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Dissertations / Theses on the topic 'Relation structure/activité'
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Chaurand, Frédéric. "Relation structure-activité des fluoroquinolones, place d'une nouvelle molécule : la trovafloxacine." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P203.
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2
Gehin, Eric. "Relation structure-activité au niveau du site actif de l'héparine." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P035.
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3
Pehourcq, Fabienne. "Relations structure-activité dans la série des 2-amino-2-oxazolines." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR2B002.
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4
Debord, Jean. "Relation structure chimique-activité biologique pour quelques phosphoramides et benzamides." Poitiers, 1988. http://www.theses.fr/1988POIT2331.
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Les constantes d'inhibition reversible de la butylcholinesterase par une serie de 16 phosphoramides aliphatiques ont ete determinees par spectrophotometrie et par microcalorimetrie. L'activite des substituants amines augmente avec la lipophilie. L'inhibition irreversible de la butylcholinesterase par le thio-tepa et le methyl-parathion a ete etudiee en suivant l'hydrolyse d'une faible concentration de substrat en presence de l'inhibiteur
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Nasri, Issad. "Synthèse et activité antifongique de thiols polyfonctionnels et dérivés apparentes : relation structure chimique-activité antiadhérente." Nancy 1, 1991. http://www.theses.fr/1991NAN10459.
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6
Nahoum, Virginie. "Alpha-amylases de mammifères et d'insectes, relation structure/fonction." Aix-Marseille 3, 2000. http://www.theses.fr/2000AIX30010.
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Les -amylases (-1,4-glucan-4-glucanohydrolase, ec 3. 2. 1. 1) catalysent l'hydrolyse des liaisons -(1,4) glycosidiques des composes de l'amidon. Dans cette these je presente l'analyse structurale de deux classes d'enzymes, les -amylases de mammiferes et d'insectes. Malgre l'abondance de donnees biochimiques sur ces complexes, les complexes entre l'-amylase humaine et des oligosaccharides avaient echappe a toute caracterisation structurale. Dans cette etude les structures cristallographiques de l'-amylase pancreatique humaine (hpa) en complexe avec des inhibiteurs naturels ont ete resolues. Le tetrasaccharide acarbose et un pseudo-pentasccharide appartenant a la famille des trestatines ont montre des densites electroniques continues similaires correspondant a un pentasaccharide, occupant les sous-sites 3 a +2 de l'enzyme, et probablement resultant d'une transglycosylation. La fixation du cur acarviosine lie a une unite glucose aux sous-sites 1 a +2 apparait etre une etape critique du processus d'interaction entre les -amylases et les inhibiteurs derives des trestatines. Deux formes cristallines du complexe entre hpa et un inhibiteur proteique (-ai) issu du grain de haricot phaseolus vulgaris, obtenues a differents ph, ont ete resolues. La boucle flexible, typique des -amylases de mammiferes, montre deux conformations differentes, suggerant une sensibilite de cette boucle au ph. Une information structurale est procuree pour le residu arg 74 qui n'etait pas visible dans les precedentes analyses structurales. L'-amylase de la larve de tenebrio molitor (tma) a ete cristallisee en complexe avec l'inhibiteur -ai. Tma presente la structure commune aux -amylases, de grandes differences avec les -amylases de mammiferes se produisant dans les boucles. Malgre ces differences dans les boucles impliquees dans l'interaction, l'inhibiteur du haricot est capable d'inhiber a la fois les -amylases de mammiferes et d'insectes. La boucle flexible des -amylases de mammiferes, tronquee dans l'-amylase d'insecte montre une conformation differente dans les structures de tma native et de tma en complexe avec -ai. La modelisation de l'attachement des isoformes de -ai dans le site actif de differentes -amylases jette un regard sur la specificite de ces inhibiteurs.
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Lidy, Sandrine. "Synthèse et étude structure-activité de molécules à activité antidiabétique et/ou antiobésité." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P633.
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8
Roche, Annie. "L'apport des nouveaux dérivés imidazoliques dans les mycoses." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P083.
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9
Herga, Sameh. "Relation structure-fonction de l'acylase I et de l'aspartoacylase : implication pathologique." Aix-Marseille 3, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX30022.
Full textAbstract:
Les acylases sont des enzymes qui hydrolysent des acylaminoacides, libérant un aminoacide libre et une fonction acyle. En fonction de la spécificité de substrat, elles sont représentées par plusieurs types. Nous nous sommes intéressés à l’acylase de type I de rein de rat (rr-ACYI), à l’acylase I humaine (ACYIh) et à l’aspartoacyalse humaine (ASPh). Pour nos études les enzymes ont été exprimées sous forme de protéines recombinantes en utilisant le système procaryote E. Coli. Nous avons montré qu’aucune cystéine n’est impliquée dans la catalyse enzymatique de l’rr-ACYI et que D82 retrouvé dans le motif H80xD82x’ permet la protonation de H80 impliquée dans la coordination d’un des atomes de zinc. Par la suite nous avons décrit pour la première fois une nouvelle maladie métabolique très certainement consécutive à l’absence d’une activité ACYIh. Par mutagenèse dirigée nous avons montré que la mutation R353C observée chez le patient était responsable de la perte d’activité qui pourrait être en relation directe avec le faible taux d’ ARNm détecté. Enfin, l’étude menée sur l’ASPh, responsable de la maladie de Canavan, montre que cette protéine est une métalloenzyme à zinc catalytique et non pas une enzyme à sérine. Les acides aminés H21, E24 et H116 ont été caractérisés comme étant impliqués dans la coordination du métal et se trouvant au voisinage de E178 qui est le résidu catalytiqueAcylases are enzymes which hydrolyze acylamino acids releasing a free amino acid and an acidic group. Different types have been described according to the substrate. We studied kidney rat acylase I (rr-ACYI), human acylase I (ACYIh) and human aspartoacylase (ASPh). The proteins were expressed as recombinant proteins using the E. Coli prokaryotic system. We showed that any cysteine residue was implicated during the catalysis phenomenon and that D82 belonging to the H80xD82x’ motif is to ensure a proper protonation of H80 residue implicated in zinc coordination. For the first we described a novel inborn error of metabolism with ACYIh deficiency. By site-directed mutagenesis, we have demonstrated that R353C mutation observed in the patient was responsible for enzyme deficiency, in correlation with mRNA level. Finally, we confirmed that ASPh, an enzyme involved in the Canavan disease, is a zinc metalloenzyme. H21, E24 and H116 were characterized as amino acids implicated in the metal coordination and that are in the vicinity of the catalytic E178
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Vachoud, Laurent. "Étude de la relation structure-propriétés des gels de chitine." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO10137.
Full textAbstract:
Cette these concerne l'etude de la formation des proprietes physico-chimiques et mecaniques du gel de chitine obtenu par acetylation du chitosane a l'aide de l'anhydride acetique en milieu hydroalcoolique (propanediol-1,2/eau). Plusieurs parametres sont susceptibles d'influencer la gelification : la stchiometrie anhydride/amine utilisee pour realiser le gel, la masse molaire du chitosane, sa concentration, la temperature ainsi que la nature de l'alcool. La mobilite moleculaire et la structure chimique du polymere sont les facteurs preponderants du mecanisme de formation du gel puisque ces deux parametres ont une influence considerable sur la balance entre les interactions attractives et les interactions repulsives entre les chaines de polymere. Les proprietes physico-chimiques du gel, etudiees en fonction des parametres cites ci-dessus, sont les suivantes : la synerese qui correspond a une liberation spontanee et partielle du solvant du gel, le gonflement du reseau dans differents solvants ainsi que sa solubilite en relation avec sa structure chimique. Des interactions irreversibles (ponts hydrogene et interactions hydrophobes) limitant le gonflement du gel sont susceptibles d'etre creees entre les chaines constituant le reseau. L'evolution de la masse du gel au cours de la depletion peut etre modelisee par la loi suivante mt = (m 0k 1 + m. T)/(k 1 + t) ou m 0 est la masse du gel avant synerese, m, est la masse du gel pour des temps infinis et k 1 une constante de temps. Il est possible apres derivation de calculer la vitesse d'expulsion du solvant. La porosite du gel est suffisamment elevee pour que des molecules isolees et de faibles masses molaires telles que les vitamines pp et b1 ou la cafeine diffusent facilement a travers le reseau. Enfin, la structure chimique du reseau est telle que le gel est susceptible de produire soit des interactions electrostatiques soit des interactions de plus faible energie avec differents substrats.
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Erent, Murielle. "Nucléoside diphosphate kinases. Stabilisation de la protéine par la structure quaternaire." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR28510.
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Ioannidou, Axiotis Stella. "Nouveaux médicaments psychotropes en série hétérocyclique oxygénée : synthèse-configuration-conformation, relation structure-activité." Lyon 1, 1986. http://www.theses.fr/1986LYO10047.
Full textAbstract:
Dans le present travail est decrite la synthese d'une cinquantaine de nouvelles tetrahydropyrones-2. Les voies d'acces sont etudiees en detail et les mecanismes reactionnels explicites. La configuration et la conformation de ces composes sont principalement determinees par rmn du proton et par ir. Dans quelques cas, des preuves supplementaires de stucture sont apportees par rayons x et par la methode de calcul de mecanique moleculaire (mm2). Les proprietes psychotropes (antidepressive et psychostimulante) de ces tetrahydropyrones ont ete recherchees et une correlation structure-activite pharmacologique, fut etablie. Il a ete montre qu'il est possible de dissocier les deux proprietes ci dessus, en modifiant les substituants de la molecule de base et d'obtenir ainsi, des substances purement psychostimulantes. Dans le cas particulier de la (chloro-4 phenyl)-4 methyl-6 phenyl-3 tetrahydropyrone-2 de configuration (3rs, 4rs, 6rs), la resolution du melange racemique a ete realisee et la determination de la configuration absolue de deux enantiomeres obtenus a ete effectuee. Par une etude comparative de leur activite psychotrope, il a ete mis en evidence qu'un seul de ces deux enantiomeres est actif, ce qui a permis la diminution de moitie de la dose administree
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Zeghbib, Narimane. "Synthèse de nouveaux inducteurs chimiques de la maladie de Parkinson : étude relation structure/activité." Thesis, Paris Est, 2016. http://www.theses.fr/2016PESC1168/document.
