Academic literature on the topic 'Récepteurs GABA-A – Effets des médicaments'

L’hyperactivité vésicale (HAV) (overactive bladder [OAB]) se caractérise par une urgenturie, avec ou sans incontinence urinaire, associée à une pollakiurie diurne (> 8 épisodes) et à une nycturie (> 1 épisode). Elle touche 27 % des hommes et 43 % des femmes de plus de 40 ans. Elle a d’importantes répercussions sur les activités quotidiennes ainsi que sur le profil psychologique et sexuel. Elle résulte d’une contraction anormale du détrusor liée à une stimulation de certains récepteurs muscariniques. Il existe cinq sous-types de récepteurs muscariniques (M1, M2, M3, M4 et M5) situés dans la vessie, mais aussi dans d’autres organes : le cerveau, les yeux, les ganglions sympathiques, les glandes salivaires et le coeur. Même si les récepteurs M2 sont les plus nombreux, ce sont essentiellement les récepteurs M3 qui interviennent dans la contraction vésicale. Les anticholinergiques constituent la pierre angulaire du traitement de cette affection. Plusieurs molécules sont actuellement sur le marché, mais jusqu’à présent, aucun médicament n’exerce d’action sélective sur la vessie. De plus, ils ont tous des effets secondaires. Il est possible d’en atténuer l’intensité en amorçant un traitement progressif à raison de faibles doses croissantes.

Les neurostéroïdes constituent une famille de molécules synthétisées par le cerveau, représentée par les hormones stéroïdes elles-mêmes, mais également par certains de leurs précurseurs et métabolites. Ils ont des propriétés neuroactives en stimulant des voies de signalisation non génomiques, spécifiques des neurones. Trois types de neurostéroïdes ont été identifiés selon les voies qu’ils activent, à savoir (i) les neurostéroïdes inhibiteurs, (ii) les neurostéroïdes excitateurs et (iii) les neurostéroïdes microtubulaires. Les neurostéroïdes inhibiteurs activent les récepteurs ionotropiques GABA-A, tandis que les neurostéroïdes excitateurs inhibent les courants GABAergiques et stimulent la neurotransmission glutamatergique (soit directement en activant les récepteurs NMDA, soit indirectement via la stimulation des récepteurs sigma-1). Enfin, les neurostéroïdes microtubulaires sont capables de se lier aux protéines associées aux microtubules, comme MAP2, pour favoriser la croissance des microtubules, et in fine la plasticité neuronale. En regard de leurs actions pharmacologiques, certains neurostéroïdes ont fait l’objet d’études cliniques pour le traitement de maladies psychiatriques. C’est le cas de l’alloprégnanolone, le principal neurostéroïde inhibiteur, qui a montré une efficacité dans le traitement de la dépression du post-partum et de l’anxiété. Contrairement à leurs dérivés sulfatés qui n’ont jamais été testés en clinique, la DHEA (déhydroépiandrostérone) et la prégnénolone ont montré des effets antidépresseurs et antipsychotiques. Cependant, la surproduction éventuelle d’hormones provoquée par leur métabolisation a conduit à développer des dérivés de synthèse non métabolisables. C’est le cas du composé MAP4343, un dérivé de la prégnénolone, qui a montré des effets de type antidépresseur dans différents modèles animaux. Il fait actuellement l’objet d’un développement clinique pour le traitement de la dépression.

ContexteLes mécanismes pharmacodynamiques à l’origine des diabètes médicamenteux sous neuroleptiques ne sont pas clairement établis [1]. Des données pharmacodynamiques expérimentales nous ont conduits à faire l’hypothèse d’une implication du récepteur sérotoninergique 5HT2 C [2,3].ObjectifÉvaluer une association entre le niveau d’affinité pour le récepteur 5HT2 C de certains psychotropes et la notification d’un diabète avec ces médicaments.MéthodesÀ partir de la base de données de pharmacovigilance de l’OMS, Vigibase®, nous avons identifié les observations enregistrées durant la période du 01/01/1994 au 29/03/2013, correspondant à une liste de 15 médicaments psychotropes d’affinité 5HT2 C connue. Nous avons recherché une disproportionnalité entre le niveau d’affinité 5HT2 C et la notification de diabète à l’aide de modèles de régression logistique. Le premier modèle ajustait sur les facteurs cliniques de confusion (modèle A) et le deuxième intégrait, en plus, les autres affinités réceptorielles (5HT2A, 5HT1A, D2, D3, Δ1et Δ2).RésultatsParmi les 100 966 notifications, 1 790 (1,77 %) correspondaient à un effet indésirable de type diabète médicamenteux. Nous avons retrouvé une association significative et croissante entre le niveau d’affinité 5HT2 C et les notifications de diabète. Dans le modèle A, par rapport à une affinité 5HT2 C faible (référence), le rapport de cote (RC) pour une affinité 5HT2 C moyenne était de 2,98 (IC 95 % [2,54–3,48]) et celui pour une affinité 5HT2 C importante de 5,85 (IC 95 % [5,03–6,80]). Ces résultats étaient renforcés par le modèle B : RC = 3,15 (IC 95 % [2,54–3,91]) pour une affinité moyenne, RC = 7,07 [5,79–8,64] pour une affinité importante.ConclusionsCe travail illustre une méthode d’étude de type pharmacovigilance-pharmacodynamique (étude PV-PD). Il établit une association entre le niveau d‘affinité 5HT2 C et les notifications de diabète dans Vigibase®. Des études intégrant le niveau d’activité pour le récepteur 5HT2 C sont nécessaires pour compléter ces résultats.

