Academic literature on the topic 'Récepteur IL-2'

La cible principale des anxiolytiques est le récepteur-canal GABAA. Constitué de 5 sous-unités protéiques (majoritairement 2 alpha, 2 bêta, 1 gamma dans le système nerveux), il devient perméable aux ions chlorures après fixation d’au moins deux molécules d’acide gamma-aminobutyrique (GABA). Certains anxiolytiques, comme les benzodiazépines ou l’étifoxine, sont des modulateurs allostériques : ils augmentent cette perméabilité et renforcent ainsi l’inhibition des neurones qui expriment le récepteur GABAA. Le site de liaison des benzodiazépines est bien connu. À distance du site agoniste pour le GABA, il se situe à l’interface entre les sous-unités alpha gamma du récepteur. Notons que le zolpidem, une molécule non benzodiazépinique, se fixe également sur ce site avec une très haute affinité. Dans la classe des anxiolytiques, le chlorhydrate d’étifoxine (laboratoire Biocodex, Gentilly, France) occupe une place intéressante. L’étifoxine n’est pas une benzodiazépine et se fixe sur les sous-unités bêta du récepteur (bêta 2 > bêta 3). Ceci pourrait expliquer pourquoi son activité anxiolytique n’est pas associée à des manifestations indésirables comme la sédation, les troubles mnésiques et la tolérance fonctionnelle. Ainsi, lors de l’arrêt des traitements aucune pharmacodépendance n’est observée. L’étifoxine exerce également une action originale sur la mitochondrie en renforçant les systèmes cellulaires de neuroprotection et en favorisant la production d’un anxiolytique endogène, l’alloprégnanolone. L’alloprégnanolone est à ce jour le plus puissant stimulateur endogène connu de la fonction inhibitrice du récepteur GABAA. Nos travaux récents chez l’animal montrent les effets de cette double action sur les troubles anxieux et dépressif induits par la douleur neuropathique. Ils mettent également en évidence l’intérêt de la molécule pour soulager les symptômes douloureux périphériques dans de nombreux modèles de douleurs.

La kétamine bloque de façon non compétitive les récepteurs canaux N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Elle induit une anesthésie particulière, dite dissociative, en activant le système limbique, mais en déconnectant les voies thalamonéocorticales, notamment les aires associatives. La molécule comporte un carbone asymétrique qui explique l’existence de deux énantiomères. L’isomère S(+) ou eskétamine, qui dévie la lumière à droite, bloque trois à quatre fois plus le récepteur NMDA que l’isomère R(-). Il vient d’obtenir une AMM en France et y possède une autorisation temporaire d’utilisation dans l’indication de la dépression réfractaire. La demi-vie de distribution de la kétamine, dix minutes, permet un réveil rapide. La demi-vie d’élimination est de deux à trois heures. Elle est métabolisée au niveau du cytochrome P450 hépatique. La norkétamine est un métabolite actif qui possède 20 à 30 % de l’effet analgésique de la molécule mère et qui explique l’efficacité de l’administration orale. La kétamine exerce peu d’effets dépresseurs cardiorespiratoires. La préservation de la pression artérielle et du débit cardiaque est aussi efficace qu’avec l’étomidate. Elle possède un effet bronchodilatateur et préserve l’oxygénation en maintenant la ventilation spontanée (VS) et la capacité résiduelle fonctionnelle. Une titration prudente en commençant par de très faibles doses (bolus de 2 à 5 mg), augmentées progressivement, permet la sédation en VS, associée au propofol ou au midazolam. Ses effets neurologiques ont été complètement réévalués depuis une quinzaine d’années, et elle n’a plus de raison d’être contre-indiquée chez le cérébrolésé. Ses propriétés analgésiques et antihyperalgésiques sont depuis une vingtaine d’années au centre de son utilisation périopératoire dans le cadre d’une stratégie d’analgésie préventive multimodale, voire du nouveau concept d’OFA (opioid free anesthesia) et dans le traitement de la douleur. Au blocage des récepteurs NMDA qui explique les propriétés antihyperalgésiques, dont l’opposition à l’hyperalgésie induite par les opioïdes, s’ajoutent l’activation des voies monoaminergiques descendantes, un blocage des canaux sodiques, des propriétés antipro-inflammatoires pléiotropes. Il semble qu’une relation dose-effet implique de maintenir une concentration plasmatique efficace (supérieure à 100 ng/ml) par une perfusion continue. Elle est particulièrement indiquée et efficace en cas de douleurs importantes qui ouvrent les canaux NMDA et chez les patients addicts aux opioïdes (use-dependence).

