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Dissertations / Theses on the topic 'Réponse immunitaire à médiation cellulaire'
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Carré, Thibault. "Analyse des bases moléculaires de la résistance tumorale à la cytotoxicité spécifique et naturelle dans le contexte microenvironnemental." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA11T057.
Full textAbstract:
Au cours de la réponse immunitaire antitumorale, l’instabilité génétique des tumeurs combinée à la pression de sélection du système immunitaire peut conduire, via l’immunoediting, à l’émergence de variants tumoraux résistants à la lyse par les effecteurs cytotoxiques. Une meilleure compréhension de ces mécanismes potentiellement impliqués dans la susceptibilité tumorale à la lyse naturelle et/ou spécifique pourrait permettre le développement de stratégies d’immunothérapie intégratives plus efficaces. Dans ce cadre nous avons étudié un modèle de résistance à la lyse spécifique impliquant un remaniement du cytosquelette d’actine (i). Nous avons pu mettre en évidence que l’inhibition conjointe de protéines interagissant avec l’actine (caldesmone, ézrine, radixine et moésine) générait une réduction de la susceptibilité des cellules tumorales à la lyse par les lymphocytes T cytotoxiques (CTLs). Parallèlement, nous avons identifié les microARNs différentiellement exprimés entre le variant résistant et la lignée parentale et étudié leur implication dans la susceptibilité tumorale à la lyse par les CTLs. Dans le but de déterminer le rôle d’une pression de sélection par les cellules tueuses naturelles (NK pour Natural Killer), de l’immunité innée, sur les cellules tumorales et l’émergence de variants résistants, nous avons aussi établi un modèle de coculture continue de cellules tumorales de mélanomes avec des cellules NK (ii). Les cellules tumorales obtenues sont résistantes à la lyse NK (mais toujours sensibles à la lyse spécifique par un clone lymphocytaire T cytotoxique) et établissent moins de contact et de synapse immunologique avec les cellules NK que la lignée parentale. L’analyse transcriptomique a révélé la baisse d'expression de B7-H6 (ligand d'un récepteur activateur des cellules NK) qui contribue partiellement au phénomène de résistance. De nombreux gènes impliqués dans les phénomènes de migration/invasion/adhérence sont également modulés et certaines propriétés cellulaires (croissance en milieu semi-solide, adhérence, migration) semblent refléter l’acquisition d’une agressivité tumorale accrue suite à la coculture. Nous avons finalement analysé l’impact sur la réponse antitumorale de la connexine-43, impliquée dans la formation des jonctions communicantes (GJ pour Gap Junction) (iii). Nous avons montré que sa présence à la synapse entre cellules tumorales et CTL n'exerce aucun impact sur la susceptibilité à la lyse. Néanmoins, les GJs sont impliquées dans l’émergence par stimulation antigénique de lymphocyte T CD8+ spécifique hautement réactif<br>During antitumor immune response, cancer cells genetic instability combined with immune system selective pressure may drive to the emergence of tumor variant resistant to lysis by cytotoxic effector cells through a phenomenon called immunoediting. A better understanding of those mechanisms putatively involved in tumor susceptibility to natural and/or specific lysis would enable new integrative and more effective immunotherapeutic strategies. In this context, we studied a model of resistance to specific lysis linked to actin cytoskeleton remodeling (i). We showed that combined inhibition of actin interacting protein (caldesmone, ezrin, radixin and moesin) reduced tumor cells susceptibility to cytotoxic T lymphocytes (CTLs) lysis. Moreover, we identified microRNAs differentially expressed between parental cell line and resistant variant and are currently studying their impact on tumor susceptibility to CTLs lysis. In order to depict the role of innate immunity Natural Killer (NK) cells selective pressure, on tumor cells and on the emergence of resistant variants, we also established a maintained coculture model of melanoma cells with NK cells (ii). Selected cells obtained were resistant to NK cells-mediated lysis (but still susceptible to CTLs-mediated specific lysis) and formed less contact and immune synapse with NK cells than parental cell line. Transcriptomic analysis revealed the reduced expression of B7-H6 (ligand of an NK cells activating receptor) partially contributing to the resistance phenotype. The expression of several genes involved in migration/invasion/adhesion is also modulated and some cell characteristics (cell growth in semi-solid medium, adhesion, migration) tend to reflect the acquisition through coculture of an increased aggressiveness. Finally, we evaluated the impact of connexin-43 (Cx43), involved in the establishment of Gap Junctions (GJs), on antitumor response (iii). We showed that despite localization at the immune synapse between tumor target cell and CTL, Cx43 and GJs do not modulate susceptibility to CTL-mediated specific lysis. Nevertheless, GJs contribute to the emergence of highly reactive specific CD8+ T lymphocytes following antigen stimulation
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Makki, Rami. "Hématopoïèse et réponse immunitaire cellulaire chez Drosophila melanogaster." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/568/.
Full textAbstract:
La Drosophile possède un système immunitaire inné qui met en jeu deux types de réponse, une réponse humorale et une réponse cellulaire. Cette dernière fait appel aux cellules " sanguines " de la Drosophile appelées hémocytes. Les hémocytes sont formés au cours d'une vague embryonnaire et une vague larvaire d'hématopoïèse. Les mécanismes moléculaires contrôlant l'hématopoïèse embryonnaire sont bien décrits dans la littérature, alors que ceux contrôlant l'hématopoïèse larvaire sont peu connus. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé aux mécanismes régulant l'hématopoïèse larvaire. (1) J'ai notamment participé à la caractérisation d'un sous ensemble de cellules jouant le rôle d'une " niche " hématopoïétique contrôlant la différenciation des hémocytes au cours de l'hématopoïèse larvaire (Krzemien et al. , 2007). (2) Je me suis également intéressé au rôle de la voie de signalisation JAK/STAT au cours de l'hématopoïèse larvaire. J'ai en particulier montré que Latran, une protéine présentant de l'homologie de séquence avec la famille des récepteurs aux cytokines de type I est nécessaire pour la réponse cellulaire au parasitisme et qu'elle agit comme un dominant négatif pouvant inhiber la voie de signalisation JAK/STAT. J'ai ainsi mis en évidence un nouveau mode de régulation de cette voie de signalisation. (3)Enfin, j'ai également initié des travaux visant à étudier le rôle de la voie de signalisation Toll/NFkappaB dans l'hématopoïèse larvaire. J'ai construit un mutant nul pour toll4, qui code pour un des récepteurs Toll, qui ne présente aucun défaut hématopoïétique laissant le rôle de la voie de signalisation Toll/NFkappaB dans l'hématopoïèse non élucidé<br>Drosophila possesses an innate immune system and the immune response is manifested in two main ways: the humoral and the cellular response. Hémocytes, the Drosophila "blood cells" are responsible of the cellular immune response. Haemocytes are formed during haematopoiesis that occurs in two separate phases: an embryonic and a larval one. The molecular mechanisms that control the embryonic haematopoiesis are well described in the literature, while the control of larval haematopoiesis remains largely unknown. During my PhD. I studied the molecular control of larval haematopoiesis. (1) I participated in the identification of a group of cells that plays the role of a haematopoietic "niche" controlling haemocytes differentiation. (2) I then studied the role of the JAK/STAT signalling pathway during larval haematopoiesis and I characterised a new type I cytokine receptor of Drosophila, called Latran. I showed that Latran is necessary for the cellular immune response to parasitisation and that it acts as a dominant negative to shut down the JAK/STAT signalling pathway. I have therefore identified a new type of regulation of this signalling pathway in vivo. (3) Eventually I initiated the study of the role of the Toll/NFkappaB signalling pathway in larval haematopoiesis by making and characterising a mutant of toll4, a gene coding for one of the Drosophila Toll receptors. But this mutant do not show any haematopoiesis defects. Further studies are consequently needed to describe the role of the Toll/NFkappaB pathway in larval haematopoiesis
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Kazma, Ihab. "Modulation de l'alloréactivité et des fonctions des cellules dendritiques humaines par différentes populations de lymphocytes T préactivés." Thesis, Tours, 2014. http://www.theses.fr/2014TOUR3301.
Full textAbstract:
Notre équipe a démontré précédemment que les cellules dendritiques (DC) traitées par l’Acide Mycophénolique (DC-MPA) induisaient des lymphocytes T (LT) CD4+ régulateurs (iTreg). Dans ce travail, nous avons démontré que les iTreg supprimaient l’allocytotoxicité des LT CD8+ indépendants des LT CD4+. D’autre part, nous avons montré que des LT préactivés en conditions inflammatoires induisaient via CTLA-4 la synthèse d’IL-12 par les DC. Le blocage de CD28 dans les mêmes conditions inhibait la production d’IL-10 et d’Interferon-g mais n’affectait pas celle d’IL-12. Enfin, des LT préactivés par des DC allogéniques différenciées en présence d’IL-10 (DC-10) étaient hyporéactifs, mais de façon surprenante, étaient dénués d’activité régulatrice. Ce travail a montré pour la première fois chez l’homme la capacité des Treg induits à réguler l’allocytotoxicité des LT CD8+. Il suggère aussi que CTLA-4 exprimée par des LT préactivés orientait la réponse immunitaire vers Th1, via un ligand sur la DC, non commun avec CD28<br>This work has studied several aspects of the regulation of the immune response in human. Works in our laboratory have previously demonstrated that Mycophenolic Acid-Treated Dendritic Cells (MPA-DC) induced CD4+ regulatory T cells (iTreg). In this work and for the first time in human, we demonstrated that allospecific iTreg suppressed helpless CD8+ T-Cells allocytotoxicity. On the other hand, we have shown that preactivated T-Cells in inflammatory conditions induce IL-12 synthesis by DC through CTLA-4 engagement. Blockade of CD28 in this interaction inhibited the production of IL-10 and Interferon-g without affecting that of IL-12. Finally, allogeneic DC differentiated in the presence of IL-10 (DC-10) induced T cell hyporesponsiveness without any regulatory activity. This work has highlighted the ability of allospecific iTreg to regulate CD8+ T-Cells allocytotoxicity and suggested that the engagement of CTLA-4 expressed by preactivated T cells polarized the immune response towards Th1, via a ligand on DC, different from that of CD28
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Larmonier, Nicolas. "Mort des cellules cancereuses et réponse immunitaire antitumorale." Dijon, 2004. http://www.theses.fr/2004DIJOMU01.
Full textAbstract:
L'impact exact du type de mort subie par les cellules cancéreuses sur l'induction d'une réponse immunitaire antitumorale efficace reste très controversé. Les variants cellulaires PRO et REG proviennent d'un même cancer colique chimioinduit chez le rat. Les cellules PRO donnent des tumeurs progressives et létales, et les cellules REG induisent des tumeurs régressives. Une des différences majeures entre cellules PRO et REG est leur sensibilité à la mort cellulaire. Nous montrons que les cellules REG meurent spontanément par un mécanisme atypique qui pourrait expliquer leur immunogénicité. Nous démontrons ensuite que trois types de mort de cellules PRO (apoptose, nécrose, mort par fusion) induisent l'activation de cellules dendritiques de façon similaire. Par ailleurs, nous montrons le rôle majeur des macrophages dans la régression des tumeurs REG. Finalement, le rôle fondamental des lymphocytes T CD4+ CD25+ régulateurs est mis en évidence dans la tolérance induite par les cellules PRO.
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Henin, Coralie. "Potentialisation de la réponse immunitaire anti-tumorale par le cyclophosphamide." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2017. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/252210.
Full textAbstract:
À ce jour, il est connu que le succès des traitements chimiothérapeutiques, outre l’effet cytotoxique direct sur les cellules tumorales, repose sur la contribution du système immunitaire. Nos travaux de recherche montrent que le traitement au cyclophosphamide de souris DBA/2 porteuses du mastocytome P815 induit le rejet de la tumeur, ainsi qu’une protection à long terme, de façon dépendante de la présence des lymphocytes T CD4+ et CD8+. De plus, le rejet du mastocytome P815 corrèle avec une augmentation de l’infiltration au sein de la tumeur de lymphocytes T CD8+ spécifiques d’un antigène muté. Lors de ce travail, nous avons tenté d’identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le rejet du mastocytome P815 induit suite à un traitement au cyclophosphamide. Dans ce but, les lymphocytes T CD8+ spécifiques de l’antigène muté, infiltrant un mastocytome P815 en progression ou en régression (suite à un traitement au cyclophosphamide), ont été analysés afin de mettre en évidence des caractéristiques phénotypiques et/ou fonctionnelles associées à ces populations de cellules T CD8+. Le traitement au cyclophosphamide conduit à l’infiltration de lymphocytes T CD8+ effecteurs en phase terminale de différenciation (KLRG1+ CD27- Eomes+ Perforin+) au sein de la tumeur, alors que les lymphocytes T CD8+ présents dans le microenvironnement tumoral du mastocytome P815 en progression possèdent un phénotype de cellules dysfonctionnelles (PD-1+ LAG-3+ Ki67-). Les IFN-I sont impliqués, au moins partiellement, dans l’acquisition du phénotype effecteur des cellules puisque leur inhibition entraine une augmentation de l’expression du récepteur PD-1.Ces résultats amènent à une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels le cyclophosphamide régule l’amplitude et la qualité des réponses immunes spécifiques de la tumeur. Outre un effet quantitatif qui se traduit par l’expansion et l’infiltration dans la tumeur de lymphocytes T CD8+ spécifiques de l’antigène muté, cet agent chimiothérapeutique contribue au rejet du mastocytome P815 en favorisant le développement de lymphocytes T CD8+ effecteurs. La compréhension des effets immunomodulateurs d’un traitement chimiothérapeutique présente un intérêt majeur pour l’amélioration des thérapies en oncologie, tant en ce qui concerne l’immunothérapie que les combinaisons de traitement.<br>An important question is how chemotherapy may (re-)activate tumor-specific immunity. In this study, we provide a phenotypic, functional and genomic analysis of tumor-specific CD8+ T cells in tumor (P815)-bearing mice, treated or not with cyclophosphamide. Our data show that chemotherapy favors the development of effector-type lymphocytes in tumor bed, characterized by higher KLRG-1 expression, lower PD-1 expression and increased cytotoxicity. This suggests re-engagement of T lymphocytes into the effector program since most T cells are dysfunctional in the tumor microenvironment before cyclophosphamide treatment. IFN-I appears involved in this remodelling. Our findings provide some insight into how cyclophosphamide regulates the amplitude and quality of tumor-specific immune responses.<br>Doctorat en Sciences<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Raingeard, de la Blétière Diane. "Caractérisation des propriétés immunorégulatrices du butyrate dans les réponses inflammatoires à médiation Th1." Paris 7, 2001. http://www.theses.fr/2001PA077237.