ABSTRACTBackground: Sacubitril/valsartan is a first-in-class angiotensin receptor–neprilysin inhibitor indicated in the management of heart failure with reduced ejection fraction, based on the results of the PARADIGM-HF trial. Practice-based studies are needed to validate its effect in real-world settings. Clinical pharmacists are ideally situated to assess and titrate sacubitril/valsartan.Objective: To evaluate the utilization, safety, and tolerability of sacubitril/ valsartan in a multidisciplinary heart failure clinic, with assessment and titration by a clinical pharmacist or a nurse practitioner.Methods: A retrospective cohort study was conducted at a heart failure clinic in Abbotsford, Canada. Included were adult patients with heart failure who were currently or formerly taking sacubitril/valsartan. Data collected for the period October 2015 to February 2019 included patient characteristics, New York Heart Association (NYHA) classification, concurrent medications, sacubitril/valsartan dose, adverse effects, and discontinuation rate.Results: In total, 128 patients were included. Mean age was 70.1 years, 98 (77%) of the patients were men, and 79 (62%) had NYHA class 2 heart failure. The clinical pharmacist managed care for 78 (61%) of the patients, and the nurse practitioner managed care for 50 (39%). Forty-one (32%) of the patients met modified PARADIGM-HF inclusion criteria. Eighty-five (66%) of the patients achieved the target dose of sacubitril/valsartan, with similar proportions for the clinical pharmacist and nurse practitioner groups, over a mean of 2.2 clinic visits. Patients who achieved the sacubitril/valsartan target dose, relative to those who did not, were significantly younger and had higher mean systolic blood pressure at baseline. Twenty-nine percent of patients (35/119) had an improvement in NYHA classification from before initiation of sacubitril/valsartan to achievement of target or maximally tolerated dose. Eighty-five (66%) of the patients experienced an adverse effect, primarily hypotension, and 12 (9%) required a dose reduction. Only 9 (7%) patients discontinued therapy.Conclusions: This study demonstrates the real-world safety and tolerability of sacubitril/valsartan in the treatment of heart failure, and reinforces that clinical pharmacists can effectively assess and titrate medications in a multidisciplinary heart failure clinic.RÉSUMÉContexte : Le sacubitril-valsartan est un inhibiteur novateur des récepteurs de l’angiotensine-néprilysine, indiqué dans la gestion de l’insuffisance cardiaque accompagnée d’une baisse de la fraction d’éjection, selon les résultats de l’essai PARADIGM-HF. Des études fondées sur la pratique sont nécessaires pour valider ses effets en contexte réel. Les pharmaciens cliniciens sont bien placés pour évaluer et titrer le sacubitril-valsartan.Objectif : Évaluer l’utilisation, l’innocuité et le seuil de tolérance du sacubitril-valsartan en clinique multidisciplinaire d’insuffisance cardiaque, l’évaluation et le titrage étant effectués par un pharmacien clinicien ou une infirmière praticienne.Méthodes : Une étude de cohorte rétrospective a été menée au sein d’une clinique d’insuffisance cardiaque à Abbotsford, au Canada. Les patients adultes inclus dans l’étude souffraient d’insuffisance cardiaque, ils prenaient ou avaient pris du sacubitril-valsartan. Les données recueillies entre octobre 2015 et février 2019 comprenaient les caractéristiques des patients, la classification de la New York Heart Association (NYHA), les médicaments pris de façon concomitante, la dose de sacubitril-valsartan, les effets secondaires et le taux d’abandon.Résultats : Au total, 128 patients ont participé à l’étude. L’âge moyen des patients était de 70,1 ans, 98 d’entre eux (77 %) étaient des hommes et 79 (62 %) souffraient d’une insuffisance cardiaque de classe 2 selon la classification de la NYHA. Le pharmacien clinicien gérait les soins de 78 patients (61 %) et la pharmacienne praticienne gérait ceux de 50 patients (39 %). Quarante-et-un patients (32 %) répondaient aux critères d’inclusion modifiés de PARADIGM-HF. Quatre-vingt-cinq (66 %) patients atteignaient le dosage ciblé de sacubitril-valsartan dans des proportions similaires entre le groupe du pharmacien clinicien et celui de l’infirmière praticienne, à raison d’une moyenne de 2,2 visites en clinique. Les patients ayant atteint le dosage ciblé de sacubitril-valsartan, par rapport à ceux ne l’ayant pas atteint, étaient considérablement plus jeunes et leur tension artérielle systolique moyenne de base était plus élevée. Une amélioration de la classification NYHA a été observée chez 29 % des patients (35/119) entre le début de la prise de sacubitril-valsartan et l’atteinte du dosage ciblé ou de la dose maximale tolérée. Des effets secondaires ont été observés chez 85 patients (66 %), principalement une hypotension, et 12 d’entre eux (9 %) ont dû réduire la dose. Seuls 9 patients (7 %) ont dû abandonner la thérapie.Conclusions : Cette étude démontre l’innocuité et le seuil de tolerance en contexte réel du sacubitril-valsartan pour le traitement de l’insuffisance cardiaque. Elle renforce le fait que les pharmaciens cliniciens peuvent efficacement évaluer et titrer des médicaments au sein d’une Clinique d’insuffisance cardiaque multidisciplinaire.

