Academic literature on the topic 'Récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B'

RésuméDivers sous-types de récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1 ont été mis en évidence. Ils correspondent aux soustypes 5-HT1A (marqué sélectivement par le 8-OH-DPAT), 5-HT1B marqué par le propranolol et certains bêta-antagonistes et présent seulement chez le rat et la souris, absent chez l’homme) et 5-HT1C (marqué par la mésulergine et présent en particulier dans les plexus choroïdes). Un sous-type supplémentaire 5-HT1 non A, non B, non C a été mis en évidence; il est caractérisé par un site de liaison insensible aux concentrations de ligands inhibant sélectivement les sous-types 5-HT1A, 5-HT1B et 5-HT1C, il correspond à un système de transduction adénylcyclasique (activation ou inhibition) et apparaît enfin jouer un rôle important dans la modulation présynaptique de la libération de neurotransmetteurs - non sérotoninergiques - en particulier l’acétylcholine. Ces caractéristiques ont été mises en évidence sur des préparations membranaires de cortex de mammifères par des essais in vitro de liaison de [3H]5-HT, de mesure d’activité adénylcyclasique sur les mêmes préparations et par mesure de libération évoquée de [3H] acétylcholine à partir de préparations synaptosomales de diverses régions cérébrales de rat et de cobaye. Une analyse par autoradiographie quantitative a été réalisée chez l’homme sur des coupes fines de cortex frontal prélevées post-mortem chez des individus normaux et des individus déprimés; les résultats obtenus suggèrent une légère augmentation des sites 5-HT1 non A, non b, non c chez les individus déprimés versus les cerveaux normaux. Les antidépresseurs à faibles concentrations (10 à 100 nM) sont capables d’interagir in vitro avec le fonctionnement de ce récepteur: au niveau du site de reconnaissance en altérant les caractéristiques de liaison de la [3H]5-HT, à celui du système de transduction adénylcyclasique en inhibant l’activation induite par la 5-HT et enfin au niveau de l’effet cellulaire sérotoninergique en réversant partiellement l’effet inhibiteur du trilîuorophénylméthylpipérazine (TFMPP), un agoniste sérotoninergique, sur la libération évoquée d’acétylcholine. Cet effet est observé avec des antidépresseurs inhibiteurs d’uptake de la 5-HT mais aussi avec des inhibiteurs d’uptake de la noradrénaline et non pas avec des benzodiazépines ou des neuroleptiques. Ces résultats suggèrent I’hypothèse selon laquelle le système sérotoninergique fonctionnant à l’aide des récepteurs 5-HT1 non A, non B, non c pourrait réguler la libération de divers autres neurotransmetteurs entraînant par là une régulation du nombre des récepteurs correspondants à ceux-ci. Les antidépresseurs pourraient interagir avec cet effet modulateur sérotoninergique vraisemblablement altéré au cours de pathologies dépressives ou accompagnant celle-ci.

Les traitements de référence de la crise migraineuse sont actuellement les triptans, dont la limite d’usage concerne les patients avec antécédents cardiovasculaires, méconnus chez certains patients, et la tolérabilité, les effets latéraux affectant près d’un tiers des patients. Deux nouvelles classes de traitements oraux sont aujourd’hui disponibles sur le marché nord-américain, avec un bon profil de sécurité d’emploi en cas de trouble cardiovasculaire. Le lasmiditan, seul représentant de la classe des ditans, agonistes des récepteurs 5-HT1F sans effet cardiovasculaire mais avec un effet modulateur neuronal, a une efficacité similaire, voire légèrement supérieure aux triptans, pour une tolérabilité équivalente en termes de sédation et vertiges, effets latéraux les plus fréquents. L’ubrogépant et le rimégépant, de la classe des gépants, bloqueurs des récepteurs du neuromédiateur CGRP qui a un rôle dans le développement de la crise migraineuse, ont une efficacité similaire, voire légèrement inférieure aux triptans, mais avec une tolérabilité bien meilleure. Alors qu’ils sont indiqués en première ligne en cas de risque cardiovasculaire, la place de ces traitements reste à préciser : en première ligne du fait de leur tolérabilité (gépants) ou de leur efficacité (ditans), ou en seconde ligne après les triptans.

