Dissertations / Theses: 'Récepteurs 5-HT1A'

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Varrault, Annie. "Mécanismes d'actions moléculaires et cellulaires des récepteurs de la sérotonine 5-HT1A." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON13508.

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Lemoine, Laëtitia. "Apports de la TEP dans l'imagerie moléculaire des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT7." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00863811.

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Abstract:

Le système sérotoninergique, impliqué dans plusieurs pathologies du système nerveux central, peut être exploré in vivo par l'imagerie TEP (tomographie par émission de positons). La recherche et la validation préclinique de radiotraceurs ciblant spécifiquement les récepteurs sérotoninergiques est donc cruciale. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à deux récepteurs sérotoninergiques pour lesquels nous avons développé des outils moléculaires pour leur imagerie fonctionnelle: (i) les récepteurs 5-HT1A et (ii) les récepteurs 5-HT7. (i) Les récepteurs 5-HT1A sont parmi les récepteurs à sérotonine les mieux décrits à l'heure actuelle. Cependant, si des radiotraceurs TEP sont déjà disponibles, ceux-ci sont des antagonistes qui se fixent indifféremment aux récepteurs 5-HT1A, couplés aux protéines G et fonctionnels, et aux récepteurs 5-HT1A, découplés et non fonctionnels. Nous avons donc proposé une stratégie originale de développement d'un agoniste 5- HT1A radiomarqué au fluor afin d'accéder à une imagerie des récepteurs fonctionnels. Deux molécules, le F15599 et le F13714, initialement développées pour leurs propriétés antidépressives par un partenaire industriel, ont été radiomarquées au fluor 18 puis ont été évaluées in vitro, ex vivo et in vivo chez le rat et le chat. Nos résultats montrent que le [18F]F13714 permet de visualiser de manière inédite les récepteurs 5- HT1A couplés aux protéines G. (ii) Le deuxième axe de cette thèse concerne les récepteurs 5-HT7, de découverte récente et proposés comme cible thérapeutique antidépressive. A l'inverse des récepteurs 5-HT1A, les récepteurs 5-HT7 ne disposent pas encore de radiotraceur TEP. Notre approche a consisté à sélectionner, à partir du pharmacophore du récepteur, quatre structures d'antagonistes 5-HT7, synthétisées par un laboratoire partenaire de chimie : le 2FP3, le 4FP3, le 2FPMP et le 4FPMP. Nos études radiopharmacologiques in vitro, ex vivo et in vivo nous ont conduit à retenir un radiotraceur, le [18F]2FP3. À l'issue de ce travail de thèse CIFRE, nous pouvons donc proposer deux radiotraceurs TEP originaux, ouvrant des perspectives inédites d'imagerie moléculaires de la neurotransmission 5-HT1A et 5-HT7 et dont nous envisageons la poursuite du développement comme radiopharmaceutiques cliniques

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Lemoine, Laëtitia. "Apports de la TEP dans l’imagerie moléculaire des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT7." Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10039/document.

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Abstract:

Le système sérotoninergique, impliqué dans plusieurs pathologies du système nerveux central, peut être exploré in vivo par l’imagerie TEP (tomographie par émission de positons). La recherche et la validation préclinique de radiotraceurs ciblant spécifiquement les récepteurs sérotoninergiques est donc cruciale. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à deux récepteurs sérotoninergiques pour lesquels nous avons développé des outils moléculaires pour leur imagerie fonctionnelle: (i) les récepteurs 5-HT1A et (ii) les récepteurs 5-HT7. (i) Les récepteurs 5-HT1A sont parmi les récepteurs à sérotonine les mieux décrits à l’heure actuelle. Cependant, si des radiotraceurs TEP sont déjà disponibles, ceux-ci sont des antagonistes qui se fixent indifféremment aux récepteurs 5-HT1A, couplés aux protéines G et fonctionnels, et aux récepteurs 5-HT1A, découplés et non fonctionnels. Nous avons donc proposé une stratégie originale de développement d’un agoniste 5- HT1A radiomarqué au fluor afin d’accéder à une imagerie des récepteurs fonctionnels. Deux molécules, le F15599 et le F13714, initialement développées pour leurs propriétés antidépressives par un partenaire industriel, ont été radiomarquées au fluor 18 puis ont été évaluées in vitro, ex vivo et in vivo chez le rat et le chat. Nos résultats montrent que le [18F]F13714 permet de visualiser de manière inédite les récepteurs 5- HT1A couplés aux protéines G. (ii) Le deuxième axe de cette thèse concerne les récepteurs 5-HT7, de découverte récente et proposés comme cible thérapeutique antidépressive. A l’inverse des récepteurs 5-HT1A, les récepteurs 5-HT7 ne disposent pas encore de radiotraceur TEP. Notre approche a consisté à sélectionner, à partir du pharmacophore du récepteur, quatre structures d’antagonistes 5-HT7, synthétisées par un laboratoire partenaire de chimie : le 2FP3, le 4FP3, le 2FPMP et le 4FPMP. Nos études radiopharmacologiques in vitro, ex vivo et in vivo nous ont conduit à retenir un radiotraceur, le [18F]2FP3. À l’issue de ce travail de thèse CIFRE, nous pouvons donc proposer deux radiotraceurs TEP originaux, ouvrant des perspectives inédites d’imagerie moléculaires de la neurotransmission 5-HT1A et 5-HT7 et dont nous envisageons la poursuite du développement comme radiopharmaceutiques cliniques
The serotonergic system, implicated in several diseases of central nervous system, can be explored in vivo by PET imaging (positron emission tomography). The research and the preclinical validation of radiotracers that specifically target serotonin are crucial. In this work, we focused on two serotonin receptors for which we have developed molecular tools for functional imaging: (i) the 5-HT1A and (ii) the 5-HT7. (i) 5-HT1A receptors are among the serotonin receptors the best described at present. However, if PET radiotracers are already available, they are antagonists and bind either to 5-HT1A receptors, G protein-coupled and functional, and to 5-HT1A receptors decoupled and non-functional. We therefore proposed an original strategy to develop a 5-HT1A agonist labeled with fluorine to access imagery of functional receptors. Two molecules, the F15599 and F13714, initially developed for their antidepressant properties by an industrial partner, were radiolabeled with fluorine-18 and were evaluated in vitro, ex vivo and in vivo in rats and cats. Our results show that the [18F] F13714 may view in a new way the 5-HT1A G protein-coupled (ii) The second focus of this thesis for the 5-HT7, recently discovered and proposed as a therapeutic target antidepressant. Unlike the 5-HT1A, 5-HT7 receptors do not yet have PET radiotracer. Our approach was to select, from the pharmacophore of the receptor, four structures of 5-HT7 antagonists, synthesized by a lab partner in chemistry: the 2FP3, the 4FP3, the 2FPMP and 4FPMP. Our radiopharmacology in vitro, ex vivo and in vivo led us to retain a radiotracer, the [18F] 2FP3. At the conclusion of this thesis CIFRE, we can propose two originals PET radiotracers , opening new perspectives for molecular imaging of neurotransmission of 5-HT1A and 5-HT7 receptors and which we plan further development as clinical radiopharmaceuticals

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Wolff, Mathieu. "Caractérisation cognitive de souris mutantes pour les récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B et 5-HT4 : aspects méthodologiques, dissociations comportementales et systèmes de mémoire." Bordeaux 1, 2004. http://www.theses.fr/2004BOR12854.

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Abstract:

L'étude des mécanismes de mémoire et d'apprentissage implique de développer et d'utiliser des modèles comportementaux sélectifs et de bien connaître les spécificités des modèles animaux employés. A cette fin, nous avons développé plusieurs protocoles expérimentaux utilisant tous un labyrinthe aquatique, dans sa version standard ou dans une version radiaire, sollicitant les aptitudes spatiales et non spatiales des animaux. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une dissociation dans l'aptitude à utiliser une information non spatiale visuelle chez la souris 129T2/Sv : les animaux sont capables d'utiliser ce type d'information dans le cadre d'une épreuve de discrimination par paires mais sont incapables d'utiliser les informations de la modalité non spatiale dans le cadre d'une tâche de mémoire de travail avec délai. Par ailleurs, les souris de la lignée 129T2/Sv ont une vitesse de nage inférieure à celle des souris de la lignée C57BL/6 mais présentent des capacités d'apprentissage au moins égales à cette dernière. Nous avons ensuite utilisé l'ensemble des protocoles développés pour caractériser les capacités d'apprentissage de trois souris mutantes pour les récepteurs 5-HT1A, 5-HT 1B (tous deux cyclase négatifs) et 5-HT4 (cyclase positif). La souris 5-HT1A adulte présente un retard d'acquisition lors d'un apprentissage spatial en mémoire de référence mais cet effet de la mutation disparaît chez l'animal âgé. Au contraire, la souris 5-HT1BKO présente une facilitation lors d'un apprentissage similaire, qui se maintient chez l'animal âgé. En revanche, lors d'une tâche de mémoire de travail, cette souris exprime un déficit sélectif à délais longs. La souris 5-HT4KO ne présente, quant à elle, aucune modification notable par rapport à la souris sauvage lors d'une épreuve de mémoire de référence. L'ensemble de ces résultats suggère de nombreuses dissociations en termes d'autorécepteurs et d'hétérorécepteurs, de demande cognitive de la tâche et de structures cérébrales impliquées. Enfin, nous avons également abordé l'étude de la neurogénèse chez la souris adulte. Contrairement à ce qui est observé chez le rat, un apprentissage spatial en mémoire de référence ne permet pas d'augmenter la survie des cellules néoformées dans le gyrus dentelé chez la souris adulte.

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Vidal, Benjamin. "La neuroimagerie TEP-IRM pour l'exploration de l'agonisme des récepteurs 5-HT1A." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1235/document.

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Abstract:

Depuis des années, l’imagerie TEP des récepteurs 5-HT1A a permis une compréhension accrue du rôle physiopathologique de ces récepteurs. Toutefois les radiotraceurs actuels ne permettent pas d’évaluer le couplage entre récepteurs 5-HT1A et protéines G, susceptible d’être altéré au cours de pathologies. Les travaux effectués au cours de cette thèse visent à promouvoir l’utilisation de techniques d’imagerie translationnelles pour explorer le couplage des récepteurs 5-HT1A in vivo. La première partie a consisté à évaluer un agoniste des récepteurs 5-HT1A, le F13640, comme potentiel radiotraceur TEP. L’ensemble des résultats suggère que le [18F]F13640 est spécifique des récepteurs 5-HT1A couplés, avec des propriétés inédites par rapport aux radiotraceurs classiques.La deuxième partie a consisté à évaluer l’intérêt de l’imagerie des récepteurs 5-HT1A couplés. Les variations de densité de récepteurs couplés et totaux ont été comparées en autoradiographie postmortem au cours de la maladie d’Alzheimer. La fixation du [18F]F13640 dans l’hippocampe est diminuée dès les premiers stades, tandis que la fixation du [18F]MPPF n’est réduite qu’aux stades avancés. Ces observations démontrent la complémentarité entre traceurs agonistes et antagonistes des récepteurs 5-HT1A en imagerie TEP.La dernière partie s’est focalisée sur le concept d’agonisme biaisé, impliquant la possibilité de cibler différentes populations de récepteurs 5-HT1A en fonction de leur couplage aux protéines G. Le F13640 a été comparé au F15599 à doses pharmacologiques en imagerie TEP et en IRMf. Chez le rat, ces deux agonistes produisent des réponses hémodynamiques et métaboliques différentes. Chez le chat, ils diffèrent également en termes d’occupation des récepteurs et de réponse hémodynamique conséquente. L’ensemble des données est en faveur d’une stimulation préférentielle des récepteurs postsynaptiques par le F15599 par rapport aux autorécepteurs, contrairement au F13640
Since the 1990s, PET imaging of 5-HT1A receptors has led to an increased understanding of the pathophysiological role of these receptors. However, the coupling between 5-HT1A receptors and G-proteins, which may be altered during pathologies, cannot be explored using current radiotracers. The work carried out in this thesis aims to promote the use of translational imaging techniques to explore the coupling of 5-HT1A receptors in vivo. In the first part, we evaluated the 5-HT1A receptor agonist F13640 as a PET radiotracer candidate. Taken together, the results suggest that [18F]F13640 binds specifically to coupled 5-HT1A receptors and displays novel properties and distribution pattern compared to classical 5-HT1A radiotracers. The second part was a proof-of-concept study regarding the interest of coupled 5-HT1A receptors imaging. Densities of coupled and total receptors were compared in postmortem autoradiography during Alzheimer’s disease. [18F]F13640 binding in hippocampus was decreased in the early stages, whereas [18F]MPPF binding was reduced in the advanced stages only. These results confirm the complementarity between 5-HT1A receptor agonists and antagonist tracers in PET imaging.In the last part we focused on the concept of biased agonism, which implies the possibility of targeting different populations of 5-HT1A receptors depending on their coupling with G-proteins. F13640 and F15599 were compared at pharmacological doses using PET and fMRI imaging. The two agonists produce different hemodynamic and metabolic responses in rat brain. They also differ in cat brain in terms of receptor occupancy and subsequent hemodynamic responses. Taken together, the results are consistent with a preferential stimulation of postsynaptic receptors over autoreceptors for F15599, in contrast with F13640

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Becker, Guillaume. "Nouveaux concepts pour une imagerie fonctionnelle des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT6 lors de processus neurodégénératifs." Thesis, Lyon 1, 2013. http://www.theses.fr/2013LYO10270/document.