Full text
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Caillet, Catherine. "La réponse immune à médiation cellulaire dans la toxoplasmose murine : rôle de la protéine P35." Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO10242.
Full textAbstract:
La toxoplasmose, infection tres repandue due au protozoaire toxoplasma gondii, est a l'origine de graves pathologies chez les sujets immuno-deprimes et chez les enfants infectes par voie transplacentaire. L'absence de therapeutique efficace pour lutter contre la maladie a conduit la recherche a s'orienter plutot vers la mise au point d'un vaccin anti-toxoplasmique. Devant l'echec des essais de vaccination effectues a l'aide de parasites entiers, qu'ils soient vivants, tues ou attenues, les travaux actuels concernent plus particulierement la mise au point de vaccins a sous-unites, composes de fractions antigeniques ou d'antigenes purifies du parasite. Cette approche necessite la caracterisation des antigenes du parasite impliques dans le developpement de la reponse immune dependante des cellules t, decrite pour jouer un role preponderant dans l'elimination du parasite. Dans ce contexte, nous avons etudie le role d'une des proteines de surface du parasite, la proteine p35, dans la reponse immune dependante des cellules t developpee chez des souris chroniquement infectees (modele c76) ou protegees (modele ts4). Nous avons montre que cette proteine est capable de stimuler differents types cellulaires selon la souche de souris consideree: chez les souris balb/c et cba, on observe que la proteine p35 stimule preferentiellement les lymphocytes t de type th1 alors que chez les souris c57b1/6, elle stimule plutot les cellules de type nk. Un essai de protection effectue chez des souris cba a permis de montrer que cette proteine, administree en presence d'hydroxide d'alumine permet de proteger partiellement les animaux vis-a-vis d'une epreuve par la souche kystogene c76; le degre de protection observe n'est pas ameliore lorsque la proteine est administree en melange avec du qs21, ou encapsidee dans des liposomes
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Terry, Emmanuelle. "Modélisation mathématique des dynamiques de la réponse immunitaire T CD8, aux échelles cellulaire et moléculaire." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00763897.
Full textAbstract:
La réponse immunitaire se produit en réaction à une infection, c'est- à-dire à l'introduction d'un pathogène dans l'organisme. Nous nous intéressons à une population de cellules spécifique de la réponse, les lymphocytes T CD8. Nous avons développé un modèle non linéaire structuré en âge des dynamiques de cette réponse, à l' échelle cellulaire. Nous avons étudié l'existence et la stabilité des états d' équilibre, et obtenu des propriétés mettant en évidence, sous certaines conditions, des dynamiques à long terme correspondant à la situation biologiquement attendue. Nous avons ensuite réalisé une estimation systématique des valeurs de paramètres du modèle, afin de déterminer un ensemble de valeurs pour chaque paramètre qui permet de reproduire convenablement des données expérimentales. Cette démarche permet d'obtenir des informations sur l'influence des paramètres dans le modèle, et sur leurs variations selon la nature du pathogène. Enfin, nous nous sommes intéressés aux dynamiques de la réponse à l'échelle moléculaire, en écrivant un réseau des événements de signalisation clés depuis l'activation de la cellule en présence d'un antigène, jusqu'à l'entrée en cycle ou l'apoptose de la cellule. Nous avons déterminé un sous-modèle centré sur les choix entre survie et apoptose, que nous avons étudié mathématiquement et numériquement. Ce modèle a permis d' étudier les dynamiques de concentrations des protéines impliquées dans la signalisation intra-cellulaire de la réponse T CD8.
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Gohin, Isabelle. "Réponse immunitaire primaire dans la lymphe afférente et efférente d'ovins infectes expérimentalement par salmonella abortusovis." Tours, 1996. http://www.theses.fr/1996TOUR3802.
Full text
10
Messai, Yosra. "Etude de la réponse cytotoxique lors de la progression tumorale : rôle de la cytokeratine 18." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066214.
Full text
11
Perreau, Matthieu Claude. "Interactions entre les vecteurs viraux dérivés de l’adénovirus canin de type-2 et le système immunitaire de l’homme." Montpellier 2, 2006. http://www.theses.fr/2006MON20026.
Full text
12
Fatoohi, Fatih A. "Étude de la réponse cellulaire vis-à-vis d'antigènes toxoplasmiques chez l'homme." Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO1T223.
Full textAbstract:
La 4e de couverture indique : "L'immunité à médiation cellulaire représente le mécanisme principal de défense contre T. Gondii. L'objectif de ce travail a été de préciser la réactivité lymphocytaire T vis-à-vis d'antigène toxoplasmique soluble et de mieux caractériser les protéines responsables d'une réponse cellulaire chez les patients qui présentent une maladie spontanée. Nous avons exploré cette réactivité par l'étude de l'expression de molécule d'activation (CD25+ chaîne a du récepteur de l4IL-2) à la surface des cellules lymphocytaires T en cytometrie en flux (CMF) et par l'étude de la sécrétion de cytokines. Tous les sujets explorés (n=394) sauf 2 ont une immunité cellulaire explorable en CMF, en particulière les nouveau-nés de moins de 1 an atteints de toxoplasmose congénitale. Pour diagnostiquer une infection toxoplasmique, la technique a montré une sensibilité de 99% et une spécificité de 94% avec un seuil à 5% des cellules activées chez les immunocompétents de plus de 1 an et une sensibilité de 95% et une spécificité de 89% chez les nouveau-nés de moins de 1 an avec un seuil de à 7%. La réactivité des cellules lymphocytaires T circulantes, spécifiques de l'antigène toxoplasmique soluble, est identique chez les patients atteints de toxoplasmose oculaire congénitale ou acquise. Cette réponse est caractérisée par la sécrétion de cytokines de type Th1. La réponse cellulaire vis-à-vis d'antigènes recombinants (GRA1, GRA6, GRA7 et SAG1) est variable entre individus infectés. Cette réponse est également caractérisée par la sécrétion de cytokines de type Th1. Nous avons exploré la réponse lymphocytaire T vis-à-vis de fractions d'antigènes toxoplasmiques séparés par électrophorèse et migration sur nitrocellulose. Une variabilité de la réponse cellulaire vis-à-vis de ces fractions a été observée chez les femmes enceintes atteintes de toxoplasmose chronique. C'est ainsi que 90 à 95% de ces patientes ont montré une réactivité lymphocytaire T vis-à-vis des protéines de 26 à 36. 9kDa. Une meilleur caractérisation de ces protéines devrait permettre de mieux définir les protéines candidates à une immunité vaccinale protectrice. "
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Le, Moigne Vincent. "Étude de la réponse immunitaire anti-peptidique en fonction du contexte du peptide et du vecteur d'immunisation." Brest, 2004. http://www.theses.fr/2004BRES2006.
Full textAbstract:
Différents PAMPs (adjuvant complet de Freund, ADN bactérien et flagelline), des motifs microbiens activant les récepteurs de la réponse immunitaire innée, sont utilisés à la fois comme vecteur et comme adjuvant pour trois antigènes (un peptide de la flagelline de Clostridium tyrobutyricum, protéines P27 de Mycobacterium tuberculoses et POMP91 B de Chlamydophyla abortus). Les réponses immunitaires cellulaires et humorales sont étudiées chez des souris immunisées par les différentes formulations. Les réponses observées sont spécifiques des antigènes utilisés et des modes d'immunisation pratiqués. En général, les réponses montrent un effet adjuvant de la flagelline recombinante à laquelle est couplé l'antigène sur la réponse cellulaire de type Thl. Les réponses cellulaires induites par cette formulation sont meilleures que celles issues de l'immunisation génique. Par ailleurs, les anticorps anti-P27 ont permis d'attribuer une localisation pariétale à cette protéine PPE de M. Tuberculosis<br>Varions PAMPs (complete Freund's adjuvant, bacterial DNA and flagel in), bacterial patterns inducing innate immune response receptors, are used as vectors and as adjuvants for three antigens (a peptid from Clostridium tyrobutyricum flagellin, the P27 Mycobacterium tuberculosis and POMP91B Chlamydophyla abortus proteins). Cellular and humoral immune responses are analyzed in mice immunized with the différent formulations. Observed responses are specific of antigens used and of immunization modes practiced. Generally, responses present an adjuvant effect of recombinant flagellin fused with antigen on Thl cellular response. Cellular responses induced with this formulation are better than those obtained from genetic immunization. Otherwise, anti-P27 antibodies allowed to allocate a peripheral localization for this PPE M. Tuberculoses protein
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Descours, Benjamin. "Influence de la réponse lymphocytaire T CD8 spécifque du HIV-1 sur le réservoir viral cellulaire." Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066270.
Full textAbstract:
Chez certains patients (Long Term Non Progressors) infectés par le virus de l’immunodéficience (HIV), un état d’équilibre stable à long terme avec le virus peut être observé. Cet équilibre est souvent associé à de fortes réponses antivirales optimales, médiées par les lymphocytes T CD8 (LT CD8) anti-HIV-1, particulièrement chez les patients ayant un polymorphisme, B*27 et/ou B*57 (B27/57+) du HLA-B. Chez les patients B27, de telles réponses sont associées à des niveaux de réservoir HIV-1 faibles. Nous avons dans un premier temps caractérisé la distribution du réservoir viral parmi les différentes sous-populations de lymphocytes T CD4 (LT CD4) chez des patients LTNPs B27/57+ et B27/57-. Une caractéristique majeure et unique différencie ces deux groupes : un réservoir viral dans les LT CD4 Centrales Mémoires (TCM) significativement plus faible chez les LTNPs B27/57+. Ce réservoir apparaît d’autant plus faible que la réponse antivirale LT CD8 est importante et associée à la préservation de la taille du pool de TCM. Nous avons également rapporté que chez des singes Rhésus macaques infectés, développant de forte réponses antivirales, la polyfonctionnalité des LT CD8 était principalement associée à une plus faible fréquence d’infection des TCM. Ces résultats mettent en avant, chez les patients, l’impact de l’amplitude et de la qualité des réponses anti-HIV médiées par les LT CD8 sur la distribution du réservoir viral. Nos observations suggèrent que dans ce contexte, les TCM pourraient s’accumuler sans s’infecter, conduisant ainsi chez les patients B27/57+ à leur très faible contribution au réservoir viral total hébergé par les LT CD4.
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Arshad, Muhammad Imran. "Role of IL-33/ST2 axis in acute hepatitis." Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1B103.