Résumé Le développement conjoint de la technologie GPS, des Systèmes d’Information Géographique et de la micro-informatique permet à l’heure actuelle d’atteindre un niveau de précision extraordinaire pour les localisations géographiques. Une précision de l’ordre de trois mètres est actuellement disponible pour tout un chacun pouvant disposer d’un récepteur GPS moderne. La précision accrue de ces coordonnées géographiques laisse entrevoir de nouvelles possibilités en termes d’études sur la biogéographie, l’écologie des espèces, les populations, etc. Cependant, les banques de données biogéographiques doivent évoluer dans le même sens. En effet, l’amélioration de plusieurs ordres de grandeur dans la précision des coordonnées géographiques demande une gestion beaucoup plus poussée de celles-ci. Il est à présent impératif de tenir compte des paramètres géodésiques liés aux coordonnées qui y sont notées et conservées. Ces paramètres sont : 1) la nature du système de coordonnées utilisé, 2) le datum associé et 3) la précision des coordonnées. Si ces trois paramètres sont conservés dans les banques de données, il devient alors possible de tirer pleinement profit des nouveaux outils informatiques qui sont maintenant largement disponibles.

La narcolepsie et la cataplexie sont décrites pour la première fois à la fin du XIXe siècle en Allemagne et en France. La prévalence de la maladie est établie à 0,05 % et un modèle canin est découvert dans les années 1970. En 1983, une étude japonaise révèle que les patients narcoleptiques sont porteurs d’un marqueur génétique unique, l’antigène leucocytaire HLA-DR2, suggérant l’auto-immunité comme cause de la maladie. Il faudra attendre 1992 pour qu’il soit montré, grâce à une étude chez des patients afro-américains, que DQ0602, un autre gène HLA, est la véritable cause de cette association. Des études pharmacologiques conduites sur le modèle canin établissent que la stimulation dopaminergique est le mode d’action des stimulants sur l’éveil, tandis que les antidépresseurs suppriment la cataplexie en inhibant la recapture adrénergique. Aucune association HLA n’est cependant mise en évidence chez les chiens, suggérant une cause distincte de la maladie humaine. Une étude de liaison génétique chez les chiens, initiée en 1988, révèle en 1999 que la narcolepsie canine est causée par des mutations du récepteur 2 de l’hypocrétine (orexine). En 2000, l’hypocrétine-1/orexine A est mesurée dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et on découvre qu’elle est indétectable chez la plupart des patients narcoleptiques, établissant qu’un déficit hypocrétinergique est la cause de la narcolepsie humaine. La diminution de l’hypocrétine-1 dans le LCR, secondaire à la perte des 70 000 neurones hypothalamiques produisant l’hypocrétine, est démontrée, ce qui, avec l’association au locus HLA, suggère qu’une destruction immunitaire de ces cellules est la cause de la maladie. D’autres études génétiques, notamment d’association à l’échelle du génome (GWAS), révèlent l’existence de nombreux facteurs génétiques prédisposant à la narcolepsie, la plupart étant également impliqués dans d’autres maladies auto-immunes. Une association forte et unique avec les loci des récepteurs lymphocytaires T (TCR) alpha et bêta est aussi observée, suggérant un rôle prépondérant des lymphocytes T. En dépit de nombreux efforts, toutes les tentatives visant à démontrer la présence d’auto-anticorps contre les cellules à hypocrétine dans la narcolepsie échouent, et la cause auto-immune présumée de cette maladie reste à l’état d’hypothèse. À la suite de la grippe pandémique influenza A pH1N1 en 2009, de nombreux cas de narcolepsie apparaissent, suggérant un mimétisme moléculaire avec le virus de la grippe qui pourrait déclencher la maladie auto-immune. Cette hypothèse est confirmée par un criblage peptidique montrant une plus grande réactivité des lymphocytes T CD4+ à un segment spécifique de l’hypocrétine (HCRTNH2) et une réactivité croisée des TCR correspondants à un segment d’hémagglutinine de pH1N1 qui partage une homologie avec HCRTNH2. De façon remarquable, le TCR le plus fréquent dans la population et qui reconnaît ces antigènes contient des séquences TRAJ24 ou TRVB4-2, segments modulés par des polymorphismes génétiques associés à la narcolepsie dans les études GWAS. Il est probable que les lymphocytes T CD4+ autoréactifs avec HCRTNH2 recrutent par la suite des lymphocytes T CD8+ qui détruisent les cellules à hypocrétine. On peut s’attendre à ce que d’autres séquences mimiques grippales inconnues soient découvertes prochainement puisque la narcolepsie existait avant 2009. Ces découvertes démontrent enfin la cause auto-immune de la narcolepsie. Les travaux menés au cours des années sur la narcolepsie offrent une perspective unique sur la conduite de la recherche sur l’étiopathogénie d’une maladie bien identifiée.

