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Dissertations / Theses on the topic 'Réponses CD4'
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Guihot-Thévenin, Amélie. "Etude des réponses immunes spécifiques de l'herpès humain virus-8 (HHV-8)." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066599.
Full textAbstract:
Nous étudions les réponses cellulaires T spécifiques du virus HHV-8 dans différentes situations cliniques : au cours de la maladie de Kaposi-MK et de la maladie de Castleman multicentrique-MCM, qui sont liées au virus, et chez des porteurs asymptomatiques du virus-PA. Notre premier travail montre qu’au cours de la MK classique et liée au VIH (n=29 patients), dans un test ELISpot IFN, il existe un déficit quantitatif de cellules T anti-HHV-8 par rapport à des PA (n=23 patients). Cette étude identifie 8 nouveaux épitopes CD8 et CD4 du virus et suggère un déficit spécifique de l’immunité cellulaire anti-HHV-8 dans le sang au cours de la MK. Notre second travail mené chez des patients MCM (n=12) montre que les cellules T anti-HHV-8 ne sont pas déficitaires, mais que leur phénotype est plus différencié par rapport aux PA (n=12). Le pourcentage de cellules effectrices peu différenciées est inversement corrélé à la charge virale HHV-8. Par ailleurs, les cellules CD8 anti-HHV-8 sont polyfonctionelles chez les patients MCM et PA. Ces résultats montrent qu’au cours de la MCM, les réponses CD8 anti-HHV-8, bien que quantitativement présentes et polyfonctionnelles dans le sang, semblent inefficaces sur le contrôle de la maladie. Ces travaux nous permettent d’élaborer 2 modèles physiopathologiques différents au cours de la MK et de la MCM<br>We study specific-T cell responses to HHV-8 in different clinical situations: during Kaposi sarcoma (KS) and multicentric Castleman disease (MCD), which are HHV-8 related diseases, and in HHV-8 asymptomatic carriers (AC). Our first work during classic and HIV-related KS (n=29 patients) shows a lack of HHV-8-specific T cells in ELISpot IFN assays when compared to AC (n=23 patients). This study identifies 8 new CD4 and CD8 T cell epitopes on HHV-8. Our second work shows that during MCD (n=12 patients), HHV-8-specific CD8 T cells in ELISpot IFN assays are conserved in peripheral blood when compared to AC (n=12 patients), but their phenotype is more differentiated. Percentages of early differentiated effector HHV-8-specific T cells are inversely correlated to HHV-8 viral loads. Furthermore, HHV-8-specific T cells are polyfunctional in MCM and PA patients. These results suggest that during MCD, HHV-8-specific T cells are quantitatively normal and polyfunctional but seems inefficient on MCD control. These studies permit us to elaborate different physiopathological mechanisms for KS and MCM
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Laffont, Sophie. "Rôle des lymphocytes cytotoxiques T CD8 et NK dans le contrôle des réponses T CD4 alloréactives." Toulouse 3, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU30033.
Full textAbstract:
Bien qu'il ait été clairement établi que les lymphocytes T CD4 jouent un rôle majeur dans le rejet de greffe, les facteurs influençant leur polarisation en cellules Th1 ou Th2 restent à définir. Nous montrons ici qu'en absence d'activation des cellules cytotoxiques T CD8 ou NK de l'hôte, les réponses T CD4 qui se développent suite à une greffe de peau allogénique sont de forte amplitude et caractérisées par l'émergence de cellules Th2. Dans ces situations, le rejet est associé à des infiltrats massifs d'éosinophiles. Nous montrons ici que l'activation de ces cellules T CD8 et NKs est associée à une importante diminution de la persistance des DCs du donneur dans les ganglions drainants et ce par un mécanisme dépendant de la perforine. Nous proposons donc que les cellules cytotoxiques T CD8 et NKs, par le contrôle qu'elles exercent sur la persistance des DCs, modifient leur cinétique de différentiation modulant ainsi l'amplitude et la polarisation de la réponse T CD4 alloréactive durant le rejet de greffe<br>CD4 T cells play an essential in allograft rejection. However, factors influencing their polarization into Th1 or Th2 effector cells in vivo are still poorly understood. We report here that in absence of CD8 T cell and/or NK cell activation, a strong CD4 T cells occurs characterized by the development of type-2 cytokine producing cells. In this situation, allogeneic skin grafts are heavily infiltrated with eosinophil. The aim of the study here was to investigate the mechanisms by which CD8 T lymphocytes and NK cells can control CD4 T cell priming. We found that, they both act by limiting the accumulation of donor-derived dendritic (Dcs) cells through a perforin-dependent mechanism. We propose that CD8 T cells and NK cells, by controlling the half-life of allogeneic DCs, modify the kinetics of DC differentiation in lymph nodes thereby modulate the amplitude and the polarization of alloreactive CD4 T cells
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Landais, Elise. "Caractérisation de réponses lymphocytaires T CD4+ dirigées contre le virus d'Epstein-Barr." Nantes, 2005. http://www.theses.fr/2005NANT2038.
Full textAbstract:
Le virus d'Epstein-Barr est un virus persistant, contrôlé mais jamais éliminé par le système immunitaire, qui infecte la majorité de la population. Les lymphocytes T CD4+, peu nombreux in vivo mais néanmoins essentiels dans l'immunité anti-virale, sont globalement peu caractérisés. Nos travaux ont permis de caractériser une réponse T CD4+ cytotoxique dirigée contre la protéine lytique BHRF1, impliquée dans le contrôle des cellules infectées de façon latente par l'EBV. Cette protéine lytique est en effet cross-présentée par les cellules latentes des BLCL n'exprimant pas cet antigène, permettant ainsi leur reconnaissance par les lymphocytes T CD4+ spécifiques de BHRF1. Nous avons également mis en évidence l'existence de fortes réponses alloréactives au sein du répertoire T CD4+ anti-EBV, potentiellement dangereuses lors du traitement des lymphoproliférations liées à l'EBV chez les transplantés, par transfert adoptif de lymphocytes T anti-EBV<br>Epstein-Barr virus is a persistent virus, controlled but never eliminated by the immune system, which infects 90% of the population worldwide. CD4 T cell responses are essential in anti-viral immunity but found at low frequency in vivo, thus explaining their poor characterisation. We have characterised a cytotoxic CD4 T cell response directed against the lytic protein BHRF1, important in the control of EBV latently infected B cells. In fact, this lytic protein is cross-presented by latently infected B cells, which do not express this antigen, thus leading to their recognition by BHRF1-specific CD4 T lymphocytes. We also show the existence, in the EBV-specific CD4 T cell repertoire, of alloreactive cells potentially dangerous for engrafted people whose B-EBV lymphoproliferations are treated with adoptive transfer of EBV-specific T cell lines
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Ghazi, Bouchra. "Réponses cellulaires associées au récepteur KIR3DL2, marqueur spécifique des lymphocytes T tumoraux du syndrome de Sézary." Thesis, Paris Est, 2012. http://www.theses.fr/2012PEST0068.
Full textAbstract:
Le syndrome de Sézary (SS) est un variant leucémique et érythrodermique de lymphomes T cutanés épidermotropes. Son diagnostic repose à la fois sur des critères cliniques, la présence de lymphocytes T à noyau atypique cérébriforme sur un frottis sanguin et la mise en évidence dans la peau, les ganglions et le sang d’un clone lymphocytaire T CD4+. Notre laboratoire a identifié KIR3DL2 comme premier marqueur membranaire spécifique des cellules tumorales de Sézary. KIR3DL2 peut ainsi être utilisé pour le diagnostic et le suivi des patients atteints du SS. Toutefois, aucune étude n’a démontré de lien entre sa structure de récepteur inhibiteur et sa fonction dans les lymphocytes tumoraux de Sézary, et plus particulièrement son implication possible dans les mécanismes régulant la prolifération et/ou la résistance à l’apoptose des cellules tumorales.Au cours de ce travail deux axes ont été développés :- Un premier axe visant à mieux comprendre la fonction de KIR3DL2 et les mécanismes de signalisation intracellulaire initiés lors de son engagement par l’anticorps AZ158 dans les lymphocytes T tumoraux de Sézary. Nos résultats mettent en évidence un rôle de corécepteur inhibiteur pour KIR3DL2 dans les cellules tumorales de Sézary. En effet, l’engagement de KIR3DL2 inhibe la prolifération et l’AICD induites par la stimulation CD3, cette inhibition étant corrélée à une modulation négative des signaux médiés par le TCR. Ainsi, KIR3DL2 ne se comporte pas comme une unité de signalisation indépendante dans les cellules tumorales de Sézary, contrairement à ce qui est observé dans les cellules NK.- Un second axe portant sur l’évaluation d’une nouvelle fonction de KIR3DL2 comme récepteur pour les ODN CpG. Ainsi, nous rapportons pour la première fois un effet direct de l’ODN CpG sur les cellules tumorales T CD4+ de Sézary. En effet, nous avons observé un effet apoptotique de l’ODN CpG-C caspases-dépendant sur les lignées et les cellules tumorales circulantes. De plus, le traitement des cellules tumorales de patients Sézary avec l’ODN CpG-C conduit à une inhibition de l’activation constitutive du facteur de transcription STAT3.La réalisation de cette étude a permis de mieux comprendre la fonction et les mécanismes initiés à partir de KIR3DL2 dans les cellules tumorales T CD4+ de Sézary. De plus, ce travail ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques basées sur le ciblage direct et spécifique des cellules tumorales de Sézary pouvant être associé à une stimulation des acteurs immuns grâce à l’action des ODN CpG<br>Sézary syndrome (SS) is an aggressive leukemic and erythrodermic variant of cutaneous T-cell lymphoma. It is characterized by the presence of a clonal CD4+ T lymphocyte population in the skin, lymph nodes and peripheral blood. Our laboratory has previously identified the NK cell receptor KIR3DL2 as a valuable diagnostic and prognostic marker for the detection of the tumoral T cell burden of Sézary syndrome patients. However, the function of this receptor on the malignant T lymphocyte population remained unexplored. The specific expression of KIR3DL2 by SS patients malignant cells prompted us to investigate its possible influence on mechanisms regulating the tumoral cells outgrowth and apoptosis process.To this aim, two axes were developed. The first axis aimed to highlight the function of KIR3DL2 on the malignant T lymphocyte population and to elucidate the intracellular signaling mechanisms initiated by engagement of the receptor with the monoclonal antibody AZ158. Our results show that KIR3DL2 can exert an inhibitory co-receptor function in malignant Sézary cells. Indeed, triggering of KIR3DL2 inhibits the CD3-mediated proliferation and cell death of the CD4+ KIR3DL2+ cells, this inhibition being correlated to a down-modulation of the TCR-mediated signals. Thus, KIR3DL2 does not behave as an independent signaling unit in Sézary cells, unlike NK cells.The second axis aimed to evaluate a new function of KIR3DL2 as CpG ODN receptor. We show for the first time a direct effect of CpG ODN on tumoral CD4+ T Sézary cells. Thus, we observed a caspase-dependent apoptotic effect of CpG ODN-C on Sézary cell lines and circulating malignant T cells. This process of cellular death is correlated to a dephosphorylation of the transcription factor STAT3, which is found constitutively phosphorylated and activated in Sézary cells.This study has provided new insights into the function and the intracellular signaling pathways initiated by KIR3DL2 in malignant Sézary T cells. Furthermore, this work opens new therapeutic perspectives based on the direct and specific targeting of tumor cells that could be associated to immune cell stimulation through the use of ODN CpG
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Pommier, Arnaud. "Rôle des lymphocytes T CD4+ régulateurs dans la suppression des réponses immunitaires anti-tumorales." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00806706.
Full textAbstract:
La génération et/ou le recrutement de cellules immuno-suppressives fait partie des mécanismes majeurs utilisés par les tumeurs afin d'échapper aux réponses anti-tumorales du système immunitaire. Parmi les cellules capables d'inhiber les réponses anti-tumorales, les lymphocytes T CD4+ régulateurs et les macrophages de type II tiennent un rôle de premier ordre dans le contexte tumoral. Au cours de ma thèse, j'ai pu étudier l'impact de ces deux populations dans la suppression des réponses immunitaires anti-tumorales dans le modèle MT/ret de mélanome spontané métastatique. L'ensemble de nos résultats met en avant plusieurs niveaux d'immuno-suppression dans le modèle MT/ret. D'une part, les lymphocytes T CD4+ régulateurs, de par leur localisation dans les ganglions drainants et dans la peau, semblent impliqués dans la suppression des réponses anti-tumorales aux localisations et aux moments où les tumeurs nécessitent une forte inhibition des effecteurs anti-tumoraux. D'un autre côté, les macrophages de type II présentent, en plus de leurs capacités immuno-suppressives, des fonctions importantes pour la croissance et la dissémination tumorale justifiant leur localisation dans le microenvironnement tumoral. Dans un second temps, nos données suggèrent pour la première fois un rôle des monocytes Ly-6Cfort dans le contrôle tumoral via la lyse de ces dernières ou encore le maintien de la dormance des cellules tumorales disséminées. En conséquence, nous proposons de les ajouter à la liste des acteurs immunitaires directement impliqués lors des phases d'élimination et d'équilibre de la théorie de l'immuno-éditing. De plus, nous mettons en évidence leur inhibition par les lymphocytes T CD4+ régulateurs, ce qui n'avait pas non plus été décrit précédemment. Ceci nous pousse à suggérer de prendre plus en compte l'impact des lymphocytes T CD4+ régulateurs sur d'autres populations immunitaires que les lymphocytes T dans le contexte tumoral
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Stubbe, Muriel. "Lymphocytes T CD4 et réponses vaccinales: du processus de différenciation à la mémoire immunologique." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2007. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210593.
Full textAbstract:
Les lymphocytes T CD4 (LT CD4) jouent un rôle central dans la régulation des réponses immunitaires vis-à-vis des agents infectieux et des vaccins. Cependant, leur différenciation in vivo est encore mal comprise et les caractéristiques des LT CD4 capables de persister à long terme tout en assurant une réponse immunitaire protectrice sont mal définies. L’approfondissement de ces connaissances est indispensable pour le développement de nouveaux vaccins. <p>Pour approcher cette question, nous avons utilisé deux approches expérimentales. La première est un suivi de la différenciation des LT CD4 au cours de la réponse immune primaire chez des sujets vaccinés contre l’hépatite B ;la deuxième est la caractérisation phénotypique et fonctionnelle des LT CD4 mémoires antigène(Ag)-spécifiques pendant la phase d’état. Cette analyse a été réalisée au sein des LT CD4 spécifiques d’Ag vaccinaux, l’Ag de surface du virus de l’hépatite B (HBs) et la toxine tétanique (TT), ainsi que ceux spécifiques des Ag du cytomégalovirus (CMV). Les LT CD4 Ag-spécifiques ont été mis en évidence par cytométrie de flux après marquage intracytoplasmique du ligand du CD40 (CD40L) exprimé en réponse à une stimulation de courte durée par l’Ag. Des expériences basées sur la stimulation par la toxine du syndrome du choc toxique et le marquage du segment Vbeta2 du récepteur des LT ont démontré la bonne sensibilité et spécificité de cette méthode.<p>Le suivi de la réponse primaire chez 11 donneurs jusqu’à plus d’un an après immunisation par le vaccin anti-hépatite B a permis d’établir un modèle de différenciation des LT CD4 Ag-spécifiques in vivo chez l’homme. Nous avons mis en évidence des LT CD4 spécifiques d’un nombre limité de peptides immunodominants de la protéine HBs suggérant une réponse de type oligoclonale. Grâce à l’utilisation d’un cytomètre neuf couleurs, nous avons mené une analyse détaillée de l’hétérogénéité de la population mémoire HBs-spécifique. L’expression du CCR7 permet de distinguer des cellules de type mémoire centrale (LTCM, CCR7+) et effectrice (LTEM, CCR7-) se distinguant notamment par leur capacité à migrer vers les ganglions lymphatiques ainsi que par leurs propriétés fonctionnelles. Nous avons montré l’existence de ces deux sous-populations au sein des cellules HBs-spécifiques mais par opposition à leur définition initiale, ces LTCM sont capables de produire des cytokines effectrices. La proportion importante de LTCM exprimant le Ki67 témoigne d’une activité proliférative persistante in vivo et suggère la capacité de ces cellules à s’auto-renouveler et éventuellement à alimenter le pool des LTEM. La proportion importante de LTCM exprimant la chaîne alpha du récepteur à l’IL-7 (CD127) suggère que ces cellules sont sensibles aux signaux émanant de l’IL-7, une cytokine dont le rôle dans le maintien de la mémoire lymphocytaire T est connu. Compte tenu de la relevance potentielle de ces caractéristiques uniques pour le développement de vaccins et de l’accumulation de travaux montrant l’avantage sélectif des LTCM à conférer une immunité protectrice, nous avons focalisé la dernière partie de ces recherches sur cette sous-population. Une étude transversale des LTCM spécifiques de plusieurs types d’Ag (éliminés (HBs et TT) ou persistants (CMV)) a été menée. Nos résultats montrent une hétérogénéité, variable selon l’Ag, de la capacité de ces cellules à produire des cytokines effectrices et de leur phénotype de différenciation. Cette donnée nouvelle soulève la possibilité que les LTCM soient hétérogènes dans leur capacité à conférer une immunité protectrice. L’acquisition du marqueur KLRG1 par une fraction des LTCM s’associe à une capacité accrue à produire des cytokines effectrices et à une expression élevée du CD127. La possibilité que ces cellules soient particulièrement aptes à conférer une immunité protectrice et durable est discutée, tout comme les mécanismes menant à leur génération et l’intérêt de ces connaissances pour la conception de nouveaux vaccins.<p><br>Doctorat en Sciences médicales<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Fillatreau, Simon. "Interactions entre cellules dendritiques, lymphocytes T CD4+ et lymphocytes B au cours des réponses immunitaires thymus-dépendantes." Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077207.
Full text
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Galaine, Jeanne. "Etude des réponses lymphocytaires T CD4 anti-tumorales : de l'identification de cibles à leur utilisation pour l'immunomonitorage." Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3016.