Full textAbstract:
L'interleukine-33 (IL-33), une cytokine de type alarmine de la famille de l’IL-1, est essentiellement exprimée par les cellules endothéliales et les cellules épithéliales dans diverses pathologies inflammatoires chez la souris et chez l'Homme. IL-33 induit son activité biologique par l'interaction d’un récepteur hétérodimérique composé de ST2 et IL-1RAcP. Les nouvelles sources cellulaires de l'IL-33 et la régulation de son expression restent mal connues dans le foie. L'objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes d'expression, de régulation et d’activité de l'IL-33 en tant qu’alarmine au cours des hépatites aiguës murines induites par CCl4, ConA, FasL/Jo2, D-GalN-TNFα, Poly(I:C) et MHV3 ainsi que chez les patients souffrant d’hépatite fulminante à VHB. Nous avons montré que l’IL-33 était surexprimée dans tous les modèles hépatiques étudiés chez la souris avec une expression dans les cellules endothéliales sinusoïdales du foie et les cellules endothéliales vasculaires. L'IL-33 dont l'expression est associée à l'hypervascularisation du foie a également été observée chez les patients atteints d’hépatites fulminantes à VHB. Plus surprenant, nous avons trouvé que l'IL-33 était inductible dans les hépatocytes au cours des hépatites à ConA, à Poly(I:C) et induites par le MHV3 chez la souris. Nous avons démontré que les cellules NKT et la cytokine de mort cellulaire TRAIL, régulaient l’expression de l’IL-33 dans les hépatocytes au cours de l’hépatite à ConA. De plus, la nécroptose (ou nécrose programmée) dépendante des kinases PARP-1, RIPK1 et RIPK3 contrôle l’expression de l’IL-33 dans les hépatocytes au cours de l’hépatite à ConA. Ceci aboutit au concept d’IL-33 comme marqueur de la nécroptose. Au niveau fonctionnel, l’IL-33 a un effet protecteur dans les dommages hépatiques induits par la ConA suggérant un rôle bénéfique de l’axe IL-33/ST2 dans certaines pathologies du foie. En conclusion, nous mettons en évidence que les cellules NKT, la molécule TRAIL, la molécule PARP-1 et les kinases RIPK1, -3 contrôlent l’expression de l'IL-33 dans la physiopathologie de foie. Ces résultats suggèrent un rôle important de l’axe IL-33/ST2 dans les maladies du foie<br>Interleukin-33 (IL-33), an alarmin cytokine of IL-1 family, is primarily expressed by endothelial cells and epithelial cells in various inflammatory pathologies in mice and human. IL-33 mediates its biological activity by interaction with specific ST2 and IL-1RAcP receptors. The novel cellular sources of IL-33 and its regulation particularly in liver remain obscure. The objective of my thesis was to better determine the expression, regulation and functions of IL-33 as an alarmin during murine acute hepatitis induced by CCl4, ConA, FasL/Jo2, D-GalN-TNF-α, Poly(I:C) and MHV3 as well as in human patients suffering from HBV fulminant hepatitis. IL-33 was over-expressed in all studied murine hepatic models with induced expression in liver sinusoidal endothelial cells and vascular endothelial cells. The IL-33 over-expression associated with hypervascularisation was also found in HBV fulminant hepatic patients. More surprisingly, we found that IL-33 was expressed in hepatocytes during ConA, Poly(I:C) and MHV3 mediated acute hepatitis in mice. We demonstrated that NKT cells and cell death inducing molecule TRAIL regulated the hepatocyte-specific IL-33 expression during ConA-hepatitis. The PARP-1-RIPK1-RIPK3 mediated necroptosis (or programmed necrosis) in ConA liver injury regulated IL-33 expression in hepatocytes. This leads to the concept of IL-33 as a marker of necroptosis. At functional level, IL-33 had a protective impact in ConA-induced liver injury supporting the current protective role of IL-33/ST2 axis in liver pathology. In conclusion, we evidence a novel NKT cells, TRAIL, PARP-1 and RIP kinases dependent regulatory mechanism for IL-33 in liver pathophysiology. These findings suggest an important role of IL-33/ST2 axis in liver diseases
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Fayette, Jérôme. "Effet des cellules dendritiques humaines générées in vitro sur la réponse immunitaire humorale." Lyon 1, 1998. http://www.theses.fr/1998LYO1T259.
Full text
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Raffray, Loïc. "Immunopathologie de la leptospirose humaine : exploration de la réponse immunitaire innée." Thesis, La Réunion, 2017. http://www.theses.fr/2017LARE0006/document.
Full textAbstract:
La leptospirose est une zoonose causée par les bactéries du genre Leptospira. Elle touche près de 1 million d'individus par an dans le monde entier et sévit à l'état endémique dans les pays au climat tropical tel que La Réunion. Les manifestations habituelles sont variables d'un individu à l'autre et englobent une simple fièvre jusqu'aux défaillances poly-viscérales avec mortalité dans 5 à 10% des cas. Sa physiopathologie est encore mal comprise, en particulier la part que joue une réponse immunitaire inappropriée dans la genèse des manifestations graves qui surviennent en quelques heures, et avant la mise en place d'une réponse immunitaire adaptative propre à éliminer le microorganisme. Si l'échappement de la bactérie au système du complément est bien documenté, le rôle des acteurs cellulaires du système immunitaire inné reste à étayer. Notre étude avait donc pour objectif d'explorer l'immunopathologie de la leptospirose humaine dans la phase initiale de l’infection. Notre méthodologie s'est appuyée principalement sur des analyses quantitatives et qualitatives des acteurs cellulaires du système immunitaire inné à partir de prélèvements sanguins en phase précoce de la maladie, et comparaison avec la phase de convalescence et des sujets contrôles. Dans un premier temps nous avons montré qu'une population particulière de lymphocytes T impliquée dans la réponse immune innée, les lymphocytes Tγδ, avaient un taux abaissé et que cette baisse était corrélée à la charge bactérienne ainsi qu'à l’intensité de l'atteinte hépatique classiquement retrouvée lors de la leptospirose. Dans un deuxième temps, nous avons analysé les polynucléaires neutrophiles circulants dont le taux augmente d’autant plus que la maladie est sévère, mais sans pour autant présenter de modification de certains marqueurs d’activation ou de recrutement tissulaire (CD15, CD11b, CD182). Une des principales chimiokines des neutrophiles, l'interleukine 8, était à taux peu élevés. Les derniers travaux concernent les principales formes solubles issues des molécules membranaires impliquées dans le processus de recrutement/diapédèse leucocytaire. Nous retrouvons de manière isolée une forte élévation des formes solubles d'E-sélectine et ICAM-1 qui sont notamment exprimées par les cellules endothéliales. Ces augmentations n'étaient pas corrélées aux marqueurs de gravité de la maladie. La signification biologique de cette élévation n’est pas encore connue lors de la leptospirose. L'ensemble de nos données permet d’apporter des informations nouvelles sur des acteurs du système immunitaire inné présents dans le compartiment vasculaire lors de la leptospirose humaine. Cette réponse immunitaire semble inadaptée pour permettre une clairance du pathogène au stade de dissémination hématogène<br>Leptospirosis is a bacterial zoonosis caused by Leptospira and affecting 1 million people each year worldwide and mainly in tropical areas such as Reunion Island. Usual presentations encompass flu-like syndrome to multiorgan failure with mortality rate between 5 to 10%. To date, pathophysiology in humans is poorly understood, notably the capacity of innateimmunity to mount a robust response to clear pathogen or to induce tissue damages and contributing to disease severity. Our study aimed at assessing the role of innate immune cells and molecules within the first days of leptospiral infection.Using blood samples, we performed quantitative and qualitative assessment of circulating innate immune cells from leptospirosis cases and healthy controls. The first study explored the levels of gamma-delta T-cells (γδT-cells), a subset of unconventional T cells with innate immune functions. Gamma-delta T cells were found deeply decreased and levels wereinversely correlated to bacterial burden and liver damage. The second study focused on membrane bound receptors indicative of activation and tissue migration ability of neutrophil polymorphonuclear cells: CD15, CD11b, and CD182. Although neutrophil rates were high in leptospirosis cases, the levels of studied receptors were either lower (CD15) or identical to healthy controls (CD11b, CD182). In addition, only low levels of interleukin-8, a key chemokine for neutrophils, was detected in patients. Lastly, we ascertained the plasmatic levels of several shed cell adhesion molecules notably expressed by endothelial cells. The levels of soluble E-selectin and ICAM-1 were significantly increased compared to controls, while P-selectin level was lower. We did not find any correlation with disease severity or organ failure. This finding indicates that endothelial cell may be activated but further experiments are warranted to explain the functional impact of our findings. Altogether, our results add to the field of knowledge of leptospirosis pathophysiology, and in particular the implication of key innate immune cells at the stage of plasmatic bacterial dissemination. Our findings will support the view that there is an inappropriate immune response to Leptospira
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Boivin, Nicolas. "Le virus herpès simplex de type 1 et la réponse immunitaire cérébrale innée." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29711/29711.pdf.
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Blasco, Elisabeth. "Etude de l'activation des lymphocites T CD4+ [positifs] humains par la lectine jacaline." Poitiers, 1996. http://www.theses.fr/1996POIT2383.
Full textAbstract:
La jacaline, lectine extraite des graines du jaquier (artocarpus heterophyllus) est une glycoproteine qui existe sous de multiples isoformes genetiquement determinees et est constituee de trois types de sous-unites associes de facon non covalente selon une stoechiometrie encore mal connue. Ses meilleurs ligands sont les o-et p-no#2ph-alpha-d-galnac et le gal-beta-(1-3)-galnac. Elle precipite les lga1 et les lgd humaines. Elle peut bloquer in vitro l'infection par le vih-1. Elle induit specifiquement la proliferation de la sous-population de lymphocytes t humains exprimant l'antigene cd4, en presence de monocytes autologues. Nous avons montre que des lectines purifiees a partir d'autres especes d'artocarpus provenant du viet-nam partagent cette specificite de stimulation. Outre la molecule cd4, nous avons montre que la jacaline lie la molecule cd5 et etudie differents aspects de la stimulation cellulaire induite par cette lectine. Des interactions liees monocyte/lymphocyte t sont necessaires a son activite mitogenique. La jacaline n'induit pas de modification de l'autophosphorylation de la proteine tyrosine kinase p56#l#c#k, mais entraine l'apparition d'une forme de p56#l#c#k de mobilite electropherique reduite. Les profils electrophoretiques des proteines phosphorylees sur des residus tyrosyls en reponse a la jacaline sont similaires a ceux obtenus apres activation par la voie du cd3. La jacaline induit l'hydrolyse des phosphoinositides et une augmentation de la concentration calcique cytosolique. Les molecules de surface des lymphocytes t cd2, lfa-1, cd4, cd5 et le complexe tcr/cd3 paraissent etre impliquees dans l'activation cellulaire induite par cette lectine. Nous avons aussi montre que cette stimulation s'accompagne d'une production elevee d'il-6 par les monocytes et de la secretion d'ifn gamma, mais pas de celle d'il-2 ni d'il-4. Ces resultats indiquent que la stimulation par jacaline differe par divers caracteres de celle induite par d'autres mitogenes des lymphocytes t humains
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Hocine, Hocine Rachid. "La réponse immunitaire allogénique contre les cellules souches cardiaques humaines." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC320/document.
Full textAbstract:
L’augmentation de la moyenne de vie a modifié le spectre des maladies cardiaques vers l'insuffisance cardiaque, un désordre progressif incurable, marqué par une perte massive de cardiomyocytes. En raison de la rareté des donneurs, la transplantation cardiaque, devient de plus en plus difficile. En 2003, la découverte des cellules souches cardiaques humaines (hCSC) pouvant supporter la réparation du myocarde après un infarctus a soulevé l’espoir d’approches thérapeutiques plus prometteuses. La transplantation des cellules autologues (issues du patient) a montré une efficacité limitée en raison de la mauvaise qualité des cellules après infarctus. De ce fait, l’utilisation des CPC allogéniques provenant de donneurs sains semble aujourd’hui le choix le plus réaliste et représente un potentiel produit thérapeutique abordable et disponible pour tous. Cependant les cellules allogéniques soulèvent des problèmes immunologiques importants qu’il faut résoudre avant leur utilisation clinique. Concernant la réponse immune innée, nos résultats indiquent que les hCPC allogéniques ont une susceptibilité modeste à la lyse NK et pourraient même être protégées contre cette lyse en contexte inflammatoire. Contrairement à la réponse immunitaire innée favorable contre les hCPC allogéniques, la présence des alloanticorps anti-HLA peut être néfaste. Nos résultats ont montré que les DSA-HLA I spécifiques de l’haplotype des hCPC peuvent induire leur lyse par CDC et ADCC et cette lyse est fortement augmentée par les conditions inflammatoires. L’ensemble de ces résultats indique que les hCPC allogéniques sont des cellules à faible risque immunologique en ce qui concerne la réponse immune innée, par contre une élimination rapide par CDC ou tardive par ADCC des hCPC pourrait se produire chez les patients ayant des DSA-HLA I spécifiques de l’allèle(s) exprimé(s) par les hCPC incitant ainsi le dépistage des DSA-HLA avant l’infusion thérapeutique des hCPC<br>The increase in average life changed the spectrum of heart disease to heart failure, a progressive incurable disorder, characterized by a massive loss of cardiomyocytes. Due to the scarcity of donors, cardiac transplantation, only effective treatment known to date is becoming increasingly difficult. In 2003, the discovery of human cardiac stem cells (HCS/PC) can support the repair of the myocardium after myocardial raised hopes of promising therapeutic approaches. Transplantation of autologous (from the patient) showed limited efficiency because of the poor quality of the cells after infarction. Therefore, the use of stem / progenitor heart (CPC) from allogeneic healthy donors seems today the most realistic choiceand represents a potential therapeutic product available to all. However allogeneic cells raise significant immunological problems that must be resolved before clinical use. Regarding the innate immune response, our results indicate that allogeneic HCPC have a modest susceptibility to NK lysis and could even be protected against this lysis in the inflammatory context. In addition, allogeneic HCPC seem able to inhibit the activity of NK cells. Unlike the favorable innate immune response against the allogeneic HCPC, the presence of anti-HLA alloantibodies can be harmful. Our results showed that the DSA-specific HLA class I haplotype of the HCPC can induce their lysis by CDC and ADCC and this lysis is greatly increased by inflammatory conditions. However, the DSA-specific HLA II do not induce HCPC lysis. All these results indicate that allogeneic HCPC are cells with low immunological risk regarding the innate immune response. On the contrary, rapid elimination by CDC or ADCC of HCPC may occurs in patients with DSA- HLA class I specific allele (s) expressed by the HCPC thus prompting the screening of HLA-DSA prior to therapeutic infusion of HCPC
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Girel, Simon. "Modélisation de la réponse Immunitaire T-CD8 : analyse mathématique et modèles multiéchelles." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1250/document.
