Academic literature on the topic 'Réaction de Vilsmeier'

Les travaux présentés dans ce mémoire ont été effectués dans le but de développer une nouvelle méthodologie mettant en oeuvre une réaction de Vilsmeier-Haack intermoléculaire afin d'accéder à differents composes ?-aminés contenant un centre quaternaire carboné. Le premier chapitre portera sur la mise en place d'une version racémique et non catalytique de cette nouvelle méthodologie. Les synthèses des esters ?-2,2 -aminés, des alcools ? 2,2 et ?2,2,3 -aminés et des esters ? 2,2,3 -aminés seront présentées. De plus, il sera également question de la saponification et de la déprotection de certains de ces composés afin d'obtenir les acides ?-aminés et les esters-?-aminés libres correspondants. Le deuxième chapitre mettra en lumière les travaux effectués dans le but de développer une version asymétrique non catalytique de cette même réaction. L'un des premiers objectifs étant la formation d'un ion iminium chiral, l'attention sera mise sur les moyens pour y parvenir, soit la substitution d'un triflyliminium et l'activation directe d'un amide par un auxiliaire chiral. Dans le premier cas, i1 sera question d'oxydes métalliques et dans le deuxieme, de metaux reliés à un groupement partant. Le troisième chapitre consistera seulement à la mise en place d'une éventuelle réaction asymétrique catalytique. Les restrictions, lesquelles dépendront du moyen pris pour former l'ion iminium chiral, seront présentées sous forme de cycle catalytique. [symboles non conformes]

Ce travail a necessite la synthese d'une part de derives d'acroleines et d'enones possedant un atome de chlore et un groupe trifluoromethyle en position beta, obtenus par reaction de vilsmeier sur des trifluoromethylcetones et d'autre part de trifluoromethylenones avec un atome de chlore en position beta, formees par trifluoromethylation d'acroleines puis oxydation de l'alcool. L'action de la potasse sur quelques aldehydes permet d'obtenir des trifluoromethylacetylenes et trifluoromethylalcenes. Differents nucleophiles ont ete additionnes sur ces trifluoromethylenones et acroleines conduisant a des heterocycles (thiophenes, pyrazoles, quinoleines. . . ), permettant de mettre en evidence leur reactivite originale, liee a la presence du groupe trifluoromethyle

Un intérêt grandissant pour le système thiéno[2,3-b] pyridine est apparu ces trois dernières décennies. De nombreux chercheurs ont présentés des composés basés sur ce système comme traitement possible de l'anxiété et de la dépression, comme bactéricide, contre l'inflammation et la leishmania, la malaria et les maladies auto-immunes. Les ortho-amino acyl thiophènes sont des produits de départ possible pour synthétiser ces motifs. L'accès à ce type de composés sera la première étape de ce travail. Nous décrivons ici la première synthèse de 3-acétyl-2-aminothiophènes en utilisant la réaction à 3 composants de Gewald. Ces composés montrent différents modes de cyclisation dans le cas de traitement avec le réactif de Vilsmeier-Haack. comparé au ortho aminoacétophénones, leurs analogues benzéniques. Ceci semble être du à la présence du noyau thiophénique. Cette réaction a permis l'accès à de nouveaux dérivés 4-chlorothiéno[2,3-b]pyridines. Ces derniers ont été couplés via la réaction de Buchwald-Hartwig catalysée par le palladium.à des anilines avec des rendements moyens à bons. D'autre part, les 4-chloro-3-formylthiéno[2,3-b]pyridines ont été préparés par réaction du réactif de Vilsmeier-Haack sur les acétamido thiophènes correspondants dans les conditions classiques. Ces dérivés ne sont pas accessibles sans la protection de l'amine et non plus à partir des dérivés chlorés en 4. La synthèse de 4-méthylthiéno[2,3-b]pyridines a pu être réalisée par réaction des 3-acétyl-2-aminothiophènes avec des cétones dans les conditions de Friedländer
