Dissertations / Theses on the topic 'Régimes pauvres en cholestérol'

La surcharge pondérale résulte d'une accumulation excessive de graisse dans le tissu adipeux, secondaire à un déséquilibre de la balance énergétique. L'importance de ses complications explique la nécessité d'une prise en charge systématique des sujets concernés. Les traitements sont variés, mais un régime hypercaloriue équilibré personnalisé demeure la thérapeutique la plus rationnelle et la plus sûre. Cependant, des traitements adjuvants médicamenteux ou chirurgicaux s'imposent dans des indications précises, limitées par leurs effets secondaires. L'auteur décrit les avantages et les inconvénients de ces traitements divers: il présente ensuite une série d'exemples de conseils susceptibles d'être dispensés par le pharmacien d'officine, en se référant à des cas de pathologies et de traitements observés lors de son stage de pratique officinale.

La recherche de facteurs susceptibles d'influencer l'activité carnitine palmitoyltransferase I (cpt i) qui permet l'entrée des acides gras dans la mitochondrie vers l'oxydation, est effectuée sur des rats Zucker obèses et minces en raison de leur capacité différente à oxyder les acides gras. Dans l'introduction sont rappelées les étapes de la dégradation des acides gras, jusqu'aux derniers acquis concernant la localisation de la cpt i et le concept moléculaire de sa régulation selon mcgarry et foster. La première partie présente une étude des différentes fractions mitochondriales et de leurs membranes externes dans le foie des phénotypes Zucker, et souligne l'existence d'une population mitochondriale méconnue, parce qu'inextractible, et dont la voie de l'oxydation des acides gras serait fortement régulée. Le cholestérol des membranes ne semble pas devoir être implique dans cette régulation. La deuxième partie a trait à l'influence de régimes qui, par leur apport lipidique, modifient la composition en acides gras des phospholipides des membranes externes ou l'enzyme cpt i est localisée. On y formule un mode d'action possible des huiles de poisson au niveau de l'organisme qui utilise alors mieux les lipides, grâce à un environnement particulier de l'enzyme. Dans la troisième partie, sont testées les capacités d'un certain nombre d'acides gras, présents dans les lipides des régimes, à être transférés et oxydes dans la mitochondrie, leur disparition des membranes pouvant ensuite se répercuter sur les activités enzymatiques. Dans la quatrième partie, le mécanisme par lequel les mitochondries peuvent s'attacher aux microsomes, est analyse en utilisant la papaine, puis est reconstitue en définissant les conditions optimales de son déclenchement. On suggère ainsi l'existence possible d'une régulation à court terme de l'oxydation des acides gras par une sorte de mise au repos d'une partie de la population mitochondriale lorsque la production d'énergie est excessive.

L'aquaculture a connu un développement considérable au cours des dernières décennies. De par leurs disponibilités limitées, la farine de poisson et l'huile de poisson, considérées comme des ingrédients traditionnels de l'alimentation des poissons d’élevage, ont été largement remplacées par des matières premières végétales afin de soutenir le développement durable de l'aquaculture. Cette évolution de la composition des aliments aquacoles a entraîné une réduction importante de la teneur en cholestérol des aliments aquacoles. Dans ce contexte, l'objectif de la thèse était d’analyser les modifications du métabolisme du cholestérol chez la truite arc-en-ciel en réponse à une alimentation strictement végétale. Nous avons porté une attention particulière aux mécanismes sous-jacents à la régulation du métabolisme du cholestérol, en nous concentrant sur les facteurs de transcription et les microARNs. Enfin, nous avons évalué la possibilité d'utiliser les microARNs comme biomarqueurs non invasifs. Nos études ont montré qu’une alimentation végétale induit chez la truite une hypocholestérolémie associée à une modification de l’expression des gènes impliqués dans la synthèse et dans l'efflux du cholestérol mais aussi des facteurs de transcription SREBP-2 et LXRα. Nous avons également observé une diminution de l’expression du miR-223 dans le foie des truites nourries avec un régime à base de plantes ce qui suggère l'implication de mécanismes post-transcriptionnels dans la régulation de la synthèse du cholestérol chez la truite arc-en-ciel. Nous avons ensuite effectué une étude de la régulation du métabolisme du cholestérol chez une lignée de truite arc-en-ciel sélectionnée pour sa meilleure capacité de croissance sur aliment végétal. Nous avons observé une augmentation de l'expression du miR-33a chez les truites nourries avec un régime à base de plantes et une expression plus importante des miR-122 et 128 chez les truites de la lignée sélectionnée, quel que soit le régime. En analysant l’expression de gènes cibles potentiels des miR-33a, 122 et 128, nous avons pu mettre en évidence une régulation cohérente entre les miR-33a et 128 et leurs cibles potentielles que sont respectivement la caspase 6 apoptosis-related cysteine peptidase like 2 (casp6l2) et la phosphodiesterase 4B cAMP-specific a (pde4ba). Ces résultats mettent en évidence deux nouvelles voies moléculaires affectées par l’alimentation végétale chez la truite. Grâce à la combinaison d’approches in vivo et in vitro, nous avons constaté que l'expression des gènes impliqués dans la synthèse de cholestérol et celle du facteur de transcription SREBP-2 et du miR-33a augmentent chez les truites nourris avec l’aliment végétal et inversement diminuent en culture primaire d’hépatocytes de truite stimulés par du 25-hydroxycholestérol. Il semble donc SREBP-2 et miR-33a agissent en synergie pour réguler la synthèse du cholestérol. Enfin, nous avons détecté avec succès miR-1, miR-33a, miR-122, miR-128 et miR-223 dans le plasma de truite. Nous avons observé que les taux plasmatiques de miR-128 et de miR-223 sont soumis à des variations postprandiales similaires à celles observées pour leurs homologues hépatiques. Des corrélations significatives ont été observées entre les taux hépatiques et plasmatiques des miR-128 et miR-223. D’autres corrélations apparaissent entre les miR-122, 128 et 223 et l'expression de gènes liés à la synthèse et à l'efflux du cholestérol. Ces résultats indiquent que les micrARNs plasmatiques 122, 128 et 223 constituent de potentiels biomarqueurs non invasifs du métabolisme du cholestérol chez la truite arc-en-ciel
Aquaculture has been subjected to a huge development during the last decades. Due to limiting availabilities, fishmeal and fish oil, the traditional ingredients of fish feed, have been widely replaced with vegetable ingredients in order to support the sustainable development of aquaculture. This evolution of aquafeeds has resulted in a reduction of the cholesterol content of the diets. In this context, the major objective of the thesis was to decipher the physiological changes related to cholesterol metabolism occurring in fish fed the plant-based diet. We furthermore analyzed the mechanisms underlying the regulation of cholesterol metabolism, focusing on transcription factors and microRNAs. Additionally, the possibility of utilizing miRNA as potential noninvasive biomarker was also investigated in the thesis. Our studies have shown that utilization of plant-based diet resulted in hypocholesterolemia and modified the expression of genes involved in cholesterol synthesis and efflux as well as that of their corresponding transcriptional factors SREBP-2 and LXRα. We also observed a lower expression of miR-223 in the liver of trout fed the plant-based diet suggesting the involvement of posttranscriptional mechanisms in the regulation of cholesterol synthesis. We then carried out another experiment using a line of rainbow trout selected for better growth performance on plant-based diet. We found that the hepatic expression of miR-33a increased in trout fed the plant-based diet, while the expression of miR-122 and miR-128 was much higher in the selected line regardless of the diet. By analyzing the expression of putative target genes of miR-33a, 122 and 128, we noticed consistent regulations between miR-33a and 128 and their respective putative targets, which were caspase 6 apoptosis-related cysteine peptidase like 2 (casp612) and cAMP-specific phosphodiesterase 4B a (pde4ba). These results highlighted two new molecular pathways affected by the plant-based diet. Through the combination in vivo and in vitro approaches, we demonstrated that the expression of the genes involved in cholesterol synthesis and that of the transcription factor SREBP-2 and the miR-33a increased in trout fed plant-based diet devoid of cholesterol while conversely decreased in rainbow trout primary cell culture of hepatocytes stimulated by 25-hydroxycholesterol. These data indicate that SREBP-2 and miR-33a act synergistically to control cholesterol synthesis. Finally, we successfully detected miR-1, miR-33a, miR-122, miR-128 and miR-223 in trout plasma. We observed similar postprandial changes between plasma levels of miR-128 and miR-223 and their hepatic counterparts. Significant correlations were observed between hepatic and plasma levels of miR-128 and miR-223. Other correlations appeared between miR-122, 128 and 223 and the expression of genes related to synthesis and efflux of cholesterol. Altogether, these results indicate that plasma microRNAs 122, 128 and 223 are potential non-invasive biomarkers of cholesterol metabolism in rainbow trout

