Dissertations / Theses: 'Récepteur B[bêta]₁-'

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Lebesgue, Diane. "Anticorps anti-récepteur bêta-2-adrénergique à activité agoniste." Tours, 1997. http://www.theses.fr/1997TOUR3807.

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Voisin, Pierre-Jean. "Les cultures de cellules cérébelleuses comme modèle d'étude cellulaire de la modulation de l'expression d'un récepteur : le récepteur béta-adrénergique." Bordeaux 2, 1987. http://www.theses.fr/1987BOR22018.

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Abstract:

Des etudes moleculaires de processus de regulation "in vitro" ont ete realisees sur des populations cellulaires (astrocytes ou neurones) a partir de cervelet. Les recepteurs beta adrenergiques du cervelet sont essentiellement portes par les astrocytes. L'expression des recepteurs a ete analysee a la fois sur des cellules intactes avec un antagoniste hydrophile et sur des preparations membranaires. Les variabilites d'accumulation amp cyclique et de l'activite adenylate cyclase apres stimulation des recepteurs suggerent une grande sensibilite de la reponse transduite a l'etat metabolique de la cellule. Le modele simplifie du systeme nerveux central a adapte l'etude de la regulation d'une reponse cellulaire a la stimulation de ce type de recepteur, a permis la caracterisation d'antigenes communs a des trypanosomes et a des cellules du systeme nerveux central

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Audigane, Leslie. "Le récepteur β3-adrénergique, nouvelle cible potentielle dans le traitement de l'insuffisance cardiaque." Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10312.

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Abstract:

Jusqu’à récemment, l’étude de la régulation de la fonction cardiovasculaire par les récepteurs βadrénergiques (β-AR) portait sur les effets de la stimulation β-AR globale ou β1/β2-AR, sans tenir compte du β3-AR. L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier le rôle du β3-AR, en comparaison avec les β1 et β2-AR, dans la régulation de la fonction cardiovasculaire en conditions normale ou pathologique. La régulation de la fonction cardiaque par le β3-AR n’est pas totalement comprise dû, notamment, à l’absence de modèle animal pertinent facilement utilisable en laboratoire. La première partie de la thèse porte sur les effets électrophysiologiques et contractiles du β3AR dans le cœur de lapin. Les β-bloquants sont largement utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (IC). Parmi les molécules de 3ème génération ayant un effet vasodilatateur, le nebivolol présente une action agoniste sur le β3-AR. L’objectif de la seconde partie est double : (1) déterminer les cibles adrénergiques du nebivolol et de ses énantiomères et (2) comparer les effets du nebivolol et d’un β-bloquant de 2nde génération, le bisoprolol, dans le traitement de l’IC ischémique aiguë et chronique. Après les pathologies cardiovasculaires, le choc septique est la cause la plus fréquente de décès dans les unités de soins intensifs, et est associé à une défaillance cardiovasculaire. Les traitements actuels sont ciblés sur les β-AR, malgré des données limitées et contradictoires du remodelage du système βAR. L’objectif de cette troisième partie est de caractériser les remodelages des β-AR (β1, β2 et β3) dans le choc endotoxémique
Until recently, studies on β-adrenergic (β-AR) regulation of cardiovascular function concerned global β-AR or β1/β2-AR effects, without considering β3-AR. The aim of this thesis work is to study β3-AR roles in comparison to β1- and β2-AR in the regulation of cardiovascular function in normal or pathological conditions. The β3-AR regulation of cardiac function is not yet completely understood. This is due, at least in part, to the lack of relevant animal model easily used in laboratories. Thus, the aim of the first part of this work is to characterize electrophysiological and contractile effects of cardiac β3-AR stimulation in rabbit heart. β-blocking molecules are largely used in heart failure treatment. Among the 3rd class of β-blockers with vasodilatating properties, nebivolol shows β3-AR agonistic properties. The aim of the second part is double: (1) to determine the adrenergic targets of nebivolol enantiomers using a functional approach and (2) to compare the effects of nebivolol and a 2nd generation β-blocker, bisoprolol, in the treatment of acute and chronic ischemic heart failure in rats. After cardiovascular pathologies, septic choc is the first death cause in intensive unit care and is associated to cardiovascular failure. Present treatments act on β-AR despite that data concerning cardiovascular βAR remodelling in septic choc are limited and contradictory. The aim of the third part is to characterize β-AR cardiovascular remodelling in an endotoxemic rat model

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Sarkissian, Gaïané. "Récepteur C-ErbA bêta des hormones thyroïdiennes : expression, fonctions, pathologies moléculaires associées." Aix-Marseille 2, 1999. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/1999AIX20665.pdf.

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Abstract:

Les hormones thyroïdiennes (HT) agissent principalement par l'intermédiaire de récepteurs nucléaires qui sont les produits homologues de deux gènes c-erb Aα et c-crb Aβ. Nous nous sommes particulièrement intéressée aux récepteurs de type β (TRβ). Le syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes (RHT) est associé à la présence de mutations de TRβ. Nous avons recherché des mutations chez des patients atteints de ce syndrome et identifié seize mutations différentes dans 22 familles. Huit de ces mutations étaient nouvelles et six d'entre elles ont fait l'objet d'une étude des altérations fonctionnelles du TRβ muté produit in vitro par mutagénèse dirigée. Nous avons mis en évidence une nouvelle région de mutations dans TRβ (Q374K, R383C) et montré qu'il était possible de dissocier l'effet dominant négatif des TR mutés de leur capacité à s'hétérodimériser avec RXR (1280V). La mutation T329N est associée à un phénotype inhabituel dans les RHT. Une autre mutation (V444A) est par contre associée à un état d'hypersensibilité aux HT. Les caractéristiques fonctionnelles du Trβ muté sont en accord avec la symptomatologie du patient et étayent l'hypothèse d'une hypersensibilité constitutionnelle aux HT. Par ailleurs, dans la lignée préadipocytaire Ob17, qui requiert T3 pour se différencier en culture, nous avons mis en évidence une expression transitoire de TRβ à un stade précoce de la différenciation. Cette expression est concomitante à, ou précède, celle d'autres marqueurs de l'adipogenèse qui ne se produit pas en son absence. Ceci suggère fortement l'implication de TRβ dans la transition préadipocyte-adipocyte. Les résultats obtenus ont apporté un certain nombre d'informations concernant l'existence de nouvelles mutations associées à des pathologies avec troubles de sensibilité aux HT et les particularités d'altérations fonctionnelles, en particulier dans le cadre d'effet dominant négatif exercé par les TR mutés. L’existence d'un rôle spécifique de l’isoforme TRβ est étayée.

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Hamelin, Emilie. "Le routage intracellulaire du récepteur TP[bêta] dépend d'une interaction avec Rab11." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2005. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3808.

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Abstract:

In ProQuest dissertations and theses"La famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) constitue la plus grosse famille de récepteur de la surface cellulaire. Ces protéines contiennent sept domaines transmembranaires et sont responsables de la communication des stimuli de l'environnement à la cellule afin de produire un large spectre de réponses physiologiques. Il est bien connu que différents mécanismes peuvent réguler les cascades de signalisation des GPCRs. Suivant la liaison de l'agoniste, beaucoup de GPCRs subissent une phosphorylation induite par l'agoniste, une endocytose, et une resensibilisation ou une régulation à la baisse, permettant de contrôler l'expression de ces récepteurs à la surface cellulaire et leur sensibilité à l'agoniste. Nos études portent principalement sur les voies du routage intracellulaire de l'isoforme [bêta] du récepteur du thromboxane A[indice inférieur 2] (TP[bêta]), à la suite de son endocytose constitutive et induite par l'agoniste, étant donné que les mécanismes par lesquels ce récepteur retourne à la surface membranaire sont très peu définis."--Résumé abrégé par UMI.

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Giroux, Véronique. "Effet protecteur du récepteur à l'oestrogène de type [bêta] dans la tumorigenèse intestinale : implication de la voie du TGF[bêta]." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2007. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3896.

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Abstract:

Différentes études épidémiologiques montrent qu'un traitement de remplacement hormonal comprenant de l'oestrogène diminue le risque de développer un cancer colorectal chez les femmes post-ménopausées. De plus, des études avec un modèle animal de tumorigenèse intestinale observent que l'ovariectomie augmente et qu'un traitement à l'oestrogène diminue le développement de polypes intestinaux. L'oestrogène est une hormone stéroïdienne qui agit principalement via les récepteurs à l'oestrogène (ER) appartenant à la famille des récepteurs nucléaires. Il existe 2 types de récepteurs oestrogéniques : ER[alpha] ainsi qu'ER[bêta] et ce dernier est le sous-type prédominant dans l'épithélium du tube intestinal. Les récepteurs à l'oestrogène sont des facteurs de transcription capables de moduler la transcription de leur gènes cibles lorsque activés par l'oestrogène. Plusieurs travaux suggèrent que l'oestrogène aurait un rôle protecteur via ER[bêta] dans la tumorigenèse intestinale. Le premier objectif de ma maîtrise vise à déterminer les gènes modulés par l'oestrogène et ER[bêta] dans l'épithélium colique. L'étude plus approfondie de voies de signalisation modulées par l'oestrogène pourrait permettre de mieux comprendre par quels mécanismes biologiques cette hormone peut réduire l'incidence du cancer colorectal. Également, on veut vérifier l'impact d'un agoniste spécifique d'ER[bêta] sur la prolifération cellulaire et la tumorigenèse intestinale. La détermination du profil d'expression génique de colonocytes isolés de souris de type sauvage et de souris déficientes en ER[bêta] (KO) sous traitement à l'oestradiol (E[indice inférieur 2]) ou au véhicule seul a permis d'identifier les gènes régulés par l'oestrogène et ER[bêta] dans ces cellules. L'adhésion cellulaire ainsi que la voie du TGF[bêta] étaient spécialement modulés par l'oestrogène via ER[bêta]. Des études plus approfondies de la voie du TGF[bêta] dans un modèle animal et des modèles cellulaires suggèrent une modulation de cette voie de signalisation qui se traduit en une augmentation de l'expression des transcrits encodant pour les ligands TGF[bêta], une augmentation de la phosphorylation d'effecteurs cytoplasmiques de la transduction de signal ainsi que d'une augmentation de l'activation transcriptionnelle à des sites de liaison sur l'ADN spécifiques à cette voie. De plus, des études dans le modèle animal de tumorigenèse intestinale APC [indice supérieur Min/+] démontrent qu'un traitement avec le diarylpropionitrile (DPN), un agoniste sélectif d'ER[bêta], diminue la multiplicité tumorale ainsi que le diamètre des polypes formés dans l'intestin grêle. On observe aussi une diminution d'environ 40% de l'indice de prolifération cellulaire des cellules épithéliales du côlon et de l'intestin grêle dans les souris traitées au DPN comparativement aux souris traitées au véhicule seul. On dénote également dans les colonocytes de ce modèle une augmentation de la signalisation du TGF[bêta] par le traitement au DPN. Ces résultats suggèrent qu'une stimulation sélective d'ER[bêta] diminue la prolifération cellulaire et la tumorigenèse intestinale. Les travaux proposent également qu'un agoniste ER[bêta] pourrait avoir un potentiel chémopréventif sur la tumorigenèse intestinale et possiblement, la carcinogenèse colorectale. De plus, on soulève qu'une régulation positive de la voie du TGF[bêta] pourrait contribuer au rôle protecteur de l'oestrogène dans le développement du cancer colorectal.

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Rouget, Céline. "Le récepteur β3-adrénergique du muscle lisse utérin humain : une cible potentielle d'agents tocolytiques." Paris 5, 2004. http://www.theses.fr/2004PA05P614.

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Abstract:

La prématurité reste la principale cause de mortalité et morbidité néonatales dans les pays industrialisés. Les stratégies de prise en charge médicale restent limitées et relativement inefficaces. Parmi les différentes mesures à mettre en place pour tenter de diminuer le taux de prématurité et les complications aigues ou retardées affectant le nouveau-né prématuré, le développement d'outils pharmacologiques nouveaux visant à traiter les dysfonctionnements de la contractilité utérine est indispensable. Nous nous sommes intéressés au récepteur b3-adrénergique et à ses agonistes connus pour avoir un effet myorelaxant sur le muscle lisse utérin, le myomètre. L'objectif de notre travail a été de poursuivre la caractérisation pharmacologique du récepteur b3-adrénergique dans le myomètre humain, d'une part en étudiant l'influence de la grossesse sur l'expression de ce récepteur et d'autre part en explorant les phénomènes de désensibilisation pouvant l'affecter. L'ensemble de nos résultats permet ainsi d'envisager le développement clinique d'agonistes sélectifs du récepteur b3-adrénergique dans la prise en charge pharmacologique de la menace d'accouchement prématuré
The preterm birth represents the leading cause of neonatal mortality and morbidity in developed countries. The strategies for medical management remain restricted and relatively inefficient. Amongst different actions undertaken to reduce preterm birth and health problems of preterm neonates, the development of new pharmacological tools to treat uterine contractility dysfunction is essential. We were interested in the b3-adrenoceptor and its agonists known to have myorelaxant properties on the uterus smooth muscle, the myometrium. The aim of our work consisted in the pharmacological characterisation of the b3-adrenoceptor in the human myometrium, on the one hand in studying the influence of pregnancy on the expression of this receptor and on the other hand, by exploring the desensitisation phenomenon which can affect it. Our results give arguments in favour of clinical development of selective b3- adrenoceptor agonists in the pharmacological treatment of preterm labour

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Bastide, Josyane. "Bêta carbolines et glycylanilides comme ligands du complexe récepteur GABA-benzodiazépines : étude des relations entre structure chimique et liaison au récepteur." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON13509.

