Academic literature on the topic 'Régulation négative du CD4'

L’autonomie des établissements s’est accrue dans les vingt dernières années dans la plupart des systèmes éducatifs. Ces derniers ont donc dû mettre en place des politiques de régulation pour orienter l’activité des agents dans les directions souhaitées par la nation. Alors que l’Angleterre et les Etats-Unis ont mis en place une régulation fondée sur les résultats (la distribution d’incitations, positives ou négatives, en fonction des performances des établissements scolaires ou des enseignants), la France joue plutôt d’une régulation par les processus (l’incitation à mettre en place des «formes pédagogiques» jugées pertinentes par les échelons centraux). Ces politiques sont ici décrites, puis confrontées du point de vue de leur cohérence et des tensions qu’elles suscitent, dans l’esprit de savoir si le modèle français est un modèle viable, alternatif au modèle anglo-saxon. La réponse est plutôt négative, en même temps qu’il apparaît que les pays anglo-saxons eux-mêmes mêlent de plus en plus les deux modes de régulation.

Le trouble de personnalité borderline (TPB) se caractérise notamment par des troubles de régulation des émotions en lien avec des troubles de l’attachement. Ces troubles entravent en eux-mêmes l’établissement de relations nouvelles et entretiennent les difficultés de régulation et d’attachement perpétuant ainsi le développement psychopathologique. Lors de l’avènement de la parentalité, la relation contrainte et le bouleversement inhérent à la venue d’un enfant sont susceptibles d’entraîner des distorsions interactives initiées par les parents atteints de psychopathologie borderline, contraignant ainsi le développement émotionnel du tout-petit. La micro-analyse des interactions lors d’une épreuve dite du Still-Face montre que les mères atteintes de TPB et leur bébé de 3 mois sont engagés dans des comportements qui combinent paradoxalement, une pauvreté de variation dans les interactions ainsi qu’un excès de comportements stimulants et intrusifs. L’effort de régulation et la dysrégulation du bébé sont visibles au travers de comportements de dyscoordination des regards, à la modification négative et dysrythmique des vocalisations et de la prosodie et à l’absence de modulation des temps dits de « réparation » lorsque qu’il existe des moments de rupture de la communication. Les résultats d’une étude longitudinale (n = 60) montrent que les déterminants micro-analytiques à l’âge de trois mois des prémices de l’attachement désorganisé concernent avant tout la dynamique interactive plus que la quantité d’un comportement spécifique. Ce serait la mise en place d’un accordage à « sens unique » qui malgré la motivation maternelle d’interagir avec le bébé induirait des exigences au-delà des capacités développementales de celui-ci. L’attachement désorganisé constaté à l’âge de la marche traduirait la non-mise en place du développement des capacités de régulation du bébé. Reste à évaluer si les potentialités de réorganisation demeurent encore ouvertes à cette période précoce de la vie, invitant à découvrir des potentialités thérapeutiques encore balbutiantes à ce jour.

Cet article établit un parallèle entre les politiques gouvernementales en matière régionale et les revendications régionalistes soulevées par les mouvements sociaux au Québec. L'article est structuré de la façon suivante. D'abord, les auteurs analysent les réformes apportées par le gouvernement aux politiques de développement régional, en focalisant sur le concept d'« État accompagnateur », utilisé comme base de la nouvelle approche gouvernementale. Ensuite, ils analysent les principales caractéristiques des régions périphériques et concluent que la spécialisation inspirée du principe des avantages comparatifs a été négative. Troisièmement, ils examinent le cas des mouvements sociaux régionalistes de l'Est du Québec, montrant que la revendication régionaliste conçoit le développement des régions comme global et polyvalent. Et, pour terminer, ils replacent la question régionale dans le contexte d'un choix fondamental de société et dans une perspective géopolitique qui concerne aussi bien les régions que l'État, en se servant de la théorie de la régulation.