Pour determiner l'influence du regime alimentaire sur les fonctions de nutrition et de detoxication, de jeunes carpes (cyprinus carpio) elevees en laboratoire ont recu durant 8 semaines ou 1 an, soit une alimentation standard (50% de proteines animales), soit une alimentation hypoproteique a base de soja. Cette experience est egalement effectuee en milieu naturel durant 7 mois. Les effets de ces regimes sur la fonction de nutrition ont ete controles par le dosage des activites enzymatiques de digestion et de transport au niveau intestinal et par la determination de la composition du foie, du muscle et du sang. Les effets sur la fonction de detoxication ont ete suivis a l'etat basal ou apres injection de beta-naphthoflavone par la mesure des activites des enzymes de conjugaison gst et udpgt dans le foie, le rein et les erythocytes et le controle de la composition en isoenzymes de gst du foie et du rein. Il ressort de ce travail que la duree de l'alimentation, trop peu souvent prise en compte dans les experiences de nutrition et de toxicologie, determine la nature des reponses de la carpe aussi bien au niveau du metabolisme energetique qu'au niveau de la fonction de detoxication

L'excès de lipides dans l'alimentation est impliquée dans l'apparition du surpoids, la compréhension des mécanismes moléculaires intervenant est un point central dans la prévention de l'obésité. Des études démontrent le rôle majeur des récepteurs nucléaires dans ce processus. Une première étude montre une augmentation de l'expression des ARNm de PPARγ et deRXRα dans le tissu adipeux sous-cutané de rats soumis à un régime hyper-lipidique contenant une quantité significative de vitamine A. Il me semble que la présence de celle-ci dans le régime permette de potentialiser l'effet des acides gras sur l'adipogenèse. Une seconde étude chez des rats plus jeunes, soumis aux mêmes régimes standard et hyper-lipidiques contenant des taux différents en vitamine A pendant une période plus courte, montre que les modifications d'expression sont plus nombreuses et les capacités de prolifération et de différenciation des pré-adipocytes en culture sont altérées par la présence de vitamine A. Une étude chez l'Homme obèse a permis de constater que les profils d'expression des récepteurs TRβ et RARγ se révèlent être identiques dans le tissu adipeux ombilical et les cellules mono-nuclées du sang, ils pourraient alors constituer des marqueurs potentiels de l'obésité. Toutefois il faut rester prudent puisque ces récepteurs semblent présenter des rôles différents suivant leurs localisations tissulaires. En conclusion, nos résultats plaident en faveur de l'éventualité selon laquelle des dérégulations précoces des récepteurs nucléaires pourraient contribuer au développement du processus adipogénique et ses pathologies associés, faisant des récepteurs nucléaires des cibles thérapeuthiques potentielles

La progression de l'incidence de l'insuffisance rénale chronique dans le monde nécessite d'améliorer les mesures visant à ralentir sa progression et son évolution vers l'insuffisance rénale terminale. Le régime pauvre en protéines ou la prévention des épisodes d'ischémie- reperfusion appartiennent à ces mesures de néphroprotection mais leur bénéfice n'est qu'incomplètement compris. Le rein étant un des organes les plus vascularisé, rapporté à son poids, l'évaluation concomitante de la perfusion rénale ([15O]H2O), du métabolisme oxydatif ([11C]acetate) puis du contenu tissulaire en oxygène (BOLD-IRM) est fondamentale dans la mesure où ces trois mesures ne sont pas corrélées de manière linéaire. La TEP-IRM, appareil hybride combinant les fonctionnalités de la TEP et de l'IRM, permet une évaluation concomitante de ces trois paramètres de manière non invasive et sur rein isolé ce qui permet de l'utiliser en recherche clinique pour l'évaluation de l'effet de différentes interventions. Les régimes pauvres en protéines ont démontré qu'ils permettaient un ralentissement du déclin de la fonction rénale mais le mécanisme à l'origine de cet effet bénéfique n'est pas connu. Nous avons démontré que le contenu en AGE (Advanced Glycation End Products ou protéines modifiées) d'une charge protéique était responsable de la mobilisation de la réserve fonctionnelle rénale avec une augmentation de la perfusion et du métabolisme oxydatif plus importants après une charge protéique riche en AGE par rapport à une charge protéique pauvre en AGE. Nos résultats permettent de s'interroger sur l'intérêt d'une alimentation pauvre en AGE pour les insuffisants rénaux chroniques au-delà d'une restriction protéique pure. La prévention des épisodes d'ischémie- reperfusion est également particulièrement importante dans le cadre de la néphroprotection alors que la revascularisation d'une sténose de l'artère rénale s'accompagne obligatoirement de lésions de reperfusion. L'utilisation de la ciclosporine avant la dilatation d'une sténose de l'artère rénale dans le cadre d'un pré conditionnement a permis de réduire les lésions rénales chez la souris mais ce bénéfice clinique n'a pas été démontré chez l'homme. L'étude CICLOSAAR qui a pour but d'évaluer le bénéfice d'un pré conditionnement par la ciclosporine A avant dilatation d'une sténose de l'artère rénale sur des paramètres fonctionnels rénaux (perfusion, métabolisme oxydatif et contenu tissulaire en oxygène) est en cours. Dans un second temps et afin d'améliorer l'applicabilité clinique de ces techniques d'imagerie fonctionnelle, nous avons démontré que l'acétate, qui était jusque-là utilisé comme un marqueur de métabolisme oxydatif, pouvait également être utilisé comme un marqueur de perfusion rénale grâce à la modélisation de son uptake par le rein. Au total, la TEP- IRM est un outil fondamental pour l'évaluation des paramètres fonctionnels rénaux de manière non invasive chez l'humain. La mise en évidence de l'impact du contenu en AGE sur la perfusion et le métabolisme rénal devrait permettre d'affiner nos conseils diététiques aux insuffisants rénaux pour prévenir la progression de la maladie vers l'insuffisance rénale terminale. L'étude CicloSAAR actuellement en cours devrait permettre d'améliorer les mesures mises en oeuvre pour protéger le rein des lésions de reperfusion après dilatation d'une sténose de l'artère rénale. Enfin, nos résultats sur la forte corrélation entre les données de perfusion en acétate et en eau devraient permettre d'utiliser ce traceur pour obtenir la perfusion et le métabolisme oxydatif à l'issue d'une seule injection de radio-traceur et renforcer l'applicabilité clinique de ces techniques
The increase in the incidence of chronic renal failure worldwide requires improvements in measures to slow its progression to end-stage renal failure. The low-protein diet or the prevention of episodes of ischemia-reperfusion belong to these measures of nephroprotection but their benefit is only incompletely understood. The kidney is one of the most vascularized organs, compared to its weight, the concomitant evaluation of renal perfusion ([15O] H2O), oxidative metabolism ([11C] acetate) and tissue content in oxygen (BOLD-IRM) is fundamental in that these three measures are not linearly correlated. PETMRI, a hybrid device combining the functionalities of PET and MRI, allows a concomitant evaluation of these three parameters in a non-invasive and isolated kidney way which allows to use it in clinical research for the evaluation of the effect of different interventions. Low-protein diets have been shown to slow down the decline in renal function, but the mechanism behind this beneficial effect is not known. We have demonstrated that the AGE (Advanced Glycation End Products) content of a protein load is responsible for the mobilization of the renal functional reserve with an increase in perfusion and oxidative metabolism after a high- AGE high- protein compared to a low- AGE high- protein load. Our results make it possible to question the interest of a low-AGE diet for chronic renal insufficiency beyond a pure protein restriction. The prevention of episodes of ischemia reperfusion is also particularly important in the context of nephroprotection, whereas the revascularization of a stenosis of the renal artery is necessarily accompanied by reperfusion injury. Use of ciclosporin prior to dilation of renal artery stenosis in pre-conditioning reduced renal damage in mice, but this clinical benefit has not been demonstrated in humans. The CICLOSAAR study, which aims to evaluate the benefit of pre-conditioning with ciclosporin before dilation of renal artery stenosis with renal functional parameters (perfusion, oxidative metabolism and tissue oxygen content) is in progress. In a second step and to improve the clinical applicability of these functional imaging techniques, we have shown that acetate, which was previously used as a marker of oxidative metabolism, could also be used as a marker of renal perfusion through the modeling of its uptake by the kidney. In total, PET-MRI is a fundamental tool for the evaluation of renal functional parameters in a non-invasive way in humans. Demonstrating the impact of the AGE content of a protein load on perfusion and renal metabolism should help refine our dietary advice to patients with chronic kidney disease to prevent progression of the disease to end-stage renal failure. The current CicloSAAR study is expected to improve the measures implemented to protect the kidney from reperfusion injury after dilatation of renal artery stenosis. Finally, our results on the strong correlation between acetate and water perfusion data should allow this tracer to be used to obtain perfusion and oxidative metabolism after a single radio tracer injection and reinforce clinical applicability of these techniques

