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Dissertations / Theses on the topic 'Résistance à la thérapie ciblée'

Author: Grafiati
Published: 4 June 2021
Last updated: 3 February 2022

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Sala, Margaux. "Implication des récepteurs à domaine discoïdine dans la résistance à la thérapie ciblée au cours du mélanome." Thesis, Bordeaux, 2019. http://www.theses.fr/2019BORD0400.

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Abstract:
La combinaison de deux traitements, un anti-BRAF et un anti-MEK est actuellement utilisée en première ligne de traitement dans la prise en charge des patients ayant un mélanome métastatique porteur de la mutation somatique BRAF V600E. Cependant, le problème majeur dans le mélanome est l'acquisition d'une résistance cellulaire chez 80% des patients, qui est associée à une augmentation de la formation de métastases, notamment due à l'hyper-activation de la voie des MAP kinases. Or, les récepteurs à domaine discoïdine DDR1 et DDR2 sont capables d’activer cette voie de signalisation. Les DDRs sont
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Diazzi, Serena. "Le cluster pro-fibrotique miR-143/145 favorise la plasticité phénotypique associée à la résistance des mélanomes aux thérapies ciblées." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2021. http://theses.univ-cotedazur.fr/2021COAZ6006.

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Abstract:
Le mélanome est le cancer de la peau le plus agressif de par sa grande plasticité phénotypique, son potentiel métastatique et sa résistance aux traitements. Malgré la percée des thérapies ciblant la voie oncogénique MAP kinase, la résistance du mélanome a ces traitements demeure un obstacle majeur qui limite le bénéfice pour les patients porteurs de la mutation BRAFV600E. Les cellules de mélanome peuvent transiter vers un état de type mésenchymateux dédifférencie en fonction des pressions du microenvironnement et des traitements. Cette plasticité cellulaire phénotypique adaptative a été décrit
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Hatat, Anne-Sophie. "Epissage Alternatif d'ATG16L1b : un rôle dans l'échappement des tumeurs pulmonaires aux thérapies anti-EGFR." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018GREAV027/document.

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Abstract:
L’identification de la notion de driver oncogene et le développement de molécules capables de cibler leur activité a entrainé d’importants changements dans le traitement des cancers CBNPC.L’EGFR est un récepteur transmembranaire à activité TK (Tyrosine Kinase) permettant latransmission de signaux extracellulaires jusqu’au sein de la cellule grâce à l’activation de voies de signalisations. Parmis ces voies de signalisation on retrouve les voies de prolifération et de survie cellulaire. Des mutations activatrices dans le domaine TK confèrent à ce dernier un rôle de driver oncogene. Dans ce domai
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Delmas, Audrey. "Rôle de la petite GTPase RhoB dans la résistance des mélanomes aux thérapies ciblées." Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2465/.

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Abstract:
La prise en charge des mélanomes métastatiques a été récemment révolutionnée par la mise sur le marché du Vemurafenib, un inhibiteur de l'oncogène BRAFV600E. Cependant, l'efficacité de ce traitement est limitée par l'apparition rapide de résistances encore mal comprises. Ce travail doctoral a conduit à l'identification d'une nouvelle voie de résistance à cet inhibiteur ainsi qu'aux inhibiteurs de MEK, autre classe d'inhibiteurs nouvellement utilisée dans les mélanomes. En réponse à l'inhibition de la voie Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) par les inhibiteurs de B-Raf ou de MEK, c-Jun est surexprimé et ac
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Geneste, Aline. "Tissu adipeux et résistance tumorale aux thérapies ciblées." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1115/document.

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Abstract:
Les thérapies ciblées telles que les inhibiteurs de la tyrosine kinase ont permis d'améliorer le traitement du cancer du sein en ciblant HER2. Cependant, il a été observé que le lapatinib était moins efficace chez les patients obèses ou en surpoids que chez les patients de poids normal.Nous avons d'abord reproduit l'effet de résistance des cellules de cancer du sein au lapatinib en présence de tissu adipeux tel qu’il a été observé pour d’autres thérapies. Les cellules tumorales qui surexpriment HER2 étaient partiellement résistantes au lapatinib mais également à d'autres inhibiteurs de la tyro
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Recondo, Gonzalo. "Resistance Mechanisms to ALK Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) in NSCLC." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS248/document.

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Abstract:
Les analyses moléculaires et la classification des adénocarcinomes bronchiques ont conduit au développement de thérapies ciblées sélectives visant à améliorer le contrôle de la maladie et la survie des patients. ALK (anaplastic lymphoma kinase) est un récepteur tyrosine kinase de la famille des récepteurs de l'insuline. Des réarrangements chromosomiques impliquant le domaine kinase d’ALK sont présents dans environ 3 à 6% des patients atteints d'un adénocarcinome bronchique. La protéine de fusion provoque une activation du domaine kinase de manière constitutive et indépendante du ligand. Lorlat
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Berestjuk, Ilona. "Rôle de la matrice extracellulaire et des récepteurs à domaine discoïdine, DDR1 et DDR2, dans la résistance des cellules de mélanome aux thérapies ciblées." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019AZUR6029.