Quels sont les liens entre santé mentale, adaptation sociale et individualité dans les sociétés contemporaines? Une tentative de réponse à cette question gagne à être replacée, me semble-t-il, dans le cadre des profonds changements intervenus sur le plan de la normativité sociale, afin de mieux comprendre les liens nécessaires et complexes entre les formes d’institutionnalisation de ces trois variables sociales (et sociologiques) étroitement dépendantes. Dans un premier temps, je problématise la question de la référence à la norme comme condition sine qua non de toute intervention sociale, y compris dans le domaine de la santé mentale, « négative » (régulation, contrôle, répression) ou « positive » (aide, revendication, lutte, traitement); dans un deuxième temps, je décris, de façon fort schématique, de quelle façon la problématique de la santé mentale s’est posée et se pose dans les sociétés occidentales; enfin, dans un troisième temps, je discute des relations étroites qui existent entre les définitions de l’individualité contemporaine, d’adaptation sociale et de la santé mentale.

Introduction : Cette étude a pour objectif de connaître l’incidence et la nature des événements indésirables (EI) se produisant lors des transports interhospitaliers (TIH) des patients souffrant d’un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (SCA non ST+). L’objectif secondaire est d’étudier les performances pronostiques des différentes évaluations de risque existantes de ces malades (score de GRACE, score de TIMI, grille de Fiancette et niveau de risque de la Société européenne de cardiologie [ESC]) dans la prédiction de ces EI. Méthode : Il s’agit d’une étude de cohorte multicentrique rétrospective. Du 1er novembre 2016 au 31 octobre 2017, les patients SCA non ST+ et bénéficiant d’un transport secondaire ont été inclus à partir des fiches de régulation de trois Samu du sud-ouest de la France. Les types d’EI ont été recueillis. Les différents scores ont été calculés pour chaque patient ainsi que leur performance pronostique (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positives [VPP] et négatives [VPN]). Résultats : Sur un an, 315 patients ont été inclus, et neuf patients (3 % ; IC 95 % : 1,3–5,3) ont présenté un EI. Soixante-dix-huit pour cent des événements recueillis n’ont pas engagé le pronostic vital des patients, et 40 % n’ont pas nécessité d’intervention thérapeutique nécessitant la présence physique d’un médecin. Aucun score n’est retrouvé statistiquement significatif dans la prédiction des EI. Toutefois, la stratification du risque de la ESC semble être la plus simple d’utilisation tout en assurant une valeur prédictive négative de 98 % (IC 95 % : 94–99). Conclusion : Il y a peu d’EI lors du transport des SCA non ST+. L’utilisation en régulation de l’évaluation du risque ischémique de la ESC pourrait réduire la surmédicalisation de ces malades au bénéfice des TIH.

L’objectif de cette étude était d’étudier l’effet implicite des émotions faciales à valence positive et négative sur l’encodage de l’identité chez des patients atteints de trouble bipolaire de type 1 en période d’euthymie (EBIP1). Vingt-huit EBIP1 et vingt-huit sujets sains (CRT) ont été inclus dans l’étude. Dans la condition d’encodage, des visages neutres, joyeux et tristes étaient présentés aux participants. Suite à une tâche distractrice, la condition de rappel était proposée avec des identités déjà vues lors de l’encodage et des identités nouvelles toutes présentées avec une expression neutre. Enfin, afin d’écarter des difficultés d’identification des émotions, ces mêmes participants devaient effectuer une tâche de reconnaissance explicite des expressions émotionnelles. Chez les CRT, le rappel est réduit pour les visages encodés avec une expression triste alors que chez les patients EBIP1, le rappel est réduit pour les visages exprimant la joie à l’encodage. En outre, seule la performance de rappel des visages joyeux est réduite chez les EBIP1 par rapport aux CRT. Les patients EBIP1 présentent donc un déficit de mémorisation pour les stimuli positifs, présent en période d’euthymie. Nous pouvons envisager que ces difficultés sont dues à une perturbation de processus cognitifs et émotionnels, en particulier à la mise en place de schémas cognitifs entraînant des troubles de la régulation des émotions positives. Ainsi, ce déficit pourrait constituer un facteur de vulnérabilité émotionnelle en contribuant à l’instauration ou au maintien de la symptomatologie affective. À ce titre, les processus de régulation des émotions dans le trouble bipolaire pourraient être une cible de traitement prometteuse afin d’améliorer la récupération à long terme et la résilience, en plus de promouvoir la diminution des symptômes aigus.