Full textAbstract:
L'infection d'un organisme par un agent pathogène déclenche l'activation des lymphocytes T-CD8 et l'initiation de la réponse immunitaire. Il s'ensuit un programme complexe de prolifération et de différenciation des lymphocytes T-CD8, contrôlé par l'évolution de leur contenu moléculaire. Dans ce manuscrit, nous présentons deux modèles mathématiques de la réponse T-CD8. Le premier se présente comme une équation différentielle à impulsions grâce à laquelle nous étudions l'effet du partage inégal des protéines lors des divisions cellulaires sur la régulation de l'hétérogénéité moléculaire. Le second est un modèle à base d'agents couplant la description d'une population discrète de lymphocytes T-CD8 à celle du contenu moléculaire de ces derniers. Ce modèle s'avère capable de reproduire les différentes phases caractéristiques de la réponse T-CD8 aux échelle cellulaire et moléculaire. Ces deux travaux supportent l'hypothèse que la dynamique cellulaire observée in vivo est le reflet de l'hétérogénéité moléculaire qui structure la population de lymphocytes T-CD8<br>Infection of an organism by a pathogen triggers the activation of the CD8 T-cells and the initiation of the immune response. The result is a complex program of proliferation and differentiation of the CD8 T-cells, controlled by the evolution of their molecular content. In this manuscript, we present two mathematical models of the CD8 T-cell response. The first one is presented as an impulsive differential equation by which we study the effect of unequal molecular partitioning at cell division on the regulation of molecular heterogeneity. The second one is an agent-based-model that couples the description of a discrete population of CD8 T-cells and that of their molecular content. This model can reproduce the different typical phases of the CD8 T-cell response at both the cellular and the molecular scales. These two studies support the hypothesis that the cell dynamics observed in vivo is a consequence of the molecular heterogeneity structuring the CD8 T-cell population
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Daurat, Véronique. "Modulation de la réponse immunitaire cellulaire de la souris par des doses infrapharmacologiques d'immunomédiateurs : thymuline, interféron alpha, bêta, interleukine 2." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON13513.
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Temmerman, Stéphane. "Etude de la réponse à médiation cellulaire indute par l'héparin-binding hemagglutinin chez le sujet infecté par Mycobacterium tuberculosis." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2004. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211117.
Full textAbstract:
La tuberculose demeure un problème majeur de santé publique. Mycobacterium tuberculosis infecte un tiers de la population mondiale et environ 3 millions de décès, des suites de l’infection, sont recensés chaque année dans le monde. La mise au point d’une stratégie vaccinale efficace constitue dès lors la solution idéale pour tenter d’éradiquer la bactérie. Le système immunitaire humain répond à l’infection par l’induction d’une réponse cellulaire, caractérisée essentiellement par la sécrétion de médiateurs pro-inflammatoires, comme l’interféron-gamma (IFN-?). A la fois les lymphocytes T CD4+ et T CD8+ produisent cette cytokine, mais les seconds sont également doués de propriétés cytotoxiques, entraînant la mort de la cellule infectée et du bacille. L’évaluation du potentiel de nouveaux candidats vaccins implique dès lors la caractérisation exhaustive de la réponse immunitaire induite. <p>La « heparin-binding hemagglutinin (HBHA) » est une protéine de 28-kDa, sécrétée et exprimée à la surface de M. tuberculosis et de M. bovis BCG. Montrant une affinité importante pour les gycoconjugués sulfatés, elle favorise la dissémination hématogène du bacille de Koch. <p><p>Nos résultats démontrent que la HBHA stimule l’immunité à médiation cellulaire humaine avec, toutefois, des différences selon que le sujet infecté souffre ou non de tuberculose active. En effet, les cellules mononuclées circulantes, de la majorité des individus infectés mais non-malades, secrètent de l’IFN-? en réponse à la HBHA, alors qu’une minorité de sujets malades produit de faibles quantités d’IFN-? après stimulation in vitro avec l’antigène. Lors de l’infection naturelle par le bacille de Koch, la HBHA devient dès lors une cible pour le système immunitaire, et plus particulièrement au sein des sujets, généralement considérés, comme protégés.<p>L’analyse de la réponse cellulaire, spécifique à l’adhésine, démontre que les lymphocytes T CD4+, mais également T CD8+, des sujets infectés mais non-malades, produisent de l’IFN-? L’antigène est effectivement présenté aux lymphocytes T grâce aux glycoprotéines du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I et de classe II. Le phénotypage des cellules productrices d’IFN-? témoigne également la participation des cellules « natural killer (NK) » dans la réponse immunitaire contre la HBHA. En l’absence des lymphocytes T restreints à l’antigène, les cellules NK se montrent toutefois incapables de secréter de l’IFN-? au contact de la HBHA. Les interactions entre les lymphocytes T, spécifiques à l’antigène, déterminent également la production de cytokines. Alors que la déplétion des cellules T CD8+ diminue légèrement la production d’IFN-? l’absence des lymphocytes T CD4+ abolit toute sécrétion résiduelle d’IFN-? lors de la stimulation avec la HBHA. Par contre, les lymphocytes T CD8+, pré-stimulés avec l’antigène en présence de cellules T CD4+, répondent secondairement à la présentation de la HBHA par des macrophages. Ce résultat suggère une coopération entre ces deux sous-populations cellulaires, afin de produire de l’IFN-? à l’encontre de la HBHA. Grâce à un contact cellulaire, les lymphocytes T CD4+ spécifiques à la HBHA soutiennent effectivement l’activation des cellules T CD8+.<p>Outre la production de cytokines, la participation des lymphocytes T CD8+ à la lutte contre M. tuberculosis, se traduit également par leurs fonctions cytotoxique et bactéricide. La caractérisation des cellules T CD8+, spécifiques à la HBHA, s’est dès lors poursuivie par l’évaluation de leur potentiel cytolytique. Après expansion clonale, les lymphocytes T CD8+ induisent la mort des macrophages présentant la HBHA. Le mécanisme cytotoxique engage la libération du contenu des granules cytoplasmiques, comme le montre l’augmentation de la synthèse de perforine et de granzyme A, lorsque les cellules T CD8+ sont stimulées avec la HBHA. Privés de ces médiateurs solubles, les lymphocytes T CD8+, spécifiques à la HBHA sont alors incapables de lyser les cellules cibles. En définitive, l’activité microbicide constitue actuellement le meilleur corrélat de protection. La culture de macrophages infectés par M. bovis BCG, en présence de cellules T CD8+ spécifiques à la HBHA, limite partiellement la croissance de la bactérie phagocytée, soulignant le pouvoir anti-mycobactérien de l’immunité cellulaire induite par la HBHA, chez le sujet infecté mais non-malade.<p>D’autre part, l’analyse biochimique, menée à l’Institut Pasteur de Lille, démontre que la HBHA subit une modification post-traductionnelle, lors de sa synthèse. Il s’agit d’une méthylation des multiples résidus lysine, qui composent son extrémité C-terminale. La comparaison des formes native méthylée et recombinante non-méthylée de la HBHA démontre que la méthylation détermine l’immunogénicité et le pouvoir protecteur de la HBHA. En effet, contrairement à la HBHA native, la forme recombinante stimule faiblement la production d’IFN-? chez les individus infectés mais non-malades, et ne protège pas la souris contre l’infection par le bacille de Koch. La sécrétion d’IFN-? est, par ailleurs, partiellement restaurée lorsque la HBHA est artificiellement méthylée in vitro. Les splénocytes murins se comportent également différemment, selon qu’ils ont été immunisés avec la forme méthylée ou non. Alors que la HBHA recombinante est immunogène chez la souris et chez l’homme, l’immunité cellulaire murine induite demeure impassible face à l’infection des phagocytes par les mycobactéries, ce qui se traduit par l’absence de protection.<p><p>En conclusion, la HBHA se compose d’épitopes protecteurs, qui dépendent de la présence des groupements méthyls, associés à son domaine C-terminal. Il s’agit, à notre connaissance, de la première mise en évidence de l’implication de la méthylation dans la réponse d’immunité cellulaire à l’encontre d’une protéine. De plus, l’immunité adaptative spécifique à la HBHA, chez le sujet infecté mais non-malade, se caractérise par les trois principaux corrélats de protection, actuellement décrits chez l’homme. Le potentiel vaccinal de cette adhésine mycobactérienne est donc bien réel.<br>Doctorat en sciences biomédicales<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Grousson, Jérôme. "Fonction des antigènes CD40 sur les kératinocytes humains normaux." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T124.
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Attout, Tarik. "Modèle litomosoides sigmodontis-wolbachia-rongeurs : réponse cellulaire et biologie filarienne en fonction de l'hote, des mues, et la charge parasitaire." Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066141.
Full textAbstract:
Litomosoides sigmodontis est la seule espèce filarienne qui se développe chez la souris immunocompétente. Pour comprendre les mécanismes de protection contre l’infection filarienne et les relations hôte-parasite, diverses situations ont été comparées: souris sensibles BALB/c vs résistantes C57BL6; BALB/c inoculées avec 25L3 vs 200L3; BALB/c vaccinées par larves irradiées, avec administration de l’épreuve 5 mois plus tard. Le développement filarien et la réponse immunitaire sont analysés chronologiquement en suivant les compartiments visités par la filaire, tissu sous-cutané, ganglions lymphatiques sur la voie de migration des larves, et cavité pleurale où réside ce parasite. De plus, des questions particulières sont étudiées: la genèse des granulomes et leurs relations avec les mues et l’altération des filaires, le comportement alimentaire des filaires ainsi que leur localisation dans la cavité pleurale. Quel que soit le protocole, la réponse immunitaire est orientée vers le type Th2.
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Oldenhove, Guillaume. "Contrôle de la réponse immunitaire induite par les cellules dendritiques: rôle des cellules T régulatrices naturelles ou induites." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2006. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210888.
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Go, Natacha. "Modélisation de la réponse immunitaire au virus du Syndrome Dysgénésique et Respiratoire Porcin." Thesis, Paris, AgroParisTech, 2014. http://www.theses.fr/2014AGPT0070/document.
Full textAbstract:
Le SDRPv est responsable de pertes économiques mondiales et son contrôle est un enjeu majeur pour la production porcine. La vaccination, principale mesure de contrôle, ne permet pas d'éradiquer l'infection et confère seulement une protection partielle de l'hôte. Ce manque d'efficacité est principalement due à grande variabilité de virulence des souches du SDRPv, induisant des dynamiques intra-hôte très variables. L'objectif de cette thèse est de mieux comprendre les interactions entre le virus et la réponse immunitaire, dans l'optique d'améliorer le contrôle de cette maladie. Pour cela, une approche de modélisation dynamique et déterministe a été choisie. Nous avons développé un modèle immunitaire original qui consiste en une représentation intégrative de la dynamique intra-hôte. Il décrit les mécanismes immunitaires à l'échelle inter-cellulaire, incluant la réponse innée, l'activation et l'orientation de la réponse adaptative, ainsi que leurs régulations complexes par les principales cytokines. Nos premiers résultats montrent que des durées d'infection similaires mais associées à des dynamiques immunitaires contrastées s'expliquent par la prise en compte des mécanismes immunitaires impactés par la virulence. Cela apporte de nouvelles pistes pour expliquer les incohérences apparentes entre résultats expérimentaux. Nous avons ensuite montré que l'exposition, dont l'effet est souvent négligé, a un impact sur la dynamique intra-hôte qui varie en fonction de la virulence. Finalement, nous avons exploré la dynamique intra-hôte induite par l'infection d'animaux vaccinés, ouvrant des pistes pour améliorer l'efficacité des vaccins. Cette thèse apporte également de nouvelles pistes pour guider les approches futures, aussi bien expérimentales que par modélisation, ainsi que des perspectives prometteuses pour le contrôle du SDRPv à l'échelle du troupeau<br>PRRSv is responsible for significant worldwide production losses and its control is a major challenge for the swine industry. Vaccination, the main control measure, does not allow to eradicate the infection and only confers a partial protection to the host. This lack of efficiency is mainly due to the strong variability in PRRSv strain virulence, which induces highly variable within-host dynamics. This thesis aims at better understanding the interactions between the virus and the immune response in order to improve PRRSv control. To tackle this issue, a dynamic and deterministic modelling approach was chosen. We developed an original immunological model consisting in an integrative representation of the within-host dynamics. It describes the immune mechanisms at the between-cell scale, including the innate response, the activation and orientation of the adaptive response and their complex regulations by the major cytokines. Our first results show that similar infection durations associated with contrasted immune dynamics are explained by the consideration of the immune mechanisms affected by the strain virulence. They provide new insights to explain apparent inconsistencies between experimental data. We then showed that the exposure, whose effect is often neglected, has an impact on the within-host dynamics, which varies depending on the virulence level. Finally, the within-host dynamics induced by the infection of a vaccinated pig was explored, providing new insights to improve vaccine efficiency. This thesis also provides new insights to guide further experimental and modelling approaches and promising prospects for PRRSv control at the herd level
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Sarazin, Aurore. "Les glycannes pariétaux de levures et leur implication dans l'induction et la régulation de la réponse immunitaire de l'hôte." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00493708.