ResumoEste artigo apresenta uma análise geomorfológica da Estação Ecológica Serra Geral do Tocantins. A base cartográfica foram cartas topográficas na escala 1:100.000 com apoio de imagens de satélites (LANDSAT 5) e de radar (SRTM/TOPODATA), trabalhadas no software Spring do INPE, versões 5.0.1 e 5.1.8. Os trabalhos de campo foram realizados por caminhos e estradas da região com uso de receptor GPS. Os estudos determinaram oito classes geomorfológicas, que são: a) planície de inundação, onde ocorrem significativas deposições sedimentares recentes; b) dunas eólicas, depósitos recentes pela ação do vento; c) vales abertos, associados a curso d’água em áreas planas com menos de 2% de declividade; d) vales fechados, quando a rede de drenagem encontra-se sob controle estrutural de lineamentos geológicos; e) colinas arenosas, representam relevo levemente ondulado com substrato de arenitos e solos arenosos; f) morros e morrotes, representadas por relevos residuais com topo arredondado; g) mesas e mesetas, caracterizadas como relevos residuais tabulares descontínuos e; h) chapada, que são relevos tabulares, topos planos e retilíneos, com grande continuidade de área.Palavras-chave: Relevo; Geomorfologia; Unidade de Conservação da Natureza; Estação Ecológica Serra Geral do Tocantins Abstract This study develops in Ecological Station Serra Geral do Tocantins. The topographic base map at 1:100.000 scale with support for images from satellites LANDSAT 5 and SRTM radar images / TOPODATA. Were performed by the Spring software (INPE), versions 5.0.1 and 5.1.8. Field surveys were conducted through profiles made by paths and roads in the area with the use of GPS receiver equipment. The subdivision geomorphological defined eight classes, which are: a) floodplain, where there are significant recent sedimentary deposits; b) dunes, recent sediment by wind; c) open valleys, associated with stream in flatter areas with less than 2% slope; d) closed valleys, when the drainage system is structural control of geological lineaments; e) sandy hills, represent slightly wavy relief with substrate of sandstones and sandy soils; f) hills and buttes, represented by residual relief with rounded top; g) butte of flat top, characterized as a discontinuous and tabular forms; h) plateau, which are tabular reliefs, flat tops and with great continuity area.Keywords: Relief; Geomorphology; Nature Conservation Unit; Ecological Station Serra Geral do Tocantins RésuméCette étude développe dans Station Serra Geral do Tocantins. Ont été utilisées cartes topographiques à l'échelle 1/100.000 avec support, images satellites Landsat 5 et radar (SRTM / TOPODATA), à partir de software Spring (INPE), versions 5.0.1 et 5.1.8. Le travail de terrain a été réalisée par des profils le long des chemins et des routes dans la région avec l'utilisation du récepteur GPS. Les études ont mesuré huit classes géomorphologiques, qui sont: a) plaine d’inondacion, où il ya des dépôts récents; b) dunes, des dépôts causée par le vent; c) vallées ouvertes, associés aux chenal de rivière dans les zones les plus plates avec moins de 2% de pente d) vallées fermées, lorsque le système de drainage est sous contrôle structurel des linéaments géologiques; e) collines sablonneuses, représenter relief légèrement ondulé avec un substrat de grès et de sols sableux; f) buttes et petites buttes, représentés par le relief résiduel; g) buttes témoin tabulaire, caractérisé que des formes et des reliefs tabulaires et isolée; h) plateau, qui sont reliefs tabulaires.Mots-clés: Relief; Géomorphologie;Unité pour la Conservation de la Nature, Écologique Station Serra Geral do Tocantins.