Au cours de ma thèse, j'ai étudié les mécanismes de régulation de la phase d'expansion d'une réponse lymphocytaire T CD4+ in vivo. J'ai découvert un nouveau mécanisme de régulation qui s'intègre dans les données actuelles sur la régulation des réponses lymphocytaires T. Ce mécanisme permet l'adaptation de l'intensité de l'expansion à la quantité d'antigène par l'inhibition préférentielle de la prolifération des lymphocytes T activés, mais pas à celle des lymphocytes T naïfs. Cette inhibition est dominante et repose sur des interactions spécifiques entre les lymphocytes T activés. La spécificité antigénique de l'inhibition est liée à l'acquisition par les lymphocytes T des complexes CMH/peptide provenant des cellules dendritiques et dont ils sont spécifiques. Ce mécanisme d'inhibition permet d'expliquer que le nombre de lymphocytes T effecteur généré au cours d'une réponse immune soit proportionnel à la quantité d'antigène présente
Although T cells proliferate extensively during an immune response, they don't expand indefinitely. The mechanisms limiting the expansion are poorly understood, though the disappearance of antigen, or competition for limiting amounts of antigen, have been suggested. During my PhD, I studied the recruitment of antigen-experienced CD4 T cells into a localized immune response. We found that the recruitment of antigen experienced T cells is selectively inhibited compared to that of naïve T cells. This preferential inhibition begins as soon as day 2 of the immune response and takes place before antigen disappearance. Importantly, this inhibition is antigen specifie and relies on the presence of responding T cells that present MHCII/peptide complexes captured from their antigen presenting cells early in the response. This inhibition of antigen-experienced CD4 T cells proliferation by MHCII/peptide bearing T cells generates a negative feedback loop that regulates CD4 T cell proliferation

Les interférons (IFN) constituent une famille de cytokines induites chez la plupart des vertébrés en réponse à une infection virale ou à un stimulus immunitaire. Ces protéines ont des propriétés antivirales, antiprolifératives, antitumorales et immunomodulatrices. Les différents membres de la famille multigénique des gènes IFN-a constituent un bon modèle pour étudier l'activation et la répression d'un gène eucaryote. Certains de ces gènes sont hautement inductibles par les virus alors que d'autres ne le sont pas. L'expression différentielle des gènes des IFN-a murins s'explique par des substitutions, d'une part dans les éléments proximaux de réponse aux virus (VRE) et, d'autre part dans des régions de régulation négative situées en amont du VRE. Nos études ont permis de déterminer dans le promoteur de L'IFN-a11 un élément silenceur désigné DNRE (distal négative regulatory element), nécessaire et suffisant pour la répression distale de l'expression du gène IFN-a11. Le même element est présent dans le promoteur de L'IFN-a4 hautement inductible. Cependant, dans le contexte du promoteur natif de L'IFN-a4. L'effet silenceur du DNRE est rendu inopérant par la présence d'une région antisilenceur centrale située entre l'element distal DNRE et l'element proximal VRE. Les mutations dans l'element DNRE, qui modifient la répression de l'activité transcriptionnelle du promoteur de L'IFN-a11 sont également capables de modifier la fixation des protéines sur l'element DNRE. Une de ces protéines est apparentée ou identique aux protéines hmg i(y) et ne semble pas être impliquée dans le mécanisme de répression étudié. Elle ne modifie pas la fixation sur le DNRE d'un facteur constitutif dont la masse moléculaire apparente est de 38 kda. Le clonage par le système simple hybride nous a permis d'isoler le facteur a homeodomaine humain backfoot/pituitary homeobox 1 (bft/ptx1) d'une masse moléculaire calculée voisine de 38 kda. Le facteur bft/ptx1 est capable de réprimer après induction virale les promoteurs proximaux des IFN-a11 et -a4 en présence de l'element DNRE. Nos résultats suggèrent que le facteur bft/ptx1 ou un facteur de la famille ptx est impliqué dans la répression des promoteurs des IFN-a.

