Academic literature on the topic 'Réponse T CD4'

Le rôle protecteur de la réponse immunitaire adaptative de l’hôte au cours de l’infection par le SARS-CoV-2 est devenu une question critique en l’absence d’un traitement spécifique, d‘un vaccin préventif ou d’une immunothérapie. Au cours de l’infection par le SARS-CoV-2, la réponse immunitaire contribuerait à la défense de l’hôte dans la majorité des cas, mais serait responsable de sa pathogénèse chez certains malades. Notamment, au cours des formes sévères, un déséquilibre entre les réponses immunitaires innée et adaptative pourrait être fatal. Au cours de la COVID-19, de nombreuses questions se posent sur la génération de l’immunité spécifique contre les diverses protéines du virus, la cinétique, la fonction des anticorps, ainsi que la qualité des réponses des lymphocytes effecteurs CD4+ et CD8+ pour la protection de l’hôte. L’étude bio-informatique des épitopes T et B des coronavirus a soulevé la question de l’immunité croisée entre le SARS-COV-2 et d’autres coronavirus sources d’infection bénigne ou responsables de pneumopathies graves telles que le MERS-CoV et le SARS-CoV. Dans cette revue, nous faisons le point sur les réponses immunitaires adaptatives au cours de la COVID-19 et leurs rôles potentiels dans la protection des personnes infectées.

Le rôle central des cellules T dans la réponse immunitaire contre les hémoprotozooaires, aussi bien comme cellules "helper" pour la production d'anticorps sous dépendance de cellules T que comme cellules effectrices agissant directement ou indirectement sur les parasites intracellulaires par l'élaboration de cytokines, a conduit les auteurs à examiner la réponse immunitaire cellulaire chez les bovins aux antigènes de Babesia bovis.

Cette année encore, dans le cadre d’un partenariat avec médecine/sciences, les étudiants de l’unité d’enseignement « Immunologie, virologie et cancer », dirigée par le Dr Julien Marie, au sein du Master Cancer (Université Lyon 1/VetAgroSup), présentent une analyse d’articles scientifiques récents faisant état d’observations innovantes et importantes. Ce travail de M1 a été encadré par des chercheurs immunologistes et virologistes du Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon. Le master de cancérologie de Lyon est une formation dite d’excellence, qui accueille chaque année 30 à 40 étudiants en M1 et en M2. Ce master assure aux étudiants de M1 une formation à la cancérologie reposant sur un socle de base commun. En M2, les étudiants peuvent choisir l’une des trois spécialités suivantes : « Recherche en cancérologie », « Technologie haut débit en cancérologie » ou « Innovations thérapeutiques en cancérologie ». Créé en 2013, le Master de cancérologie de Lyon repose sur une forte implication des chercheurs et enseignants-chercheurs du laboratoire d’excellence (LabEx DEV2CAN), ainsi que sur un partenariat solide avec des laboratoires académiques situés à Oxford, Bruxelles, Tokyo, Boston, New York, San Diego, etc.

Les lymphocytes T CD4 jouent un rôle clé dans le maintien de l’intégrité de l’organisme contre les dangers endogènes et exogènes. Ces cellules représentent donc un espoir thérapeutique majeur dans de nombreuses situations physiopathologiques. Dans cette synthèse, nous discuterons des mécanismes moléculaires qui définissent l’identité et les fonctions de ces cellules en réponse aux signaux de l’environnement. Nous nous intéresserons plus particulièrement aux voies épigénétiques qui coordonnent leur différenciation et leur plasticité. Des données récentes de la littérature suggèrent qu’elles pourraient agir en régulant l’activité de séquences dérivées de rétrovirus endogènes qui auraient été cooptées en modules cis-régulateurs de gènes pour le bénéfice de l’hôte.

