Academic literature on the topic 'Récepteurs alpha-adrénergiques – Mécanisme d'action'

RésuméDes lès premières années d'utilisation clinique des antidépresseurs, les neurones à sérotonine (5-HT) et à noradrénaline (NA) ont été considérés comme les sites d'action privilégiés de ces médicaments.En vingt ans, les idées sur leurs mécanismes d'action ont évolué parallèlement à la progression des connaissances et à l'obtention de nouvelles molécules actives :- Tout d'abord, les effets présynaptiques des traitements aigus (inhibition des monoamines oxydases et inhibition de la recapture des monoamines par les antidépresseurs tricycliques) ont paru expliquer l'effet clinique de ces substances.- Plus tard, les effets post-synaptiques des traitements chroniques (désensibilisation des récepteurs β-adrénergiques et, dans la plupart des cas, la désensibilisation des récepteurs 5-HT2) se sont avérés être une action biochimique commune de ces traitements.- Récemment, les effets synaptiques homologues - en l'occurrence la desensibilisation des récepteurs α2-adrénergiques - ont été considérés comme un préalable à la désensibilisation des récepteurs β-adrénergiques post-synaptiques.- Enfin, les effets synaptiques hétérologies sont proposés comme pouvant rendre compte de Taction clinique des antidépresseurs.C'est la stimulation - directe ou indirecte - des récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) qui serait nécessaire à l'obtention d'un découplage β lors d'une stimulation des récepteurs β-adrénergiques.Les molécules antidepressives n'auraient d'action thérapeutique qu'à condition d'agir de façon synergique sur les transmissions sérotoninergique et noradrénergique.

Apres mise au point du dosage des catecholamines plasmatiques et caracterisation de l'hypertension chronique experimentale par denervation sino-aortique chez le chien, il a ete etudie sur ce modele la mise en jeu du systeme sympathique dans le mecanisme d'action de molecules modifiant les mouvements ioniques (antagonistes calciques (nicardipine, verapamil), activateur potassique (pinacidil)), stimulant la synthese de facteurs vasorelaxants endotheliaux (cicletanine), agoniste selectif des recepteurs dopaminergiques da#2 (quinpirole). Les effets de ces medicaments sur la liberation des catecholamines de la medullosurrenale chez l'animal anesthesie sont evalues. A la difference du verapamil, la nicardipine augmente la liberation des catecholamines par action centrale. Il est suggere que l'importance des actions centrales des anticalciques depend de la famille consideree et du niveau du tonus sympathique du modele utilise. Les effets du pinacidil sur le tonus sympathique apparaissent comme la resultante de trois mecanismes differents dont l'importance relative varie selon les circonstances physiologiques: une activation du baroreflexe (resultant de la vasodilatation), un effet direct non specifique et l'activation des canaux potassiques. L'effet antihypertenseur de la cicletanine ne met pas en jeu le systeme sympathique. Le quinpirole diminue la pression arterielle par inhibition presynaptique de la liberation de noradrenaline. Cependant, une augmentation d'origine centrale des tonus sympathique et vasopressinergique attenue l'action hypotensive peripherique. En conclusion, l'action des medicaments antihypertenseurs parait resulter de differents processus presseurs et vasorelaxants l'expression de ces diverses composantes variant selon les conditions physiologiques. Il convient de reevaluer si l'activation sympathique limite l'utilisation du medicament antihypertenseur ou si, au contraire des proprietes stimulantes adrenergiques attenuent les consequences d'une hypotension severe