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Abstract:

L'imagerie TEP des récepteurs 5-HT1A a montré des modifications de la fixation hippocampique du radioligand antagoniste [18F]MPPF chez des patients souffrant de maladie d'Alzheimer (MA). Si les antagonistes se fixent indistinctement sur les récepteurs fonctionnels et non fonctionnels, les agonistes 5-HT1A, comme le ligand TEP [18F]F15599, ciblent les récepteurs fonctionnels (couplés aux protéines G). Notre objectif est de montrer que le ratio entre les récepteurs 5-HT1A couplés et non couplés varie avec l'évolution de la MA. Ainsi, l'analyse post-mortem d'hippocampes de patients à différents stades de la MA a montré une diminution significative du marquage au [18F]F15599 dès les stades précoces de la MA. Puis nous avons précisé le profil pharmacologique de trois agonistes 5-HT1A : le 8-OH-DPAT, le F13714 et le F15599. L'imagerie IRM fonctionnelle lors de stimuli pharmacologiques (IRMph) permet l'exploration de réseaux neuronaux activés par une molécule. Nous avons comparé chez le rat les cartes d'activation des trois agonistes 5-HT1A et d'un antagoniste, le MPPF. Chaque molécule présente un schéma d'activation spécifique, ouvrant le champ à un ciblage distinct, tant pour la thérapeutique que pour l'imagerie. Enfin, nous avons travaillé à la mise au point d'un radioligand TEP des récepteurs 5-HT6, également impliqués dans la MA. En collaboration avec une équipe de chimistes, nous avons évalué in vitro et in vivo trois radioligands 5-HT6 potentiels. Nous montrons que le radioligand [18F]2FNQ1P est le premier à montrer un ciblage spécifique des récepteurs 5-HT6 in vivo
PET imaging using 5-HT1A radiotracers shows a modified expression of this serotonin receptor in the hippocampus of Alzheimer’s disease (AD) patients. However, these antagonists PET radioligands bind indiscriminately to the functional and the non-functional states of 5-HT1A receptors. The comparison of a PET agonist, binding selectively to the functional receptors, with a PET antagonist would therefore provide original information on 5-HT1A receptor impairment during AD. We found that [18F]F15599 in vitro binding decreased in dentate gyrus of AD patients. In contrast, binding of [18F]MPPF was unchanged. These results support the concept of functional PET imaging using agonist radiotracers in clinical studies. Then, we compared with functional MRI (PhMRI) the pharmacological profile of three 5-HT1A agonists (8-OH-DPAT, F13714 and F15599) and one antagonist (MPPF). PhMRI revealed that each molecule has its specific activation pattern, opening new ways in pharmacology or imaging. Finally, we developed in collaboration with chemists several 5-HT6 radioligand-candidates and evaluated their characteristics for PET imaging. Three radiotracers were evaluated in vitro and in vivo in rodent and feline models. We concluded that [18F]2FNQ1P is the first radioligand with suitable characteristics for PET imaging of 5-HT6 receptors, justifying further evaluations

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Alexandre, Chloé. "Sérotonine et états de vigilance : implications du transporteur et des récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B de la sérotonine dans la régulation du sommeil chez la souris." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066553.

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Didelot, Adrien. "Étude par la TEP au [18F]MPPF des récepteurs cérébraux sérotoninergiques 5-HT1A dans l’épilepsie du lobe temporal." Thesis, Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10104/document.

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Abstract:

Chez un patient épileptique, aucun examen ne permet la délimitation exacte de la zone épileptogène (ZE) qui est définie par la zone corticale nécessaire à la genèse des crises. Dans les épilepsies du lobe temporal (ELT), près d’un tiers des patients ne sont pas libres de crises après la chirurgie en dépit d’un bilan préopératoire concluant. La tomographie par émission de positons (TEP) au [18F]MPPF permet la mise en évidence de zones d’hypofixation qui sont, à l’échelle du groupe, corrélées à l’épileptogénicité du parenchyme cérébral. Afin d’évaluer la validité de la TEP au [18F]MPPF pour identifier la ZE au plan individuel, tout d'abord nous avons comparé l’analyse visuelle et statistique par SPM de la TEP au [18F]FDG à la TEP au [18F]MPPF en termes de sensibilité et de spécificité chez 42 patients souffrant d’une ELT en cours de bilan préchirurgical. Dans une seconde étude nous avons développé une méthode d’analyse statistique d’un index d’asymétrie (IA) de la fixation du [18F]MPPF [BPND] et comparé les rendements de cette nouvelle approche à l’analyse standard SPM des images TEP en utilisant deux seuils statistiques différents (p< 0,05, corrigé au niveau du voxel et p< 0,05, corrigé au niveau du cluster) chez 24 patients opérés et guéris de leur ELT. Dans une troisième étude nous avons évalué, au niveau du groupe, l’influence d’un état dépressif sur le BPND du [18F]MPPF chez 24 patients souffrant d’une ELT. Ces trois études ont permis les conclusions suivantes : i) dans des conditions d’analyse identiques, La TEP au [18F]MPPF est supérieure au [18F]FDG pour identifier le lobe épileptogène chez des patients souffrant d’une ELT, ii) L’analyse de l’IA, avec un seuil à p< 0,05 corrigé au niveau du cluster, est la meilleure technique d’analyse de la TEP au [18F]MPPF et permet l’identification de la ZE avec une sensibilité de 96% et une spécificité de 88% dans l’ELT, iii) A l’échelle du groupe, un état dépressif est responsable d’une augmentation du BPND du [18F]MPPF dans les noyaux du raphé et l’insula controlatérale à la ZE
In patients suffering from epilepsy, no neuroimaging method has proved able to delineate the epileptogenic zone (EZ), which is defined by the area of cortex required to generate the epileptic seizures. About one third of patient suffering from temporal lobe epilepsies (TLE) are not seizure free after surgery after removal of the cortical area supposed to included the EZ according to the presurgical evaluation. Data from previous studies carried out in our departement suggested that decreases of the [18F]MPPF binding potential (BPND) correlated, at the group level, with cortical epileptogenicity. Our aim was to validate the relevance of [18F]MPPF PET at the individual level for identifying the EZ in TLE. In a first study, the [18F]MPPF PET of 42 patients suffering from TLE were visually and statistically analyzed and compared with [18F]FDG PET, which were performed in the same group of patients during their presurgical evaluation. In a second study, we developed a voxel based analysis of asymmetry index (AI) of [18F]MPPF binding and compared the sensibility and specificity of this method to those of conventional SPM analysis of [18F]MPPF PET data. This second study was carried out in 24 patients, who have been operated and remained seizure-free after surgery. Two statistical thresholds (p< 0.05 corrected at the voxel level and p< 0.05 corrected at the cluster level) were used for each method. In a last study, the correlation between the depressive symptoms and the BPND of [18F]MPPF was studied in 24 patients suffering from TLE. These three studies lead to the following conclusions: i) [18F]MPPF PET is more performant than [18F]FDG PET for identifying the epileptogenic lobe in patients suffering from TLE, ii) AI analysis with a statistical threshold of p< 0.05 corrected at the cluster is the method of analysis of [18F]MPPF PET that allowed EZ identification with the best sensitivity [96%] and specificity [88%] in TLE, iii) at the group level, depressive symptoms positively correlate with an increase of the BPND of [18F]MPPF BPND within the raphe nuclei and the insula controlateral to the EZ

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Carrel, Damien. "Mécanismes d'adressage des recepteurs 5-HT1A et 5-HT1B de la sérotonine : caractérisation de motifs dans la séquence des récepteurs et identification de protéines partenaires." Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066346.

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Abstract:

Les récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B de la sérotonine ont une localisation subcellulaire différente dans les neurones. Le récepteur 5-HT1A est situé à la membrane somatodendritique alors que le récepteur 5-HT1B est axonal et présente une localisation intracellulaire dans le soma. Des études antérieures ont montré que les régions impliquées dans leur adressage sont la troisième boucle intracellulaire et l’extrémité C-terminale. J’ai analysé les messages d’adressage contenus dans ces régions par mutagenèse dirigée, et démontré qu'un motif di-leucine de la région C-terminale joue un rôle crucial dans le repliement et l'export des deux récepteurs du RE vers la membrane plasmique. De plus, par criblage double-hybride, j’ai identifié une protéine partenaire du récepteur 5-HT1A, appelée Yif1B, et homologue d'une protéine de levure située dans le RE et l'appareil de Golgi. J'ai montré que Yif1B interagit avec le motif di-leucine C-terminal du récepteur 5 HT1A et qu'elle régule son export du RE.

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Koenig, Julie. "Implication des récepteurs 5-HT1A du septum médian dans la mémoire spatiale chez le rat." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2007/KOENIG_Julie_2007.pdf.

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Abstract:

Ce travail de thèse vise à caractériser l’implication des récepteurs 5-HT1A du septum médian dans la mémoire spatiale chez le Rat en étudiant les effets d’une instillation intra-septale de 8-OH-DPAT, un agoniste des récepteurs 5-HT1A et 5-HT7, sur les performances de mémoire de référence dans le test de la piscine de Morris. Les déficits de performances induits par la 8-OH-DPAT dans ce test ne sont pas attribuables à une perturbation de l’anxiété, de l’activité locomotrice, des capacités sensorimotrices ou motivationnelles. En revanche, la 8-OH-DPAT perturbe l’encodage des informations spatiales ou leur consolidation dans une fenêtre de temps limitée après l’acquisition. De plus, les déficits induits par la 8-OH-DPAT sont attribuables à l’activation des récepteurs 5-HT1A du septum médian et non pas des récepteurs 5-HT7 et ces déficits n’impliquent pas les neurones cholinergiques septo-hippocampiques chez des rats naïfs, et ne les impliquent que légèrement chez des rats entraînés
This thesis aims at characterizing the implication of 5-HT1A receptors of the medial septum in spatial memory in the Rat. We investigated the effects of an intraseptal infusion of 8-OH-DPAT, a mixed 5HT1A and 5-HT7 receptors agonist, on reference memory performances in the Morris Water Maze. The 8-OH-DPAT-induced deficits in this test cannot be explained by a perturbation of anxiety, locomotor activity, sensorimotor or motivational abilities. However, our results show that 8-OH-DPAT impairs declarative-like information encoding or consolidation within a given postacquisition time window. Moreover, 8-OH-DPAT-induced deficits involve activation of 5-HT1A receptors but not of 5-HT7 receptors by a mechanism to which cholinergic neurons of the medial septum are not essential

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Mannoury, La Cour Clotilde. "Aspects moléculaires et fonctionnels de la régulation des récepteurs 5-HT1A : implication dans le mécanisme d'action des antidépresseurs." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P611.