Full textAbstract:
Un composé de type N-aryle pyridinium (PF) a montré un réel potentiel en tant qu’inducteur chimique de la maladie de Parkinson (MP). Son administration in vitro et in vivo a permis d’induire l’apparition des marqueurs cellulaires caractéristiques de la MP mais suivant une cinétique d’action beaucoup plus lente que les inducteurs parkinsoniens actuellement disponibles. Ces travaux préliminaires ont suggéré l’existence d’un lien entre le motif N-aryle pyridinium et la capacité pour la molécule qui le porte à induire chimiquement la MP. Ces résultats ont dès lors laissé envisager la préparation de composés structurellement inspirés, capables de mimer plus fidèlement les mécanismes biochimiques impliqués lors de l’apparition de la MP. Partant du même composé de départ – un dérivé de l’aniline – deux voies de synthèse ont été suivies et ont permis d’aboutir à des N-aryle pyridiniums diversement fonctionnalisés. La première voie d’accès, exploitant la réaction de Zincke, a permis d’aboutir à des composés ne portant pas de groupement hydroxyle sur le noyau pyridinium. La deuxième voie d’accès, comprenant une étape-clé d’activation anodique et inspirée de la préparation du PF, a permis d’aboutir à des N-aryle pyridiniums 3-hydroxylés. Pour ces deux voies de synthèse, la nature du composé de départ a contraint à la modification des protocoles opératoires décrits dans la littérature afin de pouvoir accéder aux molécules ciblées. L’évaluation toxicologique de ces N-aryle pyridiniums a donné lieu à une étude de relation structure/activité. Les résultats de cette étude ont permis d’identifier les éléments structuraux permettant à la fois l’inhibition du complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale et l’induction d’une neurotoxicité in vitro. Il a également été possible d’identifier, pour la première fois, un paramètre permettant la modulation de la pénétration cellulaire dopaminergique et par suite, de l’activité de ces inducteurs chimiques de la MPA N-aryl pyridinium derivative (PF) has shown promising results as a chemical inducer of Parkinson's disease (PD). Its in vitro and in vivo administration has induced the appearance of characteristical cellular markers of PD but following a much slower kinetics than currently available PD inducers. These preliminary studies have suggested the existence of a link between the N-aryl pyridinium moiety and the ability of the molecule bearing it to chemically induce PD. These results have therefore led to the preparation of structurally related compounds, able to mimic more closely the biochemical mechanisms involved in the onset of PD.Using the same starting material - an aniline derivative - two synthetic pathways have been followed and have led to diversely functionalized N-aryl pyridiniums. The first pathway, based on the Zincke reaction, afforded compounds without hydroxyl group on the pyridinium ring. The second pathway, including a key step of anodic activation and inspired the preparation of PF, led to 3-hydroxy-N-aryl pyridiniums. For both synthetic routes, the nature of the starting material has implied the modification of previously protocols described to gain access to the targeted molecules. The toxicological evaluation of these N-aryl pyridiniums gave rise to a structure / activity relationship study. The results of this study have led to the identification of structural elements allowing both the inhibition of complex I of the mitochondrial respiratory chain and the induction of in vitro neurotoxicity. It was also possible to identify for the first time, a parameter for the modulation of dopaminergic cell penetration and hence the activity of these chemical inducers of PD
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Sai͏̈d, Abdou Elmadjid. "Contribution à l'étude de la relation structure-activité des psoralènes utilisés en thérapeutique." Besançon, 1996. http://www.theses.fr/1996BESA3502.
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Chemin, Caroline. "Relation structure-activité de vecteurs colloïdaux type liposomes pour la vectorisation d'un anticancéreux." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA114846.
Full textAbstract:
Le S12363 présente une forte activité anticancéreuse in vitro mais une très forte toxicité in vivo. Pour augmenter son index thérapeutique, les S12363 a été encapsulé dans des liposomes par deux procédés d’encapsulation différents. La première partie de ce travail de thèse s’est intéressée à l’organisation supramoléculaire des liposomes de S12363. Ce travail a mis en évidence que le principe actif interagit fortement avec la bicouche lipidique et que son insertion permet une meilleure stabilité de la formulation in vitro. L’étude pharmacocinétique a ensuite mis en évidence la stabilité de cette formulation in vivo. Une étude de biodistribution ainsi qu’une étude d’efficacité des liposomes de S12363 ont été réalisées. Les résultats montrent une efficacité des liposomes non significativement différente de celle du principe actif libre par bioluminescence. Un ralentissement de la croissance tumorale et une augmentation de la survie ont néanmoins pu être avec les liposomes de S12363S12363 has a strong in vitro anticancer activity but also a high in vivo toxicity. To improve its therapeutic index this drug was encapsulated into liposomes. The first part of this thesis has demonstrated that the drug was localized in the vicinity of the bilayer and partially embedded into the phospholipids. A pharmacokinetic study has shown that the formulation was stable in vivo. Then a biodistribution as well as an efficacy studies were investigated. S12363-liposomes were able to significantly restrict tumor progression and increase mice survival
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Xu, Zhou. "Etude des relations structure-activité de la protéine du prion." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077079.
Full textAbstract:
Les maladies à prions sont des maladies infectieuses neurodégénératives fatales liées au mauvais repliement de la protéine endogène PrP. Cette protéine existe au moins sous deux conformations, l'une normale riche en hélices α, la PrPc, et l'autre pathologique de structure amyloïde riche en feuillets p, la PrPSc. L'hypothèse du prion propose que l'agent infectieux de cette maladie soit exclusivement composé de la protéine PrPSc. Elle a été initialement identifiée dans les cerveaux infectés sous forme de dépôts agrégés amyloïdes résistant à la dégradation par la protéinase K. Bien que les connaissances sur les propriétés physico-chimiques de l'agent infectieux, le phénomène de transmission, la progression de la maladie et les mécanismes cellulaires impliqués aient considérablement avancé au cours des dernières décennies, des problématiques importantes demeurent, notamment sur la compréhension des fonctions, physiologiques ou pathologiques, des différentes régions de la protéine. Dans cette thèse, nous avons cherché à apporter un éclairage sur ces fonctions et leurs propriétés : d'une part, nous mettons en évidence un rôle protecteur de la PrPc dans le maintien de la stabilité génomique, médié par sa partie N-terminale non structurée, et d'autre part, nos résultats suggèrent que les deux hélices H2 et H3 composant l'extrémité C-terminale de la protéine sont le domaine lié au changement de conformation et à la réplication du prion. Ces résultats permettent de proposer un modèle fonctionnel des différentes régions de la protéine et incite à une nouvelle interprétation des changements de conformation de la PrP dans le contexte général de l'ensemble des phénomènes de type prionPrion diseases are fatal infectious neurodegenerative disorders related to the misfolding of the endogenous protein PrP. At least two conformations are accessible by this protein, an a-helical normal one, PrPc, and a P-sheet enriched amyloid one, PrPSc. Stanley Prusiner's « protein only » hypothesis proposes that the infectious agent of these diseases may be exclusively made of PrPSc protein. The latter has first been identified in infected brains as aggregated amyloid deposits, which were resistant to proteinase K degradation. Although breakthrough knowledge has been gained in the past decades about the physico-chemical properties of the infectious agent, the transmission phenomenon, the pathological spread of the disease in animals and the cellular mecanisms implicated, important issues remain unanswered, such as the understanding of the physiological and pathological functions of different regions of thee protein. In this thesis, we tried to bring forward some insights into these functions and their properties. On the one hand, we identified a protective role of PrPc in the maintenance of genomic stability through its unstructured N-terminus region. On the other hand, our data suggest that the two C-terminal helices H2 and H3 may be the sufficient and necessary domain for prion conformational change and replication. Based on these results, we propose a functional model for the different regions of the protein. In particular, m molecular mecanisms of H2H3 domain conversion stimulate our fundamental understanding of the conformational change of PrP relatively to the concept of prion in general
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Tavet, Fabrice. "Nouveaux derives de la piperazine : synthese, relation structure-activite, proprietes pharmacologiques." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P617.
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Poissonnier-Durieux, Sophie. "Conception et synthèse de ligands naphtaléniques et tétrahydronaphtaléniques sélectifs du sous-type réceptoriel MT2 de la mélatonine." Lille 2, 2002. http://www.theses.fr/2002LIL2P015.
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Estevez, Yannick. "Activité leishmanicide de plantes issues de la pharmacopée traditionnelle Péruvienne et de molécules de synthèse : étude relation structure activité." Phd thesis, Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00519174.
Full textAbstract:
Les Leishmanioses du nouveau monde sont des parasitoses aux conséquences socio-économiques lourdes. En effet les traitements disponibles requièrent pour la plus part des administrations parentérales et sont coûteux pour les populations concernées. La recherche de nouvelles molécules actives est donc une nécessité. Pour contribuer à l'effort de recherche d'alternative thérapeutiques, nous nous sommes intéressés d'une part aux pharmacopées traditionnelles de populations vivant en zone d'endémie (deux ethnies de l'Amazonie péruvienne : Chayahuita et Yanesha) et d'autre part, nous avons également étudiés l'activité de drogues synthétisées sur la base de molécules ayant un certain degré d'activité antiparasitaire. Nous avons également contribué à l'amélioration éthique de nos modèles biologiques afin d'optimiser le criblage de composés leishmanicides potentiels en développant un modèle remplaçant l'utilisation de souris pour l'extraction de macrophages par des cellules Thp1.
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Frochot, Céline. "Étude d'un décapeptide à activité de type benzodiazépine issu d'une protéine du lait bovin." Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1997. http://www.theses.fr/1997INPL104N.
Full textAbstract:
Récemment, le laboratoire de biosciences de l'aliment de Nancy a découvert un décapeptide issu d'une caséine du lait bovin ayant des propriétés de type benzodiazépine : Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg. Cette molécule produit les mêmes effets que le diazépam, une benzodiazépine classique, et a également une bonne affinité pour le récepteur GABAA des benzodiazépines. Afin de comprendre la relation existant entre la structure et l'activité du peptide son étude conformationnelle a été menée par RMN, dichroïsme circulaire et modélisation moléculaire dans un milieu micellaire eau/SDS. Le peptide adopte une structure hélicoïdale de Gly 93 à Arg 100, principalement stabilisée par un pont salin entre le carboxylate de l'acide glutamique et le guanidinium de l'arginine. Des tests de compétition entre quelques analogues du peptide et le flunitrazépam ont été réalises et l'IC50 de ces composés a été déterminée. Nous pouvons conclure que 4 acides aminés sont essentiels à l'activité biologique, Tyr 91, Glu 96, Gln 97 et Arg 100. Des pseudoanalogues du peptide ont également été synthétisés dans l'espoir d'augmenter, et l'affinité de la molécule, et sa résistance aux dégradations enzymatiques. Nous avons mis au point une stratégie de synthèse sur support solide permettant de synthétiser des azapeptides, des iminoazapeptides et des azapeptides réduits à partir d'un même précurseur semicarbazide. Cependant, un seul de ces composés conserve son affinité pour le récepteur GABAA des benzodiazépines.
