Academic literature on the topic 'Résistance au tamoxifène'

L’hormonorésistance acquise constitue l’un des défis majeurs dans le traitement du cancer du sein avancé exprimant le récepteur aux estrogènes (RE) et sans surexpression de HER2. Les mutations activatrices du gène ESR1 affectant le domaine de liaison du ligand ont récemment été identifiées comme l’un des principaux mécanismes de résistance aux inhibiteurs de l’aromatase (IA). Ces mutations peuvent être recherchées sur des prélèvements histologiques ou sur ADN tumoral circulant, par PCR ou séquençage de nouvelle génération (NGS). Elles induisent une activation constitutionnelle du RE conduisant à une résistance acquise aux IA ; le tamoxifène, le fulvestrant et les thérapies ciblées anti-mTOR ou anti-CDK4/6 conservent leur efficacité. La place en pratique clinique de la détection des mutations du gène ESR1 reste encore à définir.

Dans le cancer du sein, l'action des estrogènes (E) médiée par son récepteur α, est bien documentée. Après un premier temps de réponse au cours d'un traitement par le tamoxifène (Tam), une résistance pharmacologique peut survenir. Nous avons étudié l'expression de gènes pouvant être impliqués dans cette résistance. Parmi des corégulateurs transcriptionnels, seul le corépresseur NCOR1 a conservé son potentiel prédictif. L'étude des DNMTs a révélé une association uniquement entre l'expression de DNMT3B et un mauvais pronostic. L'étude de l'aromatase n'a pas permis d'établir de relation avec un mécanisme de résistance. Enfin, nous avons identifié le gène NAT1, dont la sur-expression s'est révélée associée à une survie favorable. La résistance au Tam apparaît donc multifactorielle, impliquant diverses voies métaboliques dont la compréhension permet la mise en place d'outils diagnostics et/ou thérapeutiques visant à diminuer la sélection de cellules tumorales résistantes
In breast cancer, estrogens (E) action, mediated by its receptor α, is well documented. After a first period of response during a treatment by the tamoxifen (Tam), a pharmacological resistance may occur. We studied the expression of several genes which may be involved in Tam resistance. Among transcriptional coregulators, the corepressor NCOR1 was the only gene associated with a predictive value. The study of DNMTs genes only revealed a relationship between DNMT3B expression and markers of poor pronostic. The expression of aromatase was not associated with Tam resistance. Finally, we identified the NAT1 gene which expression was linked with a good outcome. In conclusion, the Tam resistance appears to involve several metabolic pathways. A better understanding of these pathways may lead to the use of new diagnostics markers or treatments in order to overcome the Tam resistance

Le tamoxifène (Tam) est couramment utilisé dans le traitement des cancer du sein hormono-dépendant. Cependant, après une première phase de réponse, la plupart des tumeurs développent un phénotype de résistance, pouvant dans certains cas s'accompagner d'une stimulation de la croissance tumorale par le Tam. En se basant sur une approche de génomique fonctionnelle (analyse du transcriptome), différents axes de recherche ont été développés :l'identification de nouveaux gènes œstrogéno-régulés dans la lignée cancéreuse mammaire MVLN, dérivée de la lignée MCF-7 : l'identification des évènements moléculaires associés à la résistance à l'OH-Tam dans des modèles cellulaires de résistance à l'OH-Tam, l'étude fonctionnelle du gène TNFAIP3, un nouveau gène œstrogéno-régulé dont la sur-expression dans la lignée MCF-7 confère la résistance à l'OH-Tam, l'analyse du transcriptome d'échantillons tumoraux mammaires issus de patientes ayant développé ou non une résistance à l'OH-Tam. Ce travail de pharmacogénomique en cancérologie devrait permettre d'approfondir nos connaissances sur le rôle des œstrogènes en cancérogenèse mammaire et les évènements moléculaires associés à la résistance à l'OH-Tam.

Le cancer du sein (CS) est le cancer le plus fréquent et la principale cause de décès par cancer chez les femmes. Par conséquent, il ya un besoin urgent de caractériser les acteurs moléculaires impliqués dans l'étiologie du cancer du sein, de la progression et de la résistance afin de développer de nouvelles solutions thérapeutiques pour améliorer le pronostique des patients. Le but de ce travail a été d'étudier un onco-métabolite produit à partir du cholestérol, identifié au laboratoire, et de caractériser son rôle et les enzymes régulant sa formation. Cet onco-métabolite est un promoteur de tumeur in vivo, qui stimule la croissance et l'invasion de différents sous-types de CS, y compris les plus agressifs. L'identification de cette nouvelle voie métabolique pourrait fournir de nouveaux marqueurs des CS et de l'efficacité des composés anti-cancéreux, ainsi que des thérapies innovantes permettant de bloquer la production de cet onco-métabolite
Breast cancer (BC) is the most frequent cancer and the leading cause of cancer death in women. Therefore, there is an urgent need to characterize the molecular players involved in the etiology of breast cancers, progression and resistance in order to develop new therapeutic alternatives to improve the prognosis of patients. The present work focuses on the study of an onco-metabolite produced from cholesterol that has been identified in the laboratory and to characterize its role and the enzymes producing and regulating this onco-metabolite. This onco-metabolite is a tumor promoter that stimulates in vivo the progression and invasiveness of different subtypes of human BC, including the most aggressive ones. The identification of this new metabolic pathway will produce news markers for BC and of the efficacy of anti-cancer compounds, as well as innovative therapeutics to counter the production of this onco-metabolite