Full textAbstract:
Les cellules du système immunitaire sont capables de reconnaître et d'éliminer les cellules cancéreuses prévenant ainsi l'apparition de cancers. Parmi celles-ci, l'activité antitumorale est principalement attribuée aux lymphocytes T CD4 helper de type 1 (Thl). Les lymphocytes CD4 sont activés lors de la reconnaissance d'un antigène (Ag) de tumeur présenté par le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH-II). Ils possèdent des propriétés cytotoxiques propres et activent les autres cellules immunitaires. Dans un premier temps, nous nous somme intéressés au mécanisme de présentation sur le CMH-II de la télomérase (hTERT). La protéine hTERT est capable d'interagir avec les HSPGs facilitant ainsi son internalisation par les DC. Elle emprunte ensuite les voies endolysosomale et cytosolique pour générer des peptides nommés UCP présentés dans le contexte HLA-DR. Cette découverte soutient son utilisation en immunothérapie associée aux chimiothérapies. Nous avons ensuite identifié quatre peptides dérivés de hTERT restreints HLA-DP4 puis comparé leur immunogénicité avec les UCP. Cette analyse a mis en évidence la supériorité des UCP en termes d'immunoprévalence et d'immunodominance. Enfin, nous avons étudié l'impact de l'acquisition d'une résistance à l'oxaliplatine sur le profil antigénique de lignées tumorales de cancers colorectaux (CCR). L'évaluation des réponses immunitaires de patients atteints de CCR nous a permis d'identifier des peptides immunogènes dérivés d'Ag surexprimés après une exposition à l'oxaliplatine. En conclusion, ces travaux pourront participer à l'amélioration des stratégies d'immunothérapie et d'immunomonitoring ciblant les lymphocytes CD4 Thl<br>Immune cells are able to recognize and eliminate cancer cells to prevent from cancer development. Among them, antitumoral activity is mainly attributed to CD4 T helper 1 (Thl) cells. CD4 Thl cells are activated upon recognition of tumor antigen presented on the Major Histocompatibility Complex class II (MHC-II) molecules. These cells possess their own cytotoxic capacities and activate other immune cells. Firstly, we were interested in the mechanism of presentation of the catalytic subunit of telomerase (hTERT) which is an attractive tumor antigen target for immunotherapies. hTERT protein can interact with cell surface HSPGs facilitating its internalization by DC. Then, hTERT uses thé endo-lysosomal and cytosolic proteolysis pathways to generale immunogenic peptides named UCP (Universal Cancer Peptide) presented in HLA-DR context. This discovery is an additional argument in favor of using hTERT as a target for cancer immunotherapies. Then, we identified four novel hTERT-derived peptides presented by HLA-DP4 and compared their immunogenicity with UCP. This analysis highlighted the superiority of UCP in term of immunoprevalence and immunodominance. This stresses the importance of considering MHC-II locus for immunotherapy strategies stimulating CD4 T cells. Finally, we studied the impact of oxaliplatin treatment and/or oxaliplatin résistance acquisition on CRC antigenome. Evaluation of immune responses in CRC patients permitted the identification of immunogenic peptides derived from antigens upregulated after oxaliplatin exposition. In conclusion, this work could participate in the improvement of cancer immunotherapies and immunomonitoring targeting CD4 Thl cells
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Ghenassia, Alexandre. "Induction de réponses mémoires lymphocytaires T CD8 et protection vaccinale après transfert de gènes par le vecteur AAV recombinant." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015PA05T032/document.
Full textAbstract:
La mémoire immunologique est le mécanisme biologique fondamental à la base du développement de la vaccination. La compréhension de ce mécanisme ainsi que de ses interactions avec les différents acteurs du système immunitaire a permis l’élaboration de vaccins qui sont aujourd’hui les garants d’une protection accrue face à l’émergence de maladies infectieuses potentiellement mortelles. La voie d’injection et le mode de transfert de ces vaccins sont des paramètres majeurs à prendre en considération car ils définissent une modulation des réponses immunitaires et de leurs spécificités d’action. De nos jours, seule la voie intramusculaire demeure la voie majoritaire d’administration de vaccins lors de la prophylaxie primaire en santé humaine. Au cours de notre étude, nous nous sommes intéressés à comparer l’injection d’un antigène (l’ovalbumine) selon deux voies d’administration : la voie intramusculaire et la voie intradermique. Nous nous sommes également appuyés sur une technologie du laboratoire qui consiste à transférer des gènes par des vecteurs AAV2/1 recombinants. Nous disposions de deux constructions de ces vecteurs ayant une spécificité pour cibler les cellules musculaires et permettant l’apport d’un effet auxiliaire par les lymphocytes T CD4+ lors d’injections dans des souris femelles. De plus, une de ces constructions nous permettait d’éviter la voie de présentation directe de l’antigène par les cellules dendritiques (DCs) aux lymphocytes T CD8+. Les capacités modulatrices de ces vecteurs nous permirent de montrer pour la première fois que le vecteur AAV2/1 recombinant était capable de faire exprimer un transgène au sein de la peau et d’y générer une réponse cellulaire forte. Nous avons également montré qu’il existait une synergie d’action entre l’effet auxiliaire et la voie intradermique qui améliorait considérablement les réponses cellulaires issues de la présentation croisée d’antigène. Enfin, nous avons pu démontrer que les lymphocytes T CD8+ générés suite à cette synergie d’action présentaient un profil phénotypique de cellules mémoires polyfonctionnelles et capables de protéger l’hôte face à un challenge pathogénique<br>Immunological memory is the fundamental biological mechanism at the beginning of the development of vaccination. Understanding this mechanism and its interactions with the various players of the immune system has allowed the development of vaccines that are today the most effective barrier against the emergence of life-threatening infectious diseases. Route of injection and the nature of carriers of these vaccines are key parameters to be taken into consideration because they define a modulation of immune responses and their specific features. Nowadays, only the intramuscular injection route remains the major route of vaccines injection in the context of primary prophylaxis in human health. During our study, we were interested in comparing the injection of antigen (ovalbumin) following two routes of administration: intramuscular and intradermal routes. We also relied on a technology in the laboratory that involves the transfer of genes by rAAV2/1 vectors. We had two constructs of these vectors having specificity to target skeletal muscle cells and allowing us to provide a helper effect from CD4+ T cells during injections into female mice recipients. Moreover, one of these constructs enabled us to avoid the direct presentation of antigens by dendritic cells (DCs) to CD8+ T cells. The capacity of modulation of these vectors allowed us to show for the first time that the rAAV2/1 vector was able to trigger the expression of a transgene in the skin, and there to generate a strong cellular response. We have also shown that CD4+ T cell help and the intradermal route of immunization synergize to improve greatly cellular responses from the cross-presentation of antigens. Finally, we have demonstrated that CD8+ T cells generated following this synergism exhibited a phenotypic profile of polyfunctional memory cells and able to protect the host against a pathogenic challenge
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Bonvalet, Mélodie. "Caractérisation et suivi chez l’Homme des réponses lymphocytaires T CD4 périphériques spécifiques d’allergènes, naturelles ou induites lors de traitement par immunothérapie allergénique." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T098/document.
Full textAbstract:
L’immunothérapie allergénique (ITA) est la seule thérapie capable d’agir sur l’étiologie des allergies. La compréhension des mécanismes d’action de ce traitement et la mise en évidence de biomarqueurs d’efficacité favoriserait l’optimisation de l’ITA. A l’aide des tétramères de classe II, nous avons suivi les lymphocytes T CD4 périphériques spécifiques d’allergènes, acteurs centraux de la réaction allergique, dans des conditions normales, pathologiques ou en cours d’ITA, afin d’établir un lien entre ces trois situations physiologiques. Nous avons mis en évidence des différences entre les réponses lymphocytaires T CD4 spécifiques d’allergènes saisonniers et perannuels, chez les individus sains et allergiques. Puis, lors de 2 études cliniques d’ITA sublinguale, l’une menée chez des adultes allergiques aux pollens de graminées traités pendant 4 mois et l’autre menée chez des enfants allergiques aux acariens traités pendant 1, nous avons respectivement observé une diminution des lymphocytes Th2A et une augmentation de la production d’IFN- γ liées au traitement. Toutefois, ces variations ne corrèlent pas avec l’efficacité clinique de l’ITA observée dans ces deux études. Les limites d’utilisation des tétramères de classe II nous ont amené à rechercher si l’expression de marqueurs d’activation membranaires pouvait remplacer un marquage « tétramère ». Alors qu’une corrélation insuffisante a été observée entre le marquage « tétramère » et l’expression des marqueurs d’activation testés, nous avons mis en évidence 3 populations cellulaires aux propriétés fonctionnelles diverses, soulignant l’hétérogénéité des réponses lymphocytaires spécifiques d’allergènes. De plus, la découverte des lymphocytes Th2A pourrait être une approche prometteuse pour le suivi des réponses lymphocytaires T CD4 spécifiques d’allergènes lors d’ITA à plus long terme<br>Allergenic immunotherapy (AIT) is currently the only curative treatment for allergic disease. Whereas efficacy of this treatment is well established, its mechanisms of action are not clearly understood and predictive as well as surrogate biomarkers are needed to further support AIT development. We focused on allergen specific CD4 T cells, highly involved in allergic inflammation, and monitored their responses both in normal and pathologic conditions, or during AIT. Using MHC class II tetramers, we highlighted distinct patterns of polarization between seasonal and perennial allergen-specific CD4 T cells as well as between healthy and allergic individuals. Then, allergen-specific CD4 T cell responses were monitored during 2 double-blind placebo-controlled sublingual AIT clinical trials. After short term AIT (4 months), we observed a decrease of Th2A cells, a newly define subset, thought to contain most allergen-specific CD4+ T cells. IFN-γ production was increased after one year of treatment. However, these variations were not related to AIT clinical efficacy. We further compared the expression of various activation markers and MHC class II tetramer staining following in vitro stimulation in order to circumvent inherent limitation of tetramers. No correlation could be established between tetramer staining and the expression of multiple activation markers in allergen-stimulated CD4 T cells. Combining these methods helps understanding patient heterogeneity regarding CD4 T cell responses. Moreover, Th2A cells detection is likely a promising approach to identify allergen-specific CD4 T cell during long-term AIT
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Wambre, Eric. "Conception et développement d'outils immunologiques pour suivre et caractériser les réponses immunitaires induites par les vaccins contre l'allergie." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00812755.
Full textAbstract:
La réaction allergique de type I est caractérisée par une réponse immunitaire inappropriée de type Th2, et /ou par l'absence d'une tolérance immunologique contre un antigène habituellement toléré par la plupart des individus : l'allergène. Des études récentes soulignent le rôle central joué par les lymphocytes T CD4+ spécifiques de l'allergène dans le contrôle des réponses allergiques. Néanmoins, l'étude des mécanismes immunologiques impliqués se doit d'être approfondie. Elle pourrait ainsi fournir d'importants renseignements concernant l'induction de tolérance périphérique contre l'allergène observée chez les individus sains. L'examen de ces réponses spécifiques apparaît alors comme primordial pour améliorer les approches thérapeutiques actuelles, dans l'hypothèse que l'immunothérapie spécifique de l'allergène puisse reproduire une telle réponse immunitaire naturelle protectrice de l'allergène. Durant cette thèse, nous avons conçu et développé des tétramères MHC classe II afin d'analyser à l'échelle de la cellule les réponses lymphocytaires T CD4+ spécifiques de l'allergène à la fois chez les patients allergiques et les volontaires sains. Pour ce faire, nous avons déterminé les conditions expérimentales nécessaires pour s'assurer d'une détection efficace des cellules T CD4+ spécifiques de l'allergène par cet outil. Ce travail a été réalisé dans le cadre d'une analyse des réponses T CD4+ induites d'une part contre l'allergène majeur du pollen de bouleau (Bet v 1) ou d'autre par contre les allergènes majeurs des acariens (Der p 1 et Der p 2). Nous avons ainsi démontré que la tolérance périphérique observée chez les sujets sains est associée à la présence et l'expansion de lymphocytes T CD4+ spécifiques de l'allergène. Nous avons également développé des méthodes expérimentales permettant de caractériser fonctionnellement les cellules tétramères positives. Nous avons ainsi démontré que les cellules T CD4+ spécifiques de l'allergène des volontaires sains sécrètent principalement de l'IFN-γ et de l'IL-10 en réponse à l'allergène et expriment très fortement le marqueur CTLA-4, un marqueur associé aux cellules T régulatrices. A l'inverse, chez les patients allergiques, ces cellules sont clairement de type Th2 confirmant leur rôle dans l'induction et l'amplification des réponses allergiques. Le développement des tétramères MHC classe II dans le contexte de l'allergie fournit une approche pertinente pour définir clairement le rôle joué par les cellules T CD4+ spécifiques de l'allergène. Ce travail, réalisé à la fois chez les individus sains, allergiques ou en cours de désensibilisation, s'inscrit pleinement dans un projet d'entreprise. Ces outils faciliteront le développement de nouveaux candidats vaccins en permettant d'identifier des marqueurs biologiques associés à un bénéfice clinique.
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Landires, Ivan. "Mécanismes de l'altération des réponses à l'interleukine-7 pendant l'infection à VIH." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077078.
Full textAbstract:
L'Interleukine-7 (IL-7) est une cytokine qui joue un rôle central dans le contrôle de l'homéostasie des lymphocytes T CD4+ à la fois dans le thymus et la périphérie. Les voies de signalisation déclenchées par l'IL-7 sont modifiées suite à l'infection par le VIH, ce qui peut contribuer à la perte des cellules T CD4+. Il a été précédemment démontré que chez les individus infectés par le VIH, la voie de signalisation JAK/STAT déclenchée par l'IL-7 est modifiée par une fonction transcriptionnelle défectueuse de STAT, comme indiqué par l'induction limitée du gène anti-apoptotique Bcl-2, et peut contribuer à la perte de cellules T CD4+. Les réactions de signalisation, mesurée par la phosphorylation de STAT5 dans Y694 et S726, ont été montrées dans les cellules T CD4+ naïves des patients virémiques, avec une phosphorylation de STAT5 plus élevée que celle détectée chez les donneurs sains. Pour tenter d'expliquer l'induction défectueuse des gènes cibles de la voie JAK/STAT chez les patients virémiques, nous nous sommes demandés si STAT5 pouvait migrer efficacement dans le compartiment nucléaire. L'analyse d'imagerie quantitative a révélé que cette étape était altérée chez les patients virémiques, avec les deux formes phosphorylées de STAT5,. , montrant une relocalisation défectueuse dans le noyau après la stimulation par IL-7. Nous avons confirmé ces résultats par la constatation d'une anomalie de relocalisation nucléaire spécifique de l'isoforme STAT5B chez les patients virémiques en réponse à la stimulation par 1TL-7. Le défaut de relocalisation nucléaire de STAT5 est en corrélation avec l'activation immunitaire chez les patients virémiques. Nous avons également mis en évidence chez les patients virémiques, que STÀT3 n'était pas non plus relocalisé de façon appropriée dans le noyau des cellules T CD4+. Ainsi, nous avons montré que l'infection par le VIH perturbe la transduction du signal de l'IL-7 à deux niveaux : en induisant une hyper-phosphorylation de STAT5 et en provoquant un blocage de la fonction nucléaire de STAT5. D'autre part, nous avons constaté que les kinases JAK1 et JAK3 sont présentes dans le noyau des cellules T CD4 +. Au cours de l'infection par le VIH, les patients virémiques présentent une hyper-phosphorylation de JAK3 dans le noyau en corrélation avec l'activation immunitaire chronique. Nous avons trouvé un dysfonctionnement global dans la voie de signalisation JAK/STAT dépendante de PIL-7 pendant l'infection par le VIH. Ces mécanismes peuvent avoir des conséquences profondes sur la perte des cellules T CD4+ caractéristique du sida<br>Interleukin-7 (IL-7) is a cytokine that plays a central role in controlling the homeostasis of CD4+ T cells both in the thymus and the periphery. Importantly, the signaling pathways triggered by IL-7 are altered following HIV infection, which may contribute to the loss of CD4+ T cells. It has been previously shown that in HW infected individuals, the JAK/STAT signaling pathway triggered by IL-7 is altered with defective STAT transcriptional function, as indicated by limited induction of the anti-apoptotic gene Bcl-2, which may contribute to the loss of CD4+ T cells. The early signaling response, measured by the phosphorylation of both STAT5 at Y694 and S726 has been shown to be unexpectedly efficient in naive CD4+ T cells from viremic patients, with an induction of phosphorylated STAT5 that was even higher than that detected in healthy donors. To try to explain the defective induction of targets genes for the JAK/STAT pathway in viremic patients, we then asked whether activated STAT5 could efficiently migrate into the nuclear compartment. Quantitative image analysis revealed that this step was impaired in viremic patients, with both forms of phosphorylated STAT5 showing a defective relocalization to the nucleus after IL-7 stimulation. We have confirmed these results by the finding of an specific nuclear relocalization defect of the STAT5 isoform in viremic patients in response to the IL-7 stimulation. The STAT5 defect of nuclear relocalization correlates with immune activation in viremic patients. We also showed STAT3 does not relocalize appropriately to the nucleus of CD4+ T cells from viremic patients. Thus, HIV infection perturbed IL signal transduction at two levels, by inducing an early hyper-phosphorylation and causing a late block STAT5 nuclear function. Additionally we have found that JAK1 and JAK3 proteins localize to the nucleus CD4+ T cells and that viremic patients exhibit a higher extent of phosphorylated JAK3 in the nucleus correlating also with chronic immune activation during HIV infection. We have found an overall dysfunction in the IL-7 dependent JAK/STAT pathway in HW infection. These mechanisms may have profound consequences on the loss of CD4+ T cell homeostasis characteristic of AIDS
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Rogel, Anne. "Caractérisation de réponses lymphocytaires T spécifiques de l'antigène de mélanome MELOE-1 chez les sujets sains et effet de la costimulation 4-1BB sur la survie des lymphocytes T CD8." Nantes, 2010. http://www.theses.fr/2010NANT39VS.