L'index glycémique est une mesure apportant des précisions sur la réponse biologique consécutive à l'ingestion de glucides. Il repose sur la comparaison de l'élévation de la glycémie provoquée par un aliment testé par rapport à un aliment de référence. Depuis 1981, plusieurs centaines d'articles scientifiques ont été publiés à ce sujet et malgré son ajout dans les recommandations alimentaires officielles dans certains pays, l'évidence clinique de index glycémique fait toujours débat. Ce travail expose les effets physiologiques de l'index glycémique et fait le point sur l'intérêt de son utilisation en prévention ou en complément du traitement de pathologies chroniques
The glycemic index is a method of measurement clarifying our knowledge of the biological response following the ingestion of glucides. It is based upon the comparison between the rise of glycemia caused by one specific feed tested in relation to a reference feed. Since 1981, several hundred scientific articles have been published on the topic and in spite of its adjunction in food recommendations of several countries, the clinical evidence of the glycemic index remains the subject of debate. This work is a review of the physiological effects of the glycemic index and examine the relevance of these effects in prevention or as a supplement to the treatment of the chronic diseases

Selon le concept de « programmation métabolique », un environnement nutritionnel périnatal délétère, et plus particulièrement une modification de la trajectoire de croissance prénatale, prédisposerait au développement de l’obésité et du diabète de type 2 à l’âge adulte. Dans ce contexte et au cours de ce travail de thèse, nous avons émis l’hypothèse que la nutrition périnatale modifierait durablement chez la descendance le comportement alimentaire et le métabolisme énergétique favorisant l’apparition de ces dérégulations métaboliques. Cette étude a été réalisée sur un modèle rongeur de programmation métabolique induit par restriction protéique maternelle en période périnatale, dont la descendance adulte a été exposée à un régime de type Occidental, où approches méthodologiques ciblées (comportementales, fonctionnelles et biologiques) et non ciblées (phénotypage métabolomique) ont été intégrées. Nos résultats montrent qu’une croissance in utero lente modifie durablement le rythme de la prise alimentaire, prédispose à l’accrétion adipeuse et altère la fonction mitochondriale. Chez la descendance dont uniquement la croissance postnatale a été ralentie, malgré une altération des signaux satiétogènes, la composition corporelle se maintient et l’insulino-sensibilité augmente. D’autre part, la restriction protéique maternelle induit une modification de la composition du lait, ce qui pourrait expliquer les modifications précoces du métabolisme énergétique et sa reprogrammation sur le long terme. Ces nouvelles données incitent à poursuivre les recherches expérimentales et cliniques pour mieux comprendre les mécanismes conduisant au développement des maladies métaboliques
According to the concept of “metabolic programming”, an adverse perinatal nutritional environment and particularly a modification of the prenatal growth trajectory, could predispose to the development of obesity and type 2 diabetes later in life. In this context, the present study has investigated in what extend perinatal nutrition permanently alter feeding behaviour and energy metabolism what could contribute to the onset of metabolic disorders in adulthood. This work was experimentally conducted on a rodent model of metabolic programming induced by maternal protein restriction in the perinatal period with the subsequent exposure of the adult offspring to a Western diet, where both targeted methodological approaches (behavioural, functional and biological) and untargeted metabolomic phenotyping were integrated. Our results show that a slow growth in utero permanently alters feeding rhythms, predisposes to fat accretion and alters mitochondrial function. In the offspring where only postnatal growth was slowed, despite an impaired satiety-control, the body composition is maintained and insulin sensitivity increases. Additionally, maternal protein restriction induces a change in the composition of milk, which could explain the early changes in energy metabolism and long-term reprogramming. These new data encourage further experimental and clinical research in order to improve our understanding in mechanisms involved in the development of metabolic diseases

Introduction : L'obésité est causée par un déséquilibre prolongé entre les apports énergétiques et l'activité physique, dépendant du métabolisme de base, de la production de chaleur et des effets thermogéniques du régime et de l'activité physique. Chez les rongeurs, l'obésité induite par le régime peut être obtenue par différents régimes et approches. A cet égard, les régimes hyperlipidiques sont considérés comme les régimes de référence pour générer des modèles de l'obésité chez le rongeur et engendrent des pathologies similaires à celles rencontrées chez l'homme. Cependant, ce régime alimentaire est loin d'être standardisé et a été critiqué sur le fait que la prise énergétique totale et non uniquement les lipides régissait l'accumulation de graisse corporelle chez l'homme. Ainsi, les régimes cafétéria ont été introduits : en offrant en plus d'un régime non purifié un choix de plusieurs aliments appétants, de composition, d'apparence et de texture différentes, ils permettent le développement de l'obésité en déclenchant l'hyperphagie. Objectif : L'objet de ces travaux a été de comparer chez des souris obèses les effets d'un régime hyperlipidique à ceux d'un régime cafétéria sur la prise de nourriture, la prise de poids et les déterminants du métabolisme et de l'homéostase énergétique. Résultats : Nos résultats démontrent qu'un régime hyperlipidique et un régime cafeteria permettent tous deux d'obtenir un phénotype obèse mais sans causer nécessairement les mêmes changements métaboliques. Le régime cafétéria, caractérisé par un contenu en glucides (principalement le sucrose) plus élevé et un contenu en lipides plus faible, semble avoir des conséquences plus néfastes pour le foie et provoque des changements plus prononcés au niveau du microbiote intestinal. Malgré un contenu en cholestérol plus faible que dans le régime hyperlipidique, les souris nourries au régime cafétéria présentaient une cholestérolémie similaire. Les niveaux d'expression des gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol dans l'intestin grêle et le foie suggèrent une augmentation de la synthèse de cholestérol de novo et une modification de son transport, ces effets étant plus marqués chez les souris nourries au régime hyperlipidique. Conclusion : Ces résultats remettent en question le statut des régimes hyperlipidiques pour déclencher l'obésité et pour générer ses pathologies associées. Les régimes cafétéria sont aussi efficaces à cet égard et sont plus proches des régimes consommés chez l'homme.

L’alimentation Méditerranéenne (Med) traditionnelle est reconnue depuis longtemps pour ses effets bénéfiques dans la prévention des maladies chroniques. Malheureusement, au Liban, comme dans d’autres pays de la Méditerranée, l'alimentation traditionnelle est progressivement remplacée par une alimentation occidentale. Cette évolution défavorable s’accompagne d’une augmentation de la prévalence de l’obésité. Cependant, les régions rurales semblent avoir entamé leur transition nutritionnelle plus tardivement et de façon moins abrupte. Dans ce contexte, deux études complémentaires ont été effectuées afin d'examiner les caractéristiques de l’alimentation de ruraux Libanais, en lien avec l'adiposité. Notre premier objectif a été de tester l’hypothèse selon laquelle l’adhésion à un régime Med traditionnel est associée à une moindre adiposité dans cet échantillon rural. Notre second objectif a été d'estimer la qualité nutritionnelle globale des plats Libanais traditionnels et de la comparer avec celle des plats les plus consommés en France, en se basant sur le nouveau concept de profilage nutritionnel. Les résultats ont montré une association inverse entre la qualité du régime et les marqueurs d’adiposité (ç. à. D. Indice de masse corporelle et tour de taille) lorsque la qualité nutritionnelle a été évaluée avec un nouveau score, le Composite Med, incluant des composantes positives (ç. à. D. Céréales et graines complètes, légumes, fruits), des composantes négatives adaptées à notre échantillon (ç. à. D. Céréales et graines raffinées, boissons sucrées), ainsi que des composantes positives spécifiques au régime Med (ç. à. D. Légumineuses, huile d’olive et poisson). Les résultats de la seconde partie de notre travail ont montré que la moyenne de la quantité de légumes et féculents non-raffinés combinée représentait plus de 50% du poids total dans les plats composés Libanais (LD) et seulement 25% dans les plats composés consommés en France (FD). Les LD étaient significativement plus riches en vitamine C que les FD et contenaient moins d'acides gras saturés et de sodium que les FD. Ainsi, les plats Libanais traditionnels avaient en général une bonne qualité nutritionnelle avec deux fois plus de LD que de FD appartenant à la classe de profil nutritionnel le plus favorable. L'application du concept de profilage nutritionnel à la cuisine traditionnelle Libanaise suggère que ce riche héritage culinaire pourrait être mis à profit pour améliorer la diversité alimentaire et promouvoir une alimentation plus saine au Liban. De plus, nos résultats sont en accord avec l'hypothèse d'un effet protecteur de l'alimentation Med sur l'adiposité (totale et abdominale). Dans l'ensemble, nos travaux suggèrent que la réintroduction des habitudes alimentaires traditionnelles dans les pays Méditerranéens pourrait contribuer à prévenir la progression du surpoids et de l'obésité, et ainsi éviter une dégradation de l'état de santé des populations dans cette région
The traditional Mediterranean (Med) diet has been widely documented for its benefits in the prevention of chronic diseases. Unfortunately, in Lebanon, as in other Med countries, the traditional diet is eroding toward a more westernized diet. This detrimental evolution is accompanied by an increased prevalence of obesity. However, rural areas seem to be experiencing a smoother nutrition transition. In this context, two complimentary studies were performed to document the diet characteristics of a rural sample in Lebanon and the relationship with adiposity. First, we aimed to test the hypothesis that adherence to a traditional Med diet was associated with a lower prevalence of body adiposity in this rural sample. Secondly, we aimed to determine the global nutritional quality of traditional Lebanese dishes as compared to dishes most consumed in France, based on the new concept of nutrient profiling. The findings demonstrated an inverse association between diet quality and adiposity markers (namely, Body Mass Index and Waist Circumference) when dietary quality was assessed with a new Composite Med score, including both positive components of the diet (i. E. Whole grain and cereal products, vegetables, fruit) and negative components adapted to our sample (i. E. Refined grain and cereal products, liquid sweets), along with positive key components of the Med diet (i. E. Legumes, olive oil, and fish). Results of the second part of our work showed that the mean of vegetable and unrefined starches contents combined represented more than 50% of total weight in composite dishes from Lebanon (LD) and only 25% in dishes consumed in France (FD). LD were significantly richer in vitamin C than FD and had significantly lower content in saturated fatty acids and sodium than FD. Thus, traditional Lebanese dishes were found to generally have a good nutritional quality with twice as many LD as FD belonging to the most favorable nutrient profile class. The nutrient profile perspective suggested that the rich traditional cuisine heritage of Lebanon has the potential to improve dietary diversity and healthy eating. Moreover, our results support the concept that adherence to a Mediterranean-type diet is associated with reduced general and abdominal adiposity. Overall, our work suggests that the reintroduction of traditional dietary habits in Mediterranean countries could slow down the increasing trend toward overweight and obesity, and thus prevent detrimental health consequences in populations of this region