Le Ca[indice supérieur 2+] joue un rôle primordial dans plusieurs processus physiologiques comme la contraction, la sécrétion, la croissance et la prolifération cellulaire et même l’apoptose. Ainsi, une régulation adéquate des niveaux de Ca[indice supérieur 2+] dans la cellule est essentielle à son bon fonctionnement. Plusieurs protéines-clés sont impliquées dans cette homéostasie calcique. Cette étude a permis d’identifier deux mécanismes distincts responsables de friner la signalisation calcique dans un modèle de cellules non-excitables et dans un modèle de cellules excitables, en mettant l’emphase sur la régulation des canaux calciques par leur interaction avec des protéines clés. Le premier mécanisme implique la régulation du récepteur à l’inositol 1,4,5-trisphosphate (IP[indice inférieur 3]R) par la protéine chaperonne Hsp90 dans les cellules HEK293T. J’ai montré que Hsp90 interagit avec l'IP[indice inférieur 3]R dans le but de diminuer son activité. De plus, cette interaction dépend de la voie de signalisation de l’insuline, plus particulièrement des protéines kinases mTOR et Src, qui sont impliquées dans cette interaction. Ainsi, l’interaction entre Hsp90 et l'IP[indice inférieur 3]R fait partie d’un mécanisme de rétroaction négative de la voie de signalisation de l’insuline. Le second mécanisme implique la régulation des canaux calciques dépendants du voltage de type T (T-VDCC) par la protéine STIM1 dans les cardiomyocytes HL-1. J'ai montré que STIM1, qui est le principal senseur de Ca[indice supérieur 2+] du réticulum sarco/endoplasmique, interagit avec les T-VDCC afin de diminuer leur expression à la membrane cellulaire et ainsi atténuer leur activité. Cette interaction permet de prévenir une entrée excessive de Ca[indice supérieur 2+] dans la cellule menant à une surcharge de Ca[indice supérieur 2+] dans le réticulum sarcoplasmique et, par le fait même, à des événements arythmiques associés à la surcharge. Bien que ces deux études aient été effectuées dans des environnements différents, soit un modèle de cellules non-excitables et un modèle de cellules excitables, elles mettent en évidence deux mécanismes pouvant friner la signalisation calcique dans le but d’assurer une fonction normale à la cellule.

L’immunité humorale fournit à l’organisme des armes solubles et spécifiques permettant de combattre les infections et d’en conserver une mémoire immunologique. Les travaux de cette thèse ont porté sur l’étude de la régulation positive et négative de l’activation des lymphocytes B lors des réponses immunes humorales. En effet, les membres de la famille du TNF (Tumor Necrosis Factor) tels que le CD40L et BAFF, sont capables d'amplifier la prolifération et de renforcer la survie des cellules B activées par l’antigène. Inversement, le RFcIIB1 assure un rétro-contrôle négatif de l’activation des lymphocytes B. Tout d’abord, ce travail a permis de montrer que l’engagement unique du RFcIIB1 à la surface de lymphocytes B humains IgM+, sans co-agrégation avec le BCR (B-cell antigen receptor), active la phosphorylation du récepteur et permet le recrutement de la phosphatase SHIP1. Cette agrégation suffit à inhiber l’influx calcique et la prolifération des cellules B IgM+ de manière réversible sans induire d’apoptose. Ces résultats m’ont permis de suggérer que l’agrégation seule du RFcIIB1 pourrait réguler négativement l’activation des lymphocytes B humains naïfs IgM+ sans induire leur apoptose. Puis, en collaboration avec l’équipe du Dr. Srini Kaveri, nous avons montré que les anti-CD40 contenus dans les IVIg (Intavenous Immunoglobulin), utilisées en thérapie de remplacement chez les patients atteints de Déficit Immunitaire Commun Variable, induisent la prolifération et la sécrétion d’immunoglobulines par des cellules B issues de ces patients. Ces observations suggèrent que ces anticorps pourraient participer à l’efficacité des IVIg en compensant le défaut de signalisation via le CD40 observé chez ces patients. Enfin, en collaboration avec le Dr. Chris Mueller, cette étude a permis de mettre en évidence que les cellules CD14+ présentes dans le stroma tumoral des Lymphomes Diffus à Grandes Cellules B favorisent la survie et la prolifération des cellules B tumorales via la production de la molécule BAFF.