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Sèze-Goismier, Camille. "Rôle physiologique du récepteur β3-adrénergique vasculaire dans l’insuffisance cardiaque." Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10067.

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Abstract:

Ce travail a porté sur l’étude de l’implication des sous-types de récepteurs β-adrénergiques (β-AR), β1, β2 et β3, en physiopathologie cardiovasculaire. Il est subdivisé en 3 parties. 1. Mise en évidence d’un récepteur β3-AR fonctionnel dans l’artère mammaire interne humaine et caractérisation de son effet vasodilatateur via la voie du monoxyde d’azote. 2. Etude des modifications d’expression et de réponse des différents sous-types β-AR cardiaques et vasculaires au cours de l’insuffisance cardiaque ischémique chez le rat. Comme dans le cœur, le récepteur β3-AR vasculaire est surexprimé dans l’insuffisance cardiaque. 3. Evaluation des conséquences d’une surexpression endothéliale du récepteur β3-AR humain dans un modèle de rat transgénique développé au laboratoire. En déterminant le rôle joué par les différents sous-types β-AR dans le développement de l’insuffisance cardiaque, ce travail permettra une meilleure adaptation des traitements β-bloquants aux différents stades de cette pathologie
This work concerned the study of the involvement of a catecholaminergic receptor, the β3-adrenoceptor, in the cardiovascular physiopathology. There were three steps. First, the expression of a functional β3-adrenoceptor was shown in the human internal mammary artery. This receptor induces the vasodilatation via the NO pathway. Then, the modifications of the expression and the function of the vascular β-adrenoceptor induced by heart failure (HF) were studied in a rat model of coronary artery ligation. At terminal stage of HF, the β3-adrenoceptor is overexpressed and the vasodilatation induced by its stimulation is potentiated. The last part of this work consisted in the study of the consequences of the overexpression of the human β3-adrenoceptor at the endothelial level in a model of transgenic rat developed in our laboratory. The understanding of the involvement of the three β-adrenoceptors subtypes in the development of HF will allow a better adaptation of the β-blocking therapy to the different stages of this pathology

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Myhala, Mukuna. "Rôle du récepteur de l'acide rétinoïque RAR[bêta] dans la différenciation des cellules épithéliales pulmonaires." Mémoire, Université de Sherbrooke, 1998. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3195.

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Abstract:

Le syndrome de détresse respiratoire causé par une déficience du surfactant pulmonaire, de même que la bronchodysplasie pulmonaire, sont des complications fréquemment observées chez les prématurés. Certaines observations suggèrent que les stocks insuffisants d'acide rétinoïque sous la forme d'ester de rétinyl sont en grande partie responsables de ces pathologies. Cette déficience en acide rétinoïque pourrait elle-même affecter l'expression des récepteurs de l'acide rétinoïque et compromettre le processus de maturation pulmonaire, qui serait à l'origine du syndrome de détresse respiratoire. Par analogie chez les fumeurs, on observe une perte de l'expression du gène RAR[bêta] dès les premiers stades du processus néoplasique pulmonaire, suggérant que le RAR[bêta] joue un rôle clé durant le processus de tumorigénèse. L'acide rétinoïque (RA) est un dérivé de la vitamine A qui joue un rôle important dans le contrôle de la différenciation et de la prolifération cellulaire. L'action du RA s'effectue via deux familles de récepteurs nucléaires appelés RAR et RXR. Au laboratoire, nous nous intéressons au rôle joué par le récepteur RAR[bêta] dans le processus de la tumorigénèse et de la différenciation des cellules épithéliales pulmonaires. Afin d'étudier le rôle de RAR[bêta] dans ces processus, trois modèles de souris transgéniques précédemment générés par le docteur Bérard ont été utilisés. Ces animaux permettent la manipulation des niveaux d'expression de quatre des isoformes du RAR[bêta]. En conclusion, les résultats obtenus suggèrent que le RAR[bêta] est impliqué directement ou indirectement dans le contrôle de l'expression des différentes composantes du surfactant pulmonaire. Ces marqueurs de la différenciation cellulaire seront très utiles ultérieurement, lors des essais précliniques visant l'utilisation des rétinoïdes sélectifs comme agents de chimioprévention du cancer du poumon."--Résumé abrégé par UMI.

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Bouhelal, Mohammed Rochdi. "Contribution à l'étude de la régulation fonctionnelle et métabolique du système récepteur bêta-adrénergique-adénylate-cyclase." Montpellier 2, 1987. http://www.theses.fr/1987MON20054.

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Benistant, Christine. "Recherche dans le cerveau de rat de facteurs de régulation du complexe récepteur benzodiazépines - gaba." Lyon, INSA, 1988. http://www.theses.fr/1988ISAL0055.

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Abstract:

Les benzodiazépines utilisées dans le traitement de l'anxiété agissent via leur fixation sur un récepteur intégré dans un complexe : le complexe récepteur benzodiazépines-Gaba. Les bêta bloquants utilisés dans le traitement des affections cardiaques présentent des effets psychotropes d'anxiolyse inexpliqués. - nous avons montré que l'administration aux rats d'un bêta-bloquant (le propranolol) induit, dans les préparations membranaires de cerveau, une augmentation du couplage entre les récepteurs des benzodiazépines et du Gaba. Les bêta bloquants agissent via leur fixation sur les récepteurs bêta adrénergiques qui sont couplés aux réactions de transméthylation des phospholipides. Au niveau du complexe récepteur un tel couplage est envi sage able. Les réactions de transméthylation sont catalysées par l'enzyme : phosphatidyléthanolamine-N-méthyltransférase ( PNMT). Nous avons montré dans les préparations membranaires de cerveau que l 'administration aux rats de propranolol ou d'une benzodiazépine (le diazépam) induit une augmentation de l'activité PNMT et que l'administration d'un inhibiteur des réaction de transméthylation (la L-homocystéine) induit une augmentation du nombre des récepteurs Gabaergiques. Ces différents résultats montrent l'existence d'inter-relations très étroites entre le complexe récepteur benzodiazépines-Gaba, les récepteurs bêta adrénergiques et les phospholipides dans les membranes de cerveau de rat.

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Oiry, Catherine. "Approches pharmacologiques du mécanisme d'action du récepteur cck-b/gastrine." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON13504.

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Messali, Nassima. "Extended-Synaptotagmin 2 provides an essential activating platform in the immunological synapse to promote T lymphocytes differentiation." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077079.

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Abstract:

L'engagement de récepteur des lymphocytes T (TCR) induit une cascade de signalisation qui aboutit à l'activation des facteurs de transcriptions qui régulent la survie, la différenciation et la prolifération des lymphocytes T. Une des cascades qui régulent ces processus est la voie de signalisation NF-KB. En effet, l'engagement de TCR induit la formation d'une structure organisée appelée la synapse immunologique ou se localise toutes les protéines impliquées dans cette voie de signalisation, dont la kinase PKCO et le complexe CARMA1/BCL10/MALT1 (CBM). CARMAI, une protéine adaptatrice de la famille MAGUK, est phosphorylée par PKCO. Cet évènement provoque un changement de conformation de la protéine, lui permettant d'interagir avec BCL10 et MALT1 et de former ainsi le complexe CBM qui est recruté transitoirement à la synapse immunologique via le domaine SH3 de CARMAI. Cette localisation à la synapse immunologique constitue une étape clé pour l'induction du complexe IKK, l'élément principale de l'activation de la voie NF- KB. Cependant, la protéine régulant la localisation de CARMAI à la synapse immune reste inconnue. Récemment, les membres de la famille ESYTs, pour Extanded Synaptotagmin protéines, ont été identifiés comme des molécules associées au réticulum endoplasmique responsable de la formation des jonctions entr( le réticulum endoplasmique et la membrane plasmique (RE-MP). Parmi ces membres, nous avons identifié, par une approche génétique, ESYT2 comme une protéine interagissant avec le domaine SH3 de CARMAI. Nous avons montré que ESYT2 interagit avec CARMAI d'une façon inductible après stimulation du TCR dan: les cellules jurkat ou après surexpression de la forme constitutivement active de PKCO dans les cellules HEK¬293T. Nous avons aussi montré que ESYT2 régule la localisation du complexe CBM, PKCO, ADAP, NEMO et le réticulum endoplasmique à la synapse immunologique. En outre nous avons généré des souris qui n'expriment pas ESYT2 pour mieux comprendre le rôle physiologique de cette protéine dans l'activation des lymphocytes T. Les études expérimentales de ces souris montrent que ESYT2 est impliqué dans la régulatior positive de l'expression de CD69 et la différenciation des cellules CD4+ T naïves à des cellules CD4+ T effectrices et mémoires. Suite à une stimulation TCR, les cellules déplétées pour ESYT2 ainsi que les cellules CD4+ déficientes pour ESYT2, présentent des défauts d'activation de la voie de signalisation NF-KB. En outre, les souris hétérozygotes et homozygotes déficientes pour ESYT2 développent des dermatites sévères. En résumé, nos résultats montrent que ESYT2 contrôle le recrutement de protéines clé dont le complexe CBM à la synapse immunologique pour réguler la différenciation et probablement al survie des lymphocytes 7
T cell receptor (TCR) engagement triggers several downstream signaling cascades that control cell survival, proliferation and differentiation of T lymphocytes. One of the important events that occur downstream of the TCR enhancing the regulation of T lymphocyte functions, is the activation of the NF-icB pathway. Indeed, upon TCR engagement the activation of the kinase PKCO triggers the formation of the CARMAl/BCL10/MALT1 (CBM) signalosome and its recruitment to the immunological synapse. The localization of the CBM complex to the synaptic membrane constitutes one of the key steps leading to the activation of the IKK complex, the core element of the NF-KB pathway. This recruitment to the immunological synapse is regulated by the SH3 domain of CARMA1 that interacts with an unknown plasma membrane protein. Recently, members of extended-synaptotagmins family (ESYTs) have been identified as endoplasmic reticulum anchored proteins that mediate contact with the plasma membrane. Among these members, we identified through a genetic approach, Extended-Synaptotagmin 2 (ESYT2) as a new interacting protein of the SH3 domain of CARMAl. We showed that ESYT2 interacts with CARMA1 in an inducible manner following the TCR stimulation in jurkat cells or the expression of the constitutive active form of PKCO in HEK-293T cells. We also demonstrated that ESYT2 mediates antigen signaling by controlling the recruitment of the CBM complex, PKCO, ADAP, NEMO and the endoplasmic reticulum to the Immunological Synapse. Moreover, we generated mice lacking ESYT2 to better understand the physiological role of ESYT2 in the activation of T lymphocytes. Analyses of these mice showed that ESYT2 is involVed in the up-regulation of CD69 and the differentiation of naïve CD4 T cells to effector and memory CD4 cells. Following TCR stimulation, ESYT2-depleted jurkat cells and mature ESYT2-deficient CD4 T cells showed a defect in the activation of the NF-KB pathway. In addition, heterozygous and homozygous knockout mice showed a severe dermatitis. Together, these results show that ESYT2 orchestrates the recruitment of the CBM complex to the immunological synapse to probably ensure cell differentiation and functions that shape up the immune adaptive response

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Côté, Sylvie. "Récepteur de l'acide rétinoïque bêta, déméthylation et activation par la 5-aza-2'-désoxycytidine dans le cancer." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape9/PQDD_0006/NQ39732.pdf.

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Andreini, Manuel. "Synthèse et étude de C-glycosyl-b-amino acides et de leurs assemblages." Thesis, Nancy 1, 2008. http://www.theses.fr/2008NAN10023/document.

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Abstract:

Ce travail concerne la synthèse de courts glycopeptides pouvant adopter une structuration secondaire définie. Les chaînes b-peptidiques peuvent se structurer sur de courtes séquences oligomèriques. C’est pourquoi les b-peptides ont été choisis pour réaliser ce travail, de plus ils sont résistants aux peptidases et aux protéases. Nous nous sommes intéressés à la préparation de ce type d’oligomères artificiels modifiés en les liants à des unités sucres. Nous souhaitons étudier l’influence de la glycosylation de chaînes b-peptidiques, et déterminer si la structuration est conservée lorsque la chaîne est « décorée » par des résidus sucres. Dans ce contexte, nous avons présentés l’homo-oligomérisation de glyco-amino acide artificiel formant une nouvelle classe de carbopeptoïdes. Une analyse conformationnelle par modélisation moléculaire et par des techniques spectroscopiques (RMN, DC, IR) a été menée sur cette première classe d’oligomères. Un second aspect de notre travail à consisté à synthétiser des C-glycosyl-b3-amino acides et des O-glycosyl-b3-amino acides. Ces monomères sont, en effet, des unités centrales dans la formation de glycosyl-b-peptides. Finalement ; nous nous sommes intéressés à la synthèse d’une nouvelle classe d’analogues de glyco-b-amino acide appelée les Na-(C-glycosyl)-hydrazino acides
The objective of this work was the design and synthesis of short glycopeptides that can fold into well defined and typical secondary structures. b-Peptides frameworks are capable of forming structurally well-defined and predictable structures on short sequences and were therefore chosen for our purpose. In addition, b-peptide backbones are resistant to peptidases and proteases. We were interested in preparing such artificial oligomers modified, like a vaste majority of proteins, by linkage to carbohydrates. The study of carbohydrate-functionalized b-peptides is expected to bring important information concerning the structural stability of such glycoconjugates. In this context, we have presented the homo-oligomerisation of the unnatural glyco-amino acid into a new class of carbopeptoïds. The conformational preference of this first class of oligomers has been assessed by spectroscopic techniques (NMR, IR, CD) and calculations. Another part of this work concerned the synthesis of C-glycosyl-b3-amino acids and O-glycosyl-b3-amino acids as building blocks in the construction of glyco-b-peptides. Finally, we were interested in the synthesis of a new class of glyco-b-amino acids analogues, which are called Na-(C-glycosyl)-hydrazino acids

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Laporte, Vincent. "Elimination du peptide β-amyloi͏̈de par les cellules microgliales dans la maladie d'Alzheimer : implication du récepteur LRP." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR13087.