Le cancer du sein multifocal/multicentrique (MF/MC) est une maladie qui comprend de nombreux paradigmes dans la pratique actuelle du cancer du sein. Pour lutter contre la morbidité et la mortalité de cette la meilleure option est une stratégie thérapeutique rationnelle, qui devrait commencer par une compréhension biologique claire de la multicentricité et la multifocalité, puisque cela est connu, le traitement correct peut être suivi. Notre objectif était de définir le profil des patients présentant le cancer du sein multifocal et multicentrique et d’évaluer s’il y a désaccord entre les foyers de tumeur concernant le récepteur hormonal et Her-2. Nous avons rétrospectivement analysé 89 patients présentant le cancer du sein invasif multifocal et multicentrique dans deux établissements tertiaires dans le nord-est du Brésil, évaluant le récepteur hormonal, Her-2 et ki67 dans chaque foyer de tumeur de 25 de ces patients, soulignant le désaccord ou pas entre eux, et le type et le grade histologique, la métastase de ganglion lymphatique et la distance et l’âge. De ces patients, 9% a présenté l’hétérogénéité entre les foyers de tumeur. La proportion de métastases dans le ganglion lymphatique axillaire était de 42% et seulement 10% pour les métastases lointaines. 45% des femmes dans l’étude ont eu le grade histologique II ou III. Nous avons trouvé une prévalence de 40,5% de l’Her-2 négatif et 45% du récepteur positif d’oestrogène. Il n’y avait aucune différence statistiquement significative entre le cancer multifocal et multicentrique. Nous concluons que le cancer du sein MF/MC montre l’hétérogénéité entre les foyers de tumeur par rapport aux paramètres biologiques, qui joue un rôle crucial dans la prise de décisions au sujet du traitement et par conséquent sur la répétition de tumeur, le pronostic et la métastase éloignée.

<p><strong>ABSTRACT</strong></p><p><strong>Background:</strong> Stress ulcer prophylaxis is commonly used in pediatric critical care, to prevent upper gastrointestinal bleeding. The most frequently used agents are histamine-2 receptor antagonists (H2RAs) and proton pump inhibitors (PPIs). The risk–benefit ratio for stress ulcer prophylaxis is uncertain, because data from randomized clinical trials (RCTs) on the effectiveness and harms of prophylaxis in children are limited.</p><p><strong>Objective:</strong> To describe the views of Canadian pediatric intensivists about a future RCT of stress ulcer prophylaxis.</p><p><strong>Methods:</strong> We conducted an online survey of Canadian pediatric critical care physicians. We e-mailed information about the study and a link to a 10-item survey to 111 potential respondents, with 2 reminders for nonrespondents. We assessed the relationship between respondents’ characteristics and their views about the need for and potential participation in a trial using logistic regression and assessed regional differences using the 2 test.</p><p><strong>Results:</strong> The 68 physicians who replied (61% of potential respondents) had a median of 12 (interquartile range 5–20) years of experience. Fortyfour (65%) of the respondents stated that a large, rigorous RCT of stress ulcer prophylaxis in children is needed, and 94% (62 of 66) indicated that it should include a placebo group. The 3 most common designs suggested were a 3-arm trial comparing PPI, H2RA, and placebo (56% [37 of 66 respondents to this question]) and 2-arm trials comparing PPI with placebo (15% [n = 10]) and H2RA with placebo (8% [n = 5]). The 5 patient groups that respondents most commonly stated should be excluded (because they should not receive placebo) were children receiving acid suppression at home (66% [42 of 64 respondents to this question]) or corticosteroids (59% [n = 38]), those with severe coagulopathy or receiving extracorporeal membrane oxygenation (both 36% [n = 23]), and those with burns (31% [n = 20]). Most respondents indicated a willingness to participate in an RCT (64% [42 of 66 respondents to this question]), whereas some (29% [n = 19]) indicated that participation would depend on trial design or funding; only 8% (n = 5) were disinclined to participate.</p><p><strong>Conclusions:</strong> There is considerable interest in a placebo-controlled RCT of stress ulcer prophylaxis among pediatric critical care physicians in Canada, but consensus on key elements of the trial design is needed.</p><p><strong>RÉSUMÉ</strong></p><p><strong>Contexte :</strong> La prophylaxie de l’ulcère de stress est fréquemment employée en soins intensifs pédiatriques afin de prévenir les saignements du tractus gastro-intestinal supérieur. Les agents les plus souvent employés sont les antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine (anti-H2) et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Le rapport bénéfice-risque pour la prophylaxie de l’ulcère de stress est incertain, car les données provenant d’essais cliniques à répartition aléatoire (ECRA) sur l’efficacité et les dangers de la prophylaxie chez l’enfant sont peu nombreuses.</p><p><strong>Objectif :</strong> Décrire les points de vue des pédiatres intensivistes canadiens à propos d’un futur ECRA sur la prophylaxie de l’ulcère de stress.</p><p><strong>Méthodes :</strong> Nous avons réalisé un sondage en ligne auprès de médecins canadiens en soins intensifs pédiatriques. Nous avons envoyé par courriel de l’information sur l’étude, dont un lien menant au sondage en dix points, à 111 répondants potentiels et deux rappels à ceux n’ayant pas répondu d’emblée. Nous avons évalué, au moyen d’un modèle de régression logistique, les points de vue des répondants à propos de la nécessité d’un essai et de leur participation potentielle à celui-ci en fonction de leurs caractéristiques individuelles et, à l’aide d’un test de 2, les différences régionales.