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Abstract:
Le mélanome est un cancer de la peau très agressif de part son fort potentiel métastatique et sa résistance aux traitements. La progression tumorale est accompagnée par des mutations « drivers » qui touchent principalement les gènes BRAF et NRAS et conduisent à l’activation constitutive de la voie des MAP kinases. De nouvelles options thérapeutiques comme les thérapies ciblées associant un inhibiteur de BRAF (vémurafénib) et un inhibiteur de MEK (tramétinib), et les immunothérapies sont indiquées mais ces traitements ne bénéficient qu'à certains patients et leur utilisation est limitée du fait
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Jebahi, Abdelghani. "Recherche d'outils d'inhibition de la protéine anti-apoptotique Mcl-1 pour la sensibilisation des cancers de l'ovaire à la molécule BH3-mimétique ABT-737." Caen, 2015. http://www.theses.fr/2015CAEN4014.

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Abstract:
La survie des cancers de l’ovaire dépend des protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1. L’inhibition de ces cibles a un potentiel clinique considérable. L’ABT-737 (puissant inhibiteur de Bcl-xL) et son analogue le Navitoclax sont des candidats prometteurs, mais l’état d’expression de Mcl-1 est un déterminant essentiel de leur efficacité. L’inhibition pharmacologique de Mcl-1 représente donc un défi majeur pour le succès clinique du Navitoclax. Nous avons abordé cette problématique de deux façons : par l’inhibition des voies de signalisation contrôlant Mcl-1, et par la recherche d’inhibiteurs
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Bertorello, Juliette. "Reprogrammation traductionnelle par eIF3 liée à la résistance aux traitements des glioblastomes." Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30096.

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Abstract:
La résistance intrinsèque aux thérapies actuelles, conduisant à une rechute quasi systématique des patients, est une caractéristique des glioblastomes multiformes (GBM), la tumeur cérébrale la plus courante et la plus agressive. Comprendre les mécanismes sous-jacents d'une telle tumeur maligne est donc un besoin médical urgent. Il a été démontré par de nombreux travaux que la dérégulation de la machinerie de traduction des ARNm, notamment pendant l'étape d'initiation, contribue à la transformation maligne et à la progression des cancers en partie via une traduction sélective des transcrits spé
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Joha, Sami. "Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase sur le modèle de leucémie myéloïde chronique." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00451045.

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Abstract:
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une transformation maligne d'une cellule souche hématopoïétique, caractérisée par une anomalie génétique acquise : le chromosome Philadelphie (Ph), résultant de la translocation réciproque t(9 ;22)(q34 ;q11), et son équivalent moléculaire, l'oncogène BCR-ABL. La protéine BCR-ABL présente une activité tyrosine kinase constitutive qui agit sur les voies de survie et de prolifération. La progression de la maladie vers la phase accélérée puis blastique s'accompagne d'anomalies génétiques additionnelles marqueurs d'une instabilité génomique croissante. La re
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Zerhouni, Marwa. "Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées dans le mélanome cutané métastatique et les syndromes myélodysplasiques : Caractérisation et validation préclinique de composés innovants." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2020. http://www.theses.fr/2020COAZ6008.

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Abstract:
Le mélanome cutané métastatique et les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont deux cancers incurables développant des résistances à leurs traitements antitumoraux de référence. Les cellules résistantes à ces thérapies sont caractérisées par une reprogrammation métabolique qui influence et facilite la progression tumorale. Par conséquent, l’inhibition des voies métaboliques semble être une stratégie thérapeutique prometteuse dans ces deux pathologies.Les deux équipes impliquées dans ce projet de thèse collaborent de longue date dans le domaine du cancer. Dans ce contexte et en partenariat avec
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Ben, Jouira Rania. "Implication de la matrice extracellulaire tumorale dans la transition phénotypique et la résistance aux thérapies ciblées du mélanome." Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017AZUR4140.

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Abstract:
Le mélanome cutané est le cancer de la peau le plus agressif de par sa grande plasticité phénotypique, son fort caractère métastatique et sa résistance aux traitements. L’émergence d’inhibiteurs ciblant la forme mutée de la kinase BRAF (BRAF V600E) a produit des réponses thérapeutiques spectaculaires, malheureusement suivies par l’apparition rapide de résistances secondaires très agressives. La compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans ces résistances constitue donc un prérequis indispensable à l’amélioration de ces thérapies ciblées. A côté des altérations intrin
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Boespflug, Amélie. "Thérapies ciblées dans le mélanome : mécanismes impliqués dans les effets paradoxaux, les résistances et évaluation de nouvelles combinaisons." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1187.