Dans le cadre de leur module « Analyse scientifique », les étudiants du Master 2 « Immunothérapies et Bio-ingénierie » de Sorbonne Université, ont pris la plume pour partager avec les lecteurs de m/s quelques uns des faits marquants de la littérature 2018 dans le domaine de l’immunologie. Les travaux présentés ici nous rappellent l’importance des études mécanistiques portant sur les grandes fonctions des composants du système immunitaire (lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, lymphocytes T auxiliaires, lymphocytes T régulateurs, etc.) pour mieux comprendre la pathogenèse de certaines maladies et pour optimiser les stratégies thérapeutiques existantes. Cette année, deux brèves s’intéressent aux immunothérapies fondées sur l’utilisation d’anticorps dirigés contre des points de contrôle immunitaire : comment prédire la réponse clinique des patients à ces traitements grâce à des techniques de bioinformatique et de modélisation ? Comment améliorer leur efficacité en ciblant des facteurs de régulation épigénétique ? Une troisième brève apporte un éclairage sur les raisons expliquant pourquoi certains patients infectés par le virus du VIH et traités avec des anti-viraux ne parviennent pas à récupérer un taux normal de lymphocytes T CD4+. Enfin, une dernière brève s’intéresse, dans un modèle de diabète de type I, à une population particulière de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques qui régulent d’autres lymphocytes T autoréactifs et limitent ainsi la réaction inflammatoire dans les organes. Bonne lecture !

L'influence du sport et de l'activité corporelle sur le système immunitaire a été documentée par une série d'études ces dernières années. La grande majorité des études a été effectuée chez des volontaires jeunes ou d'âge moyen après un effort épuisant. L'étude présentée ici a cherché à examiner si un effort sous-maximal aérobe chez des sportifs âgés induit des modifications des paramètres immuns. Le nombre de leucocytes et leur répartition, la sous-population lymphocytaire, le quotient CD4+/CD8+ et les immunoglobulines ont été mesurés avant, immédiatement après et quatre heures après un exercice d'endurance aérobe (concentration de lactate 2.57 ± 0.3 mmol/L) chez 15 sportifs âgés (âge moyen: 68 ± 5.6 ans). La valeur moyenne de l'hémoglobine est restée stable, ce qui signifie qu'il n'y pas d'indice pour un artefact provoqué par une hémoconcentration. Le nombre total de lymphocytes n'a que peu augmenté (p<0.05), ceci seulement immédiatement après l'effort. L'effort physique a provoqué une augmentation significative des leucocytes immédiatement et quatre heures après la fin (p<0.01 vs valeurs avant l'effort). L'augmentation des leucocytes était corrélée de façon significative avec la concentration de lactate (p<0.01, r=0.784 d'après Pearson) avec une concentration de lactate inférieure à 4 mmol/l pour tous les volontaires. Ceci signifie que la réponse immunitaire des personnes âgées après un effort isolé dépend de l'intensité et de la durée de l'activité sportive selon l'état d'entraînement physique. Pendant les quatre heures après l'activité sportive le quotient CD4+/CD8+ a augmenté de façon significative. Cette modification était due à une augmentation des T-helpers (CD4+) (p<0.05) alors que le nombre de T-suppressor (CD8+) est restée presque constante. Ces résultats suggèrent qu'un effort sous-maximal aérobe chez les volontaires âgés induit une stimulation des paramètres immuns. Des investigations complémentaires sont nécessaires pour savoir si une stimulation par exemple du quotient CD4+/CD8+ peut permettre une réduction des infections chez la personne âgée active physiquement.