</p><p><strong>Résultats :</strong> Les 68 médecins (61 % des répondants potentiels) qui ont répondu avaient une médiane de 12 (écart interquartile de 5 à 20) années d’expérience. Quarante-quatre (65 %) des répondants indiquaient qu’il serait nécessaire de procéder à un important et rigoureux ECRA sur la prophylaxie de l’ulcère de stress chez l’enfant et 94 % (62 des 66 répondants) indiquaient que l’étude devrait comprendre un groupe placebo. Les trois plans expérimentaux les plus souvent suggérés étaient : un essai à trois groupes comparant les IPP, les anti-H2 et le placebo (56 % [37 des 66 répondants à cette question]), un essai à deux groupes comparant les IPP au placebo (15 % [n = 10]) et un essai à deux groupes comparant les anti-H2 au placebo (8 % [n = 5]). Les cinq groupes de patients que les répondants indiquaient le plus souvent comme ceux devant être exclus (parce qu’ils ne devraient pas recevoir de placebo) étaient : les enfants recevant un traitement de suppression de la sécrétion d’acide à la maison (66% [42 des 64 répondants à cette question]), ceux traités à l’aide de corticoïdes (59 % [n = 38]), ceux atteints d’une coagulopathie grave ou ceux traités par oxygénation extracorporelle sur oxygénateur à membrane (36 % chacun [n = 23]) et ceux souffrant de brûlures (31% [n = 20]). La plupart des répondants ont indiqué être prêts à participer à un ECRA (64% [42 des 66 répondants à cette question]), alors que certains (29 % [n = 19]) ont indiqué que leur participation dépendrait du plan de l’étude ou de son financement; seulement 8% (n = 5) n’étaient pas enclins à participer.</p><p><strong>Conclusions :</strong> On constate parmi les médecins canadiens en soins intensifs pédiatriques un intérêt marqué pour la tenue d’un ECRA comparatif contre placebo sur la prophylaxie de l’ulcère de stress, mais il est d’abord nécessaire d’obtenir un consensus sur les éléments clés du plan expérimental.</p>

Nos travaux montrent que la protéine Core de capside du virus de l'hépatite C augmente l'expression de COX-2 dans les monocytes humains via l'activation de NFkB et des p38 MAPK. Cette activation de COX-2 aboutit à la production de prostaglandines qui interviennent dans l'inhibition de la production d'IL-12 sous l'effet de Core. Nous avons aussi montré que Core induit l'activation du récepteur nucléaire PPARg. L'activité transcriptionelle s'accompagne d'une production PGJ2, ligand endogène de PPARg qui intervient dans l'effet inhibiteur de Core sur la production d'IL-12. Par ailleurs, Core induit la sur-expression du récepteur membranaire CD36 par un mécanisme dépendant de PPARg. Enfin, pour valider l'implication de PPARg dans la polarisation M2 des monocytes, nous avons étudié l'effet d'une cytokine Th2, l'IL-13. Nous avons montré que l'IL-13, comme la protéine Core, induit la sur-expression du récepteur membranaire CD36 via l'activation de PPARg et la production de PGJ2
Our results show that the Hepatitis C virus Core protein induces the over-expression of the cyclooxygenase-2 (COX-2) in human monocytes via NFkB and p38 MAPK activations. This COX-2 activation induces the production of prostaglandins involved in the inhibitory effect of Core on IL-12 production. We have also shown that Core protein induces the activation of the nuclear receptor PPARg. This transcriptional activity is associated with the production of PGJ2, endogenous ligand of PPARg involved in the inhibitory effect of Core on IL-12 production. Besides, our results suggest that Core induces the over-expression of the membrane receptor CD36, through a PPARg-dependant mechanism. Finally, in order to validate the involvement of PPARg in M2 polarization of human monocytes, we have studied the effect of a Th2 cytokine, IL-13. We have shown that IL-13, as Core protein, induces the overexpression of the membrane receptor CD36 through the activation of PPARg and the production of PGJ2

J’ai analysé le rôle de deux récepteurs solubles aux cytokines pour l’IL-2 (RsIL-2α) et l’IL-15 (RsIL-15α) chez des patients atteints de tumeurs des voies aérodigestives supérieures (VADS)MMP-9 (métalloprotéinase 9) a été impliquée dans le clivage du RIL-2α qui est considéré comme un marqueur de mauvais pronostique, j’ai analysé les relations entre ces deux marqueurs. J’ai montré que les concentrations sériques de MMP-9 étaient aussi associées à un mauvais pronostique chez ces patients. Néanmoins, je n’ai pas retrouvé de corrélation entre les concentrations de ces deux marqueurs. Des souris déficientes en MMP-9 libèrent le RsIL-2. MMP-9 semble jouer un rôle mineur dans le clivage du RIL-2α Des études récentes ayant rapporté un rôle pronostique défavorable de l’IL-15 dans les tumeurs des VADS, j’ai analysé le rôle du RsIL-15α. J’ai montré que les concentrations sériques élevées de RsIL-15α étaient associées à un mauvais pronostique aussi bien en terme de survie que de contrôle loco-régional. Ce RsIL-15α était principalement produit par les cellules tumorales par un mécanisme de clivage impliquant ADAM-17. In vitro, ce RsIL-15α augmente l’activité de l’IL-15 sur la production de cytokines pro-inflammatoires et amplifie la réaction inflammatoire et favorise la progression tumorale.