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Perrin, Wolff Mallory. "Etude de l' apoptose induite par les glucocorticoides dans les lymphocytes T : relation de structure-activité et rôle protecteur de l' interleukine-2." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P632.
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Lafrance, Mylène. "Relation structure-activité, distribution et fonctions des récepteurs couplés aux protéines G : NTS2 et APJ." Thèse, Université de Sherbrooke, 2014. http://hdl.handle.net/11143/5396.
Full textAbstract:
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de classe A sont les cibles de plus de 25% des médicaments sur le marché et nombreux sont ceux impliqués dans le traitement de la douleur. Les enjeux dans les traitements de la douleur chronique est énorme puisque nombreux sont ceux qui ne répondent pas à la médication usuelle. La recherche de nouvelles avenues thérapeutiques est indispensable afin d’aider les patients dont le soulagement est limité. Le récepteur de la neurotensine de type 2 (NTS2) et le récepteur APJ de l’apéline sont deux RCPG qui pourraient être des cibles pour deux éventuels traitements contre la douleur. Les objectifs de cette thèse étaient de caractériser des analogues synthétiques ciblant les récepteurs NTS2 ou APJ, examiner la distribution de ces récepteurs dans le cerveau, la moelle épinière et les ganglions spinaux pour ensuite déterminer leur implication dans la régulation du contrôle descendant au niveau spinal et supraspinal dans la région bulbaire rostro-ventrale (RVM) en conditions de douleurs aiguë et tonique. Nous avons observé que l’immunoréactivité du récepteur NTS2 était distribuée dans l’axe rostrocaudal de la substance grise périaqueductal (SGPA) et dans tous les noyaux de la RVM. Les résultats sont similaires avec l’anticorps anti-APJ démontrant que ces deux récepteurs sont impliqués dans le contrôle de la douleur. Aussi, les résultats en immunohistochimie dans la moelle épinière ont illustré la présence du récepteur APJ dans les laminae superficielles. Dans les ganglions spinaux, APJ colocalise dans les neurones substance P. Les résultats aux tests comportementaux avec administration intra-RVM d’analogues modifiés neurotensinergiques ont montré une analgésie impliquée par l’activation de NTS2 dans la RVM. L’analgésie provoquée par le récepteur NTS2 serait médiée via la relâche de sérotonine au niveau de la moelle épinière en conditions de douleurs aiguë et tonique. Les résultats en douleur tonique avec les analogues Apeline-13 modifiés en position carboxy-terminale illustrent que les modifications comportant les groupements 2-naphtalenalanine (2 Nal) et de l’acide aminoisobutyrique (Aib) permettent une plus forte analgésie générale, cependant nos expériences à ce jour ne nous permettent pas de statuer sur les différentes voies de signalisation activées dans ces conditions. La modélisation moléculaire pourrait nous aider davantage afin d’explorer les différentes caractéristiques des ligands biaisés. Ces études sur la relation structure-activité, distribution et fonctions des récepteurs NTS2 et APJ dans la modulation de douleur ne sont qu’un début vers des nouveaux traitements contre la douleur.
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Pauthe, Emmanuel. "Approches cinétiques et moléculaires de la reconnaissance enzyme-substrat : application à l'étude de l'activité protéolytique de la thermolysine." Compiègne, 1998. http://www.theses.fr/1998COMP1139.
Full textAbstract:
L’accomplissement de tout acte protéolytique implique nécessairement la formation d'un complexe entre l'enzyme et son substrat. Par différentes approches cinétiques, spectroscopiques et moléculaires nous avons cherché à caractériser les phénomènes mis en jeu au cours de l'hydrolyse, par la thermolysine, de petits peptides en milieu biomimétiques. Cette étude a été conduite à l'interface entre la biochimie, la biophysique, la chimie et la physique. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au comportement catalytique de la thermolysine sur des substrats modèles et en milieu modifié. Nous avons montré d'une part, que l'ajout d'additifs polyhydroxylés influence grandement l'activité de la thermolysine et d'autre part, affine les connaissances sur la spécificité et la sélectivité de cette enzyme (en particulier, mise en évidence de l'influence du résidu P'2 dans le mécanisme). Dans un deuxième temps, nous présentons des études structurales des peptides substrats en milieu modifié. Nous avons mis en évidence l'absence d'influence du micro-environnement contenant une forte proportion de glycérol sur la conformation des molécules de substrat et le rôle possible de leur structure tridimensionnelle quant à leur hydrolyse. Ces études ont été étendues à un autre modèle peptidique, de forme cyclique ou linéaire, et corrélées aux résultats cinétiques. Dans un troisième temps, par deux approches différentes, nous avons abordé l'étude des relations structure-fonction de la thermolysine. Expérimentalement, par des études cinétiques avec l'enzyme immobilisée et des déterminations de sa structure par spectroscopie laser Raman, nous montrons que l'enzyme est très peu sensible au micro-environnement. Théoriquement en analysant, par modélisation, l'interaction de la thermolysine avec un tripeptide substrat, nous avons mis en évidence des changements de conformation du substrat et/ou des mouvements du site actif enzymatique au cours de l'acte catalytique.
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Nguyen, Dinh Tho. "Synthèse chirale de modèles de mycotoxines trichothécènes : étude de la relation structure-activité biologique." Paris 11, 1986. http://www.theses.fr/1986PA112319.
Full textAbstract:
Cette thèse décrit la synthèse chirale du système bicyclique B - C de mycotoxines du type trichothécène à partir du tri-O-acétyl-Dglucal par une photocycloaddition de l'acétylène sur l'acétoxy-5αacétoxrroéthyl-6β-5H-pyranone-4, suivie par un réarrangement acidocatalysé conduisant à la formation de méthyl-5β-acétoxyméthyl-7β-formyloxy-8β-oxa-1 (2β) bicyclo [3. 2. 1] octène-3. Ce composé est un intermédiaire-clé dans la synthèse chirale de quelques modèles de trichothécènes pour une étude Structure - Activité biologique.
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Perez, Marc. "Conception, hémisynthèse et évaluation biologique de composés à visée antitumorale à partir de produits naturels." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066760.
Full textAbstract:
Ce manuscrit présente l’hémisynthèse de composés à visée antitumorale à partir d’un alcaloïde issu de la plante Securinega suffruticosa, la sécurinine. Des dérivés ont été synthétisés par fragmentation et extension du squelette de la sécurinine. Des réactions d’addition 1,6 ont également été optimisées afin d’accéder à d’autres analogues. Les réactions palladocatalysées de type Heck, Sonogashira et Suzuki ont été employées dans la synthèse de nouveaux dérivés de la sécurinine substitués en position C14 et C15. La cytotoxicité des composés synthétisés a été évaluée sur quatre lignées de cellules cancéreuses et a permis de dresser la relation structure-activité de la sécurinine. En particulier, des dérivés hautement cytotoxiques présentant des IC50 de 60 nM sur la lignée de cellules cancéreuses de peau A375 ont été obtenusThis manuscript reports the semisynthesis of anticancer compounds starting from securinine, an alkaloid found in the shrub Securinega suffruticosa. A set of compounds was obtained by cleavage and functionnalization of the scaffold of securinine. 1,6-addition reaction have been developed to afford further analogues. Palladium-catalyzed cross coupling reactions such as Heck, Sonogashira and Suzuki couplings have been used for the synthesis of new C14 or C15 substituted securinine derivatives. The anticancer properties of these derivatives were assayed against four cancer cell lines and were used to define the structure-activity relationship of securinine. Noteworthy, potent cytotoxic derivatives displaying an IC50 of 60 nM have been obtained
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Koralewski, Frédéric. "Anticorps anti-idiotypique à activité cholinestérase : Caractérisation des relations structure-fonction." Compiègne, 1999. http://www.theses.fr/1999COMP1205.
Full textAbstract:
L'abzyme 9A8 a été obtenu par l'application du principe du réseau idiotypique et de la notion d'image interne. L'enzyme mimée est l'acétylcholinestérase d'érythrocytes humains. L'Ab1 dirigé contre le site actif de cette enzyme est l'anticorps monoclonal AE2. 9A8 possède une activité cholinestérase propre avec un changement de spécificité vis à vis des substrats et des inhibiteurs par rapport à l'enzyme de départ. L'étude de l'interaction entre les carbamates et 9A8 montre que l'hydrolyse de la liaison ester se fait par un mécanisme en trois étapes impliquant un intermédiaire acyl-abzyme. L’utilisation des techniques de biologie moléculaire nous a permis d'obtenir trois fragments d'anticorps : la chaîne légère (VL/CL), la partie Fab de la chaîne lourde (VH/CH) et le fragment Fab. L’anticorps AE2 reconnaît la chaîne lourde et le fragment Fab. Seul ce dernier possède une activité cholinestérase inhibée par AE2. Le site actif est constitué donc par la présence conjointe des deux chaînes, même si il est situé en majorité sur la chaîne lourde. La modélisation du fragment Fab à partir de sa séquence et du positionnement de la sérine active nous a permis d'obtenir un modèle corroborant les résultats précédents et de comparer la solution utilisée par 9A8 pour hydrolyser la liaison ester avec celles d'autres abzymes à activité estérase, en particulier l'anticorps 17E8.
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Brudieux, Véronique. "Extraction, modification enzymatique et caractérisation chimique de nouvelles structures pectiques : application de la relation structure/activité à la dermocosmétique." Limoges, 2007. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/7d830b54-6fee-461e-8c54-9cd84e773544/blobholder:0/2007LIMO4060.pdf.