L’infiltrat immunitaire joue un rôle déterminant dans la progression tumorale et sert d’indicateur quant à la réussite ou à la mise en échec des traitements antitumoraux, notamment dans le cadre des immunothérapies. Une dissection fine de ses composants cellulaires et de leurs interactions est donc fondamentale pour améliorer à terme les essais thérapeutiques. C’est dans ce contexte que notre équipe a identifié parmi les lymphocytes T infiltrant les mélanomes, des lymphocytes Tαβ co-exprimant les récepteurs CD4 et CD8 (LT DP) et réactifs à la tumeur de façon HLA-I restreinte. Nos travaux écartent l’hypothèse d’un rôle cytotoxique ou régulateur de ces cellules et mettent en évidence une fonction de type helper via l’expression de la molécule CD40L. L’interaction CD40L/CD40 permet aux LT DP d’induire la prolifération et la différenciation des lymphocytes B d’une part, et d’autre part, de promouvoir la maturation de cellules dendritiques capables d’induire efficacement une réponse lymphocytaire cytotoxique contre des antigènes tumoraux. Par ailleurs, nos travaux attribuent un rôle à la cytokine IL-9 dans la modulation fonctionnelle et dans l’homéostasie des LT DP. Nous montrons que via le récepteur à l’IL-9 exprimé par les LT DP, l’IL-9 impacte positivement leur survie et leur prolifération. De plus, l’IL-9 optimise leur réactivité face à la tumeur en potentialisant leur production cytokinique, en augmentant leur potentiel tumoricide et vraisemblablement leur fonction helper. Il serait désormais intéressant d’évaluer ex vivo la pertinence de ces cellules dans la réponse immune antitumorale en corrélant leur fréquence à l’évolution clinique du patient
The immune infiltrate is a key factor in the tumor progression and has a prognostic value for the efficacy of anti-tumor treatments especially for immunotherapies. Therefore, the understanding of the cellular components and their interactions taking place within the tumor microenvironment is necessary for the future optimization of anti-tumor therapeutic strategies. We previously documented among melanoma-infiltrating lymphocytes, an atypical tumor reactive and class-Irestricted T cell population co-expressing both CD4 and CD8 co-receptors. In this study, we excluded a cytotoxic and regulatory function for these cells and ascribed helper properties through the expression of the CD40L costimulatory molecule. Through the CD40L/CD40 interaction, DP T cells allow B cell proliferation and differentiation, as well as, the licensing of dendritic cells for the efficient priming of an anti-tumor cytotoxic CD8 T cell response. Also, our results described a potential role of the interleukin-9 cytokine in DP T cell function and homeostasis. Through its interaction with its cognate receptor, the IL-9 receptor, expressed by DP T cells, IL-9 increases their survival and proliferation and could enhance their enrichment in the tumor microenvironment. In addition, IL-9 enhances their functional properties including cytokine production, cytolytic activity and probably their helper potential. It would be interesting to now define the relevance of this population ex vivo in the anti-tumor immune response by correlating their intra-tumor frequency with the clinical status of the patients

Le système immunitaire comporte différents mécanismes de tolérance périphérique permettant de contrôler la réponse des cellules T CD8+. Dans certaines conditions encore peu connues, des cellules T potentiellement auto-réactives peuvent contourner les mécanismes de tolérance et se différencier en cellules effectrices, capables d’attaquer différentes organes de l’organisme, dans un processus d’auto-réactivité. En utilisant une souris transgénique exprimant un antigène modèle dans les cellules bêta du pancréas, j’ai étudié deux processus fondamentaux impliqués dans la différenciation des cellules T CD8+ en réponse aux antigènes du soi.1) Rôle de la translocation des lipopolysaccharides (LPS) dans la rupture de la tolérance. Nous avons préalablement démontré dans le laboratoire que des protocoles de lympho-déplétions, tels l’irradiation, étaient capables d’induire une rupture de la tolérance périphérique dans les cellules T CD8+. L’irradiation provoque la translocation des LPS des bactéries commensales vers la circulation sanguine, ce qui induit une activation du système immunitaire inné. Mes données ont montré que la translocation des LPS était corrélée avec l’activation systémique des cellules dendritiques (DC) CD11c+, en particulier les DC CD8+, responsables de la cross-présentation des auto-antigènes pancréatiques dans les tissus lymphoïdes. Alors que le traitement par des antibiotiques avant l’irradiation permet de prévenir la translocation des LPS, l’activation des DC n’est que partiellement affectée, et le développement de l’auto-immunité résultant d’une rupture de la tolérance périphérique des cellules T CD8+ ne peut pas être empêchée par le traitement.2) Visualisation de la coopération entre cellules T CD4+ et CD8+ effectrices dans la destruction des cellules bêta pancréatiques in vivo. En utilisant la microscopie intra-vitale à 2-photons, j’ai pu analyser, pour la première fois, la dynamiques des cellules T CD4+ et CD8+ auto-réactives exprimant un marqueur fluorescent, lors de l’infiltration du pancréas et du développement du diabète auto-immun. J’ai mis en évidence que l’infiltration des cellules T était accompagnée d’un remodelage de la matrice extracellulaire du pancréas, permettant la migration dirigée des lymphocytes. De plus, j’ai montré que l’arrêt MHC classe II-dépendant des cellules T CD4+, dû à des interactions avec des cellules présentatrices d’antigène recrutées au site d’inflammation et impliquant dans certains cas également les cellules T CD8+, contribuait au maintien des fonctions effectrices des cellules T CD8+
The immune system has evolved multiple mechanisms of peripheral tolerance to control CD8+ T cell responses. Under particular conditions that are not yet well understood, potentially autoreactive T cells may override tolerance and differentiate into effector cells capable of targeting the own components of the organism resulting in self-reactivity. Utilizing transgenic mice expressing a model antigen in the beta cells of the pancreas, I have studied two important processes involved in CD8+ T cells differentiation in response to self-antigens. 1) Role of lipopolysaccharides (LPS) translocation in the breakdown of CD8+ T cell tolerance. It has been previously shown in our laboratory that lymphodepleting protocols, such as total body irradiation, promote breakdown of peripheral CD8+ T cell tolerance. Irradiation induces translocation of commensal bacteria LPS, a potent innate immune system activator, into the bloodstream. My data demonstrated that LPS translocation correlated with systemic activation of CD11c+ dendritic cells (DC), in particular CD8+ DC, responsible for pancreatic self-antigen cross-presentation, in lymphoid tissue. While antibiotic treatment of mice before irradiation prevented LPS translocation, DC activation was only partially affected, and onset of autoimmunity and breakdown of CD8+ T cell tolerance could not be prevented.2) Intra-vital visualization of effector CD8+ and CD4+ T cell cooperation in beta cell destruction in the pancreas. Using two-photon microscopy, I have been able, for the first time, to simultaneously analyze dynamics of fluorescently tagged autoreactive CD8+ and CD4+ T cells as they infiltrated the pancreas and induced autoimmune diabetes. I found that T cell infiltration promoted extracellular matrix remodeling in the pancreas, which in turn served as a scaffold for T cell migration. In addition, I showed that MHC class II dependent arrest of effector CD4+ T cells, due to interactions with antigen presenting cells, occasionally also implicating CD8+ T cells, provided help to effector CD8+ T cells in maintaining their effector functions