Des études récentes ont montré une implication de la neuropiline 1 (Nrp1)dans le contrôle de l’activation des lymphocytes T. Son invalidation s’accompagne d’une aggravation de l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE). La sémaphorine 3A (Sema-3A), ligand principal de la Nrp1, semble participer à une boucle autocrine de rétro contrôle négatif de la prolifération des lymphocytes T.Cependant, peu d’études ont été réalisées chez l’homme pour déterminer dans quelle(s) situation(s) la Nrp1 est exprimée par les lymphocytes T. Notre travail aconsisté à étudier l’expression de la Nrp1 par les populations lymphocytaires T humaines afin de comprendre à quel niveau peut avoir lieu ce rétro contrôle. Nous montrons que les lymphocytes T régulateurs (Treg) chez l’homme n’expriment pas laNrp1, contrairement aux Treg murins. En revanche, la Nrp1 est exprimée par les lymphocytes T effecteurs après engagement avec l’antigène, soit au niveau des organes lymphoïdes secondaires pour les lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) en interaction avec les lymphocytes B, soit au niveau des sites d’inflammations périphériques pour les lymphocytes T effecteurs mémoires (TEM). Dans les deux cas, cette expression survient en fin d’activation et pourrait servir de frein à une activation incontrôlée des lymphocytes T.D’autre part, nous avons abordé le rôle du récepteur alpha à l’IL-2 (CD25)dans l’homéostasie des lymphocytes T. L’étude chez la souris il2ra-/- a révélé un rôle important du CD25 pour la survie des Treg in vivo, mais aussi pour l’acquisition de lymphocytes T mémoires. Seulement deux cas de déficience en CD25, associés à des maladies auto-immunes, ont été décrits chez l’homme. Cependant, ces études n’ont pas abordé à quel niveau le CD25 intervient sur l’homéostasie des lymphocytes T. Nous complétons ces études par la présentation de trois nouveaux cas de déficience en CD25 développant des maladies auto-immunes de type IPEX. Nous montrons que le CD25 intervient activement dans le maintien des populations Treg naïves et effectrices, mais aussi dans celui des populations lymphocytaires effectrices mémoires
Recent studies have shown the involvement of neuropilin 1 (Nrp1) in the control of T cell activation, and disruption of this receptor promotes aggravation of experimental autoimmune encephalitis (EAE). Through its principal ligand,semaphorin 3A (Sema-3A), Nrp1 appears to participate in an autocrine negative feedback of T cell proliferation. However, few studies have been conducted inhumans to determine when Nrp1 is expressed by T cells. Here we show that regulatory T cells (Treg) in humans do not express Nrp1, unlike murine Treg cells. In contrast, we show that Nrp1 is expressed by effector T cells after engagement with antigen, either in secondary lymphoid organs for follicular helper T cells (Tfh) interacting with B cells, either in peripheral inflammation for effector memory T cells(TEM). We conclude that this expression corresponds to a level of late activation in both cases and may control T cell activation.The study in mice il2ra-/- revealed a significant role of IL-2 receptor alpha(CD25) for the survival of Treg in vivo, but also for the differentiation of memory T cells. Only two cases of CD25 deficiency associated with autoimmune diseases have been described in humans. However, these studies do not assess at what levelCD25 is involved in T cell homeostasis. Here we provide further insight of these studies by presenting three new cases of CD25 deficiency developing autoimmune diseases like IPEX. We show that CD25 plays an active role to maintain naive and effector Treg cell populations of, and effector memory T cell populations

Le développement et l'homéostasie cellulaire de la prostate impliquent le contrôle strict des voies de signalisation induites par les androgènes et les facteurs de croissance. Ces diverses voies sont profondément altérées dans le cancer de la prostate, notamment lors des stades les plus avancés. Dans ce travail, une lignée immortalisée à partir de l'épithélium de prostate humaine, la lignée RWPE-1, a été utilisée pour étudier certains signaux régulant la prolifération cellulaire, ainsi que les connexions entre les voies de signalisation correspondantes. La prolifération des cellules RWPE-1 est sous la dépendance de l'EGF (Epidermal Growth Factor) qui intervient physiologiquement dans le développement