Significant interest in the thieno[2,3-b]pyridine nucleus has arisen during the last three decades. Many researchers have reported the use of compounds based on this scaffold as a possible treatment of anxiety and depression, bacterial infection, inflammation, leishmaniasis, malaria and autoimmune diseases. Ortho-amino acyl thiophenes are possible starting material allowing to reach the thienopyridine structure. Access to these compounds was our first task for this thesis. We report here the first synthesis of 3-acetyl-2-aminothiophene by using the three-component Gewald reaction. These compounds exhibit a different mode of cyclisation in the reaction with Vilsmeier–Haack reagent than that reported for the reaction with o-aminoacetophenone, which could be ascribed to the influence of the thiophene nucleus. This simple, two-step reaction allows the construction of some novel 4-chlorothieno[2,3-b]pyridine derivatives from very simple building unit while which reacted further with aniline by palladium-catalysed C–N cross-coupling to give the coupled product in moderate to high yield. On other hand, 4-chloro-3-formylthieno[2,3-b]pyridine derivatives were synthesized by reaction between protected 3-acetyl-2-aminothiophenes and vilsmeier-Haack reagent under normal conditions. These products were not accessible neither without N-protection of the starting materials nor by reaction between the reagent and 4-chlorothieno [2,3-b]pyridine under any condition. Some derivatives of 4-methylthieno[2,3-b]pyridine were prepared by reaction between 3-acetyl-2-aminothiophene and some ketones under Friedländer condition

Depuis les années 2000, le domaine de l’organocatalyse est en plein essor. Une vue d’ensemble des différents modes d’activation organocatalytique fera l’objet du premier chapitre. Malgré les avancées considérables faites dans l’activation par liaison covalente, particulièrement dans l’aminocatalyse par activation iminium, des progrès sont encore possibles au niveau de l’activité catalytique des organocatalyseurs. Une large partie du travail détaillé dans le deuxième chapitre concerne le design puis le développement de deux voies de synthèse permettant de préparer une nouvelle classe d’organocatalyseurs pour l’activation iminium ainsi que leurs tests d’activité catalytique. Enfin, le troisième chapitre est consacré à l’étude de réactions d’échange H/D organocatalysées par les carbènes N-hétérocycliques
Since the begining of 2000, the field of organocatalysis has performed a lot of improvements. An overview of the different modes of activation of this field will constitute the first chapter. Despite the improvements in the domain of activation by covalent bond, specially for the iminium activation, some enhancements of the catalytic activity of organocatalysts are still possible. A major part of the work developped in the second chapter will be focused on the design then the synthesis of a new class of organocatalysts for iminium activation and their catalytic activity tests. Then the third chapter will be dedicated to the H/D exchange reactions organocatalyzed by N-heterocyclic carbenes

Le couplage des aldéhydes aryliques et des amines pour donner les azométhines est une alternative intéressante pour la synthèse des comonomères conjugués. Contrairement aux techniques de couplage classiques qui conduisent à des mélanges de produits, il est possible, par cette méthode, d’obtenir sélectivement des composés ciblés et dissymétriques tout en contrôlant la stœchiométrie des réactifs et les solvants. Dans le cadre de nos recherches sur les matériaux fonctionnels ayant des propriétés électrochromiques améliorées, nous avons planifié de conjuguer des thiophènes et des bipyrroles dissymétriques par les liaisons azométhines. Tout d’abord des analogues des 4-méthoxy-2,2’-bipyrroles 1-2 (chapitre 2) et 3-6 (chapitre 3) ont été synthétisés par une voie générale à partir de 4-hydroxyproline et convertis ensuite en dialdéhydes 8-13 (chapitre 3) qui, à leur tour, ont subit des condensations avec différents aminothiophènes pour donner les azométhines conjugués 17-23 (chapitre 3).