Full textAbstract:
L'injection de longs peptides comportant à la fois des épitopes lymphocytaires T CD8 et CD4 représente une approche prometteuse pour la vaccination anti-tumorale et l'antigène de mélanome MELOE-1 constitue une cible d'intérêt pour ce type d'immunothérapie. Nous avons montré l'existence d'un répertoire T CD4 spécifique de MELOE-1 chez les individus sains puis nous avons identifié deux nouveaux épitopes CD4, présentés dans des contextes CMH-II distincts, proches de l'épitope CD8 déjà décrit. Nous avons également démontré que des cellules dendritiques chargées avec le long peptide MELOE-1 22-46 incluant ces trois épitopes peuvent stimuler à la fois des réponses T CD8 et CD4. Enfin, nous avons étudié les modalités de présentation des différents épitopes par les cellules dendritiques. Ces résultats suggèrent que MELOE-1 22-46 constitue un bon candidat pour le développement de vaccins peptidiques dans le mélanome. Dans une seconde partie, nous avons étudié l'effet d'une forme recombinante de 4-1BBL humain sur la survie des lymphocytes T CD8. Le rôle positif de la costimulation 4-1BB dans la survie de ces cellules et la génération de cellules mémoires, notamment via l'augmentation de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL, a été largement documenté. De façon inattendue, nous avons montré que dans certaines conditions d'activation, le 4-1BBL diminue l'expression de Bcl-xL par les lymphocytes T CD8 et que cet effet semble restreint aux cellules naïves. Ces résultats suggèrent un effet différentiel du 4-1BBL sur les lymphocytes T CD8 naïfs et mémoires et doivent être pris en compte dans les stratégies thérapeutiques basées sur la costimulation 4-1BB<br>The injection of long peptides containing both CD8 and CD4 T cell epitopes is a promising approach for anti-tumor vaccination and the melanoma antigen MELOE-1 represents an interesting target for such immunotherapy strategies. We showed the existence of a MELOE-1 specific CD4 T cell repertoire in healthy donors and we identified two new CD4 epitopes, presented in distinct MHC-II molecules, next to the previously described CD8 epitope. Besides, we demonstrated that dendritic cells loaded with the MELOE-1 22-46 long peptide, including these three epitopes, could induce both CD8 and CD4 T cell responses. Finally, we studied the requirements for presentation of the different epitopes by dendritic cells. These results suggest that MELOE-1 22-46 represents an attractive candidate for the developpement of peptide vaccines in melanoma. In the second part of this work, we studied the effect of a recombinant form of the human 4-1BBL on CD8 T cell survival. The positive role of 4-1BB costimulation in the survival of these cells and the generation of memory cells, mainly via the increase of the anti-apoptotic protein Bcl-xL, has been well documented. Unexpectedely, we showed that in some stimulation conditions, 4-1BBL reduces Bcl-xL expression by CD8 T cells and that this effect seems to be restricted to naive cells. These results suggest a differential effect of this costimulation molecule on naive and memory CD8 T cells and must be taken account in therapeutic strategies based on 4-1BB costimulation
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SOLDERA, SYLVELIE. "Modulation des réponses auxiliaires cd4+ et influence sur la protection contre la leishmaniose cutanée et sur le développement du diabète autoimmun." Nice, 1997. http://www.theses.fr/1997NICE5043.
Full textAbstract:
Les reponses immunitaires auxiliaires sont divisees en deux grandes categories. Les reponses a mediation cellulaire sont induites par les lymphocytes th1, tandis que celles a mediation humorales sont sous le controles des th2. Ces deux sous-populations de th different principalement par la nature des cytokines qu'elles secretent. Les cytokines de type 1 sont impliquees dans l'activation des th-1 et dans la regulation des th2. Inversement les cytokines de type 2 activent les th-2 et modulent les reponses th-1. Au cours des dix dernieres annees, il a ete montre que cette dichotomie des reponses est determinante pour l'issue des maladies infectieuses et autoimmunes. L'utilisation de modeles animaux de diabete autoimmun et de leishmaniose cutanee, nous a permis de montrer qu'il etait possible de moduler ces reponses et d'obtenir la protection des animaux contre ces deux types de maladie. Cette protection est correlee a la deviation du phenotype des lymphocytes t impliques dans la pathogenie de ces maladies. Ces deux modeles devraient permettre l'etude de la relevance des infections sur le developpement des maladies autoimmunes, ainsi qu'une meilleure comprehension des mecanismes immuns intervennant au cours de ces maladies.
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Bayard, Florence. "Etude des réponses cellulaires T spécifiques de la protéine hepatitis B spliced-generated protein (HBSP) du virus de l'hépatite B (VHB) et caractérisation de nouveaux épitopes du VHB." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077089.
Full textAbstract:
L'infection chronique par le VHB reste un problème de santé publique majeur, touchant 400 millions de personnes dans le monde. La présence d'anticorps spécifiques de la protéine « Hepatitis-B spliced-generated protein » (HBSP) chez 30% des porteurs chroniques du VHB a été associée à la sévérité de la fibrose hépatique, suggérant un rôle possible de la réponse immunitaire spécifique de HBSP dans la fibrogenèse. Nous avons identifié plusieurs épitopes dérivés de HBSP capables d'activer une réponse T CD8 chez des souris transgéniques pour les molécules HLA-A2 et HLA-B7 immunisées à l'aide de vecteurs codant pour HBSP. Nous avons ensuite montré que ces épitopes étaient également apprêtés et reconnus chez les porteurs chroniques du VHB. Nous recherchons actuellement les liens éventuels entre la réponse T spécifique de HBSP et la sévérité de la fibrose hépatique et/ou la réplication virale. Dans une deuxième partie, nous avons étudié la fonction auxiliaire de deux épitopes du VHB présentés par HLA-DR1. Le transport et l'apprêtement efficaces de ces épitopes grâce à la chaîne invariante de nos vecteurs a permis d'aider au développement d'une réponse T CD8 polyfonctionneîle spécifique de l'enveloppe virale. Les épitopes décrits ici sont de puissants activateurs des réponses T CD8 et/ou CD4. Leur utilisation au sein de vaccins polyépitopiques pourrait améliorer les réponses cellulaires activées par ces vaccins. De plus, l'identification de réponses T cellulaires spécifiques de HBSP corrélant avec l'évolution de la maladie hépatique, pourrait avoir un impact clinique notamment dans le développement d'un outil de diagnostique de la progression de la fibrose<br>Chronic HBV infection remains a Worldwide health problem, as 400 million people are chronic HBV-carriers. Detection of antibodies against the recently identified "Hepatitis B spliced-generated protein" (HBSP) in 30% of HBV chronic carriers has been related to the severity of fîbrosis. This suggests a possible role of HBSP-specific T cell immune response in fibrogenesis. We first studied the HBSP-specific T cell immune response in HLA-A2 and HLArB7:transgenic mice immunized with HBSP-encoding vectors. Several epitopes activated CD8 T cell responses in immunized mice. Then, we showed that these epitopes were efficiently processed and recognized by T cells from HBV chronic carriers. We are currently investigating the possible link of these immune responses with severe fibrosis and/or viral replication by exploring the HBSP-specific T cell immune response/in patients with different clinical settings. In a second part, we studied the helper potential of two HLA-DRl-restricted epitopes derived from HBV. Invariant chain of our vectors allowed efficient transport and processing of HLA-DR1 epitopes. These epitopes efficiently helped to develop a polyfunctional CD8 T cell response specific for HBV envelope. Ail the epitopes described here are strong activators of CD8 and/or CD4 T cell immune responses. They could be included in polyepitopic DNA vaccine constructs to increase the cellular responses primed by such vaccines. Moreover, if HBSP-specific T cell responses are correlated with outcome of disease, it could have a great clinical impact, for example to develop a diagnostic tool for fibrosis progression
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Bonvalet, Mélodie. "Caractérisation et suivi chez l'Homme des réponses lymphocytaires T CD4 périphériques spécifiques d'allergènes, naturelles ou induites lors de traitement par immunothérapie allergénique." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00769293.
Full textAbstract:
L'immunothérapie allergénique (ITA) est la seule thérapie capable d'agir sur l'étiologie des allergies. La compréhension des mécanismes d'action de ce traitement et la mise en évidence de biomarqueurs d'efficacité favoriserait l'optimisation de l'ITA. A l'aide des tétramères de classe II, nous avons suivi les lymphocytes T CD4 périphériques spécifiques d'allergènes, acteurs centraux de la réaction allergique, dans des conditions normales, pathologiques ou en cours d'ITA, afin d'établir un lien entre ces trois situations physiologiques. Nous avons mis en évidence des différences entre les réponses lymphocytaires T CD4 spécifiques d'allergènes saisonniers et perannuels, chez les individus sains et allergiques. Puis, lors de 2 études cliniques d'ITA sublinguale, l'une menée chez des adultes allergiques aux pollens de graminées traités pendant 4 mois et l'autre menée chez des enfants allergiques aux acariens traités pendant 1, nous avons respectivement observé une diminution des lymphocytes Th2A et une augmentation de la production d'IFN- γ liées au traitement. Toutefois, ces variations ne corrèlent pas avec l'efficacité clinique de l'ITA observée dans ces deux études. Les limites d'utilisation des tétramères de classe II nous ont amené à rechercher si l'expression de marqueurs d'activation membranaires pouvait remplacer un marquage " tétramère ". Alors qu'une corrélation insuffisante a été observée entre le marquage " tétramère " et l'expression des marqueurs d'activation testés, nous avons mis en évidence 3 populations cellulaires aux propriétés fonctionnelles diverses, soulignant l'hétérogénéité des réponses lymphocytaires spécifiques d'allergènes. De plus, la découverte des lymphocytes Th2A pourrait être une approche prometteuse pour le suivi des réponses lymphocytaires T CD4 spécifiques d'allergènes lors d'ITA à plus long terme.
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Morice, Alexis. "Analyse de la contribution des réponses lymphocytaires T spécifiques d'herpesvirus au répertoire alloréactif par criblage de lymphocytes T CD4+ ou CD8+ spécifiques du cytomégalovirus ou du virus d'Epstein-Barr." Nantes, 2009. http://www.theses.fr/2009NANT2052.
Full textAbstract:
Les lymphocytes T exprimant des récepteurs pour l'antigène de type ab sont sélectionnés dans le thymus et ils sont de ce fait restreints à reconnaître des molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH) du soi chargées en peptide. Néanmoins, les lymphocytes T sont fréquemment cross-réactifs vis à vis de molécules du CMH allogéniques. Bien que l'association entre des infections virales persistantes et le rejet d'allogreffes soit connue de longue date, peu d'exemples de cross-réactivités entre un complexe CMH du soi/peptide viral et des molécules du CMH allogéniques ont été décrits à ce jour. Nous avons criblé des populations de lymphocytes T CD4+ ou CD8+, dont la spécificité antigénique vis à vis de deux herpesvirus infectant une large partie de la population humaine, le virus d'Epstein-Barr et le cytomegalovirus, a été bien caractérisée afin d'évaluer la contribution de ces réponses au répertoire alloréactif. La plupart des lignées criblées ont été obtenues par tri immunomagnétique à l'aide de billes recouvertes de complexes CMH/peptide recombinants. Nos résultats montrent que des cellules T spécifiques d'épitopes d'herpesvirus montrent des réactions croisées avec des molécules du CMH allogéniques, manifestant une forte cytotoxicité vis à vis de différentes catégories de cellules cibles, et qu'elles pourraient ainsi contribuer au rejet d'allogreffes. Nous avons d'autre part mis en évidence que des lymphocytes T CD8+ peuvent manifester une alloréactivité médiée par un récepteur activateur de type NKR (récepteur de cellules Natural Killer) de la famille des LIR/ILT, renforçant la notion que des NKR activateurs contribuent à l'alloréactivité<br>T lymphocytes expressing ab T cell antigen receptors are selected in the thymus, and are thus restricted to recognize self Major Histocompatibility Complex (MHC) molecules loaded with peptides. Yet, T lymphocytes frequently cross-react with allogeneic MHC molecules. Though association between persistent viral infection and allograft rejection is well admitted, few examples of T-cell cross-reactivity between self-MHC/viral and allogeneic HLA molecules have been documented so far. We appraised in this study the alloreactive potential of CD8+ or CD4+ T cell populations, specific for immunodominant epitopes derived from cytomegalovirus (HCMV) or Epstein-Barr virus (EBV), two herpesviruses that infect a large fraction of the human population. Most T cell lines that were screened were obtained by immunomagnetic sorting, using beads covered with recombinant peptide/MHC multimeric complexes. Our results show that herpesvirus-specific T cells frequently cross-react with allogeneic MHC molecules, exhibiting vigorous cytotoxicity toward different types of target cells. Thus, virus-specific T cells recognizing allo-MHC alleles may play an essential role in solid organ rejection. On the other hand, we bring evidence that CD8+ T lymphocytes can mediate alloresponses through an activating NKR receptor (Natural Killer cell receptor) of the LIR/ILT family, supporting the notion that activating NKR contribute to alloreactivity
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Perez, Patrigeon Santiago. "Fonctions lymphocytaires T dans l'infection à VIH : altération des réponses chimiotactiques chez les patients virémiques : activation et différentiation des lymphocytes T CD4+ chez les patients "HIV controllers"." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077126.
Full textAbstract:
Le travail présenté ici porte sur la réponse migratoire et adaptative à l'infection par le virus de rimmunodéficience Humaine (VIH). En analysant les réponses chimiotactiques chez les patients infectés, nous avons observé un défaut de migration à CCL19, un ligand de CCR7, chez les patients virémiques. Ce défaut est indépendant de l'expression de CCR7, suggérant une perturbation de la signalisation en aval du récepteur. L'altération de la réponse chimiotactique via CCR7 risque de limiter la migration des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques, ce qui pourrait contribuer à enrayer la réponse immune adaptative chez ces patients. Nous avons également étudié les réponses T CD4+ spécifiques du VIH chez les rares patients qui contrôlent spontanément l'infection, désignés de ce fait comme « HIV controllers ». Nous observons que les cellules T CD4+ des HIV controllers se caractérisent par un compartiment "mémoire centrale" préservé, avec une augmentation de l'expression de CCR7, ce qui pourrait conférer un avantage de survie et une migration plus efficace dans les ganglions, avec en conséquence une meilleure réponse immune adaptative. De plus, les T CD4+ "effecteur mémoires" des Controllers présentent des signes d'activation et des réponses antigéniques polyfonctionnelles, ce qui pourrait être lié à un contrôle antiviral plus efficace. Enfin, notre travail montre que les cellules T CD4+ des patients HIV controllers présentent une forte avidité pour un épitope p24 Gag du VIH, ce qui pourrait expliquer leur capacité à répondre et à proliférer en présence de faibles concentrations d'antigènes viraux circulants. Du fait de cette forte avidité, les cellules T CD4+ des patients HIV controllers pourraient réagir plus rapidement à un pic de réplication virale, limitant ainsi la destruction progressive du système immunitaire par le VIH<br>Our work analyses the migratory and adaptative immune response to Human Immunodeficiency Virus (HIV). By analyzing the chemotactic responses of T lymphocytes in HIV infected patients, we found a CCR7-dependent migration defect in T lymphocytes from viremic patients. This defect is independent of their CCR7 expression suggesting the signalling cascade of CCR7 is disturbed. An altered chemotactic response could perturb lymphocyte migration into lymph nodes, thus disturbing adaptative immune response of T cells in these patients. We also studied specific T CD4+ responses from those rare HIV infected patients able to spontaneously control viral replication, thus called HIV controllers. We observed that T CD4+ cells of Controller patients have a preserved T CD4+ Central Memory compartment with an overexpression of CCR7, which could enhance their migration to lymph nodes and confer them with a more effective adaptative immune response. On the other hand, T CD4+ Effector Memory cells from HIV controllers present a moderated activation and polyfunctional antigenic responses, which could be related to an effective viral control. Finally, our work shows that HIV controllers present specific T CD4+ cells with increased antigen avidity to an HIV p24-Gag epitope. This might explain their effective response and proliferation in the presence of very low levels of circulating viral antigens. The presence of high avidity specific T CD4+ cells could allow HIV controllers to react early to a burst of viral replication thus limiting HIV related progressive damage to the immune System
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Parrot, Tiphaine. "Étude des lymphocytes Tαβ double positifs CD4+ CD8+ intra-tumoraux dans la réponse immune anti-mélanome". Thesis, Nantes, 2016. http://www.theses.fr/2016NANT1031/document.
Full textAbstract:
L’infiltrat immunitaire joue un rôle déterminant dans la progression tumorale et sert d’indicateur quant à la réussite ou à la mise en échec des traitements antitumoraux, notamment dans le cadre des immunothérapies. Une dissection fine de ses composants cellulaires et de leurs interactions est donc fondamentale pour améliorer à terme les essais thérapeutiques. C’est dans ce contexte que notre équipe a identifié parmi les lymphocytes T infiltrant les mélanomes, des lymphocytes Tαβ co-exprimant les récepteurs CD4 et CD8 (LT DP) et réactifs à la tumeur de façon HLA-I restreinte. Nos travaux écartent l’hypothèse d’un rôle cytotoxique ou régulateur de ces cellules et mettent en évidence une fonction de type helper via l’expression de la molécule CD40L. L’interaction CD40L/CD40 permet aux LT DP d’induire la prolifération et la différenciation des lymphocytes B d’une part, et d’autre part, de promouvoir la maturation de cellules dendritiques capables d’induire efficacement une réponse lymphocytaire cytotoxique contre des antigènes tumoraux. Par ailleurs, nos travaux attribuent un rôle à la cytokine IL-9 dans la modulation fonctionnelle et dans l’homéostasie des LT DP. Nous montrons que via le récepteur à l’IL-9 exprimé par les LT DP, l’IL-9 impacte positivement leur survie et leur prolifération. De plus, l’IL-9 optimise leur réactivité face à la tumeur en potentialisant leur production cytokinique, en augmentant leur potentiel tumoricide et vraisemblablement leur fonction helper. Il serait désormais intéressant d’évaluer ex vivo la pertinence de ces cellules dans la réponse immune antitumorale en corrélant leur fréquence à l’évolution clinique du patient<br>The immune infiltrate is a key factor in the tumor progression and has a prognostic value for the efficacy of anti-tumor treatments especially for immunotherapies. Therefore, the understanding of the cellular components and their interactions taking place within the tumor microenvironment is necessary for the future optimization of anti-tumor therapeutic strategies. We previously documented among melanoma-infiltrating lymphocytes, an atypical tumor reactive and class-Irestricted T cell population co-expressing both CD4 and CD8 co-receptors. In this study, we excluded a cytotoxic and regulatory function for these cells and ascribed helper properties through the expression of the CD40L costimulatory molecule. Through the CD40L/CD40 interaction, DP T cells allow B cell proliferation and differentiation, as well as, the licensing of dendritic cells for the efficient priming of an anti-tumor cytotoxic CD8 T cell response. Also, our results described a potential role of the interleukin-9 cytokine in DP T cell function and homeostasis. Through its interaction with its cognate receptor, the IL-9 receptor, expressed by DP T cells, IL-9 increases their survival and proliferation and could enhance their enrichment in the tumor microenvironment. In addition, IL-9 enhances their functional properties including cytokine production, cytolytic activity and probably their helper potential. It would be interesting to now define the relevance of this population ex vivo in the anti-tumor immune response by correlating their intra-tumor frequency with the clinical status of the patients
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Martinez, Valérie. "Etude des paramètres immunologiques et immunopathologiques des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine et asymptomatiques à long terme." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066358.