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Abstract:

La plaque sénile, un des marqueurs fondamentaux de la maladie d'Alzheimer, est une lésion extracellulaire et se présente sous la forme d'un dépôt sphérique constitué majoritairement de fibres de peptide beta-amyloi͏̈de [A?]. L'amoncellement de la substance amyloi͏̈de induirait l'activation locale des cellules microgliales et il en résulterait une libération chronique de protéines inflammatoires. Ce processus immunologique pourrait être la cause de l'atrophie cérébrale observée dans le cerveau des patients. Pour traiter la maladie, il est donc nécessaire de limiter la formation des dépôts amyloi͏̈des en agissant sur la synthèse du peptide A? ou sur sa dégradation. Les cellules microgliales qui bordent le dépôt amyloi͏̈de présentent des fonctions de phagocytose. Ainsi, elles pourraient être capables d'ingérer les fibres amyloi͏̈des et de maîtriser l'apparition des dépôts amyloi͏̈des pathologiques chez les personnes agées. De telles observations ont été réalisées in vitro. Cependant les études portant sur les interactions entre les cellules microgliales et le peptide A? utilisent des systèmes dans lesquels la modélisation du dépôt amyloi͏̈de est imparfaite. C'est pourquoi nous avons développé un nouveau modèle d'étude dans lequel sont utilisé (a) une lignée cellulaire de cellules microgliales murines établie au laboratoire et (b) un nouveau modèle du dépôt amyloi͏̈de. Dans ce travail, nous avons caractérisé les différents types cellulaires présents dans la culture de cellules microgliales et nous avons validé le modèle de dépôt amyloi͏̈de, dans lequel des fibres de peptide A? sont immobilisées à la surface de levures préalablement autoclavées. Enfin, nous avons étudié le devenir de ces dépôts amyloi͏̈des artificiels au contact des cellules microgliales : ils sont ingérés par phagocytose. L'identification des récepteurs membranaires impliqués dans ce processus a été également amorcée
The senile plaque is one of the fundamental markers of Alzheimer's disease. It is an extracellular lesion made up mainly of a deposit of ?eta-amyloid [A?] peptide fibrils. Accumulation of A? fibrils would induce activation of microglial cells which would result in a chronic release of inflammatory proteins. This immunological process could be the cause of the cerebral atrophy observed in patients' brain. It is thus necessary to limit the formation of the amyloid deposits by inhibiting the synthesis of A? peptide or improve its degradation. Microglia which border the amyloid deposit present functions of phagocytosis. Thus, they could be able to ingest amyloid fibres and to control the appearance of the pathological amyloid deposits in elderly. Such observations were carried out in vitro. However, studies relating interactions between microglia and A? peptide use systems in which the modeling of amyloid deposit is not perfect. This is why we developed a new model of study in which (a) murine microglial cell line established at the laboratory and (b) a new model of amyloid deposit are used. In this work, we characterized the different cell types present in the culture of microglia and we presented the model of amyloid deposit, in which A? peptide fibrils are immobilized onto heat-killed yeast surface. Lastly, we studied the fate of these artificial amyloid deposits when they are placed in contact with microglial cells: they are ingested by phagocytosis. The identification of the microglial cell receptors implied in this process was also started

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Jagerschmidt, Alexandre. "Caractérisation des ARNm cérébraux codant pour le récepteur CCK-B de rat et étude structure/fonction de ce récepteur." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P619.

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Chapellier, Éric. "Aspects de la variabilité des étoiles de type bêta CMa et 53 Per." Nice, 1990. http://www.theses.fr/1990NICE4387.

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Abstract:

Les amplitudes de phasages et périodes de plusieurs étoiles bêta CMa varient lentement. Dans deux de ces étoiles les périodes de variations sont dues à la binarité. Au bord froid de la bande d'instabilité nous avons observé des variations à courte période dans l’étoile 53 Per : I Her. Des variations de nuit à nuit de la vitesse radiale sont présentes dans l’étoile 53 Per. Les variations peuvent être représentées par une sinusoïde de période 2,36 jours

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Ramin-Mangata, Stéphane. "Le rôle du récepteur aux LDL et de PCSK9 dans le diabète de type 2." Thesis, La Réunion, 2020. http://www.theses.fr/2020LARE0005.

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Abstract:

Les statines sont des médicaments hypolipémiants largement prescrits dans le cadre des maladies cardiovasculaires. Elles inhibent la synthèse endogène de cholestérol et induisent l’activation de l’expression du LDLR par le facteur de transcription SREBP-2. Ce sont des médicaments dont le bénéfice est indiscutable d’un point de vue cardiovasculaire. Néanmoins, l’action des statines est limitée par la proprotéine convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9), l’inhibiteur naturel du récepteur aux LDL (LDLR), qui est également sous la dépendance de SREBP-2. Ainsi, de nouvelles stratégies hypolipémiantes ciblant la forme circulante de PCSK9 ont été développées et autorisées. Ce sont les inhibiteurs de PCSK9. Bien que bénéfique, l’utilisation de statines à forte dose et à long terme induit dans certains cas l’apparition d’un diabète de type 2 chez les individus prédisposés. De plus, des variants génétiques « perte de fonction » de PCSK9 sont associés à l’apparition du diabète de type 2. Les effets des inhibiteurs de PCSK9 sur la survenue du diabète de type 2 à long terme ne sont pas connus à ce jour. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que l’engorgement en cholestérol des cellules β pancréatiques associé à des niveaux très élevés d’abondance du LDLR à la membrane suite à l’utilisation des statines et d’inhibiteurs de PCSK9 induit un dysfonctionnement cellulaire, une altération de la sécrétion d’insuline et à terme le diabète de type 2. Les objectifs de mes travaux de thèse ont été (i) de déterminer la modulation des taux de PCSK9 par les statines chez des individus diabétiques de type 2, (ii) d’étudier si les niveaux circulants réduits en PCSK9 seraient prédictifs de la survenue du diabète de type 2 et enfin (iii) d’évaluer l’effet des statines, de PCSK9 et des inhibiteurs de PCSK9 sur la sécrétion d’insuline par les cellules β. Au moyen de trois cohortes de patients, nous avons montré que la concentration plasmatique de PCSK9 est augmentée chez les diabétiques de types 2 et que les niveaux de PCSK9 circulants réduits sont négativement associés à une résistance à l’insuline et à une altération de la glycémie à jeun. En utilisant des sections de pancréas humains et des lignées de cellules β pancréatiques humaines, nous avons démontré pour la première fois que PCSK9 est exprimé, synthétisé et sécrété uniquement par les cellules β pancréatiques au niveau des îlots de Langerhans. Nous n’avons pas observé d’effet de PCSK9 et de ses inhibiteurs sur la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. L’ensemble des résultats de mes travaux de thèse indiquent que l’inhibition de PCSK9 n’aura vraisemblablement pas d’effet pro-diabétogène, ce qui est rassurant pour le développement de ces nouvelles thérapies hypocholestérolémiants
Statins are lipid-lowering drugs widely prescribed to prevent cardiovascular diseases. They inhibit the endogenous synthesis of cholesterol and thereby increase LDLR gene expression by activating the SREPB-2 transcription factor. The positive effects of statins regarding cardiovascular diseases are undisputable. However, their action is limited by the proprotein convertases subtilisin kexin type 9 (PCSK9), the natural inhibitor of the LDL receptor (LDLR), which is also activated by the SREBP-2 transcription factor. As a result, novel lipid-lowering strategies targeting circulating PCSK9 have emerged and have been approved recently. These are the PCSK9 inhibitors. Despite their well-established beneficial effects, the use of high doses of statins for long-term treatments induces in rare instances the onset of type 2 diabetes in predisposed individuals. In addition, “loss of function” genetic variants of PCSK9 are associated with an increased risk of type 2 diabetes. The effects of long term use of PCSK9 inhibitors on the risk of type 2 diabetes remain to be established. Thus, we hypothesized that cholesterol overload of insulin secreting pancreatic beta cells induced by the overexpression of the LDLR at their plasma membranes following treatment with statins and PCSK9 inhibitors may cause cell dysfunction, lower insulin secretion, and ultimately type 2 diabetes. The aims of my thesis were (i) to determine the circulating levels of PCSK9 and their modulation by statins in patients with type 2 diabetes, (ii) to determine if reduced circulating PCSK9 levels are predictive of new onset type 2 diabetes and finally (iii) to investigate the effect of statins, PCSK9, and PCSK9 inhibitors on beta cell function. Using three cohorts of patients, we showed that circulating PCSK9 plasma levels are increased in patients with type 2 diabetes and that reduced circulating PCSK9 levels are negatively associated with insulin resistance and elevated fasting blood glucose. In human pancreatic sections and human pancreatic beta cell lines, we showed for the first time that PCSK9 is expressed, synthesized and secreted only by beta cells in pancreatic islets. We did not find any significant effect of PCSK9 or PCSK9 inhibitors on glucose stimulated insulin secretion. Altogether, my thesis works underpin that the use of PCSK9 inhibitors in the clinic will probably not be diabetogenic. This is reassuring regarding the development of these new lipid-lowering therapies

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Petit, Valérie. "La teneur en lipides du régime affecte les capacités d'absorption intestinale et la triglycéridémie post-prandiale : contribution du récepteur nucléaire PPARβ ?" Dijon, 2007. http://www.theses.fr/2007DIJOS004.

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Abstract:

L’absorption intestinale des acides gras à longue chaines (AGLC) est très efficace. En revanche, on ignore si ce phénomène est inné ou adaptatif. C’est pourquoi, des souris ont été soumises à un régime hyperlipidique (40% m/m) pendant 21 jours. Nous avons constaté une induction du captage des AGLC, de l’activité proliférative et de la masse relative de la muqueuse, de l’expression des gènes impliqués dans les différentes étapes du processus d’absorption intestinale des AGLC. Ce phénomène est adaptatif puisque ces régulations retournent aux valeurs des témoins lorsque les souris sont renourries avec un régime normolipidique. Ces modifications s’accompagnent d’une augmentation de la clairance plasmatique des lipoprotéines riches en triglycérides. Le Peroxisome Proliferator-Activated ReceptorB (PPARB) pourrait être à l’origine de cette adaptation intestinale. Les données obtenues ont montré que la sur-expression intestinale de PPARB engendre une adaptation moins efficace des capacités d’absorption
It is well known that intestinal fat absorption is efficient. However, we don’t if the high triglycerides bioavailability of gut is attributable to inborn properties or to acquired properties. To answer this question, mice were subjected to a high-fat diet (40%, w/w) during 21 days. We have shown that high-fat induces intestinal LCFA uptake, intestinal mitotic index which leads to an increase of intestinal relative mass, expression of genes involved in fatty uptake, trafficking and lipoprotein synthesis. These changes were lipid-mediated, in that they were fully abolished in mice refed the control diet. Moreover, these changes induces a higher efficiency of triglycerides clearance in blood. The molecular mechanism at the origin of this intestinal adaptation could be the nuclear receptor, Peroxisome Proliferator-Activated Receptor BPPARB). Our data have shown that the intestinal overexpression of PPARB led to a low fat-mediated adaptation

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Leblais, Véronique. "Caractérisation pharmacologique du récepteur β-3-adrénergique dans le système cardio-vasculaire." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T047.

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Abstract:

L'expression fonctionnelle du récepteur β3-adrénergique dans le myocarde humain a récemment été décrite. La stimulation de ce récepteur provoque une diminution de la force de contraction, réponse opposée à celle de la stimulation β1- et β2-adrénergique. Cet effet inotrope négatif implique une protéine Guo sensible à la toxine pertussique (PTX). Nous avons montré que cet effet contractile résulte de l'activation d'une NO synthase (NOS) et de l'augmentation du taux de GMPc intracellulaire. Dans un système d'expression recombinant, nous avons identifié le premier effecteur canal ionique du récepteur β3-adrénergique, le canal chlore CFfR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). La régulation de CFfR par le récepteur β3-adrénergique est indépendante de la voie AMPc/PKA, mais implique une protéine Giio sensible à la PTX. Nos résultats suggèrent que cette régulation ne nécessite pas l'activation d'une NOS, ni la présence d'une protéine cytosolique, le NHE-RF (Na+IH+ Exchanger Regulator Factor). L'activation du courant chlore CFfR pourrait expliquer, au moins en partie, la diminution de la durée du potentiel d'action induite par la stimulation B3-adrénergique. Par une approche pharmacologique, nous avons également mis en évidence l'expression fonctionnelle du récepteur β3-adrénergique dans l'aorte de rat. Sa stimulation induit une vasorelaxation dépendante de l'endothélium, de l'activation d'une NOS endothéliale et d'une augmentation du taux de GMPc intracellulaire. La caractérisation du récepteur β3-adrénergique dans le système cardio-vasculaire nous a permis de mettre en évidence de nouvelles voies de signalisation de ce récepteur
A functional β3-adrenoceptor has been recently described in the human heart. The β3- adrenoceptor stimulation, in contrast to that of β1- and β2-adrenoceptors, decreases cardiac contractility through a pertussis toxin (PTX) sensitive Guo protein. We have shown that this negative inotropic effect involves a NO Synthase (NOS) activation and an increase in intracellular cGMP level. For the first time, a channel, CFfR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), is described as a β3-adrenoceptor effector. Furthermore, we have shown, in a heterologous mammalian expression system, that the regulation of CFfR chloride conductance by the β3-adenoceptor is independent of the cAMP/PKA pathway, but involves a PTX sensitive Giio protein. We also suggest that this regulation is not mediated by NOS and does not imply the cytosolic protein NHE-RF (Na+IH+ Exchanger Regulator Factor). Activation of CFfR could explain in part the decrease in action potential duration induced by the β3-adrenoceptor stimulation. Pharmacological tools allowed us to demonstrate that the β3-adrenoceptor is expressed in the rat aorta. The β3-adrenoceptor stimulation induces a vasorelaxation which depends on the endothelium and is mediated through the activation of a NOS pathway and an increase in intracellular cGMP level. The β3-adrenoceptor characterization in the cardiovascular system provides new cellular coupling pathways for this receptor

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Leduc, Isabelle. "Contribution à l'étude du récepteur pour l'antigène des cellules lympphoïdes B humaines." Poitiers, 1995. http://www.theses.fr/1995POIT2320.