Les Streptomyces sont des bactéries du sol à Gram+ caractérisées par une cycle de différenciation complexe commençant par la germination d'une spore qui donne naissance à un mycélium basal à partir duquel s'érigeront des hyphes aériens qui se différencieront en spores. Les phases tardives du développement du mycélium aérien s'accompagnent de la production de nombreux antibiotiques d'importance industrielle. Nous avons caractérisés deux nouveaux gènes ppk et sblA jouant respectivement un rôle dans la production d'antibiotiques et la sporulation. Une souche ppk est caractérisée par une production accrue des trois antibiotiques produits par S. Lividans (actinorhodine, undécylprodigiosine et antibiotique dépendant du calcium) qui est corrélée avec une forte augmentation de la transcription des activateurs spécifiques de ces voies de biosynthèse. Ppk code une polyphosphate kinase qui catalyse la polymérisation du phosphate de l'ATP en polymères de phosphate (polyP) ainsi que la régénération de l'ATP à partir d'ADP et de polyP. Ppk est transcrit de façon monocistronique à partir d'un promoteur unique et sa transcription est déclenchée par une carence en Pi. Une souche sblA ̄sporule beaucoup plus tôt qu'une souche sauvage. SblA code une protéine possédant une activité phosphoinositide hydrolase/phosphatase. L'expression de sblA est transitoire (durant 6 à 8 h), a lieu principalement durant le développement du mycélium basal et est régulée négativement par deux mécanismes différents. Le premier mécanisme implique une région opératrice, constituée de 9 répétitions directes de la séquence 5'C(C/G)GGAGG(C/T)3', localisée en amont de la région -35 du promoteur et constituant le site de fixation d'un répresseur. Le deuxième mécanisme implique une structure tige-boucle de 23 nt contenant une séquence 5' AGGAGG 3' de type RBS, localisée à 170 pb en deça du codon d'initiation de la traduction et sans doute impliquée dans la régulation de la dégradation spécifique du transcrit sblA
Streptomyces are Gram+ soil bacteria characterized by a complex differentiation cycle beginning by the germination of a spore developing in a substrate mycelium growing within the nourishing medium and giving raise, after a short pause in the growth, to an aerial mycelium that will differentiate into spores. The late stages of this development are accompanied by the biosynthesis of many antibiotics of industrial importance. We have characterized two new genes ppk and sblA affecting respectively antibiotic production and sporulation in S. Lividans. An sblA ̄strain sporulates much earlier than the wild type strain. SblA encodes a protein possessing a specific phosphoinositide hydrolase/phosphatase activity. The expression of sblA is transitory (lasting 6 to 8 hours), taking place mainly during the development of the substrate mycelium and being negatively regulated by two different regulatory mechanisms. The first one involves an operator region, constituted by 9 direct repeats of the sequence 5'C(C/G)GGAGG(C/T)3', located upstream of the promoter region and likely to constitute a binding site for a transcriptional repressor. The other one involves a 23nt stem-loop structure containing a RBS-like sequence 5'AGGAGG 3', located 170 bp downstream of the GTG start codon and is thought to play a role in the regulation of the specific degradation of the sblA transcript. A ppk- strain is characterized by an enhanced production of the three antibiotics produced by S. Lividans (actinorhodin, undecylprodigiosin and calcium-dependent antibiotic) that correlates with an increased transcription of the specific transcriptional activators of the corresponding biosynthetic pathways. Ppk encodes a polyphosphate kinase catalysing the polymerisation of the γ phosphate of ATP into polymers of phosphate (polyP) as well as the regeneration of ATP from ADP and polyP. Ppk is transcribed as a monocistronic mRNA from a unique promoter sequence and its transcription is triggered by Pi starvation