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Abstract:
La prise en charge du mélanome métastatique a été bouleversée par les thérapies ciblées comme les inhibiteurs de RAF (RAFi) et les inhibiteurs de MEK (MEKi). Les RAFi permettent dans le mélanome BRAF V600 muté d’améliorer la survie mais leur effet est limité en monothérapie par l’hyperactivation paradoxale de la voie des MAPK dans les cellules non BRAF V600 mutée qui est responsable de l’apparition de mélanomes primitifs induits. Dans ce travail nous montrons la différence entre les modifications transcriptomiques induites par les RAFi dans des lignées cellulaires de mélanome BRAF mutées par r
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Richard, Geoffrey. "Étude du rôle des facteurs de transcription inducteurs d’EMT dans la mélanomagenèse." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10141/document.

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Abstract:
Les facteurs de transcription inducteurs de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) sont fréquemment réactivés de manière aberrante dans de nombreux cancers. Dans les carcinomes, ils favorisent dans les étapes précoces le développement tumoral en inhibant les systèmes de sauvegarde tels que la sénescence ou l'apoptose et à terme dans les étapes finales, promeuvent la formation de métastases. Dans le cadre du mélanome nous avons mis en évidence des fonctions antagonistes de ces facteurs : il était connu que ZEB2 et SNAIL2 sont impliqués dans la délamination de la crête neurale et la déter
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Grockowiak, Élodie. "Role of the Bone Morphogenetic Proteins pathway in tyrosine kinase inhibitors resistance in Chronic Myeloid Leukemia." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1253.

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Abstract:
La leucémie Myéloïde Chronique est un néoplasme myéloprolifératif causé par l'expression de la kinase oncogène BCR-ABL. Les Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) spécifiques de BCR-ABL ont révolutionné la prise en charge de la maladie. Les ITK ne sont cependant pas curatifs ; en effet, certaines cellules souches leucémiques (CSL) sont résistantes aux ITK, et persistent dans la moelle osseuse des patients même en rémission prolongée. Ces CSL sont probablement responsables de la rechute chez 60% de ces patients après arrêt des ITK. 30% des patients développent une résistance aux ITK via des mécan
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Rebucci, Magali. "Mécanismes de résistance au cetuximab et influence des associations de traitement dans des lignées cellulaires de cancers de voies aérodigestives supérieures." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00576444.

Full text
Abstract:
Dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS), une approche biologique par des anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) comme le cetuximab (Erbitux®) a récemment été proposée. Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement au domaine extracellulaire de l'EGFR, régulateur central de la prolifération et de la différenciation dans les cancers. Par cette liaison, le cetuximab entre en compétition avec les ligands du récepteur et empêche son activation, induit son internalisation et bloque la transduction du signal vers les voies de si
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Joha, Mohamad Sami. "Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase sur le modèle de leucémie myéloïde chronique." Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S042.

Full text
Abstract:
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une transformation maligne d’une cellule souche hématopoïétique, caractérisée par une anomalie génétique acquise : le chromosome Philadelphie (Ph), résultant de la translocation réciproque t(9 ;22)(q34 ;q11), et son équivalent moléculaire, l’oncogène BCR-ABL. La protéine BCR-ABL présente une activité tyrosine kinase constitutive qui agit sur les voies de survie et de prolifération. La progression de la maladie vers la phase accélérée puis blastique s’accompagne d’anomalies génétiques additionnelles marqueurs d’une instabilité génomique croissante. La re
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Resnier, Pauline. "Nano-Vectorisation de siRNA via des nanocapsules lipidiques : contournement de la résistance du mélanome aux chimiothérapies conventionnelles." Thesis, Angers, 2014. http://www.theses.fr/2014ANGE0006/document.

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Abstract:
Le mélanome métastatique reste à l’heure actuelle une pathologie dramatique avec une survie moyenne de 13 mois après diagnostic, démontrant l’échec des chimiothérapies. Ces travaux de thèse ont pour but de développer une stratégie alternative utilisant les siRNA (petits ARN interférents) encapsulés au sein de nanocapsules lipidiques (LNC) pour une injection intraveineuse. Les premiers travaux ont porté sur le développement et l’amélioration du procédé de formulation des LNC chargées en siRNA. Les résultats ont permis une encapsulation à hauteur de 35%, une stabilité prolongée supérieure à 3 mo
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Blandin, Anne-Florence. "Rôle de l'intégrine α5β1 dans la biologie du glioblastome et dans la résistance aux thérapies anti-EGFR". Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ066/document.

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Abstract:
Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente. Une dérégulation des voies de signalisation de l’EGFR et un fort potentiel invasif sont les caractéristiques principales du GBM. Malheureusement, les essais cliniques impliquant des thérapies anti-EGFR dans le traitement des GBM demeurent inefficaces. Nous avons précédemment montré que le récepteur de la fibronectine, l’intégrine α5β1, est associé avec un mauvais pronostic et une résistance des patients au temodal. Les intégrines peuvent coopérer avec les récepteurs aux facteurs de croissance et ainsi amplifie
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Michaud, Mickaël. "Modulation du phénotype de multichimiorésistance des cancers : identification de cibles potentielles et développement de nouveaux outils génothérapeutiques." Lyon 1, 2007. http://www.theses.fr/2007LYO10017.