Full textAbstract:
Candida albicans est une levure commensale du tube digestif humain mais aussi un opportuniste vrai. Il est à l'origine de candidoses superficielles et de candidoses profondes avec un taux de mortalité élevé (30 à 40% des cas). La transition saprophyte-pathogène s'opère à la suite d'une baisse des défenses immunitaires de l'hôte (locales ou générales), permettant la multiplication des levures. Les travaux développés dans le laboratoire depuis les années 90, ont montré que les glycannes pariétaux des levures sont des stimuli pour la cellule macrophagique. Le but de ce travail a été de déterminer l'implication des glycannes présents dans la paroi des levures dans l'induction et la régulation de la réponse immune. Le développement de la technique de cytométrie de flux appliquée aux levures, a permis d'examiner les glycannes pariétaux susceptibles d'interagir avec la cellule hôte au moment du contact avec les macrophages. Les expériences de stimulation ont montré l'activité stimulatrice des levures vis-à-vis de cellules macrophagiques. Les résultats ont indiqué que, dépendant des récepteurs macrophagiques et des glycannes exprimés, différentes réponses cellulaires sont observées. Ainsi, S. cerevisiae, levure non pathogène, induit une réponse de type pro-inflammatoire. Des réponses cytokiniques opposées sont observées avec C. albicans. Cette balance entre réponse pro- et anti-inflammatoire dépend de la charge de levure intéragissant avec les cellules macrophagiques. Les études portant sur la modulation de l'expression glycannique de surface lors de la phagocytose des levures par les macrophages indiquent que lorsque le ratio levure/macrophage est important, l'expression des β-1,2 oligomannosides est augmentée dans le phagosome, sans exposition des β-glucanes, conduisant à une réponse cellulaire de type anti-inflammatoire. Au contraire, quand la charge en levure est limitée, les β-glucanes sont exposés, conduisant à une réponse pro-inflammatoire. Ainsi, ces résultats indiquent qu'en fonction des associations moléculaires et des ligands glycaniques, une réponse pro- ou anti-inflammatoire est élaborée. Les interactions entre les différents glycannes de la paroi de C. albicans et les récepteurs spécifiques des cellules macrophagiques sont critiques dans l'orientation de la réponse immune de l'hôte et donc dans la pathogénèse de la levure et l'infection.
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Vignal, Cécile. "Contrôle de l'activation de la voie IMD par les protéines de reconnaissance du peptidoglycane au cours de la réponse immunitaire de Drosophlla melanogaster." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2005. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2005/VIGNAL_Cecile_2005.pdf.
Full textAbstract:
La réponse de la drosophile pour lutter contre les bactéries à Gram-négatif repose sur l’activation de la voie IMD. La reconnaissance des bactéries en amont IMD est assurée principalement par les PGRPs (PeptidoGlycan Recognition Proteins). Ces protéines se lient au peptidoglycane (PGN), un composant de la paroi bactérienne. Treize PGRPs ont été identifiées chez la drosophile. Parmi ces protéines, PGRP-LC et PGRP-LE agissent en amont de la voie IMD pour détecter les bactéries à Gram -. La première étude que j’ai réalisée au cours de ma thèse à porté sur le mode d’activation de la voie IMD par PGRP-LC. J’ai montré que les trois isoformes de PGRP-LC qui possèdent les mêmes domaines transmembranaire et intracytoplasmique sont strictement nécessaires pour répondre efficacement lors de l’infection par les bactéries à Gram -. Un second projet que j’ai menée a porté sur l’étude des PGRPs à activité amidase. En effet, certains membres de la famille des PGRPs tels que PGRP-SC1 et -SC2 ont conservé une activité amidase, qui a été démontrée in vitro. Nous avons mis en évidence que l’absence de ces amidases au cours d’une infection par des bactéries à Gram-négatif conduit à une hyperactivation de la voie IMD chez l’adulte et chez la larve. De plus, nous avons observé que chez les larves, le contrôle de l’activation de cette voie de signalisation est importante pour la survie et pour assurer un développement normal. Le contrôle s’effectuerait en amont de PGRP-LC par une action des PGRP-SC sur le PGN, probablement en le dégradant. La troisième étude que j’ai réalisé au cours de ma thèse a porté sur un autre membre de la famille des PGRPs, PGRP-LF. Les résultats préliminaires obtenus indiquent que cette molécule est un régulateur négatif des voies IMD et JNK, et qu’elle intervient également dans le déclenchement de l’apoptose. Enfin, j’ai également participé à l’étude du rôle de PGRP-SD dans la détection des bactéries à Gram-positif<br>The immune response of Drosophila against Gram-negative bacteria relies on the activation of the IMD pathway. Upstream of IMD, bacterial detection is ensured by the Peptidoglycan Recognition Proteins (PGRPs) that bind the PGN, a component of the bacterial cell wall. The Drosophila genome contains thirteen PGRP genes. PGRP-LC and PGRP-LE act upstream of IMD to detect Gram-negative bacteria. I first have studied the mode of activation of the IMD pathway by PGRP-LC. I showed that the three PGRP-LC spliceforms, that share the same transmembrane and intracytoplasmic domains are required to respond to Gram-negative bacteria infection. The second part of my phD related to the role of PGRP with an amidase activity. Indeed, some PGRP family members, as PGRP-SC1 and -SC2 have conserved the amidase activity which was observed in vitro for PGRP-SC1. In our study, we demonstrated that depletion of PGRP-SC amidases leads to an overactivation of the IMD pathway after Gram-negative bacterial infection in adults and larvae. Furthermore, we showed that IMD pathway activation must be regulated in order to avoid larval death or developmental defects. It would seem that PGRP-SC control IMD pathway activation by hydrolysing the PGN. I have then explored the role of another member of the PGRP family, namely PGRP-LF. Preliminary results show that this molecule acts as a negative regulator of the IMD and JNK pathway in Drosophila and that it plays a role in apoptosis. Lastly, I took part in the study of the role of PGRP-SD in the detection of Gram-positive bacteria infection
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Blancheteau, Vincent. "La mort cellulaire via les molécules du Complexe majeur d' histocompatibilité de classe II : implication dans la terminaison de la réponse immunitaire." Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077249.
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Maby, Pauline. "Etude de la réponse immunitaire cellulaire T dans les cancers colorectaux à instabilité microsatellitaire en vue du développement de nouvelles stratégies d'immunothérapies." Rouen, 2014. http://www.theses.fr/2014ROUES004.
Full textAbstract:
Les cancers colorectaux (CCR) à instabilité microsatellitaire (MSI) représentent 15 % des CCR et se développent notamment chez les patients jeunes présentant un syndrome de Lynch, la forme héréditaire de ces cancers la plus fréquente. Il est couramment admis que les mutations décalant le cadre de lecture de gènes contenant des séquences répétées codantes, qui affectent les CCR MSI, sont à l’origine de la synthèse de néo-antigènes reconnus par des lymphocytes T cytotoxiques (LTC), ce qui expliquerait à la fois le bon pronostic et le fort infiltrat de LTC qui caractérisent ces CCR MSI. Cependant le rôle des lymphocytes T (LT) infiltrant ces tumeurs MSI n’a à ce jour pas été clairement établi. Ainsi, nous avons entrepris d’étudier la réponse immunitaire cellulaire T dans les CCR MSI. Pour cela, dans 122 tumeurs colorectales MSI, issues de deux séries indépendantes, nous avons quantifié les densités de LT totaux (CD3+), cytotoxiques (CD8+) et régulateurs (FOXP3+), grâce à la technologie des puces tissulaires (tissue microarray). Parallèlement, dans ces tumeurs, nous avons analysé les mutations décalant le cadre de lecture, ou mutations frameshift, dans 19 gènes contenant des séquences répétées codantes, grâce à deux PCR multiplexes. Dans notre principale série de patients (n=86), un infiltrat de cellules FOXP3+ plus dense était associé à une absence de signes précoces d’invasion métastatique, suggérant que, malgré l’immunogénicité particulière des CCR MSI, les LT régulateurs infiltrant ces tumeurs pourraient être associés à un pronostic amélioré, comme cela a déjà été montré pour l’ensemble des CCR. Quant à l’infiltrat de cellules CD8+, sa densité augmentait significativement avec le nombre de mutations frameshift retrouvées dans les tumeurs colorectales MSI. De plus, la densité de LT CD8+ était plus forte quand le gène ASTE1, HNF1A ou TCF7L2 était muté. Ces résultats suggérent que les mutations décalant le cadre de lecture, et particulièrement celles de ces trois gènes, pourraient générer des néo-antigènes immunogènes reconnus par des LTC spécifiques. Nous avons ensuite exploité l’immunogénicité de ces néo-antigènes en développant une stratégie d’immunothérapie cellulaire adoptive personnalisée, basée sur l’activation in vitro de LTC spécifiques de néo-antigènes issus de mutations frameshift présentes dans la tumeur d’un patient donné. Des cellules présentatrices d’antigène artificielles développées au laboratoire nous ont permis d’activer, de manière simple et efficace, des LTC anti-tumoraux de deux patients présentant un syndrome de Lynch. Le but de ces travaux, à plus long terme, serait de pouvoir proposer aux patients atteints de CCR MSI, et notamment aux patients jeunes présentant un syndrome de Lynch, de nouvelles stratégies d’immunothérapie cellulaire adoptive personnalisées, ciblant des néo-antigènes issus de mutations spécifiques de leur tissu tumoral<br>Colorectal cancers (CRCs) with microsatellite instability (MSI) represent 15 % of CRCs, and occur in young patients with Lynch syndrome, the most frequent hereditary form of CRC. MSI CRCs have a more dense lymphocytic infiltration and a better prognosis than microsatellite stable CRCs. A stronger immunogenicity of MSI CRCs is commonly attributed to the accumulation of frameshift mutations in genes containing repeated coding sequences, which can lead to the synthesis of neoantigens recognized by cytotoxic T lymphocytes (CTL). Nevertheless the role of tumor infiltrating lymphocytes (TIL) within MSI colorectal tumors has not been clearly established. Therefore we undertook to study the T lymphocyte (TL) immune response within MSI CRCs. Within 122 MSI tumors, from two independent series, we quantified total (CD3+), regulatory (FOXP3+) and cytotoxic (CD8+) TL densities, using tissue microarrays, and we analyzed frameshift mutations in repeated coding sequences of 19 genes, using 2 multiplex PCRs. In our main series of patients (n=86), a higher FOXP3+ TIL density was associated with an absence of early metastatic invasion, suggesting that, despite the particular immunogenicity of the MSI CRCs, regulatory TILs within this subset of CRCs could be associated with a better prognosis, as already shown in all CRCs. We found that CD8+ TIL density increased with the number of frameshift mutations detected within MSI colorectal tumors. Moreover, CD8+ TIL density was higher when ASTE1, HNF1A or TCF7L2 gene was mutated. These findings suggest that frameshift mutations, particularly within these three genes, could lead to the synthesis of immunogenic neo-antigens, recognized by specific CTLs. We then took advantage of the frameshift mutation-derived neo-antigen immunogenicity to develop a personalized cellular adoptive immunotherapy strategy, based on the in vitro stimulation of a given patient’s TLs against neo-antigens derived from frameshift mutations detected in his own tumor. With artificial antigen presenting cells developed in the laboratory, we could easily and efficiently activate CTLs specific of their own tumor, in two patients presenting a Lynch syndrome. The purpose of our work would be, in the future, to be able to propose to MSI CRC patients, and especially to young Lynch syndrome patients, new personalized adoptive cell immunotherapy strategies, targeting neo-antigens derived from their tumor specific mutations
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Ouedraogo, Jean-Bosco. "Interactions entre paludisme et infection par le virus de l'immunodéficience humaine : aspects de la réponse immune cellulaire et humorale." Montpellier 2, 1995. http://www.theses.fr/1995MON20145.
Full textAbstract:
Le paludisme et l'infection a vih sont deux endemies majeures en afrique et les mecanismes physiopathologiques en cas de co-infection restent encore mal connus. Nous avons donc etudie les interactions entre ces deux pathologies au niveau de la reponse immunitaire. Nous avons observe que l'infection palustre pouvait induire une production de certaines cytokines qui sont egalement impliquees dans la replication du vih. Les globules rouges parasites par p. Falciparum (grps) sont capables d'induire une proliferation importante des pbmcs de sujets africains, mais cette proliferation est faible au stade avance du sida. Dans l'infection a vih, les grps induisent un desequilibre des cytokines de type th1 en faveur des cytokines de type th2. Ceci se traduit par une diminution de la production de l'il2 et de l'interferon-gamma, et par une augmentation de la production de l'il4 au stade avance du sida. Nos resultats suggerent fortement que l'infection palustre pourrait jouer un role cofacteur dans l'evolution de l'infection a vih, mais ne peut, en revanche etre consideree comme une infection opportuniste
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Croizet, Karine. "Identification et caractérisation d'une population de cellules dendritiques (DC) dans les cultures primaires de thyrocytes : mise en évidence d'un contrôle des fonctions différenciées des DC par la TSH via les thyrocytes." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T200.
Full text
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Blanchard, Dominique Alain. "Rôles des protéines régulatrices du cycle cellulaire dans les processus de prolifération et d'apoptose du lymphocyte." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T006.