<p><strong>ABSTRACT</strong></p><p><strong>Background:</strong> Increased prescribing of proton pump inhibitors (PPIs) in the past few decades can be attributed mainly to long-term use of this type of therapy. Recent evidence indicates signals of harm associated with long-term use of PPIs, such as increased risk of Clostridium difficile infection, recurrence of C. difficile infection, and fracture. A few studies have assessed the effectiveness of step-down management of patients receiving long-term PPI therapy in ambulatory care settings. However, it is unknown whether PPIs can be discontinued in older people without return of gastrointestinal symptoms.</p><p><strong>Objectives:</strong> To determine the proportion of residents receiving long-term PPI therapy who were able to discontinue the drug without experiencing gastrointestinal symptoms warranting recommencement of the PPI or initiation of a histamine-2 receptor antagonist.</p><p><strong>Methods:</strong> The records of residents who had been taking a PPI for longer than 6 months at a single residential care site were audited by one pharmacist to determine the PPI indication. For residents who fit the criteria for discontinuation (no indication for long-term PPI therapy, not currently experiencing gastrointestinal symptoms, no previous trial of PPI discontinuation without success, and no anxiety when medications are discontinued), the pharmacist faxed a recommendation to discontinue PPI therapy without tapering to the physicians’ offices. For cases in which the recommendation was accepted, 3 pharmacists followed the residents weekly for 8 weeks to assess whether gastrointestinal symptoms returned.</p><p><strong>Results:</strong> The pharmacist identified 28 residents who fit the criteria, and the recommendation to discontinue therapy was accepted for 27. At 8 weeks after the intervention, 19 (70%) of these residents were still asymptomatic and did not require re-initiation of medications to manage their gastrointestinal symptoms.</p><p><strong>Conclusions:</strong> These results support discontinuation of long-term PPI therapy for older people who fit the criteria for discontinuation. The study provided limited evidence to support the use of tapering. However, tapering can be used to identify the lowest effective dose and may increase patient comfort with deprescribing. Further research is needed to determine the effects of and best approaches to PPI discontinuation in older populations.</p><p><strong>RÉSUMÉ</strong></p><p><strong>Contexte :</strong> L’augmentation des prescriptions d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) au cours des dernières décennies peut être attribuée principalement à l’utilisation à long terme de ce type de traitement. Des données récentes indiquent que l’utilisation à long terme des IPP comporte des dangers potentiels, notamment une augmentation du risque d’infection par Clostridium difficile, de récurrence de cette infection et de fracture. Quelques études ont évalué l’efficacité de la déprescription des IPP chez des patients recevant un traitement prolongé en milieu ambulatoire. Cependant, on ne sait pas s’il est possible de cesser l’utilisation d’IPP chez le patient âgé tout en évitant la réapparition de symptômes gastro-intestinaux.</p><p><strong>Objectif :</strong> Déterminer la proportion de résidents pour qui l’on a été en mesure de cesser le traitement à long terme par IPP sans qu’apparaissent des symptômes gastro-intestinaux nécessitant la reprise du traitement par IPP ou l’amorce d’un traitement par antagoniste des récepteurs H2 de l’histamine.</p><p><strong>Méthodes :</strong> L’étude a eu lieu dans un seul centre d’hébergement et de soins de longue durée. Un pharmacien y a analysé les dossiers médicaux des résidents qui prenaient des IPP depuis plus de six mois afin de déterminer l’indication du médicament. Pour les résidents répondant aux critères de déprescription (aucune indication pour un traitement d’entretien, aucun symptôme gastro-intestinal à l’heure actuelle, aucune tentative antérieure de déprescrire un IPP en vain et aucune réaction anxieuse à l’arrêt de traitements), le pharmacien a envoyé par télécopieur aux bureaux des médecins un document recommandant l’interruption du traitement par IPP sans posologie dégressive. Dans les cas où la recommandation a été acceptée, trois pharmaciens ont suivi hebdomadairement les résidents pendant huit semaines afin de vérifier si des symptômes gastro-intestinaux réapparaissaient.</p><p><strong>Résultats :</strong> Le pharmacien a repéré 28 résidents répondant aux critères et la recommandation d’interruption de traitement a été acceptée pour 27 d’entre eux. Huit semaines après l’intervention, 19 (70 %) de ces résidents étaient toujours asymptomatiques et n’ont pas eu besoin qu’on leur prescrive de nouveau des médicaments pour traiter des symptômes gastro-intestinaux.</p><p><strong>Conclusions :</strong> Ces résultats viennent appuyer l’interruption du traitement à long terme d’IPP chez le patient âgé qui répond aux critères d’interruption. Cette étude n’a founi que peu de preuves qui appuient le recours à la posologie dégressive. Cependant, celle-ci peut servir à déterminer quelle est la plus faible dose efficace et elle peut aider les patients à être plus à l’aise avec l’interruption du traitement. Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour préciser les conséquences de l’arrêt des IPP chez les personnes âgées et la meilleure approche à cette fin.</p>

