pseudopeptides. Utilises depuis 1990 pour la synthese peptidique en phase solide et en solution, les uncas peuvent egalement conduire a la preparation de derives d'acides amines. Notre objectif a donc ete la recherche de nouvelles syntheses de derives d'aminoacides a partir de ces uncas. Nous avons mis au point une synthese d'alpha-aminoaldehydes n-proteges a partir de ces composes par reduction avec des hydrures encombres tels que lia1h(otbu)3 ou ltepa. Cette synthese applicable aux boc, z et fmoc-aminoaldehydes est simple, rapide et exempte de racemisation, c'est la premiere preparation des alpha-aminoaldehydes en une etape a partir de produits commerciaux. Dans un deuxieme temps nous avons etudie la dimerisation des uncas par des bases comme le dbu. Celle-ci conduit a des 3-alkoxycarbonylamino-3,5-dialkyl-n-alkoxycarbonyl-pyrrolidine-2,4-diones originales. Celles-ci ont ete caracterisees et une etude de stabilite des uncas en presence de differentes bases a ete effectuee. Enfin nous avons etudie le comportement des reactifs de grignard vis a vis des uncas. La stereochimie de la reaction a ete prouvee par une structure radiocristallographique. Cette reaction est totalement regio- et diastereoselective. Puis, le cycloadduit 3+2 evolue vers des derives de la 2-pyridone. Cette reactivite est totalement differente de celle observee avec les tetrafluoroborates de composes de reissert cycliques. Avec les paraquinones ou les alcynes, il reagit egalement en cycloaddition 3+2. La difference de comportement de ces deux sels vis-a-vis des esters ,-ethyleniques peut s'expliquer par des facteurs electroniques mettant en jeu le role de l'atome d'azote du cycle pentagonal selon qu'il est ou non insere dans un cycle aromatique. La regiospecificite semble mieux rationalisee en faisant appel a un mecanisme biradicalaire plutot qu'a un mecanisme concerte. Cependant, ce mecanisme n'explique pas la stereochimie des cycloadduits.

La synthèse d'analogues structuraux hétérocycliques non-isomérisables du tamoxifène a été entreprise. Dans ce but, la préparation de diverses 3-aryloxycoumarines, 3-aryloxy-4-hydroxycoumarines, 3-aryloxy-4-arylcoumarines, -aryloxyacetophenones et de 3-aryloxy-chroma-4-nones a été réalisée en tant que précurseurs, en vue d'accéder aux molécules cibles, les 3-aryloxy-4-4-(n,n-dimethylaminoethoxy)-phenyl-2h-chromenes. Deux stratégies de synthèse ont été respectivement étudiées : - la réaction de Grignard des 3-aryloxychroman-4-nones ; - la réduction à l'aide de borane-methylsulfure des 3-aryloxy-4-arylcoumarines. Cette derniere voie s'est montrée la plus satifaisante et a permis d'acceder aux produits attendus, après alkylation. Les études de relations entre la structure des derivés préparés et l'affinité relative de liaison sur les récepteurs des hormones stéroi͏̈des, ainsi que l'activité reversante de la résistance multiple aux drogues ont été réalisées.

Depuis les années 60, différents types de composés organiques siliciés ont montré un grand potentiel biologique. Des analogues de stéroïdes présentant un atome de silicium en position 6 avec deux groupes méthyle sur l'atome de silicium ont été rapportés, mais ils n'ont pas montré d'activité hormonale significative. La substitution de l'un des atomes de carbone quaternaire d'un stéroïde par un atome de silicium devrait conduire à un silastéroïde suffisamment stable dans un milieu biologique sans introduire de substituant supplémentaire par rapport à l'analogue carboné. Nous avons développé une voie de synthèse permettant d'accéder aux 1-silabicyclo[4. 4. 0]déc-5-én-4-ones. Le composé méthylé est un modèle des cycles A et B de la 10-silatestostérone. Dans un premier temps, nous avons étudié six approches synthétiques différentes pour la préparation des 2-méthylidène-1-silacyclohexanes avec divers substituants sur l'atome de silicium. Deux approches se sont avérées de bonnes méthodes de synthèse pour l'obtention de ces composés : soit à partir de polyhalosilanes et du 2,6-dibromohexène dans les conditions de Barbier ou de Grignard, soit par la réaction d'hydrosilylation intramoléculaire des (hex-5-ynyl)silanes. Dans un second temps, nous avons abordé la préparation des 2-méthylidène-1-silacyclohexanes possédant une chaîne 3-oxopropyle sur l'atome de silicium. L'ène réaction de ces aldéhydes a conduit à la formation des silabicyclodéc-6-en-4-ols avec des rendements et des diastéréosélectivités excellents. Ces alcools silabicycliques ont été ensuite transformés en composés alpha, beta-éthyléniques en deux étapes avec des bons rendements
Since the 60's, different types of organosilicon compounds have shown a great biological activity. Steroids with a silicon atom in the position 6 with two methyl groups on the silicon atom have been reported, but they have not shown any hormonal activity. The substitution of one of the quaternary atoms of carbon of a steroid by a silicon atom should lead to a silasteroid stable enough in a biological environment without introducing any supplementary substituent in comparison to the carbon analogue. We have developed a synthetic route to prepare 1-silabicyclo[4. 4. 0]dec-5-en-4-ones. The enone with a methyl group on the silicon atom is a model of cycles A and B of the 10-silatestosterone. In a first time, six different approaches for preparing 2-methyliden-1-silacyclohexanes with various substituents on the silicon atom have been studied. Two of these approaches have turned to be good synthetic methods for these compounds: whether from polyhalosilanes and the 2,6-dibromohexene under the Barbier or Grignard conditions, or from (hex-5-ynyl)silanes by an intramolecular hydrosilylation. In a second time, we have tackled the preparation of 2-methyliden-1-silacyclohexanes with a 3-oxopropyl chain on the silicon atom. The ene reaction of these aldehydes has led to the formation of silabicydodec-6-en-ols with excellent yields and diastereoselectivities. These silabicyclic alcohols have been transformed into alpha, beta-ethylenic compounds in two steps with good yields