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Abstract:

This work is aimed to study the mechanisms of the 5-HT1A receptors differential regulation in central nervous system after deletion of the serotonin transporter (5-HTT) gene in rodents. First of all, the functional consequences of the 5-HTT disruption have been analysed using an in vitro electrophysiological approach on both 5-HT1A autoreceptors in the dorsal raphe nucleus (DRN) and 5-HT1A postsynaptic sites in the hippocampal CA1 region from mice lacking the 5-HTT (5-HTT-/-). According to previous study performed in rats chronically treated by antidepressants such as SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), 5-HT1A receptors are desensitised in the DRN of 5-HTT-/- mice compared to wild type animals without any alteration of their functional status in hippocampus. These results lead to the conclusion that 5-HTT knock-out mice could be a useful model of SSRI chronic treatment to study molecular mechanisms of the 5-HT1A receptor desensitisation. In the second part of this work, we have investigated interactions between GABAB and 5-HT1A receptors in 5-HTT-/- mice. Electrophysiological recordings have shown that GABAB receptors colocalized with 5-HT1A receptors on DRN 5-HT neurons are also desensitised although their functionality is not modified in the hippocampus. Moreover, the stimulation of GABAB receptor by the selective agonist baclofen induces a decreased binding of the GTP-g-S in the 5-HTT-/- mutants compared to 5-HTT+/+ mice suggesting an alteration of the GABAB receptor coupling to the G-proteins. Accordingly, the concomitant desensitisation of both 5-HT1A and GABAB receptors could be due to a decreased of a common pool of G-proteins. This hypothesis has been confirmed by the non-additive effect of concomitant activation of these two receptors by saturating concentrations of 5-CT and baclofen, respectively, on the GTP-g-S binding in the DRN of both 5-HTT-/- and 5-HTT+/+ mice. Interestingly, no change has been observed at the level of GABAA and GABAB receptors in the 5-HT1A knock-out mice (5-HT1A-/-). These data lead us to investigate the G-proteins subtypes specifically interacting with 5-HT1A receptors in four cerebral regions of interest. Using two different biochemical approaches (immunoaffinity chromatography and immunoprecipitation), we have shown in rats that the 5-HT1A receptor exhibits a selective coupling to Gao and Gai3 in the cortex, mainly to Gao in the hippocampus, only to Gai3 in the DRN and to Gao, Gai1, Gai3 and Gaz in the hypothalamus. Such regional differences in the coupling have brought new insights about molecular basis of the 5-HT1A receptors differential regulation since their desensitization in the DRN could result from specific alteration of the interaction between 5-HT1A autoreceptors and Gai3 proteins.

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Lerond, Jérôme. "Système sérotoninergique 5-HT1A et schizophrénie : étude par tomographie par émission de positons au p-[18F]MPPF chez des patients schizophrènes traités par antipsychotiques." Thesis, Nancy 1, 2011. http://www.theses.fr/2011NAN10152/document.

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Abstract:

L’implication des récepteurs 5-HT1A dans la physiopathologie de la schizophrénie a été suggérée par de nombreuses études post mortem et pharmacologiques. Le développement d’études exploratoires du système sérotoninergique 5-HT1A chez des patients schizophrènes permet de préciser le rôle des récepteurs 5-HT1A dans la physiopathologie de la maladie et d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques. L'existence du p-[18F]MPPF, radioligand ayant une affinité spécifique pour les récepteurs 5-HT1A, nous a permis de réaliser une exploration du système sérotoninergique 5-HT1A in vivo en tomographie par émission de positons (TEP) chez 19 patients schizophrènes et de comparer les résultats obtenus aux images de 19 témoins issus de la banque de données du CERMEP (Lyon). Notre premier objectif a été de mettre en évidence d’éventuelles différences de répartition de potentiel de liaison (BP) entre les patients et les témoins. Une diminution significative du [18F]MPPF BPND au niveau des régions frontales et orbitofrontales a été retrouvée chez les patients schizophrènes par rapport aux témoins. Dans un second temps, la comparaison des images TEP obtenues chez les patients selon que le traitement antipsychotique reçu a une action agoniste 5-HT1A (aripiprazole) ou en soit dépourvu (olanzapine, rispéridone) a montré une diminution plus importante du [18F]MPPF BPND chez les patients traités par aripiprazole que chez les patients traités par d’autres antipsychotiques, soulignant ainsi l’impact in vivo de ce traitement sur le système sérotoninergique 5-HT1A. Notre étude est la première, à notre connaissance, à utiliser le p-[18F]MPPF chez des patients schizophrènes
Backgrounds: Multiple post-mortem and pharmacological studies suggest a key role of the serotonergic 1A (5-HT1A) system in the pathophysiology of schizophrenia. Materials and methods: The aim of our work was to assess the 5-HT1A receptors availability In patients suffering from schizophrenia treated with different antipsychotic drugs, compared to controls, using a new ligand antagonist of 5-HT1A receptors, the [18F]MPPF. The 5-HT1A binding potential of 19 schizophrenic patients (treated with either aripiprazole (a 5-HT1A partial agonist) or Second Generation Antipsychotic (olanzapine or risperidone) was compared with that of 19 age-matched healthy controls. This is the first report of a [18F]MPPF PET study in treated patients with schizophrenia. Results: A significant reduction of [18F]MPPF BPND was found in treated patients with schizophrenia compared to age- and gender-matched healthy subjects. These modifications were mainly localized in the frontal and orbitofrontal cortex and may reflect either the pathophysiology of schizophrenia or medication effects. In comparison to matched healthy subjects, the reduction of 5-HT1A receptor availability was more extensive in schizophrenic patients with aripiprazole treatment than in schizophrenic patients with SGA treatment. Conclusion: These results suggest that aripiprazole has a major impact on [18F]MPPF BPND, likely due to its partial agonist activity at 5-HT1A receptors. In order to distinguish the relative contributions of the disease itself versus medication effects, future [18F]MPPF studies should be performed in APD-naïve patients with schizophrenia

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Xia, Lin. "Analyse de profils d'expression génique dans des modèles murins d'anxiété/dépression." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00923149.

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Abstract:

Dans le cadre de la modélisation des pathologies anxio-dépressives, notre équipe a créé par des approches génétiques et pharmacologiques deux modèles de souris, les souris privées des récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B de la sérotonine (5-HT1A/1B-/-) et les souris CORT ayant reçu une exposition chronique de corticostérone exogène (modèle CORT). Ces modèles présentent respectivement un phénotype hyper anxieux et anxio-dépressif. A l'aide de la technique des puces à ADN, nous avons tenté de caractériser le phénotype moléculaire des troubles comportementaux observés dans les différentes régions cérébrales cortico-limbiques de ces modèles et de rechercher les effets des antidépresseurs sur le transcriptome. Nos études ont montré que les états anxio-dépressifs induisent des changements transcriptomiques spécifiques des différentes régions cérébrales du circuit cortico-limbique. Les traitements antidépresseurs ont non seulement inversé ces changements moléculaires, mais également induit des transcriptions génomiques régionales spécifiques.

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Didelot, Adrien. "Étude par la TEP au [18F]MPPF des récepteurs cérébraux sérotoninergiques 5-HT1A dans l'épilepsie du lobe temporal." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00705810.

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Abstract:

Chez un patient épileptique, aucun examen ne permet la délimitation exacte de la zone épileptogène (ZE) qui est définie par la zone corticale nécessaire à la genèse des crises. Dans les épilepsies du lobe temporal (ELT), près d'un tiers des patients ne sont pas libres de crises après la chirurgie en dépit d'un bilan préopératoire concluant. La tomographie par émission de positons (TEP) au [18F]MPPF permet la mise en évidence de zones d'hypofixation qui sont, à l'échelle du groupe, corrélées à l'épileptogénicité du parenchyme cérébral. Afin d'évaluer la validité de la TEP au [18F]MPPF pour identifier la ZE au plan individuel, tout d'abord nous avons comparé l'analyse visuelle et statistique par SPM de la TEP au [18F]FDG à la TEP au [18F]MPPF en termes de sensibilité et de spécificité chez 42 patients souffrant d'une ELT en cours de bilan préchirurgical. Dans une seconde étude nous avons développé une méthode d'analyse statistique d'un index d'asymétrie (IA) de la fixation du [18F]MPPF [BPND] et comparé les rendements de cette nouvelle approche à l'analyse standard SPM des images TEP en utilisant deux seuils statistiques différents (p< 0,05, corrigé au niveau du voxel et p< 0,05, corrigé au niveau du cluster) chez 24 patients opérés et guéris de leur ELT. Dans une troisième étude nous avons évalué, au niveau du groupe, l'influence d'un état dépressif sur le BPND du [18F]MPPF chez 24 patients souffrant d'une ELT. Ces trois études ont permis les conclusions suivantes : i) dans des conditions d'analyse identiques, La TEP au [18F]MPPF est supérieure au [18F]FDG pour identifier le lobe épileptogène chez des patients souffrant d'une ELT, ii) L'analyse de l'IA, avec un seuil à p< 0,05 corrigé au niveau du cluster, est la meilleure technique d'analyse de la TEP au [18F]MPPF et permet l'identification de la ZE avec une sensibilité de 96% et une spécificité de 88% dans l'ELT, iii) A l'échelle du groupe, un état dépressif est responsable d'une augmentation du BPND du [18F]MPPF dans les noyaux du raphé et l'insula controlatérale à la ZE.

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Bonnavion, Patricia. "Circuits neuronaux du tronc cérébral impliqués dans la régulation des états de vigilance : distribution et rôle des récepteurs 5-HT1A." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066407.

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Abstract:

Le déclenchement du sommeil paradoxal (SP) est assuré par des structures localisées dans le tronc cérébral. Schématiquement, l’apparition du SP serait la conséquence à la fois de l’activation de plusieurs ensembles neuronaux exécutifs, « SP-ON », et de l’inactivation de systèmes dits « permissifs », « SP-OFF », dont l’arrêt facilite l’expression des structures exécutives. Parmi ces derniers, les neurones sérotoninergiques (5-HT) des noyaux du Raphé, situés dans le tronc cérébral, ont une position stratégique pour exercer leur influence sur le SP. En outre, un déséquilibre du système 5-HT s’accompagne souvent de troubles du SP, et la prise d’antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la 5-HT (ISRS), ayant pour effet d’augmenter la 5-HT cérébrale, provoque un déficit important en SP. Le système 5-HT pourrait donc jouer un rôle clef dans la modulation du SP; néanmoins, on ignore encore sur quelles structures et par quels mécanismes s’exerce son influence. Les récepteurs 5-HT1A (R5-HT1A) ont une action déterminante dans cette influence. Leur activation, par injection systémique d’agonistes 5-HT1A, conduit à une forte réduction des quantités de SP concomitante d’une augmentation de l’éveil. Cependant, nous ne connaissons pas la localisation précise des récepteurs impliqués dans ces effets. Dans ce contexte, j’ai entrepris de disséquer les mécanismes d’action de la 5-HT au travers des R5-HT1A dans le tronc cérébral chez la souris. Mon travail s’est organisé en deux volets : le premier, par une approche anatomique, concerne la caractérisation des populations neuronales du tronc cérébral exprimant le R5-HT1A, susceptibles d’être impliquées dans l’éveil et le sommeil paradoxal. La caractérisation anatomique des populations neuronales du tronc cérébral font apparaître des influences multiples des R5-HT1A sur la régulation de l’éveil et du SP en impliquant exclusivement des systèmes sérotoninergiques, GABAergiques et glutamatergiques. En tenant compte du schéma actuel de régulation du SP, le noyau GABAergique du DTg, qui présente une forte densité de R5-HT1A et est connecté aux réseaux d’éveil, apparaissait comme une cible pertinente à étudier dans le cadre des influences sérotoninergiques médiées par les R5-HT1A sur les états de vigilance. Cette étude représente le deuxième volet de mon travail. Par une approche fonctionnelle, à savoir des injections locales de ligands des R5-HT1A combinées à l’enregistrement du sommeil, nous avons évalué le rôle de ces récepteurs au niveau du noyau dorsal tegmental (DTg), potentiellement régulateur de l’éveil et du SP. Ces injections locales ont entraîné une inhibition significative du SP en jouant possiblement sur les mécanismes de déclenchement, suggérant que le DTg interviendrait dans l’initiation du SP. Dans l’ensemble, ce travail a ouvert de nombreuses perspectives concernant la caractérisation de nouvelles structures du tronc cérébral comme acteurs de la régulation des états de vigilance. Il a notamment été montré qu’une étude anatomique de la nature et des connexions des systèmes neuronaux est utile à la caractérisation des réseaux de régulation du sommeil, mais que l’évaluation fonctionnelle in vivo demeure indispensable. Ainsi, au niveau du tronc cérébral, l’influence sérotoninergique médiée par les R5-HT1A pourrait impliquer le noyau GABAergique du DTg, comme nous l’avons montré, mais aussi possiblement de nombreux autres noyaux méso-pontiques de nature glutamatergique et sérotoninergique. Ces résultats ont permis d’établir un schéma hypothétique des influences médiées par les R5-HT1A dans les circuits neuronaux du tronc cérébral impliqués dans la genèse du SP et de ses caractéristiques toniques et phasiques

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Amar, Elodie. "L’internalisation du récepteur 5-HT1A dans les neurones centraux : Développement de modèles cellulaires pour l’étude des mécanismes sous-jacents et des corrélats fonctionnels." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P625/document.