Le but de ce travail de thèse a été d’explorer les caractéristiques de SHP tant au niveau structural et que fonctionnel. La première partie a consisté en l’établissement, via la cristallisation, de la conformation du domaine de liaison au ligand de ce récepteur nucléaire, afin de voir si ce dernier peut incorporer un ligand et si oui l’identifier. SHP ne pouvant pas être correctement structuré dans les bactéries, nous avons tenté de l’exprimer dans des cellules eucaryotes en utilisant comme système d’expression le Baculovirus. Cependant SHP est resté compactée à 90% au niveau de corps d’inclusions et par conséquent l’analyse structurale de SHP par rayons X n’a pu être entreprise. La deuxième section de cette thèse concerne l’étude des fonctions de SHP chez les Eucaryotes, in vitro et in vivo. Nous avons en premier lieu établi une analyse moléculaire de l’interaction intreproteique de SHP, par un test cellulaire de transrepression. De plus nous avons identifié un nouveau partenaire dimérique pour SHP, le récepteur nucléaire ROR, pour lequel plusieurs expériences ont été effectuées pour confirmer cette interaction. Enfin pour essayer de comprendre les rôles de SHP in vivo, nous avons travaillé sur l’analyse des foies de souris invalidées pour le gène SHP en utilisant la technique des microarrays d’ADN. Les résultats ont mis en évidence des gènes impliqués dans la régulation du métabolisme des acides gras ainsi que dans l’apoptose et le développement embryonnaire. Nous avons voulu accumuler les connaissances et ouvrir les perspectives pour envisager SHP comme une cible thérapeutique potentielle dans le domaine des pathologies métaboliques
SHP (Small Heterodimer Partner (NR0B2)), a particular member of the mammalian nuclear hormone receptor family which lacks the DNA binding domain, directly modulates the activities of a number of bona fide nuclear receptors by acting as an inducible transcriptional co-repressor. Past efforts at dissecting underlying molecular mechanisms, and at identifying the target factors and target genes, uncovered the regulatory involvement of SHP in diverse metabolic functions such as the catabolism of cholesterol and prompted further clarification on this emerging pathway for drug target discovery. In the first part of this thesis, we report on an extensive series of prokaryotic as well as eukaryotic SHP over expression experiments. In most of the expression systems explored, SHP stayed well expressed but insoluble, compacted to 90% in inclusion bodies. As a consequence the structural analysis of SHP could not be performed. In order to further analyze the function of this non conventional nuclear hormone receptor, we performed in the second section of the thesis a molecular analysis of the interaction between SHP and other nuclear hormone receptors by transrepresion assay. Morevover we report on a Yeast-Two- Hybrid Screen performed with SHP as a bait and the identification and following characterization of a new partner of SHP, the RAR-related Orphan receptor (ROR). To further understand the role of SHP in vivo, we characterized by DNA microarrays the expression profiles genome wide from SHP null mice and wild type livers. These analyses enabled us to decipher known and novel SHP target genes involved in the lipid homeostasis, the apoptosis and the embryonic development. The study opens new perspectives to establish the SHP pathway as potential therapeutic target for the metabolic syndrome

La CBZ est un anticonvulsivant largement prescrit, utilisé dans le traitement des épilepsies focales et de troubles psychiatriques. Cependant, il est connu que son large spectre d'action sur différentes cibles moléculaires contribue à des effets secondaires communs et sévères. La CBZ interagit directement avec les récepteurs GABAA, qui jouent un rôle critique dans l’électrogenèse d’oscillations TC/CT physiologiques et pathologiques. Mon travail de thèse offre des arguments solides pour dire que la CBZ module les propriétés de décharge et d’oscillations des neurones thalamiques, au moins dans le système somatosensoriel, au travers d’une augmentation des activités dépendantes de récepteurs GABAA. Ce mécanisme semble être le plus vraisemblable dans l’aggravation des absences. Le travail présenté dans cette thèse offre aussi d’importantes clés pour comprendre les mécanismes sous-tendant l'initiation et la propagation des DPO liées aux absences. Ces résultats mettent en évidence la présence d'activités de type précurseur dans S2 et IC durant l’électrogenèse des DPO. Il est donc tentant de mettre en avant l'hypothèse selon laquelle les aires corticales S2 et IC forment un circuit critique à partir duquel une excitation se propage dans des aires corticales interconnectées : S1, des aires corticales motrice et plus frontales. La propagation de cette excitation caudo-rostral pourrait être un élément neuronal clé dans l'initiation des crises d'absences. La CBZ est efficace chez les GAERS pour supprimer les DPO relatives aux absences uniquement lors d'une injection proche ou au niveau du site d'initiation présumé de cet embrasement excitateur caudo-rostral