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Abstract:
La chimiorésistance des cancers est une cause majeure d’échec des chimiothérapies et résulte du phénotype de multichimiorésistance (MDR). Il est dû notamment à la surexpression du gène MDR1 produisant la glycoprotéine-P (P-gp) qui expulse les médicaments hors de la cellule. Nous avons montré l’existence d’une forme dimérique de la P-gp, abondante dans les régions membranaires riches en cholestérol, dont la formation dépend de la glycosylation de la P-gp. Nous avons pu moduler in vitro le phénotype MDR en diminuant la production de transporteurs ABC (P-gp, MRP1, BCRP) et des protéines MVP et LR
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Simon, Thomas. "Traitement anti-angiogénique par le bevacizumab des tumeurs gliales malignes : étude in vitro dans une matrice tridimensionnelle." Rouen, 2014. http://www.theses.fr/2014ROUES032.

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Abstract:
Les glioblastomes (gliomes de grade IV) font partie des tumeurs solides les plus invasives et les plus agressives. Le bevacizumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le facteur pro-angiogénique vascular and endothelial growth factor-A (VEGF-A), est utilisé dans le traitement de ces tumeurs. Malgré une réponse initiale associée à l’effet anti-angiogénique du traitement, des études récentes ont rapporté des récurrences de la tumeur chez des patients atteints de glioblastome et traités avec le bevacizumab. Plusieurs hypothèses existent d’ores et déjà pour expliquer ce phénomène de résist
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Vercellino, Laetitia. "Contribution de différents biomarqueurs à l’élaboration d’une stratégie thérapeutique dans le mélanome BRAF muté." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCC323/document.

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Abstract:
Le mélanome métastatique est resté longtemps synonyme de pronostic catastrophique en raison de la faible efficacité des traitements disponibles. Depuis quelques années, de nombreuses innovations thérapeutiques ont révolutionné la prise en charge de ces patients, avec l’autorisation de mise sur le marché de traitements modulateurs de l’immunothérapie d’une part et de thérapies ciblant la voie des MAP kinases destinées aux patients porteurs de la mutation BRAF (présente dans environ 50% des mélanomes) d’autre part.Les inhibiteurs de BRAF et de MEK sont à l’origine de réponses spectaculaires, mai
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Figarol, Sarah. "Compréhension des étapes précoces de la résistance adaptative aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR dans les cancers bronchiques." Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30095.

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Abstract:
Le cancer bronchique porteur d'une mutation activatrice de l'EGFR bénéficie du développement des inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKI). Cependant l'efficacité de ces thérapeutiques bien qu'élévée n'est que transitoire, ces thérapies se heurtent inévitablement à des phénomènes de résistance. Des études antérieures suggèrent que cette résistance pourrait provenir d'une population de cellules tolérantes (ou Drug-Tolerant Cells, DTC) qui, après un état de pseudo-dormance, développent de nouveaux mécanismes de résistance dont des mutations secondaires de l'EGFR, des amplifications de
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Beganton, Benoît. "Caractérisation des réseaux d’interactions protéiques associés aux mutations oncogéniques principales retrouvées dans le cancer du poumon non à petites cellules." Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT157/document.

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Abstract:
Le cancer du poumon est la première cause de mortalité liée au cancer en France et dans le monde. Il s’agit d’un cancer de mauvais pronostique, diagnostiqué généralement aux stades tardifs III ou IV et avec une survie à 5 ans faible, respectivement de 6 et 1%. Ce cancer comprend différents types histologiques, parmi lesquels les adénocarcinomes sont les plus fréquents et comptent pour 40% des diagnostics. L’analyse génétique par séquençage des tumeurs des patients en stade IV permet de mettre en évidence des mutations récurrentes, et généralement mutuellement exclusives, au niveau des gènes KR
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Brotin, Emilie. "Chimiosensibilisation des cancers de l’ovaire par inhibition de l’expression de Bcl-xL : développement d’une stratégie ARN interférence." Caen, 2007. http://www.theses.fr/2007CAEN4069.

Full text
Abstract:
Dans les cancers de l’ovaire, l’expression de Bcl-xL apparaît strictement associée aux situations qui conduisent à l’échappement au traitement par le cisplatine, principale causes des échecs thérapeutiques, alors que sa répression est associée à la mort massive par apoptose. Nous avons évalué la capacité d’un protocole visant à entraver l’expression de Bcl-xL par utilisation d’un siARN spécifique à sensibiliser les cellules SKOV3 au cisplatine. Notre siARN (siXL1) provoque une disparition de l’ARNm et de la protéine Bcl-xL associée à une induction modérée de l’apoptose. Lorsque le siXL1 est co
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Lewis, Matthieu. "Identification de voies de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique par criblage CRISPR-Cas9." Thesis, Bordeaux, 2019. http://www.theses.fr/2019BORD0054/document.