Full textAbstract:
La constitution et le maintien de l'homéostasie des répertoires B et T dépend de nombreuses interactions cellulaires directes ou via la sécrétion de cytokines. Si ces signaux et les voies de signalisation qu'ils mobilisent ont été et restent un sujet d'investigation, en l'inverse, les mécanismes responsables de la prolifération et de l'apoptose sont encore peu connus. Cependant, l'étude récente des kinases dépendantes des cyclines (cdk) a mis en évidence leurs rôles clés dans ces processus. Au cours de ce travail, nous avons donc cherché à déterminer les modes de régulation et le rôle des cdk au cours des phénomènes de prolifération et d'apoptose induit par les cytokines sur les lymphocytes. Ainsi, nous avons montré que le passage en phase S des lymphocytes B, induit par l 'IL-4, est associé à l'activation du complexe cycline D3/cdk6 responsable en association avec la cdk2 de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb). Ce phénomène est corrélé à la disparition de l'inhibiteur de cdk p27Kip1. La régulation de ce dernier a un rôle central dans les effets prolifératifs et antiprolifératifs de l'IL-4. Nous avons poursuivi cette étude en caractérisant les interactions fonctionnelles et physiques entre les voies de transduction et les cdk responsables de la progression en phase S. Ainsi, nous montrons que l'activation tardive de la p42 MAPK (ERK-2), induite après stimulation par l'IL-2, pourrait être régulée par son association avec la tyrosine kinase de la famille src : p56lck. D'autre part, nos résultats nous permettent de proposer que l'une des fonctions d'ERK-2 en fin de phase G1, soit d 'activer la cdk2 en permettant sa translocation nucléaire. En parallèle de cette étude, nous avons étudié les relations entre les protéines régulatrices du cycle cellulaire et les processus apoptotiques. Ainsi, nous avons montré que la sensibilité des lymphocytes T à l'apoptose médiée par Fas s'acquière en phase Gl tardive. Celle-ci pourrait être liée à l'activation de la cdk2. D'autre part, nous avons mis en évidence que l'apoptose médiée par le TGFβ est associée à un arrêt dans cette même phase du cycle ainsi qu 'à une déphosphorylation et un clivage de pRb par la caspase-3. Ainsi, nous avons caractérisé de nouveaux mécanismes de régulation des cdk et leurs interactions avec les voies de signalisation. De plus, nous avons pu confirmer que les processus apoptotiques sont intimement liés à la progression des cellules dans le cycle cellulaire et pouvaient être régulés par les cdk ou pRb. Cependant, il reste à définir les mécanismes moléculaires orientant en fin de phase G1 les cellules vers la prolifération ou l'apoptose.
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Paoletti, Mathieu. "Caractérisation de deux protéases chez le champignon filamenteux Podospora anserina : mise en évidence d'une relation entre l'incompatibilité végétative et la réponse aux conditions de carence nutritionnelle." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR28503.
Full text
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Avril, Tony. "Etude des mécanismes de résistance des cellules trophoblastiques à la cytotoxicité naturelle." Tours, 2000. http://www.theses.fr/2000TOUR4007.
Full textAbstract:
Pendant la grossesse, la survie du foetus dépend de l'intégrité du trophoblaste, seul tissu d'origine foetale au contact du système immunitaire maternel. Le principal objectif de ce travail a été d'étudier les mécanismes de résistance des cellules trophoblastiques, En partiuclier des cellules choriocarninolateyses (CC) (issues de la transformation maligne du trophoblaste), à la cytotoxicité naturelle (lyse nk). Dans la première partie, nous montrons que le blocage de l'interaction des molécules HLA de classe I (exprimées sur les CC) avec les récepteurs inhibiteurs CD94/NKG2 ou CD158 (exprimés sur les cellules effectrices) ne diminue pas la résistance des CC JEG-3 A la lyse nk. Ces résultats indiquent que cette résistance est essentiellement indépendante des molécules HLA de classe I, notamment d'HLA-G. Dans la deuxième partie, nous montrons : 1) Qu'en présence de PHA, les CC sont sensibles à la lyse NK ; 2) Que l'engagement des récepteurs activateurs CD16 et 2B4 exprimés par les cellules NK entraine la lyse des CC JAR dans un modèle de lyse redirigée, alors que le ligand de 2B4, la molécule CD48, n'est pas exprimé sur les CC ; 3) Que les CC sont sensibles à l'ADCC exercée par des PBL en présence d'anticorps anti-TJA (produits par les femmes de phénotype P/P qui font des avortements spontanés à répétition). Ainsi l'absence d'activation des effecteurs par les CC, due au moins en partie à l'absence d'expression de ligands des récepteurs activateurs tels que CD48, pourrait constituer un mécanisme de résistance des CC à la lyse NK. Enfin, dans la dernière partie, nous montrons que le blocage de l'interaction molécules HLA de classe I / récepteurs inhibiteurs CD94/NKG2 ou CD158 n'affecte pas la sensibilité à la lyse exercée par des PBL stimulés par l'il-2 (lyse LAK) des cellules lymphoblastoides JY et CC JEG-3, ce qui suggère que les molécules HLA de classe I régulent peu la sensibilité des cellules cibles à la lyse LAK<br>No summary available
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Juompan, Laure. "Etude des interactions "lipoprotéines de basse densité/système immunitaire" : sur la fonction tueuse naturelle et au cours du sida." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30204.
Full textAbstract:
Un prealable a l'utilisation des lipoproteines de basse densite (ldl) et des ldl modifiees comme transporteurs de medicaments immunotropes est la connaissance de leurs interactions avec les cellules immunes. Le but de ce travail etait d'etudier: 1- les effets des ldl natives et modifiees sur la fonction natural killer (nk) qui est impliquee dans les defenses antitumorales et antivirales, 2- l'activite des recepteurs des ldl et des ldl modifiees, a la surface des lymphocytes t helper et des monocytes au cours de l'infection par le vih. 1- les ldl modifiees par acetylation et dans une moindre mesure les ldl natives, inhibent a forte concentration la fonction nk de l'homme. L'inhibition par les ldl modifiees est due a l'acetylation de la molecule d'apolipoproteine b. Elle est correlee a une endocytose des ldl modifiees par les lymphocytes cd56#+ responsables de la fonction nk. L'endocytose assuree par les lymphocytes est dependante de la concentration en lipoproteines, saturable et inhibable par les ldl acetylees et les ldl froides. Elle est environ 50 fois inferieure a l'endocytose des ldl acetylees par les monocytes. 2- l'etude de l'endocytose des ldl par les lymphocytes infectes in vitro ou preleves chez des sujets infectes par le vih montre que: -l'endocytose des ldl augmente fortement lorsque les lymphocytes t sont actives, - l'infection ne perturbe pas l'endocytose assuree par les lymphocytes t cd4#+ et t cd8#+. De la meme facon, l'endocytose des ldl modifiees par les monocytes des sujets infectes n'est pas alteree. Au contraire, elle augmente au cours de l'evolution de la maladie. Puisque les lymphocytes t actives surexpriment le recepteur des ldl et que la presence du virus vih n'abaisse pas l'efficacite de l'endocytose des ldl par les lymphocytes cd4#+ ni celle des ldl modifies par les monocytes, leur utilisation comme transporteurs de medicaments antiviraux vers ces cellules cibles du virus vih peut etre envisagee
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Brandhonneur, Nolwenn. "Évaluation de la réponse immunitaire systémique à une glycoprotéine virale recombinante E2 microencapsulée et optimisation de la capture cellulaire de microsphères par greffage de ligands." Rennes 1, 2009. http://www.theses.fr/2009REN1S009.
Full textAbstract:
La majorité des infections débute par contact muqueux et l’administration d’un vaccin au site de pénétration de l’agent pathogène est souvent nécessaire à l’induction d’une immunité protectrice. Notre travail porte sur la conception de vecteurs polymériques microparticulaires chargé avec un antigène d’intérêt, la glycoprotéine purifiée recombinante E2 (rE2) destinés à une vaccination mucosale. Dans ce contexte, nous avons évalué le potentiel vaccinal de la rE2 après microencapsulation au sein de microsphères de copolymères d’acides lactique et glycolique (PLGA) chez le lapin par différentes voies d’administration (intramusculaire, orale et nasale). L’administration nasale engendre une production d’anticorps sériques spécifiques moins variable et plus intense que l’administration orale. Afin d’optimiser l’accessibilité aux cellules immunocompétentes, nous avons étudié l’influence du greffage de différents ligands (WGA, motif RGD, mannose) sur la capture de microsphères de PLGA par des macrophages. Ce travail a montré que le greffage de ligands augmente de manière significative la capture des microsphères. Nous avons également observé l’implication de deux phénomènes simultanés, un phénomène actif, spécifique et un phénomène passif, non spécifique. La contribution relative de chacun de ces phénomènes sur la capture totale est variable selon le ligand et est dépendante du ratio particules/cellules<br>The majority of infections starts with mucosal contact and the administration of vaccine directly at the site of pathogen entry is often necessary to induce a protective immunity. Our study focused on the design of polymeric microparticles loaded with a purified recombinant glycoprotein E2 (rE2) for mucosal vaccination. For that purpose, we evaluated the vaccine potential of rE2 loaded in PLGA microspheres in rabbits after administration by different routes (intramuscular, oral and nasal). The nasal administration induced the production of specific serum antibodies which is less variable and more significant than after oral administration. To optimize the accessibility to immunocompetent cells, we studied the influence of ligand grafting (WGA, an RGD containing-peptide and mannose-PEG3-NH2) on the rate and intensity of uptake of PLGA microparticles by macrophages. This work showed that ligand grafting enhanced the uptake of microparticles. We also observed the simultaneous presence of two phenomena, i. E. , a specific and a non-specific process. The relative contribution of specific and non-specific processes to the overall uptake varied greatly according to the ligands, and was dependent on the particle-to-cell ratio
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Pean, Polidy. "Le rôle de l’immunité à médiation cellulaire dans le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire chez les patients co-infectés VIH/TB sous traitement antituberculeux et antirétroviraux au Cambodge." Thesis, Montpellier 1, 2011. http://www.theses.fr/2011MON13514/document.
Full textAbstract:
Syndrome inflammatoire lié à la reconstitution immunitaire chez le patient coinfecté par le VIH et la tuberculose est une complication du traitement par des antirétroviraux, appelé TB-IRIS. Ce syndrome est souvent rencontré dans les pays en voie de développement. Son diagnostic se pose essentiellement sur la présentation clinique et nécessiter de se différentier des autres pathologies. Son évolution est souvent favorable ou sous corticoïde mais certaine forme est sévère et/ou mortelle. L'étude de leur mécanisme permettra d'identifier de marqueur prédictif, applicable à leur diagnostic précoce et à l'amélioration de leur prise en charge. Alors, nous avons proposés d'étudier le rôle de cellule NK et le rôle de lymphocyte T dans l'essai clinique de CAMELIA au Cambodge. Le résultat a montré l'élévation de la capacité de dégranulation de cellule NK est associé à la survenu de TB-IRIS et il peut être un marqueur prédictif. De plus, l'hyperactivation de cellule T effectrice et la diminution de cellule T régulatrice sont aussi observées. Le rôle de cellule T régulatrice n'est pas encore préciser. Le mécanisme régulateur de ce phénomène doit être ultérieurement exploré<br>Inflammatory syndrome associated with immune reconstitution in patients coinfected with HIV and TB is one complication of antiretroviral treatment, called TB-IRIS. This syndrome more often encountered in developing countries. Diagnosis of this syndrome is mainly based of clinical presentation and needs to differentiate from other diseases. Their evolution is usually favorable or under corticosteroids, but some cases are severe and / or fatal. The study of their mechanism could lead to identify predictive markers, applicable to their early diagnosis and improved their management. Thus, we proposed to study the role of NK cell and T cell in the CAMELIA clinical trials which have conducted in Cambodia. The result showed that higher increase of NK cell degranulation capacity was associated with the occurrence of TB-IRIS and it could be a predictive marker. Furthermore, the hyperactivation of effector T cell and decrease of regulatory T cell were also observed. The implication of the regulatory T cell in this syndrome was not clear yet. The regulatory mechanism of this phenomenon should be further explored
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Yang, Heng. "TRPM4, a non selective cation-permeable channel regulates Foxp3+ regulatory T cells suppressive function and survival trough modulating calcium influx." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA114840.