CBZ is a widely prescribed anticonvulsant used for the treatment of focal epilepsy and psychiatric disorders. However it is also known for its broad spectrum of action on several molecular targets contributing to common and severe side effects. CBZ directly interacts with GABAA receptors, which play a critical role in the generation of physiological and pathological TC/CT oscillations. My thesis work provides strong evidence that CBZ affects the firing and oscillation properties of thalamic neurons, at least in the somatosensory system, through enhancement of GABAA receptor-mediated activities, the likely mechanisms that underlie the aggravation of absence seizures. The work presented in this thesis also provides several important leads to mechanisms underlying the initiation and propagation of absence-related SWDs. The present findings demonstrate the presence of precursor cellular and network rhythmic activities in S2 and IC during the generation of absence-related SWDs. Therefore it is tempting to put forward the assumption that S2 and IC cortical areas contain a critical circuit from which excitation spreads to interconnected S1, motor and more frontal cortical areas. This spreading caudo-rostral excitation might be a key neuronal mechanism in the initiation of absence seizures. To all appearances CBZ is effective in suppressing absence-related SWDs

Le diazépam (DZP) est une benzodiazépine thérapeutique qui potentialise l’effet inhibiteur du GABA endogène lié aux récepteurs GABAA et qui peut être administrée à la femme enceinte. Le comportement du nouveau-né est perturbé par l’exposition in utero au DZP. Notre objectif a été d’apprécier les conséquences de cette exposition sur la fonction respiratoire et de déterminer les mécanismes impliqués chez le rat âgé de 0-2 jours. Des enregistrements in vivo par pléthysmographie chez l’animal non contraint montrent que l’exposition in utero au DZP modifie le pattern respiratoire en eupnée (diminution de la fréquence et augmentation du volume courant) mais pas la ventilation. Elle majore l’effet dépresseur de l’hypoxie alvéolaire sur le volume courant. Elle induit une augmentation de la fréquence de la commande respiratoire centrale, évaluée in vitro sur des préparations de tronc cérébral. Elle atténue les effets dépresseurs de l’hypoxie tissulaire sur cette commande. La PCR quantitative en temps réel et une étude pharmacologique montrent selon les régions une régulation négative de l’expression des gènes codant pour les sous-unités α1 et α2 du récepteur GABAA et/ou à une diminution de la réponse de ces récepteurs au DZP. De plus, l’expression des récepteurs de l’adénosine de type A1 et A2A et la réponse à leurs agonistes sont modifiées par l’exposition au DZP. Enfin, l’HPLC suggère une altération de la biosynthèse du glutamate et du GABA dans le tronc cérébral. Ces données montrent que l’exposition prénatale au diazépam affecte des systèmes de neuromodulation qui ont un rôle majeur dans le contrôle respiratoire et que ses conséquences à plus long terme méritent d’être évaluées
Diazepam (DZP) is a therapeutic benzodiazepine which acts at GABAA receptor to enhance the inhibitory action of endogenous GABA on neuronal function and may be prescribed to pregnant women. Neonatal behavior is altered by prenatal exposure to DZP. The purpose of the present work was to assess the consequences of prenatal DZP on breathing function and to analyze the mechanisms involved in newborn rats (P0-P2). In vivo plethysmographic recordings on unrestrained newborns showed that prenatal DZP altered the eupneic breathing pattern by reducing respiratory frequency and increasing tidal volume. Moreover, prenatal DZP enhanced the drop of tidal volume induced by sustained alveolar hypoxia. In vitro, prenatal DZP induced an acceleration of the rhythmic bursts generated by the central respiratory drive in isolated preparations. It attenuated the depressant effects of tissue hypoxia on this drive. Real time PCR and pharmacological analysis indicated that prenatal DZP may induce a down-regulation of the genes encoding for the α1 and α2 subunits of GABAA receptors or an attenuation of their response to the acute application of DZP, depending of the region studied. Furthermore, the levels of expression of genes encoding for A1 et A2A adenosine receptors, together with their response to specific agonists were altered by prenatal DZP. Finally, preliminary HPLC data suggested that glutamate and GABA biosynthesis may be deregulated in the pons and the medulla. In conclusion, prenatal diazepam affects the development of neurotransmitter and neuromodulator systems which are crucial for breathing control and its long-term consequences deserve further studies in mature animals