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Abstract:

Ce travail a tout d'abord porte sur l'aspect structural et fonctionnel du bcralpha qui est notamment constitue de la forme membranaire des immunoglobulines (mlg) de classe iga: migal ou miga2. Bien qu'elles ne soient pas predominantes dans le serum, les iga representent d'un point de vue ponderal, la principale classe d'ig produite par l'organisme. Afin de mieux apprehender leur role au sein du systeme immunitaire, nous avons explore en parallele un autre aspect de la physiologie du bcr en identifiant l'arnm et en etudiant l'expression du gene humain mb-1. Nous avons egalement caracterise les elements regulateurs (promoteur et activateur transcriptionnel) responsables d'une expression du gene mb-1 restreinte aux tissus lymphoides et dependante du niveau de differenciation des lymphocytes b

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Cinato, Elisa. "Structure et expression du gène IFNA R2 humain : identification de la deuxième chaîne du récepteur des interférons alpha/bêta." Montpellier 2, 1996. http://www.theses.fr/1996MON20042.

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Abstract:

Seule la premiere chaine du recepteur des ifn-alpha/beta avait ete caracterisee. Nous avons clone le gene ifnar2, qui appartient au groupe de genes de recepteurs des cytokines sur le chromosome 21 humain. Le gene ifnar2 est a l'origine de quatre messagers differents, codant pour trois proteines. Une est secretee, deux sont des proteines transmembranaires, partageant le meme domaine extracellulaire, mais avec queue cytoplasmique differente. Nous avons montre, par complementation dans les cellules humaines mutantes u5, que la proteine avec domaine intracellulaire long est un composant fonctionnel du recepteur des ifn-alpha/beta humain

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Brunelle, Mylène. "Caractérisation de la dégradation du récepteur des hormones thyroïdiennes TRB[bêta]1 et effet de RanBPM sur ce processus." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2009. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3963.

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Abstract:

Les hormones thyroïdiennes (T[indice inférieur 3], T[indice inférieur 4]) sont cruciales pour le développement, la croissance et plusieurs fonctions homéostatiques. Leurs actions s'exercent via leurs récepteurs (TRs), facteurs de transcription membres de la famille des récepteurs nucléaires. La régulation de la transcription par les TRs est complexe et dynamique et demande l'intervention d'une multitude de co-régulateurs. Récemment, nous avons identifié un nouveau co-activateur des TRs, RanBPM, dont le mécanisme d'action est inconnu. Plusieurs évidences suggèrent que RanBPM pourrait être relié à la voie de l'ubiquitine et du protéasome (Ub-Pr): RanBPM modifie l'ubiquitination et la stabilité de p73 et RanBPM interagit avec USP11, une ubiquitine protéase. Par ailleurs, bien qu'il ait été démontré que la T[indice inférieur 3] induit une diminution rapide des TRs par la voie Ub-Pr, les mécanismes précis impliqués dans leur dégradation sont inconnus, même s'ils font sans doute partie du processus normal de régulation de la transcription. Notre hypothèse stipule que RanBPM pourrait moduler l'activité transcriptionnelle des TRs en influençant leur stabilité. Nos objectifs étaient de caractériser la dégradation de TR[bêta]1, puis d'étudier l'effet de RanBPM sur ce processus. Nos analyses pulse chase confirment que TR[bêta]1 est dégradé par la voie Ub-Pr et mettent en évidence une dégradation atypique de TR[bêta]1. En effet, en absence de T[indice inférieur 3], la dégradation de TR[bêta]1 débute plus de 30 minutes après le début de la période de chase, 44% des récepteurs restent non dégradés après 180 minutes de chase et la demi-vie estimée est de 134 min, alors qu'en présence de T[indice inférieur 3], la dégradation débute immédiatement, 28% des récepteurs restent non dégradés après 180 minutes de chase et la demi-vie estimée est de 104 min. Nos analyses de fractionnement cellulaire, en trois fractions (cytoplasmique, nucléaire soluble et nucléaire insoluble), démontrent la présence prédominante de TR[bêta]1 dans la fraction nucléaire insoluble correspondant aux protéines associées à la chromatine et/ou la matrice nucléaire. De plus, nos expériences d'immunobuvardages de type Western en présence de cycloheximide révèlent des différences dans la cinétique de disparition de TR[bêta]1 selon la fraction dans laquelle il a été isolé: (i) dans le cytoplasme, TR[bêta]1 est relativement stable en absence d'HTs et diminue rapidement en présence d'HTs, (ii) dans la fraction soluble du noyau TR[bêta]1 disparaît plus rapidement en présence qu'en absence d'HTs et (iii) dans la partie insoluble du noyau TR[bêta]1 apparaît stable en présence et en absence d'HTs et un traitement de 20 minutes avec la T[indice inférieur 3] augmente transitoirement la quantité de TR[bêta]1 dans cette fraction suggérant un déplacement des populations cytoplasmique et nucléaire soluble vers la population associée à la chromatine et/ou à la matrice nucléaire. Ces résultats témoignent donc de la co-existence dans la cellule de formes stables et instables de TR[bêta]1 qui pourraient avoir des fonctions distinctes. Par ailleurs, nos résultats d'immunobuvardages de type Western indiquent que RanBPM pourrait a priori avoir un effet protecteur sur la dégradation de TR[bêta]1 puisque sa sur-expression augmente la quantité de TR[bêta]1, alors que la diminution de son expression, par l'utilisation de shRNAs spécifiques, réduit la quantité de TR[bêta]1 détectés dans les extraits cellulaires. Toutefois, nos analyses pulse chase révèlent que RanBPM n'influence pas la cinétique de dégradation de TR[bêta]1, suggérant que l'effet de RanBPM sur la quantité de TR[bêta]1 ne résulte pas d'un effet sur la stabilité protéique. En conclusion, nos résultats mettent en évidence une dégradation atypique de TR[bêta]1 due à la co-existence de différentes populations de TR[bêta]1 possédant des cinétiques de dégradation différentes. De plus, notre étude révèle que RanBPM augmente la quantité protéique de TR[bêta]1, mais n'influence pas la stabilité de TR[bêta]1.

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Donnard, J. "Étude et conception d'un imageur bêta à très haute résolution spatiale." Phd thesis, Université de Nantes, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00769792.

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Abstract:

L'autoradiographie b est une technique d'imagerie médicale qui permet de visualiser la localisation de molécules marquées avec des traceurs radioactifs émetteurs b dans des coupes histologiques. Cette technique est largement employée dans les domaines de la biologie cellulaire ou de la pharmacologie. Le développement de la technologie des détecteurs gazeux à structure PIM au laboratoire Subatech a permis d'aboutir à la conception d'un appareil d'imagerie b de très haute résolution spatiale (20 μm FWHM) réalisant des images d'une demi lame histologique sur des émetteurs de basses énergies comme du 3H ou de 14C. Le développement récent d'une nouvelle approche concernant la méthode de reconstruction du point d'émission permet d'élargir le champ d'application aux émetteurs de haute énergie tels que l'131I, le 18F ou le 46Sc. Un nouveau dispositif de grande surface (18x18 cm2), compact et conçu pour l'utilisateur final a été mis au point. Il permet désormais l'imagerie de 10 lames de microscope simultanément. Grâce à une solution de multi-modalité, il conserve les bonnes caractéristiques de résolutions spatiales acquises précédemment en l'étendant sur une grande surface d'analyse. Différentes formes d'échantillons comme des coupes sur lames de microscope ou sur rubans adhésifs peuvent ainsi être analysés. Les simulations et les expérimentations menées durant cette thèse ont permis d'aboutir à un agencement optimal des structures composant le détecteur. La caractérisation et les résultats ont montré que la structure PIM est une structure à considérer dans le cadre de l'imagerie b de haute résolution sur différents types d'émetteurs.

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Tellez, Stéphane. "Modulation noradrénergique in vivo du système nerveux central cholinergique : rôle du récepteur alpha-2 adrénergique." Toulouse 3, 1996. http://www.theses.fr/1996TOU30276.

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Abstract:

Les dommages du systeme noradrenergique et notamment du locus coeruleus (na-lc) ont ete proposes comme facteurs importants intervenant dans les desordres neurodegeneratifs centraux tels que la maladie d'alzheimer. La modulation noradrenergique de la liberation de l'acetylcholine (ach) dans le systeme cholinergique cortical de rat a ete etudie in vivo et in vitro. Premierement, des experiences de microdialyse chez le rat eveille ont montre que les antagonistes alpha-2 adrenergiques, comme le (+)-efaroxan, l'idazoxan, l'atipamezole et le fluparoxan augmentent le flux extracellulaire d'ach de 250-325%. A l'oppose, les agonistes alpha-2 adrenergiques, tel que le uk-14304 et le guanabenz le reduisent de 60-80%. La clonidine, un agoniste partiel, n'a pas d'effet significatif et augmente le flux d'ach a doses elevees. Deuxiemement, l'influence des afferences du na-lc et la contribution des autorecepteurs alpha-2 adrenergiques ont ete evalues en examinant la liberation corticale d'ach chez des rats leses au niveau du systeme noradrenergique. Sur des coupes de cortex de rats leses, le flux stimule au k#+ de (#3h)ach est reduit compare aux animaux controles. Lors d'experience de dialyse, chez le rat lese, l'effet inhibiteur du uk-14304 sur la liberation d'ach est preserve ; cependant la capacite du (+)-efaroxan a augmenter cette liberation est reduite. Ces resultats indiquent que 1. ) les recepteurs alpha-2 adrenergiques ont un role modulateur sur la liberation d'ach in vivo, 2. ) les perturbations du systeme na-lc reduisent son influence facilitatrice sur le systeme cholinergique cortical, 3. ) l'effet facilitateur du (+)-efaroxan apparait etre dependent, au moins en partie, d'une innervation noradrenergique corticale partiellement intacte

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Baugé, Catherine. "Régulation de l'expression du récepteur de type II au TGFβ par l'interleukine-1β : rôle dans l'arthrose." Caen, 2006. http://www.theses.fr/2006CAEN2061.

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Abstract:

L’homéostasie du cartilage est contrôlée par un réseau de cytokines, telles que l’IL-1ß et le TGFß. Ces cytokines qui induisent des effets antagonistes, jouent un rôle clé dans le processus arthrosique. Le but de ce travail était de déterminer l’influence de l’IL-1ß sur l’expression du TßRII et sur la réponse au TGFß des chondrocytes articulaires humains. Nous avons montré que l’IL-1ß limite le signal TGFß en diminuant l’expression du TßRII et secondairement en augmentant celle de Smad7. Cet effet sur le TßRII est dû à la réduction de son activité transcriptionnelle et à l’augmentation de sa dégradation. De plus, nous avons démontré que cette diminution du TßRII requiert une néosynthèse protéique et implique les voies de signalisation NFB et JNK. Nous avons aussi établi que l’IL-1ß réprime la transcription du TßRII via le promoteur minimal et plus précisément par le site Sp1-like localisé en position -25. Cette régulation s’effectue, au moins en partie, par l’intermédiaire de Sp3, lequel est induit par l’IL-1ß à travers un mécanisme dépendant de NFB. Ces données mettent en lumière le processus de régulation de l’expression du TßRII par l’IL-1ß. La compréhension des bases moléculaires mises en jeu dans la réduction de l’expression du TßRII par l’IL-1ß permettent de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’arthrose et faciliteront l’identification de nouvelles approches thérapeutiques
Cartilage homeostasis is tightly controlled by a network of regulatory cytokines, such as IL-1ß and TGFß. These cytokines which induce antagonistic effects have been showed to play a key-role in osteoarthritis. The aim of this work was performed to determine the influence of IL-1ß on TßRII expression and TGFß responsiveness in human articular chondrocytes (HAC) and to investigate the regulatory mechanisms. We showed that IL-1ß impairs TGFß signalling through TßRII down-regulation and secondarily through Smad7 up-regulation. This effect on TßRII level is due to decrease of its transcriptionnal activity and increase of its turn-over. Moreover, we demonstrated that the decrease of TßRII requires de novo protein synthesis and involves both NFB and JNK pathways. We also established that IL-1ß represses TßRII gene transcription though the TßRII core promoter and specifically though the Sp1 site localized at position -25. This regulation is mediated, at least partially, by Sp3, which is induced by IL-1ß though a mechanism dependent on NFB. These findings enlighten the regulatory process of IL-1ß on TßRII expression. Understanding the molecular basis for IL-1ß reduction of TßRII provides news insight into molecular mechanisms of OA and may facilitate identification of novel approaches for its treatment

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Degagné, Émilie. "Régulation de l'expression du récepteur P2Y[indice inférieur 2] dans les maladies inflammatoires intestinales par les facteurs de transcription NF-[kappa]B et C/EBP[bêta] et son implication dans le processus de réparation de l'épithélium intestinal." Thèse, Université de Sherbrooke, 2012. http://hdl.handle.net/11143/6230.

