Contents
Academic literature on the topic 'Récepteur Met'
Create a spot-on reference in APA, MLA, Chicago, Harvard, and other styles
Consult the lists of relevant articles, books, theses, conference reports, and other scholarly sources on the topic 'Récepteur Met.'
Next to every source in the list of references, there is an 'Add to bibliography' button. Press on it, and we will generate automatically the bibliographic reference to the chosen work in the citation style you need: APA, MLA, Harvard, Chicago, Vancouver, etc.
You can also download the full text of the academic publication as pdf and read online its abstract whenever available in the metadata.
Journal articles on the topic "Récepteur Met"
1
Montagne, Rémi, Alessandro Furlan, Zoulika Kherrouche, and David Tulasne. "Le récepteur Met fête ses 30 ans." médecine/sciences 30, no. 10 (October 2014): 864–73. http://dx.doi.org/10.1051/medsci/20143010013.
Full text
2
Tulasne, D., R. Paumelle, and V. Fafeur. "L'hepatocyte growth factor/scatter factor et son récepteur MET." médecine/sciences 17, no. 2 (2001): 232. http://dx.doi.org/10.4267/10608/1900.
Full text
3
Hochart, Audrey, Pierre Leblond, Xuefen Le Bourhis, Samuel Meignan, and David Tulasne. "Inhibition du récepteur MET : un espoir dans la lutte contre les résistances aux thérapies ciblées ?" Bulletin du Cancer 104, no. 2 (February 2017): 157–66. http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.10.014.
Full text
4
D’Urso, Baptiste, Robert Weil, and Pierre Génin. "L’optineurine et les dysfonctionnements mitochondriaux dans la neurodégénérescence." médecine/sciences 40, no. 2 (February 2024): 167–75. http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2023220.
Full textAbstract:
L’optineurine (OPTN) est une protéine multifonctionnelle jouant un rôle crucial en tant que récepteur dans l’autophagie sélective. Les mutations du gène OPTN sont liées à des maladies telles que le glaucome à tension normale et la sclérose latérale amyotrophique. L’OPTN exerce une fonction essentielle dans la dégradation sélective des mitochondries endommagées. Ce processus est requis pour empêcher leur accumulation, la production d’espèces réactives de l’oxygène et la libération de facteurs pro-apoptotiques. Le contrôle de la qualité de la mitophagie est orchestré par la kinase PINK1 et la ligase de l’ubiquitine cytosolique Parkin, dont les mutations sont associées à la maladie de Parkinson. Cette revue met en lumière des perspectives récentes soulignant le rôle de l’OPTN dans la mitophagie et son implication potentielle dans les maladies neurodégénératives.
5
Koto-Te-Nyiwa Ngbolua, Jean-Paul. "Evaluation des impacts environnementaux et des risques associés : Etude de cas sur le gisement de Fer de Bekisopa, Madagascar." Revue Congolaise des Sciences & Technologies 3, no. 1 (March 31, 2024): 60–66. http://dx.doi.org/10.59228/rcst.024.v3.i1.69.
Full textAbstract:
L'étude analyse les impacts environnementaux de l'exploitation du gisement de fer de Bekisopa, en utilisant une méthodologie précise. Elle identifie les impacts directs, en se concentrant sur les sphères physiques, atmosphérique et aquatique, notamment les risques liés aux résidus et déchets miniers. Conformément au décret MECIE (1997), l'étude met en évidence les conséquences tout au long du cycle d'exploitation minière. Elle anticipe et prévient les risques, de la dégradation des écosystèmes à l'altération des ressources hydriques. Les impacts et risques sont classifiés par milieu récepteur, avec une évaluation de leur qualité. Des recommandations sont proposées pour atténuer les impacts et risques, axées sur la minimisation des déchets miniers, leur traitement, et l'engagement des parties prenantes locales pour sensibiliser aux enjeux environnementaux de l'exploitation du gisement de fer de Bekisopa.
6
Wicker, R., and H. Guillermo Suarez. "Le facteur de croissance des hépatocytes HGF-SF et son récepteur c-Met : fonctions biologiques et activation oncogénique." médecine/sciences 12, no. 3 (1996): 313. http://dx.doi.org/10.4267/10608/734.
Full text
7
Stoven, L., Z. Kherrouche, and A. B. Cortot. "Étude des réponses biologiques induites par le récepteur Met lors de la résistance aux inhibiteurs d’EGFR dans les adénocarcinomes pulmonaires." Revue des Maladies Respiratoires 32 (January 2015): A254—A255. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2014.10.723.