Les insectes herbivores ont développé des mécanismes de détoxication des toxines de plantes qu’ils ingèrent, notamment grâce à l’expression de cytochrome P450. Les P450 métabolisent les xénobiotiques, et chez les vertébrés, les récepteurs nucléaires qui contrôlent leur induction sont bien connus. Nous avons montré chez Drosophila que peu de P450 répondent aux xénobiotiques et que le CYP6A2 montre un pattern d’expression similaire au CYP2 chez les mammifères qui est induit par les récepteurs nucléaires CAR/PXR. Chez le ravageur polyphage Spodoptera frugiperda, nous avons réalisé une analyse transcriptomique et montré que les patterns de genes différentiellement exprimés dans le midgut et dans les cellules Sf9 de cet insecte, étaient spécifiques pour chacun des xénobiotiques, suggérant de multiples mécanismes de transduction. Des analyses par qRT-PCR ont montré que les toxines de plantes sont de forts inducteurs de P450 in vivo, avec peu d’effets in vitro. Une étude des effets de deux insecticides mimant des hormones, le méthoxyfenozide et le méthoprene, dans les cellules Sf9 a montré que ces deux composés induisent un arrêt du cycle cellulaire. Nous avons cloné SfHR96, un récepteur nucléaire orthologue des xénosenseurs CAR/PXR chez les vertébrés, et observé que ce récepteur est exprimé constitutivement dans tous les tissus et les stades de développement. Nous avons initié l’étude de la fonction de SfHR96 par des techniques de RNAi in vitro, et in vivo grâce à l’expression de mutants dominant négatifs dans des vers à soie transgéniques. Nous formons l’hypothèse que SfHR96 dimérise avec ultraspiracle (USP), l’orthologue chez les insectes du récepteur RXR des vertébrés
Herbivorous insects have developed detoxification mechanisms to metabolically inactivate the plant toxins that they ingest, mainly based on cytochrome P450 expression. P450s are induced by and metabolize xenobiotics, and for vertebrates, the nuclear receptors that control P450s induction are well understood. We have shown in Drosophila that only small subsets of P450s are inducible by xenobiotics and that the specific CYP6A2 showed pattern of induction similar to that of mammalian CYP2 genes that are induced by PXR/CAR nuclear receptors. In the polyphagous pest Spodoptera frugiperda (Lepidoptera, Noctuidae) we studied gene expression by a transcriptomic analysis of and found that the patterns of differentially transcribed genes in the midgut and in the derived Sf9 cells of this insect were specific to each chemical tested, suggesting multiple, partially overlapping transduction mechanisms. QRT-PCR analysis showed that the plant toxins were the strongest inducers of a small number of P450s in vivo, with moderate effects in vitro. Specific focus on the effects of two hormone mimics, methoxyfenozide and methoprene, in Sf9 cells showed that they both induced cell cycle arrest. We have cloned SfHR96, a nuclear receptor ortholog of the vertebrate xenosensors CAR and PXR. We found that this receptor is not inducible by xenobiotics and is expressed constitutively in all tissues and developmental stages. Strategies to demonstrate the function of SfHR96 by inactivation in vitro by RNAi and in vivo with dominant negative mutants in transgenic silkworms have been initiated. We hypothesize that SfHR96 dimerizes with ultraspiracle (USP), the insect ortholog of vertebrate RXR

La douleur neuropathique est un syndrome secondaire à une maladie ou à une lésion affectant le système nerveux somatosensoriel. Les causes biologiques de ces comorbidités ne sont pas clairement établies. En utilisant un modèle murin de douleur neuropathique, nous avons cherché à amplifier l'inhibition nerveuse médiée par les récepteurs GABAA afin de tenter de réduire les symptômes douloureux neuropathiques et les troubles émotionnels associés. Pour cela nous avons utilisé l’étifoxine, un anxiolytique non benzodiazépinique qui possède une action originale sur les récepteurs GABAA mais, surtout, semble avoir des effets secondaires limités comparativement à d'autres molécules comme les benzodiazépines par exemple. Son effet passe par la potentialisation directe du récepteur GABAA (site modulateur situé sur les sous-unités β2 et β3) mais aussi par une action indirecte : la stimulation de la production de neurostéroïdes 3α-réduits capables de potentialiser la fonction des récepteurs GABAA. Quelques rares études ont montré que les neurostéroïdes endogènes, surtout ceux réduits en position 3α comme l'allopregnanolone (THP, allotétrahydroprogestérone) ou le THDOC (tétrahydrodéoxycorticostérone), pouvaient réduire les symptômes douloureux. Les effets obtenus dans ces études sont similaires à ceux issus d’injections exogènes des mêmes composés
Neuropathic pain is associated with significant co-morbidity, including anxiety and depression, which impact considerably on the overall patient experience. Several lines of evidence suggest that anxiolytics may be of interest to alleviate pain symptoms and the associated negative emotions in chronic pain states. Among them, the non-benzodiazepine anxiolytic etifoxine (EFX: stresam™) has an interesting pharmacological profile. In patients, it has a weak sedative action, with limited functional tolerance and dependence, and without cognitive declines. In this study, we aim at analyzing the preclinical therapeutic potential of etifoxine on the anxiodepressive consequences of neuropathic pain

Les objectifs de ma thèse ont été de caractériser le développement du gradient en ions chlorures dans les cellules de Purkinje dans un modèle d'étude de l'autisme : les souris exposées de façon prénatale au valproate de sodium. A cette fin, j'ai effectué des mesures éléctrophysiologiques de courants GABAergiques au cours du développement post-natal de ces animaux et des observations histologiques de la densité linéaire en cellules de Purkinje. D'autre part, j'ai participé à une étude comportementale visant à étudier l'influence d'un composé modulant le gradient en ions chlorures dans deux modèles génétiques d'étude de l'autisme : les souris Oprm1-/- et les souris Fmr1-/-. Au cours de ma thèse, j'ai mis en évidence un retard du développement du gradient en ions chlorures. J'ai également montré qu'une exposition prénatale au valproate de sodium induisait une perte post-natale en cellules de Purkinje. Enfin, le composé avec lequel j'ai travaillé améliore le phénotype autistique et laisse entrevoir un fort potentiel translationnel