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Abstract:

Les maladies inflammatoires intestinales (MII) sont caractérisées par des périodes d'inflammation chronique entrecoupées de périodes de rémission. Elles mobilisent l'action de plusieurs molécules pour favoriser le retour à l'homéostasie. Il a été démontré que l'expression du récepteur P2Y[indice inférieur 2] (P2Y[indice inférieur 2]) est augmentée chez les patients atteints de MII et dans un modèle murin de colite chimique. Cette thèse s'intéresse aux mécanismes de régulation transcriptionnelle du gène de P2Y[indice inférieur 2] et à son rôle dans les MII. Premièrement, la disponibilité de la chromatine au promoteur de P2Y[indice inférieur 2] a été caractérisée par le statut d'acétylation des histones H3 et H4 par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP). Le site d'initiation de la transcription du gène de P2Y[indice inférieur 2] a été identifié par 5' RLM-RACE. NF-[kappa]B et C/EBP[bêta] sont des candidats idéals pour réguler l'expression de P2Y[indice inférieur 2] puisqu'ils sont impliqués dans la régulation de gènes liés à l'inflammation. En utilisant le logiciel TRANSFAC, les sites de liaison potentielle (SLP) de NF-[kappa]B et C/EBP[bêta] ont été identifiés sur le promoteur du récepteur P2Y[indice inférieur 2]. Ensuite, des essais luciférase ont démontré que NF-[kappa]B et C/EBP[bêta] transactivent le promoteur de P2Y[indice inférieur 2] dans les cellules épithéliales intestinales (CEI) en condition inflammatoire ou non. Lorsque ces deux facteurs de transcription sont co-exprimés dans les CEI, on observe une synergie de la transactivation du promoteur de P2Y[indice inférieur 2]. Par des essais luciférase avec des constructions du promoteur mutées pour les SLP des facteurs de transcription à l'étude ainsi que par des gels de retardement et des essais de ChIP, nous avons montré que C/EBP[bêta] se lie en position -229 à -220pb du promoteur et que NF-[kappa]B se lie en position -181 à -172pb. Finalement, la stimulation du récepteur P2Y[indice inférieur 2] active la voie de signalisation PI-3K/Akt qui inactive GSK-3[bêta] favorisant la stabilisation des microtubules permettant à la cellule de migrer pour réparer une monocouche de CEI blessées. De plus, dans les CEI, l'expression de COX-2 et PGE[indice inférieur 2] qui sont des molécules importantes pour la réparation tissulaire, est augmentée par la stimulation de P2Y[indice inférieur 2]. In vivo, la stimulation du récepteur favorise la rémission de souris atteintes de colite chimique. Cette thèse démontre donc que l'expression du récepteur P2Y[indice inférieur 2] dans les MII est régulée par NF-[kappa]B et C/EBP[bêta] et que ce récepteur joue un rôle important dans les MII en favorisant la phase de rémission.

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Garnier, Vincent. "Le couplage du récepteur bêta-adrénergique à la protéine Gs dans l'encéphale de rat : mise en évidence d'une modulation physiologique." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T014.

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Abstract:

Les récepteurs β-adrénergiques WAR) du système nerveux central ne sont que relativement peu étudiés comparés à ceux de la périphérie. Ce travail tente de caractériser les couplages des βAR centraux de rat avec les protéines G8 et l'adénylate cyclase, afin de mettre en évidence d'éventuelles différences avec ceux des organes périphériques. En présence d'agoniste, les βAR centraux et périphériques présentent deux états différents, dits de basse et de haute affinité. Ce dernier état est responsable de la transmission du signal, ce que nous confirmons en observant l'augmentation de I'AMPc formé dans des coupes de cortex et de cervelet de rat en réponse à la stimulation des βAR. L'état de haute affinité est dû à la liaison directe entre βAR et protéine G8. En périphérie, un excès de GTP ou d'un analogue - comme le 5'-guanylylimidodiphosphate (GppNHp) - induit la rupture des liaisons des protéines G8 aux récepteurs ; ces derniers prennent alors tous un état de basse affinité. On constate que cette conversion n'est que très partielle dans les synaptosomes de cortex et de cervelet, mais totale dans les astrocytes de rat en culture. A l'état basal comme à l'état activé, les activités des protéines G8 sont au moins deux fois plus importantes pour les astrocytes en culture comparées à celles des synaptosomes. Après un traitement ménagé des synaptosomes par un détergent puis l'extraction de la partie soluble, les récepteurs de haute affinité - dont les proportions sont nettement augmentées - deviennent totalement sensibles à l'excès de GppNHp et les activités des protéines G8 sont doublées. En revanche, ce traitement n'a pas d'effet significatif sur les astrocytes en culture. La partie soluble permet, dans des expériences de reconstitution avec les membranes traitées par le détergent, de reconstruire ou même d'induire dans le cas des astrocytes en culture une insensibilité totale des βAR de haute affinité, dont la proportion dépend de la quantité de partie soluble introduite. L'ensemble de ces résultats suggèrent la présence dans le système nerveux central de rat d'un facteur d'insensibilité au GppNHp, probablement protéique, capable de s'associer au protéines G8. Ce facteur pourrait jouer un rôle de régulateur dans la transmission du signal du βAR mais aussi d'autres récepteurs associés à des protéines G8
The P-adrenoceptors (βAR) of the central nervous system are relatively less studied than those of the periphery. This work ai ms at characterising the coupling of central βAR with G8 proteins and adenylyl cyclase, to eventually show differences with those of peripheral organs. In the presence of an agonist, βAR display two different states, named low- and highaffinity states. The latter state is responsible for the signal transmission, and it was confirmed by measuring the formation of cAMP in slices of rat cortex and cerebellum which βAR were stimulated. The high-affinity state is due to the direct binding of the G8 protein to the βAR. In the periphery, an excess of GTP or of an analog - like 5'-guanylylimidodiphosphate (GppNHp) -induces the separation of G8 proteins from the receptors ; the latters are then ali in the lowaffinity state. However, this conversion was only partial in the cortex and cerebellum synaptosomes, whereas it was total in rat cultured astrocytes. The G8 proteins activities in the basal state as weil as in the activated state were at least twice higher in cultured astrocytes as compared with those of synaptosomes. Subsequently to a mild detergent treatment followed by the extraction of the detergent soluble part, receptors in the high-affinity state - which proportions were clearly increased - became totally sensitive to the excess of GppNHp, and Gs proteins activities were doubled. In contrast, this treatment had no significant effect on cultured astrocytes. In reconstitution experiments with detergent - treated membranes, the detergent - soluble part allowed in a dose dependant manner the restoration - or even the induction in the case of cultured astrocytes - of the GppNHp-insensitivit y to the totality of βAR in the high-affinity state. Taken together, these results suggest the presence of a GppNHp-insensitivity factor in the rat central nervous system, able to bind to G8 proteins. This probably proteic factor could be a transmission regulator, not only for the P-adrenergic signal, but also for other receptor-G protein couples

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Langin, Dominique. "Site "imidazoline" et récepteur bêta3-adrénergique du tissu adipeux : caractérisation et discrimination par rapport aux récepteurs alpha2 et bêta-adrénergiques." Toulouse 3, 1990. http://www.theses.fr/1990TOU30029.

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Abstract:

Les catecholamines peuvent exercer un effet lipolytique via les recepteurs beta-adrenergiques et un effet antilipolytique via les recepteurs alpha2-adrenergiques. De nombreuses disparites fonctionnelles ont cependant ete constatees selon l'espece etudiee. En vue de comprendre certaines de ces disparites, nous avons etudie la receptivite adrenergique du tissu adipeux a l'aide de nouveaux outils pharmacologiques. 1) comme le tissu adipeux humain, le tissu adipeux de lapin se caracterise par une reponse alpha2-adrenergique antilipolytique consequente. La caracterisation des recepteurs impliques n'avait jamais pu etre realisee a l'aide des radioligands classiques (yohimbine tritiee, rauwolscine tritiee). Pour pallier ce probleme, nous avons utilise l'idazoxan tritie et son derive methoxy le rx821002 tritie. L'emploi du rx821002 tritie utilise pour la premiere fois, a ete valide dans la lignee ht29, dont les recepteurs alpha2-adrenergiques sont parfaitement connus. De plus, ce radioligand permet une identification correcte des recepteurs alpha2-adrenergiques du tissu adipeux et du colon de lapin. L'idazoxan tritie mais non le rx821002 tritie se fixe, en plus des recepteurs alpha2-adrenergiques, sur des sites non-adrenergiques qui presentent une affinite elevee pour certaines imidazolines et guanidines. Les sites presents dans les tissus adipeux de lapin et d'homme sont distincts des recepteurs alpha2-adrenergiques. 2) dans les adipocytes de rat, l'existence d'un recepteur beta-adrenergique atypique a ete proposee au vue de l'analyse pharmacologique des reponses biologiques. En utilisant des molecules hautement selectives, nous avons montre qu'il existe trois recepteurs beta-adrenergiques (beta1, beta2 et beta3) dans le tissu adipeux de differents animaux sauf dans le tissu adipeux sous-cutane humain). Le recepteur beta3 adrenergique semble important dans la genese de l'effet lipo

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Abu-Helo, Alaa. "Implication de GASP-1 dans la modulation de l’activité des agonistes du récepteur bêta-2 adrénergique dans la fonction respiratoire." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ024/document.

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Abstract:

GASP1 modulerait le trafic intracellulaire des RCPG après endocytose provoquée par les ligands. Au cours de ce travail nous nous sommes focalisés sur l’interaction de GASP-1 avec le récepteur beta2-adrénergique (B2AR) et ses conséquences fonctionnelles. Les agonistes du récepteur B2AR sont des bronchodilatateurs puissants utilisés dans le traitement de l’asthme. Avec le Dr N. Frossard, nous avons montré qu'un traitement chronique avec un agoniste B2AR induit le développement d'une hyper-réactivitée bronchique chez les souris sauvages mais pas chez les KO GASP1. Ce phénotype n’est pas relié à une différence dans la dégradation du récepteur B2AR entre les souris sauvages et KO GASP-1 mais est corrélé avec une augmentation du niveau de collagène dans les poumons des souris sauvages. Nos résultats indiquent que GASP1 joue un rôle important dans ce phénomène adaptatif qui serait relié à un remaniement des tissus bronchiques dépendant de cette protéine
GASP1 have been shown to modulate the postendocytic sorting of different GPCRs.In order to better understand the role of GASP1 in regulating the activity and intracellular traffic king of GPCRs, we have focused our project on the functional consequences of the interaction between GASP1 and beta2-adrenergic receptor (B2AR). B2AR agonists are potent bronchodilators used in the treatment of asthma. With Dr. N. Frossard, we have shown that achronic treatment with a B2AR agonist induces the development of bronchial hyperresponsiveness in wild-type but not in KO GASP1 mice. Furthermore, we have shown that this phenotype is not related to a difference of B2AR receptor degradation between wild type and KO animals but correlates with an increase in collagen levels in the lungs of wild type mice that is not observed in GASP1KO animals. Altogether, our data suggest thatGASP1 is critically involved in these adaptations, which could be related to a GASP1-dependent modification of lung tissues

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Cartier, Andréane. "Étude du rôle de WDR36 dans la signalisation de l'isoforme bêta du récepteur du thromboxane A[indice inférieur 2] (TPß)." Thèse, Université de Sherbrooke, 2014. http://hdl.handle.net/11143/6661.