Full textAbstract:
« Etude des paramètres immunologiques et immunopathologiques des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine et asymptomatiques à long terme » Comme nous avons pu le voir dans ce travail de thèse, les sujets infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) et asymptomatiques à long terme (ALT) montrent des caractéristiques immunitaires remarquables permettant d’analyser de façon fine l’équilibre entre réplication virale contenue, réponses immunes et conséquences immunopathologiques de ces réponses et/ou de la réplication virale. Les réponses immunes T en particulier CD4 semblent jouent un rôle clé dans le maintien du statut asymptomatique à long terme mais il n’est pas possible de définir précisément si l’intensité exceptionnelle de ces réponses est cause ou conséquence du contrôle du VIH. Nos résultats préliminaires sur l’étude de l’expression des récepteurs aux cytokines IL-15 et IL-7 suggèrent que les cellules anti-VIH expriment des pourcentages plus élevés d’expression de la chaîne du récepteur à l’IL-15 que les cellules CD8 totales. Cette expression est associée à une activation intense et un état de différenciation plus avancé contrairement à l’expression de chaîne du récepteur à l’IL-7. Par ailleurs, le développement d’une réponse autoimmune en particulier la production d’autoanticorps anticardiolipines au cours de l’infection par le VIH apparaît comme lié aux paramètres de réplication virale, à l’existence d’anticorps neutralisants dirigés contre la gp41 et/ou la gp120 et à l’activation T CD4. De même, il n’est pas encore possible de définir les mécanismes de causalité ni la pathogénicité de ces manifestations Les progrès dans les connaissances et la compréhension des facteurs participant à l’absence de progression de l’infection par le VIH sont primordiaux et ouvrent la possibilité, en l’absence de guérison et de vaccin efficace, de pouvoir conférer un jour ce statut à l’ensemble des patients infectés par le VIH-1.
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Cariou, Anne. "Spécificité de l'aide T CD4 lors de la réponse T CD8 mémoire." Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2008PA066730.
Full text
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Bartolo, Laurent. "Réponses immunitaires et induction de tolérance pour la thérapie génique rAAV du muscle basée sur le ciblage des hépatocytes : induction de tolérance et mécanismes immunitaires liés à la transduction des hépatocytes Liver-based tolerance induction of CD8+ and CD4+ T cells responses in rAAV muscle gene therapy." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB198.
Full textAbstract:
Les réponses immunes contre les traitements de thérapie génique rAAV, dirigées non seulement contre la capside du vecteur, mais aussi contre le transgène, représentent un défi majeur en particulier dans le contexte d'un transfert de gènes vers le muscle pour le traitement de diverses maladies monogéniques du muscle. Cette thèse est focalisée sur la réponse dirigée contre le transgène. Celle-ci se met en place contre des éléments du transgène thérapeutique qui ne sont pas initialement présents, ou insuffisamment exprimés, chez l'hôte et peut entraîner l'élimination des cellules qui produisent le transgène. Dans ce contexte il est nécessaire de concevoir des protocoles de traitement capable d'imposer en périphérie une tolérance immunitaire spécifique du transgène. Nous avons exploré comment l'induction de l'expression d'un transgène étranger dans le foie à l'aide d'un vecteur rAAV impose une tolérance immunologique après transduction du muscle, et ceci malgré l'initiation dans le muscle d'une réponse T CD8+ et CD4+ dirigé contre le transgène. Nous avons démontré que l'expression du transgène dans le foie promeut une tolérance immunitaire envers une injection du vecteur rAAV dans le muscle et ce malgré la présence d'une réponse mémoire spécifique du transgène. Sur le plan de la réponse T CD8+, nous constatons une délétion totale ou partielle ainsi qu'une conversion des cellules vers un phénotype d'épuisement, avec l'expression du marqueur PD-1. La présence d'une réponse T CD4+ mémoire contre le transgène, ne semble pas altérer la tolérance induite par le foie. Nous discutons ensuite, en nous confrontant aux auteurs du domaine, le mécanisme global éventuellement mis en jeu : Une fois la réponse adaptative complète T CD8+ et T CD4+ initiée dans le ganglion drainant le muscle, ces cellules T doivent, avant de retourner vers le muscle, circuler par le foie. Dans le foie, elles s'y accumulent et rencontrent une seconde fois l'antigène, ce qui semble conduire à l'épuisement, suite à l'expression de PD-1, ou à la mort des cellules T CD8+ par un mécanisme décrit sous le nom d'emperipolesis suicidaire ou d'apoptose dépendant du facteur BIM. Les cellules CD4+, elle, ne subiraient pas de délétion, mais une éventuelle modification phénotypique, vers un phénotype tolérogène ou suppresseur. Ce processus serait dépendant de la rétention des cellules T dans le foie que nous avons mis en évidence, ainsi que de l'affinité de la réponse contre le transgène qui rend compte de nos résultats. Nous exposons finalement le domaine d'application de notre méthode, permettant de surmonter une réponse locale initiée dans le muscle, ce qui peut s'avérer crucial pour le traitement par thérapie génique des dystrophies musculaires monogéniques, basé sur l'emploi de transgènes potentiellement immunogènes dû au défaut d'expression chez le receveur<br>It is increasingly realized that immune responses to rAAV gene therapy treatments, not only to the vector capsid but also to reparative transgenes can cause adverse effects of importance in the case of muscle gene delivery in monogenic muscle disorders. These responses to "foreign" sequence elements of the reparative transgene that are not initially present or insufficiently expressed in the host represent a threat which can eliminate the transduced cells of interest. It is therefore highly desirable to design immune tolerance protocols able to impose transgene-specific immunological unresponsiveness. We explored here how liver-based recombinant adeno-associated viral vector (rAAV) mediated expression of foreign transgene imposes immune tolerance after immunogenic rAAV muscle transduction. We found that liver transgene expression driven with the hAAT hepatocyte specific promotor is effective to promote robust muscle-associated transgene expression, nullifying transgene-specific CD8+ T cell responses as well as humoral responses. Liver transgene expression equally promotes immune tolerance to subsequent rAAV muscle injections despite the presence of transgene-specific memory responses. Importantly, the CD8+ T cell tolerization process leads to partial deletion and conversion into PD-1+ CD8+ T cells, a hallmark of T cell exhaustion. Likewise, CD4+ T cell responses elicited in muscle do not compromise liver-based tolerance induction. Our results demonstrate that liver transduction with rAAV vectors using hepatocyte specific hAAT promotor imposes immune tolerance to transgene-specific T cells elicited from the naïve T cell repertoire after muscle transduction. Confronting our results with others, we suggest that CD8+ T cell depletion occurs after antigen recognition through direct capture and internalization of T cell corpses by hepatocyte in a mechanism already described and referred to as suicidal emperipolesis. Alternatively, BIM-dependent apoptotic process may also occur as a result of T cell-hepatocyte interactions. Regarding transgene-specific CD4+ T cells, we presume that they undergo phenotypic conversion such as Treg conversion as evidenced in multiple sclerosis models. Our results also suggest that the retention time and affinity of transgene-specific T cells next to transduced hepatocytes is critical for their fate. Last, considering applications for muscle gene therapies, control of local muscle immune response is of crucial importance in the treatment of several muscular dystrophies including Duchenne's muscular dystrophy. In this context our liver-based tolerance induction protocol is relevant, provided that the transgene of interest does not alter hepatocytes functions and is beneficial against adverse immune responses
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Denizot, Mélanie. "CXCR4 au centre de deux réponses cellulaires contradictoires : rôle dans l'activation cellulaire après liaison de CXCL12 et implication dans la mort des cellules T CD4 non infectées après liaison des glycoprotéines d'enveloppe du VIH-1." Montpellier 1, 2007. http://www.theses.fr/2007MON1T008.
Full textAbstract:
CXCR4 est un récepteur couplé aux protéines G hétérotrimériques au coeur de deux réponses cellulaires contradictoires. En effet, la liaison de la chimiokine CXCL12 à ce récepteur entraîne des mécanismes d'activation cellulaire essentiels à la lymphopoïèse B et au trafic des cellules immunitaires. Mais CXCR4 est également le corécepteur des glycoprotéines d'enveloppe (gp120 et gp41, appelées Env) des souches X4 du VIH-1. L'émergence de ces souches au cours de la pathologie est associée à une forte chute du nombre de lymphocytes T CD4. Cette chute serait majoritairement due à des phénomènes d'apoptose des lymphocytes T CD4 non infectées. La première partie de ma thèse a été consacrée à l'étude de la voie de survie JAK/STAT induite après liaison de CXCL12 à CXCR4. Nous avons démontré que la troisième boucle intracellulaire de CXCR4 est nécessaire à la phosphorylation de JAK2 et que la tyrosine 157, présente dans la seconde boucle intracellulaire de CXCR4, est responsable de l'activation de STAT3. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension du rôle physiologique de CXCR4. La seconde partie de ma thèse s'est concentrée sur les mécanismes de mort des lymphocytes T CD4 non infectés induits après l'interaction de Env, exprimée à la surface d'une cellule, à CXCR4. Nous avons démontré qu'un processus autophagique est induit par Env suite à sa liaison à CXCR4, et que ce processus est nécessaire au déclenchement de l'apoptose. Toutefois, la transmission directe de signaux via CXCR4 ne semble pas impliquée, et nos récents résultats suggèrent un rôle de la gp41 dans l'induction de l'autophagie.
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Espinosa, Carrasco Gabriel. "L'activation des cellules T CD8+ et T CD4+ en réponse aux auto-antigènes : du tissu lymphoïde à l'organe cible." Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTT026.
Full textAbstract:
Le système immunitaire comporte différents mécanismes de tolérance périphérique permettant de contrôler la réponse des cellules T CD8+. Dans certaines conditions encore peu connues, des cellules T potentiellement auto-réactives peuvent contourner les mécanismes de tolérance et se différencier en cellules effectrices, capables d’attaquer différentes organes de l’organisme, dans un processus d’auto-réactivité. En utilisant une souris transgénique exprimant un antigène modèle dans les cellules bêta du pancréas, j’ai étudié deux processus fondamentaux impliqués dans la différenciation des cellules T CD8+ en réponse aux antigènes du soi.1) Rôle de la translocation des lipopolysaccharides (LPS) dans la rupture de la tolérance. Nous avons préalablement démontré dans le laboratoire que des protocoles de lympho-déplétions, tels l’irradiation, étaient capables d’induire une rupture de la tolérance périphérique dans les cellules T CD8+. L’irradiation provoque la translocation des LPS des bactéries commensales vers la circulation sanguine, ce qui induit une activation du système immunitaire inné. Mes données ont montré que la translocation des LPS était corrélée avec l’activation systémique des cellules dendritiques (DC) CD11c+, en particulier les DC CD8+, responsables de la cross-présentation des auto-antigènes pancréatiques dans les tissus lymphoïdes. Alors que le traitement par des antibiotiques avant l’irradiation permet de prévenir la translocation des LPS, l’activation des DC n’est que partiellement affectée, et le développement de l’auto-immunité résultant d’une rupture de la tolérance périphérique des cellules T CD8+ ne peut pas être empêchée par le traitement.2) Visualisation de la coopération entre cellules T CD4+ et CD8+ effectrices dans la destruction des cellules bêta pancréatiques in vivo. En utilisant la microscopie intra-vitale à 2-photons, j’ai pu analyser, pour la première fois, la dynamiques des cellules T CD4+ et CD8+ auto-réactives exprimant un marqueur fluorescent, lors de l’infiltration du pancréas et du développement du diabète auto-immun. J’ai mis en évidence que l’infiltration des cellules T était accompagnée d’un remodelage de la matrice extracellulaire du pancréas, permettant la migration dirigée des lymphocytes. De plus, j’ai montré que l’arrêt MHC classe II-dépendant des cellules T CD4+, dû à des interactions avec des cellules présentatrices d’antigène recrutées au site d’inflammation et impliquant dans certains cas également les cellules T CD8+, contribuait au maintien des fonctions effectrices des cellules T CD8+<br>The immune system has evolved multiple mechanisms of peripheral tolerance to control CD8+ T cell responses. Under particular conditions that are not yet well understood, potentially autoreactive T cells may override tolerance and differentiate into effector cells capable of targeting the own components of the organism resulting in self-reactivity. Utilizing transgenic mice expressing a model antigen in the beta cells of the pancreas, I have studied two important processes involved in CD8+ T cells differentiation in response to self-antigens. 1) Role of lipopolysaccharides (LPS) translocation in the breakdown of CD8+ T cell tolerance. It has been previously shown in our laboratory that lymphodepleting protocols, such as total body irradiation, promote breakdown of peripheral CD8+ T cell tolerance. Irradiation induces translocation of commensal bacteria LPS, a potent innate immune system activator, into the bloodstream. My data demonstrated that LPS translocation correlated with systemic activation of CD11c+ dendritic cells (DC), in particular CD8+ DC, responsible for pancreatic self-antigen cross-presentation, in lymphoid tissue. While antibiotic treatment of mice before irradiation prevented LPS translocation, DC activation was only partially affected, and onset of autoimmunity and breakdown of CD8+ T cell tolerance could not be prevented.2) Intra-vital visualization of effector CD8+ and CD4+ T cell cooperation in beta cell destruction in the pancreas. Using two-photon microscopy, I have been able, for the first time, to simultaneously analyze dynamics of fluorescently tagged autoreactive CD8+ and CD4+ T cells as they infiltrated the pancreas and induced autoimmune diabetes. I found that T cell infiltration promoted extracellular matrix remodeling in the pancreas, which in turn served as a scaffold for T cell migration. In addition, I showed that MHC class II dependent arrest of effector CD4+ T cells, due to interactions with antigen presenting cells, occasionally also implicating CD8+ T cells, provided help to effector CD8+ T cells in maintaining their effector functions
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Phothirath, Phoukham. "Génération de cellules T CD4+CD25+ suppressives induite par des lymphocytes T CD8+CD28- au cours de réactions leucocytaires mixtes autologues." Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO1T195.
Full textAbstract:
La 4ème de couverture indique : "La réaction mixte lymphocytaire autologue (aMLR) permet l'étude des circuits de régulation du système immunitaire et correspond à la prolifération des lymphocytes T CD4+ suite à une stimulation par des cellules dendritiques autologues (aMLRs déficientes dans: maladie de Hodgkin, syndrome de Down, lupus érythémateux systématique, arthrite rhumatoi͏̈de, cirrhose biliaire primitive, etc). Les lymphocytes T CD8+CD28- sont des cellules régulatrices capables de suppression directe de l'allo- et la xéno-réactivité de lymphocytes T CD4+ et de rendre tolérogènes des cellules dentritiques. L'objectif de notre étude est de développer un système de co-culture in vitro permettant l'étude des rôles suppresseurs des lymphocytes T CD8+CD28-. Ce sont les MLR autologues de 5 jours: (Mo-DCs. Cellules T CD4+. Cellules T CD8+CD28-). Les résultats montrent une forte réponse proliférative des cellules T CD4+, qui est inhibée par des anticorps monoclonaux dirigés contre HLA DR, CD2, CD11a, CD54 et CD86 et s'accompagne d'une sécrétion d'IFN-g et d'IL-12, reflétant une réponse de typeTh1. De plus, on observe l'émergence d'une population cellulaire de phénotype CD4+ CD25+ CTLA4+ (expression intracellulaire et membranaire) CD45RA- 45RO+ au cours de l'aMLR : ces cellules, dotées par ailleurs de faibles capacités prolifératives, sont capables de supprimer par contact cellulaire la réactivité de lymphocytes T CD4+ vis-à-vis d'auto- et d'allo-antigènes présentés par des DCs matures. Notre étude montre que cette population cellulaire T CD8+CD28- pourraitégalement exercer des fonctions régulatrices indirectes en générant une population de lymphocytes T aux fonctions suppressives. Nous montrons donc qu'il est possible de générer in vitro, et dans un modèle syngénique, des lymphocytes T régulatrices CD4+CD25+. S'agit-il ici de lymphocytes générés de novo? Ou alors la MLR autologue a-t-elle permis d'amplifier une population régulatrice existante et quiescente? Ce système pourrait refléter un mécanisme intervenant dans le maintien de la tolérance périphérique, par génération de cellules T régulatrices. "
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Meunier, Sylvain. "Impact de l’interaction CD40/CD40L sur les différents intervenants de la réponse immunitaire T CD8." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T039.