Les lymphocytes T CD4+ auxiliaires ou T helper en anglais sont capables de soutenir une grande diversité de fonctions grâce à leur capacité à se différencier en différents sous-types effecteurs en fonction de l’antigène rencontré et de l’environnement cytokinique dans lequel ils se trouvent. Les connaissances actuelles sur la différenciation des cellules T helper mettent en avant l’existence de réseaux transcriptionnels particulièrement complexes et spécifiques à chaque sous-ensemble T helper. En 2008, les cellules T CD4 sécrétrices d’IL-9 (Th9) sont identifiées comme un nouveau sous-type de cellules T helper. Différenciées en présence d’IL-4 et TGF-β, les cellules Th9 sécrètent de l’IL-9 et de l’IL-21, et contribuent au développement de maladies auto-immunes et allergiques. Les lymphocytes Th9 présentent également des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes.Le réseau transcriptionnel des cellules Th9 résulte d’un équilibre entre les voies de signalisation induites par les différentes cytokines nécessaires à sa polarisation. L’IL-4 permet l’activation de STAT6 et l’expression de GATA3 et IRF4, tandis que le TGF-β conduit à l’activation de la voie des Smad et l’expression du facteur PU.1. Le module transcriptionnel IRF4/BATF ainsi que le facteur PU.1 sont des messagers indispensables au développement des cellules Th9 et à la sécrétion d’IL-9.IRF8 est un facteur de transcription critique pour le développement des cellules myéloïdes et des lymphocytes B. Récemment, il est apparu qu’IRF8 était impliqué dans la polarisation de sous-ensembles T helper. En effet, IRF8 limite la sécrétion d’IL-17 par les cellules Th17, de même qu’il réprime l’expression de l’Il4 et l’Il17 dans les cellules Treg. Structurellement proche d’IRF4, IRF8 interagit avec des cofacteurs tels que PU.1 ou BATF afin de réguler l’activité transcriptionnelle.Ce travail présenté ici révèle que le facteur IRF8 participe à la polarisation des cellules Th9 in vitro et in vivo. Le TGF-β nécessaire à la différenciation des cellules Th9 régule directement l’expression d’Irf8 grâce à l’activation de Smad3. Comme dans d’autres types cellulaires, la fonction transcriptionnelle d’IRF8 est dépendante de ces partenaires d’interaction. Nous montrons qu’en présence des facteurs PU.1, IRF4 et BATF, IRF8 participe à un complexe multiprotéique nécessaire à l’induction des cytokines caractéristiques des cellules Th9, notamment l’Il9 et l’Il21. Nous démontrons également qu’en présence de la protéine ETV6, IRF8 est capable de former un complexe initiant la répression de l’activité transcriptionnelle de l’Il4. Nous soulignons ainsi le rôle bivalent joué par IRF8 dans le développement des cellules Th9 dépendamment de ses partenaires. Pour finir, l’expression d’Irf8 est nécessaire aux cellules Th9 pour exercer leurs fonctions anti-tumorales
CD4 helper T cells support a wide range of functions due to their ability to differentiate into different effector subsets depending on the antigen encountered and the cytokine environment in which they are. Current knowledge on the differentiation of helper T cells highlights the existence of complex transcriptional networks specific to each T helper subset. In 2008, IL-9 secreting CD4 T cells (Th9) are identified as a new helper T cell subtype. Differentiated in the presence of IL-4 and TGF-β, Th9 cells secrete IL-9 and IL-21, and contribute to the development of autoimmune and allergic diseases. Th9 lymphocytes also exhibit strong anti-tumor properties.The transcriptional network of the Th9 cells results from a balance between the signaling pathways induced by the different cytokines required for its polarization. IL-4 allows activation of STAT6 and expression of GATA3 and IRF4, whereas TGF-β leads to activation of the Smad pathway and expression of the transcription factor PU.1. The IRF4 / BATF transcriptional module and the PU.1 factor are essential messengers for the development of Th9 cells and IL-9 secretion.IRF8 is a crucial transcription factor for the development of myeloid cells and B lymphocytes. Recently it appeared that IRF8 was involved in helper T subset polarization. Indeed, IRF8 limits the secretion of IL-17 by Th17 cells, as well as repressing the expression of Il4 and Il17 in Treg cells. Structurally close to IRF4, IRF8 interacts with cofactors such as PU.1 or BATF in order to regulate transcriptional activity.This work reveals that the IRF8 transcription factor contributes to the polarization of Th9 cells in vitro and in vivo. The TGF-β needed for Th9 cell differentiation activate Smad3 pathway which directly modulates the Irf8 expression. As in many cellular subtypes, the transcriptional function of IRF8 is dependent on these interaction partners. We show that in the presence of the transcription factors PU.1, IRF4 and BATF, IRF8 participates in a multiprotein complex essential for the induction of the Th9 cytokines, Il9 and Il21. We also demonstrate that in the presence of the ETV6 protein, IRF8 is able to form a complex responsible for the repression of Il4 expression. We underline the bivalent role played by IRF8 in the development of Th9 cells depending on its partners. Finally, expression of Irf8 is crucial for Th9 cells to exercise their antitumor functions