L’ostéolyse est la caractéristique principale des maladies inflammatoires chroniques. Elle est due à une augmentation de la différenciation /activité des ostéoclastes (OCLs) sous l'influence des lymphocytes T (LT) CD4+ activés/mémoires. Les OCLs sont dérivés du lignage monocytaire mais, en condition inflammatoire, ils peuvent aussi dériver des cellules dendritiques. De plus, les OCLs jouent un rôle majeur dans le maintien des cellules souches hématopoïétiques (HSCs) dans leurs niches médullaires, et ils participent à leur mobilisation en réponse à des signaux de stress. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée aux interactions entre les OCLs et les LTs CD4+. Dans une prmière partie, j'ai analysé la capacité des OCLs à présenter des antigènes et à activer les LTs CD4+. Nous avons montré, pour la première fois, que les deux types d’OCLs peuvent présenter des antigènes et activer les LTs CD4+, mais dans des voies de polarisation différentes. Les OCLs dérivés de la moelle osseuse normale polarisent les LTs CD4+ en LTs régulateurs Foxp3+, alors que les OCLs dérivés des DCs induisent des LTs CD4+ inflammatoires (INFγ+, TNFα+). D’une façon intéressante, les OCLs différenciés à partir de la moelle osseuse enflammée perdent leur capacité à induire des LTs régulateurs, montrant l’importance de l’environnement de la moelle osseuse sur l’immunodulation par les OCLs. Etant donné que les LTs mémoires présentent la grande majorité des LTs CD4+ dans la moelle osseuse, et sont maintenus à l'état quiescent dans des niches spécialisées, le deuxième volet de ma thèse a été de définir si les OCLs jouent un rôle dans la mobilisation des LT mémoires, comme décrit pour les HSCs. Nous avons démontré que les OCLs contrôlent la mobilisation des LTs mémoires centrales de la moelle osseuse en modulant le phénotype des cellules mésenchymateuses constituant des niches. Cette étude présent une nouvelle vision des fonctions multiples des OCLs, depuis l’activation des LTs comme toute autre cellule présentatrice d’antigène jusqu’au contrôle de la mobilisation des LTs mémoires de la moelle osseuse vers la périphérie. Ces nouvelles fonctions décrites pour les OCLs pourraient participer à la mise en place de nouvelles stratégie thérapeutiques visant à limiter la propagation des maladies autoimmunes/inflammatoires
Osteolysis is a hallmark of chronic inflammatory diseases due to an over differentiation and activity of osteoclasts (OCLs), mainly induced by activated/ memory CD4+ T cells. OCLs are derived from the monocyte lineage and in inflammatory condition, they can also arise from dendritic cells. OCLs have been described to be a major player in maintaining hematopoietic stem cells (HSCs) in their medullar niches, and contribute to their mobilization under stress condition. During my PhD, I was interested in studying the role of OCLs on CD4+ T cells. First, I focused on the capacity of OCLs to present antigen and activate CD4+ T cells. We showed, for the first time, that both subsets of OCLs can present antigens and activate CD4+ T cells with a difference in polarizing T cells. OCLs derived from normal bone marrow polarize T cells toward regulatory T cells (Foxp3+), whereas OCLs derived from DCs induce inflammatory T cells (INFγ+, TNFα+). In an interesting way, OCLs differentiated from inflammatory bone marrow fail to induce regulatory CD4+T cells, demonstrating that the bone marrow environment is essential in the control of the immunomodulatory effect of OCLs. Since memory T cells represent a major CD4+ T cell population in the bone marrow and are maintained in specialized niches in quiescent state, the second part of my thesis was to define if OCLs may play a role in mobilizing those cells, as they do for HSCs. We demonstrated that OCLs control the mobilization of central memory T cells from the bone marrow by modulating the phenotype of the mesenchymal cells forming the niches. This study present a new vision of the multiple functionalities of OCLs, going from activating T cells as any other antigen presenting cells to controlling the mobilization of memory T cells from the bone marrow to the periphery. Those newly defined functions of OCLs may contribute to generate new therapeutic approaches to limit the propagation of autoimmune/inflammatory diseases