Full textAbstract:
Les polysaccharides et plus particulièrement les pectines sont des molécules d'intérêt biologique dont nos travaux démontrent qu'elles peuvent être utilisées par l'industrie dermocosmétique. C'est sur ce thème que la société SILAB et le Laboratoire de Chimie des Substances Naturelles ont décidé d'engager une étude prospective. Dans une première partie, nous nous sommes intéressés au rhamnogalacturonane de type I dont la variabilité chimique a été approchée après screening réalisé sur 11 matières végétales. Les protocoles ont été transférés puis optimisés à une échelle permettant, pour trois de ces matières (son de châtaigne, marc de pomme et marc de raisin) leur industrialisation, et pour l'une d'elles (son de châtaigne), leur commercialisation. La structure chimique des RG-I testés explique par ailleurs leur capacité à moduler la prolifération de kératinocytes. Dans une deuxième partie, un galacturonane substitué de la famille des apiogalacturonanes est étudié. Extrait de Zostera marina, sa structure a été caractérisée par spectroscopie RMN et ses propriétés précisées dans le domaine de l'oncologie cellulaire et moléculairePolysaccharides and, more particularly, pectins are molecules of biological interest that, as exemplified by the present work, can be used by the dermocosmetic industry. The SILAB company and the Laboratoire de Chimie des Substances Naturelles mounted a joint prospective study on this theme. Firstly, we studied the chemical variability of type I rhamnogalacturonans (RG-I) extracted from 11 different plant materials. Experimental protocols designed for three of these materials (chestnut bran, apple marc and grape marc) have been transferred and optimised at a scale allowing their industrialization and, for one of them (chestnut bran), its marketing. The chemical structure of the tested RG-I explained their ability to modulate keratinocyte proliferation. In a second part, we studied a substituted galacturonan of the apiogalacturonan family, extracted from the seaweed Zostera marina. We characterized the chemical structure of this polysaccharide by the means of NMR spectroscopy and we studied its properties in relation to cellular and molecular oncology
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Mey, Anne. "Relation structure-activité des lipopolysaccharides : étude à l'aide d'analogues déacylés du LPS de Klebsiella pneumoniae." Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T153.
Full text
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Sall, Cheikh. "Synthèse et étude de relation structure activité d'analogues structuraux à mobilité restreinte de la primaquine." Dijon, 2008. http://www.theses.fr/2008DIJOPE01.
Full textAbstract:
Plus de la moitié des cas du paludisme mondial se produit en Afrique au sud du Sahara, qui par son climat et son écologie tropicale crée les conditions favorables pour le développement des moustiques vecteurs intermédiaires du paludisme. La recrudescence de la pharmacorésistance du Plasmodium ssp et des moustiques, nous conduit à la recherche de nouvelles alternatives au niveau médicamenteux notamment à la mise au point d’un nouveau support original d’antipaludiques, en l’occurrence le motif 1,10-phénanthroline avec des activités pharmacologiques intéressantes. L’amélioration des activités biologiques de ce squelette par une série de pharmacomodulation a permis dans un premier temps d’accéder à des dérivés N-10 alkylés de 1,10-phénanthrolines sous forme de sel. Dans un deuxième temps, une analyse conformationelle de la primaquine par modélisation moléculaire a mis en évidence l’analogie structurale de certains dérivés de la 1,10-phénanthroline avec cet antipaludique, ce qui a permis d’accéder à une deuxième génération de molécules. Enfin, la mise au point d’une méthode d’oxydation originale a abouti à la préparation d’une troisième génération de dérivés possédant un cycle lactonique supplémentaire sur le motif 1,10-phénanthroline. Les activités biologiques in vitro de ces composés ont été évaluées sur le P. Falciparum. Les analogues à conformation compacte de la primaquine notamment ceux présentant un groupement méthoxy possèdent des activités antiplasmodiales et antigamétocides plus intéressantes que la primaquine. Des indices de sélectivité de ces compose��s ont également été déterminés en utilisant des lignées cellulaires cancéreusesMore half of the cases of world malaria occurs in Africa of the south-Sahara, which by its climate and its tropical ecology creates the favorables conditions for the development of mosquitos intermediate vectors of malaria. The rising up of the pharmacoresistance of Plasmodium ssp and the mosquitos, leads us in the search of new alternative at the medicamentous level in particular to the development of a new original structure to reason 1,10-phenanthroline with interesting pharmacological activities. The improvement of the biological activities of this skeleton by a series of pharmacomodulations led initially to the access of derived N-10 alkylated 1,10-phenanthrolines which are presented in the salt form. In the second time, a conformational analysis of the primaquine by molecular modeling highlighted the structural analogy of some derivatives of 1,10-phenanthroline with this drug, which made it possible to reach a second generation of molecules. Finally, the development of a original method of oxidation led to the preparation of a third generation of derivatives having an additional lactonic ring on the reason 1,10-phenanthroline. The biological activities in vitro of these compounds were evaluated on the P. Falciparum. The analogs with compact conformation of the primaquine in particular those presenting a methoxy group exhibit antiplasmodial and antigametocidal activities more interesting than primaquine. Selectivity indexes of of these compounds were also given by using cancer cell lines
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Vialle, Émilie. "Réactivité des polyéthers ionophores et des coumarines : vers des systèmes moléculaires efficaces pour la santé animale." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00867741.
Full textAbstract:
L'objectif de cette thèse, réalisée en collaboration avec la société Mérial, concerne la santé animale et s'oriente vers la synthèse de molécules actives à visée préventive ou thérapeutique. Deux sujets distincts sont abordés. Dans un premier temps, le but recherché est la synthèse d'une série de molécules présentant une activité anti-coccidienne pour le traitement préventif des poulets. Quarante-trois composés originaux, issus d'une synthèse courte à deux ou trois étapes, ont été préparés par hémi-synthèse de la monensine. Quinze molécules ont été testées in vitro et trois d'entre elles montrent une activité importante vis-à-vis du parasite Eimeria tenella. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux répulsifs pour un large panel d'insectes. Après avoir fait une étude bibliographique approfondie, nos recherches se sont concentrées sur la réactivité de la coumarine. Environ soixante-dix molécules ont été synthétisées par modifications fonctionnelles des 4-, 6- et 7- hydroxycoumarines et de la coumarine. La grande majorité a été testée en présence de drosophiles. Six molécules présentant une activité répulsive équivalente à celle du DEET, produit de référence, ont été identifiées
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Raynaud, Isabelle. "Etude des relations structure-activité quantitatives (QSAR) des cytokinines : synthèse et activité biologique de nouvelles molécules actives." Angers, 1996. http://www.theses.fr/1996ANGE0022.
Full textAbstract:
Un modèle statistique de relations structure-activité de type quantitatif des cytokinines, hormones végétales, a été mis au point. Il a été construit à partir de 26 molécules appartenant aux deux principales classes de cytokinines : les pyridylphenylurées et les purines n#6-substituées. Apres l'analyse conformationnelle de ces 26 molécules, différents alignements ont été construits et testes dans COMFA. Finalement, deux modèles ont été sélectionnés. Ils ont été valides par des échantillons-tests de molécules connues. Le meilleur modèle, ORL1, a ensuite servi pour faire des prédictions d'activité sur des molécules hypothétiques. Ces molécules ont par la suite été synthétisées et leur activité biologique a été déterminée. Il s'agit d'une guanidine prédite active mais qui s'est révélée instable après des examens complémentaires. Deux pyridylphenylurées portant un groupement sulfinyl ou sulfonyl en 6 sur la pyridine se sont révélées actives, comme le prédisait le modèle. D'autre part, deux pyridylbenzylurées, analogues des deux molécules précédentes, prédites actives par le modèle, possèdent en fait un effet inhibiteur. Le modèle choisi (ORL1) semble fiable pour la prédiction de molécules rigides telles que les pyridylphenylurées ou les styrylpurines.
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Mahdar, Elkbir. "Réactivité à l'état solide en relation avec l'organisation cristalline : application à des composés éther 18-couronne-6 - phénols." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO10105.
Full textAbstract:
Ce travail concerne des molecules de phenol et d'alcool-phenol substituees en position para de l'oh phenolique par un groupement 1,1,3,3-tetramethylbutyl (octyl). Ces molecules ont ete etudiees soit seules, soit associees a un macrocycle: l'ether 18-couronne-6. La formation de composes a l'etat solide nous a conduit d'une part a un complexe 1:1:1 entre l'ether 18-couronne-6, le 4-(1,1,3,3-tetramethyl) butyl phenol et l'eau, d'autre part a un complexe 1:4 l'ether 18-couronne-6 et le 4-(1,1,3,3-tetramethyl butyl)-2-hydroxymethylphenol. Les structures cristallines des composes simples et des complexes ont ete determinees, ce qui nous a permis de preciser leur conformation et leur arrangement dans le cristal; cet arrangement se fait par des liaisons hydrogene que nous avons particulierement precisees. Des comparaisons avec des composes comportant des groupements octyle et hydroxymethyle ont ete faites. Dans le cadre des etudes sur l'etat solide, nous avons realise et analyse des reactions de chloration. La modification de la reactivite des deux molecules simples et de la selectivite des reactions a ete mise en evidence en tenant compte de la difference de l'environnement de ces molecules quand elles sont engagees seules dans un cristal ou avec l'ether 18-couronne-6. Le principe de l'accessibilite aux centres reactifs permet d'expliquer les resultats obtenus et ne peut etre applique que si l'agencement des molecules dans le solide, donc la structure cristalline, est connu
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Lepeltier, Elise. "De la squalénisation à la terpénisation de nucléosides : relation entre nucléolipide, structure supramoléculaire et activité biologique." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01070640.
Full textAbstract:
La squalénisation est la base d'une nouvelle et très prometteuse nanotechnologie. Le concept repose sur l'observation que la conjugaison d'un analogue nucléosidique ayant une activité thérapeutique à une molécule de squalène conduit à la formation spontanée dans l'eau de nanoparticules, de diamètre compris entre 100 et 300 nm, montrant une activité très supérieure à celle de l'analogue nucléosidique seul. Au cours de cette thèse nous avons cherché à comprendre les relations entre la nature de la paire drogue-terpénoide, la structure des nanoparticules et leur activité biologique. Pour cela, d'une part différents nucléosides et analogues nucléosidiques ont été couplés de façon covalente au squalène et d'autre part la gemcitabine a été couplée à des dérivés terpénoides de longueurs croissantes. L'organisation supramoléculaire de ces composés a été déterminée par diffusion des rayons X aux petits angles et cryo-microscopie électronique. L'influence des conditions de nanoprécipitation sur la structure des nanoparticules a été étudiée. L'impact de l'organisation supramoléculaire des nanoparticules sur leur internalisation cellulaire et leur cytotoxicité a été mis en évidence pour certaines lignées.
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Quijada, Pinango Jessica. "Relation structure/activité de tanins bioactifs contre les Nématodes Gastrointestinaux (Haemonchus contortus) parasites des petits ruminants." Phd thesis, Toulouse, INPT, 2015. http://oatao.univ-toulouse.fr/15130/1/quijada.pdf.