L'activation et la fonctionnalisation du diazote atmosphérique sont l'un des enjeux les plus importants de la chimie moderne. Celles-ci mènent à la formation industrielle d'ammoniac par le procédé Haber-Bosch, indispensable à l'agriculture actuelle. La forte demande énergétique de cette transformation a donc motivé la recherche académique pour découvrir de nouveaux catalyseurs capables de travailler dans des conditions plus douces, en s'inspirant des enzymes nitrogénases. Le but principal de ce travail doctoral a donc été la synthèse et l'étude de complexes de fer à bas degré d'oxydation portant un ligand triphosphine pouvant catalyser la formation d'ammoniac ou de silylamines à partir du diazote. Ce travail expérimental a été appuyé par des calculs théoriques grâce à l'utilisation de la DFT afin de pouvoir rationaliser les résultats obtenus. La première partie de ce manuscrit présente la synthèse des précurseurs métalliques utilisés ainsi que les premiers essais de réduction en utilisant des réactifs de Grignard. Au cours de celle-ci la formation d'un complexe de Fe0 bis-diazote a été prouvée. Sa synthèse de manière efficace et sa réactivité furent étudiées dans une deuxième partie. Ce complexe est l'un des rares catalyseurs au fer de la formation d'ammoniac en phase homogène, ainsi que l'un des plus actifs pour la formation de la silylamine N(TMS)3. En plus de cela, ce Fe0 est capable de déshydrogéner une partie de son ligand alcane ainsi que d'activer une autre molécule d'intérêt, le phosphore blanc. Cette nouvelle transformation entraîne la formation du premier complexe de fer cyclo-P4 terminal jamais rapporté et est abordée dans une troisième partie. Enfin, différents complexes portant à la fois un ligand diazote et des hydrures ont été étudiés au vu de leur pertinence par rapport à la nitrogénase. Cette partie a également permis d'utiliser un nouveau système basé sur un ligand de type PCP, dont la formation de la forme carbénique est possible par une double activation C-H grâce à un intermédiaire de Fe0
Molecular nitrogen activation and functionalization are one of the most challenging topic in modern chemistry. The industrial formation of ammonia by the Haber-Bosch process, essential for current agriculture, is the starting point of this field. Indeed, the strong energetic need of this transformation has motivated academic research to find catalyst that can work in milder conditions as observed with nitrogenase enzymes. The principal goal of this Ph.D. work was the synthesis and the study of low oxidation states iron complexes bearing triphosphine ligand for the catalytic formation of ammonia and silylamines. This experimental work was supported by theoretical calculation using DFT in order to rationalize and understand the different results. The first part of this manuscript presents the metallic precursors synthesis and the first reduction attempts using Grignard reagents. During this part, the formation of an interesting Fe0 bis-dinitrogen complex was observed. Its efficient synthesis and reactivity was studied in a second part. This complex is one of the few homogeneous iron catalysts able to perform the formation of ammonia and one of the most active for N(TMS)3 formation. Furthermore, this Fe0 center is able to dehydrogenate an alkane part of its ligand and activate another small molecule of interest, white phosphorus. This new reaction leads to the firs example of the formation of an end-deck iron cyclo-P4 complex and is the subject of the third part. Finally, several iron complexes bearing dinitrogen and hydride ligand were studied in relevance with the nitrogenase enzyme. This part was an opportunity for a change toward a PCP-type ligand. The carbenic form of this ligand was reachable by double C-H activation at an intermediate Fe0 center