Full textAbstract:
TRPM4, un canal cationique non-sélective activé par le Ca2+ intracellulaire, est un acteur moléculaire important impliqué de la régulation du signal calcique et l’activation des lymphocytes T conventionnels mais son rôle dans la fonction des lymphocytes T régulateurs (Tregs Foxp3+) reste inconnu. Dans un modèle de souris transgéniques dans lequel le gène Trpm4 a été sélectivement invalidé dans la population des Tregs Foxp3+ (souris Foxp3(YFP)Cre+Trpm4flox/flox), nous avons démontré dans différents modèles in vivo d’inflammation aiguë et chronique que TRPM4 contrôle la fonction suppressive et la mort de ces cellules. Dans le modèle de fibrosarcome induit par le méthylcholanthrène (3-MCA) ou implanté (modèle MCA205), dans lequel le rôle des Tregs est documenté, l’absence de fonction de TRPM4 induit une diminution significative de l’incidence et de la croissance tumorale. Dans l’environnent inflammatoire chronique et hypoxique de ces tumeurs, l’expression de TRPM4 protège les Tregs infiltrant la tumeur de la mort cellulaire induit par l’ATP extracellulaire et stimule ainsi le développent et la progression tumorale. L’absence d’expression de TRPM4 dans les Tregs stimule la réponse anti-tumorale médiée par l’IFNg et induit la régression des tumeurs. En conclusion, en inhibant l’entrée de Ca2+ extracellulaire, TRPM4 régule négativement les fonctions suppressives des Tregs et protège ces cellules de la mort cellulaire induite par l’activation<br>TRPM4, a Ca2+-activated non-selective cation ion channel is an important regulator of Ca2+ signaling and cell activation in conventional T cells, but its role in Foxp3+ Tregs function remains unknown. Using a model in which Trpm4 gene was selectively invalidated in Foxp3+ Tregs population (Foxp3(YFP)Cre+Trpm4flox/flox mice) we have shown in different in vivo models of acute and chronic inflammation that TRPM4 is an important regulator of Tregs functions and survival. In a model of primary carcinogenesis induced by methylcholantrene (3-MCA) or implanted fibrosarcoma (MCA205 model), in which Tregs role has been documented, lack of TRPM4 expression and function induced significantly decreased incidence and tumor growth. We found that within chronic inflammatory and hypoxic tumor microenvironment, TRPM4 protected Tregs from ATP-induced cell death and therefore promoted tumor initiation and progression. In contrast, TRPM4 deficiency in Tregs favored IFN-g-mediated spontaneous anti-tumor immune response. Thus, through inhibiting Ca2+ influx, TRPM4 acts as a negative modulator of Tregs suppressive functions and protects Tregs from activation-induced cell death
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Tellier, Julie. "Contrôle génétique du développement thymique des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+C." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/262/.
Full textAbstract:
Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ (Treg) constituent une population de cellules suppressives naturelles essentielle au maintien de la tolérance et à l'inhibition de l'inflammation. Ces cellules se différencient dans le thymus avec les lymphocytes T conventionnels à partir d'un précurseur commun. Cependant le mécanisme sous-tendant le choix de lignage entre lymphocyte effecteur et régulateur reste peu défini. Nous avons démontré que la proportion de Treg qui se développent au sein de la population de thymocytes CD4+CD8- est génétiquement contrôlée chez la Souris et varie de manière significative entre les souches. Nous avons pu préciser que les gènes responsables, exprimés par les cellules T, modulent quantitativement la génération du compartiment régulateur, et identifier un locus d'intérêt sur le chromosome 17. En nous intéressant à un modèle spontané d'auto-immunité, la souris NOD, nous avons établi qu'un fort pourcentage de Treg se différencie dans cette souche et que la région identifiée co-localisait avec un locus de susceptibilité au diabète, Idd16. La sélection thymique ne semble pas être impliquée, ce qui suggère un mécanisme lié au choix de lignage. L'étude de nouvelles lignées congéniques nous a permis de réduire la région d'intérêt et de nous rapprocher de l'identification du (des) gène(s) responsable(s)<br>CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Treg) are essential to maintain self-tolerance and control inflammation. It is a natural population that develops in the thymus from CD4-CD8- cells like its conventional counterpart. However, fate decision made by CD4+ thymocytes between effector and regulatory lineage remains poorly understood. We showed that distinct proportions of Treg were found in thymi of common mouse strains and that a genetic control modulated quantitatively regulatory compartment generation. We demonstrated that it was a polygenic trait and identified a locus on chromosome 17. We next focused on the diabetes-prone NOD strain, and surprisingly found a high level of Treg among mature CD4+ thymocytes. Genetic control in this strain is dependent on a region that colocalizes with the diabetes susceptibility locus Idd16. Our preliminary results tend to show that thymic selection is not involved, which suggests a lineage commitment linked mechanism. Study of new congenic lines should help us to restrain our region of interest and our candidate gene number
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Yatim, Nader. "Coordinated activation of cell death and inflammatory pathways in dying cells regulate adaptive immunity." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC233.
Full textAbstract:
Les Cellules mourantes initient l'immunité adaptative en fournissant des stimuli inflammatoires et des antigènes pour les cellules dendritiques (CD), qui à leurs tour activent les cellules T CD8 + par un processus appelé la présentation-croisée. Pour définir comment les différentes formes programmées de la mort cellulaire influencent l'immunité, nous avions établi des modèles de nécroptose et apoptose, par l'activation spécifique de RIPK3 ou CASP8, que nous avons utilisé pour évaluer in vitro et in vivo la réponse immunitaire. Nous avons alors trouvé que les cellules nécroptotiques exprimant l'antigène ovalbumin (OVA) induisent une forte réponse T CD8+ anti-OVA. Elles étaient plus immunogènes que les cellules apoptotiques ou nécrotiques. Étonnamment, l'activation simultanée de RIPK1 lors de la nécroptose etait responsable de l'immunogencité. En effet, l'abolition du recrutement de RIPK1 aux oligomères RIPK3 diminue le cross-priming et l'immunité anti-tumorale, en dépit d'un relargage équivalent de DAMPs (ATP et HMGB1), d'activation similaires des CDs et de l'inflammation in vivo. Nous avons aussi démontré que RIPK1 active la voie NF-kB et l'expression d'un programme transcriptionnel inflammatoire au sein des cellules nécroptotiques, nécessaire au cross-priming. De même, l'axe RIPK1-NF-kB était requis dans un modèle d'apoptose immunogenique. Nos résultats montrent que RIPK1, par sa capacité à coordonner la mort cellulaire et l'inflammation, orchestre la réponse T CD8 + et fournissent de nouveaux éclairages sur les interconnexions complexes entre la mort cellulaire, l'immunité innée et l'immunité adaptative<br>Dying cells initiate adaptive immunity by providing both antigens and inflammatory stimuli for dendritic cells (DCs), which in turn activate CD8' T cells through a process called antigen cross-priming. To define how different forms of programmed cell death influence immunity, we established models of necroptosis and apoptosis, where dying cells are generated by RIPK3 and CASP8 dimerization, respectively. We found that release of inflammatory mediators such as damage-associated molecular patterns (DAMPs) by dying cells was not sufficient for CD8+ T cell cross-priming. Instead, robust cross-priming required RIPK1 signaling and NF-KB-induced transcription within dying cells. Decoupling NF-1(13 signaling from necroptosis or inflammatory apoptosis reduced priming efficiency and tumor immunity. Our results reveal that coordinated inflammatory and cell death signaling pathways within dying cells orchestrate adaptive immunity
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Mahmoud, Wael. "Déviation de la réponse immune à visée d'immuno-intervention à l'aide de proteines recombinantes hétérofonctionnelles." Reims, 2008. http://theses.univ-reims.fr/exl-doc/GED00001024.pdf.
Full textAbstract:
Certaines thérapies faisant appel à des anticorps sont confrontées aux problèmes de risques pathogènes transmissibles ou d’inefficacité. Les anticorps polyclonaux anti-Rhésus D humains utilisés dans la prévention de l’allo-immunisation fœto-maternelle (AIFM) RhD, présentent parfois un risque infectieux, d’allergie ou d’hypersensibilité. Les anticorps anti-tumoraux ont montré peu d’efficacité à cause de la faible immunogénicité des cellules cancéreuses et la sur expression des protéines régulatrices du complément. L’efficacité du système immunitaire peut être améliorée en augmentant l’immunogénicité des cellules cibles. Nous proposons un nouveau concept qui vise à augmenter le recouvrement des cellules cibles par des anticorps grâce à la déviation des immunoglobulines post-vaccinales antitétaniques attirées sur une grappe d’antigènes tétaniques. Une telle amplification devrait permettre la destruction des cellules par les systèmes effecteurs de l’immunité humorale (CDC) et / ou cellulaire (ADCC). L’outil de ciblage et destruction des cellules est basé sur des protéines recombinantes bifonctionnelles. Ces molécules présentent deux entités : une fonction de ciblage par un anticorps dirigé contre un antigène de surface spécifique de la cellule cible (anti-Glycophorine A (GPA), anti-RhD ou anti-antigène carcino-embryonnaire (ACE)) et une entité immunogène d’antigènes tétaniques. L’assemblage des deux entités est assuré par le système multimérisant de la C4 Binding Protein (C4BP). Nous avons réussi à montrer dans un premier temps la faisabilité du concept de ciblage et destruction des cellules par déviation de la réponse immune vaccinale sur un modèle de GR à forte densité antigénique. Nous avons par la suite validé in vitro ce concept sur GR RhD dans la perspective de la prévention de l’AIFM RhD à l’aide d’hétéromultimères ciblant l’antigène RhD. Finalement, l’application de notre concept par ciblage de l’ACE a permis la destruction des cellules cancéreuses dans un modèle d’inhibition de développent tumoral chez les souris nude.
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Freyburger, Ludovic. "Etude de la réponse immunitaire cellulaire systémique et humorale muqueuse suite à la vaccination par la sous-unité B de la toxine de Shigella Dysenteriae comme vecteur d'antigène." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05T028.
Full textAbstract:
La sous unité B de la toxine de Shiga (STxB) est un vecteur vaccinal ciblant les cellules dendritiques. Des réponses lymphocytaires T-CD4 et CD8 ainsi que la production d'anticorps ont été observées après vaccination de souris avec des protéines chimériques associant STxB couplée à différents antigènes. STxB ne favorisant pas la maturation des cellules dendritiques, nous avons évalué l'efficacité vaccinale de STxB mélangée à différents adjuvants. Ainsi, STxB couplée à différents antigènes et associée à l'aGalCer, glycolipide activant les cellules NKT, permet d'augmenter la fréquence de LT-CD8 et de réduire de façon drastique les doses d'antigènes. Cette combinaison vaccinale a également permis de rompre une tolérance à des antigènes du soi et de protéger contre le développement d'une infection virale. Par ailleurs, nous avons montré que la voie d'immunisation influait sur le type de réponses immunitaires (humorale muqueuse, cellulaire systémique) observées après l'utilisation de STxB<br>The Shiga toxin subunit B (STxB) is a vaccinal vector targeting dendritic cells. CD4+ and CD8+ T cells responses as well as antibody production were observed after vaccination of mice with chimeric proteins composed of STxB coupled with different antigens. STxB doesn't favour maturation of dendritic cells, thus we assessed the STxB efficiency as vector in combination with different adjuvants. STxB coupled with different antigens and mixed with aGalCer, a glycolipide activating NKT cells, resulted in an increase CD8+ T cells frequency and it also allowed the dramaticaly reduction of antigen doses. This vaccine also permitted to break tolerance to self-antigens and to protect against the development of viral infection. In addition, we have showed that the route of immunization had an influence on the type of immune response (mucosal humoral response jind cellular^ systemic response) observed after the use of STxB
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Bezu, Lucillia. "Mort cellulaire immunogène : du stress du reticulum endoplasmique à l'exposition de la calréticuline." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS246.