Full text
Abstract:
La caractérisation des tumeurs malignes et la compréhension des mécanismes de résistance aux traitements anticancéreux sont essentielles pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. Les criblages génétiques, devenus encore plus puissants avec la technologie d’édition du génome CRISPR-Cas9, le séquençage nouvelle génération et la bioinformatique, sont des outils formidables pour décrypter de nouveaux mécanismes cellulaires, dont la résistance au traitement. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif qui est caractérisé par l’anomalie génétique t(9;22). Cett
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Amdouni, Hela. "Synthèse et étude de nouveaux analogues de l’acadésine pour circonvenir les résistances dans les hémopathies malignes." Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016AZUR4065/document.

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Abstract:
La lutte contre le cancer est certainement l’un des défis majeurs de ce 21ème siècle. Les résistances qui émergent contre les agents de thérapie ciblée présentent un aspect particulièrement épineux de cette problématique. La thèse présentée ici s’inscrit dans ce cadre. Elle vise à développer des molécules bioactives pouvant circonvenir les résistances apparues contre les traitements de certaines hémopathies malignes : la leucémie myéloïde chronique (LMC) et le syndrome myélodysplasique (SMD). Après avoir mis au point une méthodologie de synthèse monotope permettant de transformer un azoture en
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Garandeau, David. "Rôle du métabolisme de la sphingosine 1-phosphate dans la résistance thérapeutique des cellules de mélanome aux inhibiteurs de BRAF." Thesis, Toulouse 3, 2016. http://www.theses.fr/2016TOU30134.

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Abstract:
Le traitement du mélanome métastatique a été révolutionné par le développement de thérapies ciblées, qui ont montré un bénéfice significatif sur la survie globale. En particulier, l'inhibition de la sérine-thréonine kinase BRAF, mutée dans 60% des mélanomes, par le Vémurafénib (PLX4032), a montré un gain de survie de 6 à 8 mois comparée à la chimiothérapie de référence, la Dacarbazine. Cependant, une très faible proportion de patients répond sur le long terme. En effet, la majorité des patients développent un échappement thérapeutique dans un délai médian de 6 mois. Des mécanismes cellulaires
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Ahmad, Fahmida. "Modelling heterogeneity of triple-negative breast cancer in mice to uncover and target signaling essentiality." Thesis, Aix-Marseille, 2020. http://www.theses.fr/2020AIXM0225.

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Abstract:
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est un sous-type de cancer du sein très agressif et hétérogénène qui ne bénéficie actuellement d'aucun traitement efficace. Le but de mon projet de Thèse était d'explorer les mécanismes qui conduisent au TNBC pour concevoir de nouvelles approches thérapeutiques.Dans notre équipe, nous avons généré un modèle de souris unique (souris MMTV-R26Met) dans lesquelles le récepteur tyrosine kinase MET est faiblement augmenté. Elles développent spontanément et exclusivement des TNBC. Ce modèle récapitule la formation de métastases pulmonaires, la résistance aux ag
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Hajmirza, Azadeh. "H3K9 trimethylation controls oncogenic signaling and the malignant state in mantle cell lymphoma." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAV084.

Full text
Abstract:
Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est un cancer lymphoïde agressif caractérisé par des rechutes itératives et un mauvais pronostique. Le LCM est associé à une génétique complexe et à des dérégulations de gènes tissu-spécifiques, potentiellement liées à des perturbations de la marque épigénétique H3K9me3. En criblant les niveaux d’H3K9me3 dans une cohorte de 120 cas de LCM, nous avons montré une perte de cette marque dans 30% des cas. Cette perte d’H3K9me3 a été reliée à une diminution de l’expression ou de l’activité des histones methyltransferases SUV39H1 et SETDB1, et à l’expression di
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Pramil, Élodie. "Optimisation de peptides agonistes du récepteur CD47 : induction d'un nouveau type de mort cellulaire programmée contre les formes réfractaires de leucémie lymphoïde chronique." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS311.

Full text
Abstract:
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) se caractérise par une accumulation clonale de lymphocytes B portant le marqueur de surface CD5. Malgré de nombreux efforts de recherche, la résistance aux drogues reste la cause majeure des échecs thérapeutiques, notamment chez les patients porteurs du gène TP53 dysfonctionnel. Mes travaux de thèse montrent que le ciblage de CD47 par des peptides N-méthylés, dérivés de la thrombospondine-1 (TSP-1), induit efficacement la mort des cellules de LLC, indépendamment du profil cytogénétique et de la sensibilité aux traitements conventionnels. Au contraire, les
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Kammerer-Jacquet, Solène-Florence. "Carcinome à cellules claires du rein : phénotype métastatique et résistance aux thérapies ciblées." Thesis, Rennes 1, 2016. http://www.theses.fr/2016REN1B038.