LA THERAPIE ADJUVANTE DES CANCERS DU SEIN HORMONO-DEPENDANTS CONSISTE EN UN TRAITEMENT ANTIHORMONAL DE LONGUE DUREE PAR LE TAMOXIFENE QUI ABOUTIT INELUCTABLEMENT AU PHENOMENE DE RESISTANCE AVEC REPRISE DE LA CROISSANCE DE LA TUMEUR. NOTRE TRAVAIL EST UNE CONTRIBUTION A L'ETUDE DE CETTE RESISTANCE A L'AIDE D'UN MODELE CELLULAIRE ISSU D'UN CANCER DU SEIN, DANS LEQUEL LE TRAITEMENT PAR L'HYDROXYTAMOXIFENE (OHT) PROVOQUE DES CHANGEMENTS PHENOTYPIQUES STABLES COMME L'INACTIVATION IRREVERSIBLE DE GENES ESTROGENO-REGULES (SILENCING) CHIMERIQUE OU NATUREL ET L'OBTENTION DE CLONES CELLULAIRES RESISTANTS. CE SILENCING DIRECTEMENT INDUIT PAR OHT SE MANIFESTE AU NIVEAU TRANSCRIPTIONNEL ET MET EN JEU UN REMODELAGE DE LA CHROMATINE (ART 1). LE COFACTEUR HDAC PARTICIPE A L'ETABLISSEMENT DE CE PHENOMENE MAIS EST INSUFFISANT POUR LE DECLENCHER (ART 2). UNE ETUDE PAR HYBRIDATION SOUSTRACTIVE SELECTIVE (SSH) NOUS A PERMIS D'IDENTIFIER UNE QUINZAINE DE GENES DONT L'EXPRESSION EST PREFERENTIELLEMENT STIMULEE PAR OHT DANS LES CELLULES RESISTANTES. L'ETUDE DE LA REGULATION PAR OHT DE L'EXPRESSION DE L'UN D'EUX, IEX-1 CONNU POUR SON ACTIVITE ANTIAPOPTOTIQUE, A REVELE LE ROLE IMPORTANT DU FACTEUR NF-kB (ART 3). DE FACON COMPLEMENTAIRE NOUS AVONS MONTRE QUE L'ACTIVITE POTENTIELLE DE LA VOIE DES MAP KINASES EST STIMILEE PAR OHT PREFERENTIELLEMENT DANS LES CELLULES RESISTANTES (ART 4). LE LEIN POSSIBLE ENTRE CES DIFFRENTES VOIES ET LE PHENOMENE DE RESISTANCE EST DISCUTE.