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Abstract:

La sérotonine (5-HT) joue un rôle majeur dans la modulation de nombreuses fonctions physiologiques et des déficits de la neurotransmission sérotoninergique sont associés à la dépression. Les récepteurs de type 5-HT1A sont impliqués dans la régulation de l’humeur, et le délai d’action thérapeutique d’un traitement par antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la 5-HT (ISRS) serait en relation avec leur désensibilisation qui se développe progressivement dans les neurones du raphé au cours du traitement. De fait, il a été rapporté que l’accélération de la désensibilisation des (auto)récepteurs 5-HT1A dans le raphé induit une réduction du délai d’action des antidépresseurs ISRS. Des données indirectes suggèrent que l’internalisation des récepteurs 5-HT1A pourrait être impliquée dans leur désensibilisation. L’objectif de ma thèse a été d’étudier le lien entre l’internalisation des récepteurs 5-HT1A et leur désensibilisation. A cette fin, j’ai développé des outils permettant d’étudier les mécanismes d’internalisation des récepteurs 5-HT1A dans des lignées cellulaires puis dans des neurones de raphé ou d’hippocampe en culture primaire. Nous avons produit un vecteur pour l’expression du récepteur 5-HT1A étiqueté avec un site de liaison de la bungarotoxine (BBS-5-HT1A), et le suivi de son trafic en microscopie confocale et vidéomicroscopie dans les lignées cellulaires et les neurones. Notre construction a permis de montrer que le récepteur BBS-5-HT1A est internalisé constitutivement dans la lignée LLC-PK1 et dans les neurones de raphé et d’hippocampe. Cette internalisation implique la voie clathrine-dépendante, et est suivie du recyclage de la plus grande partie du récepteur internalisé à la membrane plasmique. Enfin, nous avons également montré que, suite à un traitement chronique avec le 8-OH-DPAT, le récepteur 5-HT1A présente aussi une internalisation agoniste-dépendante spécifiquement dans les neurones sérotoninergiques du raphé. De fait, ce phénomène n’intervient ni dans les neurones non-sérotoninergiques du raphé ni dans les neurones de l’hippocampe. Ces résultats suggèrent que l’internalisation du récepteur 5-HT1A, qui est induite par sa stimulation prolongée, dépend du phénotype du neurone qui l’exprime et met en jeu des mécanismes intracellulaires spécifiques. Le parallèle entre les différences régionales (raphé versus hippocampe) de l’internalisation agoniste-dépendante du récepteur 5-HT1A et celles qui concernent sa désensibilisation fonctionnelle sous traitement ISRS au long cours laisse à penser que l’endocytose du récepteur 5-HT1A pourrait jouer un rôle majeur dans sa propre régulation et dans celle de la neurotransmission sérotoninergique centrale
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Forget, Benoit. "Effets motivationnels de la nicotine chez le rat.Implication des endocannabinoïdes et d'autres systèmes de neurotransmission." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00194206.

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Abstract:

La consommation de tabac est un problème majeur de santé publique. La nicotine, principal composant psychoactif du tabac, est tenue pour responsable essentielle de la dépendance tabagique.
Nous avons montré, chez le rat, que la nicotine induit une préférence de place conditionnée (PPC) reproductible et durable (pendant au moins 12 semaines), et ceci à très faible dose (0,06 mg/kg), qui est donc perçue comme « plaisante » par les animaux.
Le blocage des récepteurs CB1 et α1 adrénergiques s'oppose à la fois à l'établissement et à l'expression à court terme de la PPC induite par la nicotine. En revanche, il n'empêche pas l'expression à long terme de ce comportement, ce qui indique que des changements neuroadaptatifs se mettent en place dans les semaines qui suivent le conditionnement, rendant l'expression à long terme indépendante de la stimulation de ces 2 récepteurs. Ces changements neuroadaptatifs se développent progressivement pendant les 3 semaines post-acquisition et sont sous la dépendance d'endocannabinoïdes. De plus, le conditionnement à la nicotine, avec ou sans rimonabant, ne modifie pas la fonctionnalité des récepteurs CB1, D2 et 5-HT1A dans les structures cérébrales étudiées. Enfin, un déconditionnement actif n'éteint la PPC induite par la nicotine que chez une partie des animaux, et l'administration d'une dose-test de nicotine induit une réactivation de la PPC chez ces rats. Dans leur ensemble, ces données laissent à penser que les récepteurs CB1 et/ou α1 adrénergiques jouent un rôle majeur dans les mécanismes qui sous-tendent les effets plaisants de la nicotine.

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Forget, Benoît Claude. "Effets motivationnels de la nicotine chez le rat : implication des endocannabinoïdes et d'autres systèmes de neurotransmission." Paris 6, 2007. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00194206.

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Abstract:

La nicotine est tenue pour responsable essentielle de la dépendance tabagique. La nicotine induit une préférence de place conditionnée chez le rat reproductible et durable, et ceci à très faible dose (0,06 mg/kg), qui est donc perçue comme « plaisante » par les animaux. Le blocage des récepteurs CB1 et α1 adrénergiques s’oppose à la fois à l’établissement et à l’expression à court terme de la PPC induite par la nicotine, mais ne bloque pas l’expression à long terme de ce comportement, ce qui indique que des changements neuroadaptatifs se mettent en place après le conditionnement, rendant l’expression à long terme indépendante de ces 2 récepteurs. Ces modifications se développent progressivement pendant les 3 semaines post-acquisition et sont sous la dépendance d’endocannabinoïdes. Enfin, l’administration d’une dose-test de nicotine réactive la PPC chez des rats déconditionnés. Dans leur ensemble, ces données laissent à penser que les récepteurs CB1 et/ou α1 adrénergiques jouent un rôle majeur dans les mécanismes qui sous-tendent les effets plaisants de la nicotine.

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Guilloux, Jean-Philippe. "Intérêt du (±)-pindolol en co-administration avec un antidépresseur sérotoninergique : étude du rôle des récepteurs 1A et 1B de la sérotonine : approche pharmacologique et génétique." Paris 11, 2006. http://www.theses.fr/2006PA114819.

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Abstract:

Le (±)-pindolol serait efficace pour raccourcir le long délai d'action (4-6 semaines) des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine dans le traitement de la dépression chez l'Homme. Ne connaissant pas précisément les sites d'action centraux du pindolol, nous avons tenté de les identifier à l'aide de tests comportementaux (test de la nage forcée) et neurochimiques (microdialyse intracérébrale in vivo) en utilisant une approche pharmacologique (utilisation de ligands des R5-HT1A) et génétique (utilisation de souris "knock-out" [KO] pour le récepteur 5-HT1A et/ou du récepteur 5-HT1B). Les études neurochimiques révèlent une activité agoniste partielle du pindolol sur les récepteurs 5-HT1A du noyau du raphé dorsal. Par contre, ses effets comportementaux seraient médiés par une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT1B postsynaptiques. Enfin, la génération des souris KO 5-HT1A/1B constitueraient un nouveau modèle physiopathologique murin d'anxiété sensible aux anxiolytiques
(±)-pindolol seems to be useful to shorten the onset of action (4-6 weeks) of selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of human depression. As the precise mechanism of action of pindolol is still unknown, we tried to highlight it using behavourial (forced swimming test) and neurochemical (in vivo intracerebral microdialysis) tests with a pharmacological and genetical approaches (using 5-HT1A receptor antagonists and 5-HT1A and/or 5-HT1B receptor knockout [KO] mice, respectively). Neurochemical experiments showed a partial agonist activity of pindolol on 5-HT1A presynaptic receptors in the dorsal raphé nucleus. In contrary, its behavioural effects may be related to its antagonistic activity at 5-HT1B postsynaptic receptors. Finally, 5-HT1A/1B receptors knockout mice might be a new model of anxiety to test the putative anxiolytic-like activity of new drugs

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Karaki, Samah. "Caractérisation de nouveaux substrats moléculaires des agonistes hallucinogènes du récepteur 5-HT2A par une approche phosphoprotéomique quantitative." Thesis, Montpellier 2, 2011. http://www.theses.fr/2011MON20153.

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Abstract:

Le récepteur de la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 2A a été identifié comme la cible principale des hallucinogènes psychédéliques comme le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD). Ces agonistes sont connus pour reproduire quelques uns des principaux symptômes de la schizophrénie. Un paradoxe non résolu est que seuls certains agonistes des récepteurs 5-HT2A présentent une activité hallucinogène, alors que des composés de structure apparentée avec une affinité comparable au niveau du récepteur n'ont pas des propriétés psychoactives. En utilisant une approche quantitative phosphoproteomic combinant un marquage isotopique stable en acides aminés dans la culture cellulaire (SILAC), un double enrichissement en phosphopeptides par chromatographie d'interaction hydrophile (HILIC) / chromatographie d'affinité (IMAC) et la spectrométrie de masse haute résolution, nous avons comparé les phosphoprotéome dans des cellules HEK-293 cellules exprimant de manière transitoire le récepteur 5-HT2A sous trois conditions: cellules non stimulées, cellules exposées aux hallucinogènes [2,5-diméthoxy-4-iodophényl]-2-aminopropane (DOI) et LSD les cellules exposées aux agonistes non- hallucinogènes Lisuride et Ergotamine. Parmi les 5996 phosphopeptides identifiés, 454 sont spécifiquement régulés par les hallucinogènes. Il s'agit notamment d'un résidu sérine du récepteur 5-HT2A éventuellement impliqués dans la régulation de la désensibilisation des récepteurs qui a été spécifiquement phosphorylée lors de l'exposition aux deux hallucinogènes. La phosphorylation différentielle des récepteurs 5-HT2A dans les cellules exposées aux agonistes hallucinogènes (DOI et le LSD) vs non hallucinogènes (lisuride et l'ergotamine) a été confirmé par l'analyse par spectrométrie de masse du récepteur purifié. Parallèlement, l'exposition des cellules aux agonistes hallucinogènes induit une internalisation et une désensibilisation des récepteurs moins prononcée qu'après exposition à la non-agonistes hallucinogènes. En conclusion, les résultats de cette thèse révèlent que la stimulation du récepteur 5-HT2A par les hallucinogènes et les agonistes non hallucinogènes induit deux modèles différents de phosphorylation qui pourraient être impliqués directement dans leurs réponses comportementales distinctes. ils fournissent également l'une des premières manifestations de la phosphorylation différentielle d'un récepteur couplé aux protéines G lors de la stimulation du récepteur par des agonistes biaisée
The serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT)2A receptor has been identified as the primary target of psychedelic hallucinogens such as lysergic acid diethylamide (LSD), which reproduce some of the core symptoms of schizophrenia. A non-resolved paradox is that only some 5-HT2A receptor agonists exhibit hallucinogenic activity, whereas structurally related compounds with comparable affinity and agonist activity lack psychoactive properties. Using a quantitative phosphoproteomic approach combining stable isotope labelling by amino acids in cell culture (SILAC), phosphopeptide enrichment by hydrophilic interaction chromatography (HILIC) / immobilized metal affinity chromatography (IMAC) and high resolution mass spectrometry, we compared the phosphoproteome in HEK-293 cells transiently expressing the 5-HT2A receptor under three conditions: non-stimulated cells, cells exposed to the phenethylamine hallucinogen 1-[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane (DOI) and cells exposed to the non-hallucinogenic 5-HT2A agonist lisuride. Among the 5,996 identified phosphopeptides, 454 were specifically regulated by DOI but not by lisuride. These include a serine residue of 5-HT2A receptor possibly involved in regulation of receptor desensitization which was specifically phosphorylated upon DOI exposure. Differential phosphorylation of 5-HT2A receptor in cells exposed to hallucinogenic (DOI and LSD) vs. non-hallucinogenic (lisuride and ergotamine) agonists was further confirmed by mass spectrometry analysis of purified receptor. Correspondingly, cell exposure to hallucinogenic agonists induced a less pronounced receptor desensitization and internalization than exposure to non-hallucinogenic agonists. In conclusion, our phosphoproteomic analysis revealed that 5-HT2A receptor stimulation by hallucinogenic and non hallucinogenic agonists induces different phosphorylation patterns that might underlie their distinct behavioural responses. It also provides one of the first demonstrations of differential phosphorylation of a G protein-coupled receptor upon stimulation by biased agonists

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Cherqui, Claudie. "Rôle des récepteurs 5-HT1 dans la régulation cardiovasculaire." Poitiers, 1989. http://www.theses.fr/1989POIT2287.

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Abstract:

Le role des recepteurs 5-ht1 dans la regulation cardiovasculaire peripherique et centrale a ete etudie chez le rat et le chien en utilisant le 8-oh-dpat, le 5-meodmt, le ru 24969, le tfmpp et la 5-ct, agonistes 5-ht#1-like

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Renault, Nicolas. "Etude structurale in silico des récepteurs couplés aux protéines G appliquée au criblage virtuel de ligands mélatoninergiques, sérotoninergiques et cannabinergiques." Thesis, Lille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL2S060.