Les maladies cardiovasculaires représentent une des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. La nutrition peut largement influencer certaines de ces facteurs de risques. Dans le cadre d'études de mesures de prévention des maladies cardiovasculaires nous avons étudié chez les sujets sains, normalipidémiques,le rôle des acides gras alimentaires dans l'évolution des facteurs de risque plasmatiques à l'état à jeun et en période postprandiale. En parallèle, la capacité d'épuration du cholestérol cellulaire par les lipoprotéines plasmatiques a été évaluée. Les résultats de cette étude montrent que les régimes contenant des apports stables en acides gras mono et poly insaturés (mono insaturés : 11% à 16% d'AET et poly insaturés : 5% à 6% d'AET), permettent de maintenir à un niveau bénéfique,les facteurs plasmatiques
Dietary lipids are able to affect fasting and postprandial lipoprotein metabolism in a significant way, thereby modifying the risk of cardiovascular disease, a major cause of morbidity and mortality. The aims of the present study were firstly to evaluate in normolipidemic healthy men, the qualitative effect of dietary fatty acids on fasting and postprandial lipid parameters, in order to define an optimal range of monounsaturated fat supply and secondly to determine the role of postprandial lipoprotein modifications in the mechanisms involved in the reverse cholesterol transport. Our results showed that in conditions of balanced and stabilized dietary fat supply comprising 11% to 16% monounsaturated, associated with 5-6% polyunsaturated fatty acids ( of total energy intake),plasma lipid parameters

Chez les omnivores, un régime carencé en un seul acide aminé indispensable (AAI) déclanche une baisse de la prise alimentaire, et conditionne une aversion gustative pour les propriétés oro-sensorielles ou spatiales associé au régime carencé. Le but de ce travail est de caractériser les modifications du comportement alimentaire lors d'un régime carencé en thréonine et de mieux comprendre le mécanisme biochimique à l'origine de cette anorexie. Dans un premier temps, nous avons caractérisé l'aversion gustative chez le rat, selon deux approches comportementales : l'analyse de la séquence alimentaire et le Test de Réactivité Gustative. Une fois l'aversion gustative installée, la taille du repas et la vitesse d'ingestion diminuent, la durée du repas augmente, sans variation significative de la fréquence des repas ou de l'intervalle inter-repas. Le repas se caractérise par de nombreuses bouffées alimentaires de courte taille et durée, séparées par des pauses intra-repas de longues durées à l'origine de l'augmentation de la durée du repas. Ces résultats sont en accord avec le test de Réactivité Gustative qui met en évidence une augmentation de l'activité locomotrice, mais surtout une augmentation des expressions faciales et somatiques de nature aversives. La séquence alimentaire caractérisant l'installation de l'anorexie et l'aversion gustative varie en fonction de la nature du pré-régime (régime d'habituation) mais également en fonction de la nature de l'AAI limitant. Parallèlement, l'analyse biochimique du mécanisme anorexigène montre que l'ingestion montre que l'ingestion l'ingestion d'un repas carencé en thréonine s'accompagne d'une plus forte augmentation de l'insuline et la leptine plasmatique. Compte-tenu de leurs capacités anorexigèniques, ces hormones pourraient avoir un rôle dans le mécanisme anorexigène lors d'un régime carencé en AAI. L'analyse de la séquence alimentaire, couplée au Test de Réactivité Gustative, a permis de poser les premières bases d'un modèle d'aversion alimentaire, dévelopée dans le cas d'un déséquilibre nutritionnel chez le rat. L'étude biochimique suggère que certains facteurs hormonaux pourraient potentialiser à moyen terme la perte d'appétit pour le régime careencé en AAI, observé chez ces mêmes rats.

L'obésité et le diabète de type 2 sont deux pathologies dont la prévalence ne cesse d'augmenter dans le monde. L'état d'insulinorésistance est souvent retrouvé dans l'obésité et est une des caractéristiques du diabète de type 2. L'existence d'une élévation chronique de lactate sanguin et musculaire dans l'obésité et le diabète de type 2 contribue au développement et à l'aggravation de l'insulinorésistance. Le but de ce travail était, dans un premier temps, d'étudier l'interaction entre les hyperlactatémies et l'utilisation des substrats chez des sujets insulinorésistants. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux altérations des échanges du lactate au niveau musculaire dans les états d'insulinorésistance. Dans un premier temps, nous avons étudié l'interaction entre l'hyperlactatémie sanguine et l'utilisation des substrats au cours d'une épreuve de calorimétrie indirecte à l'exercice. Nous avons pu montrer que la lactatémie sanguine interagit avec l'utilisation des substrats au cours de l'exercice chez des sujets insulinorésistants. Nos résultats indiquent que l'hyperlactatémie pourrait contribuer à une glucodépendance précoce des sujets insulinorésistants à l'exercice. Dans un second temps, nous avons étudié l'effet d'un entraînement en endurance sur les échanges du lactate chez le rat obèse Zucker fa/fa, ainsi que l'effet d'une restriction calorique sur l'expression musculaire des protéines MCTs (monocarboxylate transporters) chez des sujets obèses. Nos résultats montrent que l'entraînement en endurance normalise la concentration musculaire de lactate ainsi que les échanges du lactate et l'expression sarcolemmale de MCT1 dans un modèle animal d'insulinorésistance. En revanche, chez l'homme, la restriction calorique a des effets beaucoup plus modestes sur l'expression des MCTs musculaires. Néanmoins, si la variation de capacité oxydative influence l'expression musculaire des protéines MCTs, nos résultats suggèrent que la perte de masse grasse pourrait également contribuer à la variation de cette expression. En conclusion, l'entraînement et la restriction calorique sont deux interventions indispensables permettant d'agir sur les altérations des échanges du lactate dans les états d'insulinorésistance.

