Academic literature on the topic 'Réseaux de co-expression'

Parmi les outils utilisés dans la recherche de marqueurs biologiques en dépression, l’étude de l’expression génétique dans des tissus périphériques a permis d’obtenir des résultats prometteurs. Plusieurs travaux ont démontré, à partir de l’étude du tissu sanguin, que l’expression de certains gènes pouvait distinguer les patients des sujets sains et/ou être prédictive de la réponse au traitement à venir [1,2]. Mais les différences d’expression peuvent concerner également l’ensemble du génome à l’échelle des réseaux de gènes. Nous présenterons ici les résultats d’une étude des réseaux de gènes chez des sujets souffrant de dépression à l’aide d’analyses bio-informatiques appelés « Weighted Gene Co-expression Networks Analyses » [3].L’objectif principal est de démontrer s’il existe des différences dans l’architecture et le niveau d’expression des ces réseaux entre les patients et les témoins sains, mais aussi entre les patients qui seront répondeurs et les non-répondeurs. Nous nous baserons sur les résultats obtenus à partir de trois cohortes différentes (n = 67, n = 63, n = 18).Les résultats de cette étude démontrent qu’il existe à la fois des différences qualitative et quantitative de l’expression des réseaux de gène entre les patients futur répondeurs et non-répondeurs. Ces réseaux de gènes sont associés à de nombreuses fonctions biologiques qui impliquent l’inflammation et la régulation immunitaire. La reproductibilité de ces résultats sera discutée et ces résultats seront mis en perspective avec d’autres études en cours d’analyse.Enfin, leur portée sur la compréhension de la notion de réponse thérapeutique sera abordée.

L’objectif de ce travail est de mettre au point une nouvelle approche automatique pour identifier les réseaux de gènes concourant à une même fonction biologique. Ceci permet une meilleure compréhension des phénomènes biologiques et notamment des processus impliqués dans les maladies telles que les cancers. Différentes stratégies ont été développées pour essayer de regrouper les gènes d’un organisme selon leurs relations fonctionnelles : génétique classique et génétique moléculaire. Ici, nous utilisons une propriété connue des réseaux de gènes fonctionnellement liés à savoir que ces gènes sont généralement co-régulés et donc co-exprimés. Cette co-régulation peut être mise en évidence par des méta-analyses de données de puces à ADN (micro-arrays) telles que Gemma ou COXPRESdb. Dans un travail précédent [Al Adhami et al., 2015], la topologie d’un réseau de co-expression de gènes a été caractérisé en utilisant deux paramètres de description des réseaux qui discriminent des groupes de gènes sélectionnés aléatoirement (modules aléatoires, RM) de groupes de gènes avec des liens fonctionnels connus (modules fonctionnels, FM), c’est-à-dire des gènes appartenant au même processus biologique GO. Dans le présent travail, nous avons cherché à généraliser cette approche et à proposer une méthode, appelée TopoFunc, pour améliorer l’annotation existante de la fonction génique. Nous avons d’abord testé différents descripteurs topologiques du réseau de co-expression pour sélectionner ceux qui identifient le mieux des modules fonctionnels. Puis, nous avons constitué une base de données rassemblant des modules fonctionnels et aléatoires, pour lesquels, sur la base des descripteurs sélectionnés, nous avons construit un modèle de discrimination LDA [Friedman et al., 2001] permettant, pour un sous-ensemble de gènes donné, de prédire son type (fonctionnel ou non). Basée sur la méthode de similarité de gènes travaillée par Wang et ses collègues [Wang et al., 2007], nous avons calculé un score de similarité fonctionnelle entre les gènes d’un module. Nous avons combiné ce score avec celui du modèle LDA dans une fonction de fitness implémenté dans un algorithme génétique (GA). À partir du processus biologique d’ontologie de gènes donné (GO-BP), AG visait à éliminer les gènes faiblement co-exprimés avec la plus grande clique de GO-BP et à ajouter des gènes «améliorant» la topologie et la fonctionnalité du module. Nous avons testé TopoFunc sur 193 GO-BP murins comprenant 50-100 gènes et avons montré que TopoFunc avait agrégé un certain nombre de nouveaux gènes avec le GO-BP initial tout en améliorant la topologie des modules et la similarité fonctionnelle. Ces études peuvent être menées sur plusieurs espèces (homme, souris, rat, et possiblement poulet et poisson zèbre) afin d’identifier des modules fonctionnels conservés au cours de l’évolution<br>The aim of this work is to develop a new automatic approach to identify