Full text
8
Stoven, L., Z. Kherrouche, and A. B. Cortot. "Étude des réponses biologiques induites par le récepteur Met lors de la résistance aux inhibiteurs d’EGFR dans les adénocarcinomes pulmonaires." Revue des Maladies Respiratoires 32 (January 2015): A6. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2014.11.015.
Full text
9
Stoven, L., Z. Kherrouche, D. Tulasne, and A. B. Cortot. "Étude des réponses biologiques induites par le récepteur Met lors de la résistance aux inhibiteurs d’EGFR dans les adénocarcinomes pulmonaires." Revue des Maladies Respiratoires 32, no. 3 (March 2015): 307. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.02.012.
Full text
10
Everaert-Desmedt, Nicole. "La pensée iconique." Recherches sémiotiques 33, no. 1-2-3 (February 22, 2016): 165–76. http://dx.doi.org/10.7202/1035290ar.
Full textAbstract:
Nous partons de la distinction que Peirce (C.P. 2.276) établit entre les signes iconiques ou hypoicônes et l’icône pure. Cette distinction nous est apparue fondamentale pour rendre compte du fonctionnement des oeuvres d’art. Dans des travaux antérieurs, nous avons élaboré, à la lumière de Peirce, un modèle de la communication artistique qui met en rapport la production et la réception d’une oeuvre. Nous considérons que l’objectif d’une oeuvre d’art est de capter ce que Peirce appelle des “qualités de sentiments” (de l’ordre du possible, de la priméité), qui, au départ, sont vagues et confuses. L’artiste les rend intelligibles sous la forme de signes iconiques ou hypoicônes. Cependant, les signes ne parviennent jamais à matérialiser complètement la priméité : l’icône pure demeure irreprésentable. Ce que fait essentiellement une oeuvre d’art - sa spécificité, à notre avis -, c’est, par un agencement de signes iconiques, conduire le récepteur au-delà de la limite du représentable, à un niveau de pensée iconique, c’est-à-dire une pensée capable d’envisager une qualité totale et infinie.
Dissertations / Theses on the topic "Récepteur Met"
1
Lefebvre, Jonathan. "Etude des propriétés apoptotiques du récepteur tyrosine kinase Met." Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10151/document.
Full textAbstract:
Le récepteur Met et son ligand l’HGF/SF sont essentiels pour le développement embryonnaire tandis que la dérégulation de la signalisation du récepteur Met est associée à la progression tumorale. Activé par son ligand, Met induit un large panel de réponses biologiques telles que la survie cellulaire, la migration ou la prolifération. En revanche, le fragment p40 Met issu du clivage du récepteur par les caspases participe à l’apoptose. Cette dualité fonctionnelle est caractéristique de la famille des récepteurs à dépendance. Bien que la signalisation positive des RTK soit bien décrite, les mécanismes moléculaires leur permettant de participer aux processus de mort restent encore méconnus. Nous avons montré que le fragment p40 Met est capable d’amplifier l’apoptose indépendamment de l’activité kinase bien qu’il comprenne l’intégralité du domaine catalytique. Au cours de l’apoptose, nous avons montré à partir de lignées cellulaires épithéliales ou dans des foies de souris que p40 Met présente une localisation mitochondriale indispensable à ses fonctions apoptotiques. De manière intéressante, p40 Met possède au sein du site de fixation de l’ATP un domaine BH3 comparable à celui des protéines pro apoptotiques Bcl-2 de type BH3-only. A l’image des BH3-only, ce domaine est impliqué à la fois dans l’activité apoptotique du fragment et dans son association avec la protéine Bcl 2. Le fragment p40 Met est capable d’induire la perméabilisation mitochondriale independamment des caspases ce qui conduit au relargage du cytochrome c. Enfin, au cours de l’apoptose, l’extinction de l’expression de Met entraîne un retard du relargage du cytochrome c, démontrant ainsi la participation du récepteur dans la voie intrinsèque de l’apoptoseThe receptor tyrosine kinase Met and its ligand, the hepatocyte growth factor, are essential to embryonic development, whereas deregulation of Met signaling is associated with tumorigenesis. While ligand-activated Met promotes survival, caspase-dependent generation of the p40 Met fragment leads to apoptosis induction, hallmark of the dependence receptor. We show that although p40 Met contains the entire kinase domain, it amplifies apoptosis independently of kinase activity. In cell cultures and mouse liver undergoing apoptosis, the fragment shows a mitochondrial localization, required for p40-Met-induced cell death. Interestingly, p40 Met exhibits a BH3-like domain overlapping with its ATP-binding site and required for the apoptotic response. It induces mitochondrial permeabilization, while Met silencing delays this response. This demonstrates the involvement of receptor cleavage in regulating mitochondrial cell death. The Met dependence receptor thus displays overlapping kinase and BH3 domains, the former involved in survival, the latter in cell death via the intrinsic apoptosis pathway
2
Ancot, Frédéric. "Dégradation du récepteur tyrosine kinase Met par clivages protéolytiques." Thesis, Lille 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL10073/document.