Nos travaux s'inscrivent dans l'étude de l'interaction entre un médicament (l'amiodarone), une hormone (la triiodothyronine), et un récepteur membranaire de la cellule cardiaque (le récepteur adrénergique de type beta-1. L'amiodarone modifie le métabolisme des hormones thyroïdiennes, elle diminue également l'expression des récepteurs beta-adrénergiques. Cet effet de l'amiodarone sur les récepteurs beta-adrénergiques est dépendant des hormones thyroïdiennes, aussi bien in vivo que sur un modèle de cellules cardiaques en culture. Pour expliquer les effets de l'amiodarone, nous avons fait l'hypothèse que la triiodothyronine peut exercer, en plus de son effet génomique bien établi, un effet non génomique sur l'expression des récepteurs beta-adrénergiques. Un effet de type non génomique se caractérise par une cinétique rapide et une insensibilité aux agents inhibiteurs de la synthèse des protéines telles que la cycloheximide. Par conséquent, nous avons étudie la cinétique de l'effet de la triiodothyronine sur les récepteurs beta-adrénergiques, exprimes par des cellules cardiaques en culture et la sensibilité de ce phénomène a la cycloheximide. Nous avons conclut que la triiodothyronine peut effectivement induire une augmentation rapide des récepteurs beta-adrénergiques, par un mécanisme non génomique. Ce type d'effet précoce de la t3 a déjà été évoqué, mais reste encore très mal compris. Son intérêt réside dans le fait qu'il pourrait être à la base de nouvelles applications pharmacologiques. C'est pourquoi nous avons étudié plus en détail les mécanismes en cause. Nous avons montre que cet effet nécessite l'intégrité des microtubules. Il ne met pas en cause des modifications de la répartition des récepteurs entre l'extérieur de la membrane plasmique et un compartiment intérieur. Par contre, cet effet précoce de la triiodothyronine est certainement du a une protection des récepteurs de la dégradation physiologique. Cet effet est suivi par un effet a plus long terme, inhibe par la cycloheximide: c'est un effet génomique, du a la liaison de la triiodothyronine a son récepteur nucléaire. Nous avons mis en évidence que l'amiodarone interfère de façon différente avec les effets non génomiques et génomiques de la triiodothyronine. En particulier, l'amiodarone modifie l'effet précoce de la triiodothyronine en inhibant l'effet protecteur de cette hormone sur les récepteurs. Ces études contribuent à fournir de nouveaux éléments a la fois pour la compréhension de l'effet cardiaque des hormones thyroidiennes et aussi du mécanisme d'action de l'amiodarone

Les mécanismes de la plasticité neuronale de la douleur restent actuellement incomplètement élucidés. Nous avons montré que la mesure vidéofluorimétrique de calcium dans les cellules des ganglions rachidiens postérieurs permet d'étudier rapidement la modulation des changements de [Ca2+]i après stimulation électrique, comme par exemple après application d'agonistes [mu] opioi͏̈des et α2 adrénergiques. Nous avons également montré que l'administration intrathécale d'agonistes α2 adrénergiques était capable d'induire des effets antinociceptifs après incision chirurgicale, et que ces agents devenaient plus puissants dans les états douloureux chroniques neuropathiques. Les changements médullaires des différents sous-types α2 adrénergiques au niveau des voies descendantes inhibitrices adrénergiques, associés aux circuits médullaires cholinergiques nouveaux, pourraient en partie expliquer la modulation de l'activité des agonistes α2 adrénergiques dans les états douloureux aigus et chroniques

Les cellules mélanotropes du lobe intermédiaire de l'hypophyse sont des cellules endocrines spécialisées dans la sécrétion de l'α-MSH, hormone qui, chez les amphibiens, joue un rôle majeur dans les phénomènes d'homochromie. Il est établi que l'activité sécrétoire des cellules mélanotropes est soumise à une régulation complexe faisant intervenir des neurotransmetteurs (tels que la dopamine, le GABA et la sérotonine) et des neuropeptides (tels que la TRH et le NPY). L'étude de l'effet et du mécanisme d'action de l'ACh dans les cellules mélanotropes montre que, chez la grenouille, l'ACh stimule la libération d'α-MSH via l'activation de récepteurs muscariniques de type M3 positivement couplés à la voie PLC/PKC par l'intermédiaire d'une protéine G insensible à la PTX. La réponse sécrétoire induite par la muscarine et à la TRH implique un influx calcique précoce sensible au Ni2+ qui est nécessaire à l'activation de la PLC. En revanche, les canaux calciques de type L, N, T, P ou Q ne jouent pas de rôle significatif dans le couplage stimulus-sécrétion induit par la muscarine. Chez le rat, contrairement à ce qui est observé chez la grenouille, l'ACh provoque une inhibition de la libération d'α-MSH par des LNI en périfusion. Cet effet s'exerce par l'intermédiaire de récepteurs muscariniques de type M2 négativement couplés à l'adénylyl cyclase via une protéine G sensible à la PTX. Par ailleurs, l'étude du contrôle catécholaminergique de la libération d'α-MSH hypophysaire montre que, en plus de la dopamine, la noradrénaline est présente dans le LNI de grenouille. L'adrénaline et la noradrénaline provoquent une inhibition puissante de la libération d'α-MSH par des LNI de grenouille en périfusion, mettant en jeu l'activation de récepteurs dopaminergiques (D2) et adrénergiques (α2 et β ). En conclusion, nos travaux soulignent la complexité de la régulation des cellules mélanotropes : (1) nous avons mis en évidence des effets opposés de l'ACh sur la libération d'α-MSH chez la grenouille et chez le rat ; (2) nous avons montré que, chez la grenouille, des mécanismes de transduction présentant des caractéristiques inhabituelles sont impliqués dans l'effet stimulateur de l'ACh et de la TRH ; (3) nous avons démontré l'existence d'un contrôle adrénergique/noradrénergique inhibiteur du lobe intermédiaire.