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Abstract:

Appartenant à la sous-famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) apparentés àla rhodopsine et identifiés comme des cibles à fort potentiel thérapeutique, les récepteurs MT, et MT2à la mélatonine, 5-HT2C à la sérotonine et CB2 aux cannabinoïdes ont été étudiés par des approches insilico afin de mettre en évidence les déterminants structuraux critiques pour l'affinité, la sélectivité etl'activité pharmacologique de leurs ligands. Bénéficiant de données cristallographiques récentes,plusieurs états conformationnels de ces quatre récepteurs ont été modélisés en fonction du profilpharmacologique recherché. L'étude comparative de ces différents états conformationnels par dessimulations de dynamique moléculaire a permis de caractériser le rôle prépondérant joué par la boucleextracellulaire E2 et l'hélice 6 dans les mécanismes d'activation de ces RCPGs. Sur la base deméthodes chémoinformatiques, le criblage virtuel de ligands ciblant ces modèles tridimensionnels apermis de caractériser un modèle du récepteur 5-HT2C très spécifique de ligands agonistes inverses etd'identifier des touches pharmacologiques sur les récepteurs MTi et CB2
Identified as highly relevant therapeutical targets, the MT, and MT2 melatonin receptors, the5-HT2C serotonin and the CB2 cannabinoid receptors, which belong to the rhodopsin-like G proteincoupledreceptors (GPCRs) subfamily, have been studied by in silico approaches in order to identifycritical structural features for the binding, the selectivity and the pharmacological activity of theirligands. Gaining by sottie recent crystallographic data, various conformational states of these fourreceptors have been modeled according to the expected pharmacological profile. The comparativestudy of these various conformational states by molecular dynamics simulations has led to emphasizethe crucial rôle of the E2 extracellular loop and hélix 6 in the activation mechanisms of these GPCRs.On the basis of chemoinformatic methods, the virtual ligand screening targeting these threedimensionalmodels has promoted the characterization of a 5-HT2C receptor model able to bindspecifically inverse agonist ligands and the identification of pharmacological hits targeting the MTiand CB2 receptors

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Rammal, Hassan. "L'anxiété trait et son lien avec l'expression des sous-unités des récepteurs (GABAA, 5-HT1A, µ-opioïdes et x1-adrénérgiques) et des marqueurs du stress oxydatif au niveau du SNC (neurones et cellules gliales) et au niveau périphérique (immunité cellulaire et humorale) : évaluation des effets de substances naturelles à potentiel cytoprotecteur." Thesis, Metz, 2008. http://www.theses.fr/2008METZ018S/document.

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Abstract:

Au cours de cette étude, l expression des gènes codants de quatre sous types de récepteurs centraux (GABAA, 5-HT1A, m-opioïdes et a1-adrénergiques) impliqués dans la modulation de l anxiété a été évaluée. L impact de l anxiété trait sur les réponses immunitaires cellulaire et humorale et sur le niveau du statut oxydatif au niveau du SNC (neurones et cellules gliales) et au niveau périphérique (lymphocytes, granulocytes et monocytes) a été mis en évidence. En même temps, l effet de l anxiété trait couplée au modèle de stress expérimental anxiogène par contention, sur les réponses immunitaires cellulaire et humorale a été évalué. En effet, le niveau élevé d anxiété induit d une part, un effet dépressif significatif sur l immunité cellulaire (lymphocytes totaux, TCD4+ et TCD8+) et humorale (IgA et IgE) et d autre part, une augmentation significative du niveau intracellulaire des espèces réactives de l oxygène (ERO) des neurones et des cellules gliales au niveau du cortex cérébral, du cervelet et de l hippocampe et des granulocytes, des lymphocytes et des monocytes au niveau périphérique. De la même manière, l anxiété trait couplée au stress aigu et chronique par contention a provoqué une dépression de certains paramètres de l immunité cellulaire (lymphocytes totaux, TCD4+, TCD8+ et NK) et humorale (IgA, E et G) et une stimulation des autres paramètres (granulocytes et monocytes). Ces travaux ont permis ainsi de valider scientifiquement le caractère anxiogène du modèle du stress par contention, d établir de manière valide et reproductible le lien et la corrélation entre le niveau élevé d anxiété chez des animaux et leur statut oxydatif inducteur d une cytotoxicité ainsi que le rôle de l expression des gènes codants de 4 sous types de récepteurs dans l expression de cette anxiété élevée et d un statut oxydatif important au niveau des cellules périphériques du système immunitaire et des neurones et cellules gliales au niveau central
In this study, genes expression from four central receptors (GABAA, 5-HT1A, m-opioïdes and a1-adrenergic) involved in the modulation of anxiety was assessed. The impact of anxiety on the cellular and humoral immunity and on the oxidative status at the SNC (neurons and glial cells) and peripheral (lymphocytes, granulocytes and monocytes) level was highlighted. At the same time, the effect of anxiety coupled with an anxiogenic restraint stress, on the cellular and humoral immunity was also evaluated. Indeed, the high level of anxiety induced firstly, a significant depressive effect on cellular (total lymphocytes, TCD4+ and TCD8+) and humoral (IgA and IgE) immunity, and secondly, a significant increase of the level of intracellular reactive oxygen species (ROS) of neurons and glial cells in the cerebral cortex, the cerebellum and the hippocampus and in the peripheral blood granulocytes, monocytes and lymphocytes. In the same way, the anxiety coupled to acute and chronic restraint stress provoked, a depression of some parameters of cellular (total lymphocytes, TCD4+, TCD8+ and NK) and humoral (IgA, E and G) immunity, and a stimulation of others (granulocytes and monocytes). These works thus made it possible to validate scientifically the anxiogenic character of the model of restraint stress, to establish in a valid and reproducible way the bond and the correlation between the high level of anxiety in animals and their oxidative status inductive of a cytotoxicity as well as the role of the expression of coding genes of 4 receptors in the expression of this high anxiety and of a significant oxidative status at the level of the peripheral cells of the immune system and the neurons and glial cells at the central level

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Colas, Alexandre. "Implication des signaux FGF et de Mix. 1/2 dans la spécification du pronéphros chez le Xénope." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066409.

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Abstract:

Chez le Xénope, l’engagement des cellules mésodermiques vers un destin musculaire, sanguin ou rénal, à lieu pendant la gastrulation. Ce processus repose essentiellement sur l’exposition de ces cellules à des combinatoires de signaux (Wnt, BMP, Nodal/Activine, FGF, Acide rétinoïque) dont la nature et l’intensité, vont sceller leur destin. La première partie de mon travail de thèse a porté sur la localisation des précurseurs du rein embryonnaire (pronéphros) au sein du feuillet mésodermique au stade jeune gastrula. La deuxième partie de ce travail, s’est focalisée sur l’étude de l’influence des signaux FGF dans l’engagement des cellules mésodermiques vers un destin rénal. J’ai montré que les précurseurs du pronéphros sont exposés aux signaux FGF pendant la gastrulation, mais que ceux-ci doivent être soustraits à leur influence pendant la deuxième moitié de la gastrulation afin de s’engager vers un destin rénal. J’ai également montré que Mix. 1/2, sont impliqués dans ce processus en régulant négativement l’expression des ligands FGF4 et FGF8
In Xenopus, mesodermal cell commitment toward a muscle, blood, or kidney fate takes place during gastrulation. This process relies mostly on these cells to be exposed to a combinatorial of signals (Wnt, BMP, Nodal/Activin, FGF, Retinoic acid). The nature and the intensity of this combinatorial of signals will seal their destiny. The first part of my PhD work aimed at localizing precisely embryonic kidney (pronephros) cells precursors inside the mesodermal germ layer at early gastrula stage. The second part of this work, focused on studying the role of FGF signals on pronephric cells specification during gastrulation. My results show that, pronephric precursors cells are exposed to FGF signals during gastrulation, but have to be removed from FGF influence during the second part of gastrulation. I also show that Mix. 1/2 are involved in this process by regulating negatively FGF4 and FGF8 expression

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Marot, Christophe. "Conception de nouvelles molécules à activité sérotoninergique par des méthodes QSAR et des études de dynamique moléculaire de complexe ligands /récepteur." Phd thesis, Université d'Orléans, 1995. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00148822.

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Abstract:

Désireux de mettre au point de nouvelles substances pouvant présenter une activité biologique potentielle au niveau du Système Nerveux Central, nous avons envisagé d'étudier les Relations Quantitatives Structure-Activité (QSAR) sur plusieurs familles de composés 5-HT1A. L'objectif était de prédire l'activité et la sélectivité biologique de nouveaux ligands 5-HT1A vis-à-vis de certains neurorécepteurs transmembranaires (5-HT1A, alpha1, alpha2, D2). Pour ce faire, 382 composés issus de différentes familles chimiques (indole, tétraline, chromane, thiochromane, pipérazine, etc...) ont été modélisés et superposés aux pharmacophores 5-HT1A. Nous avons ensuite, pour chaque molécule, calculé et comparé différents descripteurs moléculaires représentatifs de l'aspect électrostatique, lipophilique, stérique et topologique. Les différentes tables constituées des composés et des descripteurs ont ensuite été étudiées par des analyses statistiques comme l'analyse en composantes principales, l'analyse discriminante, la régression multiple et l'analyse Partial Least Square. A partir des meilleurs modèles statistiques, l'activité biologique de nouveaux ligands a été prédite. Après la synthèse et les tests pharmacologiques, ces prédictions se sont révélées précises (écart moyen de 1 unité de pIC50). En parallèle, une étude de dynamique moléculaire du récepteur sérotoninergique transmembranaire 5-HT1A a été entreprise afin de rendre compte de l'importance fonctionnelle de ces ligands au niveau des interactions électrostatiques, stériques et lipophiliques mises en jeu au sein du site actif du récepteur. Ces études sur un nombre limité de complexes ligand/récepteur ont aussi été menées afin de comprendre le rôle de certaines parties fonctionnelles de ces ligands, rôle mal défini jusqu'alors par les autres techniques. Nous avons aussi obtenu des informations qualitatives sur les interactions et la mobilité de certaines parties du récepteur, entre autres sur les hélices transmembranaires TMH5, 6 et 7.

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Louis, Caroline. "Rôle dynamique de la sérotonine et de la dopamine cérébrales chez le rat soumis à des situations d'anxiété : étude par microdialyse in vivo." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T007.

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Abstract:

La sérotonine (5-HT) cérébrale semble être impliquée dans les comportements anxieux et la dopamine (DA) dans les réponses au stress. La technique de microdialyse intracérébrale a été utilisée afin de suivre les variations des taux extracellulaires de 5-HT (5-HText) ou de DA (DAext), chez le rat soumis à des situations sensibles à l'action des benzodiazépines (BZDs). Deux procédures de conflit en conditionnement opérant ainsi qu'un test de néophobie ont été validés. Les taux de DAext et de 5-HText corticales, ainsi que ceux de 5-HText hippocampique restent stables pendant la période punie d'un conflit aigu et ne sont pas modifiés par le diazépam, qui lève le blocage comportemental. La buspirone n'a pas d'effet anticonflit et ne modifie pas les taux de 5-HText hippocampique. Les taux de DAext corticale augmentent pendant le test de l'open field et plus modestement pendant la consommation alimentaire. Les systèmes dopaminergiques mésocorticaux et sérotoninergique mésocorticolimbique ne constituent donc pas une étape essentielle de l'action anxiolytique des BZDs telle qu'elle est appréciée dans les modèles de conflit. Les taux de 5-HText striatale augmentent au cours du test de l'open field ainsi que pendant la période punie de la procédure de conflit chez un sous-groupe de rats répondeurs lents. Effets comportementaux et neurochimiques sont antagonisés par le diazépam. Les taux de 5-HText ne sont pas modifiés chez les rats répondeurs rapides ou qui reçoivent des chocs non contingents. Des expériences de lésion suggèrent que les afférences 5-HT au striatum ne sont pas les seules responsables du blocage comportemental induit par la punition et qu'elles sont impliquées dans l'adaptation du rat au rythme lent de récompense. L'activité anticonflit des BZDs pourrait être en partie sous-tendue pa une réduction de la transmission 5-HT dans les structures motrices, en accord avec les données cliniques soulignant le rôle de la 5-HT dans le contrôle de l'impulsivité
Serotonin (5-HT) is thought to be involved in anxiety-related disorders, and dopamine (DA) in response to stress. Using an intracerebral microdialysis technique, variations of extracellular 5-HT (5-HText) or DA (DAext) levels were studied in rats subjected to benzodiazepine-sensitive paradigms. Two operant conflict procedures and a test of neophobia have been validated. Cortical DAext and 5-HText levels, and hippocampal 5-HText levels were modified neither during the punished period of conflict procedures, nor in rats given diazepam, at a dose which induced an anxiolytic-like release of punished responding. Buspirone had no effect on behavioral blockade and did not modify hippocampal 5-HText levels. A modest increase in cortical DAext was observed during food eating and in the open field test of neophobia. Thus, mesocortical DA and mesocorticolimbic 5-HT systems seem not to play a pivotal role in the anxiolytic effect of benzodiazepines, at least as it is approached in conflict procedures. In the striatum, 5-HText levels increased during the open field test and during the punished period of the operant conflict procedure in a subgroup of rats classified as ‘low responders’. Both biochemical and behavioral modifications were counteracted by diazepam. Striatal 5-HText levels did not change in 'high responder' rats or in rats given non contingent footshocks. 5,7-DHT lesion studies suggested that the 5-HT fibers afferent to the striatum are not solely responsible for the punishment-induced behavioral blockade. However these fibers are clearly involved in the adaptation of the animals to low rhythm of reward. The anticonflict activity of benzodiazepines might therefore be attributed to a reduction in 5-HT transmission in motor structures, in keeping with clinical data suggesting an important role of 5-HT in the control of impulsive-related behaviour

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Espinosa, José. "Étude des effets des champs magnétiques basses fréquences sur le récepteur 5-HT1B de rat." Bordeaux 1, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR13125.