Dans ce mémoire, il sera question de la formation de dérivés pipéridines en utilisant la fragmentation de Grob. Tout d’abord, une introduction sur les alcaloïdes ainsi que sur l’expertise du groupe Charette associée à leur formation démontrera l’importance de ces composés dans le domaine de la chimie organique. Cela sera suivi par un résumé de la fragmentation de Grob incluant les conditions de réactions utilisées, l’importance de la structure de la molécule initiale, les prérequis stéréoélectroniques ainsi que les modifications qui y ont été apportées. Le chapitre 2 sera dédié au développement de la méthodologie c’est-à-dire, à l’optimisation de tous les paramètres jouant un rôle dans la fragmentation de Grob. Par la suite, l’étendue de la réaction ainsi que des explications sur la régiosélectivité et la diastéréosélectivité de la réaction seront fournies. La méthodologie peut être exploitée dans un contexte de synthèse qui sera démontré dans le chapitre 3. De plus, elle servira pour une étude mécanistique qui est encore d’actualité à partir du concept d’effet frangomérique. Finalement, quelques projets futurs, notamment des améliorations possibles de la méthodologie, seront présentés dans le dernier chapitre. Le tout sera suivi d’une conclusion résumant l’ensemble des travaux effectués.
This thesis discusses the formation of piperidine derivatives using the Grob fragmentation. Firstly, an introduction of the important alkaloid family as well as previous work completed by the Charette group towards the synthesis of these compounds will be demonstrated. This will be followed by a summary of the Grob fragmentation including a discussion of the reaction conditions, molecular structures, stereoelectronic requirements and modifications of the Grob fragmentation. Chapter 2 will be dedicated to the development of the methodology and more precisely, to the optimization of all parameters necessary to the reaction. Furthermore, the scope of the reaction and some explanation of the regioselectivity and the diastereoselectivity of the reaction will be discussed. The developed methodology can be used in a total synthesis and will be demonstrated in Chapter 3. Moreover, using the frangomeric effect concept, a mechanistic study on the Grob fragmentation will be discussed. Finally, some future projects, especially possible improvement of the methodology, will be presented in the last chapter. This is followed by a conclusion and a summary of the work completed on this project.

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.
This thesis consists of two parts: Part 1: Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents FTY720 is presently marketed as a drug (GilenyaTM) for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. It functions as an immunosuppressant due to its effect on sphingosine-1-phosphate (S1P) receptors. At higher doses, FTY720 also has antineoplastic actions. However, at such doses it induces bradycardia due to the activation of the S1P1 and S1P3 receptors. This limits its potentical to be used as a cancer therapy in humans. Our previous studies have shown that some constrained pyrrolidine analogues of FTY720 have anticancer activity but no activity toward S1P1 and S1P3 receptors. We reasoned that a study of the structure-activity relationships (SARs) could lead to the discovery of new effective antitumor agents. Thus, two series of constrained analogues (O-arylmethyl-substituted pyrrolidines and C-aryl-substituted pyrrolidines) were designed and synthesized (Chapter 1). These analogues showed excellent cytotoxic activity against various human cancer cells (prostate, colon, breast, pancreas and leukemia). Especially, several active analogues, which cannot be phosphorylated by SphK, have the potency to be further studied in the treatment of cancer without inducing bradycardia. Mechanistic studies suggest that these constrained analogues trigger down-regulation of nutrient transporters, which induce a bioenergetic crisis and the cancer cells starve to death. To further investigate their target receptors, we have designed and synthesized diazirine based photo-affinity labeling (PAL) probes (Chapter 2). Aided by the PAL technique, information regarding the target receptor could be obtained through LC/MS/MS protein analysis. These tests are in progress and the preliminary results appear promising. Part 2: Metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-ketols The Barbier and Grignard reactions are classical methods to form carbon-carbon bonds, and generally used to prepare secondary or tertiary alcohols. In an attempt to perform a Grignard reaction with n-butyl iodide under Barbier one-pot conditions, we obtained major product β-hydroxyl ketol from the self-aldol reaction of 5-hexen-2-one, rather than the expected addition alcohol product (Chapter 3). The unusual β-ketol formation was also observed using other methyl ketone substrates. Interestingly, in an intramolecular reaction of a triketone substrate, which is well known to give the Hajos-Parrish ketone, the favored product was a rarely studied β-ketol with the hydroxyl group at axial position. Intrigued by these results, after systematic reaction condition studies, we developed two new methods toward the catalytic synthesis of specific β-ketols by intramolecular cylcization in high yield and selectivity (Chapter 4). The reaction can be catalyzed either by a suitable base and lithium bromide as the additive, through a lithium pre-organized transition state or by a bifunctional catalyst TBD (triazabicyclodecene), through a TBD mediated bidentate transition state. The proposed mechanisms were corroborated by DFT computation. These catalytic reactions were also extended to other triketone and diketone substrates. Although the initial efforts to achieve enantioselectivity were not successful, they merit further study of the synthesis and investigation of new chiral catalysts.