Full textAbstract:
La dérégulation de la signalisation du récepteur tyrosine kinase Met et de son ligand l'HGF/SF est associée à la progression tumorale et à la métastase dans de nombreux types de cancers. En condition de stress et en absence de ligand, Met est clivé par des caspases dans le domaine juxta-membranaire et libère un fragment proapoptotique dans le cytoplasme, p40 Met. J'ai pu montrer qu'un clivage C-terminal de Met créée une séquentialité dans ces clivages. Le clivage C-terminal du récepteur Met est important dans la formation du fragment apoptotique mais n'affecte pas les réponses biologiques induites par l’HGF/SF. D'autre part, Met est une cible de la « presenilin-dependent regulated intramembrane proteolysis » (ou PS-RIP). Ce processus de dégradation implique un double clivage séquentiel par des métalloprotéases membranaires puis par le complexe g-secrétase. Ces clivages régulent la demi-vie du récepteur Met et préviennent son activation en absence de ligand. Suite au clivage par les métalloprotéases, Met peut également échapper au complexe g-secrétase par son internalisation préalable. Les fragments générés sont alors dégradés par le lysosome. Les fragments de ces deux voies de dégradation ont la capacité de transformer des fibroblastes. De façon intéressante, l’analyse de xénogreffes de tumeurs humaines chez des souris a montré une accumulation de ces fragments. Nous proposons donc que les voies de dégradation PS-RIP et lysosomale préviennent l’accumulation de fragments délétères de Met. Les différents clivages du récepteur Met permettent de réguler son action en absence d'HGF/SF et pourraient donc jouer un rôle important dans les réponses physiologiquesSignalling dysregulation of receptor tyrosine kinase Met and its ligand the HGF/SF (Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factors) is associated with tumor growth and metastasis in numerous cancer. Iin stress condition and without its ligand, Met is cleaved by caspases in the juxtamembrane domain which liberates a proapoptotic fragment in cytoplasm, p40 Met. I have shown that a C-terminal cleavage of Met creates a hierarchical organization of these cleavages. The C-terminal cleavage of Met receptor is important to generate apoptotic fragment but does not affect the biological responses induced by the HGF/SF. On the other hand, Met is targeted by PreSenilin-dependent Regulated Intramembrane Proteolysis (called PS-RIP). This proteolytic process of degradation involves two sequential cleavages by membranous metalloproteases and by g-secretase complex. These cleavages regulate half-life of Met receptor and prevent its activation without ligand.Following the cleavage by metalloproteases, Met can escape from g-secretase complex through its prior internalization. Generated fragments are then degraded by the lysosome. Fragments of both degradation patways are able to transform fibroblasts. Interestingly, human tumor xenografts in mice display accumulation of these fragments, suggesting these PS-RIP and lysosomal degradations pathways prevent accumulation of deleterious fragments of Met.Different cleavages of Met receptor can regulate its action without HGF/SF and could have an important role in physiological responses
3
Deheuninck, Julien. "Le récepteur MET, une cible fonctionnelle des caspases." Lille 1, 2006. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2006/50376-2006-Deheuninck.pdf.