Full textAbstract:
Mon sujet de thèse consiste à étudier le rôle des différentes voies possible à l’interaction CD40/CD40L au cours de la réponse primaire des lymphocytes T CD8 et à caractériser la réponse des lymphocytes T CD8 CD40-/-. Les résultats obtenus jusqu’à présent semblent montrer deux effets à une interaction CD40/CD40L en fonction de la localisation de la molécule CD40 selon le type cellulaire (sur les lymphocytes T CD8 ou sur les cellules présentatrices d’antigène). Le premier effet est la mis en place d’une réponse primaire optimale de la part des lymphocytes T CD8 et est dû à l’expression de CD40 par les cellules présentatrices d’antigène. Le deuxième effet est la génération de la mémoire immunitaire T CD8 au cours de la réponse primaire et est dû à l’expression de CD40 par les lymphocytes T CD8. Nos résultats montrent que l’interaction CD40/CD40L passant par les cellules présentatrices d’antigène envoie les signaux suffisants pour la prolifération et la cytotoxicité de la réponse primaire T CD8. En revanche, l’interaction CD40/CD40L passant par les lymphocytes T CD8 est indispensable à la génération de la mémoire T CD8. Si la déficience en CD40 par les lymphocytes T CD8 n’affecte pas la réponse primaire, ce n’est pas le cas de la réponse secondaire. En effet, dans ce cas, les lymphocytes T CD8 présentent une réponse secondaire altérée. Comparé à une réponse secondaire classique, les lymphocytes T CD8 CD40-/- présentent une amplitude de réponse diminuée et un pic de réponse décalé, une réponse plus proche d’une réponse primaire. Ces cellules présentent également une cytotoxicité et une survie altérées, ainsi qu’une sensibilité aux facteurs immunorégulateurs accrue<br>My thesis project is to study the role of different possible pathways possible for the CD40/CD40L interaction during the primary response of CD8 T cells and to characterize the response of CD8 T cell CD40-/-. The results suggest two CD40/CD40L interaction effects depending on the location of the CD40 molecule expressed on different cell types (on CD8 T cells or on antigen presenting cells). The first effect is to set up an optimal primary response from the CD8 T cells and is due to the expression of CD40 by antigen presenting cells. The second effect is the generation of memory CD8 T cells during the primary response and is due to the expression of CD40 by CD8 T cells. Our results show that the CD40/CD40L interaction via the antigen presenting cells sends signals sufficient for proliferation and cytotoxicity of CD8 primary response. However, the CD40/CD40L interaction via the CD8 T cells is essential for the generation of memory CD8 T cells. If the deficiency of CD40 by CD8 T cells does not affect the primary response, it is not the case of the secondary response. Indeed, in this case, CD8 T cells exhibit altered secondary response. Compared to a classical secondary response, the CD8 T cells CD40-/- exhibit a decreased response amplitude and delayed peak response, a response closer to a primary response. These cells also exhibit impaired cytotoxicity and survival. Finally these cells have a more sensitivity to immunoregulatory factors
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Desfrancois-Noel, Juliette. "Les lymphocytes Tαβ CD4+CD8+ : de nouveaux acteurs de la réponse anti-tumorale dans le cancer du sein et le mélanome". Nantes, 2009. http://www.theses.fr/2009NANT2063.
Full text
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Bajénoff, Marc. "Etude de la régulation de la réponse T CD4+ in vivo." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX22019.
Full text
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Abou, Ezzi Grazia. "Immunomodulation de la réponse des lymphocytes T CD4+ par les ostéoclastes." Nice, 2012. http://www.theses.fr/2012NICE4052.
Full textAbstract:
L’ostéolyse est la caractéristique principale des maladies inflammatoires chroniques. Elle est due à une augmentation de la différenciation /activité des ostéoclastes (OCLs) sous l'influence des lymphocytes T (LT) CD4+ activés/mémoires. Les OCLs sont dérivés du lignage monocytaire mais, en condition inflammatoire, ils peuvent aussi dériver des cellules dendritiques. De plus, les OCLs jouent un rôle majeur dans le maintien des cellules souches hématopoïétiques (HSCs) dans leurs niches médullaires, et ils participent à leur mobilisation en réponse à des signaux de stress. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée aux interactions entre les OCLs et les LTs CD4+. Dans une prmière partie, j'ai analysé la capacité des OCLs à présenter des antigènes et à activer les LTs CD4+. Nous avons montré, pour la première fois, que les deux types d’OCLs peuvent présenter des antigènes et activer les LTs CD4+, mais dans des voies de polarisation différentes. Les OCLs dérivés de la moelle osseuse normale polarisent les LTs CD4+ en LTs régulateurs Foxp3+, alors que les OCLs dérivés des DCs induisent des LTs CD4+ inflammatoires (INFγ+, TNFα+). D’une façon intéressante, les OCLs différenciés à partir de la moelle osseuse enflammée perdent leur capacité à induire des LTs régulateurs, montrant l’importance de l’environnement de la moelle osseuse sur l’immunodulation par les OCLs. Etant donné que les LTs mémoires présentent la grande majorité des LTs CD4+ dans la moelle osseuse, et sont maintenus à l'état quiescent dans des niches spécialisées, le deuxième volet de ma thèse a été de définir si les OCLs jouent un rôle dans la mobilisation des LT mémoires, comme décrit pour les HSCs. Nous avons démontré que les OCLs contrôlent la mobilisation des LTs mémoires centrales de la moelle osseuse en modulant le phénotype des cellules mésenchymateuses constituant des niches. Cette étude présent une nouvelle vision des fonctions multiples des OCLs, depuis l’activation des LTs comme toute autre cellule présentatrice d’antigène jusqu’au contrôle de la mobilisation des LTs mémoires de la moelle osseuse vers la périphérie. Ces nouvelles fonctions décrites pour les OCLs pourraient participer à la mise en place de nouvelles stratégie thérapeutiques visant à limiter la propagation des maladies autoimmunes/inflammatoires<br>Osteolysis is a hallmark of chronic inflammatory diseases due to an over differentiation and activity of osteoclasts (OCLs), mainly induced by activated/ memory CD4+ T cells. OCLs are derived from the monocyte lineage and in inflammatory condition, they can also arise from dendritic cells. OCLs have been described to be a major player in maintaining hematopoietic stem cells (HSCs) in their medullar niches, and contribute to their mobilization under stress condition. During my PhD, I was interested in studying the role of OCLs on CD4+ T cells. First, I focused on the capacity of OCLs to present antigen and activate CD4+ T cells. We showed, for the first time, that both subsets of OCLs can present antigens and activate CD4+ T cells with a difference in polarizing T cells. OCLs derived from normal bone marrow polarize T cells toward regulatory T cells (Foxp3+), whereas OCLs derived from DCs induce inflammatory T cells (INFγ+, TNFα+). In an interesting way, OCLs differentiated from inflammatory bone marrow fail to induce regulatory CD4+T cells, demonstrating that the bone marrow environment is essential in the control of the immunomodulatory effect of OCLs. Since memory T cells represent a major CD4+ T cell population in the bone marrow and are maintained in specialized niches in quiescent state, the second part of my thesis was to define if OCLs may play a role in mobilizing those cells, as they do for HSCs. We demonstrated that OCLs control the mobilization of central memory T cells from the bone marrow by modulating the phenotype of the mesenchymal cells forming the niches. This study present a new vision of the multiple functionalities of OCLs, going from activating T cells as any other antigen presenting cells to controlling the mobilization of memory T cells from the bone marrow to the periphery. Those newly defined functions of OCLs may contribute to generate new therapeutic approaches to limit the propagation of autoimmune/inflammatory diseases
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Laborel-Préneron, Emeline. "Effets des sécrétomes de Staphylococcus aureus et Staphylococcus epidermidis du microbiote cutané d'enfants atopiques sur la réponse immunitaire T CD4." Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30093/document.
Full textAbstract:
La dermatite atopique (DA) est une maladie inflammatoire et prurigineuse de la peau, très fréquente chez les enfants et dont la prévalence augmente dans les pays industrialisés. La physiopathologie complexe de cette maladie met en jeu un défaut de la barrière cutanée et/ou des défauts génétiques résultant en une hypersensibilité aux allergènes de l'environnement tels que ceux issus d'acariens. Récemment, des études sur les interactions entre le système immunitaire et les bactéries commensales et pathogènes de la peau ont révélé leur importance dans cette maladie. Pour étudier le rôle du microbiote cutané dans la réponse T CD4+, des cohortes de jeunes enfants, atteints de DA et sensibilisés aux allergènes d'acariens (Der p) ou non DA (population contrôle), ont été recrutées. L'analyse du microbiote (MALDI-TOF) et du profil transcriptomique cutanés, ainsi que la quantification des T CD4+ anti-Derp (ELISpot) ont montré que la présence de S. aureus sur la peau inflammatoire des sujets AD était associée à des taux élevés d'IgE, des transcrits caractéristiques d'une orientation Th2/Th22 et à une réponse périphérique Th2. Des cellules dendritiques dérivées de monocytes (moDC) de donneurs sains produisent respectivement de l'IFN-gamma et de l'IL-10 en présence de sécrétomes issus de souches de S. aureus et S. epidermidis provenant de patients. La prolifération de lymphocytes T CD4+ stimulés avec des moDC allogéniques traitées avec le sécrétome de S. aureus est atténuée par le traitement simultané des moDC avec le sécrétome de S. epidermidis. Les sécrétomes de S. aureus sont capables d'inhiber directement l'activité suppressive de lymphocytes T régulateurs en l'absence de cellule présentatrice d'antigène. L'ensemble de nos résultats nous permet de penser que S. aureus est un facteur pro-inflammatoire de la DA en exacerbant la prolifération de lymphocytes Th2 résidents et en inhibant la fonction des lymphocytes T régulateurs. Favoriser les effets anti-inflammatoires des bactéries commensales telles que S. epidermidis liés à l'induction d'une sécrétion d'IL-10 par les cellules dendritiques de la peau pourrait bénéficier aux patients atteints de DA<br>Atopic dermatitis (AD) is an inflammatory and pruritic skin disease frequently affecting children. Its prevalence is increasing in industrialized countries. Its complex pathophysiology involves a skin barrier dysfunction and/or genetic abnormalities leading to sensitivity to environmental allergens such as house dust mites. Interactions between the immune system and skin bacteria, pathogens and commensals, appeared to be important in the disease. To study the influence of skin microbiota in the CD4+ T cell response, we designed a cohort of young AD children sensitized to house dust mite allergens (Der p) and their counterparts (controls). Analysis of skin microbiota (MALDI-TOF), transcripts profiling and quantification of anti-Der p CD4+ T cells showed that the presence of S. aureus on inflamed skin of AD subjects was associated with high IgE levels, Th2/Th22 transcripts and peripheral Th2 anti-Der p response. Monocyte-derived dendritic cells (moDC) were exposed to secretomes produced by S. aureus and S. epidermidis strains isolated from patients and released IFN-gamma and IL-10 respectively. Proliferation of CD4+ T cells induced by allogeneic moDC exposed to S. aureus secretome was blunted by concurrent exposure of moDC to S. epidermidis secretome. Regulatory T cells (Treg) lost their activity against conventional CD4+ T cells under the direct effect of S. aureus secretome. Overall, these results allow us to think that S. aureus is an important factor of the AD inflammation by inducing Th2 activation and silencing resident Treg. Commensals such as S. epidermidis could be used to counteract these effects by inducing IL-10 production by skin DC
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Helft, Julie. "Identification d'un nouveau mécanisme de régulation négative de la réponse lymphocytaire T CD4+." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D037.
Full textAbstract:
Au cours de ma thèse, j'ai étudié les mécanismes de régulation de la phase d'expansion d'une réponse lymphocytaire T CD4+ in vivo. J'ai découvert un nouveau mécanisme de régulation qui s'intègre dans les données actuelles sur la régulation des réponses lymphocytaires T. Ce mécanisme permet l'adaptation de l'intensité de l'expansion à la quantité d'antigène par l'inhibition préférentielle de la prolifération des lymphocytes T activés, mais pas à celle des lymphocytes T naïfs. Cette inhibition est dominante et repose sur des interactions spécifiques entre les lymphocytes T activés. La spécificité antigénique de l'inhibition est liée à l'acquisition par les lymphocytes T des complexes CMH/peptide provenant des cellules dendritiques et dont ils sont spécifiques. Ce mécanisme d'inhibition permet d'expliquer que le nombre de lymphocytes T effecteur généré au cours d'une réponse immune soit proportionnel à la quantité d'antigène présente<br>Although T cells proliferate extensively during an immune response, they don't expand indefinitely. The mechanisms limiting the expansion are poorly understood, though the disappearance of antigen, or competition for limiting amounts of antigen, have been suggested. During my PhD, I studied the recruitment of antigen-experienced CD4 T cells into a localized immune response. We found that the recruitment of antigen experienced T cells is selectively inhibited compared to that of naïve T cells. This preferential inhibition begins as soon as day 2 of the immune response and takes place before antigen disappearance. Importantly, this inhibition is antigen specifie and relies on the presence of responding T cells that present MHCII/peptide complexes captured from their antigen presenting cells early in the response. This inhibition of antigen-experienced CD4 T cells proliferation by MHCII/peptide bearing T cells generates a negative feedback loop that regulates CD4 T cell proliferation
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Blasco, Elisabeth. "Etude de l'activation des lymphocites T CD4+ [positifs] humains par la lectine jacaline." Poitiers, 1996. http://www.theses.fr/1996POIT2383.
Full textAbstract:
La jacaline, lectine extraite des graines du jaquier (artocarpus heterophyllus) est une glycoproteine qui existe sous de multiples isoformes genetiquement determinees et est constituee de trois types de sous-unites associes de facon non covalente selon une stoechiometrie encore mal connue. Ses meilleurs ligands sont les o-et p-no#2ph-alpha-d-galnac et le gal-beta-(1-3)-galnac. Elle precipite les lga1 et les lgd humaines. Elle peut bloquer in vitro l'infection par le vih-1. Elle induit specifiquement la proliferation de la sous-population de lymphocytes t humains exprimant l'antigene cd4, en presence de monocytes autologues. Nous avons montre que des lectines purifiees a partir d'autres especes d'artocarpus provenant du viet-nam partagent cette specificite de stimulation. Outre la molecule cd4, nous avons montre que la jacaline lie la molecule cd5 et etudie differents aspects de la stimulation cellulaire induite par cette lectine. Des interactions liees monocyte/lymphocyte t sont necessaires a son activite mitogenique. La jacaline n'induit pas de modification de l'autophosphorylation de la proteine tyrosine kinase p56#l#c#k, mais entraine l'apparition d'une forme de p56#l#c#k de mobilite electropherique reduite. Les profils electrophoretiques des proteines phosphorylees sur des residus tyrosyls en reponse a la jacaline sont similaires a ceux obtenus apres activation par la voie du cd3. La jacaline induit l'hydrolyse des phosphoinositides et une augmentation de la concentration calcique cytosolique. Les molecules de surface des lymphocytes t cd2, lfa-1, cd4, cd5 et le complexe tcr/cd3 paraissent etre impliquees dans l'activation cellulaire induite par cette lectine. Nous avons aussi montre que cette stimulation s'accompagne d'une production elevee d'il-6 par les monocytes et de la secretion d'ifn gamma, mais pas de celle d'il-2 ni d'il-4. Ces resultats indiquent que la stimulation par jacaline differe par divers caracteres de celle induite par d'autres mitogenes des lymphocytes t humains
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Honstettre, Amélie. "Fièvre Q : étude des réponses de l'hôte." Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX20660.
Full textAbstract:
L'infection humaine à Coxiella burnetii, une bactérie qui infecte exclusivement les cellules myéloi͏̈des, peut se traduire par des manifestations cliniques connues sous le nom de fièvre Q aigue͏̈. La fièvre Q peut se chroniciser sous forme essentiellement d'endocardites chez les patients atteints d'une valvulopathie et/ou immunodéprimés. Nous avons étudié différents aspects de la réponse de l'hôte à C. Burnetii. Notre première hypothèse était que le LPS de C. Burnetii est impliqué dans certaines des réponses de l'hôte. En utilisant des souris génétiquement invalidées pour TLR4, le récepteur du LPS, nous avons montré que le LPS contrôle des événements précoces tels que la phagocytose des bactéries par les macrophages, la réorganisation du cytosquelette d'actine qui l'accompagne et la production des cytokines impliquées dans la formation des granulomes. La réponse des lymphocytes T nécessite un double signal transmis par le TCR et des molécules de costimulation dont la plus importante est CD28. L'utilisation de souris génétiquement invalidées pour CD28 a permis de montrer que CD28 inhibe la réponse immune impliquée dans la clairance de C. Burnetii via probablement la production d'IL-10. La fièvre Q aigue͏̈ se caractérise par une réponse immune protectrice alors que la fièvre Q chronique se caractérise par un défaut de réponse immune dont pourrait rendre compte la dérégulation du réseau de cytokines. Nous avons effectué un suivi de patients atteints de différentes présentations cliniques de fièvre Q aigue͏̈ et dosé des cytokines telles que le TNF et l'IL-10. La fièvre Q aigue͏̈ est associée à une surproduction de cytokines et la survenue d'une endocardite chez les patients valvulopathes est associée à des taux élevés et persistants de TNF, qui pourraient ainsi servir de marqueur d'évolution chronique de la fièvre Q. Nous avons enfin montré que les monocytes des patients atteints de fièvre Q chronique évolutive présentent un défaut de maturation phagosomale et une moindre capacité à éliminer C. Burnetii que les monocytes de patients convalescents ou guéris. L'IL-10 produite en excès chez ces malades est responsable de ce double défaut<br>The human infection by Coxiella burnetii, a bacterium that exclusively lives in myeloid cells, may manifest as acute Q fever. Q fever may become chronic in patients with valvulopathy and immunodepressed patients; its major presentation is endocarditis. We have studied different aspects of the host response to C. Burnetii infection. We hypothetized that C. Burnetii LPS is involved in some host responses. By using mice genetically deficient in TLR4, the LPS receptor, we showed that LPS controlled early events such as C. Burnetii uptake by macrophages, reorganization of actin cytoskeleton and production of cytokines involved in granuloma formation. The T cell response neads signalling through TCR and costimulation molecules such as CD28. Using CD28 knock-out mice showed that CD28 inhibited the immune response involved in the clearance of C. Burnetii likely through IL-10 production. Acute Q fever is characterized by a protective immune response whereas chronic Q fever is characterized by a defective immune response including dysregulated cytokine network. The following-up of patients with different clinical presentations of acute Q fever and the production of cytokines such as TNF and IL-10 by monocytes were performed. The acute Q fever was associated with increased cytokine production, and the occurrence of endocarditis in patients with valvulopathy was associated with increased and persistent amounts of TNF, which may be markers of chronic evolution of Q fever. Finally, we showed that monocytes from patients with evolutive chronic Q fever had defective phagosomal maturation and a lesser ability to eliminate C. Burnetii than monocytes from convalescent patients and cured patients. Both events were related to IL-10 over-production
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Chevaleyre, Claire. "Étude de la réponse en lymphocytes T CD4+ dirigée contre l’antigène tumoral Cycline B1." Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA11T087.