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Abstract:

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) forment la plus grande famille de récepteurs membranaires. Ils transmettent vers l’intérieur de la cellule des signaux extracellulaires d’une grande diversité physiologique. Les différentes classes de RCPGs induisent l'activation de nombreuses voies de signalisation par une multitude de seconds messagers. Le type cellulaire, le contexte du stimulus ainsi que les complexes multiprotéiques recrutés à la membrane plasmique influencent le niveau de spécialisation du signal induit. Le récepteur du thromboxane A? (TP) est exprimé sous deux isoformes, issues d’un épissage alternatif. Les deux isoformes étant régulées différemment au niveau de la signalisation et de la désensibilisation. Dans ce contexte, il est important d’étudier les protéines qui interagissent spécifiquement avec l’une ou l’autre de ces isoformes. Un criblage par double-hybride chez la levure a permis d’identifier une nouvelle protéine d'interaction pour l’isoforme ß de TP (TPß), WDR36 (WD repeat protein 36), une protéine dont la fonction est inconnue. Dans une première étude, nous démontrons que WDR36 interagit directement avec TPß, et que cette interaction est modulée en cellule par la stimulation du récepteur. TP? active la production d’inositol phosphate, qui est augmentée par WDR36. Cette régulation est supportée par l’interaction de WDR36 avec deux effecteurs de la signalisation de TPß, soit G?q et PLCß2. La présence de WDR36 accentue l’interaction entre G?q et PLCß2, et l’interaction entre WDR36 et PLCß2 est modulée par la stimulation de TPß. L'étude des différents mutants de WDR36 associés au glaucome montre qu’ils affectent différemment la production d'inositol triphosphate induite par TPß, comparativement à la protéine de type sauvage. Finalement, nous illustrons que WDR36 induit une activation accrue de ERK1/2 suite à la stimulation de TPß. Ces résultats suggèrent que WDR36 agit à titre de protéine d’échafaudage, servant à favoriser la signalisation de TPß en rapprochant dans un complexe multi-protéique le récepteur TPß et ses effecteurs G?q et PLCß2. Pour faire suite à cette étude, nous avons investigué le rôle de WDR36 dans l'activation de la voie des MAPKs produite par l'activation de TPß. Nous démontrons que WDR36 augmente l’activation de ERK1/2, mais pas de p38 ou JNK. L’activation progresse via la cascade PLCß-PKC-c-Raf-MEK1/2-ERK1/2. L’interaction entre WDR36 et les membres de cette cascade est présente de façon basale et est modulée par la stimulation de TPß. L’expression de WDR36 semble également être importante pour l’interaction c-Raf-ERK1/2 et MEK1/2-ERK1/2. Ces résultats suggèrent que WDR36 assemble un complexe multi-protéique facilitant la phosphorylation et l’activation de ERK1/2. Cette phosphorylation accrue se traduit par une augmentation de la translocation nucléaire de ERK1/2 activées, de la production de c-Fos et de la prolifération cellulaire. Finalement, l’effet positif de WDR36 sur l’activation de ERK1/2 peut également être observé suite à une stimulation des cellules avec des facteurs de croissance retrouvés dans le sérum. Ces deux études supportent un modèle dans lequel WDR36 agit à titre de protéine d'échafaudage dans la signalisation du récepteur TPß en rapprochant ce dernier de ses effecteurs G?q et PLCß2, et en réunissant les membres de la voie d'activation de ERK1/2. Cette caractérisation des rôles de WDR36 est d’autant plus importante, puisque différents variants de WDR36 sont maintenant associés à différents cancers. À cet égard, WDR36 pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique dans la recherche sur le cancer. [symboles non conformes]

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Gobeil, Fernand. "Caractérisation pharmacologique du récepteur B¦1 humain des kinines et de ses antagonistes." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape9/PQDD_0021/NQ57001.pdf.

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Soullam, Bruno. "Mécanisme d'adressage du récepteur de la lamine B à la membrane nucléaire interne." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P157.

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Roy, Caroline. "Nouveaux ligands du récepteur B₂ de la bradykinine : endocytose dirigée et catabolisme sélectif." Master's thesis, Université Laval, 2013. http://hdl.handle.net/20.500.11794/24341.

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Abstract:

Les récepteurs B₂ (RB₂) sont impliqués dans une multitude de réponses cellulaires notamment reliées à l’inflammation. Les RB₂ font partie du système kallikréine-kinine qui est en relation directe avec les composantes du système rénine-angiotensine. Une des composantes de ce dernier est l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) qui métabolise la bradykinine (BK) et la rend inactive. Un premier volet des travaux visait à étudier et caractériser de nouveaux agonistes du RB₂ qui sont prolongés en amino-terminal (N-terminal) ou conjugués à un épitope myc. Ces constructions révèlent de nouveaux outils d’imagerie cellulaire et permettent d’entrevoir la possibilité de pouvoir larguer un médicament conjugué aux ligands endogènes. Dans une seconde partie des travaux, un des agonistes prolongés en N-terminal, la cétirizine-ε-aminocaproyl-BK (CTZ-εACA-BK) et un peptide produit par le neutrophile humain (Met-Lys-BK-Ser-Ser) sont employés pour mettre à l’épreuve l’étendue du catabolisme de l’ECA. Seule Met-Lys-BK-Ser-Ser s’est révélée être un substrat fonctionnel de l’ECA.

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Lefebvre, Juliette. "Rôle des facteurs de transcription de la famille des Egr, et de Spi-B, un facteur de transcription de la famille des ETS dans la sélection beta et l'engagement dans la voie T dans le thymus." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077122.

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Abstract:

Le but de mes travaux de thèse a été d'élucider les mécanismes impliqués dans le développement précoce des lymphocytes T. J'ai tout d'abord démontré que l'expression de Spi-B, un facteur de transcription de la famille des ETS, est fortement induite lorsque les cellules s'engagent dans la lignée T chez l'embryon de souris et est ensuite réprimée lorsque les thymocytes reçoivent un signal via leur pre-TCR et passent la sélection beta. La dérégulation de l'expression de Spi-B dans les thymocytes au stade DN3 résulte en une perturbation du développement dose-dépendante, avec les cellules exprimant environ 5 fois le taux endogène de Spi-B s'accumulant au stade DN3, et présentant une diminution de l'induction de l'expression des facteurs de transcription de la famille des Egr. Les cellules engagées dans la voie T et qui expriment une dose encore plus forte de Spi-B divergent de la voie T vers la lignée dendritique. D'autre part, nous avons montré qu'un TCRgamma-delta peut médier efficacement le développement vers la lignée alpha-beta. Ainsi, lorsque nous diminuons la capacité de signalisation d'un TCR gamma-delta transgénique par élimination de son ligand, ou d'un composant de la cascade de signalisation proximale, nous observons une augmentation de la proportion de cellules T de la lignée alpha-beta. De plus, nous montrons que la capacité du TCR gamma-delta à médier le développement vers la lignée alpha-beta plutôt que vers la lignée gamma-delta, corrèle avec une diminution de la phosphorylation de ERK1/2 et une réduction des taux d'expression des facteurs de transcription de la famille des Egr. De façon complémentaire, l'expression forcée des protéines Egr favorise le développement de cellules T gamma-delta et détourne les cellules T de la voie alpha-beta d'une manière dose-dépendante. Nos résultats sont en faveur du modèle de l'intensité du signal selon lequel un signal fort favorise le développement de cellules gamma-delta alors qu'un signal faible promeut le développement de cellules T alpha-beta, et nous mettons en évidence le rôle de la cascade ERK-Egr dans ce processus
The purpose of this thesis was to advance in our understanding of the mechanisms controlling early T cell development. I first demonstrate that expression of the ETS transcription factor Spi-B, is acutely induced as cells commit to the T lineage in mouse embryos and is then downregulated as thymocytes respond to pre-TCR signals and develop beyond the β-selection checkpoint. Dysregulation of Spi-B expression in DN3 thymocytes resulted in a dose-dependent perturbation of thymocyte development, as cells expressing ~5-times the endogenous level of Spi-B were accumulating at that stage and present an impaired induction of the Egr family of transcription. T lineage committed cells expressing even higher levels of Spi-B were diverted to the dendritic cell lineage. In addition, I demonstrate that the yδTCR can médiate efficient development to the αβ lineage, indicating that TCR stucture does not limit its ability to mediate this developmental pathway. Indeed, when the ability of a transgenic γδTCR complex to signal is impaired either by elimination of ligand or a critical proximal signaling effector, we observe an increase in the proportion of αβ lineage T cells. Moreover, I show that the ability of γôTCRs to mediate αβ rather than γδ development correlates with reduced ERK1/2 phosphorylation and reduced Egr transcription factor expression levels. Conversely, ectopic expression of Egr proteins favors the development of yδ T cells and influences cell fate away from the αβ T lineage in a dose-dependent manner. Our data support a signal strength model of lineage commitment, whereby stronger and weaker signals promote yô and αβ development, respectively, and in which the ERK-MAPK-Egr pathway plays a critical role

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Trochu, Jean-Noël. "Nouvelles cibles pharmacologiques pour le traitement de l'insuffisance cardiaque : régulations de l'inotropisme par le récepteur bêta3-adrénergique et du métabolisme énergétique." Nantes, 2003. http://www.theses.fr/2003NANT01VS.

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Abstract:

Nous avons caractérisé deux nouvelles voies thérapeutiques potentielles pour le traitement de l'insuffisance cardiaque : les effets cardiovasculaires des récepteurs bêta3-adrénergiques, (bêta3AR) et la régulation du métabolisme énergétique myocardique par le monoxyde d'azote (NO). Nous avons montré que la stimulation de bêta3AR produisait en effet inotrope négatif, impliquant le GMPc, une protéine Gi et le NO et participait à l'altération de la fonction contractile lors de l'insuffisance cardiaque. Dans l'aorte de rat bêta3AR était principalement localisé dans l'endothélium et sa stimulation produisait une vasorelaxation dépendante de l'endothélium et du NO. L'augmentation de la production de NO par les microvaisseaux coronaires par la simvastatine permet d'améliorer le métabolisme énergétique myocardique et de retarder la décompensation cardiaque chez le chien insuffisant cardiaque
We characterized two new potential therapeutic targets in the treatment of heart failure: the cardiovascular effects of bêta3-adrenoceptors (bêta3AR) and the regulation of myocardial energetics by nitric oxide (NO). We showed that bêta3AR stimulation induced a negative inotropic effect in human heart through a pertussis toxin Gi sensitive protein and the activation of an endothelial NO synthase (eNOS) pathway. In heart failure, bêta3AR was upregulated and participated to the alteration of systolic function. In rat aorta bêta3AR was mainly located in the endothelial layer and induced an endothelium-dependant vasodilation through the activation of eNOS. During heart failure in dogs, simvastatin upregulated eNOS, improved cardiac metabolism and delayed cardiac decompensation. We hypothesize that bêta3AR can be involved in the regulation of O2 consumption through uncoupling, inotropic and NO mediated metabolic regulations

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Larrouy, Dominique. "Le récepteur A1 de l'adénosine du tissu adipeux : distribution, couplage et régulation, comparaison avec le recepteur alpha2 adrénergique." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30002.

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Abstract:

Les adipocytes humains et de hamster possedent des recepteurs adrenergiques stimulant (beta) et inhibant (alpha#2) la lipolyse. Pourtant, in vitro, l'adrenaline stimule la lipolyse chez le hamster et l'inhibe dans l'espece humaine. L'affinite de l'adrenaline pour ses recepteurs alpha#2 et beta a donc ete determinee dans les deux especes. Cette determination a necessite l'utilisation d'un nouveau radioligand alpha#2-adrenergique le #3hrx821002. Les valeurs obtenues montrent que l'orientation de la reponse lipolytique ou antilipolytique de l'adrenaline ne depend pas de l'affinite de l'adrenaline pour ses deux recepteurs antagonistes. L'adenosine, un des agents antilipolytiques les plus puissants in vitro, exerce ses effets via un recepteur a1. Pour comprendre le role de ce recepteur, sa distribution et son couplage aux proteines g1 ont ete compares a ceux du recepteur alpha#2-adrenergique. La distribution du recepteur a1 dans les differents tissus adipeux humains est tres homogene a l'exception du tissu adipeux pericolique, deux fois plus riche en recepteurs a1 que les autres tissus etudies (gluteal, abdominal, mammaire et omental). La liaison des agonistes a1 est par ailleurs peu sensible aux nucleotides guanyliques. Cette particularite de couplage a ete confirmee chez le hamster par des procedes similaires et par l'emploi de la toxine de bordetella pertussis. La regulation du recepteur a1 a ensuite ete etudiee chez le hamster en evaluant l'impact d'une consommation chronique de cafeine (antagoniste a1) et d'une incubation prolongee in vitro des adipocytes en presence de pia (agoniste a1). Le premier traitement a entraine une augmentation des quantites de recepteurs a1 et de proteines g1 sans affecter les recepteurs alpha#2-adrenergiques. Le deuxieme traitement, limite a 48h a entraine une rarefaction des proteine gi dont la seule consequence fut une diminution du nombre de recepteurs alpha#2-adrenergiques liant la 3hclonidine (agoniste). L'activation du recepteur a1 est donc capable d'induire une desensibilisation heterologue du recepteur alpha#2-adrenergique alors que son blocage entraine une augmentation des sites a1

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Marion, Sébastien. "Influence de la dynamique intracellulaire des kinases spécifiques des récepteurs couplés aux protéines G (GRKs) et des β-arrestines sur l'état d'activation du récepteur de l'hormone folliculo-stimulante (RFSH)." Tours, 2002. http://www.theses.fr/2002TOUR4001.