Full textAbstract:
L' hépatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) est le ligand du récepteur tyrosine kinase MET, qui favorise les capacités de survie, prolifération, motilité et morphogenèse des cellules épithéIiales. La signalisation de l' HGF/SF-MET est essentieIle au cours du développement et sa dérégulation peut conduire au développement tumoral et à la progression métastatique. La surexpression du récepteur et/ou du ligaud est associée à de nombreux cancers et est souvent corrélée à un mauvais pronostic. De plus, un lien causatif entre MET et le cancer est établi depuis l'identification de mutations activatrices de MET dans le cancer papillaire rénal héréditaire. L'activation du récepteur MET par l'HGF/SF est classiquement associé à la survie cellulaire, en réponse à des stress variés. Cependant, nos travaux nous ont amené à montrer qu'en absence d'HGF/SF, ces même stress peuvent convertir le récepteur MET en facteur pro-apoptotique. En effet, nous avons montré que le récepteur est clivé par les caspases dans sa région juxtamembranaire, permettant la génération de deux fragments fonctionnels : un fragment transmembranaire, p100 MET, correspondant à un récepteur-leurre, et un fragment p40 MET, cytosolique, possédant des capacités pro-apoptotiques. Nous avons également montré que le clivage juxtamembranaire est régulé négativement par l'activation du récepteur, par la phosphorylation d'un résidu tyrosine juxtaposé au site de clivage par les caspases. Ces travaux révèlent que MET est une cible fonctionnelle des caspases et mettent en évidence que l'HGF/SF et MET participent à la balance survie/apoptose.
4
Apostol, Costin. "Apports bioinformatiques et statistiques à l'identification d'inhibiteurs du récepteur MET." Thesis, Lille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL2S053.
Full textAbstract:
L’effet des polysaccharides sur l’interaction HGF-MET est étudié à l’aide d’un plan d’expérience comportant plusieurs puces à protéines sous différentes conditions d’expérimentation. Le but de l’analyse est la sélection des meilleurs polysaccharides inhibiteurs de l’interaction HGF-MET. D’un point de vue statistique c’est un problème de classification. Le traitement informatique et statistique des biopuces obtenues nécessite la mise en place de la plateforme PASE avec des plug-ins d’analyse statistique pour ce type de données. La principale caractéristique statistique de ces données est le caractère de répétition : l’expérience est répétée sur 5 puces et les polysaccharides, au sein d’une même puce, sont répliqués 3 fois. On n’est donc plus dans le cas classique des données indépendantes globalement, mais de celui d’une indépendance seulement au niveau intersujets et intrasujet. Nous proposons les modèles mixtes pour la normalisation des données et la représentation des sujets par la fonction de répartition empirique. L’utilisation de la statistique de Kolmogorov-Smirnov apparaît naturelle dans ce contexte et nous étudions son comportement dans les algorithmes de classification de type nuées dynamique et hiérarchique. Le choix du nombre de classes ainsi que du nombre de répétitions nécessaires pour une classification robuste sont traités en détail. L’efficacité de cette méthodologie est mesurée sur des simulations et appliquée aux données HGF-MET. Les résultats obtenus ont aidé au choix des meilleurs polysaccharides dans les essais effectués par les biologistes et les chimistes de l’Institut de Biologie de Lille. Certains de ces résultats ont aussi conforté l’intuition des ces chercheurs. Les scripts R implémentant cette méthodologie sont intégrés à la plateforme PASE. L’utilisation de l’analyse des données fonctionnelles sur ce type de données fait partie des perspectives immédiates de ce travailThe effect of polysaccharides on HGF-MET interaction was studied using an experimental design with several microarrays under different experimental conditions. The purpose of the analysis is the selection of the best polysaccharides, inhibitors of HGF-MET interaction. From a statistical point of view this is a classification problem. Statistical and computer processing of the obtained microarrays requires the implementation of the PASE platform with statistical analysis plug-ins for this type of data. The main feature of these statistical data is the repeated measurements: the experiment was repeated on 5 microarrays and all studied polysaccharides are replicated 3 times on each microarray. We are no longer in the classical case of globally independent data, we only have independence at inter-subjects and intra-subject levels. We propose mixed models for data normalization and representation of subjects by the empirical cumulative distribution function. The use of the Kolmogorov-Smirnov statistic appears natural in this context and we study its behavior in the classification algorithms like hierarchical classification and k-means. The choice of the number of clusters and the number of repetitions needed for a robust classification are discussed in detail. The robustness of this methodology is measured by simulations and applied to HGF-MET data. The results helped the biologists and chemists from the Institute of Biology of Lille to choose the best polysaccharides in tests conducted by them. Some of these results also confirmed the intuition of the researchers. The R scripts implementing this methodology are integrated into the platform PASE. The use of functional data analysis on such data is part of the immediate future work
5
Barras, Alexandre. "Synthèse et vectorisation d'inhibiteurs du récepteur à activité tyrosine kinase MET." Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S021.