networks of genes involved in the same biological function. This allows a better understanding of the biological phenomena and in particular of the processes involved in diseases such as cancers. Various strategies have been developed to try to cluster genes of an organism according to their functional relationships : classical genetics and molecular genetics. Here we use a well-known property of functionally related genes mainly that these genes are generally co-regulated and therefore co-expressed. This co-regulation can be detected by microarray meta-analyzes databases such as Gemma or COXPRESdb. In a previous work [Al Adhami et al., 2015], the topology of a gene coexpression network was characterized using two description parameters of networks that discriminate randomly selected groups of genes (random modules, RM) from groups of genes with known functional relationship (functional modules, FM), e.g. genes that belong to the same GO Biological Process. We first tested different topological descriptors of the co-expression network to select those that best identify functional modules. Then, we built a database of functional and random modules for which, based on the selected descriptors, we constructed a discrimination model (LDA)[Friedman et al., 2001] allowing, for a given subset of genes, predict its type (functional or not). Based on the similarity method of genes worked by Wang and co-workers [Wang et al., 2007], we calculated a functional similarity score between the genes of a module. We combined this score with that of the LDA model in a fitness function implemented in a genetic algorithm (GA). Starting from a given Gene Ontology Biological Process (GO-BP), AG aimed to eliminate genes that were weakly coexpressed with the largest clique of the GO-BP and to add genes that "improved" the topology and functionality of the module. We tested TopoFunc on the 193 murine GO-BPs comprising 50-100 genes and showed that TopoFunc aggregated a number of novel genes to the initial GO-BP while improving module topology and functional similarity. These studies can be conducted on several species (humans, mice, rats, and possibly chicken and zebrafish) to identify functional modules preserved during evolution

Les nouvelles biotechnologies offrent aujourd'hui la possibilité de récolter une très grande variété et quantité de données biologiques (génomique, protéomique, métagénomique...), ouvrant ainsi de nouvelles perspectives de recherche pour la compréhension des processus biologiques. Dans cette thèse, nous nous sommes plus spécifiquement intéressés aux données transcriptomiques, celles-ci caractérisant l'activité ou le niveau d'expression de plusieurs dizaines de milliers de gènes dans une cellule donnée. L'objectif était alors de proposer des outils statistiques adaptés pour analyser ce type de données qui pose des problèmes de "grande dimension" (n&lt;<br>Today's, new biotechnologies offer the opportunity to collect a large variety and volume of biological data (genomic, proteomic, metagenomic...), thus opening up new avenues for research into biological processes. In this thesis, what we are specifically interested is the transcriptomic data indicative of the activity or expression level of several thousands of genes in a given cell. The aim of this thesis was to propose proper statistical tools to analyse these high dimensional data (n&lt;

Nous avons utilisé la décomposition par séparateurs minimaux complets. Pour décomposer un graphe G, il est nécessaire de trouver les séparateurs minimaux dans le graphe triangulé H correspondant. Dans ce contexte, nos premiers efforts se sont tournés vers la détection de séparateurs minimaux dans un graphe triangulé. Nous avons défini une structure, que nous avons nommée 'atom tree'. Cette dernière est inspirée du 'clique tree' et permet d'obtenir et de représenter les atomes qui sont les produits de la décomposition. Lors de la manipulation de données à l'aide de treillis de Galois, nous avons remarqué que la décomposition par séparateurs minimaux permettait une approche de type `Diviser pour régner' pour les treillis de Galois. La détection des gènes fusionnés, qui est une étape importante pour la compréhension de l'évolution des espèces, nous a permis d'appliquer nos algorithmes de détection de séparateurs minimaux complets, qui nous a permis de détecter et regrouper de manière efficace les gènes fusionnés. Une autre application biologique fut la détection de familles de gènes d'intérêts à partir de données de niveaux d'expression de gènes. La structure de `l'atom tree' nous a permis d'avoir un bon outils de visualisation