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Abstract:

Des travaux récents ont démontré que les champs magnétiques 50 Hz pouvaient diminuer l'affinité du récepteur 5-HT1B pour la sérotonine tritiée. Comme les études menées pour déterminer les interactions des champs magnétiques (CM) avec la matière vivante donnent le plus souvent des résultats contradictoires et non reproductibles, nous avons dans un premier temps, répliqué et confirmé ces résultats. Pour cela, des expériences de binding sur des préparations membranaires de cerveaux de rats ont été réalisées. L'étude des paramètres physiques du champ magnétique souligne le rôle essentiel de l'intensité, la bipolarité et la fréquence des CM, contrairement à celui des courants induits. D'autres expériences ont montré l'absence d'effets sur les récepteurs 5-HTIE/IF et [mu]-opioïdes, ce qui démontre la spécificité de l'effet des CM 50 Hz vis-à-vis du récepteur 5-HT1B. La simulation de réactions thermodynamiques régissant les liaisons de l'agoniste, du récepteur et de la protéine G indique que les CM agissent sur une constante impliquée dans la formation du complexe ternaire activé. Ce résultat est en accord avec l'hypothèse selon laqauelle le champ magnétique agirait comme un modulateur favorisant le découplage du récepteur à la protéine G. Le site d'action du champ magnétique reste inconnu, mais l'utilsiation de la [3H]5-carboxyyamidotryptamine, un autre agoniste du récepteur 5-HT1B, suggère qu'il serait au niveau même de la liaison de la sérotonine ou bien dans les domaines transmembranaires responsables de l'activation du récepteur.

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Allgeier, Anouk. "Etude de la signalisation transmembranaire médiée par les récepteurs 5-HT1D de la sérotonine et de la thyrotropine." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1997. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212159.

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Ernouf, Dominique. "Alcoolisme et systèmes monoaminergiques : études comportementales et neurochimiques, chez l'animal et l'homme traités par des principes actifs noradrénergique et sérotoninergique, sur le sevrage et la consommation alcooliques." Tours, 1990. http://www.theses.fr/1990TOUR3803.

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Bougarel, Laure. "Validation de la résignation apprise chez la souris : étude de modèles animaux de dépression." Thesis, Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10168.

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Abstract:

Les études sur modèle animal sont essentielles pour l'élaboration de nouveaux antidépresseurs, à la compréhension de leurs mécanismes d'action et aux mécanismes de la physiopathologie de la dépression. Des facteurs génétiques jouent un rôle important dans l'étiologie des troubles de l'humeur. Notre équipe de recherche a créé un modèle basé sur la reproduction dirigée de souris présentant un trait comportemental relatif à la symptomatologie dépressive en se basant sur les performances obtenues dans l'épreuve de suspension par la queue, obtenant ainsi une lignée résignée et une lignée non résignée . Au cours de ces travaux, nous avons validé un protocole de résignation apprise (RA) chez la souris CD1. Cette épreuve consiste en i) une période de conditionnement, ii) une période de test. Il a été montré que 4 périodes de conditionnement avec des chocs à 0,3 mA sont nécessaires à l'obtention d'une résignation. Un second protocole de RA, sur 3 semaines, a également été validé chez la souris CD1 consistant en 4 périodes de conditionnement suivies de tests à J5, J10, J15 et J20. L'introduction d'un « rappel » de choc en J8 a permis d'entretenir la résignation jusqu'en J20 contrairement à un protocole identique sans rappel. Ce nouveau protocole s'avère être particulièrement adapté pour étudier les effets de traitements chroniques. Deux autres modèles animaux de dépression (issues de 8 souches de souris différentes) ont été également crées dans le laboratoire sur la base de performances dans l'épreuve de suspension par la queue (TST) ou l'épreuve de nage forcée (FST). Les résultats révèlent que les modèles issus de 8 souches criblés au TST ou au FST présentent des caractéristiques neurochimiques différentes, qui en plus d'un comportement différent dans l'épreuve de résignation apprise, confirment que ceux sont bien deux modèles animaux distincts
Studies on animal models are essential to the development of new antidepressants, to the understanding of their mechanisms of action and to the mechanisms underlying depressive disorders. Genetics factors play an important role in the etiology of mood disorders. Our research team elaborated a model based on the selective breeding of mice displaying a behavioural trait of the depression symptomatology. On the basis of the behaviour in the TST, two strains of mice with “helpless” or “non helpless” phenotype were developed. During this work, we validated a learned helplessness protocol in CD1 mice. This paradigm consists in i) a conditioning period. ii) an escape test. It has been found that 4 conditioning periods with 0.3 mA shocks were necessary to induce helplessness. A second learned helplessness protocol was developed in CD1 mice, consisting in 4 conditioning periods followed by escape test in D5, D10, D15 and D20. A “shock reminder” at D8 allowed to maintain helplessness up to D20. This new protocol is particularly appropriate for investigating effects of chronic treatments. The selective breeding lines (from 8 strains of mice) were based on their performance in either the tail suspension test or the forced swimmed test. The results confirmed that lines models (bred from 8 lines) have not only behavioural differences but also display different biochemical characteristics

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Januel, Dominique. "Étude du mécanisme d'action du lithium sur le récepteur 5-HT1B : implication clinique de l'association lithium-clomipramine dans la dépression unipolaire." Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066187.

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Costes, Nicolas. "Neurotransmission sérotoninergique 5-HT1A : approche méthodologique de la mesure in vivo par le [18F]MPPF en tomographie par émission de positons." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00180894.

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Abstract:

Cette thèse présente un travail relatif à la méthodologie développée pour permettre l'exploitation neurophysiologique et clinique d'un traceur de tomographie par émission de positons (TEP). Le cas du [18F]MPPF, marqueur TEP spécifique du récepteur sérotoninergique 5-HT1A est l'objet d'application de cette démarche.
Les travaux contenus dans cette thèse comprennent : i/ une expérience de modélisation compartimentale des échanges in vivo entre le ligand et son récepteur soutenue par une étude chez un échantillon réduit d'hommes sains dans un protocole TEP multi-injection de [18F]MPPF, ii/ la recherche et la validation d'un protocole de modélisation simplifiée grâce à la connaissance du modèle complexe élaboré dans l'expérimentation multi-injection, iii/ la réalisation d'une base de données normative du marquage des récepteur 5HT1A par le [18F]MPPF dans le cas sain, chez les hommes et les femmes au cours de la vie adulte, IV/ la réalisation d'un étude TEP test-retest pour la connaissance de la reproductibilité de la mesure au [18F]MPPF, V/ la constitution d'une base de données simulées par la méthode de Monte-Carlo pour le développement et la validation des outils de correction et d'exploitation de la mesure quantitative de la fixation du traceur.
La base simulée est utilisée pour la mise au point de méthodes de correction (effet de volume partiel) ou de détection (libération de sérotonine endogène).
L'application des travaux expérimentaux est exposée dans le contexte d'une utilisation de cette mesure quantitative à l'usage de la recherche clinique.
Ce travail constitue une phase importante dans le développement d'un traceur : il se situe à l'interface entre les expérimentations biologiques sur l'animal et l'utilisation du traceur TEP dans un examen chez l'Homme.

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Soumier, Amélie. "Régulation de la neurogenèse adulte par les antidépresseurs et par les récepteurs 5HT-1A et 5HT-2C." Aix-Marseille 2, 2009. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2009AIX22019.pdf.

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Abstract:

La dépression majeure est associée à une atrophie hippocampique qui concerne donc l’une des deux régions cérébrales où siège la neurogenèse adulte. Les effets positifs des antidépresseurs sur ce processus de neuroplasticité dans des modèles animaux ont conduit à élaborer l’hypothèse neurotrophiqueneurogénique de la dépression. Toutefois, l’action bénéfique des antidépresseurs serait dépendante ou indépendante de la neurogenèse adulte selon le profil pharmacologique de ces derniers. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés aux effets d’un nouvel antidépresseur, l’agomélatine,qui agit comme un agoniste de la mélatonine et un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 2C (5-HT2C), chez le rongeur. Nos études ont permis de révéler une implication sélective de l’hippocampe ventral, région préférentiellement associée à la réponse au stress et à l’anxiété, dans les effets de l’agomélatine sur la neurogenèse. Cette action régionalisée de l’agomélatine sur la prolifération cellulaire impliquerait les récepteurs 5-HT2C, puisque seule l’administration d’antagonistes de ces récepteurs mime l’effet de l’antidépresseur. En revanche, une action conjointe des propriétés agoniste de la mélatonine et antagoniste des récepteurs 5-HT2C de l’agomelatine participerait à l’augmentation de survie des neurones néo-formés. Mes études in vivo et in vitro sur un modèle de culture d’hippocampe montrent également que l’agomelatine accélère la maturation phénotypique et morphologique des neurones néo-formés. L’augmentation des taux hippocampiques de BDNF (brainderived neurotrophic factor), et l’activation des voies de signalisations intracellulaires telles que AKT, GSK3β et ERK1/2, pourraient sous-tendre les effets positifs de l’agomélatine sur la maturation et la survie des cellules néo-formées. Enfin, un travail de collaboration a permis de montrer que l’agomélatine réverse les effets négatifs du stress prénatal sur la neurogenèse dans l’hippocampe ventral, et normalise un comportement de type anxieux.

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Gazzeri, Sylvie. "Étude de l'interaction de la minaprine, un nouvel antidépresseur, avec le fonctionnement moléculaire du récepteur sérotonergique 5-HT1." Paris 12, 1987. http://www.theses.fr/1987PA120040.

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Berhault, Yohann. "Conception, synthèse et évaluation de ligands pour l’imagerie par tomographie d’émission monophotonique (TEMP) du récepteur 5-HT7." Caen, 2016. http://www.theses.fr/2016CAEN2042.

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Abstract:

Le récepteur 5-HT7 est le dernier sous-type identifié des récepteurs sérotoninergiques. Il a été établi qu’il possède un rôle fonctionnel important dans les processus d’apprentissage et de mémorisation. Il est également mis en cause dans des troubles psychiatriques et neurologiques comme la schizophrénie et l’épilepsie. Dans le but d’accroitre les connaissances sur les différents rôles du 5-HT7R, le développement de radioligands pour ce récepteur présente un potentiel intérêt. Prenant en compte les travaux publiés dans la littérature ainsi que ceux réalisés ces dernières années au laboratoire, nous avons voulu synthétiser des radioligands pour l’imagerie par tomographie d’émission monophotonique (TEMP) du 5-HT7R en série indazole. Pour atteindre cet objectif, deux méthodologies de fonctionnalisation sélective du noyau indazole ont été développées. La 1ère méthode est une métallation sélective de iodoindazoles qui utilise le TMPMgCl. LiCl comme base et permet l’insertion efficace de chaines latérales soufrés sur la position C-3 des iodoindazoles. La seconde méthodologie développée est une iodation sélective de la position ortho des 1-phényl-1H-indazoles via activation de la liaison CH. Avec ces deux méthodologies, une voie de synthèse a été établie pour obtenir les structures désirées. Un total de 17 composés a été obtenu. Parmi eux, deux ligands possèdent une affinité vis-à-vis du récepteur de l’ordre de 10 nM. Ces deux molécules sont à l’étude comme radiotraceurs TEMP du 5HT7R
The human 5-HT7 receptor is the latest 5-HT receptor subtype identified. Its implication in important functional roles such as learning and memory processes has been established. It is also involved in psychiatric and neurological disorders, such as epilepsy and schizophrenia. In order to increase the knowledge about the different roles of 5-HT7R, the radioligand development for this receptor has a potential interest. Taking into account the scientific literature and preliminary works performed in our laboratory, we have synthetized radioligands for Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) studies of 5-HT7R in the indazole series. To reach this goal, two methodologies of selective functionalisation of the indazole ring have been developed. The first method is a selective metallation of iodoindazoles at C-3 position using TMPMgCl. LiCl as base allowing an efficient insertion of thioalkyl chains. The second method is a selective iodination of 1-phenyl-1H-indazoles at ortho position via a C-H activation reaction. With these two new methods, a synthetic route has been established to obtain the desired compounds. A total of 17 compounds have been obtained. Two of them have an affinity for the 5-HT7R around 10. 0 nM. These two molecules are currently under investigation as 5HT7R SPECT radiotracers

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Al, Awabdh Sana. "Mécanisme d'adressage dendritique du récepteur 5-HT1A de la sérotonine : identification de Yif1B, protéine d'échafaudage essentielle au recrutement de Rab6, Yip1A et de la tubuline." Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066198.