Full textAbstract:
Les traitements actuels anticancéreux ont une action cytotoxique directe sur les cellules tumorales mais également sur les cellules saines des systèmes immunitaires et hématopoïétiques. De plus, ces traitements ont l’incapacité de stimuler le système immunitaire et de prévenir les récidives. Cependant, certains agents tels que les anthracyclines, la radiothérapie ou encore la thérapie photodynamique ont la capacité d’induire une mort cellulaire dite immunogène. Durant cette modalité, l’exposition à la surface des cellules tumorales mourantes d’une protéine chaperonne du reticulum endoplasmique (RE), la calréticuline (CALR), est une étape essentielle et caractéristique de l’immunogénicité ainsi que la libération d’HMGB1, l’autophagie et la sécrétion d’ATP. Des données issues de la littérature prouvent que les anthracyclines sont également capables d’activer des marqueurs du stress du RE. Notre travail a consisté à étudier les liens moléculaires entre le stress du RE et les marqueurs de la mort cellulaire immunogène. Grâce à un criblage à haut débit, nous avons déterminé que les drogues dites immunogènes activaient la phosphorylation d’eIF2α (eukaryotic initiation factor 2 alpha) et qu’il existait une corrélation forte avec l’exposition de la CALR (R score 0,73 ; p<0,01). De manière surprenante, ces agents échouent à activer la voie de signalisation sous-jacente ainsi que les deux autres voies du stress du RE médiées par ATF6 (activating transcription factor 6) et XBP1s (spliced X-box binding protein 1). Par ailleurs, une anthracycline appelée mitoxantrone inhibe activement les trois voies du stress du RE en co-traitement avec un inducteur du stress du RE et inhibiteur de la N-glycosylation: la tunicamycine. Ces données in vitro ont également été validées dans un modèle in vivo de souris immunodéficientes xénogreffées. De plus, grâce à un algorithme reliant les propriétés physico-chimiques des drogues anti-cancéreuses avec leurs capacités à induire les marqueurs de mort cellulaire immunogène suivants: P-eIF2α, CALR, HMGB1, granules de stress et autophagie, un score prédictif d’immunogénicité a pu être déterminé. Nous devrons déterminer dans le futur comment utiliser ce score comme marqueur prédictif d’une réponse immunogène au cours des traitements cliniques<br>Conventional anticancer chemotherapies display a high degree of toxicity with certain specificity for tumor cells. However most of these approaches fail to activate immune system-related bystander effects and thus do often fail to prevent from recurrence. Despite these premises, certain anticancer treatments (including anthracycline-based chemotherapy, radiotherapy and photodynamic therapy) have the ability to induce an immunogenic cell death (ICD) modality. The exposure of calreticulin (CALR) during the course of ICD is quintessential for the transfer of tumor antigen from dying tumors to dendritic cells of the immune system as well as translocation of high mobility group box 1 (HMGB1), autophagy and ATP secretion. Previous studies have shown that certain anticancer agents including anthracylins are able to activate markers of endoplasmic reticulum stress (ER stress). Here we investigated the molecular mechanisms that link ER stress responses with hallmarks of ICD. In a drug screening approach, we showed that ICD-inducing drugs triggered the phosphorylation of the eukaryotic initiation factor 2 alpha (P-eIF2α) and that this correlated with CALR exposure (R score 0.73, p<0.01). Surprisingly though the agents failed to induce downstream ER stress pathways including the transcriptional activation of activating transcription factor 4 (ATF4), the alternative splicing of X-box binding protein 1 (XBP1s) mRNA and the proteolytic cleavage of activating transcription factor 6 (ATF6). In addition, we found that mitoxantrone actively inhibited all three arms of the unfolded protein response, when co-administered with the inhibitor of N-linked glycosylation tunicamycin, whereas tunicamycin alone triggered all arms of ER-stress. These findings were validated in vivo in immunodeficient animals xenografted with biosensors for ER-stress responses. Moreover, using a machine learning approach that integrates physicochemical properties of oncologic drugs with their ability to elicit immunogenic hallmarks including the phosphorylation of eIF2α, the exposure of CALR, the translocation of HMGB1, the formation of stress granules and the induction of autophagy we established an in silico approach for ICD prediction. For the future, we further aim to investigate the possibility to use these score comprising P-eIF2α and its downstream consequences as biomarker for immunogenic responses during anticancer treatment in patients
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Bourguin, Isabelle. "Vaccination orale contre la toxoplasmose : emploi de la toxine cholérique comme adjuvant de l'immunité locale et systémique ; étude des mécanismes immunitaires associés à la protection." Tours, 1993. http://www.theses.fr/1993TOUR3802.
Full text
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Pizzato, Nathalie. "Modulation de l'expression membranaire de HLA-G1 par le cytomégalovirus humain et le virus de l'immunodéficience humaine : importance du domaine cytoplasmique court de HLA-G1." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30068.
Full textAbstract:
Le cytomégalovirus humain et le VIH-1 inhibent l'expression membranaire des molécules HLA de classe I classiques pour échapper au système immunitaire. Ainsi, nous avons analysé l'expression de la molécule HLA-G1 après infection par ces deux virus. HLA-G1, exprimée essentiellement au niveau du placenta, est une molécule de classe I non classique qui est décrite pour avoir un rôle important pendant la grossesse. Tout d'abord, nous démontrons que le cytomégalovirus diminue l'expression membranaire de HLA-G1. Cette diminution dépend de la protéine virale US2. Par contre, US11 s'associe à HLA-G1 mais ne la dégrade pas à cause du domaine cytoplasmique court de HLA-G1. Concernant le VIH-1, via la protéine Vpu et indépendamment de Nef, ce virus diminue également l'expression membranaire de HLA-G1<br>Human cytomegalovirus and HIV-1 down-modulate classical MHC class I molecules cell surface expression to escape to the immune system. In this way, we analysed HLA-G1 cell surface expression after HCMV or HIV-1 infection. HLA-G1 is a non classical MHC class I molecule that play an important role during pregnancy. First, we demonstrate that cytomegalovirus down-modulates HLA-G1 cell surface expression. This decrease depends on the viral protein US2 that induces HLA-G1 degradation. At the opposite, US11 lies HLA-G1 but because of it short cytoplasmic tail HLA-G1 is not degraded by US11. Concerning HIV-1, this virus also down-regulates HLA-G1. This inhibition is Vpu-dependent but Nef-independent
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Terrasse, Rémi. "La glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase, une protéine de la glycolyse présente à la surface cellulaire, est impliquée dans la reconnaissance par le système du complément chez Streptococcus pneumoniae." Thesis, Grenoble, 2013. http://www.theses.fr/2013GRENV061/document.
Full textAbstract:
Streptococcus pneumoniae est un pathogène humain majeur causant des pneumonies, méningites et septicémies. Pour assurer sa survie et sa dissémination le pneumocoque déploie un ensemble de facteurs de virulence favorisant l'invasion des tissus et l'évasion du système immunitaire. Une classe particulière de protéines dites « moonlighting », ne sont associées à aucun système d'export connu et pourtant se trouvent localisées en surface du pneumocoque. Les protéines « moonlighting » sont des protéines cytoplasmiques conservées, localisées dans divers compartiments cellulaires et présentant des fonctions additionnelles. La glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) est retrouvée en surface de nombreuses cellules et exerce divers rôles dans les processus de virulence d'organismes pathogènes. La GAPDH de surface du pneumocoque agit comme un facteur de virulence en recrutant le plasminogène / la plasmine de l'hôte, ce qui facilite l'invasion bactérienne à travers la matrice extracellulaire et les barrières endothéliales et épithéliales. Cependant, les mécanismes permettant l'export et la fixation de la GAPDH à la surface de la bactérie n'avaient pas encore été découverts. Ce travail démontre que la GAPDH est relarguée par lyse cellulaire et s'associe au peptidoglycane. C1q, un composant clé de la voie classique du complément, est un acteur majeur dans la réponse aux infections microbiennes et peut également détecter des éléments nocifs du soi-altéré comme les cellules apoptotiques. L'usage d'approches expérimentales complémentaires a permis d'identifier la GAPDH comme un partenaire de C1q quand elle est exposée en surface de S. pneumoniae et de cellules apoptotiques humaines. Néanmoins et de manière plutôt inattendue, seule la GAPDH du pneumocoque active la cascade du complément à la différence de la protéine homologue humaine. Ces résultats encouragent la poursuite d'études afin de comprendre comment la reconnaissance par C1q de deux protéines très proches peut conduire à de telles différences sur ses propriétés d'activation du complément<br>Streptococcus pneumoniae is a major human pathogen, which causes pneumonia, meningitis and septicemia. To insure its survival and dissemination, the pneumococcus deploys an array of virulence factors promoting invasion of tissues and evasion from the immune system. A particular class of proteins not associated with any known export system, the moonlighting proteins, is found at the pneumococcal surface. Moonlighting proteins are conserved cytoplasmic metabolic enzymes or molecular chaperones localized in various cellular compartments and exhibiting additional functions. The glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) is found at the surface of numerous eukaryotic and prokaryotic cells, and display diverse roles in the virulence processes of pathogenic organisms. The pneumococcal surface GAPDH acts as a virulence factor by binding to host plasminogen/plasmin, which facilitates the bacterial invasion through the extracellular matrix and the endothelial and epithelial cell barriers. However, the mechanisms leading to the GAPDH export and binding to the bacterial surface had not been deciphered yet. This work demonstrates that the GAPDH is released upon cell lysis and associates with the peptidoglycan. C1q, a key component of the classical complement pathway, is a major player in the response to microbial infection and has been shown to detect noxious altered-self substances such as apoptotic cells. The use of complementary experimental approaches allowed the identification of the GAPDH as a C1q partner when exposed at the surface of S. pneumoniae and human apoptotic cells. However, and rather unexpectedly, the pneumococcal GAPDH activates the complement cascade unlike the human one. Those results encourage further studies in order to understand how C1q recognition of two closely related proteins can lead to such striking differences on its complement activation properties
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Germaud, Nathalie. "Polymorphisme du gène NCR3/NKp30 et variabilité de la fonction des cellules Natural Killer humaines." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00789417.
Full textAbstract:
Les cellules Natural Killer (NK) sont non, seulement de précieux effecteurs cytotoxiques de la réponse immunitaire innée dirigée contre les tumeurs et les infections, mais aussi d'importants immunorégulateurs. Leur activation dépend d'une balance complexe entre des signaux émanant de multiples récepteurs, tantôt inhibiteurs, tantôt activateurs. Parmi les récepteurs activateurs, NCR3 représente un acteur important de la lyse tumorale et de l'interaction avec les cellules dendritiques. Dans le but de caractériser la variabilité interindividuelle de la réponse NK et d'établir une référence pour des études ultérieures dans un contexte pathologique, nous avons examiné, dans un échantillon de 43 donneurs sains, les corrélations entre la variabilité fonctionnelle des cellules NK en réponse à la stimulation de leur récepteur NKp30 et le niveau d'expression des transcrits de NCR3 ainsi que celui de la protéine correspondante, au regard du polymorphisme génomique. Nous avons mis en évidence une étroite corrélation entre l'expression membranaire de NKp30 et NKp46 et la fonction cytotoxique NK, mais pas avec la sécrétion de cytokines. Nous avons retrouvé l'effet déjà connu du variant rs986475 sur l'expression de l'un des transcrits alternatifs de NCR3, T3. Nous avons également identifié un autre variant, rs11575836, influençant le niveau de transcrits T1, en relation avec la cytotoxicité induite par la signalisation NKp30. Cette étude pointe le doigt sur la spécificité des voies de signalisation des fonctions NK et le réseau complexe de gènes impliqués dans leur régulation. Nous avons par ailleurs évalué la variabilité génétique de NCR3 dans la myasthénie auto-immune où les cellules NK pourraient jouer un rôle. Le re-séquençage du gène NCR3 n'a pas révélé d'association avec un polymorphisme commun mais a permis d'identifier deux mutations rares, " faux-sens ", retrouvées uniquement chez des patients myasthéniques. L'une d'elle, L19R, est non-conservative et représente un candidat particulièrement intéressant à examiner en détail du fait de sa localisation dans une région très conservée dans la phylogénie. Même si de nombreux points restent à élucider, ces résultats indiquent qu'il devrait être possible de relier de façon globale et intégrative le polymorphisme de l'ADN, ainsi que l'expression des transcrits et des protéines, à la réponse fonctionnelle des cellules NK
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Marcant, Adeline. "Rôle de la cyclophiline B dans la régulation de l’activité des macrophages." Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10176/document.
Full textAbstract:
Les cyclophilines appartiennent à une famille de protéines initialement caractérisées par leur activité peptidyl-prolyl cis/trans isomérase et leur capacité à fixer la cyclosporine A. Les formes sécrétées des cyclophilines A (CyPA) et B (CyPB) induisent la migration de sous-populations leucocytaires, via un mécanisme dépendant de l’interaction avec un récepteur cellulaire commun, le CD147. Des données récentes ont également montré que la CyPA induit la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, telles que le TNF-α, ce qui suggère un rôle des cyclophilines sécrétées dans la régulation de la réponse inflammatoire. Dans ce contexte, l’objectif de mes travaux de thèse a consisté à étudier le rôle de la CyPB dans la modulation des réponses inflammatoires du macrophage. Contrairement à la CyPA, la CyPB n’induit pas la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. A l’inverse, la pré-incubation des cellules en présence de CyPB réduit leur production en réponse au LPS. L’analyse des réponses induites par la CyPB nous a permis de mettre en évidence l’expression de Bcl-3, un régulateur négatif de l’activité du facteur de transcription NF-κB. Nous avons alors montré que la CyPB inhibe la production de TNF-α induite par le LPS en bloquant l’activation transcriptionnelle du gène codant pour cette cytokine. En complément, nous avons mis en évidence un mécanisme de régulation post-transcriptionnelle qui pourrait faire intervenir MKP-1, une phosphatase impliquée dans l’inactivation des MAPKs et dans la déstabilisation de l’ARNm du TNF-α. Dans leur ensemble, ces travaux démontrent que la CyPB pourrait agir comme une protéine régulatrice de la réponse inflammatoire<br>Cyclophilins are members of a family of proteins initially characterised for their peptidyl-prolyl cis/trans isomerase activity and their ability to interact with cyclosporine A. Secreted forms of cyclophilin A (CyPA) and B (CyPB) induce the migration of leukocyte subsets by a mechanism dependent on the interaction with a common cellular receptor, CD147. Recently published data have also shown that CyPA induced the expression of pro-inflammatory cytokines, such as TNF-α, suggesting a role for secreted cyclophilins in the regulation of inflammatory responses. In this context, the aim of my thesis was to study the implication of CyPB in the modulation of inflammatory responses of macrophages. Unlike CyPA, CyPB did not induce the secretion of pro-inflammatory cytokines. Conversely, pre-treatment with CyPB reduced the production of cytokines from LPS-stimulated macrophages. Analysis of the responses induced by CyPB has highlighted the expression of Bcl-3, a negative regulator of the transcriptional factor NF-κB. Then, we showed that CyPB inhibited LPS-induced production of TNF-α by blocking the transcriptional activation of the gene coding for this cytokine. In addition, we characterized a mechanism of post-transcriptional regulation that could bring into play MKP-1, a phosphatase involved in down-regulation of MAPKs and destabilization of TNF-α mRNA. Altogether, these findings indicate that CyPB could act as a regulatory protein in the inflammatory responses