Bien qu'il ait été clairement établi que les lymphocytes T CD4 jouent un rôle majeur dans le rejet de greffe, les facteurs influençant leur polarisation en cellules Th1 ou Th2 restent à définir. Nous montrons ici qu'en absence d'activation des cellules cytotoxiques T CD8 ou NK de l'hôte, les réponses T CD4 qui se développent suite à une greffe de peau allogénique sont de forte amplitude et caractérisées par l'émergence de cellules Th2. Dans ces situations, le rejet est associé à des infiltrats massifs d'éosinophiles. Nous montrons ici que l'activation de ces cellules T CD8 et NKs est associée à une importante diminution de la persistance des DCs du donneur dans les ganglions drainants et ce par un mécanisme dépendant de la perforine. Nous proposons donc que les cellules cytotoxiques T CD8 et NKs, par le contrôle qu'elles exercent sur la persistance des DCs, modifient leur cinétique de différentiation modulant ainsi l'amplitude et la polarisation de la réponse T CD4 alloréactive durant le rejet de greffe
CD4 T cells play an essential in allograft rejection. However, factors influencing their polarization into Th1 or Th2 effector cells in vivo are still poorly understood. We report here that in absence of CD8 T cell and/or NK cell activation, a strong CD4 T cells occurs characterized by the development of type-2 cytokine producing cells. In this situation, allogeneic skin grafts are heavily infiltrated with eosinophil. The aim of the study here was to investigate the mechanisms by which CD8 T lymphocytes and NK cells can control CD4 T cell priming. We found that, they both act by limiting the accumulation of donor-derived dendritic (Dcs) cells through a perforin-dependent mechanism. We propose that CD8 T cells and NK cells, by controlling the half-life of allogeneic DCs, modify the kinetics of DC differentiation in lymph nodes thereby modulate the amplitude and the polarization of alloreactive CD4 T cells

Au cours de ma thèse, j'ai étudié les mécanismes de régulation de la phase d'expansion d'une réponse lymphocytaire T CD4+ in vivo. J'ai découvert un nouveau mécanisme de régulation qui s'intègre dans les données actuelles sur la régulation des réponses lymphocytaires T. Ce mécanisme permet l'adaptation de l'intensité de l'expansion à la quantité d'antigène par l'inhibition préférentielle de la prolifération des lymphocytes T activés, mais pas à celle des lymphocytes T naïfs. Cette inhibition est dominante et repose sur des interactions spécifiques entre les lymphocytes T activés. La spécificité antigénique de l'inhibition est liée à l'acquisition par les lymphocytes T des complexes CMH/peptide provenant des cellules dendritiques et dont ils sont spécifiques. Ce mécanisme d'inhibition permet d'expliquer que le nombre de lymphocytes T effecteur généré au cours d'une réponse immune soit proportionnel à la quantité d'antigène présente
Although T cells proliferate extensively during an immune response, they don't expand indefinitely. The mechanisms limiting the expansion are poorly understood, though the disappearance of antigen, or competition for limiting amounts of antigen, have been suggested. During my PhD, I studied the recruitment of antigen-experienced CD4 T cells into a localized immune response. We found that the recruitment of antigen experienced T cells is selectively inhibited compared to that of naïve T cells. This preferential inhibition begins as soon as day 2 of the immune response and takes place before antigen disappearance. Importantly, this inhibition is antigen specifie and relies on the presence of responding T cells that present MHCII/peptide complexes captured from their antigen presenting cells early in the response. This inhibition of antigen-experienced CD4 T cells proliferation by MHCII/peptide bearing T cells generates a negative feedback loop that regulates CD4 T cell proliferation