Full textAbstract:
Les nématodes gastrointestinaux (NGIs) représentent une contrainte majeure en élevage des ruminants. Jusqu’à présent, la maîtrise de ces parasitoses a reposé essentiellement sur l’emploi répété de traitements anthelminthiques (AH) de synthèse. Cependant, le développement constant de résistances aux AH dans les populations de nématodes chez les petits ruminants conduit à rechercher des méthodes alternatives ou complémentaires de lutte contre ces parasitoses. Au cours des deux dernières décennies, les données se sont accumulées montrant que certaines plantes étaient dotées de propriétés anthelminthiques, ce qui a été associé à la présence de tannins condensés (TCs) et de flavonoïdes. Ces ressources contenant des TCs, exploitées comme nutricaments, représentent donc une alternative attractive à la chimiothérapie, en combinant des effets bénéfique sur la santé et la nutrition des ruminants. Toutefois, une des difficultés à résoudre, pour un usage pertinent de ces nutricaments, est de comprendre l’origine de la variabilité des résultats observés dans l’activité AH. A côté de facteurs quantitatifs, la qualité (la structure) des TC semble également jouer un rôle dans les propriétés antiparasitaires mais ce facteur demeure peu exploré. En utilisant Haemonchus contortus comme modèle expérimental de nématode et le sainfoin (Onobrychis viciifolia) comme modèle de plantes contenant des tannins, l’objectif général de cette thèse a été de mieux comprendre les relations structure/activité des TCs. Les objectifs spécifiques des diverses études menées ont été 1) d’ examiner in vitro (par la méthode LEIA) l’activité AH de 36 fractions purifiées de TCs présentant une large diversité de caractéristiques structurelles [ex: la taille (mDP), les proportions prodelphinidols /procyanidols (PD/PC) et trans/cis ], et 2) le rôle possible d’interactions entre tannins et flavonoïdes, 3) d’ évaluer et comparer in vivo chez des agneaux, les conséquences sur les populations de vers et sur la résilience de l’hôte de la distribution de 2 ressources contenant des TCs de qualité contrastée pour les valeurs PD/PC [fort PD/PC, sainfoin (O. viciifolia); bas PD/PC, pellicules de noisettes (Corylus avellana)], 4) d’ examiner si les résultats varient en fonction de l’espèce et de la localisation des parasites (abomasum, H. contortus vs intestin grêle, Trichostrongylus colubriformis), 5) d’évaluer les concentrations, la qualité et la bio-disponibilité des TCs le long du tube digestif chez les ovins. Les résultats acquis ont montré: 1) des relations in vitro entre certaines caractéristiques des TCs et l’activité AH : un rapport élevé PD/PC pour les 2 espèces de nématodes auquel s’ajoute un rôle de la taille des tanins (mDP) pour H. contortus sont les facteurs identifiés. De manière générale, H. contortus s’est avéré plus sensible (valeurs EC50 plus faibles) aux effets des diverses ressources que T. colubriformis. Des synergies d’effets AH ont été observés entre tannins et flavonoides (quercétine et lutéoline), tout particulièrement dans le cas de TCs avec un faible rapport PD/PC. Dans l’étude in vivo, les agneaux consommant du sainfoin ont montré des effets AHs et une amélioration de la résilience de l’hôte alors que les effets de la noisette ont été beaucoup plus discrets. Les analyses menées sur les contenus des divers organes digestifs et les fèces, pour les deux types de ressources ont montré de fortes réductions de TCs détectés par rapport aux teneurs initiales dans la ration alors que les caractéristiques de structure étaient globalement préservées au long du tube digestif. En conclusion, le rôle de la qualité (structure) des TCs dans l’activité AH a été confirmé à la fois par les études in vitro et in vivo. Ces résultats suggèrent l’importance de prendre en compte ces facteurs dans la recherche de ressources pouvant être exploitées comme futurs nutricaments chez les ruminants.
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Vilardaga, Jean-Pierre. "Contribution à l'étude des récepteurs aux hormones gastrointestinales: relation structure-activité du récepteur de la sécrétine." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1996. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212413.
Full text
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Boutar, Mohamed. "Synthèse et étude de la relation structure-activité d'analogues de l'acide tenuazonique, phytotoxine de Pyricularia oryzae." Paris 11, 1989. http://www.theses.fr/1989PA112032.
Full textAbstract:
La pyriculatiose est une des prinicipales maladies du riz dont l'agent pathogène est le champignon Pyricularia oryzae, parasite du riz. Dans les feuilles infectées par ce champignon, seul l'acide ténuazonique (AT) (ou acétyl-3 sec-butyl-5 pyrrolidinedionne-2. 4) a été détecté en quantité phytotoxique. L'AT a une activité variée : antibactérienne, antivirale ou antitumorale. Sa toxicité pour les plantes se manifeste par une inhibition de la croissance des racines (riz, laitue, datura etc. . . ) ou par l'apparition de nécroses (riz) lorsqu'il est appliqué sur les feuilles. Nous avons cherché à développer la chimie de cette molécule afin de mieux connaitre d'une part les mécanismes responsables de sa toxicité, et d'autre part son rôle dans l'infection du riz. Le but principal de ce travail es la synthèse d'analogues structuraux de l'AT, différents de ce dernier soit par la structure de la chaine latérale en C5, soit par la stréréochimie (RouS) des carbones asymétriques, soit encore en modifiant le substituant en position 3 (groupements imine, oxime, énoléther etc. . . ). Nous avons étudié la relation structure-activité de ces composés et précisé au moyen des méthodes biochimiques et biologiques l'origine de la toxicité de l'AT. En particulier nous avons synthétisé l'AT tritié afin de mesurer sa perméabilité sur des cellules en culture, sa diffusion dans la feuille infectée et sa métabolisation éventuelle par le riz. D'autres part, la synthèse des esters de la N-acétoacétylisoleucine a été effectuée afin d'étudier la biosynthèse de l'AT. Celui-ci peut-être dosé par HPLCPyriculariosis is a widespread disease of rice whose causal agent is the fungus Pyricularia oryzae. Tenuazonic acid (TA) (3-acetyl 5-sec-butyl pyrrolidine-2,4-dione) is the olny phytotoxic metabolite detected in infected rice leaves in sufficient amounts. Besides being phytotoxic, TA possesses also antibacterial, anitviral and antitumor activity. Its phytotoxic activity is revealed by the inhibition of root growth in rice, lettuce and datura and by the presence of necrosis in rice when the toxin is applied on the leaves. In this work, we investigated the chemistry of this compound in order to discern its mechanism of action and its precise role in rice infection. Numerous structural analogs were synthetized essentially through variation in the chemical nature and the absolute configuraiton of the C5 substituent in addition to modifications on the 3-acetyl group (imine, oxime, enolether. . . . ) The structure-activity relationship of this compounds was examined and the origin of the toxic effects of TA was specified through biochemical and biological methods. Tritium-labelled TA synthetized in order to stady its penetration into cells and its diffusion in infected rice leaves. The synthesis of active esters of N-acetoacetyl-isoleucine is also reported
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Esmieu, Charlène. "Etude de la relation structure-activité de complexes bio-inspirés de la réductase de l'oxyde nitreux." Thesis, Grenoble, 2014. http://www.theses.fr/2014GRENV044/document.
Full textAbstract:
Etude de la relation structure-activité de complexes bio-inspirés de la réductase de l'oxyde nitreux N2O est un puissant gaz à effet de serre et est impliqué dans la destruction de la couche d'ozone, ce qui rend sa dégradation très intéressante. Il s'agit d'un intermédiaire du cycle catalytique de la nitrification bactérienne. En effet, en biologie une métalloenzyme est capable de réduire N2O à deux électrons en N2 et H2O. Le site actif de la réductase de l'oxyde nitreux, le centre CuZ, renferme l'unique association de quatre ions cuivre pontés par un ion sulfure. Afin d'obtenir des complexes capables d'activer N2O et d'approfondir la compréhension du mécanisme catalytique de l'enzyme nous avons élaboré des modèles inspirés du centre CuZ. Il s'agit de complexes dinucléaires de cuivres possédant le motif {Cu2(µ-S)} supposé indispensable à l'activation de N2O. Les complexes à valence mixtes décrits dans ces travaux ont été complétements caractérisés et leur activité vis-à-vis de la réduction de N2O a été évaluée. Ces complexes constituent le premier modèle de ce type capable de réduire N2O. Des études spectroscopiques, électrochimiques et théoriques nous ont également permises de proposer un mécanisme réactionnel, passant par la formation d'un adduit complexe-N2O. Nous avons également pu mettre en évidence le rôle crucial de la molécule d'eau, ligand exogène des complexes, dans ce mécanisme. En parallèle, la stabilité en solution de différentes liaisons disulfures présentes au sein de ligands tétranucléants, en présence de CuII, a été évaluée. La réactivité de la liaison disulfure est dépendante de la fixation des ions cuivre à proximité des atomes de soufres. Trois ligands possédants des substituants aminés différents ont été testés, chacun présentant une réactivité particulière. Nous avons montré pour l'un de ces ligands que l'oxydation de la liaison disulfure pouvait être réalisée en absence d'oxydant fort, l'eau jouant le rôle de nucléophileStructure-activity relationships in copper complexes bio-inspired from nitrous oxide reductase N2O is a powerful greenhouse gas and is involved in the ozone layer destruction, which makes it degradation very interesting. N2O is an intermediate of the catalytic cycle of bacterial nitrification. Indeed, in biology a metalloenzyme can reduce N2O with two electrons to N2 and H2O. The active site of nitrous oxide reductase, the CuZ center, contains a unique combination of four copper ions bridged by a sulfide ion. In order to obtain complexes able to activate N2O and deepen the understanding of the catalytic mechanism of the enzyme we have developed models based on the CuZ center. Binuclear copper containing the {Cu2(μ-S)} pattern that is supposed essential to N2O activation have been synthetized. Mixed valent complexes described in this work were fully characterized and their activity toward N2O was evaluated. These complexes are the first model like this capable of N2O reduction. Spectroscopic, electrochemical and theoretical studies have also allowed us to propose a reaction mechanism, which passes through the formation of an adduct complex-N2O. We were also able to highlight the crucial role of the exogenous water molecule in this mechanism. In parallel, the solution stability of different disulfide bonds present in tetranucleating ligands in the presence of CuII was evaluated. The reactivity of the disulfide bond is dependent upon the binding of copper ions near sulfur atoms. Three ligands with different amino groups were tested, each having a specific reactivity. We have shown for one of them that the oxidation of the disulfide bond could be carried out in the absence of strong oxidizer, water acting as the nucleophil
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Poulin, Lucie. "Étude de la relation structure-fonction de la protéine BI-1 chez Saccharomyces cerevisiae." Thesis, Université Laval, 2005. http://www.theses.ulaval.ca/2005/23101/23101.pdf.