Full textAbstract:
Les protéines kinase jouent un rôle central dans la régulation de nombreux processus cellulaires. Parmi elles, le récepteur MET est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase (RTK) présent sur les cellules épithéliales. Son ligand est le facteur de croissance HGF/SF (Hepatocyte Growth Factor/Scatter factor). L'activation de MET par HGF/SF stimule la survie et la prolifération de nombreux types cellulaires et de manière caractéristique la dispersion, l'invasion et la morphogenèse de cellules épithéliales. Dans de nombreux cancers (carcinomes, sarcomes. . . ), l'HGF/SF et MET sont surexprimés et la voie de signalisation qui en découle dérégulée. Ils apparaissent donc comme d'excellentes cibles pour une thérapie anticancéreuse. L'objectif du projet consiste à développer de nouveaux inhibiteurs du RTK MET par deux approches distinctes et complémentaires en utilisant d'une part un inhibiteur extracellulaire de l'interaction de HGF/SF - MET et d'autre par un inhibiteur intracellulaire de l'activité tyrosine kinase de MET. Cette bithérapie sera véhiculée par des nanocapsules lipidiques fonctionnalisées conçues pour cibler spécifiquement les cellules cancéreuses. Notre stratégie intracellulaire consiste dans un premier temps à synthétiser une série de composés issus de la pharmacomodulation du noyau pyrrole indolin-2-one (connue pour être responsable de l'activité inhibitrice de nombreux récepteurs à activité tyrosine kinase dont MET) par allongement, fonctionnalisation et cyclisation des chaînes latérales en position 5, 3' et 4'. Dans un deuxième temps, nous souhaitons identifier de nouveaux pharmacophores spécifiques du RTK MET par chemo-informatique. Une collaboration avec l'équipe de D. Horvath a permis l'utilisation d'une nouvelle classe de descripteurs moléculaires que sont les « triplets pharmacophoriques flous » très bien adaptés pour le criblage virtuel par similitude de structures et pour la génération des relations structure - activité. L'efficacité des stratégies thérapeutiques peut être entravée par les propriétés physico-chimiques des principes actifs et/ou des mécanismes cellulaires (modification des structures initiales, pharmaco-résistances. . . ). Pour ces raisons, le développement de nouvelle forme galénique de taille submicronique a pris un essor considérable ces dernières années. Dans cette optique, nous avons imaginé la conception de nanoparticules « intelligentes » reconnaissant le récepteur MET et transportant l'inhibiteur de l'activité tyrosine kinase. La fonctionnalisation de la surface des nanocapsules lipidiques est réalisée par post-insertion d'ancres synthétiques présentant des fonctions chimiques réactives (aminooxy, acylhydrazine). Ces dérivés peuvent réagir en solution aqueuse de façon chimiosélective sur des dérivés carbonylés et ainsi permettre la conjugaison de biomolécules (polysaccharides, anticorps oxydés. . . ). Une collaboration avec l'équipe de D. Tulasne a permis l'évaluation de ces complexes moléculaires sur des tests cellulaires (MDCK, MDA MB-231)
6
Foveau, Bénédicte. "Régulation des fonctions du récepteur tyrosine kinase MET par clivages protéolytiques." Lille 1, 2007. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2007/50376-2007-Foveau.pdf.
Full textAbstract:
L'hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) est le ligand du récepteur tyrosine kinase MET, qui induit des réponses de survie, prolifération, motilité et morphogenèse sur des cellules épithéliales. La signalisation de l'HGF/SF-MET est essentielle au cours du développement et sa dérégulation peut conduire au développement tumoral et à la progression métastatique. L'activation du récepteur MET par l'HGF/SF est classiquement associée à la survie cellulaire, en réponse à des stress variés. Cependant, nous avons montré qu'en absence d'HGF/SF, ces mêmes stress peuvent convertir le récepteur MET en facteur pro-apoptotique capable d'amplifier l'apoptose. En effet, MET est clivé de manière séquentielle par les caspases durant l'apoptose, sur son extrémité C-terminale puis dans sa région juxtamembranaire, générant un fragment p40 MET. La fonction apoptotique de p40 MET nécessite son activité kinase mais également sa dimérisation via son domaine C-terminal. D'autre part, nous avons montré que le récepteur MET est constitutivement clivé par des métalloprotéases dans son domaine extracellulaire, créant un fragment N-terminal soluble (MET-NTF) et un C-terminal membranaire (MET-CTF). Ce dernier est ensuite protéolysé par le complexe γ-secrétase, conduisant à la libération d'un fragment intracellulaire instable (MET-ICD), qui peut transloquer dans le noyau. De plus, l'inhibition des activités métalloprotéase et γ-secrétase empêche l'expression de c-Jun induite par l'HGF/SF. Nos résultats démontrent que les clivages protéolytiques du récepteur MET conduisent à la génération de différents fragments actifs qui redéploient le récepteur vers d'autres localisations cellulaires et qui diversifient ses réponses biologiques.