Full textAbstract:
De nombreux antigènes de tumeur ont été identifiés depuis la découverte du premier antigène de tumeur humain il y a une vingtaine d’années, et plusieurs d’entre eux ont été utilisés comme antigène cible pour l’élaboration de vaccins thérapeutiques anti-Cancer. Cependant, les résultats des essais cliniques visant à évaluer l’efficacité de ces vaccins se sont la plupart du temps révélés décevants. Aussi, il reste indispensable d’identifier de nouveaux antigènes de tumeur cibles capables d’induire des réponses anti-Tumorales fortes et durables. Parmi les antigènes de tumeur considérés comme cibles potentielles pour un vaccin anti-Tumoral se trouve la Cycline B1, une protéine endogène impliquée dans la régulation du cycle cellulaire. Normalement exprimée de façon transitoire dans les cellules saines en division, cette protéine est surexprimée dans diverses tumeurs et est indispensable au développement tumoral. De plus, des réponses immunitaires spontanées spécifiques de cette protéine ont été observées chez des patients atteints de cancer. L’objectif de ma thèse était de caractériser la réponse en lymphocytes T CD4+, qui jouent un rôle capital dans la réponse immunitaire anti-Tumorale, spécifique de la Cycline B1 humaine chez des sujets sains et chez des patients atteints de cancer. Nous avons mis en évidence l’existence, chez des individus sains, de deux populations de lymphocytes T CD4+ préexistants spécifiques de cette protéine, à savoir des lymphocytes T CD4+ naïfs et des lymphocytes T CD4+ mémoires, cette seconde population lymphocytaire se retrouvant également chez des patients atteints de cancer. De multiples épitopes T CD4+ ont été identifiés dans cette protéine, et étaient différemment reconnus par ces deux populations de lymphocytes T CD4+. En outre, des anticorps IgG anti-Cycline B1 ont été détectés chez des patients atteints de cancer comme chez des individus sains, sans différence significative dans les taux d’anticorps entre ces deux catégories de sujets. Ainsi, cette étude montre que la Cycline B1 est un antigène de tumeur caractérisé par un profil singulier de réponses immunitaires, et confirme le potentiel vaccinal de cette protéine pour l’élaboration d’un vaccin anti-Cancer<br>Many tumor antigens have been identified since the discovery of the first human antigen about twenty years ago, and some of them have been used as targets for the development of therapeutic cancer vaccines. However, most of the time, the results of clinical trials designed to assess the efficacy of these vaccines proved to be disappointing. Thus, it is still necessary to identify new tumor antigens able to induce strong and long-Lasting anti-Tumor responses that could be used as targets for cancer vaccine. Cyclin B1, an endogenous protein involved in cell cycle regulation, is one of the tumor antigens which are currently considered as potential targets for a cancer vaccine. Usually expressed transiently in healthy dividing cells, this protein is overexpressed in numerous tumors and is necessary for tumor development. Moreover, Cyclin B1 specific spontaneaous immune responses have been observed in cancer patients. My PhD work aimed at characterizing the response of CD4+ T cells, which play a major role in anti-Tumor immune responses, specific to human Cyclin B1 both in healthy individuals and cancer patients. We showed that, in healthy individuals, there exists two pre-Existing Cyclin B1 specific CD4+ T cell populations, namely naive CD4+ T cells and memory CD4+ T cells, the latter lymphocyte population being also found in cancer patients. Multiple CD4+ T cell epitopes have been identified in this protein, and were differently recognized by these two CD4+ T cell populations. Besides, anti-Cyclin B1 IgG antibodies have been detected both in healthy individuals and in cancer patients, without significant differences in antibody levels between these two groups of donors. Therefore, this work shows that Cyclin B1 is a tumor antigen characterized by a singular pattern of immune responses, and confirms the potential of this protein as a target for a cancer vaccine
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Gagnon, Julien. "Les effets synergiques des cytokines pro-inflammatoires et des cytokines impliquées dans l’homéostasie sur les réponses des lymphocytes T CD8 aux antigènes." Thèse, Université de Sherbrooke, 2016. http://hdl.handle.net/11143/8777.
Full textAbstract:
Résumé : L’IL-7 et l’IL-15 sont des cytokines impliquées dans l’homéostasie des lymphocytes T CD8 naïfs et mémoires respectivement. Lors d’une réponse immunitaire, certaines cytokines pro-inflammatoires, comme l’IL-6 et l’IL-21, sont produites par les cellules du système immunitaire inné. Nous avons observé que certaines cytokines de ces deux groupes (homéostasie et pro-inflammatoires), peuvent avoir un effet synergique sur la fonction des lymphocytes T CD8. Spécifiquement, l’incubation des lymphocytes T CD8 naïfs avec l’IL-6 ou l’IL-21, en présence d’IL-7 ou d’IL-15 cause une forte prolifération qui est indépendante de l’antigène. De plus, la combinaison d’IL-15 avec l’IL-6 ou l’IL-21 entraîne une prolifération préférentielle des lymphocytes T mémoires, tandis que la combinaison avec l’IL-7 entraîne une prolifération des lymphocytes T naïfs. La stimulation des lymphocytes T CD8 avec l’IL-6 ou l’IL-21, en présence d’IL-7 ou d’IL-15, entraîne une augmentation de la phosphorylation en tyrosine de STAT5 ainsi qu’une augmentation de liaison à l’ADN. Nous avons étudié l’effet d’une pré-stimulation des cellules T CD8 naïves par les cytokines synergiques sur leur réponse subséquente à un antigène. Nous avons observé qu’une pré-stimulation avec l’IL-6 ou l’IL-21, en présence d’IL-7 ou d’IL-15, même pour une courte durée de 24 heures, augmente leur sensibilité aux antigènes, entraînant une robuste prolifération et une forte augmentation de cytotoxité spécifique à l’antigène gp33. Nous avons observé que les cytokines pro-inflammatoires en combinaison avec l’IL-7 induisent une augmentation accrue de la prolifération chez les lymphocytes T CD8 exprimant un TCR transgénique de forte affinité (P14), ainsi que les cellules exprimant un TCR de faible affinité (H-Y). De plus, la combinaison synergique de cytokines entraîne une forte expression du récepteur de l’IL-2R[gamma] (CD132), ainsi qu’une augmentation de la production d’IL-2 après stimulation antigénique. Une forte augmentation de l’expression de CD8 et de CD45, ainsi qu’une diminution drastique de l’expression de CD5 peut expliquer l’augmentation de l’avidité fonctionnelle du TCR suite à une stimulation avec les combinaisons de cytokines synergiques. La stimulation des lymphocytes T CD8 avec les combinaisons de cytokines, induit une augmentation de la phosphorylation de LAT ainsi qu‘AKT. Cependant, la stimulation subséquente du CD3 n’entraîne pas d’augmentation de la phosphorylation de LAT ainsi qu’AKT chez les lymphocytes T CD8 pré-stimulés avec les combinaisons de cytokines. Nous avons aussi observé que les lymphocytes T CD8 stimulés avec les combinaisons de cytokines augmentent l’expression de CD62L, ce qui peut favoriser leur migration vers les ganglions lymphatiques. En conclusion, la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-15, IL-21) par les cellules du système immunitaire inné lors d’une infection ou d’une inflammation, ainsi que la présence constitutive d’IL-7, peuvent stimuler la prolifération et l’activation des lymphocytes T CD8 de façon non spécifique à l’antigène. Cette stimulation entraîne une augmentation de l’avidité fonctionnelle de leur TCR causant ainsi une forte prolifération ainsi que l’acquisition de fonctions effectrices spécifiques. Cette liaison entre le système immunitaire inné et adaptatif, médiée par les cytokines pro-inflammatoires et les cytokines homéostatiques joue un rôle très important dans l’élimination des pathogènes ainsi que dans le développement de maladies auto-immunitaires.<br>Abstract : Homeostasis of naive and memory CD8[superscript +] T lymphocytes is dependent on two cytokines IL-7 and IL-15, respectively. During an immune response to an infection, cells of the innate immune system produce several pro-inflammatory cytokines. We have observed that these two groups of cytokines, namely proinflammatory and homeostatic, can have a synergistic effect on CD8 T lymphocytes. Specifically, incubation of naive CD8 T cells with IL-6 or IL-21 in the presence of IL-7 or IL-15 induced strong proliferation in an antigen independent manner. While the combination of IL-6 or IL-21 with IL-15 induced strong proliferation of memory CD8 T cells, naïve CD8 T cells responded better to the combination with IL-7. These stimulatory cytokine combinations elicited strong STAT5 phosphorylation and it’s binding to DNA in CD8 T cells. We investigated the effect of priming CD8 T cells with the synergistic combination of IL-6 or IL-21 and IL-7 on their subsequent response to antigen. We observed that cytokine priming for only 24 hours enhanced their sensitivity to antigen, resulting in strong proliferation, effectors functions and cytotoxicity. These effects were observed with CD8 T cells expressing transgenic TCR with strong (P14) or weak (H-Y) affinity towards cognate peptide antigens. Priming CD8 T cells with the synergistic combination of cytokines increased the expression of IL-2 receptor gamma (CD132) and augmented the production of IL-2 when stimulated with antigen. These cells also expressed elevated levels of CD8 and CD45, as well as down modulate CD5, and these events may underlie the increased TCR avidity. Stimulation of CD8 T cells with the synergistic combination of cytokines induced phosphorylation of LAT and AKT. However, subsequent TCR stimulation did not further increase these phosphorylation events. We have observed that C D8 T cells primed with the synergistic combinations of cytokines up regulated CD62L, which could promote their migration through lymph nodes. In conclusion, inflammatory cytokines such as (IL-6, IL-15, IL-21) secreted by cells of the innate immune system during an infection or non-infectious inflammation, and basal levels of the homeostatic cytokine IL-7 can act in synergy with inflammatory cytokines to activate CD8 T lymphocytes in an antigen independent manner. This stimulation also results in an increase in the functional avidity of their TCR, as indicated by strong antigen responsiveness with increased proliferation and display of effectors functions. This connection between the innate and adaptive system mediated by inflammatory cytokines may play an important role in pathogen clearance and possibly in the development of autoimmune diseases.
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RIVAILLER, PIERRE. "Etude du rôle de CD46 dans l'infection par le virus de la rougeole et dans la réponse des lymphocytes T CD4+ spécifiques à l'aide de souris transgéniques." Lyon, École normale supérieure (sciences), 1997. http://www.theses.fr/1997ENSL0039.
Full textAbstract:
Le recepteur du virus de la rougeole (vr) a recemment ete identifie comme la proteine humaine cd46. Nous avons cree des souris transgeniques presentant une expression ubiquitaire de cd46 afin d'etudier la pathologie rougeoleuse et la reponse immunitaire dirigee contre le vr. Aucune replication significative n'a pu etre detectee dans les organes des souris transgeniques preleves 5 a 8 jours apres l'inoculation du vr. En revanche, des experiences ex vivo montrent que la presence de cd46 permet l'entree du vr dans la cellule hote quelque soit le type cellulaire etudie (cellules t, cellules b, macrophages). Outre cd46, d'autres facteurs cellulaires sont necessaires pour la replication virale : les cellules b et t exprimant cd46 doivent etre activees pour repliquer le vr. D'autre part, les cellules b activees cd46 supportent la replication virale ce qui suggere l'expression d'un recepteur du vr, distinct de cd46, a la surface des cellules b activees. Enfin, les macrophages cd46+ ne supportent pas la replication du vr. Des experiences realisees sur des cellules humaines mettent en evidence pour la premiere fois une replication du vr dans les dc. De plus, nous montrons que la presence de cellules t activees potentialise la replication virale dans les monocytes et les dc. Enfin, une etude anterieure montre que des cellules provenant d'un lymphome b murin, transfectees et exprimant cd46, presentent efficacement les antigenes (ag) h et np du vr a des hybridomes t cd4#+ specifiques. Des experiences in vitro utilisant des hybridomes t cd4#+, i-e#d restreints, specifiques de la proteine h du vr, montrent que cd46 a un role dans la presentation de h par les cellules b et les dc. Apres immunisation de souris transgeniques et non transgeniques avec du vr non infectieux, des experiences de restimulation in vitro mettent en evidence des cellules t specifiques du vr dans la rate des souris transgeniques. D'autre part, la reponse anticorps specifique de h des souris transgeniques est significativement plus efficace que celle des souris controles. Ces donnees suggerent que la capture du vr par cd46 a pour consequence une presentation efficace des ag viraux par les molecules du cmh-ii in vivo. D'autre part, les resultats obtenus in vitro suggerent que les cellules b et les dc soient responsables de la reponse immunitaire dirigee contre le vr.
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Lucas, Bernadette. "Étude de la réponse cellulaire vis à vis des stades érythrocytaires au cours de l'infection de souris BALB/C par Plasmodium yoelii." Compiègne, 1994. http://www.theses.fr/1994COMPD708.
Full textAbstract:
Nous avons étudié les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la défense contre les stades sanguins et dans l'induction de l'immunodépression pendant la malaria à P. Yoelii. Nous avons montré, en utilisant des souris guéries déplétées in vivo en T CD4 ou T CD8, et en testant leur réactivité in vitro contre l'antigène des stades sanguins de P. Yoelii, une plus forte réactivité des cellules T CD8 pendant l'infection primaire alors que les deux sous-populations interviennent après réinfection. La déplétion en cellules T CD4, mais pas en T CD8, entraine la réapparition des parasites chez 25% des animaux réinfectés. Nous avons analysé par PCR les cytokines exprimées par différents nombres de splénocytes, ex-vivo et après stimulation in vitro par l'antigène des stades sanguins ou par les mitogènes des lymphocytes T. Les lymphocytes des animaux en début d'infection ou résistant après réinfection, expriment un large répertoire de cytokines et prolifèrent en présence des antigènes parasitaires, de l'ACM anti-CD3 ou des mitogènes des cellules T. Durant la phase aigue de l'infection, peu de cytokines sont exprimées et la réactivité des splénocytes est diminuée. L'expression des gènes de l'IL-2 et de l'IFN-gamma est corrélée avec le développement de l'immunité contre les stades sanguins du parasite. Nous avons observé 7 fois moins de cellules T dans les rates des animaux infectés comparé aux souris immunes. Pour compenser cette différence, nous avons utilisé des concentrations croissantes de splénocytes dans nos expériences. La diminution de la réponse cellulaire était associée à une faible production d'IL-2, a une diminution du nombre d'IL-2R sur les spénocytes infectés, et que l'IL-2 exogène restaurait partiellement la prolifération. Finalement, nous avons démontré l'existence d'antigènes(s) cross-réactif(s) entre les stades sanguins des Plasmodium murin et humain, reconnu(s) principalement par les cellules T CD8, protégeant partiellement les souris de l'infection par P. Yoelii.
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Garidou, Lucile. "Effet du 17B-oestradiol sur la réponse T CD4 et l'inflammation : implication dans la physiopathologie de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale." Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30070.
Full text
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Boué, Jérôme. "Activité analgésique des lymphocytes T CD4+ effecteurs générés au cours de la réponse immunitaire adaptative." Toulouse 3, 2012. http://www.theses.fr/2012TOU30052.