Chez les mammifères, les lymphocytes T CD4 sont essentiels à la défense de l’organisme contre des infections par des pathogènes ou le développement de tumeurs. Après activation, les lymphocytes T CD4 naïfs ont la capacité de se différencier en divers lymphocytes T helper (Th1, Th2, Th17…) en fonction des signaux reçus. Le choix du lignage permet d’adapter le phénotype et la fonction des cellules au type de danger détecté. Le processus de différenciation des lymphocytes T helper implique l’établissement de programmes d’expression des gènes distincts. La dynamique et la stabilité de ces programmes sont notamment régulées par l’activité d’éléments cis-régulateurs. Le but de ma thèse était de comprendre les mécanismes épigénétiques qui contrôlent la programmation des lymphocytes T CD4. Dans cet objectif, nous avons étudié le rôle de la H3K9 méthyl-transférase SETDB1 dans la différenciation des lymphocytes T CD4 en Th1 et Th2, deux lignages T helper fortement antagonistes. Nous avons découvert que SETDB1 réprime de manière critique le programme d’expression des gènes Th1. En effet, en l’absence d’expression de Setdb1, la différenciation Th1 est exacerbée. De plus, lorsqu’elles sont exposées à un signal pro-Th1, les cellules Th2 franchissent les barrières de lignage et se transdifférencient en Th1. De manière surprenante, SETDB1 ne cible pas directement les enhancers Th1. Au contraire, l’enzyme dépose de manière type cellulaire spécifique la marque répressive H3K9me3 au niveau d’un set restreint de rétrovirus endogènes (ERVs). Des analyses bio-informatiques ont indiqué que les rétrotransposons ciblés sont fortement associés à des gènes impliqués dans les processus immunitaires. La suite de ces analyses a indiqué que ces ERVs flanquent et répriment l’activité d’éléments cis-régulateurs des gènes Th1, ou agissent eux même comme des enhancers du lignage. En conclusion, la déposition de H3K9me3 par SETDB1 garantit l’intégrité des lymphocytes T helper en réprimant un panel d’ERVs qui ont été exaptés en modules cis-régulateurs pour façonner et contrôler le réseau de gènes Th1
CD4 T lymphocytes play a central role in the defense of mammal organisms against infections by pathogens and the development of tumors. Upon activation, naïve CD4 T cells differentiate into distinct helper cell subsets depending on environmental cues. T helper cells are key players of the immune system as they finely orchestrate immune responses in a danger-adapted manner. The process of T helper differentiation relies on the establishment of complex and lineage-specific gene expression programs. The dynamics and stability of these programs are regulated at the chromatin level through epigenetic control of cis-regulatory elements. My thesis objective was to investigate the epigenetic pathways involved in the regulation of enhancer activity in CD4 T cells. In this purpose, we studied the role of the H3K9 specific methyltransferase SETDB1 in the differentiation of Th1 and Th2 cells, which are strongly antagonistic. We report that SETDB1 critically represses the Th1 gene expression program. Indeed, Setdb1-deficient naïve T cells show exacerbated Th1 priming. Moreover, when exposed to a Th1-instructive signal, SETDB1-deficient Th2 cells cross lineage boundaries and transdifferentiate into Th1 cells. Surprisingly, SETDB1 does not directly target Th1 enhancers to heterochromatin. Instead, SETDB1 deposits the repressive H3K9me3 mark at a restricted and cell type specific set of endogenous retroviruses, strongly associated with genes involved in immune processes. Further bioinformatic analyses indicated that these retrotransposons flank and repress Th1 gene cis-regulatory elements or behave themselves as Th1 gene enhancers. Thus, H3K9me3 deposition by SETDB1 ensures T cell lineage integrity by repressing a repertoire of ERVs that have been exapted into cis-regulatory modules to shape and control the Th1 gene network