The aims of my PhD were to characterize the development of the chloride gradient in Purkinje cells in a model of autism: mice prenatally exposed to sodium valproate. To this end, I measured GABAergic currents along the post-natal development of these mice and made histological observations of the Purkinje cells linear density. Secondly, I took part of a behavioral study to test the influence of a compound acting on the chloride gradient in two genetic models of autism: Oprm1-/- and Fmr1-/- mice. During my thesis I showed a delay in the development of the chloride gradient. I also observed that a prenatal exposition of sodium valproate induced a post-natal Purkinje cells loss. Finally, the compound I worked with improves the autistic phenotype and opens the perspective for translational potential

La queue de l'aire tegmentale ventrale (tVTA) est une région cérébrale GABAergique localisée en arrière de la VTA. Elle projette de façon massive aux neurones dopaminergiques des groupes A9 et A10 du mésencéphale à l'origine des systèmes nigrostrié et mésolimbique. Ces systèmes sont impliqués dans de nombreuses fonctions comme la motricité et les comportements associés aux drogues. L'objectif de ma thèse est d'étudier le rôle de la tVTA via ses projections sur ces systèmes. Pour cela, nous avons utilisé des approches variées comprenant l'immunohistochimie, la pharmacologie in vivo,l'électrophysiologie in vivo et l'étude du comportement moteur. Parmi un ensemble de drogues appartenant à différentes classes, l'activation moléculaire de la tVTA sous forme de l'induction de FosB/ΔFosB est spécifique des psychostimulants et dépend de la dopamine. D'un point de vue physiologique, la tVTA exerce un tonus inhibiteur sur les neurones dopaminergiques de la VTA et joue un rôle crucial dans leur désinhibition par la morphine. Enfin, des lésions de la tVTA influencent des comportements dépendant du système nigrostrié comme le comportement de rotation provoqué par l'amphétamine, les performances motrices et l'apprentissage moteur
The tail of the ventral tegmenta area (tVTA) is a GABAergic brain region located behind the VTA. It projects massively to dopaminergic neurons in mesencephalic A9 and A10 groups leading to nigrostriatal and mesolimbic systems that play a role in fonctions like motricity and drug-related behaviours. The objective of my thesis is to study the tVTA role through its projections to these systems. For that, we used various approaches including immunohistochemistry, in vivo pharmacology, in vivo electrophysiology, and motor behaviour. Between various drugs belonging to different classes, molecular activation of the tVTA by FosB/ΔFosB induction is only observed following psychostimulant treatment and is mediated by dopamine. From a physiological point of view, the tVTA exerts an inhibitory tone onto VTA dopamine neurons and plays a crucial role in morphine-induced desinhibition. Finally, tVTA lesions modulate nigrostriatal system mediated behaviour like amphetamine-induced rotational behaviour, motor coordination and motor skill learning

Lors de la liaison d’un glucocorticoïde (GC) naturel ou synthétique (par exemple, la Dexaméthasone) au récepteur des glucocorticoïdes (GR), les GCs régulent l’expression de gènes cibles soit par (i) transactivation par liaison ‘’directe’’ à un élément de liaison à l’ADN de type ‘’(+)GRE’’, (ii) transrépression ‘’directe’’ par liaison à un élément de type ‘’nGRE’’ ou (iii) transrépression ‘’indirecte’’ par interaction physique directe avec des facteurs de transcription pro-inflammatoires tels que AP-1 et NF-κB. Les effets anti-inflammatoires bénéfiques des GCs sont généralement attribués à la transrépression indirecte, alors que nombre de leurs effets secondaires pathologiques indésirables paraissent liés à la transactivation et/ou à la transrépression directe. Notre laboratoire a récemment découvert qu’un composé non-stéroïdien dénommé CpdX ainsi que ses dérivés deutérés, ne présentent ni la fonction de transactivation, ni celle de transrépression directe du GR, tout en stimulant son activité bénéfique de transrépression indirecte. Notre projet a consisté à caractériser un composé non-stéroïdien dit CpdX, ainsi que ses dérivés, quant à leurs activités thérapeutiques et à démontrer qu’elles sont semblables à celles des glucocorticoïdes anti-inflammatoires, couramment utilisés, tout en étant débarrassés de leurs effets pathologiques secondaires, tels que l’ostéoporose, l’atrophie cutanée et le syndrome métabolique. Pour atteindre nos objectifs, nous avons utilisés des modèles de souris présentant soit les affections cutanées (dermatites de contact ou atopique, psoriasis), l'asthme, l’arthrite rhumatismale, la colite ulcérative ou la conjonctivite allergique, associés à des études d’immunologie et de biologie moléculaire et cellulaire. Mon travail de thèse a démontré que CpdX, et certains de ses dérivés deutérés, présentent une activité anti-inflammatoire dans le traitement de ces modèles ‘’souris’’ (Partie I). Nous avons aussi montré que le traitement par CpdX et ses dérivés n’induit pas les effets secondaires pathologiques des glucocorticoïdes (Partie II), ouvrait ainsi la vue à une nouvelle ère dans le traitement à long-terme de maladies inflammatoires, sans provoquer les effets pathologiques indésirables des traitements actuels aux glucocorticoïdes