Full textAbstract:
La mort cellulaire programmée est un processus par lequel les cellules participent activement à leur propre mort. Ce mécanisme est très important au niveau du développement et de la survie de tous les organismes et est régulé par une panoplie de protéines. Parmi les protéines régulatrices figurent la protéine «Bax Inhibitor-1» que l’on retrouve autant chez les cellules animales que végétales. Cette protéine est surtout connue et identifiée par son effet inhibiteur de l’action de la protéine Bax, protéine principalement retrouvée dans les cellules animales qui, lorsque surexprimée, active la mort cellulaire. L’analyse des séquences d’acides aminés de BI-1 provenant de cinq différentes espèces de plantes suggère l’existence de sept domaines transmembranaires avec la présence de résidus chargés dans certains domaines ce qui laisse supposer des interactions avec d’autres molécules. D’un autre côté, le haut niveau de conservation de l’extrémité C-terminale à travers l’évolution dénote son importance fonctionnelle potentielle. Suite à ces constatations, l’étude de la relation entre la structure et la fonction de la protéine BI-1 a été entreprise afin d’identifier des sites potentiellement importants dans la séquence de la protéine BI-1 qui lui permet de contrer l’action de Bax. Nous avons démontré, par délétion graduelle de l’extrémité C-terminale, que cette région est importante pour la fonction de BI-1. Cette extrémité délètée, d’aussi peu que quatre acides aminés, modifie la fonction de la protéine et une délétion de onze acides aminés abolit complètement son effet cytoprotecteur. Nous avons aussi établi, par mutagenèse dirigée, que deux acides aminés chargés sur quatre dans le septième domaine transmembranaire sont importants pour la fonction de BI-1. Finalement, nous avons proposé, suite à l’étude par mutagenèse aléatoire, l’importance possible du cinquième domaine transmembranaire dans la fonction de la protéine BI-1. Nous pouvons donc conclure que la capacité de BI-1 à inhiber l’effet létal de Bax dépend de sa structure.
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Fardet, Anthony. "Caractéristiques physiques et physio-chimiques des aliments en relation avec leur digestion : influence de la structure du réseau protéique des pâtes alimentaires sur l'accessibilité et la digestion de l'amidon." Aix-Marseille 3, 1998. http://www.theses.fr/1998AIX30008.
Full textAbstract:
L'amidon des pates alimentaires est lentement degrade favorisant le controle du metabolisme glucidique chez l'homme. La presence d'un reseau proteique insoluble limite in vitro l'accessibilite de l'amidon aux -amylases. L'objectif de ce travail a ete de tenter d'elucider les mecanismes physico-chimiques, relatifs aux caracteristiques structurales du reseau proteique, responsables de la lente degradation de l'amidon des pates alimentaires. La microscopie electronique a balayage et des reconstructions tridimensionnelles montrent que le reseau proteique est continu et macroporeux une fois que l'amidon est degrade : sa porosite, correspondant en l'emplacement des grains d'amidon (1 - 40 m) n'est pas un facteur limitant la progression de l'enzyme. Le reseau proteique retarde la diffusion de la serum albumine bovine (macromolecule modele de l'-amylase) d'un facteur 2. Si l'on considere le reseau proteique comme un systeme macroporeux forme de capillaires plus ou moins tortueux, ce retard de diffusion peut etre decrit par un modele issu de la science des solides poreux impliquant la tortuosite. Les vitesses et les taux d'-amylolyse obtenus sur des spaghettis modifies par voie technologie ne sont pas correles a la geometrie du reseau proteique (texture microscopique et tortuosite). Les mecanismes expliquant la degradation retardee de l'amidon sont en realite complexes et ne peuvent etre attribues qu'aux seules caracteristiques physiques et physico-chimiques du reseau proteique. Une procedure de fractionnement-reconstitution avant extrusion des pates suggere que les mecanismes inclueraient aussi les liaisons entre les proteines, l'amidon et les fibres. Plus generalement, un ensemble de facteurs physiques et chimiques seraient responsables de la lente degradation de l'amidon des pates alimentaires.
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Le, Saux Agnès. "Le transporteur mitochondrial d'Adenine-nucléotides chez Saccharomyces cerevisiae : approches moléculaires des relations structure-activité." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR28334.
Full text
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Elderwish, Sabria. "Synthèse de spiro-oxindoles ligands des prohibitines." Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAF019.
Full textAbstract:
Les prohibitines-1 et 2 (PHB1 et PHB2) sont des protéines d’échafaudage qui coordonnent plusieurs voies de signalisation et qui représentent des cibles émergentes en cardiologie et en oncologie. L’étude du rôle des PHBs est gênée par la variété de leurs modifications post-traductionnelles et par la létalité consécutive à leur invalidation génétique. Dans ce travail de thèse, nous avons développé deux synthèses reproductibles d’un nouveau ligand de la PHB2, le 2'-phénylpyrrolidinyl-spirooxindole, et de ses analogues. Nous avons identifié des composés qui protègent les cardiomyocytes contre la toxicité de la doxorubicine, et établi les requis structuraux pour cette activité. Nous avons aussi synthétisé des outils qui ont permis de montrer qu’à la fois la PHB1 et la PHB2 se lient à ces spirooxindoles. Ces composés peuvent donc être utilisés comme sondes pharmacologiques pour étudier le rôle des PHBs et pourraient constituer une base pour le développement de nouvelles drogues pour traiter les affections cardiaques et les cancersThe scaffold proteins prohibitins-1 and 2 (PHB1/2) play many important roles in coordinating many cell signaling pathways and represent emerging targets in cardiology and oncology. The investigation of the diverse physiological roles of PHBs is hampered by the complexity of their various post-translational modifications and also by the lethality consecutive to their genetic inactivation.We report herein two convenient and robust syntheses of the new PHB ligand 2'-phenylpyrrolidinyl-spirooxindole and its analogs. We identified some analogs that protect cardiomyocytes against the toxicity induced by doxorubicin and identified the structural requirements for this activity. We also synthesized some tools that were used to find that both PHB1 and PHB2 are targeted by these spirooxindoles. Such compounds may be used as pharmacological probes to explore the role of PHBs and may provide the basis for the development of new drugs candidates to treat cardiac diseases or cancers
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Řihakova, Jitka. "Études in vitro et in vivo de la relation structure activités antibactériennes de la divercine recombinante « DvnRV41 », une bactériocine de classe IIa." Nantes, 2009. http://www.theses.fr/2009NANT2137.
Full textAbstract:
L'émergence d'un nombre croissant de bactéries résistantes aux antibiotiques augmente au cours de la dernière décennie dans le domaine médical. L'utilisation de peptides antimicrobiens comme une alternative aux antibiotiques offre l'espoir de résoudre ces problèmes dans la clinique et microbiologie alimentaire. A ce jour, seule nisine de la classe des lantibiotiques et Pediocin PA-1, bacteriocine de la classe IIa, sont utilisés comme conservateurs dans les aliments dans de nombreux pays. Divercin V41 (DvnV41) est une bacteriocin de la classe IIa produite par Carnobacterium divergens V41. Ce peptide antimicrobien possède une forte activité anti-listeria. Le but de cette étude est la production de protéine récombinante divercin RV41 (DvnRV41) chez Lactococcus lactis IL 1403 en utilisant le système d'expression NICE (nisine Controlled Gene Expression System). La quantité DvnRV41 produite chez L. Lactis est égale à la quantité Dvn41 produite C. DivergensV41, mais l'activité spécifique est plus faible. Ce phénomène pourrait être expliqué par une mauvaise formation de la structure 3DThis research project has several goals. First, a major goal is to determine the structure function relationship of divercin V41, and to understand its mode of action. Then the second one is the heterologous expression of divercin V41 in Lactococus lactis. To achieve these scientific objectives, several molecular biology methods, site-directed mutagenis, circular dichroism, spectroscopy, biochemistry méthods have been used and several collaborations have been established. In the study of structure and function relationship of Dvn RV41, eight derivative peptides were produced by site directed mutagenesis and each derivative peptide was modified in one specific amino acid. The activity of all variants against Listeria monocytogenes EGDe and Enterococcus faecalis JH2-2 in vitro appeared to be decreased, as compared to DvnRV41. The decrease in activity of four variants was shown also in a murin model against Listeria monocytogenes EGDe. The results showed that the central region of DvnRV41 was necessary for the antibacterial activity and was important for the correct spatial position of DvnRV41 for its mechanism of action
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Chagnon, Félix. "Étude de la relation structure-activite de la tomatidine, un stéroïde alcaloïde aux propriétés antibiotiques contre les souches persistantes de Staphylococcus aureus." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2014. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/74.
Full textAbstract:
L’acquisition rapide de résistance aux antibiotiques par Staphylococcus aureus force le milieu hospitalier dans ses derniers retranchements au niveau des traitements antibactériens. Afin de pallier à ce problème, il est important de continuer à innover dans le développement de composés antibiotiques possédant des mécanismes d’action novateurs. Le groupe de François Malouin a récemment démontré que la tomatidine possède une activité antibactérienne et antivirulence contre différentes souches de Staphylococcus aureus, ainsi qu’un potentiel synergique avec les antibiotiques de la famille des aminoglycosides. La cible biologique et le mécanisme d’action de la tomatidine étant à ce jour inconnus, nous avons synthétisé une librairie de 34 analogues dans le but de comprendre la relation structure-activité de ce composé contre les souches persistantes de Staphylococcus aureus, ainsi que dans le but d’améliorer son activité biologique et mieux comprendre son mécanisme d’action. En nous basant sur l’hypothèse que le squelette stéroïdien standard servait principalement de support pour orienter les groupements pharmacophores, nous avons concentré les modifications chimiques sur les pharmacophores eux-mêmes, soit à la fonction hydroxyle en position 3 du cycle A, mais aussi à la fonction spiroaminocétale constituant les cycles E et F de la tomatidine. Les modifications de l’hydroxyle ont été effectuées à partir de la tomatidine elle-même. Nous avons testé l’effet de l’inversion de configuration, de l’allylation, de l’oxydation et de la substitution par différentes amines en cette position. Les modifications sur la fonction spiroaminocétale ont été synthétisées à partir de la tomatidine elle-même, mais également à partir de l’acétate de prégnénolone, un précurseur largement utilisé en chimie stéroïdienne. Dans le premier cas, les modifications ont consisté à synthétiser des analogues de la fonction spiroaminocétale bloquée en conformation fermée, ouverte ou partiellement ouverte. Dans le second cas, les modifications ont porté sur la synthèse d’analogue de la forme ouverte de la fonction spiroaminocétale. Tous les produits synthétisés ont été envoyés au laboratoire du Pr François Malouin afin d’être testés pour leur activité biologique. Les composés ont été testés afin de quantifier leur activité biologique contre S. aureus, seul ou en synergie avec la gentamicine, et également pour quantifier leur activité biologique contre les variantes de petite colonie de S. aureus, un phénotype bactérien souvent associé à des infections récurrentes et difficiles à traiter. Ces tests ont été effectués par Isabelle Guay, étudiante à la maîtrise en biologie à l’Université de Sherbrooke.