et de gérer des volumes de données importantes<br>We worked on clique minimal separator decomposition. In order to compute this decomposition on a graph G we need to compute the minimal separators of its triangulation H. In this context, the first efforts were on finding a clique minimal separators in a chordal graph. We defined a structure called atom tree inspired from the clique tree to compute and represent the final products of the decomposition, called atoms. The purpose of this thesis was to apply this technique on biological data. While we were manipulating this data using Galois lattices, we noticed that the clique minimal separator decomposition allows a divide and conquer approach on Galois lattices. One biological application of this thesis was the detection of fused genes which are important evolutionary events. Using algorithms we produced in the course of along our work we implemented a program called MosaicFinder that allows an efficient detection of this fusion event and their pooling. Another biological application was the extraction of genes of interest using expression level data. The atom tree structure allowed us to have a good visualization of the data and to be able to compute large datasets

Nous avons utilisé la décomposition par séparateurs minimaux complets. Pour décomposer un graphe G, il est nécessaire de trouver les séparateurs minimaux dans le graphe triangulé H correspondant. Dans ce contexte, nos premiers efforts se sont tournés vers la détection de séparateurs minimaux dans un graphe triangulé. Nous avons défini une structure, que nous avons nommée 'atom tree'. Cette dernière est inspirée du 'clique tree' et permet d'obtenir et de représenter les atomes qui sont les produits de la décomposition. Lors de la manipulation de données à l'aide de treillis de Galois, nous avons remarqué que la décomposition par séparateurs minimaux permettait une approche de type 'Diviser pour régner' pour les treillis de Galois. La détection des gènes fusionnés, qui est une étape importante pour la compréhension de l'évolution des espèces, nous a permis d'appliquer nos algorithmes de détection de séparateurs minimaux complets, qui nous a permis de détecter et regrouper de manière efficace les gènes fusionnés. Une autre application biologique fut la détection de familles de gènes d'intérêts à partir de données de niveaux d'expression de gènes. La structure de 'l'atom tree' nous a permis d'avoir un bon outils de visualisation et de gérer des volumes de données importantes.

La verticilliose de la luzerne cultivée (Medicago sativa L.) est une maladie de flétrissement vasculaire causée par le champignon du sol Verticillium alfalfae. C’est une des maladies les plus dévastatrices et les plus difficiles à contrôler. Les symptômes sont un jaunissement des feuilles suivi de flétrissement et défoliation. Les structures de dormance produites en fin de cycle de maladie constituent une source de contamination pour plusieurs années. Aucun traitement fongicide n’est efficace, la seule méthode de contrôle reste la production de variétés résistantes. En raison de sa nature tétraploïde et de son allogamie, il est difficile de réaliser des études génétiques sur M. sativa. Un pathosystème entre la légumineuse modèle Medicago truncatula et V. alfalfae a été mis au point pour étudier les mécanismes mis en place au cours de l’interaction entre V. alfalfae et son hôte. Les lignées A17 et F83005.5 ont été identifiées comme étant respectivement résistante et sensible à la souche V31-2 de V. alfalfae. La première partie de ce travail de thèse est une étude comparative du processus d’infection de V. alfalfae V31-2 au cours d’une interaction compatible et incompatible. Nous avons étudié la cinétique de colonisation des racines d’A17 et F83005.5 avec la souche V31-2 exprimant le gène marqueur GFP ce qui confère une fluorescence verte au champignon. Les observations en microscopie confocale ont montré que le champignon se développait dans les racines des deux lignées contrastées de façon similaire pendant les premières étapes d’infection. Quelques jours plus tard, il n’était plus détectable dans la lignée résistante, tandis qu’il colonisait les vaisseaux du xylème dans la lignée sensible et avançait vers les parties aériennes. La lignée résistante A17 était donc capable d’inhiber totalement le développement du pathogène dans la partie racinaire. Ce résultat a été confirmé par la quantification de l’ADN du pathogène dans la racine et dans les parties aériennes. Nous avons conclu que la lignée A17 exprime une résistance totale à V. alfalfae. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons cherché à identifier le rôle des hormones dans les mécanismes de défense de M. truncatula en réalisant des traitements exogènes avec l’acide salicylique (SA), le méthyl jasmonate (MeJA), l’éthylène (ET), l’auxine et l’acide abscissique (ABA). Ces traitements n’avaient aucun effet sur la résistance d’A17, mais toutes les hormones, à l’exception du MeJA, protégeaient la lignée sensible contre les symptômes de la maladie. La quantification de l’ADN du champignon in planta a montré que seule l’ABA inhibait significativement le développement du pathogène. Dans la troisième partie, nous avons cherché à identifier des acteurs moléculaires impliqués dans la résistance et la sensibilité en comparant le transcriptome de la lignée F83005.5 et A17 dans la phase précoce de l’infection. L’analyse des gènes différentiellement exprimés en réponse à l’inoculation montre que les deux lignées induisent des gènes impliqués dans la production de métabolites secondaires, et des gènes des voies de signalisation hormonale. Mais seule la lignée résistante montre une induction de l’expression de gènes de résistance et de gènes impliqués dans les voies de signalisation tels que des gènes de la synthèse de l’ABA et des facteurs de transcription. Ces résultats renforcent l’hypothèse que l’ABA serait un facteur important dans la résistance à V. alfalfae chez M. truncatula. L’analyse des réseaux de gènes coexprimés a montré une désorganisation de la réponse de la lignée F83005.5. En revanche, dans la lignée A17, on observe une réponse organisée et orientée vers la défense. Ce travail décrit pour la première fois les mécanismes de défense de M. truncatula contre V. alfalfae. L’ensemble des résultats montre que la résistance exprimée chez la lignée A17 est différente des mécanismes de résistance contre la verticilliose décrits chez la tomate et le coton<br>Verticllium wilt of alfalfa (Medicago sativa L.) is a vascular disease caused by the soil fungus Verticillium alfalfae. It is one of the most devastating diseases and most difficult to control. Symptoms are leaf yellowing followed by wilting and defoliation. Survival structures which are produced at the end of the disease cycle are a source of inoculum for many years. Fungicide treatment is not efficient, and the only way to control this disease is to breed resistant cultivars. Genetic studies are difficult in M. sativa because it is tetraploid and outcrossing. A pathosystem has been set up in our laboratory in order to study the mechanisms involved in the interaction between V. alfalfae and its host. It involves the model legume plant M. truncatula and strain V31-2 of V. alfalfae. The lines A17 and F83005.5 were identified as respectively resistant and susceptible to V31-2. The first part of this thesis is a comparative study of the infection process of V. alfalfae V31-2 in a compatible and incompatible interaction. The time course of root colonization in lines A17 and F83005.5 was studied with a GFP-expressing strain which confers green fluorescence to the fungus. Observations by confocal microscopy showed that the fungus developed in a similar way in roots of both lines during the first stage of the interaction. Some days later the fungus was not detectable anymore in roots of the resistant line, but has colonized the xylem vessels and grew towards the aerial part of the plant in the susceptible line. Quantification of fungal DNA in roots and aerial parts confirmed these results. This showed that the resistant line A17 was able to suppress the pathogen’s development in the root. It can be concluded that line A17 presents total resistance towards V. alfalfae. The second part of the thesis concerns the role of phytohormones for defence mechanisms against V. alfalfae in M. truncatula. Susceptible and resistant plants were treated with salicylic acid (SA), methyl jasmonate (MeJA), ethylene (ET), auxine and abscissic acid (ABA). Resistance of line A17 was not affected by these treatments, but all hormones except MeJA protected the susceptible line against disease symptoms. However, when fungal DNA was quantified in planta in these assays, only ABA inhibited the pathogen’s development significantly. The third part of this thesis aims at identifying molecular factors involved in resistance and susceptibility. To address this topic, the transcriptome of lines A17 and F83005.5 was compared during the early stages of infection, in inoculated or mock-inoculated plants. A bioinformatics analysis of differentially expressed genes showed that both lines responded to inoculation by inducing genes involved in secondary metabolism and hormone