The condensation of amine and aldehyde functional groups is an attractive strategy for the synthesis of conjugated, conductive polymers. Unlike conventional coupling techniques that give a mixture of products, selective product formation affording unsymmetric products is possible by controlling the reagent stoechiometry and solvents. A series of such polymers 17-23 (chapter 3) were synthesized by the dehydration of aminothiophenes and a series of asymmetric bisaldehydes 8-13 (chapter 3) featuring an asymmetric 4-methoxy-2,2'-bipyrrole core. The latter was constructed by a general route from 4-hydroxyproline providing derivatives 1-2 (chapter 2) and 3-6 (chapter 3), which were diformylated in the last step to afford the bisaldehyde monomers 8-13 (chapter 3). In the search for functional materials, the electrochromic properties of polymers 17-23 (chapter 3) were evaluated.
Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec le groupe du professeur William Skene.

In peptide-based medicinal chemistry, mimicry of turn conformations is important because of the significance of such secondary structures for molecular recognition. In this context, N-aminoimidazol-2-one (Nai) residues have demonstrated ability to mimic the central residue of turn conformers. Moreover, potential to functionalize the 4- and 5-positions of the Nai heterocycle offer opportunities to add and orient side chain functionalities with constrained c-geometry. Methods have been developed to employ Nai residues for peptide mimicry. Previously, Nai dipeptide esters with substituents at the imidazol-2-one 4-position were obtained as racemic mixtures. By employing alternative C-terminal groups, epimerization has now been minimized. Functionalization of the Nai 5-position after cyclization has also been achieved by novel chemistry. For example, (4-Me, 5-aldehyde)Nai residues were obtained by 5-position formylation. The aldehyde was then reduced and oxidized to provide alcohol and acid functionality. Reductive aminations on (4-Me, 5-aldehyde)Nai residues using different primary and secondary amines and amino methylation of (4-Me)Nai residues were also used to prepare constrained diaminobutyric acid analogs. In the interest to prepare Nai analogs that can serve as constrained phenylalanine residues, palladium-catalyzed chemistry was developed to cross-couple different aryl iodides at the 5-position. In model peptides, the (4-Me, 5-aryl)Nai residues were predicted by molecular dynamic calculations to be located at the i+1 position of type II’ β-turn conformations with the aryl side chain positioned in the gauche (–). The synthesis of biologically relevant Nai peptides was next explored using methods for accessing enantioenriched residues and conditions for their 5-position arylation. Peptide derivatives of growth hormone releasing peptide-6 (GHRP-6) were targeted using the Nai residues because the corresponding semicarbazide analogs had exhibited selective and relatively high binding affinity for the cluster of differentiation receptor (CD36) receptor and potential to mediate macrophage-driven inflammation in conditions leading to age-related macular degeneration, atherosclerosis and angiogenesis. Previous studies with GHRP-6 analogs demonstrated that replacement of Trp4 with a semicarbazide possessing an aromatic side chain favored a turn conformation and selective CD36 binding affinity. Solid-phase methodology was developed to synthesize [(4-Me, 5-Aryl)Nai4]-GHRP-6 analogs and used to prepare four different Nai peptides on Rink amide resin. All four analogs were effective at mediating nitric oxide (NO) overproduction in macrophages cells treated with a Toll-like receptor 2 (TLR2) agonist. Although biological evaluation of the [(4-Me,5-Aryl)Nai4]-GHRP-6 analogs is still being performed, their ability to modulate NO overproduction strongly indicated backbone and side chain conformational requirements for biological activity. In sum, this thesis has provided effective methods for preparing novel constrained peptide analogs for mimicry of the backbone and side chain geometry in β-turns. Enantiomerically enriched Nai residues were synthesized, introduced into peptide sequences, and functionalized at the 4- and 5-positions. Employment of the 4,5-disubstituted Nai analogs in the study of peptide medicinal chemistry offers powerful potential for exploring structure-activity relationships to identify and replicate biologically active conformers.