7
Asses, Yasmine. "Conception par modélisation et criblage in silico d'inhibiteurs du récepteur c-Met." Phd thesis, Université Henri Poincaré - Nancy I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00653609.
Full textAbstract:
L'enjeu des travaux effectués au cours de cette thèse est l'extraction in silico de molécules potentiellement intéressantes dans le processus d'inhibition du récepteur tyrosine kinase c-Met. La faculté de cette protéine à interagir dans les phénomènes d'embryogenèse et de réparation tissulaires rendent son inhibition cruciale dans les traitements contre les développements tumoraux où c-Met se trouve impliquée. Dans ce but, la stratégie que nous avons employée implique l'utilisation de plusieurs méthodes in silico de conception rationnelle de médicaments. Nous avons utilisé comme support les multiples structures cristallographiques publiées sur la ProteinData Base (PDB). Un travail de modélisation par homologie fut tout d'abord nécessaire pour combler les lacunes des structures cristallographiques collectées. Afin d'échantillonner au mieux l'espace conformationnel du récepteur kinase c-Met et de caractériser sa flexibilité, une longue campagne de simulation de Dynamique Moléculaire (DM) fut menée concernant les formes apo et holo des structures cristallographiques disponibles. Pour compléter ces simulations, une partie du travail consista à utiliser également la méthode des modes normaux de vibration (NM). De ces 2 approches (DM et NM), nous avons extrait un ensemble de 10 conformères considérés comme les plus représentatifs de l'espace conformationnel simulé pour la kinase c-Met et avons proposé un mode de fonctionnement de ce récepteur. Utilisant les conformations extraites de l'échantillonnage conformationnel, nous avons ensuite mené une importante campagne de criblage virtuel sur plusieurs chimiothèques constituant au total environ 70.000 composés. L'analyse des résultats de l'arrimage moléculaire nous a conduits à la sélection de plusieurs molécules intéressantes possédant théoriquement une bonne affinité pour la kinase c-Met. Ces molécules ont été soumises aux tests expérimentaux effectués par l'équipe de biologistes associée à nos travaux.
8
Ding, Shunli. "Rôle du couple HGF/C-MET dans l'angiogenèse." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077188.
Full text
9
Montagne, Rémi. "Effets des clivages du récepteur tyrosine kinase Met par les calpaïnes sur la motilité et la mort cellulaire." Thesis, Lille 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LIL10177/document.