La progression de l'incidence de l'insuffisance rénale chronique dans le monde nécessite d'améliorer les mesures visant à ralentir sa progression et son évolution vers l'insuffisance rénale terminale. Le régime pauvre en protéines ou la prévention des épisodes d'ischémie- reperfusion appartiennent à ces mesures de néphroprotection mais leur bénéfice n'est qu'incomplètement compris. Le rein étant un des organes les plus vascularisé, rapporté à son poids, l'évaluation concomitante de la perfusion rénale ([15O]H2O), du métabolisme oxydatif ([11C]acetate) puis du contenu tissulaire en oxygène (BOLD-IRM) est fondamentale dans la mesure où ces trois mesures ne sont pas corrélées de manière linéaire. La TEP-IRM, appareil hybride combinant les fonctionnalités de la TEP et de l'IRM, permet une évaluation concomitante de ces trois paramètres de manière non invasive et sur rein isolé ce qui permet de l'utiliser en recherche clinique pour l'évaluation de l'effet de différentes interventions. Les régimes pauvres en protéines ont démontré qu'ils permettaient un ralentissement du déclin de la fonction rénale mais le mécanisme à l'origine de cet effet bénéfique n'est pas connu. Nous avons démontré que le contenu en AGE (Advanced Glycation End Products ou protéines modifiées) d'une charge protéique était responsable de la mobilisation de la réserve fonctionnelle rénale avec une augmentation de la perfusion et du métabolisme oxydatif plus importants après une charge protéique riche en AGE par rapport à une charge protéique pauvre en AGE. Nos résultats permettent de s'interroger sur l'intérêt d'une alimentation pauvre en AGE pour les insuffisants rénaux chroniques au-delà d'une restriction protéique pure. La prévention des épisodes d'ischémie- reperfusion est également particulièrement importante dans le cadre de la néphroprotection alors que la revascularisation d'une sténose de l'artère rénale s'accompagne obligatoirement de lésions de reperfusion. L'utilisation de la ciclosporine avant la dilatation d'une sténose de l'artère rénale dans le cadre d'un pré conditionnement a permis de réduire les lésions rénales chez la souris mais ce bénéfice clinique n'a pas été démontré chez l'homme. L'étude CICLOSAAR qui a pour but d'évaluer le bénéfice d'un pré conditionnement par la ciclosporine A avant dilatation d'une sténose de l'artère rénale sur des paramètres fonctionnels rénaux (perfusion, métabolisme oxydatif et contenu tissulaire en oxygène) est en cours. Dans un second temps et afin d'améliorer l'applicabilité clinique de ces techniques d'imagerie fonctionnelle, nous avons démontré que l'acétate, qui était jusque-là utilisé comme un marqueur de métabolisme oxydatif, pouvait également être utilisé comme un marqueur de perfusion rénale grâce à la modélisation de son uptake par le rein. Au total, la TEP- IRM est un outil fondamental pour l'évaluation des paramètres fonctionnels rénaux de manière non invasive chez l'humain. La mise en évidence de l'impact du contenu en AGE sur la perfusion et le métabolisme rénal devrait permettre d'affiner nos conseils diététiques aux insuffisants rénaux pour prévenir la progression de la maladie vers l'insuffisance rénale terminale. L'étude CicloSAAR actuellement en cours devrait permettre d'améliorer les mesures mises en oeuvre pour protéger le rein des lésions de reperfusion après dilatation d'une sténose de l'artère rénale. Enfin, nos résultats sur la forte corrélation entre les données de perfusion en acétate et en eau devraient permettre d'utiliser ce traceur pour obtenir la perfusion et le métabolisme oxydatif à l'issue d'une seule injection de radio-traceur et renforcer l'applicabilité clinique de ces techniques
The increase in the incidence of chronic renal failure worldwide requires improvements in measures to slow its progression to end-stage renal failure. The low-protein diet or the prevention of episodes of ischemia-reperfusion belong to these measures of nephroprotection but their benefit is only incompletely understood. The kidney is one of the most vascularized organs, compared to its weight, the concomitant evaluation of renal perfusion ([15O] H2O), oxidative metabolism ([11C] acetate) and tissue content in oxygen (BOLD-IRM) is fundamental in that these three measures are not linearly correlated. PETMRI, a hybrid device combining the functionalities of PET and MRI, allows a concomitant evaluation of these three parameters in a non-invasive and isolated kidney way which allows to use it in clinical research for the evaluation of the effect of different interventions. Low-protein diets have been shown to slow down the decline in renal function, but the mechanism behind this beneficial effect is not known. We have demonstrated that the AGE (Advanced Glycation End Products) content of a protein load is responsible for the mobilization of the renal functional reserve with an increase in perfusion and oxidative metabolism after a high- AGE high- protein compared to a low- AGE high- protein load. Our results make it possible to question the interest of a low-AGE diet for chronic renal insufficiency beyond a pure protein restriction. The prevention of episodes of ischemia reperfusion is also particularly important in the context of nephroprotection, whereas the revascularization of a stenosis of the renal artery is necessarily accompanied by reperfusion injury. Use of ciclosporin prior to dilation of renal artery stenosis in pre-conditioning reduced renal damage in mice, but this clinical benefit has not been demonstrated in humans. The CICLOSAAR study, which aims to evaluate the benefit of pre-conditioning with ciclosporin before dilation of renal artery stenosis with renal functional parameters (perfusion, oxidative metabolism and tissue oxygen content) is in progress. In a second step and to improve the clinical applicability of these functional imaging techniques, we have shown that acetate, which was previously used as a marker of oxidative metabolism, could also be used as a marker of renal perfusion through the modeling of its uptake by the kidney. In total, PET-MRI is a fundamental tool for the evaluation of renal functional parameters in a non-invasive way in humans. Demonstrating the impact of the AGE content of a protein load on perfusion and renal metabolism should help refine our dietary advice to patients with chronic kidney disease to prevent progression of the disease to end-stage renal failure. The current CicloSAAR study is expected to improve the measures implemented to protect the kidney from reperfusion injury after dilatation of renal artery stenosis. Finally, our results on the strong correlation between acetate and water perfusion data should allow this tracer to be used to obtain perfusion and oxidative metabolism after a single radio tracer injection and reinforce clinical applicability of these techniques

La suralimentation postnatale (SAPN) chez les rongeurs induit des modifications cardio-métaboliques à l'âge adulte. Notre objectif a été de déterminer si une restriction calorique (RC) modérée pouvait restaurer ces altérations cardio-métaboliques et améliorer la récupération post-ischémique dans un modèle de cœur perfusé in vitro.Après la naissance, des souriceaux C57BL/6 ont été répartis au nombre de 9 par portée pour les groupes témoins (Normoalimentées: NA), ou au 3 par portée pour induire la SAPN. Après le sevrage, les souris ont eu un accès libre à une nourriture standard et à l’eau. A 6 mois, la moitié des souris des deux groupes a été soumise à une RC de 20% (NARC, SARC) pendant un mois, tandis que l’autre moitié a continué à se nourrir ad libitum (NAAL, SAAL). Des paramètres métaboliques et de la fonction cardiaque ont été évalués avant et après RC. A 7 mois, nous avons évalué au niveau du myocarde la sensibilité aux lésions d'ischémie-reperfusion et le niveau stress oxydant cardiaque. Les souris SAPN adultes présentent un surpoids, une accumulation de graisses, une hyperleptinemie, une intolérance au glucose, une résistance à l’insuline, ainsi qu’une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG). Après un mois de RC, le poids corporel de SARC est revenu à la normale bien que ni la masse grasse ni la leptinémie n’aient diminué. Nous avons noté une amélioration du métabolisme au glucose et de la FEVG chez les souris SARC. Sur cœur isolé perfusé après 30 min d'ischémie globale, la taille de l'infarctus des souris SARC est la plus faible. La RC est associé à une amélioration de la fonction de la chaine respiratoire mitochondriale chez les souris SARC et à une diminution de la production des radicaux libres. Cependant, les effets bénéfiques de la RC n’ont pas été retrouvés pour la plupart des paramètres mesurés chez les souris NARC. Notre étude a confirmé le rôle de la programmation de SAPN sur la fonction cardio-métabolique. Une RC modérée, à court terme, permet de diminuer le poids corporel, mais aussi d’améliorer le métabolisme du glucose, d’améliorer la fonction cardiaque et de diminuer la susceptibilité aux lésions d'ischémie-reperfusion chez les souris SAPN
Postnatal overfeeding (PNOF) in rodents induces early programming of cardio-metabolic risk. Our aim was to determine if a moderate diet restriction could restore cardio-metabolic alterations induced by PNOF.Immediately after birth, litters of C57BL/6 mice were either maintained at 9 (normal litter, NL), or reduced to 3 (small litter, SL) to induce PNOF. At weaning, all mice received a standard diet ad libitum (AL). At 6 month of age, half of the NL and SL mice were assigned to a moderate 20% calorie restriction (CR: NLCR, SLCR) for one month, while the other mice continued to eat AL (AL: NLAL, SLAL). Glucose and insulin tolerance tests, cardiac function (echocardiography), body composition (Echo-MRI), cardiac sensitivity to ischemia-reperfusion injury, mitochondrial function, reactive oxygen species (ROS) generation (EPR spectroscopy) and insulin signaling were assessed before and/or after one month of CR.Adult SL mice presented overweight, fat accumulation, hyperleptinemia, glucose intolerance, insulin resistance and decreased left ventricular ejection fraction (LVEF). After one month of moderate CR, body weight of SLCR was normalized to this of NLAL however their fat mass and leptinemia were not decreased. Glucose metabolism was improved and LVEF was increased In SLCR. After 30 min of global ischemia, hearts isolated from SLCR mice showed better recovery and smaller infarct size than this of others groups. CR increased the cardiac mitochondrial respiratory rate in SLCR mice whereas cardiac ROS production was significantly decreased in SLCR mice. Insulin signaling in heart was affected neither by PNOF nor by CR. Intriguingly, no difference was observed in NLCR mice for most of the parameters investigated.Our results confirmed the programming of early overfeeding on metabolic and cardiac function. A short-term moderate CR in not only normalized body weight in SL mice but also ameliorate the metabolic programming and reverse the cardiac dysfunction induced by PNOF