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Abstract:

Le récepteur de l'hormone folliculo-stimulante (RFSH), exprimé chez le mâle par les cellules de Sertoli, est un récepteur couplé aux protéines G (GPCR). En présence de son agoniste, il perd rapidement sa capacité à activer son effecteur principal, l'adénylate cyclase. Les travaux menés sur des lignées cellulaires transfectées par le RFSH, ont montré que cette désensibilisation requiert la phosphorylation du récepteur occupé par son agoniste par les kinases spécifiques des GPCRs, les GRKs. Cette phosphorylation provoque la liaison des bêta-arrestines (β-arr) au RFSH, son découplage avec la protéine G alphas et l'internalisation clathrine-dépendante du complexe récepteur-ligand. Nous avons mis en évidence que le RFSH interagit de façon agoniste-dépendante avec des GRKs déficientes pour leur activité kinase impliquant que le découplage du RFSH pourrait résulter d'un encombrement stérique plutôt que d'une phosphorylation. Nous avons établi que la surexpression de chacune des GRKs 2, 3, 5 et 6 et β-arr1 et 2 découple la réponse FSH en terme de production d'AMPc dans des cellules de Sertoli en culture primaire. De plus, la GRK2 et la β-arr1 endogènes sont recrutées sous stimulation vers les membranes, confirmant l'implication des GRKs et β-arr endogènes dans la modulation de la réponse FSH dans les cellules de Sertoli. Afin de préciser la cinétique des événements nous avons suivi le trafic intracellulaire in situ du RFSH, des GRKs et β-arr. Le RFSH surexprimé en cellules Cos7 est membranaire et la GRK2 et la β-arr1 sont cytosoliques. Après 4 min. De stimulation FSH, le récepteur colocalise avec la GRK2 et la β-arr1. Après 30 à 60 min. De stimulation le RFSH, la GRK2 et la β-arr1 sont concentrés dans un compartiment péri-nucléaire, avant que le RFSH ne recycle vers la membrane selon un cycle long, alors que la GRK2 et la β-arr1 retrouvent une distribution cytosolique. Aucune colocalisation du RFSH avec la β-arr2 n'a été observée dans la cinétique de stimulation étudiée.

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Rottiers, Patricia. "Etude de la formation des podosomes endothéliaux en réponse au TGFß : rôle essentiel du récepteur de type I, ALK1, et de la fibronectine dans un contexte d’activation de la cellule endothéliale." Thesis, Bordeaux 1, 2009. http://www.theses.fr/2009BOR13983/document.

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Abstract:

Le TGFB(bêta) est un facteur clé dans l'homéostasie du réseau vasculaire. Le laboratoire a découvert que le TGFB(bêta) induit des podosomes dans les cellules endothéliales (CE) artérielles in vitro. Ces microdomaines riches en F-actine, sont capables de dégrader localement la matrice extracellulaire. Nous avons mis en évidence des structures de même type dans l’endothélium natif, démontrant la pertinence des observations in vitro. Les CE expriment 2 récepteurs de type I au TGFB(bêta), ALK5 et ALK1, dont les fonctions respectives sur les CE font l’objet de controverses. Nous montrons in vitro, que l’assemblage des podosomes est dépendant de ALK1 et est induit dans un contexte d'activation de la CE. La fibronectine, présente dans la matrice lors de situations d'activation de la CE, est régulée par TGFB(bêta) /ALK1 dans notre modèle et est essentielle à la formation des podosomes. L'ensemble des données obtenues laisse présager un rôle des podosomes endothéliaux dans le remodelage artériel en réponse au TGFB(bêta)
TGFB(beta), a pleiotrop cytokine, acts as an important regulator for the maintenance of vascular homeostasis. Our team has discovered, for the first time, that TGFB(beta) induces podosomes formation in aortic endothelial cells (EC) in vitro. Podosomes are highly dynamic adhesion microdomains formed at the ventral membrane, consisting of a core of F-actin and actin-associated proteins, surrounded by a ring structure which in turn is consisting of plaque proteins as well as signaling proteins. In addition to the presence of specific markers, they are distinguished from other adhesion structures by the presence of metalloproteases, endowing them with the ability to degrade the extracellular matrix locally. We have bringing to light these structures in the endothelium of native arterial vessel exposed to biologically active TGFB(beta), showing relevance of these structures. Endothelial cells express two types I receptors of TGFB(beta), ALK5 and ALK1, which relative function on EC are controversial. We show in our model in vitro, that podosomes formation is ALK1-dependent and are induced when EC are in an active background. Fibronectin, an extracellular matrix component which is present during active situation, is regulated by TGFB(beta)/ALK1 signaling pathway and is essential for podosomes formation. This work open up new avenues to study the role of podosomes in vascular pathophysiology. We propose that podosomes are involved in arterial vessel remodeling

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Filteau, Catherine. "Développement, synthèse et caractérisation de nouveaux antagonistes du récepteur B [indice] 1 des kinines." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape9/PQDD_0016/MQ56899.pdf.

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Monnier, Carine. "Analyse de l'activation du récepteur GABA-B : une machinerie complexe de la transmission synaptique." Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20153.

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Abstract:

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires et sont la cible de plus de 25% des médicaments. La compréhension des mécanismes moléculaires de l'activation de ces complexes oligomériques est cruciale pour le développement de drogues plus efficaces. Notre modèle d'étude, le récepteur métabotrope de l'acide γ-amino-butyrique (GABA-B), le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central, module la transmission synaptique et constitue une cible pharmacologique pour le traitement de nombreux troubles neurologiques et psychiatriques incluant l'anxiété, l'épilepsie ou l'addiction aux drogues. Le récepteur GABA-B est un hétérodimère obligatoire formé de deux sous-unités GB1 et GB2, composées chacune d'un domaine extracellulaire appelé Vénus flytrap (VFT) et d'un domaine à sept helices transmembranaires (7TM) commun à tous les RCPG. Le VFT de GB1 lie le GABA, tandis que le domaine 7TM de GB2 contient le site de liaison de modulateurs allostériques positifs et est responsable du couplage à la protéine G. Mon travail de thèse a eu deux objectifs : (i) au niveau fondamental, il a consisté à mieux comprendre le mécanisme moléculaire d'activation du récepteur GABA-B. Nous avons démontré l'importance du mouvement relatif des VFT de GB1 et GB2 pour l'activation du récepteur, en développant l'approche « glycan wedge scanning ». D'autre part, nous avons démontré que la transactivation directe entre les deux domaines 7TM de l'hétérodimère représente une étape clé dans l'activation du récepteur ; (ii) au niveau technologique, j'ai mis en place un système senseur de l'état d'activation du récepteur GABA-B exprimé à la surface de cellules vivantes en utilisant de nouvelles techniques de marquage en fluorescence, compatibles avec des mesures de FRET en temps résolu. Pour cela, j'ai développé une méthode de marquage orthogonal entre un ACP-tag inséré dans une sous-unité et un Snap-tag fusionné à l'autre sous-unité. La mise en place de ce senseur devrait conduire à un nouveau test de criblage de molécules spécifiques du GABA-B, à moyen ou haut débit
G-protein coupled receptors (GPCRs) constitute the largest family of membrane receptors, and the target of more than 25% of drugs on the market. Understanding the molecular mechanisms of the activation of such oligomeric complexes is crucial to develop more potent drugs. The metabotropic γ-aminobutyric acid receptor (GABA-B) is activated by the main inhibitory neurotransmitter of the central nervous system (GABA). It plays an important role in brain functions and as such, it is a potential therapeutic target for the treatment of various neurologic and psychiatric disorders (anxiety, epilepsy or drug addiction). The GABA-B receptor is an obligatory heterodimer composed of two subunits, GB1 and GB2, each of them possessing an extracellular domain called Venus flytrap (VFT) and a seven transmembrane domain (7TM) common to all GPCRs. The VFT of GB1 contains the GABA binding site whereas 7TM domain of GB2, where the positive allosteric modulators bind, is responsible for G-protein activation. My doctoral research project had two main objectives. The first one was to better understand the molecular mechanism underlying the activation of GABA-B receptor. We first demonstrated the importance of the relative movement of GB1 and GB2 VFT domains in the activation, using a « glycan wedge scanning » approach. In addition, we showed a direct transactivation between the two 7TM that is a key step in GABA-B activation. The second objective was the development of a sensor to monitor the GABA-B receptor activation at the cell surface of living cells. This sensor, based on GABA-B receptor conformational changes during activation used new fluorescent tools compatible with time-resolved FRET experiments. To this aim, we set up an orthogonal labelling between an ACP-tag inserted in a loop of one subunit and a Snap-tag fused to the other. This sensor of GABA-B activation should lead to the development of a medium or high throughput screening of specific GABA-B molecules

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Ebrik-Al, Akoum Sahar. "Nouveaux ligands du récepteur gaba b, nouvelles pyrrolidin-2-ones : études chimique et pharmacologique." Lille 2, 1995. http://www.theses.fr/1995LIL2P261.

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Ribeyron, Juliana. "Etude de la physiopathologie du récepteur FcγRIIB dans les lymphomes B malins non-Hodgkiniens." Grenoble 1, 2006. http://www.theses.fr/2006GRE10231.

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Abstract:

Le récepteur de basse affinité pour les fragments Fc des immunoglobulines G, FcgammaRIIB, joue un rôle clé dans la régulation négative des réponses immunes. Il est capable d'inhiber les fonctions cellulaires B induites par le BCR, ainsi que à induire un processus de mort cellulaire, encore très peu caractérisée dans la littérature. Récemment, un rôle potentiel de FcgammaRIIB dans la tumorigenèse a été identifié. En particulier, la dérégulation de l'expression de FcgammaRIIB suite à des translocations chromosomiques a été rapportée dans des cas de lymphomes folliculaires. Nous avons, ainsi étudié les conséquences du recrutement des récepteurs FcgammaRIIB dans des lignées de lymphome B. Nous montrons que le co-recrutement de récepteurs FcgammaRII à l'aide d'anticorps anti-FcgammaRII (FLI 8. 26) induit la mort cellulaire de cellules de lymphome B, mais n'induit pas la mort des lymphocytes B normaux. Ce processus apoptotique dans les cellules tumorales B est caspase dépendant (libération du cytochrome c, clivage de la caspase-9, activation de la caspase-3) et indépendant (libération d'AIF). Nous montrons que la phosphorylation des récepteurs FcgammaRIIB est un événement précoce dans la voie de signalisation apoptotique. De plus, le traitement par FLI 8. 26 a induit l'expression de la protéine HSP27. Nos résultats ont montré pour la première fois les mécanismes de mort cellulaire FcgammaRIIB dépendante dans les lymphomes B humains. Nous suggérons que la mort cellulaire FcgammaRIIB dépendante pourrait ainsi, être mise à profit en thérapeutique
FcgammaRIIB the low affinity inhibitory receptor for IgG plas a key role in the negative regulation of immune responses. FcgammaRIIB inhibits BCR-dependent B cell functions, as well as it induces a cellular death process which is poorly characterized. Lately, a potential role of FcgammaRIIB in the tumorigenesis has been identified. In particular, the deregulated expression of FcgammaRIIB as a consequence of the chromosomal translocations in follicular lymphomas has been described. Thus, we have studied the consequences of the homoaggregation of FcgammaRIIB in human B lymphoma cell lines. We show that FcgammaRIIB homoaggregation with anti FcgammaRIIB antibody (FLI 8. 26) induced the cellular death of B lymphoma cells, but did not induce the death of normal human B lymphocytes. This cell death pathway in B tumoral cells is caspase dependent (cytochrome c release, caspase-9 cleavage, caspase-3 activation) and independent (AIF release). FcgammaRIIB receptor phosphorylation was found to be an early signalling event in this cell death pathway. Interestingly, FLI 8. 26 antibody treatment also induced the expression of HSP27. This report constitutes the first investigation of this cell death pathway in human B cells. We propose that this novel cell death pathway offers potential for therapeutic exploitation in lymphoma treatment

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Blanc, Pascal. "Expression et fonction du récepteur antigénique B membranaire sur les plasmocytes médullaires producteurs d'IgM." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10026/document.

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Abstract:

Le plasmocyte (PC), stade terminal de la différenciation du lymphocyte B induite par l'antigène, est la cellule effectrice de l'immunité humorale responsable de la production des anticorps. La population plasmocytaire se divise en deux grands sous-types différant par leur durée de vie et par leur localisation anatomique. On distingue ainsi les PC à durée de vie courte ou PC effecteurs (dans les tissus lymphoïdes secondaires) et les PC à longue durée de vi (LLPC ou PC à mémoire) localisés principalement dans la moelle osseuse. Ces derniers contribuent à la mémoire humorale en continuant à sécréter des anticorps protecteurs après résolution de l'infection. Nos résultats expérimentaux montrent que les Ags thymo-dépendants (TD) et les Ag thymo-indépendants (TI) induisent des PC médullaires exprimant des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles différentes. Ainsi, l'expression d'une forme membranaire fonctionnelle du récepteur antigénique (BCR) persiste sur les LLPC TI alors qu'elle est perdue sur les LLPC TD. Cette fonctionnalité nouvelle portée par les PC médullaires TI n'est pas dépendante de la sous population lymphocytaire B recrutée ni de la nature de l'Ag, mais de l'isotype IgM. Nos résultats montrent également que cette population de PC médullaires a les caractéristiques des LLPC : ces PC sont quiescents, ils demeurent dans la moelle osseuse jusqu'à 180 jours et sont phénotypiquement semblables aux LLPC. Nos travaux ont permis de montrer que les LLPC à IgM sont capables de reconnaître l'Ag et que l'engagement de leur BCR par l'Ag conduit à la production d'IL10
Plasma cells (PC) represent the terminal differentiation stage of B lymphocytes. Their canonical function is to secrete antibodies (Abs). PC differentiation is driven by remodeling of the B cell transcriptional program, highlighted by the induction of the transcriptional repressor Blimp-1 and repression of Pax5, considered as the guardian of B cell identity. The dogma holds that PC, as opposed to B cells, have lost the Ag recognition capacity because they have switched from expression of a membrane-bound Ag receptor (mBCR) to production of the secreted form of the BCR (Abs). Here, we have compared the phenotypical and functional attributes of memory PC generated by the T cell-dependent (TD) and T-cell independent (TI) forms of the hapten NP. Our data show that TI NP-specific bone marrow (BM) PC generated by NP-dextran retain an Ag-binding capacity comparable to that of B cells long after immunization while TD NP-specific BM PC do not. We found that this difference is not imputable to the structure of the immunogen but is a specific feature of IgM-expressing PC, which are prominent in response to TI Ag. Upon Ag recognition in vitro, the mBCR of IgM+ BM PC promotes: i) Ca++ mobilization, ii) phosphorylation of Syk and Blnk, iii) Ag internalization and phosphorylation of the late endosomal kinase Erk. Finally, we demonstrate that Ag recall in vivo induces significant changes in the gene expression profile of NP-specific IgM+ BM PC with evidence for activation of a cytokine production program characterized in particular by up-regulation of the CCL5 and IL10 transcripts. In conclusion, our data show that IgM-expressing BM PC can sense Ag and may be driven to express a regulatory function upon Ag recall

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Eric, Jadranka. "Expression du récepteur B[indice inférieur 1] de la bradykinine dans l'inflammation allergique pulmonaire." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2001. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3265.