Full textAbstract:
L’activation du récepteur tyrosine kinase Met par son ligand, l’Hépatocyte Growth Factor, induit des réponses cellulaires nécessaires au développement embryonnaire, comme la survie ou la migration. Cependant une dérégulation de sa signalisation favorise la tumorigenèse. Mon laboratoire a montré que le récepteur Met subit des clivages protéolytiques régulant son activité. Ainsi, le « PreSenilin-dependent Regulated Intramembrane Proteolysis », un double clivage par des métalloprotéases membranaires puis le complexe γ-sécrétase, contrôle sa demi-vie. Suite à un stress apoptotique, Met est clivé par les caspases en un fragment intracellulaire amplificateur d’apoptose. J’ai pu montrer que le récepteur Met est la cible d’une autre famille de protéases, les calpaïnes, qui réalisent deux clivages distincts en fonction du contexte cellulaire. En effet, la mutation R970C observée dans certains cancers ou une forte densité cellulaire induisent le clivage de Met en un fragment de 45 kDa, p45 Met, qui se relocalise dans le noyau et augmente la dispersion et la motilité cellulaire, suggérant un rôle dans la transformation cellulaire. D’autre part, lors d'un stress calcique induisant la nécrose, le récepteur Met est à la fois clivé par les calpaïnes et les métalloprotéases. Bien que les fragments générés ne semble pas amplifier la mort cellulaire, ce double clivage permet une dégradation efficace de Met et inhibe ainsi des signaux de survie transmis pas Met. L’ensemble de ces fragments est détecté dans des tumeurs pulmonaires surexprimant Met, indiquant que les clivages identifiés par notre laboratoire reflètent des mécanismes existant dans des conditions pathologiquesMet receptor activation by its ligand, Heptocyte Growth Factor, induces cell responses necessary for embryonic development such as cell survival or motility. However, its deregulation is involved in tumorigenesis. My laboratory previously showed that Met activity is regulated by proteolytic cleavage. Indeed, PreSenilin-dependent Regulated Intramembrane Proteolysis (or PS-RIP), two sequential cleavages mediated by membrane metalloproteases and the γ-secretase complex, controls Met half-life. Following apoptotic stress, Met is also cleaved by caspases into an intracellular fragment which amplifies apoptosis.I showed that Met is targeted by calpains, another protease family mediating two different cleavages in two different cellular contexts. Indeed, the R970C Met mutation or high cell density induces cleavage of Met into a fragment about 45kDa, p45 Met, which translocates in the nucleus and favors cell scattering and motility, suggesting it is involved in cell transformation. On the other hand, during necrosis induced by calcium stress, Met receptor is cleaved by both calpains and metalloproteases. Although the generated fragments do not seem to have biological properties, these two cleavages mediate an efficient degradation of Met receptor and consequently inhibiting of the survival signals it can provide. Interestingly, these fragments are detected in lung cancer samples overexpressing Met indicating that proteolytic cleavages of Met we identified have a pathological relevance
10
Champagne, Audrey. "Transgéline dans la carcinogénèse colorectale induite par Met." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/7569.
Full textAbstract:
Plusieurs évidences cliniques et expérimentales soutiennent un rôle important de la dérégulation du récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) Met dans l’étiologie et la progression du cancer colorectal (CCR). En effet, Met contrôle plusieurs fonctions biologiques nécessitant une étroite régulation telles que la prolifération, la survie cellulaire, la migration et l’invasion. Lorsqu’une forme constitutivement active de Met, Tpr-Met, est exprimée dans des cellules épithéliales intestinales (CEI), celles-ci se transforment et acquièrent des pouvoirs oncogéniques. Par des analyses de protéomique quantitative, notre équipe a démontré que la transformation induite par Tpr-Met dans les CEI était accompagnée d’une modulation des niveaux de protéines impliquées dans la régulation du cytosquelette, incluant une diminution de 31,2 fois de transgéline (TAGLN). Étant une protéine régulant plusieurs processus cellulaires de par sa capacité à réorganiser le cytosquelette d’actine, nous avons émis l’hypothèse que la perte de TAGLN dans le CCR serait due à la suractivation du récepteur Met et que celle-ci contribuerait aux fonctions oncogéniques de Met.
Nos travaux de recherche indiquent, pour la première fois, que Met régule négativement la protéine TAGLN de façon dépendante et indépendante de MEK, notamment par le recrutement des protéines Shc et Grb2 aux résidus tyrosine du récepteur. De plus, par la réexpression de TAGLN dans les CEI transformées par Tpr-Met, nous démontrons que la perte de TAGLN contribue aux fonctions oncogéniques de Met, telles que la croissance au-delà de la confluence et en indépendance d’ancrage, la migration, ainsi que la croissance de tumeurs in vivo chez la souris. De plus, cette étude valide cliniquement la corrélation inverse entre l’expression de Met et de TAGLN dans le CCR. Étonnamment, à des faibles niveaux d’expression de MET, l’expression de TAGLN est corrélée de façon négative avec la survie des patients. Au contraire, à des hauts niveaux de MET, l’expression de TAGLN ne permet pas une stratification des patients selon leur pronostic de survie.
En conclusion, nous démontrons que le RTK Met régule négativement TAGLN. Cependant, chez les patients où cette régulation n’a pas lieu, l’expression de MET protègerait ceux-ci d’un mauvais pronostic. Cette étude suggère que les niveaux de TAGLN et de MET pourraient représenter des biomarqueurs permettant d’identifier en clinique les patients atteints de CCR susceptibles de bénéficier de thérapies ciblant le récepteur Met.