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Abstract:

Les autorécepteurs 5-HT1A présents à la membrane somatodendritique des neurones du raphé jouent un rôle clé dans le délai d’action des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) administrés en chronique. Ils constituent donc une cible en vue d’accélérer l’efficacité thérapeutique de ces psychotropes. A cette fin, je me suis appliquée à identifier et caractériser les protéines partenaires impliquées dans l’adressage membranaire dendritique du récepteur 5-HT1A et sur lesquelles il devrait être possible d’agir pour moduler son activité. Des études antérieures menées au laboratoire ont montré le rôle de l’extrémité C-terminale cytosolique du récepteur 5-HT1A dans son adressage polarisé et ont permis, par la technique de double hybride chez la levure, l’identification de Yif1B, première protéine interagissant avec cette extrémité. Mon travail de thèse a comporté deux volets : le premier a abouti à la caractérisation de l’interaction entre le récepteur 5-HT1A et sa protéine partenaire Yif1B. En combinant des approches de mutagénèse dirigée et de biochimie : GST-Pull Down et technologie de résonance plasmonique de surface (ou Biacore), j’ai pu mettre en évidence, dans l’extrémité C-terminale du récepteur 5-HT1A, un motif tribasique en interaction directe avec trois résidus aspartate de l’extrémité N-terminale cytosolique de Yif1B. En parallèle, des résultats de l’équipe ont démontré le rôle déterminant de cette protéine Yif1B dans l’adressage dendritique du récepteur 5-HT1A. Pour le deuxième volet de mon travail, je me suis appliquée à tenter d’élucider les mécanismes de ce routage spécifique. Ainsi, par une approche multidisciplinaire mêlant protéomique et biochimie, analyses topologiques sur des cultures primaires de neurones d’hippocampe et vidéomicroscopie sur des neurones vivants, j’ai pu identifier une nouvelle voie d’adressage dendritique dans laquelle Yif1B est la protéine d’échafaudage qui assemble le récepteur 5-HT1A avec Yip1A et Rab6, les autres partenaires du complexe cargo vésiculaire qui transporte le récepteur le long des microtubules dendritiques. L’identification des moteurs moléculaires impliqués dans le transport bidirectionnel du récepteur 5-HT1A dans les dendrites distales constitue le dernier objectif de mon travail de thèse. Les perspectives ouvertes par ce travail concernent d’une part la généralisation éventuelle du rôle de Yif1B dans le trafic intracellulaire d’autres récepteurs, et d’autre part la conception d’un peptide mimétique inhibant spécifiquement l’interaction « récepteur 5-HT1A/Yif1B ». Un tel peptide pourrait, en réalité, être un premier outil pharmacologique pour affecter l’activité du récepteur 5-HT1A via une perturbation de son adressage
The serotoninergic 5-HT1A receptors localized at the plasma membrane of the soma and dendrites of the raphe neurons play a key role in the onset of antidepressant action. The aim of my work was to identify partner proteins involved in the polarized 5-HT1A receptor targeting in neurons. Thus, these proteins could be news targets for innovative therapeutic strategies. Following the discovery in the Lab of Yif1B, the first 5-HT1A receptor partner protein implicated in its dendritic targeting, the first part of my thesis work has resulted in the characterization of the interaction between the 5-HT1A receptor and Yif1B. By combining directed mutagenesis, GST-Pull Down and Surface Plasmon Resonance (or Biacore), I have highlighted the role of a tribasic motif in the C-tail of the 5-HT1A receptor, that is in direct interaction with three aspartic acid residues in the N-tail of Yif1B. In the second part of my work, I have characterized the mechanism of this specific trafficking by a multidisciplinary approach combining proteomic, biochemistry, topological analysis on primary culture of hippocampal neurons and videomicroscopy on live neurons. Thus, I have identified a new dendritic targeting pathway involving Yif1B as a scaffold protein assembling the 5-HT1A receptor with Yip1A and Rab6, two other partners of the vesicular cargo complex transporting the receptor along the dendritic microtubules. Finally, the identification of the molecular motors involved in this addressing process complete the description of this new pathway

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Hammoumi, Saloua. "Implication du système sérotoninergique dans la régulation de la dépendance à l'alcool." Rouen, 1998. http://www.theses.fr/1998ROUES093.

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Abstract:

Nous avons, dans un premier temps, comparé les taux basaux des ARNm codant pour le 5-HTT et les recepteurs 5-HT 1A au niveau central entre les rats Fawn-Hooded (FH) et les rats Sprague-Dawley (SD) en utilisant la technique de RT-PCR compétitive. Chez les rats FH, nous avons montré une augmentation du taux basal d'ARNm codant pour le 5-HTT dans le noyau du raphé antérieur (12. 09 ± 0. 55 vs. 2. 77 ± 0. 48, p < 0. 001) et une diminution des taux de transcrits codant pour les récepteurs 5-HT 1A dans l'hippocampe (0. 45 ± 0. 04 vs. 0. 78 ± 0. 02, p < 0. 05), comparés aux rats SD. En revanche, dans le noyau du raphé antérieur, il n'y a pas de différence significative des taux de transcrits codant pour le récepteur 5-HT 1A entre les deux souches de rats (0. 9 ± 0. 04 vs. 1. 11 ± 0. 03). L'alcoolisation chronique par inhalation induit une diminution de la transcription du gène du 5-HTT dans le noyau du raphé antérieur chez les deux souches de rats (38% vs. 58%, p < 0. 001). Chez les rats SD, l'alcoolisation chronique induit une réduction de la transcription du gène 5-HT 1A au niveau de l'hippocampe (0. 78 ± 0. 03 vs. 0. 45 ± 0. 04, p < 0. 01), alors qu'une augmentation des taux d'ARNm codant pour ce récepteur est observée dans le noyau du raphé antérieur (0. 9 ± 0. 07 vs. 1. 42 ± 0. 14, p < 0. 01). Chez les rats FH, aucune variation des taux d'ARNm codant pour le récepteur 5-HT 1A dans les deux structures cérébrales n'a été détectée après alcoolisation chronique. Dans un deuxième temps, nous avons recherché une association entre les polymorphismes des gènes du 5-HTT et du récepteur 5-HT 1A avec la dépendance alcoolique. Nous avons mis en évidence une augmentation significative de la fréquence de l'allèle « S » du polymorphisme fonctionnel 5-HTTLPR chez les sujets alcoolo-dépendants relativement aux témoins (45,5% vs. 29%, Chi-2 = 6. 33, p = 0. 0081). Il n'y a pas de différence significative dans la fréquence des allèles des autres polymorphismes des gènes du 5-HTT et du récepteur 5-HT 1A entre les deux populations. Nos résultats suggèrent que l'allèle « S » est un facteur de risque génétique dans le développement de la dépendance alcoolique.

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Chenu, Franck. "Rôle des récepteurs 5-HT1B et de la dopamine dans l'activité de type antidépresseur des IRSSs dans le test de la nage forcée chez la souris." Nantes, 2006. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=018f5f37-7688-4cb7-a45d-71466d15ddc9.

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Abstract:

Les inhibiteurs de recapture sélectifs de la sérotonine (IRSSs) exercent leur activité antidépressive en augmentant la concentration extracellulaire de sérotonine dans la fente synaptique qui induit l'activation de 14 sous types de récepteurs. Parmi ces récepteurs, le sous type 1B possède un rôle fondamental car son activation (injection locale ou systémique d’anpirtoline) induit un effet antidépresseur alors que son blocage empêche l’apparition des effets des IRSSs. Le maintien de l’activité antidépressive de l’anpirtoline chez des animaux dont les autorécepteurs ont été détruits démontre que se sont les hétérorécepteurs 5-HT1B qui sont responsables des effets comportementaux. L’activité de type antidépresseur des IRSSs disparaissant chez des animaux dont le système dopaminergique a été préalablement lésé, nous avons donc suggéré que l’effet des IRSSs nécessite une augmentation de la neurotransmission dopaminergique consécutive à l’activation des récepteurs 5-HT1B
SSRIs induce an increase in extracellular serotonin which is responsible of their antidepressant-like (AD-like) properties. Among all 5-HT receptors subtypes activated, 5-HT1B subtype appears to be strongly involved in the mediation of this anti-immobility effect. Indeed, 5-HT1B receptors activation (following local or systemic infusion of anpirtoline) induces an AD-like effect, whereas 5-HT1B receptor blockade antagonises the activity of SSRIs. Anpirtoline being still efficient in 5-HT1B autoreceptors of lesioned mice it suggests that AD-like effects of 5-HT1B receptors agonists are mediated by activation of 5-HT1B heteroreceptors. Since AD-like effect of SSRIs is absent on dopamine lesioned mice, we have suggested that SSRIs activity requires an enhancement of dopamine neurotransmission to occur, and that this enhancement appears further to the activation of 5-HT1B receptor

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Ladarré, Delphine. "Neuronal polarization shapes the targeting and signaling of G-protein coupled receptors (GPCRs) : type-1 cannabinoid receptors and 5-HT1B serotonin receptors show highly contrasted trafficking and signaling patterns in axons and dendrites." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T070/document.

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Abstract:

L’architecture polarisée des neurones est mise en place est maintenue grâce à un adressage hautement contrôlé de protéines vers l’axone ou vers le compartiment somatodendritique. Parmi ces protéines, les récepteurs aux protéines G (RCPG) neuronaux sont des cibles pharmacologiques clés. Cependant, leur pharmacologie est généralement étudiée dans des lignées cellulaires non polarisées et les résultats obtenus dans ces systèmes ne caractérisent pas correctement les effets physiologiques de l’activation des RCPG présents dans le cerveau. Par conséquent, un des principaux sujets de recherche de notre équipe est de comprendre comment la polarité neuronale influe sur la pharmacologie des RCPG, en étudiant l’un des RCPG les plus abondants dans le cerveau : le récepteur cannabinoïque de type-1 (CB1R). Les études précédentes de notre groupe ont suggéré que CB1R acquiert une polarisation axonale grâce à un adressage transcytotique : après leur synthèse, ces récepteurs apparaissent sur la membrane plasmique somatodendritique d’où ils sont rapidement enlevés par endocytose constitutive puis adressés à la membrane plasmique axonale où ils s’accumulent du fait d’une endocytose réduite. Au début de ma thèse, nous avons directement mesuré cette endocytose différentielle et le transport transcytotique de CB1R en utilisant des neurones de rats mis en culture dans des dispositifs microfluidiques. De plus, nous avons montré que des traitements pharmacologiques prolongés peuvent fortement changer la distribution de RCPG à la surface neuronale. Ces résultats démontrent que l’équilibre endocytotique dépendant du compartiment neuronal, qui est contrôlable pharmacologiquement, est important pour la distribution des RCPG neuronaux. Dans une seconde partie, nous avons étudié si le trafic différentiel de CB1R entre axones et dendrites est corrélé avec une pharmacologie différentielle. CB1R est majoritairement couplé à des protéines de type Gi/o et est connu pour inhiber la production d’AMPc. Nous avons donc développé l’imagerie par Föster Resonance Energy Transfer (FRET) appliqué aux cultures de neurones d’hippocampe de rats afin de mesurer la modulation de la voie de signalisation AMPc/PKA en aval de CB1R endogènes dans l’ensemble des compartiments neuronaux : somata, dendrites, mais aussi dans les axones matures très fins. Nos résultats montrent que CB1R possède une pharmacologie différente entre les dendrites et les axones. Notamment, son activation conduit à une diminution plus forte de l’activité basale de la PKA dans les axones comparé aux dendrites, lié au plus grand nombre de récepteurs présents sur la membrane de ce compartiment. De plus, nous démontrons que, contrairement aux récepteurs axonaux, les CB1R somatodendritiques inhibent constitutivement la voie AMPc/PKA. Cette différence est due à la distribution polarisée de la DAGLipase, l’enzyme synthétisant l’endocannabinoïde principal, le 2-arachidonoyglycerol (2-AG). De plus, l’inhibition pharmacologique de la DAGL modifie l’efficacité de plusieurs agonistes de CB1R dans le compartiment somatodendritique mais pas dans l’axone. Cet effet pourrait être dû à une modulation allostérique. Dans une troisième partie, nous avons étudié si les résultats ci-dessus peuvent être généralisés à d’autres RCPG. Etant donné que l’adressage axonal et la pharmacologie in vitro des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1B montrent de fortes similitudes avec ceux de CB1R, nous avons étudié la pharmacologie de ces récepteurs en utilisant la technique de FRET développée précédemment. De façon similaire, nous avons trouvé une pharmacologie différentielle entre l’axone et les dendrites
Polarized neuronal architecture is achieved and maintained mainly through highly controlled targeting of proteins to axons versus to the somatodendritic compartment. Among these proteins, neuronal G protein coupled receptors (GPCRs) are key therapeutic targets. However, their pharmacology is generally studied in non-polarized cell lines, and results obtained in such systems likely do not fully characterize the physiological effects of brain GPCR activation. Therefore, a main research subject of our group is to understand how neuronal polarity influences GPCR pharmacology, by studying one of the most abundant GPCR in the brain: the type-1 cannabinoid receptor (CB1R). Previous studies of the group suggested that CB1Rs achieve axonal polarization through transcytotic targeting: after their synthesis, these receptors appear on the somatodendritic plasma membrane from where they are removed rapidly by constitutive endocytosis and then targeted to the axonal plasma membrane where they accumulate due to relatively reduced endocytosis rate. At the beginning of my PhD project we directly demonstrated this differential endocytosis and transcytotic transport of CB1Rs by using cultured neurons in microfluidic devices. Moreover, we showed that chronic pharmacological treatments may strongly change neuronal GPCR distribution on the neuronal surface. These results demonstrate that subdomain-dependent steady-state endocytosis, which is pharmacologically controllable, is important for GPCR distribution in neurons. In a second part, we asked if differential traffic of CB1Rs between axons and dendrites is correlated with differential pharmacology. CB1R is predominantly coupled to Gi/o proteins and is known to inhibit cAMP production. Thus, we developed live Föster Resonance Energy Transfer (FRET) imaging in cultured hippocampal neurons in order to measure basal cAMP/PKA pathway modulation downstream of endogenous CB1Rs in all neuronal compartments: in somata, in dendrites but also in the very thin mature axons. Our results show that CB1R displays differential pharmacology between axon and dendrites. Notably, its activation leads to a stronger decrease of PKA activity in axons compared to dendrites, due to increased number of membrane receptors in this compartment. Moreover, we demonstrate that somatodendritic CB1Rs constitutively inhibit cAMP/PKA pathway, while axonal receptors do not. This difference is due to polarized distribution of DAGLipase, the enzyme that synthesizes the major endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Moreover, blocking DAGL by pharmacological treatment modifies somatodendritic, but not axonal effects of several CB1R agonists, possibly through allosteric action. In a third part, we asked if the above results may be generalized to other GPCRs. Because the axonal targeting and in vitro pharmacology of 5-HT1B serotonin receptors demonstrate strong similarities with CB1Rs, we studied their neuronal pharmacology by using the previously developed FRET technique. We found similar differential responses to pharmacological treatments between axon and dendrites. In a fourth part, we investigated the role of the threonine 210 (T210) residue in the constitutive activity of neuronal CB1R. We showed that the hypoactive mutant T210A-CB1R do not constitutively recruit signaling pathways even in somatodendritic compartment, where 2-AG is present. This result demonstrates that T210 is necessary for constitutive CB1R activation by 2-AG.Finally, previous results of our group demonstrated the involvement of CB1R in neuronal development. Notably, CB1R activation was shown to have an overall inhibitory effect on the development of polarized neuronal morphology. We established a bibliographic review on this subject. The published literature data suggest that not only neuronal polarization influences both CB1R traffic and pharmacology but CB1Rs also contribute to the achievement of neuronal polarization. (...)

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Nguyen, Thanh Hai. "Cibles sérotoninergiques et non sérotoninergiques des ISRS : approches Pharmacologique et Génétique in vivo chez la souris." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00663312.

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Abstract:

Les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (5-HT) (ISRS) bloquent directement le transporteur de la 5-HT (SERT) et stimulent indirectement de multiples auto- et hétérorécepteurs5-HT par l'augmentation de la concentration extracellulaire de 5-HT dans la fente synaptique. Cependant, le rôle des différents récepteurs ainsi que leur interaction dans les effets thérapeutiques des ISRS restent mal connus. Nous avons tenté de les identifier à l'aide de tests neurochimiques (microdialyse intracérébrale in vivo) et électrophysiologiques en utilisant une approche pharmacologique (utilisation de escitalopram, de ligands des récepteurs 5-HT1A/2A) et génétique (utilisation de souris knock-out [KO] SERT, 5-HT1A ou 5-HT2A). Les études neurochimiques et électrophysiologiques révèlent que les auto-(1A) et hétéro-(2A) récepteursagissent de concert pour maintenir une influence inhibitrice sur le système sérotoninergique, en particulier, en réponse au escitalopram : l'absence d'un récepteur est compensée par une régulation de l'autre. Enfin, les souris KO SERT constituent un nouveau modèle pour tester le mécanisme du escitalopram dans l'augmentation des concentrations de noradrénaline (NA).

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Chennaoui, Mounir. "Implications du système sérotoninergique et interactions avec l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien dans les processus de fatigue induits par l'exercice physique chronique chez le rat : rôle de la 5-HT-moduline." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T059.

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Abstract:

Nos études ont permis de mettre en évidence une réduction de la sensibilité des autorécepteurs et hétérorécepteurs 5-HT 1B dans la substance noire, de rats soumis à deux types d'entraînements (modéré et intensif) à la course sur tapis roulant. Effet probablement lié à une diminution de leur activité fonctionnelle. Cette désensibilisation des autorécepteurs 5-HT 1B pendant un entraînement physique prolongé peut être à l'origine d'une augmentation de la libération extracellulaire de sérotonine. Cette augmentation été montrée par notre étude complémentaire utilisant la technique de microdialyse intracérébrale sur animal vigile au cours d'un exercice intense et aigu. Divers mécanismes ont été avancés afin d'expliquer cette désensibilisation. La première hypothèse expliquant la désensibilisation des récepteurs 5-HTla fut le rôle joué par les glucocorticoïdes. Mais les résultats infirment en partie cette hypothèse car la surrénalectomie entraîne une diminution de la sensibilité des récepteurs 5-HT1B. En effet, les glucocorticoïdes semblent au contraire prévenir d'une désensibilisation lors d'un exercice physique. Le mécanisme exact n'est pas encore clarifié et peut avoir plusieurs origines. La seconde hypothèse repose sur l'intervention possible de la 5-HT-moduline, tétrapeptide endogène (leu-ser-ala-ser) qui interagit spécifiquement avec les récepteurs 5-HT1B comme antagoniste non-compétitif. Ce peptide induit une désensibilisation de ces récepteurs. Nos résultats montrent une augmentation significative du contenu tissul'aire hippocampique de 5-HT-moduline après un entraînement physique intensif. L'augmentation concomitante avec la désensibilisation quasi totale des récepteurs 5-HT 1B, favorise bien l'implication d'une régulation par ce peptide. Enfin, la désensibilisation des récepteurs 5-HT1B peut faire également intervenir des mécanismes de régulation à long terme comme la régulation de l'expression génique. Nos résultats montrent que l'exercice physique induit des différences dans l'expression des ARNm du récepteur 5-HT1B selon les régions cérébrales. Ainsi le fait qu'aucune modification des quantités d'ARNm n'étant observée dans le striatum après un entraînement physique, suggère bien l'existence d'un mécanisme post transcriptionnel. Parmi les hypothèses les plus vraisemblables, le rôle de la 5-HT-moduline dans cette désensibilisation est donc la plus probable. La pharmacologie de la 5-HT-moduline, via la modulation des récepteurs 5-HT 1B, est une nouvelle approche thérapeutique des désordres liés à la dépression, l'anxiété, le stress et les phénomènes de fatigue centrale et de surentraînement physique, chez l’homme
Our studies have evidenced a decrease in auto and heterorcceptors 5-HT 1B sensitivity in substantia nigra of rat submitted to two different treadmill training (i. E. , moderate and intensive). An effect probably linked to a decrease in their functional activity. This 5-HT1B autoreceptors desensitization during a prolonged physical training could probably induce an increase in the forebrain 5-HT release. Our study, using in vivo intracerebral microdialysis method, has shown a signiticant increase in hippocampal and cortical 5-HT release during an acute intensive exercise. Different mechanisms have been proposed in order to justly the observed 5-HT 1B reccptors desensitization. The first hypothesis lied on the potential role played by glucocorticoids. However, as adrenalectomization in rats induced a decrease in 5-HT 1B receptors sensitivity, we could suggest that our results discarded, in part, the glucocorticoids hypothesis. Ln contrary, glucocorticoids seem to prevent the exercise-induced 5-HT1B receptors desensitization. For instance, the precise mechanism involved in the exercise-induced 5-HT1B receptors desensitization is not enlightened and it could arise from several origins. The second hypothesis lied on the possible role of 5-HT-moduline, an endogen tetrapeptide (leu-ser-ala-leu), which specifically interact with 5-HT1B receptors as a non-competitive antagonist. This peptide induces a 5-HT 1B receptors desensitization. Our results shown a significant increase in hippocampal 5-HT-moduline tissue-content after an intensive training, in rats. This increase combined with a significant 5-HT1B receptors desensitization, promote a possible regulation by 5-HT-moduline. Moreover a long-term mechanism of regulation such as genetic expression, could be involved in the 5-HT1B receptors desensitization. Our results shown that physical exercise induces site-dependent differences in 5-HT1B m-RNA expression, in brain. As there is any diiTerence in 5-HT1B m-RNa expression in striatum, we could suggest that a post-transcriptional mechanism exist. Thus, 5-HT-moduline is probably a major component in exercise-elicited 5-HT1B receptors desensitization. 5-HT-moduline pharmacology, via a 5-HT1B receptors modulation, could play an interesting role in human therapeutic for mental disorders such as depression, anxiety, stress and the central fatigue phenomena linked to physical overtraining

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Ravary, Anne. "Rôle de la sérotonine et de l'adénylate cyclase 1 dans le développement du système visuel de la souris." Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066311.

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Guiard, Bruno. "Rôle de la substance P et du brain-derived neurotrophic factor dans le mécanisme d'action des antidepresseurs sérotoninergiques." Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA114814.

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Abstract:

La SP et le BDNF participeraient au mécanisme d'action des antidépresseurs de type IRSS. A partir de la technique de microdialyse intracérébrale chez la Souris, nous avons évalué leurs effets sur les [5-HT]ext centrales. L'activation des récepteurs NK1 par la SP, réduit les [5-HT]ext corticales en stimulant un rétrocontrôle inhibiteur exercé par les autorécepteurs 5-HT1A. Au contraire, les antagonistes des récepteurs NK1, potentialisent les effets neurochimiques des IRSS, en prévenant l'activation de ces autorécepteurs. La diminution constitutive des concentrations de BDNF, réduit la densité de transporteur de la 5-HT dans l'hippocampe, en rapport avec une augmentation locale des [5-HT]ext et une diminution de l'efficacité neurochimique des IRSS. Même s'il reste à déterminer dans quelles mesures un excès de SP et/ou une carence en BDNF, limite l'efficacité thérapeutique des IRSS, notre étude confirme l'intérêt d'une polythérapie dans le traitement des épisodes dépressifs chez l'Homme
SP and BDNF would be involved in the mechanism of action of the antidepressants: SSRI. By using intracerebral microdialysis in mice, we evaluated their effects on [5-HT]ext. Thus, the activation of NK1 receptors by exogenous SP, decreased cortical [5-HT]ext through the stimulation of an inhibitory feedback exerted by 5-HT1A autoreceptors. Interestingly, NK1 receptor antagonists enhanced the effects of SSRI on cortical [5-HT]ext by preventing this negative control on 5-HT neurons. The genetic inactivation of BDNF levels in BDNF +/- mice, reduced the density of 5-HT transporter in the hippocampus which concured to increase local [5-HT]ext. Moreover, the partial loss of BDNF inhibited the neuochemical activity of SSRI. Although is it still unclear whether or not an excess of SP and/or a reduction and BDNF, limits the therapeutic activity of SSRI, our experimental data highlighted the interest to act on various pharmacological targets in the treatment of mood disorders in Human

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Dissertations / Theses on the topic 'Récepteurs 5-HT1A'

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