Le traitement de la crise migraineuse repose actuellement sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les triptans, qui sont les deux seules classes pharmacologiques dont l’efficacité thérapeutique a été démontrée avec un haut niveau de preuve dans cette indication. Ces deux classes pharmacologiques ne couvrent cependant pas tous les besoins thérapeutiques des migraineux. Deux programmes de développement clinique méritent une attention particulière et concernent les antagonistes des récepteurs du CGRP et les agonistes du récepteur 5-HT1F de la sérotonine. L’approche prophylactique est un élément capital du traitement de la migraine épisodique qui concerne plus d’un tiers des migraineux. Actuellement, cette approche prophylactique est possible au travers de plusieurs traitements pharmacologiques ayant un bon niveau de preuve dans cette indication et appartenant à diverses classes pharmacologiques : bêta-bloquants (propranolol, métoprolol), antiépileptiques (divalproate de sodium, topiramate, gabapentine), inhibiteurs calciques (flunarizine), antidépresseurs tricycliques et antagonistes sérotoninergiques (pizotifène). L’approche prophylactique peut également faire appel en seconde intention à des molécules mises plus récemment sur le marché mais dont le niveau de preuve dans cette indication est plus faible : vérapamil, venlafaxine, lisinopril et candesartan. Enfin, il convient de ne pas oublier l’utilisation d’anciens traitements (oxétorone) toujours en usage dans certains pays (comme la France). Devant le manque de spécificité, de nouveaux médicaments émergent, les plus importants étant les anticorps monoclonaux antagonistes du Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), mais de nombreux autres sont en phase I ou II de recherche tels que les modulateurs de la fonction endothéliale, les antagonistes orexinergiques, l’ocytocine, les inhibiteurs non sélectifs des phosphodiestérases, les modulateurs des jonctions communicantes. Enfin, un futur plus lointain repose sur les neuropeptides hypothalamiques (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide, PACAP ; neuropeptide Y, NPY), les inhibiteurs de synthèse de l’oxyde nitrique (NO) et les canaux ioniques activés par l’acidité extracellulaire (ASIC, Acid-Sensing Ion Channels).

Introduction: Adenosine 5′-triphosphate (ATP) is a ubiquitous cellularenergy source. We evaluated the effect of ATP and its analogueson nonadrenergic and noncholinergic relaxation in precontractedhuman corpus cavernosal smooth muscle (HCCSM).Methods: We obtained specimens of human corpus cavernosum(HCC) from patients undergoing penile prosthesis surgery (patientage 46–70 yr, n = 17) with prior approval from the local institutionalreview board. Isolated HCC strips were placed in organbaths containing Krebs solution and functional experiments wereconducted. Immunohistochemical localization studies were performedto establish the presence of purinergic P2X1, P2Y1 andP2Y2 receptors in HCC.Results: The amplitude of relaxation induced by electrical-fieldstimulation (EFS) on HCC was significantly increased after exposureto ATP (P2X and P2Y agonists), 2-MeSATP (P2Y1 agonist), and uridine5’ triphosphate (P2Y2 agonist), but not α,β-methylene ATP(P2X1 agonist). The P2X1 antagonist pyridoxal-5’-phosphate-6-azophenyl-2’, 4’-disulfonate, and the nonspecific P2Y antagonist,reactive blue 2, did not inhibit the potentiated response of EFS onHCC. Although immunoreactivity for both P2Y1 and P2Y2 receptorswas localized abundantly in HCC, there was only low-levelimmunostaining for the P2X1 receptor.Conclusion: These data demonstrate that nerve-mediated relaxation ofHCCSM strips precontracted with phenylephrine in organ bath preparationsis amplified by stimulating purinergic P2Y1 and P2Y2 receptors.Although nucleotides are important regulators of HCCSM tone, theseobservations suggest an independent purinergic relaxing mechanismin the HCC, separate from the better known nitrergic system.Introduction : L’adénosine 5’-triphosphate (ATP) est une sourced’énergie cellulaire générale. L’effet de l’ATP et de ses analoguessur le relâchement non adrénergique et non cholinergique du musclelisse précontracté du corps caverneux a été évalué.Méthode : Des échantillons de corps caverneux humains (CCH)ont été obtenus à partir de patients porteurs d’une prothèse pénienne(âgés de 46 à 70 ans, n = 17) avec l’approbation préalabledu comité d’éthique de l’établissement. Des bandes isolées deCCH ont été placées dans des bains organiques contenant unesolution de Krebs et des expériences fonctionnelles ont ensuite étéréalisées. On a eu recours à des tests de localisation immunohistochimiquepour déceler la présence des récepteurs purinergiquesP2X1, P2Y1 et P2Y2 dans les échantillons de CCH.Résultats : L’ampleur du relâchement produit par stimulation électriquedes échantillons de CCH a été significativement accrue aprèsexposition à l’ATP (agoniste des récepteurs P2X et P2Y),à la 2-MeSATP (agoniste du récepteur P2Y1) et à l’UTP (agonistedu récepteur P2Y2), mais pas à la α,β-MeATP (agoniste du récepteurP2X1). L’antagoniste du récepteur P2X1, le pyridoxal-5'-phosphate-6-azophényl-2’, 4’-disulfonate, et l’agoniste nonspécifique du récepteur P2Y, le bleu chimiquement réactif, n’ontpas inhibé la réponse potentialisée par stimulation électriquedes bandes de CCH. Même si une immunoréactivité des récep teursP2Y1 et P2Y2 a été grandement notée dans les bandes de CCH, onn’a obtenu qu’une faible immunocoloration pour le récepteur P2X1.Conclusion : Ces données montrent que le relâchement par voienerveuse des bandes de CCH précontractées par phényléphrinedans des bains organiques est amplifié par la stimulation des récepteurspurinergiques P2Y1 et P2Y2. Bien que les nucléotides constituentdes facteurs importants de régulation du tonus des CCH,ces observations portent à croire à l’existence d’un mécanismeindépendant de relâchement purinergique distinct du système nitrergiquemieux connu.