Full textAbstract:
La sensation douloureuse est une caractéristique de la réponse inflammatoire qui accompagne les infections par des pathogènes ou les lésions tissulaires. Un grand nombre de molécules libérées au niveau du site de l'inflammation (cytokines, leukotriènes, neuropeptides, prostaglandines ou protéases) vont permettre la mobilisation des cellules immunitaires et générer un signal douloureux via la stimulation des afférences primaires in situ. Les signaux de douleurs véhiculés par ces afférences primaires peuvent être modulés par les opioïdes endogènes libérés par les cellules immunitaires infiltrant le site inflammatoire. Le système opioïde endogène est constitué d'une vingtaine de neuropeptides répartis en trois familles : les endorphines, les enképhalines et les dynorphines qui se lient respectivement à trois classes de récepteurs opioïdes : MOR, DOR et KOR. Bien que la production d'opioïdes par la plupart des cellules immunitaires ait été décrite, l'analgésie périphérique semble associée à une infiltration par les lymphocytes T. Notre analyse par PCR quantitative des différentes populations de cellules immunitaires murines, a montré que seule l'activation des lymphocytes T (CD4+ et CD8+) et des cellules dendritiques s'accompagne d'une augmentation du niveau d'expression de l'ARNm de la pro-enképhaline. Ce niveau peut atteindre dans les lymphocytes T CD4+ plus de 50% du niveau mesuré dans le cerveau, principal organe producteur d'enképhalines. L'utilisation d'un test de sensibilité à un stimulus mécanique, nous a permis de mettre en évidence le rôle analgésique des opioïdes d'origine lymphocytaire. Les souris Nudes, qui ne possèdent pas de lymphocytes T, sont plus sensibles à la douleur associée à la réponse inflammatoire. Une sensibilité normale est restaurée par l'injection de lymphocytes T CD4+ naïfs spécifiques de l'antigène à l'origine de l'inflammation. La propriété analgésique des lymphocytes T CD4+ est acquise lors de leur activation par l'antigène dans les ganglions drainant le site inflammatoire, via la synthèse de novo d'enképhalines. La production d'enképhalines n'est pas tributaire d'une fonction effectrice particulière des lymphocytes T CD4+ et ne se produit qu'à la condition d'une nouvelle stimulation par l'antigène au niveau du site inflammatoire. L'activité analgésique des lymphocytes T CD4+ est dépendante de la stimulation des récepteurs opioïdes DOR exprimés sur les afférences primaires. La libération d'enképhalines par les lymphocytes T CD4+ effecteurs au niveau du site de l'inflammation pourrait également réduire le flux migratoire des cellules dendritiques vers les ganglions drainants contribuant ainsi à la réduction de l'amplitude de la réponse lymphocytaire T<br>Painful sensation is a hallmark of the inflammatory response induced by pathogens or tissue damage. A large spectrum of molecules released within the inflamed tissue including neuropeptides, prostaglandins, or proteases induces pain by stimulating primary afferents in situ. Painful messages conveyed by primary sensitive fibers are modulated by peripheral endogenous regulatory mechanisms involving local opioïd release by leukocytes infiltrating the inflammatory site. Endogenous opioïd peptides belong to three families: endorphins, enkephalins, and dynorphins, which are derived from protein precursors encoded by three distinct genes: the proopiomelanocortin, the proenkephalin, and the prodynorphin genes, respectively. The biological activities of the opioïd neuropeptides are mediated by three types of seven transmembrane segment G-protein-coupled receptors named µ- (MOR), d- (DOR), and κ- (KOR) opioid receptors. ß-endorphin and enkephalins bind to both MOR and DOR, whereas dynorphin interacts only with KOR. Among immune cells infiltrating the inflammatory site, T lymphocytes have been described to be more efficient to relieve pain. We have quantified the expression level of mRNA encoding for all three opioïd precursors in dendritic cells, CD4+ and CD8+ T lymphocytes, B lymphocytes and macrophages in mice. We found that cell activation up-regulates proenkephalin mRNA level only in dendritic cells and CD4+ T lymphocytes. In activated CD4+ T lymphocytes, proenkephalin mRNA level were the highest, reaching more than 50% of that measured in brain, the main enkephalins producing organ. The role of T cell-mediated immunity in regulation of inflammatory pain was first appreciated by comparing nociceptive response to mechanical stimuli. T cell-deficient nude mice are more sensitive to inflammatory pain than wild-type mice. Normal sensitivity is restored by injection of naïve CD4+ T lymphocytes specific to the antigen responsible for inflammation. Analgesic property of CD4+ T lymphocytes is acquired in response to their specific antigen within draining lymph nodes, by de novo synthesis of enkephalins. Enkephalins production is irrespective of effector CD4+ T cell functions and is dependent upon specific antigen recognition at the inflammatory site. CD4+ T cell-induced analgesia is dependent on DOR activation on primary afferents. Enkephalins release by effectors CD4+ T cells within inflammatory site could also decrease dendritic cells migration to draining lymph nodes that contribute to T lymphocytes response reduction
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Malbec, Agathe. "Contrôle épigénétique de la biologie des lymphocytes T CD4." Thesis, Toulouse 3, 2018. http://www.theses.fr/2018TOU30305/document.
Full textAbstract:
Les lymphocytes T CD4 naïfs sont des cellules plastiques, capables de moduler finement leur programmation selon les signaux environnementaux qu'ils intègrent. Ils adaptent ainsi leur phénotype et leur fonction au type de danger Lors d'une infection par un agent pathogène intracellulaire par exemple, ils acquièrent un phénotype Th1 sous l'influence de médiateurs solubles tels que l'IL-12 et l' IFN-γ. Ces signaux mobilisent un set restreint de facteurs de transcription, coordonné par Tbet, qui programment la cellule afin qu'elle induise l'élimination du danger par des mécanismes impliquant une production massive d'IFN-γ. En réponse à des allergènes ou à des parasites extracellulaires, les lymphocytes T peuvent aussi acquérir un phénotype Th2, caractérisé par l'expression du facteur de transcription Gata-3 et par la production d'IL-4, d'IL-5 et d'IL-13. Afin de garantir la stabilité des lignages, ces processus de différenciation peuvent s'accompagner d'une perte de potentialité. Contrairement aux cellules T naïves, les cellules Th1 sont par exemple incapables d'allumer le programme d'expression génique Th2 en présence d'IL-4, et les lymphocytes Th2 verrouillent le programme Th1. Si nous savons aujourd'hui que l'acquisition des fonctions effectrices, comme l'équilibre entre détermination cellulaire et plasticité, sont régulés par des mécanismes épigénétiques, la plupart des acteurs moléculaires qui contrôlent la programmation des lymphocytes T au niveau de la chromatine reste encore à identifier. Durant ma thèse, j'ai étudié le rôle de la lysine méthyltransférase SETDB1, qui catalyse la di- ou tri-méthylation de la lysine 9 de l'histone 3 (H3K9me3), dans la différenciation des lymphocytes T CD4. Il avait déjà été proposé qu'H3K9me3 ait un impact sur la programmation de ces cellules en réponse aux signaux de l'environnement, mais personne n'avait encore étudié le rôle de SETDB1 dans ces processus lorsque j'ai commencé ma thèse. A l'aide d'une lignée murine déficiente pour SETDB1 spécifiquement dans les lymphocytes T, nous avons montré in vitro et in vivo que la balance Th1/Th2 est fortement augmentée en l'absence de l'enzyme, et que cette dérégulation résulte d'une perte de répression du réseau génique Th1. [...]<br>Upon activation, naïve CD4 T cells differentiate into distinct helper or regulatory T cell subsets depending on environmental signals received. This process relies on complex and lineage-specific gene expression programs whose dynamics and stability are regulated at the level of the chromatin. The epigenetic pathways involved, however, remain largely unknown. Here, we report that the histone methyltransferase SETDB1 critically controls the Th1 gene expression program. SETDB1-deficient naïve CD4 T cells show exacerbated Th1 priming, and when exposed to a Th1-instructive signal, SETDB1-deficient Th2 cells cross lineage boundaries and transdifferentiate into Th1 cells. Surprisingly, SETDB1 does not appear to control Th1 gene promoter activity. Instead, it deposits the repressive H3K9me3 mark at a restricted and cell-type specific set of endogenous retroviruses (ERVs) strongly associated with genes involved in immune processes. Refined bioinformatic analyses indicated that these retrotransposons either flank and repress Th1 gene cis-regulatory elements or behave themselves as Th1 gene enhancers. In conclusion, H3K9me3 deposition by SETDB1 ensures T cell lineage integrity by repressing a repertoire of ERVs that have been exapted into cis-regulatory modules to shape and control the Th1 gene network
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Bessay, Muriel. "Les coccidioses aviaires : contributions à l'étude du développement de la réponse immune, conséquences pour une stratégie vaccinale." Tours, 1995. http://www.theses.fr/1995TOUR3801.
Full text
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Fortier, Yasmina. "Étude de la dynamique des lymphocytes TFH et B au niveau de la rate et des ganglions mésentériques et impact d'un traitement anti-apoptotique sur la dynamique de ces populations et de la réponse humorale chez le macaque rhésus infecté par le VIS." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. http://www.theses.fr/2019USPCB034.
Full textAbstract:
L'infection par le VIH est une pathologie caractérisée par la dissémination du virus dans l'ensemble de l'organisme et une destruction progressive des lymphocytes T CD4+ (LT CD4+) résultant en une immunité altérée. L'épuisement et l'apoptose des cellules T mémoires induites par le virus amènent à l'apparition d'un SIDA. Il a été montré que les centres germinatifs (GCs), structures anatomiques spécialisées au sein des follicules B des organes lymphoïdes secondaires, représentent des lieux privilégiés de la persistance virale. Parmi les organes lymphoïdes, la rate et les ganglions mésentériques seraient des sanctuaires viraux du fait de leur rôle dans la réponse immunitaire. La rate est le principal organe de la réponse B, et les ganglions mésentériques sont essentiels dans l'établissement de la réponse immune mucosale. Les GCs sont principalement constitués de lymphocytes B mais également de lymphocytes T folliculaires (TFH), sous-population de LT CD4+ effecteurs mémoires jouant un rôle essentiel dans le développement de la réponse B, en particulier dans la maturation des anticorps de haute affinité. Des études dont celles du laboratoire ont montré que l'altération de la réponse B observée au cours de l'infection VIH serait due à une perte et à un défaut de différentiation des lymphocytes TFH. Plus récemment, il a été observé que les GCs sont également constitués de lymphocytes T mémoires CD8+ folliculaires (LT CD8+ folliculaires), exprimant le récepteur de chimiokine CXCR5. De récents travaux suggèrent un rôle de ces cellules dans le contrôle de l'infection par le VIH. Le but de ma thèse a été d'étudier la dynamique des lymphocytes TFH au sein de ces deux organes que sont la rate et les ganglions mésentériques, et de déterminer dans quelle mesure l'administration d'un inhibiteur d'apoptose permet de restaurer des fonctions effectrices telle que la production d'anticorps. Ces travaux ont été réalisés chez le macaque rhésus infecté par la souche SIVmac251. Mes résultats montrent que l'infection persistante des ganglions mésentériques est associée à une perte et une altération des follicules B ainsi qu'à une déplétion et une altération des lymphocytes TFH. Ils montrent également une altération de l'expression de la chimiokine CXCL13, ligand de CXCR5, qui serait à même de créer un environnement défavorable à la différenciation des cellules B. Ils montrent aussi que l'administration d'un inhibiteur d'apoptose au cours de la phase de primo-infection chez les singes infectés induit une diminution de l'apoptose des LT CD4+ comme attendu, une diminution des cytokines inflammatoires, et une réponse B systémique spécifique plus importante chez les singes traités. Ceci pourrait contribuer à un meilleur contrôle de la réplication virale. Enfin, mes travaux démontrent qu'au niveau de la rate, on observe une augmentation du nombre de LT CD8+ qui infiltre les follicules B et que ceux-ci n'expriment pas majoritairement la protéine CXCR5 chez les singes infectés en particulier progresseurs. De même, on observe une augmentation de la chimiokine MIP1b, susceptible de jouer un rôle dans le recrutement de LT CD8+ conventionnels chez les singes infectés, et une augmentation de l'expression des marqueurs de cytotoxicité chez les singes non-progresseurs comparativement aux singes progresseurs. Enfin, ces travaux semblent indiquer que les LT CD8+ folliculaires des individus progresseurs ne contrôlent pas l'infection par le VIS. En conclusion, l'infection par le VIS induirait la formation d'un réservoir viral au niveau des follicules B et des GCs induisant une réponse B altérée, associée à une altération des follicules B, à un défaut des lymphocytes TFH, ainsi qu'à un enrichissement en LT CD8+ folliculaires potentiellement défectifs. Ensemble, mes travaux portant sur l'étude des lymphocytes T folliculaires ont mis en exergue et confirmé l'importance de ces cellules T dans les relations hôtes-pathogènes<br>HIV infection is characterized by a viral spread in the host body and a progressive destruction of CD4+ T cells, leading to a defect in the immune system. The memory T cells apoptosis and exhaustion induced by the virus leads the outcome of an AIDS. It was showed that germinal centers (GCs), specialized anatomical structures present in the B follicles of the secondary lymphoid organs, represent privileged viral reservoir. Among secondary lymphoid organs, spleen and mesenteric lymph nodes would be viral sanctuaries because of their role in the generation of the immune response. Spleen is the main organ of the B cell response, and mesenteric lymph nodes are essentials in the establishment of the mucosal immune response. GCs are mainly composed by B cells but also by TFH cells, a sub-population of effector memory CD4+ T cells, crucial for the generation of the B cell response, especially for the maturation of the highly efficient antibodies. Previous works from our laboratory showed that the defect of the B cell response during HIV infection is due to a loss and a defect of the TFH cells. Recently, it was showed that GCs are also composed of follicular memory CD8+ T cells, expressing the chemokine receptor CXCR5. Recent works suggested that those cells are implicated in the control of HIV infection. Thus, the aim of my thesis was to study the dynamic of follicular T cells in these two organs, spleen and mesenteric lymph nodes, and to set how well the administration of a pan-caspase inhibitor during acute phase of SIV infection help to restore effective functions as the antibody production. Those works were done in rhesus monkeys infected with the strain SIVmav251. My results show that the persistent infection of mesenteric lymph node is associated with a loss and a defect of B follicles and with a defect of TFH cells. They also show a defect in the expression of the CXCL13 chemokine, ligand of the CXCR5 receptor, potentially capable of creating a bad environment for B cell differentiation. My results show also that the administration of a pan-caspase inhibitor during the acute phase of infection leads to a decrease in the CD4+ T cells apoptosis as expected, a decrease in the inflammatory cytokines expression and in a better specific systemic B cell response in treated monkeys. These could help in the control of the viral replication. Finally, my results show that in the spleen, there's an increase of the follicular CD8+ T cells filtering the B follicles, which mainly doesn't express the CXCR5 receptor in infected monkeys, especially the progressor ones. They also show that there's an increase in the expression of the MIP1b chemokine, possibly responsible of the recruitment of conventional CD8+ T cells in the infected monkeys, and an increase in the expression of cytotoxic markers in the non-progressors monkeys compared to the progressors ones. Thus, these work seems to show that follicular CD8+ T cells of progressor monkeys fail to control SIV infection. Thus, SIV infection induce an altered B cell response, associated to a defect of B follicles, a defect of TFH cells, and an increase in follicular CD8+ T cells potentially inefficient. Altogether, my works focused on the study of follicular T cells show and confirm the strength the importance of these T cells in the host-pathogen relationship
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Antoine, Pierre. "Etude de la réponse des lymphocytes T CD4+ au cours de l'infection primaire par le cytomégalovirus." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2014. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209148.
Full textAbstract:
L’infection par le cytomégalovirus est le plus souvent asymptomatique chez les sujets immunocompétents mais entraine une morbidité et une mortalité importantes chez les patients immunocompromis et en cas d’infection congénitale.<p>Après l’infection primaire, le virus persiste tout au long de la vie à l’état latent mais peut se réactiver de manière intermittente. Ceci est associé à l’expansion de lymphocytes T CD4+ fortement différenciés ayant des fonctions auxiliaires et cytolytiques. L’infection primaire est, par contre, caractérisée par une réplication virale intense qui dure plusieurs mois. Il a été montré que l’exposition prolongée à des concentrations élevées d’antigènes entraine une perte progressive de fonction par les lymphocytes T appelée épuisement et caractérisée par l’expression de récepteurs inhibiteurs. L’impact de la réplication virale intense observée au cours de l’infection primaire par le CMV sur la fonction des lymphocytes T CD4+ n’est pas bien connu.<p>La fonctionnalité des lymphocytes T CD4+ a été explorée chez l’humain et le singe rhésus au cours de l’infection primaire et comparée à celle de sujets porteurs chroniques du virus.<p>Les résultats montrent que l’infection primaire par le CMV est associée à la détection de lymphocytes T CD4+ circulants ayant une faible capacité de prolifération et de production de cytokines et d’IL-2 en particulier.<p>L’impact de la différenciation sur la fonction des lymphocytes a été exploré en détail chez l’humain. Il a été observé qu’un degré de différenciation plus élevé des lymphocytes T CD4+ spécifiques du CMV joue un rôle dans la production réduite d’IL-2. Toutefois, la fraction moins différenciée (exprimant la molécule CD28) présente également une sécrétion d’IL-2 moindre au cours de l’infection primaire. Ceci fait partie d’une diminution globale de la production de cytokines au cours de l’infection primaire qui affecte également la sécrétion d’IFNγ et TNFα, entraine une polyfonctionnalité réduite et est indépendante de la différenciation. L’épuisement des lymphocytes T CD4+ spécifiques du CMV contribue à leur fonctionnalité moindre comme l’indique l’expression accrue du récepteur inhibiteur PD-1 et l’augmentation des réponses prolifératives en présence d’anticorps bloquant PD-1.<p>Le lien entre excrétion virale et fonction lymphocytaire a été étudié chez le macaque rhésus. L’infection par le CMV est observée chez les singes juvéniles et adultes mais pas chez les nourrissons. L’excrétion urinaire et salivaire est significativement plus fréquente et intense chez les singes juvéniles par rapport aux adultes. Comme chez l’humain au cours de l’infection primaire, les lymphocytes T CD4+ spécifiques du virus sont moins<p>polyfonctionnels et prolifèrent moins efficacement chez les singes juvéniles par rapport aux singes adultes. Ceci est associé à l’expression accrue du récepteur inhibiteur PD-1 chez les singes juvéniles. La réponse proliférative des lymphocytes T CD4+ est accrue en présence d’anticorps bloquant PD-1 ou d’IL-2 exogène. Enfin, une association inverse entre fonction lymphocytaire et excrétion urinaire a été mise en évidence chez les macaques adultes.<p>Ces résultats indiquent que l’infection par le CMV présente des caractéristiques semblables chez l’humain et le singe rhésus. L’infection primaire est associée à la détection de lymphocytes T CD4+ ayant une fonctionnalité moindre qu’au cours de l’infection chronique. L’expression du récepteur inhibiteur PD-1 typique des cellules épuisées est l’un des mécanismes impliqués et pourrait être la cible de stratégies immunomodulatrices visant à améliorer les fonctions lymphocytaires et le contrôle de la réplication virale. Les résultats présentés indiquent que l’infection naturelle chez le singe rhésus constitue un modèle potentiellement utile à l’étude de la réponse immune au CMV humain et à l’évaluation de stratégies immunomodulatrices.<p>/<p>Cytomegalovirus infection is mostly asymptomatic in immunocompetent hosts but leads to severe morbidity and mortality in immunocompromised subjects and foetuses.<p>After primary infection, CMV establishes lifelong persistence but can reactivate intermittently. This is associated with the expansion of highly differentiated CD4+ T lymphocytes exhibiting helper functions and cytolytic activity.<p>Primary infection is characterised by an intense viral replication lasting several months. It has been shown that prolonged exposure to elevated antigen concentrations induces a progressive loss of function by T lymphocytes called exhaustion. This state of functional impairment is associated to the expression of inhibitory receptors. The consequence of the intense viral replication seen in primary CMV infection on CD4+ T cell function is unknown.<p>CD4+ T cell function has been studied in human and rhesus macaque during primary CMV infection. Chronic CMV carriers have been used as controls.<p>The results show that primary CMV infection is associated to the detection of circulating CD4+ T lymphocytes exhibiting weak proliferative capacities and reduced cytokine production affecting IL-2 in particular.<p>The impact of differentiation on lymphocyte function has been explored in detail in human. An increased proportion of terminally differentiated CD4+ T cells (CD28-) is observed during primary infection. These lymphocytes are unable to secrete IL-2 in response to CMV antigens. Interestingly, CD28+ CMV-specific CD4+ T cells also exhibit reduced IL-2 production during primary infection. This is part of a global reduction of cytokine production affecting IFNγ and TNFα as well. The impaired cytokine production is associated to reduced polyfunctionality and is independent of differentiation. Exhaustion of CMV-specific CD4+ T lymphocytes contributes to the reduced functionality as shown by an increased expression of the inhibitory receptor PD-1 and improved proliferative responses in the presence of PD-1 blocking antibodies.<p>The relationship between viral replication and lymphocyte function has been explored in rhesus macaques. CMV infection is observed in juvenile and adult monkeys but not in newborns. Excretion in urine and saliva is significantly more frequent and intense in juvenile monkeys than adults. As in primary infection in human, CMV-specific CD4+ T lymphocytes are less polyfunctional and have lower proliferative capacities in juveniles as compared to adults. This is associated with an increased expression of PD-1 in juvenile monkeys. CD4+ T cell proliferative responses are increased when PD-1 blocking antibodies or exogenous IL-2 are added to the culture medium. Finally, an inverse association between lymphocyte function and urinary excretion has been observed in adult macaques.<p>These results indicate that CMV infection shares common features in human and rhesus macaque. Primary infection is associated to the detection of CD4+ T lymphocyte displaying lower functional capacities as compared to chronic infection. Exhaustion contributes to the functional impairment and the inhibitory receptor PD-1 could be targeted by immunomodulatory strategies aiming at improving lymphocyte functions and controlling viral replication. Natural CMV infection in rhesus macaque might be useful as a model to evaluate the efficacy and safety of immunomodulatory approaches.<br>Doctorat en Sciences médicales<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Bobinet, Mathilde. "L'antigène de mélanome MELOE-1 : expression tissu-spécifique et immunogénicité." Nantes, 2013. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=675d8013-d823-46e0-b444-8afddd6642d1.