La prise en charge d’une hypertension artérielle est un enjeu majeur dans certaines situations à risque telles que la pré-éclampsie ou chez les patients avec une pathologie respiratoire pour lesquels la vasoconstriction hypoxique pulmonaire est bénéfique. L’urapidil est un antihypertenseur d’action mixte associant une action antagoniste sur les récepteurs alpha-1 adrénergiques post synaptiques périphériques et une baisse du tonus sympathique par action centrale qui pourrait impliquer à la fois un blocage des récepteurs alpha-1 et une activité agoniste sérotoninergique sur les récepteurs 5HT1A qui limite la survenue d’une tachycardie reflexe. La première étude indique que les récepteurs 5HT1A périphériques ne semblent pas impliqués dans les effets vasculaires périphériques de l’urapidil, qui seraient principalement le résultat du blocage des récepteurs alpha 1 adrénergiques. La deuxième étude montre que l’urapidil préserve la VHP contrairement à la nicardipine et la clévidipine qui l’inhibent
Urapidil, a vasodilator, is widely used in the treatment of hypertension mostly due to better patient tolerance. Urapidil has a dual action: firstly it works as a selective alpha1- adrenoreceptor antagonist and secondly as an agonist of 5-HT1A receptors in the central nervous system. Thus, the present findings, while confirming that urapidil is a potent inhibitor of alpha 1-adrenoceptor-induced contraction targeting preferentially arteries with an endothelial dysfunction, do not support the role of 5-HT1A receptor activation in the control of the vascular tone in response to urapidil in the three types of blood vessels studied. In conclusion, this trial showed that in our experimental setting, urapidil preserved the hypoxia triggered vasoconstriction in isolated pulmonary vessels. Conversely, both calcium channel inhibitors nicardipine and clevidipine blunted the vasocontrictor reaction to hypoxia. These findings may have important clinical consequences that deserve further evaluation

L'œstradiol est une hormone stéroïde impliquée dans un grand nombre de processus physiologiques. Ses fonctions passent, pour la plupart, par l'adaptation de la transcription de gènes cibles. Ces actions génomiques sont assurées par la forme alpha du récepteur des œstrogènes (ERα). Les fonctions transcriptionnelles d'ERα s'exercent par l'intermédiaire de deux domaines de transactivation (AF-1 et AF-2) dont l'activité varie en fonction de la cellule cible. Notre étude indique l'existence d'une corrélation étroite entre la sensibilité d'une cellule aux fonctions AF-1 et AF-2 et l'état de différenciation de cette cellule. Ainsi, plus une cellule est différenciée, plus l'activité transcriptionnelle d'ERα est dépendante de la fonction AF-1. La fonction AF-1 d'ERα serait ainsi cruciale dans les effets trophiques et protecteurs des œstrogènes dans les neurones. Nos travaux basés sur l'utilisation d'un modèle cellulaire de différenciation et de mort neuronales, la lignée cellulaire PC12, corroborent cette hypothèse.