Cette étude a mené à l’établissement des fondements de la relation structure-activité de la tomatidine envers S. aureus, ainsi qu’à la découverte de certains composés présentant une activité biologique améliorée.
Ce travail a permis la rédaction d’un article scientifique intitulé « Unraveling the structure-activity relationship of tomatidine, a steroid alkaloid with unique antibiotic properties against persistent forms of Staphylococcus », soumis à European Journal of Medicinal Chemistry en juillet 2013, qui est présenté en ce mémoire.
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Fugier, Martine. "Relation microstructure et propriétés mécaniques à différentes vitesses de déformation de films de polypropylène." Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO10215.
Full textAbstract:
L'objectif de cette etude est d'analyser finement la microstructure du polypropylene isotactique trempe et recuit a differentes temperatures et de degager les parametres microstructuraux conditionnant le comportement mecanique de ces materiaux sollicites dans une large gamme de vitesse de deformation. La microstructure de la phase cristalline a ete analysee par calorimetrie differentielle et par diffraction des rayons x. Ces resultats ont montre que le polypropylene isotactique trempe est un systeme biphasique, constitue d'une phase amorphe renforcee par des microcristallites tres imparfaites. L'augmentation de la temperature de recuit conduit d'une part a une augmentation du taux de cristallinite et, d'autre part, a un epaississement et a un perfectionnement des entites cristallines. L'analyse de la microstructure de la phase amorphe par spectrometrie mecanique dynamique a mis en evidence, en particulier, l'existence d'une temperature de recuit optimale conduisant a une mobilite moleculaire accrue des chaines dans la phase amorphe. L'etude comparative du comportement mecanique des systemes trempe et recuit a permis de montrer que l'etirabilite des films de polypropylene etait conditionnee non seulement par la mobilite moleculaire des chaines de la phase amorphe mais egalement par le degre de perfection des entites cristallines. Les modifications structurales induites par la deformation ont ete analysees par diverses techniques de diffraction. Des orientations preferentielles sont mises en evidence par le trace des figures de poles
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Znati, Mansour. "Investigation phytochimique et biologique d'espèces du genre Ferula : synthèse d'analogues structuraux et étude de la relation structure-activité." Toulouse 3, 2014. http://www.theses.fr/2014TOU30062.
Full textAbstract:
Souhaitant valoriser des plantes médicinales non étudiées et découvrir de nouvelles substances naturelles biologiquement et pharmacologiquement actives, nous avons étudié quelques extraits volatils et non volatils des plantes Ferula tunetana L. Et F. Lutea (Poire) Maire. (Apiaceae). L'étude de la composition chimique des huiles essentielles des fleurs de F. Lutea et des feuilles, graines, tiges et racines de la plante F. Tunetana nous a permis d'identifier la majorité des constituants par la CPG, la CPG/SM et la RMN 13C. Les investigations phytochimiques entreprises sur deux extraits des fleurs de F. Lutea, par les techniques chromatographiques liquides et préparatives sur colonne à pression atmosphérique (CC), chromatographie à haute pression (flash chromatographie) et CCM préparatives, nous ont permis d'isoler six produits de l'extrait butanolique. Deux nouveaux composés non cités dans la littérature (E)-5-ethylidenefuran-2(5H)-one-5-O-ß-D-glucopyranoside (P1) et l'acide 4-hydroxy-3, méthyl butanoique (P5) et trois produits isolés pour la première fois de cette plante : verbenone-5-O-ß-D-glucopyranoside (P2), caféate de méthyle (P3) et l'acide chlorogénique (P4). Nous avons pu aussi isoler de l'extrait à l'acétate d'éthyle des fleurs de F. Lutea sept produits isolé pour la première fois de cette plante, 3, 5-O-dicaféoylquinate de méthyle (P6), l'acide 3,5-O-dicaféoylquinique (P7), narcissin (P8), (-)-Z-deltoine (P9), (-)-marmésine (P10), Isoimperatorine (P11) et 2,3,6 triméthyl benzaldéhyde (P12). Les structures de ces composés ont été élucidées à l'aide des méthodes spectroscopiques : spectrométrie de masse (DCI-SM, ES-SM), spectroscopie de RMN 1D et 2D (1H, 13C, HSQC, HMBC, COSY et NOESY) et le Rayon X pour le composé (P5). Nous avons isolé une bonne quantité de deltoine (P10) ce qui nous a permis d'effectuer des hémisynthèses d'une série 1,3 dipolaire pour accéder à de nouveaux isoxazolines (2a,a'-2g,g') et aziridines (3a,a'-3e,e') D'autre part, connaissant les propriétés biologiques des phénoliques, par exemple les flavonoïdes, nous avons synthétisé de nouveaux dérivés de type flavonole Flav1-Flav26. Les activités biologiques des huiles essentielles, extraits organiques, produits purs et les produits synthétisés ont été évaluées à l'aide de tests in vitro : activités microbiologique (contre diverses souches bactériennes et fongiques), antioxydante (envers les radicaux DPPH, ABTS), inhibitrice de 5-lipoxygénase et cytotoxique (sur une lignée cancéreuses coliques humaines HCT 116 et deux lignées ovariennes IGROV-1 et OVCAR-3)Wishing to enhance not studied medicinal plants and discover new biologically and pharmacologically active natural products, we studied some volatile and non-volatile extracts of plants: Ferula tunetana and F. Lutea (Apiaceae). The chemical composition of the flower oil from F. Lutea and the leaves, seeds, stems and roots of F. Tunetana, obtained by hydrodistillation, were analyzed by combination of GC/FID, GC/MS and 13C-NMR spectroscopy. The phytochemical investigations of flowers of F. Lutea undertaken on these two extracts using preparative liquid chromatographic column at atmospheric pressure (CC), high pressure chromatography (flash chromatography) and preparative TLC allowed us to isolate two new compounds from n-butanol (E)-5-ethylidenefuran-2(5H)-one-5-O-ß-D-glucopyranoside (P1), 4-hydroxy-3-methyl-but-2-enoic acid (P5 ), and three known compounds Verbenone-5-O-ß-D-glucopyranoside (P2 ), methyl caffeate (P3 ) and chlorogenic acid (P4 ). We were also isolated seven compounds isolated from the first time from ethyl acetate of flowers of F. Lutea: methyle 3, 5-O-dicaffeoylquinate (P6), 3,5-O-dicafeoylquinic acid (P7), Narcissin (P8), (-)-Z-Deltoin (P9), (-)-marmesin (P10), Isoimperatorin (P11), 2,3,6 trimethyl benzaldehyde (P12). The pure compounds have had their structure elucidated using sepctroscopics methods: mass spectrometry (DCI-SM and ESI-MS) and NMR spectroscopy, 1D and 2D experiments (1H, 13C, HSQC, HMBC, COSY and NOESY) and diffraction of X-ray for compound (P5) We isolated a good quantity of Deltoin (10) which allowed us to perform a series hémisynthesis of 1,3-dipolar to access new isoxazolines and aziridines derivatives. Within the framework of synthesizing similar natural substances, we prepared a series of novel flavonol derivatives. The biological activities of essential oils, organic extracts, pure compounds and synthesized products were evaluated by in vitro bioassays: microbiological (against various strains of bacteria and fungi), antioxidant (towards radical DPPH and ABTS), 5-lipoxygenase inhibitory and cytotoxic (on one human colon cancer cell lines HCT 116 and two ovary cells lines IGROV-1 and OVCAR-3) activities
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Leprince, Jérôme. "Contribution à la recherche des relations structure-activité de l'octadécaneuropeptide ODN : études pharmacochimiques in vitro et in vivo." Rouen, 2001. http://www.theses.fr/2001ROUES007.
Full textAbstract:
L'octadécaneuropeptide ODN appartient à la famille des endozépines, peptides considérés comme les ligands endogènes des récepteurs des benzodiazépines (RBZs). Une étude antérieure a révélé que l'ODN augmente la [Ca 2 +] i dans les astrocytes via un récepteur couplé à une PLC. Nous montrons ici que l'effet de l'ODN n'est pas bloqué par un antagoniste des RBZ de type central et que l'ODN ne déplace pas la liaison des BZ, révélant l'existence d'un récepteur métabotropique couplé à une protéine G (RCPG) pharmacologiquement distinct des RBZ. L'Alascan de l'ODN et la synthèse de peptides modifiés, montrent que l'octapeptide C-terminal OP est suffisant et nécessaire à l'activité biologique, et que le [DLeu 5]OP présente une faible activité antagoniste. La cyclisation de l'OP et du [DLeu 5]OP potentialise les propriétés pharmacologiques de ces 2 molécules. La modélisation moléculaire sous contrainte RMN révèle que le cycloOP présente une conformation unique caractérisée par un γ- et un β-tum, alors que le cyclo[DLeu 5]OP adopte 2 conformations isomériques équimolaires. In vivo, de faibles doses d'ODN ou d'OP produisent un puissant effet anorexigène chez les rongeurs. L'administration chronique d'ODN durant 15 jours diminue la prise de nourriture pendant 4 jours et entraîne une perte de poids corporel qui persiste durant tout le traitement. L'effet de l'ODN n'est pas bloqué par le diazépam suggérant l'intervention d'un récepteur distinct des RBZ. L'ensemble de ces travaux démontre que 1) l'OP est la séquence minimale active sur le RCPG de l'ODN, 2) l'inversion du C de la Leu 5, indispensable à l'activité biologique, est une voie d'accès à des antagonistes, 3) la cyclisation de l'OP et du [DLeu 5]OP conduit à un super-agoniste et à un antagoniste,
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Labat, Laurence. "Relations structure-activité des dérivés arylpropioniques antiinflammatoires non stéroi͏̈diens appliquées à leur liaison aux protéines plasmatiques et à leur liaison aux tissus." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2B005.
Full text
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Lombard, Murielle. "Activité superoxyde réductase : mise en évidence d'une nouvelle activité enzymatique impliquée dans la lutte contre le stress superoxyde." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2001. http://www.theses.fr/2001GRE10012.