épithélial. Les récepteurs apparentés à l'EGF-R sont également impliqués dans la prolifération au cours de la progression tumorale. La prolifération des cellules RWPE-1 en réponse à l'EGF est strictement dépendante de la voie ERK1/2, qui est donc considérée comme un point d'intégration des signaux. L'utilisation d'inhibiteurs du récepteur aux androgènes a permis de montrer le rôle essentiel qu'il joue dans l'activation d'ERK1/2 en réponse à l'EGF. Le récepteur aux androgènes s'associe avec plusieurs molécules de signalisation dans les cellules RWPE-1. Je démontre ici pour la première fois une association entre le récepteur aux androgènes et la kinase Raf-1, activatrice de la voie ERK1/2. Ainsi, le récepteur aux androgènes contrôlerait directement un processus essentiel à la prolifération épithéliale selon un mode d'action non-génomique. Par ailleurs, j'ai montré que la réponse proliférative des cellules RWPE-1 à l'IL-6 requiert l'activation de la voie ERK1/2, et l'activité kinase de l'EGF-R, suggérant la transactivation de ce récepteur par l'IL-6. L'utilisation de divers inhibiteurs chimiques a permis de démontrer que les métalloprotéases de la famille ADAM (a disintegrin and metalloprotease), notamment ADAM17, sont impliquées dans ce processus. Ainsi, l'activation de protéines ADAM par l'IL-6 conduirait au clivage d'un ligand membranaire de l'EGF-R, aboutissant à l'activation de la voie ERK1/2. Ce nouveau mécanisme pourrait être impliqué dans les situations inflammatoires conduisant à une prolifération excessive de l'épithélium prostatique, prélude à la transformation tumorale. En conclusion, les voies de signalisation étudiées sont fortement connectées dans les cellules épithéliales normales. Les deux nouveaux mécanismes décrits ici aboutissent à l'activation des kinases ERK1/2, point d'intégration et de convergence des voies de signalisation dans les cellules épithéliales de prostate normale.

La signalisation par le récepteur de l'interleukine-2 (IL-2R), est régulée par son endocytose indépendante de la clathrine (EIC) et sa dégradation ultérieure, tout en jouant un rôle essentiel dans l'immunité. L'endocytose indépendante de la clathrine étant dépourvue de manteau protéique induisant la formation des puits, la question qui se pose est de savoir comment la vésicule d’IL-2R est-elle initiée. Le regroupement local des protéines peut induire des changements de conformation de la membrane et créer une invagination. Sachant que l'IL-2R s'accumule à la base des protubérances membranaires avant d’initier sa vésicule d’endocytose, nous avons analysé si le regroupement des récepteurs pourrait favoriser son internalisation. Pour étudier l’importance du regroupement de l'IL-2R, nous avons généré une lignée lymphocytaire humaine éditée (CRISPR) pour exprimer GFP-IL-2Rᵧ. Nous avons ensuite analysé la stoechiométrie du récepteur au niveau de la membrane plasmique, par microscopie TIRF couplée à une méthode de suivi de GFP-IL-2Rᵧ en molécule unique et identifié des populations distinctes d’oligomérisation. L'IL-2Rᵧ semble atteindre la surface cellulaire sous forme d'oligomères pré-assemblés auxquels d'autres molécules sont ajoutées, atteignant ainsi une taille d'oligomérisation optimale qui est essentielle à son internalisation. La liaison de l'IL-2 favorise la formation de ces oligomères, compétents pour l’endocytose, ce qui souligne l'importance du regroupement des récepteurs dans l'internalisation EIC.De plus, nous avons constaté que la déplétion du cholestérol augmentait la proportion de gros oligomères, non compétents pour l’endocytose mais induisant une forte signalisation. La perturbation du réseau d'actine favorise également la formation de gros oligomères, mais cette fois en diminuant la signalisation de l’IL-2R. Ainsi, les deux facteurs régulent l'endocytose et la signalisation de l'IL-2R de manière distincte. Nos résultats apportent de nouvelles connaissances sur les mécanismes régulant la signalisation des récepteurs et l’EIC