Full text
Abstract:
Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) est la tumeur du rein la plus fréquente. Il se caractérise par une inactivation fréquente du gène suppresseur de tumeur VHL retrouvée dans 70% des tumeurs conduisant à une transcription des gènes cibles du facteur de transcription HIF dont le VEGF. Il s’agit d’une tumeur agressive métastatique chez 50% des patients. Le sunitinib, un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase anti-angiogénique, est actuellement le plus utilisé en 1ère ligne malgré 30% des patients qui progressent rapidement. L’avènement d’un nouvel anti-angiogénique ciblant MET (cabo
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Billaud, Amandine. "Analyse moléculaire, enjeux et limites des thérapies ciblées en oncologie : extension des sensibilités aux anti-PARP dans les cancers ovariens par caractérisation de variants non annotés et nouveaux mécanismes de résistance dans les cancers bronchiques. Caractérisation moléculaire de l’EGFR dans les cancers bronchiques non à petites cellules : étude prospective comparative des technologies NGS et automate Idylla Somatic mRNA analysis of BRCA1 splice variants provides a direct theranostic impact on PARP inhibitors." Thesis, Angers, 2020. http://www.theses.fr/2020ANGE0003.

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Abstract:
Malgré les bénéficies cliniques considérables de la prise en considération du contexte moléculaire tumoral, les thérapies ciblées présentent certaines limitations majeures. La première partie de ces travaux se concentre sur l’étude des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l’EGFR dans les cancers bronchiques non à petites cellules. L’amélioration des méthodes de détection des biomarqueurs a été complétée par la caractérisation in vitro d’un mécanisme de résistance acquise non précédemment identifié. L’exposition de cellules pulmonaires à un agent mutagène puis une pression de sélection a ains
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Guernet, Alexis. "CRISPR-barcoding pour l'étude fonctionnelle de mutations oncogéniques dans un contexte d'hétérogénéité intra-tumorale." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMR022/document.

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Abstract:
Les tumeurs sont généralement constituées de différentes sous-populations de cellules cancéreuses génétiquement hétérogènes, responsables en grande partie de la capacité de la tumeur à évoluer rapidement et à s’adapter aux conditions environnementales. Cette diversité génétique a des conséquences majeures pour le patient, notamment au cours de la progression tumorale et pour l’acquisition d’une résistance aux traitements.Nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur la technologie CRISPR/Cas9 qui consiste à introduire, en plus d’une altération de séquence voulue d’un gène d’intérêt, un
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Collet, Guillaume. "Thérapie génique de l'angiogenèse tumorale ciblée par des cellules endothéliales immatures." Phd thesis, Université d'Orléans, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00843646.

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Abstract:
Les facteurs de croissance endothéliaux (VEGFs) sont produits par les tumeurs qui sont hypoxiques. Principaux responsables de la néo-vascularisation pathologique, ils régulent le stroma tumoral. Les nouvelles stratégies qui ciblent et inhibent le VEGF ouvrent vers la thérapie anti-cancéreuse moderne. Elles ont pour but de contrôler l'angiogenèse tumorale plutôt que la détruire. Le défi est donc de piéger sélectivement le VEGF produit en excès, dans le microenvironnement tumoral, sous l'effet de l'hypoxie. La thèse présentée dans ce manuscrit est consacrée à la réalisation d'une nouvelle straté
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El, Hajj Diab Darine. "Nano-thérapie ciblée des tumeurs endocrines par hyperthermie magnétique intra-lysosomale." Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30038/document.

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Abstract:
Les tumeurs endocrines sont habituellement diagnostiquées grâce à l'emploi d'une technique d'imagerie utilisant un peptide radio-marqué (somatostatine ou Osteoscan) dont le récepteur est présent dans 80% des tumeurs. Le récepteur à sept domaines transmembranaires RCCK2 est également sur-exprimé avec une forte incidence dans les tumeurs endocrines. De plus, notre équipe a montré que la gastrine et la CCK, les deux ligands agonistes naturels du RCCK2, induit une internalisation massive du RCCK2 ; le récepteur est ensuite orienté majoritairement avec ses ligands vers les lysosomes pour y être dég
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Favrot, Clémentine. "Développement d’une thérapie ciblée anticancéreuse dirigée contre le couple SEMA3E/PLXND1." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1094.

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Abstract:
Les protéines Sémaphorines et leurs récepteurs Plexines jouent un rôle primordial dans le réseau de signalisation cellulaire. Initialement découvertes pour leur rôle dans le guidage axonal, il fut rapidement mis en lumière qu'elles étaient également impliquées dans le développement du système cardiovasculaire, dans la tumorigénèse et le fonctionnement du système immunitaire, démontrant les multiples facettes de ces protéines. Parmi ces couples de ligands et de récepteurs, la Sémaphorine 3E et son récepteur Plexine D1 représentent des cibles d'intérêt pour les thérapies anti-cancéreuses. La Sém
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Elhai, Muriel. "Thérapie ciblée anti-OX40 Ligand dans des modèles murins de Sclérodermie systémique." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015PA05T042/document.