signaling pathways. However, only resistant line A17 showed induction of the expression of putative resistance and signaling genes, genes involved in ABA synthesis and transcription factors. This result confirms our hypothesis that ABA might be an important factor in M. truncatula resistance against V. alfalfae. Gene network analysis of co-expressed genes showed a disorganised response in the susceptible line, whereas in the resistant line the response was highly organised and turned to defence. Taken together, this work describes for the first time defence mechanisms against V. alfalfae in M. truncatula. The results show that resistance of line A17 is different from resistance mechanisms Verticillium resistance described in tomato and cotton. Several approaches for future research are presented in order to test our hypotheses concerning genes and molecules putatively involved in this interaction. With regard to applied research, defence and signaling genes identified in this work may be useful for the improvement of alfalfa, after functional validation

Dans le secteur de l’élevage porcin, les truies ont été sélectionnées pendant des décennies pour leur prolificité afin de maximiser la production de viande. Cependant, cette sélection a été associée à une mortalité plus élevée des nouveau-nés. Dans ce contexte, le muscle foetal squelettique est essentiel à la survie du porcelet, car il est nécessaire pour les fonctions motrices et la thermorégulation. Par ailleurs, la structure tridimensionnelle du génome s'est avérée jouer un rôle important dans la régulation de l'expression génique. Ainsi, dans ce projet, nous nous sommes intéressés à la conformation 3D du génome et l'expression des gènes dans les noyaux des cellules musculaires porcines à la fin de la gestation. Nous avons initialement développé une approche originale dans laquelle nous avons combiné des données transcriptomiques avec des informations de localisations nucléaires (évaluées par 3D DNA FISH) d'un sous-ensemble de gènes, afin de construire des réseaux de gènes co-exprimés. Cette étude a révélé des associations nucléaires intéressantes impliquant les gènes IGF2, DLK1 et MYH3, et a mis en évidence un réseau de gènes interdépendants spécifiques du muscle impliqués dans le développement et la maturité du muscle foetal. Nous avons ensuite évalué la conformation globale du génome dans les noyaux musculaires à 90 jours et à 110 jours de gestation en utilisant la méthode de capture de conformation de chromatine à haut débit (Hi-C) couplée au séquençage. Cette étude a permis d'identifier des milliers de régions génomiques présentant des différences significatives dans la conformation 3D entre les deux âges gestationnels. Fait intéressant, certaines de ces régions génomiques impliquent les régions télomériques de plusieurs chromosomes qui semblent former des clusters préférentiellement à 90 jours. Plus important, les changements observés dans la structure du génome sont associés de manière significative à des variations d'expression géniques entre le 90ème et le 110ème jour de gestation<br>In swine breeding industry, sows have been selected for decades on their prolificacy in order to maximize meat production. However, this selection is associated with a higher mortality of newborns. In this context, the skeletal fetal muscle is essential for the piglet’s survival, as it is necessary for motor functions and thermoregulation. Besides, the three-dimensional structure of the genome has been proven to play an important role in gene expression regulation. Thus, in this project, we have focused our interest on the 3D genome conformation and gene expression in porcine muscle nuclei at late gestation. We have initially developed an original approach in which we combined transcriptome data with information of nuclear locations (assessed by 3D DNA FISH) of a subset of genes, in order to build gene co expression networks. This study has revealed interesting nuclear associations involving IGF2, DLK1 and MYH3 genes, and highlighted a network of muscle specific interrelated genes involved in the development and maturity of fetal muscle. Then, we assessed the global 3D genome conformation in muscle nuclei at 90 days and 110 days of gestation by using the High-throughput Chromosome Conformation Capture (Hi¬ C) method. This study has allowed identifying thousands of genomic regions showing significant differences in 3D conformation between the two gestational ages. Interestingly, some of these genomic regions involve the telomeric regions of several chromosomes that seem to be preferentially clustered at 90 days. More important, the observed changes in genome structure are significantly associated with variations in gene expression between the 90th and the 110th days of gestation