Full textAbstract:
Dans l'optique de développer de nouvelles approches d'immunothérapie dans le mélanome, nous nous sommes intéressés à l'antigène MELOE-1 dont l'implication dans l'immunosurveillance du mélanome avait été montrée. Ce travail a permis d'une part de mieux documenter l'immunogénicité de cet antigène et d'autre part de définir les mécanismes de régulation impliqués dans l'expression du gène meloe, deux pré-requis pour une utilisation en vaccinothérapie. Nous avons montré que l'expression du gène meloe était contrôlée à la fois par des facteurs de transcription spécifiques du mélanome et par le statut de méthylation de sa région promotrice, spécifiquement hypométhylée dans la lignée mélanocytaire. Ces deux niveaux de contrôle restreignent l'expression de meloe aux cellules mélanocytaires. En ce qui concerne l'immunogénicité de l'antigène MELOE-1, un des produits issu de la traduction de meloe, nous avons identifié six épitopes de classe II situés dans différentes régions de la protéine, en plus de l'épitope de classe I déjà décrit. De plus, nous avons montré que l'antigène MELOE-1 était capable d'induire des réponses CD4 in vitro majoritairement Th1 à partir des lymphocytes circulants de tous les patients porteurs de mélanome testés. Enfin, des résultats préliminaires suggèrent que l'antigène MELOE-1 entier, ou un long peptide dérivé de cet antigène sont plus efficaces que l'épitope minimal de classe I pour induire in vitro des réponses T CD8 robustes à partir de lymphocytes T circulants. L'ensemble de ces résultats permettrait donc d'envisager l'utilisation de longs peptides dérivés de MELOE-1 pour l'immunothérapie du mélanome<br>In order to develop new approaches of immunotherapy in melanoma, we focused on MELOE-1 antigen which is involved in immunosurveillance in melanomas. This study allowed to better document the immunogenicity of this antigen and to define the mechanisms involved in the regulation of meloe gene expression, two prerequisites for a use as a cancer vaccine. We showed that meloe gene expression was controlled both by melanoma specific transcription factors and by the methylation status of its promoter region, specifically hypomethylated in the melanocyte lineage. These two levels of control lead to the exclusive expression of meloe gene in melanocytic cells. Regarding the immunogenicity of MELOE-1 antigen, a product resulting from the translation of meloe gene, we identified six class II epitopes in different regions of the protein, in addition to the class I epitope already described. Furthermore, we showed in vitro, that MELOE-1 antigen was able to induce CD4 responses predominantly Th1 from circulating lymphocytes of all melanoma patients tested. Finally, preliminary results suggest that whole MELOE-1 antigen or a long peptide derived from this protein are more effective than the minimal class I epitope to induce robust CD8 T cell responses in vitro from circulating T lymphocytes. Taken together, these results make the use of long peptides derived from MELOE-1 relevant for melanoma immunotherapy
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Vendeville, Agnès. "Mode d'entrée de la protéine Tat de HIV-1 dans les lymphocytes T CD4+." Montpellier 2, 2002. http://www.theses.fr/2002MON20065.
Full text
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Tellier, Julie. "Contrôle génétique du développement thymique des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+C." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/262/.
Full textAbstract:
Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ (Treg) constituent une population de cellules suppressives naturelles essentielle au maintien de la tolérance et à l'inhibition de l'inflammation. Ces cellules se différencient dans le thymus avec les lymphocytes T conventionnels à partir d'un précurseur commun. Cependant le mécanisme sous-tendant le choix de lignage entre lymphocyte effecteur et régulateur reste peu défini. Nous avons démontré que la proportion de Treg qui se développent au sein de la population de thymocytes CD4+CD8- est génétiquement contrôlée chez la Souris et varie de manière significative entre les souches. Nous avons pu préciser que les gènes responsables, exprimés par les cellules T, modulent quantitativement la génération du compartiment régulateur, et identifier un locus d'intérêt sur le chromosome 17. En nous intéressant à un modèle spontané d'auto-immunité, la souris NOD, nous avons établi qu'un fort pourcentage de Treg se différencie dans cette souche et que la région identifiée co-localisait avec un locus de susceptibilité au diabète, Idd16. La sélection thymique ne semble pas être impliquée, ce qui suggère un mécanisme lié au choix de lignage. L'étude de nouvelles lignées congéniques nous a permis de réduire la région d'intérêt et de nous rapprocher de l'identification du (des) gène(s) responsable(s)<br>CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Treg) are essential to maintain self-tolerance and control inflammation. It is a natural population that develops in the thymus from CD4-CD8- cells like its conventional counterpart. However, fate decision made by CD4+ thymocytes between effector and regulatory lineage remains poorly understood. We showed that distinct proportions of Treg were found in thymi of common mouse strains and that a genetic control modulated quantitatively regulatory compartment generation. We demonstrated that it was a polygenic trait and identified a locus on chromosome 17. We next focused on the diabetes-prone NOD strain, and surprisingly found a high level of Treg among mature CD4+ thymocytes. Genetic control in this strain is dependent on a region that colocalizes with the diabetes susceptibility locus Idd16. Our preliminary results tend to show that thymic selection is not involved, which suggests a lineage commitment linked mechanism. Study of new congenic lines should help us to restrain our region of interest and our candidate gene number
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Saison, Julien. "Étude de la réponse immunitaire au traitement antirétroviral au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10108/document.
Full textAbstract:
Plus de 30 ans après la découverte du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), entre 20 et 30% des patients sous trithérapie anti rétrovirale (TARV) ne récupèrent pas un taux normal de lymphocytes (LT) CD4, ce qui est associé à une plus grande morbi-mortalité. Il existe de nombreux résultats discordants dans la littérature concernant le rôle joué par l'activation immunitaire des LT CD4 et CD8, ainsi que des incertitudes sur celui des LT régulateurs (Treg), dans cette non réponse immunologique (NRI). Dans le but de clarifier les liens entre NRI, activation immunitaire et Treg, nous avons formulé deux hypothèses : (i) il existe un lien entre le pourcentage de Treg, l'activation immune des LT CD4 et/ou LT CD8, et NRI; et (ii) le pourcentage de Treg mesuré à l'introduction de la TARV est utilisable en tant que marqueur indépendant de risque de NRI à la TARV. Afin de tester nos hypothèses, nous avons dans un premier temps amélioré le phénotypage des Treg en pratique quotidienne, d'abord en comparant différents phénotypes de Treg, puis en validant dans des échantillons cliniques une nouvelle méthode de marquage de FoxP3 intracellulaire en un temps. Puis nous avons analysé dans une étude transversale les liens entre NRI, activation immune, différentes sous populations de Treg et la détection d'une virémie résiduelle, au sein d'une population de patients infectés par le VIH-1, en succès virologique sous TARV depuis de nombreuses années. Les facteurs prédictifs associée à la NRI ont été analysés au moyen d'une analyse multivariée. Nous avons parallèlement étudié au moyen d'une étude prospective le rôle pronostic de la mesure du pourcentage de Treg à l'introduction de la TARV, sur la réponse immune en LT CD4 dans les 2 ans suivant le début du traitement. Nous avons montré que la NRI après 7 ans de TARV en moyenne était associée de façon indépendante au nadir de LT CD4 et au pourcentage de Treg. Nous avons retrouvé une augmentation significative de l'activation immune des LT CD4 en cas de NRI, mais pas des LT CD8. Enfin, nous avons montré que le pourcentage de Treg était, avec le nadir de LT CD4, un facteur prédictif de NRI dans les 2 ans suivant le début de la TARV, et que son impact sur la réponse immune était d'autant plus marqué que le nadir de CD4 était bas. La mesure du pourcentage de Treg à l'introduction de la TARV pourrait être un outil simple et facilement utilisable en routine pour mieux cibler les patients à risque de NRI, en association avec la mesure du nadir des LT CD4. Un suivi de la cohorte permettra de confirmer ces résultats à plus long terme. D'autres études devront être conduites, en se focalisant sur les patients avec un nadir de LT CD4 bas, ainsi que chez des patients plus âgés, afin d'explorer les interactions entre immunosénescence, activation immune et Treg<br>More than 30 years after the discovery of HIV, between 20 and 30% of patients on highly active antiretroviral therapy (ART) do not recover normal levels of CD4 T lymphocytes (CD4). This immunological non response (INR) to ART is associated with an increased morbidity and mortality. There are many conflicting results in the literature related the role of T cells immune activation of T regulator cells (Treg), in INR. In order to clarify the links between INR, immune activation and Treg, we made two hypotheses: (i) there is a link between Treg’s percentage, immune activation of CD4 and / or CD8, and INR; and (ii) the percentage of Treg measured at ART introduction can be used as an independent predictor for INR. To test our hypotheses, we initially improved the immunophenotyping of Treg in daily practice, by comparing different Treg’s phenotype, and by validating in clinical samples a new « one step» staining method of intracellular FoxP3. Then we analyzed in a crosssectionnal study the links between INR, immune activation, different Treg’s subpopulations and detection of very low level viremia, in a population of HIV-1 infected patients, under suppressive ART for many years. Predictive factors associated with the INR were analyzed using multivariate analysis. Simultaneously, we performed a prospective study to analyse the prognostic role of Treg’s percentage at ART introduction on the CD4 reconstitution within 2 years. We have shown that INR after 7 years of ART was independently associated with CD4 nadir and Treg’s percentage. We found in INR patients a significant increase of CD4 immune activation, but not of CD8. Finally, we showed that the Treg’s percentage and the CD4 nadir were independant predictors of INR within 2 years from the start of ART. The effect of Treg at baseline on CD4 evolution was as lower as the CD4 nadir was higher. Measuring the percentage of Treg at ART introduction could be a simple and easy tool to use in daily routine. It could help to better target patients at risk of INR in association with the measurement of CD4 nadir. A follow-up of the cohort will confirm these results in the long term. Further studies will be conducted, focusing on patients with a low CD4 nadir, and on older patients, in order to explore the interactions between immunosenescence, immune activation and Treg
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Rossignol, Julien. "Rôle de la Neuropiline dans la réponse immunitaire antitumorale des Lymphocytes T CD8+." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS440.
Full textAbstract:
La compréhension récente des mécanismes impliqués dans l’échappement tumoral au système immunitaire est fondamentale. En effet, cela a permis le développement de nouvelles immunothérapies à l’origine de réponses prolongées chez les patients atteints par plusieurs types de cancers. Cependant, une majorité de patients répondent insuffisamment ou rechutent. Il est donc indispensable d’identifier les mécanismes de résistances aux immunothérapies, et de nouvelles cibles permettant d’augmenter l’activité de ces thérapeutiques.La Neuropiline-1 (Nrp1) est une glycoprotéine transmembranaire indispensable à de nombreux processus physiologiques tels que l’angiogénèse et la guidance axonale. Nous avons montré dans le laboratoire qu’elle était exprimée dans le système immunitaire, lors de la synapse immunologique puis sur les cellules T conventionnelles activées.L’objectif de ce travail était d’étudier le rôle de la Nrp1 dans la réponse anti tumorale des lymphocytes T CD8+ chez la souris et chez l’homme.Nous avons montré que la délétion de Nrp1 sur les cellules T CD8+ murines augmente la réponse anti tumorale et diminue la croissance tumorale. Les cellules T CD8+ murines délétées pour la Nrp1 ont des capacités effectrices augmentées. La Nrp1 ne pouvant pas signaliser de manière autonome, nous avons montré qu’elle forme un complexe avec PD-1 chez la souris et chez l’homme et qu’elle en module son activité. Enfin, nous avons observé un effet synergique entre l’inhibition de Nrp1 et de PD1 chez la souris, ouvrant la possibilité d’une efficacité clinique chez les patients<br>T follicular helper (Tfh) cells play an essential role in the development of antigen-specific B cell immunity. Tfh cells regulate the differentiation and survival of activated B cells outside and inside germinal centers (GC) of secondary lymphoid organs. They act through cognate contacts with antigen-presenting B cells, but there is no current marker to specifically identify those Tfh cells which productively interact with B cells. Here we show that neuropilin 1 (Nrp1), a cell surface receptor, is selectively expressed by a subset of Tfh cells in human secondary lymphoid organs. Nrp1 expression on Tfh cells correlates with B cell differentiation in vivo and in vitro, is transient, and can be induced upon co-culture with autologous memory B cells in a cell contact-dependent manner. Comparative analysis of ex vivo Nrp1+ and Nrp1- Tfh cells reveals gene expression modulation during activation. Finally, Nrp1 is expressed by malignant Tfh-like cells in a severe case of angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) associated with elevated terminal B cell differentiation. Thus, Nrp1 is a specific marker of Tfh cells cognate activation in humans, which may prove useful as a prognostic factor and a therapeutic target in neoplastic diseases associated with Tfh cells activity
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Jaume, Martial. "Influence des opioïdes sur l'apoptose hépatique et l'élaboration d'une réponse immunitaire TCD4+." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30245.
Full textAbstract:
Dans la rate, les opioïdes modulent la sensibilité à l'apoptose via le récepteur de mort Fas. Les opioïdes peuvent-ils affecter d’autres tissus exprimant Fas ? Nous avons montré dans un modèle d’hépatite Fas-dépendante que l’administration d’un antagoniste des récepteurs opioïdes (naltrexone) réduit significativement la létalité des souris. Cette protection n’implique pas un relais du système nerveux central ni une interaction directe avec les hépatocytes ni un blocage de l’activité des neutrophiles infiltrant le foie lésé. Nous avons montré que le blocage du système opioïde au cours d’une réponse immunitaire T CD4 s’accompagne d’un peuplement plus rapide et plus intense des ganglions lymphatiques drainant le site d’immunisation. Cet effet n’est tributaire ni d’une modulation des chimiokines lymphoïdes ni d’une prolifération accrue ou d’une réduction de l’apoptose des lymphocytes. L’effet des opioïdes sur la migration des cellules dendritiques est actuellement en cours d’investigation.
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Joncker, Nathalie. "Rôle de l'antigène et de la force de stimulation dans la réponse anti-tumorale des lymphocytes T CD4+." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05N14S.
Full textAbstract:
L'utilisation d'un système de transfert adoptif de LT CD4+ monoclonaux dans des souris porteuses d'un fibrosarcome exprimant ou non l'antigène (Ag) reconnu par ces LT, nous a permis de montrer que les LT CD4+ sont capables de s'accumuler dans des tumeurs indépendamment de la présence de l'Ag in situ. Ces résultats indiquent de la présence de lymphocytes T infiltrant les tumeurs (TIL) ne reflète pas forcément une réponse anti-tumorale in situ. Nous avons ensuite étudié l'influence de l'intensité du signal (nombre de complexes CMH-peptide) sur l'accumulation intra-tumorale des TIL-CD4+. La présentation indirecte de l'Ag tumoral par les cellules (DC) dans le ganglion drainant la tumeur ne conduit pas à une activation optimale des LT C+. Malgré une prolifération continue et la capacité de sécrétion d'IFN-γ, les LT activités s'accumulent faiblement dans les tumeurs. Nous avons montré que le degré d'accumulation des TIL est lié au nombre de complexes CMH-peptide par DC<br>Using an adoptive transfert model of monoclonal CD4+ T cells into mice bearing a fibrosarcoma that expresses or not the specific antigen (Ag), we showed that CD4 T cells can accumulate in tumors independently of Ag presence in situ. These results indicate that tumor infiltrating T cells (TIM) presence does not always reflect an ongoing anti-tumor response in situ. Then we studied the influence of signal intensity (number of peptide-MHC complexes) on CD4+ TIL intra-tumor accumulation. Indirect way of tumor Ag presentation by dendritic cells (DC) in the tumor draining lymph node does not lead to an optimal activation of CD4+ T cells. Although, they proliferate continously and have capacity to secrete γ-IFN, activated T cells accumulate poorly in the tumors. We showed that the rate of TIL accumulation is related to the number of peptide-MHC complexes per DC