Academic literature on the topic 'Récepteur métabotropique glutamatergique'

Aux synapses Fibres Parallèles - Cellules de Purkinje, le récepteur mGluR4 est le seul mGluR du groupe III à moduler la neurotransmission en inhibant les influx calciques qui régulent la libération de glutamate. Dans des systèmes hétérologues, il a été montré que mGluR4 était lié à des protéines G de type Gi/o couplées négativement à l'adénylate cyclase (AC). Afin de rester au plus proche des interactions physiologiques, nous avons débuté notre étude par la définition du réceptosome des récepteurs mGluR4 natifs dans le cervelet de rat. Nous avons identifié 184 partenaires putatifs du récepteur. Afin de confirmer ces interactions, mais aussi de recenser d'autres interacteurs éventuels, nous avons réalisé une approche complémentaire et indépendante de chromatographie d'affinité. Nombre de protéines ont été retrouvées par cette deuxième approche, en particulier des protéines appartenant aux familles de l'exocytose et du trafic cellulaire. Nos résultats suggèrent que le contrôle de la neurotransmission par mGluR4 pourrait s'effectuer, au moins partiellement, par une interaction avec ce type de protéines. D'autre part, nos approches biochimiques n'ont pas mis en évidence de protéines de la voie AC, mais au contraire plusieurs protéines identifiées appartiennent à la voie Phospholipase C/ Protein Kinase C (PLC/PKC). Ces résultats biochimiques corroborent certains résultats fonctionnels du laboratoire et ouvrent de nouvelles pistes quant à la modulation négative de la neurotransmission par les récepteurs mGluR4 natifs dans le cervelet
At Purkinje Cell - Parallel Fiber synapses, mGluR4 receptors are the only glutamatergic metabotropic receptors of group III to modulate glutamatergic transmission by inhibiting calcium presynaptic influx controlling glutamate release. In heterologous systems, mGluR4 has been shown to activate G proteins of type Gi/o that would be negatively linked to adenylate cyclase (AC). In order to conserve most of physiological interactions, we first studied the receptosome of native mGluR4 in rat cerebellum. We identified 184 putative partners of the receptor. Moreover, in order to confirm these interactions, but also to find other partners, we decided to perform an independent and complementary approach of chromatography affinity. Numerous proteins have been found by this method, particularly proteins belonging to exocytosis and cellular trafficking families. Our results suggest that a partial control of neurotransmission could be due to interaction of mGluR4 with these kinds of proteins. On the other hand, biochemical approaches did not reveal interactions of mGluR4 with some proteins belonging to AC pathway, but with proteins of PLC/PKC pathway. These results are consistent with some functional studies of our lab and gave the way for elucidating the native molecular mechanisms of the cerebellar neurotransmission modulation by mGluR4

La synapse glutamatergique est formée par une présynapse axonale et une postsynapse dont le support est l'épine dendritique. L'épine présente des récepteurs membranaires du glutamate liés à des protéines d'échafaudage sous-membranaires. Ces protéines de la densité postsynaptique (PSD) permettent de relier les récepteurs à leurs voies de signalisation. Les récepteurs NMDA sont reliés aux récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR1/5) via le complexe PSD95/GKAP/Shank/Homer. Au cours de ma thèse, j'ai caractérisé la dynamique d'interactions protéiques au sein de ce complexe et étudié les conséquences fonctionnelles sur l'activité des récepteurs.Homer est une protéine multimérique reliant mGluR5 au complexe PSD95/GKAP/Shank. La forme monomérique Homer1a est incapable de relier mGluR5 à Shank. Nous avons montré que la rupture du complexe par l'expression de Homer1a permet une interaction directe entre les récepteurs NMDA et mGluR5 et une inhibition des courants NMDA. Nous avons validé que ce processus intervient lors de la potentialisation synaptique. J'ai également étudié le rôle de l'interaction entre GKAP et DLC2, une chaîne légère de transporteurs moléculaires. Après avoir caractérisé l'occurrence et la dynamique de l'interaction GKAP-DLC2, j'ai montré que l'activité neuronale entraîne une augmentation de cette interaction et une accumulation synaptique de GKAP. De plus, cette interaction permet d'acheminer PSD95 dans les épines et d'augmenter les courants NMDA. L'ensemble de ces résultats montre que les protéines d'échafaudage participent à la signalisation des récepteurs, modulent la transmission synaptique et sous-tendent les mécanismes de plasticité à long terme
The glutamatergic synapse is composed by an axonal presynapse and a postsynapse which is supported by a dendritic spine. The spine contains membrane glutamatergic receptors connected to sub-membrane scaffolding proteins. These postsynaptic density (PSD) proteins allow to link receptors to their signaling pathways. NMDA receptors are associated to metabotropic glutamate receptors (mGluR1/5) through the PSD95/GKAP/Shank/Homer protein complex. During my PhD, I have characterized protein-protein interactions dynamic in this complex and studied functional consequences on receptor activity.Homer is a multimeric protein linking mGluR5 to the PSD95/GKAP/Shank complex. The monomeric form Homer1a is unable to connect mGluR5 to Shank. We have shown that complex disruption by Homer1a expression induces a direct interaction between NMDA and mGluR5 and subsequent inhibition of NMDA currents. We have shown that this process occurs during synaptic potentiation.I have also studied the interaction between GKAP and DLC2, a light chain shared by molecular transporters. I have characterized the occurrence and dynamic of GKAP-DLC2 interaction and shown that neuronal activity increases this interaction leading to synaptic accumulation of GKAP. Moreover, this interaction allows PSD95 targeting into dendritic spines and NMDA currents increase. Together, these results show that scaffolding proteins participate to receptor signaling, modulate synaptic transmission and underlie long-term synaptic plasticity mechanisms

Depuis une dizaine d'années on assiste en France à une amélioration régulière et très significative de la survie des grands prématurés. Par contre, la prévalence des séquelles neurologiques à long terme reste stable ou pourrait légèrement augmenter. De nombreux travaux suggèrent l'implication de trois facteurs neurochimiques principaux dans la genèse des lésions du système nerveux central en période périnatale: excitotoxicité glutamatergique, surproduction de radicaux libres oxygénés et de cytokines pro-inflammatoires. Afin de mieux comprendre les liens entre ces trois facteurs nous avons étudié, par microdialyse in vivo, les mécanismes contrôlant la libération des radicaux hydroxyles dans le striatum de rat nouveau-né. Ces expériences nous ont permis de constater un rôle central du glutamate, qui découple la production des radicaux libres oxygénés de l'activation du récepteur NMDA, par son effet conjoint sur les récepteurs métabotropiques de groupe I. L'effet inhibiteur de ces derniers récepteurs sur la libération extracellulaire des radicaux hydroxyles ne s'exprime que transitoirement, disparaissant entre la deuxième et la troisième semaine post-natale. La limitation du stress oxydatif sous l'influence tonique des récepteurs métabotropiques de groupe I semble compatible avec l'intervention fondamentale du récepteur NMDA immature dans l'ontogenèse du système nerveux central. Une telle régulation est cependant fragile puisqu'elle est affectée par l'exposition anténatale au lipopolysaccharide d'Escherichia coli. Nos résultats nous permettent de souligner l'aspect critique du couplage fonctionnel entre les différents récepteurs glutamatergiques dans le stress oxydatif au cours de la maturation. Un tel mécanisme pourrait fournir une base conceptuelle à de nouvelles stratégies neuroprotectrices en période périnatale