La 4ème de couverture indique : "La réaction mixte lymphocytaire autologue (aMLR) permet l'étude des circuits de régulation du système immunitaire et correspond à la prolifération des lymphocytes T CD4+ suite à une stimulation par des cellules dendritiques autologues (aMLRs déficientes dans: maladie de Hodgkin, syndrome de Down, lupus érythémateux systématique, arthrite rhumatoi͏̈de, cirrhose biliaire primitive, etc). Les lymphocytes T CD8+CD28- sont des cellules régulatrices capables de suppression directe de l'allo- et la xéno-réactivité de lymphocytes T CD4+ et de rendre tolérogènes des cellules dentritiques. L'objectif de notre étude est de développer un système de co-culture in vitro permettant l'étude des rôles suppresseurs des lymphocytes T CD8+CD28-. Ce sont les MLR autologues de 5 jours: (Mo-DCs. Cellules T CD4+. Cellules T CD8+CD28-). Les résultats montrent une forte réponse proliférative des cellules T CD4+, qui est inhibée par des anticorps monoclonaux dirigés contre HLA DR, CD2, CD11a, CD54 et CD86 et s'accompagne d'une sécrétion d'IFN-g et d'IL-12, reflétant une réponse de typeTh1. De plus, on observe l'émergence d'une population cellulaire de phénotype CD4+ CD25+ CTLA4+ (expression intracellulaire et membranaire) CD45RA- 45RO+ au cours de l'aMLR : ces cellules, dotées par ailleurs de faibles capacités prolifératives, sont capables de supprimer par contact cellulaire la réactivité de lymphocytes T CD4+ vis-à-vis d'auto- et d'allo-antigènes présentés par des DCs matures. Notre étude montre que cette population cellulaire T CD8+CD28- pourraitégalement exercer des fonctions régulatrices indirectes en générant une population de lymphocytes T aux fonctions suppressives. Nous montrons donc qu'il est possible de générer in vitro, et dans un modèle syngénique, des lymphocytes T régulatrices CD4+CD25+. S'agit-il ici de lymphocytes générés de novo? Ou alors la MLR autologue a-t-elle permis d'amplifier une population régulatrice existante et quiescente? Ce système pourrait refléter un mécanisme intervenant dans le maintien de la tolérance périphérique, par génération de cellules T régulatrices. "