L'épilepsie affecte environ 1% de la population. Il s'agit d'une maladie où les crises d'épilepsie surviennent de façon spontanée et imprévue. La prise en charge de ces crises peut se faire par des antiépileptiques, mais dans environ 20 à 30% des cas, les épilepsies ne répondent pas ou peu aux médicaments. Il s'agit alors d'épilepsies pharmacorésistantes. Un des traitements de recours utilisé pour la prise en charge de ces épilepsies est le régime cétogène. Le régime cétogène consiste à apporter une large quantité de lipides, pour une faible quantité de protéines et de glucides. Le régime possède des propriétés anticonvulsivantes, décrites chez l'Homme et le rongeur, mais les mécanismes d'action restent inconnus à ce jour. Plusieurs mécanismes ont été suggérés tels que : les propriétés anticonvulsivantes des corps cétoniques, la modulation de la neurotransmission, la modulation de l'excitabilité cérébrale via la modulation de canaux ioniques tels que les KATP. L'implication des acides gras poly-insaturés (AGPI) a également été suggérée. Ceux-ci pourraient moduler la fluidité membranaire, l'activité des canaux ioniques ou encore les voies de l'inflammation. Notre hypothèse de travail a été d'explorer des voies supposées être impliquées dans les propriétés anticonvulsivantes du régime cétogène. Nous nous sommes intéressés aux AGPI et à l'activation des récepteurs nucléaires PPAR-alpha (peroxisome proliferator-activated receptor alpha) en comparaison au régime cétogène. Nous avons utilisé un modèle murin d'état de mal épileptique (lithium-pilocarpine) et l'induction de crises épileptiques avec mesure du seuil au pentylènetétrazole.
Dans un premier temps, nous avons administré per-os, pendant 4 semaines un mélange d'AGPI contenant 70% d'oméga-3 et 25% d'oméga-6 à des rats Wistar. Les animaux ayant reçu la complémentation alimentaire par des AGPI présentaient une augmentation du seuil au PTZ comparable à celle obtenue chez les animaux ayant reçu un régime cétogène. Les animaux supplémentés par les AGPI ou ayant reçu le régime cétogène présentaient des variations plasmatiques en AGPI concernant l'acide arachidonique, l'acide alpha linolénique et l'acide eicosapentaenoïque. Aucune modification du statut nutritionnel ou des phospholipides cérébraux membranaires n'était retrouvée. Dans un second temps, nous avons administré pendant 14 jours de la nourriture contenant 0,2% de fénofibrate (agoniste des récepteurs PPAR-alpha) à des rats Wistar. Le traitement par 0,2% de fénofibrate conduisait à augmenter le seuil au PTZ et retarder le début de l'état de mal épileptique dans le modèle lithium-pilocarpine. Ces résultats étaient comparables à ceux obtenus avec le régime cétogène. En revanche le traitement associant le régime cétogène et le fénofibrate ne conduisait pas à moduler le seuil au PTZ chez les animaux.
Ces travaux ont permis de montrer que les AGPI ont des propriétés anticonvulsivantes, comparables à celles du régime cétogène. Ces propriétés anticonvulsivantes ont également été retrouvées suite à l'activation des récepteurs nucléaires PPAR-alpha par le fénofibrate. Les propriétés anticonvulsivantes portées par les AGPI ne sont pas liées à une variation de la composition des membranes cellulaires cérébrales en phospholipides. Les récepteurs nucléaires PPAR-alpha modulent quant à eux de nombreuses voies (métaboliques, inflammatoires, stress oxydant) via des variations d'expression génique et peuvent être activés par les AGPI. L'implication de ces différentes voies dans l'efficacité anticonvulsivante du fénofibrate, reste à explorer. Ces résultats, s'ils sont confirmés par des études complémentaires dans d'autres modèles, laissent penser qu'une simplification du régime cétogène pourrait être envisagée via l'utilisation des AGPI et/ou via l'activation des récepteurs nucléaires PPAR-alpha

L’autophagie est un processus d’autodigestion dans lequel la cellule dégrade ses propres composants dans le but de maintenir l’homéostasie dans ses conditions basales. En absence de nutriments, l’autophagie est activée et favorise la survie cellulaire en fournissant des substrats énergétiques résistant aux conditions de stress. Autophagie et métabolisme communiquent à différents niveaux; une baisse en métabolites richement énergétiques, tels qu’en ATP et en NADH, est détectée par des senseurs cellulaires (AMPK et SIRT1 respectivement) et mène à l’activation de l’autophagie. Ici, nous définissons un niveau supplémentaire de régulation de l’autophagie induite par le jeûne. Dans ce travail, nous montrons que cette privation en nutriments est caractérisée par une diminution rapide de l’Acétyl CoA, intégrateur majeur de l’état nutritionnel au carrefour du catabolisme des graisses, des sucres et des protéines. La baisse en AcCoA s’accompagne de la réduction proportionnelle des niveaux généraux d’acétylation des protéines ainsi que par l’induction de l’autophagie. Les manipulations destinées à augmenter ou diminuer les niveaux cytosoliques d’AcCoA, ciblant soit la synthèse mitochondriale soit son transport dans le cytoplasme, résultent en la suppression ou l’induction de l’autophagie aussi bien dans les cultures cellulaires que dans les tissus de souris. La déplétion en AcCoA impacte directement l’activité des KATs utilisant l’AcCoA comme substrat pour l’acétylation protéique. Nous avont montré que cette baisse en AcCoA réduit spécifiquement l’activité de EP300; cette KAT est en effet nécessaire à la suppression de l’autophagie à des niveaux élevés d’AcCoA, se comportant ainsi comme le senseur des niveaux cytosoliques d’AcCoA. A son tour, EP300 contrôle l’autophagie en inhibant les protéines autophagiques clés. Dans l’ensemble, nos résultats illustrent les fonctions de l’AcCoA cytosolique comme régulateur métabolique central de l’autophagie, délimitant ainsi des stratégies pharmacologiques centrées sur l’AcCoA qui permettent la manipulation thérapeutique de l’autophagie. En effet, la privation en nutriments et la restriction calorique sont connues pour jouer un rôle positif sur la santé et la longévité en promouvant leurs effets. Néanmoins, les stratégies basées sur la restriction calorique sont difficilement applicables en clinique. Ici, nous proposons une nouvelle définition biochimique des Mimétiques de la Restriction Calorique, composés imitant l’effet positif du jeûne. Dans notre contexte, un MRC est un composé capable de réduire l’acétylation protéique par des mécanismes distincts mais convergents: premièrement, par diminution des niveaux d’AcCoA, deuxièmement par inhibition directe des KATs, et enfin, par activation des protéines déacétylases. Ces résultats de l’exécution d’un programme cellulaire conduisent finalement à des effets pro-santé liés à la restriction calorique incluant mais non limités à l’autophagie
Autophagy is a self-digestion process in which cell degrades its own components in order to maintain homeostasis in basal conditions. In absence of nutrients, autophagy is activated and promotes cell survival by providing energetic substrates to sustain stressful condition. Autophagy and metabolism crosstalk at different levels; a drop in energy-rich metabolites, such as ATP and NADH, is detected by cellular sensors (AMPK and SIRT1 respectively) and leads to autophagy activation. Here, we define a further regulatory level of starvation-induced autophagy. In this work, we show that nutrient deprivation is characterized by a rapid depletion of Acetyl CoA, a major integrator of the nutritional status at the crossroads of fat, sugar, and protein catabolism.Decrease in AcCoA is accompanied by the commensurate reduction in overall protein acetylation levels as well as by autophagy induction. Manipulations designed to increase or reduce cytosolic levels of AcCoA, either targeting mitochondrial synthesis or its transport in the cytoplasm, resulted in the suppression or induction of autophagy both in cultured cells and in mice tissues. Depletion of AcCoA directly impacts on the activity of cellular KATs, which use AcCoA as substrate for acetylating proteins. We showed that a drop in AcCoA specifically reduces the activity of EP300; this KAT was indeed required for the suppression of autophagy by high AcCoA levels, thus behaving as the sensor of cytosolic AcCoA levels. In turn, EP300 controls autophagy by inhibiting key autophagic proteins. Altogether, our results indicate that cytosolic AcCoA functions as a central metabolic regulator of autophagy, thus delineating AcCoA-centered pharmacological strategies that allow for the therapeutic manipulation of autophagy. Indeed, nutrient deprivation and caloric restriction are known to play pro-healthy and longevity promoting effects. Nonetheless, CR-based strategies are hardly suitable in clinical settings. Here, we propose a new biochemical definition of Caloric Restriction Mimetics, compounds that mimic the positive effects of nutrient starvation. In our setting, a CRM is a compound able to reduce protein acetylation through distinct but convergent mechanisms: first, by decreasing AcCoA levels, second by directly inhibiting KATs, third by the activation of protein deacetylases. This results in the execution of a cellular program ultimately leading to CR-related pro-healthy effects, including but not limited to autophagy