Leishmania est un parasite intracellulaire reconnu pour sa capacité à inhiber sa cellule hôte, le macrophage, et ainsi favoriser sa survie. Il parvient principalement à altérer des fonctions impliquées dans l’action microbicide du phagocyte (dont le monoxyde d’azote (NO)) ou dans la réponse immunitaire. On a associé ce phénomène à l’altération de plusieurs voies de signalisation de la cellule telles celles dépendantes du Ca2+, de la PKC, de JAK2/STAT1α et de ERK1/2. Il a précédemment été démontré que le parasite pouvait, en outre, induire l’activité des phosphotyrosines phosphatases (PTP) et plus spécialement celle de la PTP SHP-1. On reconnaît cette dernière comme un puissant inhibiteur de la signalisation cellulaire dépendante des tyrosines kinases. De plus, l’usage d’inhibiteurs de PTP a démontré l’importance de ces dernières dans la survie du parasite in vivo et in vitro. C’est pourquoi l’objectif de la présente thèse était de vérifier le rôle de la SHP-1 dans la survie du parasite in vivo et in vitro mais également dans l’inactivation du macrophage provoquée par l’infection. Pour ce faire, des souris déficientes en SHP-1, les viable motheaten, et des macrophages dérivés de celles-ci ont été infectés par Leishmania. In vivo, l’infection et l’inflammation chez les souris déficientes en SHP-1 étaient quasi inexistantes, grâce à l’action des cellules inflammatoires, surtout les neutrophiles, et à l’augmentation de la production de NO. Ce recrutement inflammatoire accru était causé par l’élévation des taux de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines. In vitro, l’absence de la SHP-1 empêchait la survie du parasite selon des mécanismes dépendants et indépendants de la production de NO. Le rôle de la SHP-1 dans l’inhibition de cette production se situait au niveau de l’inactivation des kinases JAK2 et ERK1/2 et des facteurs de transcription NF-κB et AP-1. Par contre, l’inactivation spécifique du facteur de transcription STAT1α ne dépendait pas de l’activité de la SHP-1 mais plutôt de celle des protéasomes cellulaires. En définitive, cette thèse démontre que l’activation de la SHP-1 est essentielle à la survie de Leishmania et à sa propagation, mais qu’il parvient également à inactiver le macrophage en favorisant la dégradation de STAT1α par les protéasomes.
The intracellular protozoan parasite Leishmania has been known for its ability to evade its host immune response principally by inhibiting phagocyte functions. Indeed, infected macrophages show a loss of microbicidal (NO, oxygen intermediates) and immunological activities (IL-1, IL-12, MHC). This allows for its replication and invasion of the host. These dysfunctions are correlated by alterations in signalling cascades depending on Ca2+, PKC, JAK2/STAT1α and MAPK ERK1/2. It has also been reported that Leishmania infection could induce the macrophage phosphotyrosine phosphatase (PTP) activity and more specifically that of PTP SHP-1, a strong negative regulator of tyrosine kinase-dependent pathways. Moreover, the use of PTP inhibitors showed their essential role in parasite survival both in vivo and in vitro. These results suggested a potential role for SHP-1 in parasite survival and in the inhibition of macrophages. To address this issue, SHP-1-deficient mice, the viable motheaten mice, and their bone marrow-derived macrophages were infected with Leishmania. Results show that footpad inflammation was virtually absent in SHP-1-deficient mice and depended on inducible nitric oxide synthase increased activity as well as inflammatory cells recruitment, especially neutrophils. This recruitment seemed to be due to increases in pro-inflammatory cytokines expression and secretion and in chemokine gene expression. SHP-1-deficient mice had both more inflammatory cells numbers and a higher ratio of neutrophils, recognized for their microbicidal action against Leishmania. In vitro, SHP-1 activity seemed essential for parasite survival by allowing the attenuation of NO-dependent and -independent mechanisms. Furthermore, its alteration of NO generation in infected cells was due to the dephosphorylation of JAK2 and ERK1/2 as well as inhibition of transcription factors NF-κB and AP-1. However, SHP-1 was not responsible for the inhibition of transcription factor STAT1α seen in infected macrophages. This phenomenon seemed due to specific proteasomal degradation of the protein. Overall, the present thesis demonstrates that Leishmania is a versatile parasite able to use several strategies to alter its host responsiveness, two of them being the essential activation of SHP-1 and the targeting of STAT1α to the proteasomal degradation pathway.