De nombreux antigènes de tumeur ont été identifiés depuis la découverte du premier antigène de tumeur humain il y a une vingtaine d’années, et plusieurs d’entre eux ont été utilisés comme antigène cible pour l’élaboration de vaccins thérapeutiques anti-Cancer. Cependant, les résultats des essais cliniques visant à évaluer l’efficacité de ces vaccins se sont la plupart du temps révélés décevants. Aussi, il reste indispensable d’identifier de nouveaux antigènes de tumeur cibles capables d’induire des réponses anti-Tumorales fortes et durables. Parmi les antigènes de tumeur considérés comme cibles potentielles pour un vaccin anti-Tumoral se trouve la Cycline B1, une protéine endogène impliquée dans la régulation du cycle cellulaire. Normalement exprimée de façon transitoire dans les cellules saines en division, cette protéine est surexprimée dans diverses tumeurs et est indispensable au développement tumoral. De plus, des réponses immunitaires spontanées spécifiques de cette protéine ont été observées chez des patients atteints de cancer. L’objectif de ma thèse était de caractériser la réponse en lymphocytes T CD4+, qui jouent un rôle capital dans la réponse immunitaire anti-Tumorale, spécifique de la Cycline B1 humaine chez des sujets sains et chez des patients atteints de cancer. Nous avons mis en évidence l’existence, chez des individus sains, de deux populations de lymphocytes T CD4+ préexistants spécifiques de cette protéine, à savoir des lymphocytes T CD4+ naïfs et des lymphocytes T CD4+ mémoires, cette seconde population lymphocytaire se retrouvant également chez des patients atteints de cancer. De multiples épitopes T CD4+ ont été identifiés dans cette protéine, et étaient différemment reconnus par ces deux populations de lymphocytes T CD4+. En outre, des anticorps IgG anti-Cycline B1 ont été détectés chez des patients atteints de cancer comme chez des individus sains, sans différence significative dans les taux d’anticorps entre ces deux catégories de sujets. Ainsi, cette étude montre que la Cycline B1 est un antigène de tumeur caractérisé par un profil singulier de réponses immunitaires, et confirme le potentiel vaccinal de cette protéine pour l’élaboration d’un vaccin anti-Cancer
Many tumor antigens have been identified since the discovery of the first human antigen about twenty years ago, and some of them have been used as targets for the development of therapeutic cancer vaccines. However, most of the time, the results of clinical trials designed to assess the efficacy of these vaccines proved to be disappointing. Thus, it is still necessary to identify new tumor antigens able to induce strong and long-Lasting anti-Tumor responses that could be used as targets for cancer vaccine. Cyclin B1, an endogenous protein involved in cell cycle regulation, is one of the tumor antigens which are currently considered as potential targets for a cancer vaccine. Usually expressed transiently in healthy dividing cells, this protein is overexpressed in numerous tumors and is necessary for tumor development. Moreover, Cyclin B1 specific spontaneaous immune responses have been observed in cancer patients. My PhD work aimed at characterizing the response of CD4+ T cells, which play a major role in anti-Tumor immune responses, specific to human Cyclin B1 both in healthy individuals and cancer patients. We showed that, in healthy individuals, there exists two pre-Existing Cyclin B1 specific CD4+ T cell populations, namely naive CD4+ T cells and memory CD4+ T cells, the latter lymphocyte population being also found in cancer patients. Multiple CD4+ T cell epitopes have been identified in this protein, and were differently recognized by these two CD4+ T cell populations. Besides, anti-Cyclin B1 IgG antibodies have been detected both in healthy individuals and in cancer patients, without significant differences in antibody levels between these two groups of donors. Therefore, this work shows that Cyclin B1 is a tumor antigen characterized by a singular pattern of immune responses, and confirms the potential of this protein as a target for a cancer vaccine

La jacaline, lectine extraite des graines du jaquier (artocarpus heterophyllus) est une glycoproteine qui existe sous de multiples isoformes genetiquement determinees et est constituee de trois types de sous-unites associes de facon non covalente selon une stoechiometrie encore mal connue. Ses meilleurs ligands sont les o-et p-no#2ph-alpha-d-galnac et le gal-beta-(1-3)-galnac. Elle precipite les lga1 et les lgd humaines. Elle peut bloquer in vitro l'infection par le vih-1. Elle induit specifiquement la proliferation de la sous-population de lymphocytes t humains exprimant l'antigene cd4, en presence de monocytes autologues. Nous avons montre que des lectines purifiees a partir d'autres especes d'artocarpus provenant du viet-nam partagent cette specificite de stimulation. Outre la molecule cd4, nous avons montre que la jacaline lie la molecule cd5 et etudie differents aspects de la stimulation cellulaire induite par cette lectine. Des interactions liees monocyte/lymphocyte t sont necessaires a son activite mitogenique. La jacaline n'induit pas de modification de l'autophosphorylation de la proteine tyrosine kinase p56#l#c#k, mais entraine l'apparition d'une forme de p56#l#c#k de mobilite electropherique reduite. Les profils electrophoretiques des proteines phosphorylees sur des residus tyrosyls en reponse a la jacaline sont similaires a ceux obtenus apres activation par la voie du cd3. La jacaline induit l'hydrolyse des phosphoinositides et une augmentation de la concentration calcique cytosolique. Les molecules de surface des lymphocytes t cd2, lfa-1, cd4, cd5 et le complexe tcr/cd3 paraissent etre impliquees dans l'activation cellulaire induite par cette lectine. Nous avons aussi montre que cette stimulation s'accompagne d'une production elevee d'il-6 par les monocytes et de la secretion d'ifn gamma, mais pas de celle d'il-2 ni d'il-4. Ces resultats indiquent que la stimulation par jacaline differe par divers caracteres de celle induite par d'autres mitogenes des lymphocytes t humains