En réponse à des apports alimentaires élevés en sodium, de nombreux tissus corporels retiennent les ions Na+ pendant de longues périodes pour atteindre des concentrations allant jusqu'à 200 mM. Des études récentes suggèrent que le système immunitaire pourrait être un médiateur qui relie l'apport élevé en sodium avec le développement de plusieurs maladies cardiovasculaires ou la progression de certains cancers. Les effets de fortes concentrations de sodium sur les cellules du système immunitaire sont encore mal connus notamment sur les cellules dendritiques (DC) humaines. Nous avons testé l'effet d’un milieu enrichi en chlorure de sodium sur les propriétés immunitaires de DC humaines. Les DC ont été dérivées de monocytes CD14+ provenant de donneurs sains, puis stimulées par le lipolpolysaccharide (LPS), dans un milieu enrichi ou non en sodium (de 140 à 200 mM) avant d’être analysées. Les DC cultivées à des concentrations élevées de Na+ restent viables jusqu’à 200 mM. En réponse au LPS et en présence d’une forte concentration en [Na+], la maturation, le chimiotactisme vis-à-vis du CCL19, la production de cytokines pro-inflammatoires et de ROS par les DC ont été inhibés. Conformément à ces résultats, nous rapportons que la capacité d'allostimulation des DC était également diminuée. Enfin, nos données indiquent que ces effets sont dépendants de la phosphorylation de SGK1 (Serum and Glucocorticoid induced Kinase-1) et des kinases ERK 1/2 Extracellular signal-Regulated Kinases). Ces résultats indiquent que des concentrations élevées en sel inhibent les principales fonctions effectrices des DC humaines et suggèrent que les effets proinflammatoires rapportés antérieurement du sodium sur les cellules T pourraient être contrebalancés par la régulation négative des DC. Ainsi, les effets d'un régime riche en sodium sur la réponse immunitaire apparaissent plus complexes qu'on ne le pensait auparavant
Recent evidence showed that in response to elevated sodium dietary intakes, many body tissues retain Na+ ions for long periods to reach concentrations up to 200 mM. Recent studies suggested that the immune system might be the bridge linking high sodium intake to several cardiovascular diseases and cancer progression as well. However, the studies about the effects of sodium on immunity brought about contrasted results. So far the effects of sodium on human dendritic cells (DCs) remain unknown. Considering their central role in the immune response, we tested how sodium chloride-enriched medium influences the immune properties of human DCs. DCs were derived from CD14+ monocytes from healthy donors and then stimulated by LPS, in sodium-enriched medium (from 140 up to 200 mM) and finally analyzed. We found that DCs cultivated in high Na+ concentrations remain viable and maintain the expression of DC markers up to 200 mM. In response to LPS, their maturation, their chemotaxis toward CCL19, their production of pro-inflammatory cytokines and ROS were inhibited by high [Na+]. In line with these results, we report that the T-cell allostimulatory capacity of DCs was also inhibited. Finally our data indicate that these effects were mediated through the phosphorylation of SGK-1 (serum and glucocorticoid induced kinase-1) and ERK1/2 kinases.Our results raised the possibility that the effects of sodium on T-cells might be counterbalanced by its ability to downregulate DC activation. Therefore the effects of high sodium diet on the immune response might be more complex than previously thought

Une consommation élevée de sodium et une faible consommation de potassium sont associées à la survenue de l'HTA et des MCV. Limiter la consommation de sel et encourager celle de « plus de fruits et légumes » sont des mesures efficaces pour réduire l’incidence de ces maladies. Ces interventions nécessitent des données épidémiologiques fiables. Elles doivent aussi tenir compte de la disponibilité adéquate de l’iode dans le sel pour assurer un statut optimal en iode aux populations. Il n’existe pas de données représentatives sur le niveau de consommation en sodium, potassium et iode en population adulte au Bénin. Nos travaux ont estimé à partir de prélèvements urinaires les niveaux d’apports de ces éléments et la teneur en iode des sels alimentaires en utilisant les méthodes de références. Les résultats ont montré un apport excessif en sodium, faible en potassium, une légère déficience en iode et une iodation inadéquate de la production locale de sel. Les déterminants de ces différents apports ont été identifiés. Nous avons par ailleurs validé l’usage du spot urinaire pour le dosage du sodium et du potassium dans les études épidémiologiques et du spectrophotomètre (WYD Iodine Checker) pour le dosage de la teneur en iode du sel. L’ensemble des résultats plaident en faveur de la mise en œuvre urgente de politiques de réduction du sel et de promotion de fruits et légumes, et d’un renforcement du programme de lutte contre les TDCI au Bénin
High sodium and low potassium consumptions are associated with increased blood pressure and cardiovascular diseases. Limiting salt and encouraging more fruits and vegetables are important interventions to reduce these diseases. These interventions need reliable epidemiological data. Interventions should also take into account the availability of adequate iodine in salt to ensure an optimal iodine status for populations. There is no representative data on sodium and potassium intakes and iodine status in Beninese adults. Our studies estimated, using urine samples, the levels of sodium, potassium and iodine intakes, and iodine content in food salts whith reference methods. Results showed an excessive intake of sodium, low potassium, a mild iodine deficiency and inadequate iodination of local salt production. Factors associated with these intakes have been identified. Results also validated the use of spot urine to assay sodium and potassium in epidemiological studies and spectrophotometer (WYD iodine checker) for iodine content in salt. All the results argue for implementation of salt reduction policies and promotion of fruits and vegetables, and a strengthening of the Beninese program against IDD

Contexte: L'enrichissement des aliments est une stratégie efficace pour lutter contre les carences en micronutriments. Toutefois, il existe de nombreuses étapes critiques, tels que l'évaluation des besoins de la population, l'obtention de l'appui du gouvernement et de l'industrie, le choix du véhicule alimentaire, la sélection des bons micronutriments (s) et son dosage, et enfin le suivi. Objectif: Cette thèse évalue et de discute les défis de l'enrichissement des aliments au Vietnam. Méthodologie: Les méthodes suivantes ont été utilisées: une étude transversale, une enquête sur la consommation, une étude d'impact, une étude de stabilité, une étude coût-conséquences, deux revues de littérature, une étude de validation, et les leçons tirées de programmes d'enrichissement financés par GAIN. Résultats: Les carences en micronutriments chez les femmes et les enfants au Vietnam sont encore très répandues et se chevauchent souvent. Bien qu'il n'y ait pas de consensus sur le meilleur indicateur pour déterminer le statut en zinc, la prévalence du déficit en zinc semble être élevée par example. De nombreuses initiatives d'enrichissement ont montré que le soutien du gouvernement et de l'industrie est essentiel pour réussir. Le gouvernement vietnamien a reconnu la nécessité de lutter contre les carences en micronutriments. Les véhicules appropriés pour l'enrichissement des aliments au Vietnam sont les huiles végétales et le riz, ainsi que la sauce de poisson, la sauce soja, les bouillons cubes et les aliments de complément. Cependant, il y a des questions qui doivent être soigneusement étudiés, tels que le niveau de peroxyde dans l'huile, la présence d'inhibiteurs de l'absorption du fer, ou le risque de sédimentation dans les sauces. Lors de l'ajout de micronutriments aux aliments, des facteurs tels que les coûts, la qualité et la sécurité doivent être pris en considération. Enfin, l'enrichissement doit être soigneusement surveillés pour s'assurer de la qualité et de surveiller les effets sur la santé de la population. Conclusion: Avant que la fortification des aliments puisse être mise en œuvre et être efficace au Vietnam, une série de défis devront être surmontés
Background: Food fortification is an effective strategy to combat micronutrient deficiencies. However, there are many critical steps, such as assessing the population's needs, obtaining support from the government and industries, choosing the food vehicle, selecting the right micronutrient(s) and the dosage and finally monitoring. Objective: The overall objective of this thesis is to assess and discuss the challenges of food fortification in Vietnam. Methodology: The following methods were used: a cross-sectional study, a consumption survey, an impact study, a stability study, a cost-implication study, two literature reviews, a validation study, and lessons learned from GAIN funded fortification programs. Results: Micronutrient deficiencies in women and children in Vietnam are still widespread and often overlap. Although there is no consensus on which indicator is best to use to determine zinc status, zinc deficiency prevalence seems to be high. Numerous fortification initiatives have shown that the support from the government and the industry is essential in order to be successful. The Vietnamese government has recognized the need to fight micronutrient deficiencies. Suitable food vehicles for fortification in Vietnam are vegetable oil and rice, as well as fish sauce, soy sauce, wheat flour and possibly flavoring powders and complementary foods. However, there are issues that need to be carefully studied, such as the peroxide level in the oil, the presence of absorption inhibitors in the flour, or the risk of sedimentation in sauces. When adding micronutrients to foods, factors such as costs, quality and safety need to be considered. Finally, fortification needs to be carefully monitored to assure quality and to supervise the effect on the population's health. Conclusion: Before food fortification can be implemented and be effective in Vietnam, a series of challenges will need to be overcome