Upon binding of natural or synthetic glucocorticoids (GCs) (e.g. Dexamethasone) to their glucocorticoid receptor (GR), GCs regulate the expression of target genes either by (i) direct transactivation through direct binding to “(+)GRE” DNA binding sites (DBS), (ii) direct transrepression through binding to “IR nGRE” DBSs or (iii) tethered indirect transrepression mediated through interaction with transactivators, such as NFkB, AP1, or STAT3 bound to their cognate DBSs. The beneficial anti-inflammatory effects of GCs have been generally ascribed to tethered transrepression, whereas many of their long-term undesirable side-effects could be due to transactivation and/or direct transrepression. Our laboratory recently reported that a non-steroidal compound, named CpdX, selectively lacks both direct transactivation and direct transrepression functions, while still exerting an indirect transrepression activity. The goal of our project was to characterize CpdX and some of its derivatives as effective anti-inflammatory drugs similar to glucocorticoids, but lacking their main deleterious side-effects, e.g. osteoporosis, skin atrophy and metabolic disorders. To this end, we have used experimental mouse model for skin disorders (atopic dermatitis, contact dermatitis, and psoriasis), asthma, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis and allergic conjunctivitis, combined with immunology, molecular and cellular biology. My thesis studies have demonstrated that in mouse models, CpdX and its derivatives exhibit anti-inflammatory activities, which are similar to those of glucocorticoids (Part I). Importantly, we further show that CpdX and its derivatives do not exhibit the long-term debilitating side-effects of glucocorticoids (Part II). Thereby paving the way to a new era in the long-term therapy of major inflammatory diseases

Le zolpidem est une substance hypnotique capable d’induire et de maintenir le sommeil. La consommation de ce médicament est en constante augmentation. L’accroissement des données épidémiologiques et expérimentales liant zolpidem et risques de chute et/ou d’accident routier en font un problème de santé publique. Ces perturbations dans les mobilités pourraient notamment être en relation avec des effets résiduels du zolpidem sur les processus attentionnels et exécutifs. Nos travaux de thèse réalisés chez le rat, complètent les données de la littérature disponibles chez l’homme en précisant la nature des effets résiduels attentionnels induits après une prise aiguë de zolpidem. Des effets résiduels ont été mis en évidence sur l’attention sélective, l’attention soutenue et la flexibilité attentionnelle mais également sur la vitesse de traitement de l’information. L’administration subchronique (7 jours) de zolpidem entraîne une disparition de ces effets résiduels et n’induit pas de modification concernant la densité des récepteurs GABAA au niveau des zones spécifiques de ces processus. Enfin, l’administration chronique de zolpidem pendant 3 mois ne révèle aucun déficit attentionnel, exécutif ou mnésique ni de modifications anatomiques du cortex frontal et de l’hippocampe. Nos résultats suggèrent que la période d’initiation de traitement ou les prises isolées de zolpidem constituent des périodes critiques concernant le risque d’apparition d’effets résiduels attentionnels, ce qui impose une grande prudence en matière de conduite automobile mais également concernant les risques de chute dans la population âgée
Use of zolpidem, a hypnotic substance used to induce and maintain sleep, is growing in France. Increasingly however, epidemiological and experimental data link zolpidem to the risk of traffic accidents and/or falls in the elderly, making it a problem for public health. These disruptions in mobility could be related to the residual effects of zolpidem on attentional and executive processes. Our work, conducted in rats, compliments the data available for humans by specifying the nature of residual attentional effects following acute zolpidem administration. We identified residual effects on selective attention, sustained attention and attentional flexibility but also processing speed. The sub-chronic administration (7 days) of zolpidem suppressed these residual effects and did not induce any change in the density of GABAA receptors of specific areas involved in these processes. Finally, chronic administration of zolpidem (3 months) did not induce attention, executive or memory deficits, nor anatomical changes in the frontal cortex and hippocampus. These results suggest that the acute zolpidem treatment and the period of initiation of chronic intake constitute a critical period during which there is a higher risk of developing residual effects. In the future, the benefits of zolpidem must be weighed against these residual effects, and patients should be counseled to exercise proper care when driving. Additionally, administration of zolpidem to elderly patients, in which the consequences of a fall can be devastating, should be considered carefully