Signaling by the interleukin-2 receptor (IL-2R) is regulated by its clathrin-independent endocytosis (CIE) and subsequent degradation, while playing a critical role in immunity. Interestingly, CIE lacks a coat protein that drives pit formation, raising the question of how the CIE vesicle is initiated. Protein clustering generates forces that can induce membrane conformational changes. Notably, IL-2R has been shown to accumulate at the base of membrane protrusions, where receptors might cluster and thereby initiate the pit.To study the relevance of IL-2R clustering in its endocytosis, we generated a CRISPR-edited T cell line expressing GFP-IL-2Rᵧ and analyzed its stoichiometry at the plasma membrane, by TIRF microscopy coupled to a single-molecule endocytic tracking method. We identified distinct IL-2Rᵧ cluster populations. IL-2Rᵧ seems to reach the cell surface as a preassembled cluster to which further molecules are added, reaching an optimal cluster size that is key for its internalization. Binding of IL-2 promotes the formation of endocytic clusters and receptor uptake, highlighting the importance of clustering for CIE internalization.Moreover, we found that cholesterol depletion increases the proportion of large, non-endocytic clusters as well as IL-2R signaling. Disruption of the actin meshwork also promotes the formation of large clusters, yet it decreases IL-2R signaling. Thus, both factors regulate IL-2R endocytosis and signaling in a distinct manner. Our results provide new insights into the mechanisms regulating receptor signaling and CIE

La stimulation de la clairance pulmonaire des fluides dépendante des agonistes β adrénergiques est un mécanisme important qui protège le poumon de l’oedème alvéolaire. L’hypothèse de notre étude est un effet antagoniste direct des médiateurs tels que l Interleukine-8 (IL-8) et le Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), sur la réponse de l’épithélium alvéolaire à la stimulation par les agonistes β adrénergiques. Les expériences, étudiant le courant transépithélial, montrent que l’IL-8 inhibe le transport Chlore CFTR-spécifique stimulé par les agonistes β adrénergiques, à travers la membrane apicale de cellules primaires épithéliales alvéolaires de type II (CEAII) de rat et humaines. De plus l’IL-8 diminue la production d’AMPc stimulée, induisant une inhibition de l’activité du promoteur et de l’expression du gène de CFTR des CEAII. Nous démontrons que l’inhibition par TGF-β1 nécessite l’IL-8 et est médiée par la désensibilisation des récepteurs β adrénergiques par le biais de la translocation à la membrane plasmatique du complexe PI-3K/GRK2. En accord avec les résultats in vitro, nous montrons que TGF-β1 nécessite IL-8 pour inhiber le transport des fluides à travers l’épithélium alvéolaire distal stimulé par les agonistes β adrénergiques in vivo (rat). Enfin l’activation de la PI3K par IL-8 et TGF-β1 se fait sur deux isoformes différentes. Ainsi, nos résultats démontrent l’importance de la voie de signalisation de la PI3K dans l’amplification de l’inhibition IL-8-dépendante du transport de fluides alvéolaires, médié par l’AMPc. La mise en évidence de ce mécanisme a des implications sur l’utilisation des agonistes des récepteurs β adrénergiques dans le traitement du SDRA
β-adrenergic agonist-dependent stimulation of the lung fluid clearance is an important mechanism that protects the lung from alveolar flooding. In this study we hypothesized that critical mediators of acute lung injury (ALI), such as interleukin-8 (IL-8) and transforming growth factor-β1 (TGF-β1), could directly antagonize the epithelial response to β adrenergic agonists. Short circuit current experiments revealed that IL-8 inhibits CFTR-specific β adrenergic agonist-stimulated vectorial Cl- transport across the apical membrane of primary rat and human alveolar epithelial type II (ATII). IL-8 also significantly decreased β adrenergic agonist-stimulated cAMP production resulting in the inhibition of the CFTR promoter activity and gene expression in ATII cells. We found that the TGF-β1-dependent inhibition required IL-8 and was mediated by desensitization the β adrenergic receptor through both TGF-β1 and IL-8 signaling pathways, implicating PI-3 kinase-GRK2 complex translocation to the plasma membrane. Consistent with the in vitro results, we showed that TGF-β1 requires IL-8 to inhibit the β adrenergic agonist-stimulated fluid transport across the distal airspace epithelium in vivo in rats. In summary, the results demonstrate for the first time the importance of the PI3K signaling pathway in amplifying the IL-8-dependent inhibition of the cAMP-mediated alveolar fluid transport. This mechanism has an important clinical relevance since it may modify the way the β adrenergic agonists could be used for the treatment of ARDS