Aujourd’hui la restriction calorique modérée et chronique (RC) est la seule intervention non génétique capable de ralentir l’apparition de pathologies liées à l’âge et d’accroître la longévité chez plusieurs espèces animales. Le resvératrol (RSV), un composé appartenant au groupe des polyphénols, présente des propriétés thérapeutiques intéressantes et constitue un candidat prometteur comme mimétique des effets d’une RC. Afin d’évaluer l’impact de tels protocoles nutritionnels à long terme, une étude longitudinale a été menée sur une cohorte de 53 mâles microcèbes (Microcebus murinus), modèle primate pertinent pour les recherches sur le vieillissement normal ou pathologique au vue de sa longévité maximale de 12 ans en captivité. Depuis l’intégration des animaux dans l’étude (3 ans d’âge) à l’avancement actuel du projet (8 ans d’âge), des paramètres physiologiques et comportementaux ont été évalués régulièrement au sein de la cohorte, partagée en trois groupes: un groupe soumis à une RC (-30%) et un groupe supplémenté en RSV (200 mg.kg-1.jour-1), comparés à un groupe contrôle (CTL). Avec l’âge, chez les microcèbes CTL, des perturbations sont apparues : diminution de la sensibilité à l’insuline, accumulation de dommages cellulaires, déclin moteur et cognitif (mémoire spatiale de reférence) et déclin de certains marqueurs prédictifs du vieillissement chez cette espèce. La RC a permis une amélioration de la sensibilité à l’insuline et a limité l’accumulation de certains marqueurs du stress oxydant, elle n’a pas entraîné d’amélioration des capacités cognitives, mais a diminué l’anxiété, amélioré les performances motrices et augmenté l’activité locomotrice spontanée. La RC a aussi induit une réponse adaptative métabolique avec une perte de masse corporelle sans réduire les dépenses énergétiques, un abaissement des taux hormonaux d’IGF-1 et de la testostérone suggérant un compromis entre reproduction et survie. Le RSV a mimé une partie des effets bénéfiques démontrés sous RC. Cependant il a permis une amélioration de la mémoire spatiale de travail, absente chez les animaux restreints. Le RSV a également montré des effets opposés à ceux de la RC comme un maintien de la masse corporelle et des taux d’hormones par rapport aux CTL, une augmentation des dépenses énergétiques et des niveaux de testostérone pendant la période de jours longs. Finalement les données de survie actuelles sont prometteuses ; moins de 50% de l’effectif de départ des animaux CTL a survécu, alors que plus de 50% des animaux RC et RSV sont encore vivants, présentant de surcroît un âge moyen à la mort plus élevé d’environ 1 an par rapport aux CTL. Malgré des effets hétérogènes et pourtant bénéfiques, la RC et le RSV sont capables de ralentir l’apparition de certains déclins intrinsèques au vieillissement et d’améliorer la survie des microcèbes, soutenant l’hypothèse selon laquelle ces effets pourraient être induits par des mécanismes différents mais permettant d’atteindre les mêmes issues favorables notamment au niveau de l’espérance de vie. Ces résultats constituent un véritable outil pour la compréhension future des mécanismes sous-jacents au processus du vieillissement mais aussi des voies de régulation cellulaires mises en jeu par la RC et le RSV à moyen et long terme chez un primate
Nowadays moderate and chronic calorie restriction (CR); is the only non-genetic intervention known to slow the onset of age-related diseases and to increase longevity in several animal species. Resveratrol (RSV), a natural compound belonging to the polyphenols group, has therapeutic properties and is a promising candidate as CR effects mimetic. To assess the impact of such long-term nutritional protocols, a longitudinal study was conducted on a cohort of 53 males grey mouse lemurs (Microcebus murinus), a relevant primate model for normal and pathological aging research as regards to its high longevity in captivity, up to 12 years. Since the integration of the animals in the study (3 years old) to the current status of the project (8 years of age), physiological and behavioral parameters were assessed regularly in the cohort divided into three groups: a group submitting to a -30% CR and a group supplemented with RSV (200 mg.kg-1.day-1), compared to a control group (CTL). With age, disturbances appeared in CTL mouse lemurs: decreased insulin sensitivity, accumulation of cellular damage, motor and cognitive decline associated with particular type of memory and a decline of certain predictive biomarkers of aging in this species. CR has improved insulin sensitivity and limited the accumulation of markers of oxidative stress, it has not resulted in improved cognitive abilities but in a decreased anxiety, improved motor performances and an increased spontaneous locomotor activity. CR also induced an adaptive metabolic response with body weight loss without lowering energy expenditure, lower hormone levels of IGF-1 and testosterone, supporting a probable trade-off between reproduction and survival. RSV mimicked some of the beneficial effects demonstrated in CR. However, it has improved the spatial memory task, which was not observed in restricted animals. RSV also showed opposite effects to those of CR, as maintained body weight and hormone levels compared to CTL, an increase in energy expenditure and in testosterone levels during the long day’s season. Finally, the current survival data are promising; less than 50% of the CTL animals survived, while more than 50% of CR and RSV animals are still alive, with in addition a mean age at death about 1 year higher compared with CTL animals. Despite heterogeneous, but yet beneficial effects, CR and RSV were able to slow the appearance of some intrinsic age-related declines and to improve the lemurs’ survival, supporting the hypothesis that these effects may be mediated by different mechanisms achieving the same positive outcomes including enhanced life expectancy. These evidences are a real tool for the future understanding of the mechanisms underlying the aging process but also of cellular regulatory pathways that are involved in long term CR and RSV treatment in a primate

Les lymphomes à grandes cellules anaplasiques ou ALCL (Anaplastic Large-Cell Lymphoma) sont des cancers appartenant à la famille des lymphomes de type non-Hodgkin. La majorité des ALCL est issue d'une translocation t(2;5)(p23;q35) donnant lieu à la formation d'une protéine de fusion appelée NPM-ALK. A ce jour, peu d'inhibiteurs présentent de bonnes activités contre cette protéine chimérique. L'obésité représente un problème socio-médical d'envergure, à la fois pour ses effets directs et indirects ; le surpoids étant un facteur primaire dans de nombreuses maladies, tout particulièrement les diabètes, les accidents cardiovasculaires, le cancer, etc. A contrario, une restriction calorique (RC) est associée à des bénéfices importants en terme de santé. A l'issue de plusieurs criblages, un inhibiteur au motif 2-acylaminothiazole a montré une activité anticancéreuse sur ALK mais également la faculté de mimer la restriction calorique chez C. Elegans. Par conséquent, les travaux de recherche réalisés lors de cette thèse ont concerné la synthèse d'inhibiteurs comportant le squelette 2-acylaminothiazole. Les chromatographies d'affinité effectuées sur deux de nos inhibiteurs ont permis l'identification de cibles principales potentielles dans le cadre de la restriction calorique et des cibles secondaires possibles pour NPM-ALK. Ensuite, la présence d'un atome de brome sur le cycle aromatique a mené à la formation de liaisons C(sp2)-C(sp2), C(sp2)-C(sp) et C(sp2)- N, en utilisant les couplages catalysés par le palladium. Les différentes méthodes de modulation chimique ont conduit à mettre en place une librairie de 134 molécules. Certains d'entres eux et plus précisément ceux possédant un atome de silicium ont démontré une très bonne activité contre ALK et son mutant L1196M. Enfin, des résultats préliminaires ont également été obtenus sur le sujet de la restriction calorique avec quatre composés montrant une réduction du taux de lipides chez C. Elegans
Anaplastic Large-Cell Lymphoma (ALCL) is a type of cancer belonging to the non-Hodgkin family. The majority of ALCL arises from a translocation t(2;5) (p23;35) which leads to the formation of a fusion protein called NPM-ALK. Nowadays, few molecules are known to inhibit the activity of this chimeric protein. Obesity is a major socio-medical problem, for both direct and indirect effects, overweight is a primary factor in many diseases, especially diabetes, cardiovascular events, cancer, etc... In contrast, caloric restriction (CR) is associated with significant benefits in terms of health. After several screenings, one inhibitor based on a 2-acylaminothiazol scaffold showed anticancer activity on the protein ALK but also the ability to mimic caloric restriction in C. Elegans. The aim of this PhD was to develop the synthesis of new inhibitors including the 2-acylaminothiazol scaffold. The affinity chromatography performed on two of our inhibitors was used to identify potential major cellular targets in the process of caloric restriction and secondary cellular targets for NPM-ALK. Then, the presence of a bromo group on the aromatic ring allowed the formation of C(sp2)-C(sp2), C(sp2)- C(sp) and C(sp2)-N bonds, using palladium-catalyzed couplings. The different chemical methodologies afforded the synthesis of a library of 134 molecules. Some of them especially with a silicon atom demonstrated very good inhibitory activity and high selectivity against NPM-ALK and L1196M-NPM-ALK. Finally, preliminary results were also obtained on the subject of calorie restriction with four compounds showing a reduction of lipids in C. Elegans