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Abstract:
La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune orpheline. Elle est caractérisée par une atteinte microvasculaire et une fibrose touchant la peau et les organes internes. La ScS est une maladie sévère avec une surmortalité significative. Jusqu’à présent, aucun essai thérapeutique n’a permis de démontrer qu’un produit ait une action anti-fibrosante et améliore significativement le pronostic de cette maladie. La physiopathologie de la ScS fait intervenir une combinaison de facteurs environnementaux et de facteurs de susceptibilité génétique. Récemment TNFSF4 a été identifié comme fa
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Piedoue, Gwendoline de. "Ciblage de gène et thérapie génique." Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077050.

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Abstract:
Le ciblage de gène permet de remplacer la séquence mutée d'un gène par sa séquence normale mais l'efficacité du ciblage de gène est actuellement trop faible pour une application thérapeutique. Nous avons développé un système de linéarisation intracellulaire d'un ADN correcteur à partir de plasmides qui augmente d'un facteur 6 à 7 la correction d'ADN extrachromosomique et d'un facteur 3 à 4 le ciblage génomique. De plus, nous avons démontré que la correction déjà améliorée 500 fois par une coupure double brin à proximité de la mutation ciblée par la méganucléase l-Sce I est augmentée d'un facte
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Astorgues-Xerri, Lucile. "Rôle de la galectine-1 et de la transition épithélio-mésenchymateuse dans la sensibilité et la résistance aux thérapies ciblées anticancéreuses." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077129.

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Abstract:
Décrypter les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées anticancéreuses représente un enjeu majeur de progrès médical pour l'identification de futures cibles thérapeutiques. Dans notre panel de lignées tumorales, la résistance aux inhibiteurs des PKCs est principalement associée à la transition épithélio-mésenchymateuse. Dans les cellules résistantes, nous avons observé une augmentation de l'expression de marqueurs mésenchymateux et une diminution de l'expression de marqueurs épithéliaux. De plus, Pendothéline-1 et la mutation activatrice G13D sur l'exon 2 de K-Ras apparaissent comme des
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Long-Mira, Élodie. "Identification de biomarqueurs tissulaires et sanguins impliqués dans la progression, la réponse et la résistance aux thérapies ciblées des mélanomes cutanés." Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016AZUR4129.

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Abstract:
Contexte : Le mélanome est un cancer agressif chez l’homme, développé aux dépens des mélanocytes. L’identification de la mutation BRAF conditionne la prescription d’une thérapie ciblée. L’objectif de ce travail a été de mettre au point dans les tissus tumoraux et dans le sang (cellules tumorales circulantes, ADN libre tumoral plasmatique) des approches technologiques de biologie moléculaire et d’immunohistochimie (IHC) pour identifier des biomarqueurs prédictifs d’une réponse ou de résistance thérapeutique. Nous montrons que l’IHC BRAF (clone VE1, Roche, Ventana) pourrait remplacer l’analyse e
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Karageorgis, Anastassia. "Développement de vecteurs ciblants pour la détection et la thérapie des tumeurs." Thesis, Grenoble, 2014. http://www.theses.fr/2014GRENV004/document.

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Abstract:
La bonne prise en charge des tumeurs repose sur un diagnostic précoce et une thérapie ciblée efficace. Nousétudions dans ce projet trois outils théranostiques, différents par leur origine et par leurs caractéristiques, afin dedémontrer leur intérêt pour l’imagerie et la thérapie des tumeurs.Le premier est un outil biologique, les cellules souches mésenchymateuses humaines connues pour leur tropismenaturel pour les sites inflammatoires et/ou hypoxiques, qui devrait donc leur permettre d’atteindre les tumeurs.Le deuxième outil consiste en des nanoparticules fonctionnalisées ou non avec un ligand
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Martin, Camille. "Stratégies innovantes de bioconjugaison pour des applications en thérapie ciblée et en imagerie." Thesis, Tours, 2017. http://www.theses.fr/2017TOUR3306/document.

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Abstract:
L’utilisation de thérapies ciblées afin d’augmenter la fenêtre thérapeutique des traitements, notamment en oncologie, se développe de plus en plus. Les immunoconjugués font partie de l’arsenal de ces thérapies ciblées. En effet, il s’agit de vectoriser, grâce à un anticorps ciblant un antigène surexprimé sur les cellules cancéreuses, une molécule hautement cytotoxique comme les dérivés d’auristatines. L’espèce résultant est appelée antibody-drug conjugate (ADC). Ce faisant, l’efficacité du composé est augmentée et les potentiels effets secondaires sont limités. Plusieurs technologies permettan
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Dufort, Sandrine. "Vectorisation de biomolécules pour l'imagerie et la thérapie des cancers." Phd thesis, Université de Grenoble, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00531238.