Full textAbstract:
La rubredoxine oxydoreductase (rbo), ou desulfoferrodoxine (dfx) est une proteine homodimerique de 2 x 14 kda, presentes chez de nombreuses bacteries sulfato-reductrices (genre desulfovibrio) et chez quelques archaebacteries. Elle possede deux centres metalliques non heminiques par sous-unite, un centre de type rubredoxine et un centre fe(nhis) 4(scys). Toutes les experiences realisees (test sod, etudes de reactivite avec o 2 o et h 2o 2, radiolyse gamma) ont montre que le centre fe(nhis) 4(scys) est responsable de l'activite superoxyde reductase (sor) de l'enzyme. Par radiolyse pulsee, deux intermediaires reactionnels ont ete mis en evidence pouvant correspondre a des especes dee type fer-peroxyde. D'autre part, deux residus proches du site actif ont ete mutes chez la sor de desulfoarculus baarsii : le residu glutamate 47 (glu-ala) et le residu lysine 48 (lys-ileu). La mutation lys-ileu induit une diminution d'un facteur 20 de la reactivite avec o 2 o et la mutation glu-ala stabiliserait un intermediaire fer-peroxyde. Une autre classe de sor a ete etudiee, celle de treponema pallidum, un organisme microaerophile sans sod ni catalase. Le centre de type rubredoxine est absent. La proteine presente la meme activite sor. L'activite sor pourrait representer une nouvelle strategie dans la lutte contre le stress superoxyde.
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Carriel, Lopez Diego. "Etude sur la relation fonction-structure de la lysine décarboxylase de Pseudomonas aeruginosa." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAV011/document.
Full textAbstract:
La lysine décarboxylase (LDC) appartient à une famille d'enzymes décamériques dépendantes du cofacteur PLP qui sont connus pour catalyser la réaction transformant la L-Lysine en cadavérine tout en consommant un proton. Dans les entérobactéries comme Escherichia coli, nous trouvons deux paralogues, LdcI et LdcC. LdcI permet de faire face à la bactérie au conditions hostile de pH acide lors du passage à travers du tract gastro-intestinale. LdcC est produite pendant la phase stationnaire et aussi quand les bactéries font face aux traitements antibiotiques. La cadavérine produite par les LDCs est connue pour protéger les bactéries du stress oxydant. Cela s’explique par le fait que la cadavérine bloque les porines de la membrane externe, réduisant ainsi la perméabilité des molécules responsables du stress acides et oxydant. L'activité des LDCs chez E. coli est coordonnée avec la réponse stringente qui est mise en place lorsque les microorganismes sont dans des conditions pauvres en nutriments, afin d’éviter l’épuisement intracellulaire de la L-Lysine nécessaire pour la synthèse des protéines. Cependant, cette inhibition peut être levée par la formation d'un complexe en forme de cage avec son partenaire RavA, permettant ainsi aux bactéries de faire face aux stress multiples. Etant donné que la réponse au stress est importante pour que les bactéries puissent exhiber leur pathogénicité, nous nous sommes demandés si la bactérie opportuniste Pseudomonas aeruginosa pourrait employer LdcA pour contrer des conditions de stress qui ont déjà été décrites pour LdcI chez les entérobactéries. Au cours de ma thèse, nous avons abordé cette question en utilisant différentes approches complémentaires. Tout d'abord, nous avons utilisé des fusions promoteur-gène et de l'analyse par Western-blot pour déterminer les conditions dans lesquelles le gène ldcA a été exprimé et sa protéine synthétisée. Nous avons pu observer que ldcA est exprimé sur la phase stationnaire de croissance dans des conditions aérobies en milieux riches et également pendant des conditions anaérobies de respiration avec nitrate. Nous avons également confirmé que l'expression de ldcA est régulée par ArgR et elle est induite complètement lorsque l’acide aminé L-arginine est présente dans le milieu de croissance. Même si nous avons trouvé que les conditions de stress n'induisent pas l'expression de ldcA, nous avons obtenu de nouvelles données suggérant que d'autres mécanismes de régulation tels que le système de quorum sensing dépendant des quinolones (PQS) pourraient être impliqués dans l'expression de ldcA. En utilisant des souches mutantes de ldcA et son complémentée, nous avons évalué si LdcA était impliqué dans la réponse au stress acide et oxydatif. Bien que les données obtenues à l'aide des expériences dans notre laboratoire et des technologies à haut débit (Biolog) aient révélé que LdcA ne présente pas les mêmes fonctions que LdcI, nous avons découvert que la cadavérine produite par LdcA est nécessaire pour la croissance en milieu minimal avec L- Glutamate comme source de carbone. Nous avons également examiné si la présence de LdcA modifie la résistance aux antibiotiques et nous montré que les rends moins persistants face aux carbenicillines. Enfin, en combinant l'analyse phylogénétique et structurelle, nous avons découvert que LdcA appartient à un sous-groupe différent de LDCs bactériennes. Les alignements de séquences montrent que les résidus clés nécessaires pour lier le ppGpp ne sont pas présents dans le site de liaison prédit ce qui a été confirmer par l'analyse biochimique. Notre travail montre que, malgré le fait que LdcA catalyse la même réaction enzymatique et partage les mêmes caractéristiques structurelles que LdcI et LdcC, elle ne joue pas le même rôle que ses homologues. Son rôle est lié aux effets physiologiques de la cadavérine et à la relation entre la L-lysine et le catabolisme de la L-arginineThe lysine decarboxylase (LDC) belongs to a family of decameric PLP-dependent enzymes that catalyse the reaction transforming L-Lysine into cadaverine while consuming a proton. They are known to be involved in polyamine metabolism and during acid and oxidative stress responses.In enterobacteria like Escherichia coli, two paralogs are present, LdcI and LdcC. LdcI takes part in acid stress response by buffering bacterial cytoplasm. LdcC is produced during stationary phase and also when bacteria face fluoroquinolone treatment. The cadaverine produced by LDCs is known to scavenge reactive oxygen species (ROS) and is capable of blocking outer membrane proteins, thus reducing the permeability of molecules responsible for acid and oxidative stresses. The activity of the LDCs from E. coli is coordinated with the stringent response (nutrient starvation) in order to prevent intracellular L-Lysine depletion. The stringent response signal molecule ppGpp is able to bind directly to LDCs and inhibit their enzymatic activity. However, the inhibition of the LdcI can be prevented by the formation of a cage-like complex with its partner RavA allowing bacteria to face the challenge of both acid and nutrient stresses.Since mechanisms allowing bacteria to counter stress challenges are important for displaying full virulence, we wondered if the opportunistic bacterium Pseudomonas aeruginosa could be using LdcA to counter stress conditions that have already been described for LdcI in enterobacteria. During my PhD, we addressed this question by using different but complementary approaches.First of all, we used promoter-gene fusions and western-blot analysis to determine the conditions in which ldcA was expressed and its product synthesized. We could observe that ldcA is expressed on stationary phase under aerobic conditions in rich media and also during nitrate-respiring anaerobic conditions. As previously described in literature, we also confirmed that ldcA expression is regulated by ArgR and fully induced when L-Arginine is present in the growth medium. Even though we found out that acid and oxidative stress conditions do not induce the expression of ldcA, we obtained new data suggesting that other regulation mechanisms such as the quinolone signal system (PQS) could be involved in ldcA expression.In paralell, we constructed an ldcA mutant and its complemented strain to understand whether LdcA was involved in acid and oxidative stress response. Although the data obtained by using manual screenings and high-throughput technologies (Biolog) revealed that LdcA is not displaying the same functions as LdcI, we discovered that the cadaverine produced by LdcA is needed for full growth fitness when growing in minimal medium using L-glutamate as carbon source. Since slow growing phenotypes are linked to heightened bacterial persistence and because cadaverine has been shown to reduce the persisters population, we also examined if the presence of LdcA is modifying the amount of persisters during carbenicillin treatment. Our data has confirmed that this is indeed the case.Finally, by combining phylogenetic and structural analysis, we discovered that LdcA belongs to a different subgroup of bacterial LDCs. Sequence alignments show that key residues needed for binding ppGpp are not present in the predicted binding site which also suggests that the enzymatic activity is not inhibited by this molecule. And biochemical analysis has confirmed that this is indeed the case as it is the case for Arginine decarboxylases.Our work shows that, in spite of the fact that LdcA catalyses the same enzymatic reaction and shares the same structural fold than LdcI and LdcC, it is not implicated in acid stress or oxidative stress responses. Its role is linked to physiological effects of cadaverine and to the relationship between L-lysine and L-Arginine catabolism
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Commare, Bruno. "Conception et synthèse de nouveaux agonistes de récepteurs métabotropiques du glutamate." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P621/document.
Full textAbstract:
Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Il est responsable de la majorité des transmissions synaptiques. En revanche, cet acide aminé naturel est aussi impliqué dans de nombreuses neuropathologies notamment en cas de surconcentration au niveau des synapses. Les récepteurs métabotropiques du glutamate, capables de moduler la transmission synaptique, constituent des cibles thérapeutiques prometteuses. Ces récepteurs sont divisés en trois groupes et notre laboratoire s’est focalisé sur ceux du groupe III et particulièrement le sous-type 4 qui présente des caractéristiques intéressantes dans le traitement symptomatique de la douleur et de la maladie de Parkinson. Le manque d’outils pharmacologiques de ce récepteur nous a poussé à synthétiser de nouveaux agonistes orthostériques à partir du composé référence, le LSP4-2022. Cette molécule est issue de nombreuses optimisations chimiques du (S)-PCEP provenant lui d’un screening virtuel. Durant ces trois années de doctorat, nous avons pu peaufiner la relation structure-activité autour du LSP4-2022 en synthétisant des nouveaux analogues fluorés et hétérocycliques. En parallèle, une seconde étude nous a permis d’attribuer la configuration des deux diastéréomères constituants tous les composés testés à ce jourGlutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system. It is responsible of the majority of synaptic transmissions. In contrast, this natural amino acid is also involved in numerous neuropathologies and particularly in case of glutamate overconcentration in the synapse. Metabotropic glutamate receptors, that can modulate synaptic transmission, thus constitute promising therapeutic targets. These receptors are divided in three groups and our laboratory has been focused in group III and especially subtypes 4 which own interested properties in symptomatic treatment of pain and Parkinson Disease. The lack of pharmacological tools targeting this receptor prompts us to synthesize novel orthosteric agonist from the hit compound LSP4-2022. This molecule was obtained after several chemical optimizations from (S)-PCEP discovered from virtual screening. During my Ph.D., we could refine the structure-activity relationship of LSP4-2022 synthesizing new fluorinated and heterocyclic derivatives. Besides, a second study was carried out to identify the configuration of the two diastereomers which form tested compounds