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Abstract:

Plusieurs évidences expérimentales suggèrent que la bradykinine (BK) jouerait un rôle dans l'asthme bronchique. L'objectif majeur de la présente étude était donc de déterminer la contribution du récepteur B[indice inférieur 1] de la bradykinine dans un modèle d'asthme atopique caractérisé par une inflammation pulmonaire induite par l'injection répétée d'un antigène (ovalbumine) administré avec un adjuvant minéral (aluminium hydroxyde) chez la souris Balb/c. Ce modèle expérimental est caractérisé par une éosinophilie pulmonaire et par une hyperréactivité bronchique. Nos résultats ont montré que les antagonistes sélectifs du récepteur B[indice inférieur 1] (R-715 et R-954) réduisent la migration des éosinophiles dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire mais ne réduisent pas cependant l'hyperréactivité bronchique. À l'opposé, un antagoniste sélectif du récepteur B[indice inférieur 2] (HOE-140) réduit l'hyperréactivité bronchique. Nos résultats ont aussi montré que le récepteur B[indice inférieur 1] est absent chez les animaux témoins mais s'exprime au cours du développement de la réaction allergique. Des études in vitro utilisant des cellules provenant du lavage bronchoalvéolaire et la microscopie à fluorescence ont montré que les éosinophiles d'animaux sensibilisés répondaient par des augmentations de calcium intracellulaire à la stimulation avec un agoniste du récepteur B[indice inférieur 1] desArg[indice supérieur 9]-BK (DBK 1×10[indices supérieurs -6]M). L'antagoniste du récepteur B[indice inférieur 1] (R-715: 1×10[indices supérieurs -5] M) a inhibé complètement cette augmentation calcique. De plus, l'agoniste B[indice inférieur 1] a stimulé la production d'anions superoxydes des cellules d'animaux sensibilisés et non celles des animaux témoins. Ces résultats démontrent clairement que la sensibilisation provoque l'expression du récepteur B[indice inférieur 1] de la bradykinine chez la souris.

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Gobeil, Fernand Junior. "Caractérisation pharmacologique du récepteur B [indice] 1 humain des kinines et de ses antagonistes." Thèse, Université de Sherbrooke, 1998. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4123.

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Abstract:

Les kinines exercent des effets relaxants ou contractiles, sur les vaisseaux de plusieurs espèces animales, via l'activation des récepteurs de type B[indice inférieur 2] ou B[indice inférieur 1]. Ces récepteurs ont été étudiés chez la veine ombilicale humaine (VOH) et l'aorte de lapin (AL) ; deux tissus vasculaires sur lesquels les récepteurs B[indice inférieur 2] et B[indice inférieur 1] véhiculent la vasoconstriction. Nous avons caractérisisé ces récepteurs à l'aide d'agonistes et antagonistes ; la dégradation de ces derniers composés par des enzymes protéolytiques, a également été étudiée. Les résultats obtenus in vitro, à l'aide de la technique conventionnelle des bains à tissus isolés, ont montré que le récepteur B[indice inférieur 1] de la VOH peut être induit de novo et qu'il manifeste une sensibilité supérieure (50-100 fois) aux composés homologues (agoniste et antagoniste) possédant un groupement lysyl en N-terminal ; la LysBK et la BK, deux agonistes naturels des récepteurs B[indice inférieur 2] des kinines étant inactifs (pD[indice inférieur 2]<6.0) sur le récepteur B[indice inférieur 1] humain de la VOH. Les antagonistes B[indice inférieur 1] de première génération (e.g. Lys[Leu[indice supérieur 8]]desArg[indice supérieur 9]BK (pA[indice inférieur 2] 7.99) et [Leu[indice supérieur 8]]desArg[indice supérieur 9]BK (pA[indice inférieur 2] 6.37)) inhibent les réponses venoconstrictrices des agonistes B[indice inférieur 1]. Une étude de corrélation (utilisant 22 composés ; agonistes et antagonistes) entre les données obtenues à l'aide de l'AL et celles de la VOH, a montré la ressemblance pharmacologique de ces sites fonctionnels. Une étude de structure-activité, comprenant des modifications (acétylation, méthylation de résidus aminoacyls) et/ou substitutions chimiques (e.g. acide aminé non naturel de nature hydrophobe, de configuration stéréochimique D) apportées aux positions 0 (Lys), 5 (Phe), 7 (Pro) et 8 (Phe) de la séquence en acides aminés de la Lys[Leu[indice supérieur 8]]desArg[indice supérieur 9]BK, a été effectuée. Ceci dans le but de promouvoir une résistance multienzymatique (notamment contre l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et l'aminopeptidase M (AmM)) et d'augmenter l'affinité pour le récepteur B[indice inférieur 1] humain des kinines. Certains prototypes conçus montrent de fortes puissances antagonistes in vitro tout en étant dépourvus d'activités agonistes résiduelles. En exemple, l'un de ces prototypes soit l'AcLys[([indice supérieur alpha]Me)Phe[indice supérieur 5],D[bêta]Nal[indice supérieur 7],Ile [indice supérieur 8]]desArg[indice supérieur 9]BK (R 892) s'est révélé résistant in vitro à la dégradation par l'ECA et l'AmM tout en possédant de fortes affinités (pA[indice inférieur 2][presque égal à]8.7) pour les récepteurs B[indice inférieur 1] de la VOH et de l'AL. In vivo, ce même composé antagonise fortement (DI[indice inférieur 50] 2.8 nmol/kg i.v.) la réponse hypotensive de la desArg[indice supérieur 9]BK exogène chez le lapin anesthésié et prétraité au LPS. Cette étude est la première démonstration de la présence possible du récepteur B[indice inférieur 1] au niveau du système cardiovasculaire chez l'homme. À l'instar du récepteur B[indice inférieur 1] de lapin, ce récepteur montre une haute affinité pour les peptides agonistes et antagonistes contenant un groupement NH[indice inférieur 2]-lysyl. Étant facilement disponible, nous espérons que la VOH pourra servir aux analyses de criblage de nouvels agents actifs chez l'homme. De plus, les nouveaux antagonistes stables développés, à l'occasion des travaux rapportés ici, pourront être utiles (perspective thérapeutique?) pour élucider les rôles potentiels joués par les récepteurs B[indice inférieur 1] des kinines chez l'homme en physiologie et physiopathologie.

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Fusil, Floriane. "Expansion in vivo des cellules génétiquement corrigées et sécurité oncongénique : application a la thérapie génique des hémoglobinopathies." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077052.

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Abstract:

La thérapie génique par transplantation de cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées peut constituer une thérapeutique idéale pour les patients atteints de maladies génétiques du système sanguin. Cette méthode a été validée entre autres par des résultats précliniques probants dans des modèles murins de β-thalassémie. Deux problèmes associés au transfert de gène dans les cellules hématopoïétiques doivent être résolus: 1) réduire le conditionnement toxique préalable à la greffe ; 2) évaluer et minimiser les risques de mutagenèse insertionnelle. En l'absence d'avantage sélectif spontané, aucun bénéfice thérapeutique ne peut être observé sans conditionnement myéloablatif. Deux systèmes, basés sur l'érythropoïétine et son récepteur, dont le but est d'amplifier in vivo les cellules érythroïdes génétiquement corrigées ont été évalués: une forme membranaire de l'érythropoïétine et un récepteur tronqué. Pour favoriser la prolifération des cellules érythroïdes modifiées, l'expression de l'érythropoïétine membranaire doit être réduite et se produire à un stade de différenciation érythroïde tardif. L'expression érythroïde du récepteur tronqué permet d'augmenter in fine la proportion de globules rouges corrigés. L'expansion est régulée de manière physiologique, par la concentration plasmatique d'Epo, elle-même corrélée au degré de correction de la pathologie. Ceci reflète un phénomène de contrôle physiologique de l'homéostasie hématopoïétique. La sécurité oncogénique d'un vecteur lentiviral (utilisé en clinique), produisant la chaîne p-globine thérapeutique, a été évaluée dans un modèle transgénique pour l'oncogène Spi1, prédisposé au développement d'érythroleucémies
Gene therapy by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells would be ideal for patients with genetic blood diseases. The foremost advantage of infusing genetically modified autologous cells is to avoid the risk of graft-versus-host disease and the host immunosuppression necessary for preventing graft rejection. However, cytoreductive regimens are still required to achieve significant chimerism with small number of modified hematopoietic stem cells. One question is how to establish a stable chimerism with maximal repopulation by genetically modified cells, with minimal or without conditioning, with low number of corrected stem cells and with no risk of abnormal cell proliferation. We tested in vivo the cell expansion ability of two Systems based on erythropoietin and its receptor, especially adapted for gene therapy of hemoglobinopathies. A truncated EpoR, together with the p-globin transgene, induced a 100-fold expansion of erythroid cells in a mouse model of p-thalassemia. The second objective was to develop an acquired preleukemic mouse model in order to evaluate the oncogenic risk of a viral LentiGlobin vector for gene therapy of erythroid cell disorders. A toxicology study was performed in irradiated mice transplanted with bone marrow cells from donor transgenic mice overexpressing Spi-1 (commonly activated oncogene in Friend-mediated mouse erythroleukemias), with hightened susceptibility towards this hematological malignancy. The LentiGlobin vectors did not increase the leukemic risk

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Sawaf, Matthieu. "Le récepteur co-inhibiteur BTLA au cours du lupus érythémateux disséminé (LED) : aspects fondamentaux et implications thérapeutiques." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ016.

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Abstract:

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par une inflammation provoquant des lésions dans de nombreux organes tels que les reins, les poumons ou la peau. Dans cette pathologie, une activation excessive du système immunitaire conduit à la production d’auto-anticorps dirigés, le plus souvent, contre du matériel nucléaire. La différenciation des lymphocytes B (LB) en cellules productrices d’anticorps requiert une communication entre les LT et les LB. Ce dialogue est régulé par de nombreux acteurs cellulaires et moléculaires afin de permettre la mise en place d’une réponse humorale efficace en cas d’infections, mais aussi de prévenir le développement de maladies auto-immunes. Mon projet de thèse a consisté à étudier l’implication de deux de ces acteurs, l’un favorisant la différenciation des LB en plasmocytes, à savoir, les cellules T folliculaires auxiliaires (TFH) et le second régulant négativement l’activation lymphocytaire, le récepteur co-inhibiteur BTLA (pour B and T Lymphocyte Attenuator) dans le LED chez l’Homme. Au cours de cette étude, nous avons d’une part amélioré les connaissances concernant les sous-populations de TFH circulantes humaines, en décrivant que parmi les cellules TFH CXCR3-CCR6- sont retrouvées des cellules aux propriétés suppressives. De plus, nous avons suggéré que la contraction des TFH1 (CXCR3+CCR6-) au profit des TFH2 (CXCR3-CCR6-), observées chez les patients lupiques, pourrait être le reflet d’une migration des TFH1 vers les organes inflammés. D’autre part, nous avons mis en évidence un défaut fonctionnel de BTLA dans les LT CD4+ de patients lupiques. Ce défaut, restauré en normalisant le métabolisme lipidique des LT CD4+, semble associé à la sévérité de la pathologie. En parallèle de ces observations, nous avons démontré un défaut d’expression de BTLA sur les LB et les LT CD4+ régulateurs de patients lupiques. L’ensemble de nos données sont prometteuses et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement du LED
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by lesions in several organs such as kidneys, lungs and skin for instance. In this pathology, an excessive activation of the immune system leads to the production of autoantibodies targeting mainly nuclear antigens. B cell differentiation into antibody-secreting cells requires a close collaboration between T and B cells. This cross-talk is regulated by various cellular and molecular factors in order to mount an efficient humoral response in case of infection, but also to prevent autoimmune disease development. The aim of my thesis was to study two regulating factors of the B cell response, one promoting the B cell differentiation into plasma cells, i.e the follicular helper T cells (TFH) and the other one inhibiting lymphocyte activation, i.e a co-inhibitory receptor called BTLA (« B and T Lymphocyte Attenuator ») in human SLE. In this study, we first improved our knowledge concerning human circulating TFH cells, by describing among the CXCR3-CCR6- TFH cell subset, a population with suppressive capacities. Moreover, we suggested that the decreased frequency of TFH1 in lupus patients’ blood could be explained by the migration of these cells into inflamed tissues. We also highlighted a BTLA functional deficiency in lupus CD4+ T cells. This deficiency, which can be restored by normalizing the lipid metabolism, seems to be associated to disease severity. Furthermore, we described an altered expression of BTLA in lupus B cells and regulatory T cells. Altogether, our data show promising results and suggest new potential therapeutic strategies for lupus treatment

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Dissertations / Theses on the topic 'Récepteur B[bêta]₁-'

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