Les traits quantitatifs complexes sont des caractéristiques mesurables d’organismes vivants qui résultent de l’interaction entre plusieurs gènes et facteurs environnementaux. Les locus génétiques liés à un caractère complexe sont appelés «locus de traits quantitatifs » (QTL). Récemment, en considérant les niveaux d’expression tissulaire de milliers de gènes comme des traits quantitatifs, il est devenu possible de détecter des «QTLs d’expression» (eQTL). Alors que ces derniers ont été considérés comme des phénotypes intermédiaires permettant de mieux comprendre l’architecture biologique des traits complexes, la majorité des études visent encore à identifier une mutation causale dans un seul gène. Cette approche ne peut remporter du succès que dans les situations où le gène incriminé a un effet majeur sur le trait complexe, et ne permet donc pas d’élucider les situations où les traits complexes résultent d’interactions entre divers gènes. Cette thèse propose une approche plus globale pour : 1) tenir compte des multiples interactions possibles entre gènes pour la détection de eQTLs et 2) considérer comment des polymorphismes affectant l’expression de plusieurs gènes au sein de groupes de co-expression pourraient contribuer à des caractères quantitatifs complexes. Nos contributions sont les suivantes : Nous avons développé un outil informatique utilisant des méthodes d’analyse multivariées pour détecter des eQTLs et avons montré que cet outil augmente la sensibilité de détection d’une classe particulière de eQTLs. Sur la base d’analyses de données d’expression de gènes dans des tissus de souris recombinantes consanguines, nous avons montré que certains polymorphismes peuvent affecter l’expression de plusieurs gènes au sein de domaines géniques de co-expression. En combinant des études de détection de eQTLs avec des techniques d’analyse de réseaux de co-expression de gènes dans des souches de souris recombinantes consanguines, nous avons montré qu’un locus génétique pouvait être lié à la fois à l’expression de plusieurs gènes au niveau d’un domaine génique de co-expression et à un trait complexe particulier (c.-à-d. la masse du ventricule cardiaque gauche). Au total, nos études nous ont permis de détecter plusieurs mécanismes par lesquels des polymorphismes génétiques peuvent être liés à l’expression de plusieurs gènes, ces derniers pouvant eux-mêmes être liés à des traits quantitatifs complexes.<br>Complex quantitative traits are measurable characteristics of living organisms resulting from the interaction between multiple genes and environmental factors. Genetic loci associated with complex trait are called "quantitative trait loci" (QTL). Recently, considering the expression levels of thousands of genes as quantitative traits, it has become possible to detect "expression QTLs " (eQTL). These eQTL are considered intermediate phenotypes and are used to better understand the biological architecture of complex traits. However the majority of studies still try to identify a causal mutation in a single gene. This approach can only meet success in situations where the gene incriminate as a major effect on the complex trait, and therefore can not elucidate the situations where complex traits result from interactions between various genes. This thesis proposes a more comprehensive approach to: 1) take into account the possible interactions between multiple genes for the detection of eQTLs and 2) consider how polymorphisms affecting the expression of several genes in a module of co-expression may contribute to quantitative complex traits. Our contributions are as follows: We have developed a tool using multivariate analysis techniques to detect eQTLs, and have shown that this tool increases the sensitivity of detection of a particular class of eQTLs. Based on the data analysis of gene expression in recombinant inbred strains mice tissues, we have shown that some polymorphisms may affect the expression of several genes in domain of co-expression. Combining eQTLs detection studies with network of co-expression genes analysis in recombinant inbred strains mice, we showed that a genetic locus could be linked to both the expression of multiple genes at a domain of gene co-expression and a specific complex trait (i.e. left ventricular mass). Our studies have detected several mechanisms by which genetic polymorphisms may be associated with the expression of several genes, and may themselves be linked to quantitative complex traits.