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Abstract:
Le diagnostic précis et précoce des tumeurs, ainsi que le développement de thérapies ciblées sont deux axes principaux de recherche en cancérologie. La génération de vecteurs spécifiques capables d'adresser un agent de contraste et/ou un médicament au niveau de la tumeur primaire et des métastases serait un atout majeur pour le diagnostic précoce et la thérapie des cancers. Dans une double optique de diagnostic et de thérapie, les nanoparticules sont apparues comme des candidats prometteurs pour la mise en place de protocoles thérapeutiques incluant le ciblage de la tumeur, son diagnostic par
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Lafitte, Marie. "Adénocarcinome canalaire pancréatique, mécanisme moléculaire et approche thérapeutique." Thesis, Bordeaux 2, 2012. http://www.theses.fr/2012BOR21941/document.

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Abstract:
L’adénocarcinome canalaire pancréatique est une maladie agressive et dévastatrice qui est caractérisée par une progression rapide et une résistance aux traitements. Le développement de nouveaux vecteurs à fort potentiel de transfert de gène dans les cellules tumorales pourrait être un outil performant et innovant pour améliorer les traitements existants. Nous avons développé un système de ciblage des cellules tumorales pancréatiques via l’antigène de surface Mucine 4 en utilisant des vecteurs lentiviraux spécifiques permettant le transfert efficace du gène cytotoxique de la Thymidine Kinase (h
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Jacoberger--Foissac, Célia. "Développement de constructions liposomiques personnalisables pour une thérapie ciblée du cancer : la vaccination antitumorale." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ065.

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Abstract:
Un des enjeux majeurs de la thérapie contre le cancer est le développement d’immunothérapies innovantes ciblées et efficaces sur le long terme. Dans ce but, nous avons tiré profit de la versatilité des liposomes pour concevoir une plateforme vaccinale modulable associant i) un épitope peptidique CD4 universel capable de stimuler les lymphocytes T CD4+, ii) un épitope peptidique CD8 dérivé de la tumeur, induisant la différenciation des lymphocytes T CD8+ en lymphocytes T cytotoxiques et iii) un ou des agonistes des récepteurs Toll-like ou NOD-like qui agissent comme des adjuvants en activant le
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Habel, Nadia. "Thérapie ciblée dans les cellules ostéosarcomateuses : Rôles de la métallothionéine 2A et de CYR61." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077111.

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Abstract:
L'@ ostéosarcome est la tumeur osseuse maligne primitive la plus fréquente. Il touche principalement les enfants et adolescents. La survie des patients reste faible (30% à 5 ans) à cause d'une résistance fréquente à la chimiothérapie et de la formation rapide de métastases osseuses, pulmonaires et cérébrales principalement. L'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer la réponse aux traitements et limiter la dissémination tumorale est essentielle. Ce travail met en évidence que le niveau d'expression de l'isoforme 2A de métallothionéine (MT2A) apparait comme prédictif de
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El, Sayadi Hiba. "Identification de nouvelles voies de signalisation activées dans les léiomyosarcomes." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00877434.

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Abstract:
Les léiomyosarcomes sont des tumeurs malignes mésenchymateuses composées de cellules à différentiation musculaire lisse. Elles présentent des altérations génétiques complexes avec pertes et gains de chromosomes variables selon les tumeurs, sans anomalies moléculaires récurrentes permettant de définir une entité nosologique contrairement aux sarcomes associés à des translocations (sarcome d'Ewing), ou à des mutations (GIST). Les évènements moléculaires pilotant la tumeur restent inconnus et donc aucune thérapie ciblée n'est encore identifiée. L'objectif de ce travail était d'identifier par prot
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Marzi, Laetitia. "Implication de p38 et p53 dans le mécanisme d’action du cetuximab dans le cancer colorectal." Thesis, Montpellier 1, 2014. http://www.theses.fr/2014MON13525/document.

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Abstract:
Le cetuximab est une thérapie ciblée dirigée contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) utilisée dans le cancer colorectal (CCR) en combinaison avec des chimiothérapies (5-FU, irinotécan et oxaliplatine). Sa fixation inhibe les voies de signalisation en aval du récepteur conduisant à une diminution de la prolifération et de la survie des cellules ciblées. Cependant, chez les patients atteint de CCR présentant une protéine KRAS mutée, le cetuximab est inefficace, de plus, la moitié des patients présentant une protéine KRAS wild-type ne répond pas non plus au cetuximab. Afin
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Garbar, Christian. "MUC/EGFR/IL17 et l’autophagie sont associés à la résistance de la chimiothérapie ou des thérapies ciblées dans les cancers du sein triple négatif." Thesis, Reims, 2018. http://www.theses.fr/2018REIMM207/document.

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Abstract:
Le cancer du sein triple négatif (TN) est un cancer présentant des résistances aux agents de chimiothérapie. Malgré la forte expression de l’EGFR, il est aussi résistant aux anti-EGFR. Ces mécanismes de résistance ne sont pas connus.MUC1 est une protéine transmembranaire largement glycosylée. Sa fonction extracellulaire est impliquée dans la régulation des récepteurs membranaires dont l’EGFR. Comme les autres glycoprotéines membranaires, son unité extracellulaire (MUC1-N) peut moduler la réponse cellulaire immune par hypersialylation. Son unité intracellulaire (MUC1-C) possède des sites de pho
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