Le développement de mimes de tours peptidiques pose un intérêt particulier en chimie médicinale, en raison de leur importance dans la reconnaissance moléculaire. Dans ce contexte, les résidus N-aminoimidazol-2-one (Nai) ont démontré une tendance à occuper la position centrale de repliements peptidiques. De plus, la présence de l’unité imidazolone offre un potentiel de fonctionnalisation en position 4 et 5 pouvant jouer le rôle de chaînes latérales rigidifiées dans l’espace χ. Des méthodes ont été développées pour rendre possible l’utilisation de résidus Nai en chimie peptidique. Par le passé, des esters de dipeptide Nai possédant un substituant à la position 4 de l’hétérocycle ont été synthétisés de manière racémique. L’utilisation de groupement C-terminaux a permis de grandement réduire l’épimérisation due à l’utilisation de base forte utilisée durant l’étape de cyclisation. La fonctionnalisation de la position 5 du cycle après la cyclisation a aussi été rendue possible par le développement de nouvelles conditions réactionnelles. Par exemple, des conditions de formylation ont donné des résidus (4-Me, 5-Aldéhyde)Nai. La fonction aldéhyde a été réduite et oxydée, donnant accès a des fonctions alcool et acide carboxylique. L’amination réductrice du squelette (4-Me, 5-Aldéhyde)Nai en utilisant des amines primaires et secondaires ainsi que l’amino-méthylation de résidus (4-Me)Nai ont donné accès à des résidus d’acide diaminobutyrique rigidifiés. Dans le but de préparer des analogues Nai pouvant servir de mimes rigidifiés de résidus phénylalanine, la catalyse au palladium a rendu possible l’installation de groupements 5-aryle par couplage croisé avec différents iodoaryles. Dans un modèle de peptide, le résidu (4-Me, 5-aryl)Nai a été soumis à une analyse par dynamique moléculaire qui a révélé le positionnement de la portion Nai à la position i+1 d’un tour β de type II’, avec la chaine latérale aryle adoptant une conformation gauche (-). Ayant en main des conditions de synthèse énantioenrichie ainsi que de diversification de la position 5, la construction de peptides Nai possédant un intérêt biologique a été entreprise. Des dérivés du peptide Growth hormone releasing peptide-6 (GHRP-6) ont été ciblés car les analogues semicarbazide correspondant ont précédemment démontré avoir à la fois de la sélectivité et une affinité relativement grande pour le Cluster of differentiation receptor (CD36). Ils ont ainsi le potentiel de moduler l’inflammation attribuable aux macrophages dans des conditions menant à la dégénérescence maculaire liée à l’âge, l’athérosclérose et l’angiogenèse. Des études précédentes ont démontré que le remplacement du résidu Trp4 du GHRP-6 par un semicarbazide possédant une chaîne latérale aromatique favorisait l’adoption d’un repliement de la chaîne peptidique et une affinité sélective envers le récepteur CD36. Une méthode de synthèse sur phase solide d’analogues [(4-Me, 5-Aryle)Nai4]-GHRP-6 a été développée et utilisée pour synthétiser quatre différents peptides Nai en utilisant la résine Rink amide. Les quatre analogues se sont montrés efficaces à réduire la surproduction d’oxide nitrique (NO) dans les cellules macrophages traitées avec un agoniste du Toll-like receptor 2 (TLR2). Malgré le fait que l’évaluation biologique des analogues [(4-Me, 5-Aryle)Nai4]-GHRP-6 soit toujours en cours, leur habilité à moduler la surproduction d’oxide nitrique montre qu’ils possèdent la bonne géométrie quant à la chaîne principale et la chaîne latérale aromatique pour interagir avec le récepteur. En somme, la présente thèse a fourni des méthodes efficaces de synthèse de nouveaux analogues de peptides rigidifiés pour mimer les chaînes principale et latérales de tours β. Les résidus Nai énantioenrichis ont été synthétisés, introduits dans des séquences peptidiques d’intérêt sur phase solide et fonctionnalisés à la 4ième et 5ième position. L’utilisation de ces analogues Nai 4,5-disubstitués en chimie médicinale et peptidique offre un potentiel considérable dans l’exploration de la relation structure-activité de peptides d’intérêt biologique pour identifier et mimer les conformères bioactifs.