Le tamoxifène (Tam) est l'un principaux médicament utilisé pour le traitement des cancers du sein exprimant les récepteurs des œstrogènes (ER). Des résistances au Tam limitent son utilisation thérapeutique et l'identification des mécanismes responsables de ces résistances nécessite une connaissance approfondie de la pharmacologie du Tam. L'ER est la cible la mieux connue du Tam mais d'autres cibles existent parmi lesquelles le site de liaison des anti-oestrogènes (AEBS : AntiEstrogen Binding Site). L'équipe de Marc Poirot a montré qu'AEBS est impliqué dans les effets anti-cancéreux du Tam par un mécanisme qui fait intervenir le métabolisme des stérols. Au cours de ma thèse, nous avons découvert qu'AEBS porte l'activité enzymatique cholestérol époxyde hydrolase (ChEH) qui catalyse la transformation des cholestérol-5,6-époxydes (5,6-CE) en cholestane-3,5,6-triol. Nous avons montré que le Tam induit une production de 5,6-CE dans les cellules cancéreuses mammaires et stimule leur accumulation en inhibant la ChEH. Les métabolites de 5,6-CE sont des modulateurs du récepteur nucléaire des oxystérol LXRß. Nous avons caractérisé l'implication de LXRß dans les effets différenciants et cytotoxiques du Tam et montré une dérégulation de cette voie dans une lignée cellulaire résistante au Tam. En parallèle, nous avons découvert que le 5,6-CE alpha est métabolisé dans les tissus sains en Dendrogénine A (DDA), qui est le premier alkaloïde stéroïdien découvert chez les mammifères, et qui est absente dans les tissus tumoraux ce qui suggère un lien entre le métabolisme de la DDA et l'oncogenèse. Nous avons observé que la DDA a une forte activité anti-tumorale sur des cancers du sein et sur des mélanomes métastatiques en provoquant la différenciation et la mort cellulaire, ce qui a motivé son développement pour une utilisation thérapeutique. Nous avons identifié que LXRß est une cible directe de la DDA et nous avons établi que la cytotoxicité de la DDA dépend de LXRß et fait intervenir une apoptose ainsi qu'une autophagie cytotoxique. La caractérisation des mécanismes d'action du Tam et de la DDA pourront permettre une utilisation thérapeutique optimale de ces deux molécules ainsi que le développement de nouvelles thérapies anti-cancéreuses personnalisées
Tamoxifen (Tam) is one the leading drug used for the treatment of estrogen receptor (ER)-positive breast cancers. Resistances to Tam limit its therapeutic use and the identification of mechanisms involved in these resistances requires an accurate knowledge of its pharmacology. ER is the best-known target of Tam but other targets exist such as the Antiestrogen Binding Site (AEBS). Marc Poirot's team showed that AEBS is involved in the anti-cancerous effects of Tam by a mechanism that induced a perturbation in sterol metabolism. During my thesis, we discovered that the AEBS carried out the cholesterol-5,6-epoxide hydrolase (ChEH) activity which catalyzes the transformation of 5,6-epoxy-cholesterol (5,6-EC) into cholestane-3,5,6-triol. We showed that Tam induced the production of 5,6-EC in tumor cells and stimulated their accumulation through ChEH inhibition. We found that some 5,6-EC metabolites were modulators of the oxysterols nuclear receptor LXRß. We characterized the involvement of LXRß in the anticancer action of Tam and showed a deregulation of this oxysterol signaling pathway in a Tam-resistant cell line. At the same time, we discovered that one 5,6-EC was metabolized in normal tissue into Dendrogenin A (DDA), the first steroidal alkaloid discovered in mammals, but DDA was found absent in neoplastic tissues, suggesting a link between DDA metabolism and oncogenesis. We found that DDA has a strong anti-tumor potency on breast cancers and metastatic melanoma through the induction of tumor cell differentiation and death, which prompted its development for clinical applications. We demonstrated that LXRß is a direct target of DDA and established that the cytotoxicity of DDA was LXRß-dependent and involved apoptosis and cytotoxic autophagy. The characterization of the mechanisms of action of Tam and DDA will allow an optimal therapeutic use of these two molecules and also the development of new personalized anti-cancer therapies

La résistance à l’hormonothérapie est un challenge majeur en clinique dans le choix du traitement chez les patientes atteintes de cancer du sein RE+ et l’activation des voies de signalisation PI3K/Akt/mTOR ou MAPK semble être impliquée dans la résistance à l’hormonothérapie. L’objectif de ce travail a été dédié à l’exploration de stratégies de réversion de la résistance à l’hormonothérapie et à l’identification de nouveaux biomarqueurs associés à cette résistance. Nous avons identifié dans des lignées résistantes à l’hormonothérapie ayant acquis l’activation endogène des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK, l’activation aberrante du système ErbB, pouvant être à la base de l’activation de ces deux voies de signalisation. L’inhibition d’au moins une des deux voies (par un inhibiteur de mTOR, un inhibiteur de PI3K et/ou un inhibiteur de MEK) a conduit dans la lignée sensible à une augmentation de la sensibilité au tamoxifène et au fulvestrant et dans les lignées résistantes à une restauration de la sensibilité à l’hormonothérapie. La réversion de la résistance au fulvestrant par la rapamycine a été démontrée non seulement au niveau de la prolifération cellulaire mais aussi au niveau de l’expression des gènes, explorés par une approche génomique. Par ailleurs, par une approche gènes candidats, nous avons identifié une signature de trois gènes (TACC1, NOV et PTTG1) présentant une valeur pronostique et associée à la résistance à l’hormonothérapie pouvant représenter un nouvel outil de diagnostic des patientes atteintes de cancer du sein hormono-dépendant
Endocrine therapy resistance is one of the main challenges in the treatment of estrogen receptor positive breast cancer patients and the activation of PI3K/Akt/mTOR or MAPK signaling pathways seems to be implicated in the acquisition of the resistance. The objective of this work has been dedicated to the exploration of strategies to reverse the resistance to endocrine therapy and the identification of new biomarkers associated with this resistance. We have identified in cellular models resistant to hormone therapy, which have acquired the endogenous activation of PI3K/Akt/mTOR and MAPK pathways, the aberrant activation of the ErbB system which may be the cause of the activation of these pathways. The inhibition of at least one of these two pathways (by an mTOR inhibitor), a PI3K inhibitor) and/or a MEK inhibitor) was shown to increase sensitivity to tamoxifen and fulvestrant in the sensitive cells and to restore sensitivity to endocrine therapy in the resistant cells. The reversion of resistance to fulvestrant by rapamycin has been demonstrated not only at the cell proliferation level but also at the gene expression level explored by a genomic approach. In addition, using a candidate gene approach, we identified a signature of three genes (TACC1, NOV and PTTG1) with prognostic value and associated with resistance to endocrine therapy. These genes may represent a new diagnostic tool for patients treated with endocrine therapy

Nous avons abordé le rôle des hormones ovariennes dans les étapes initiales de la cancérogenèse mammaire humaine en mesurant, par immunohistochimie, le niveau d'expression de certaines protéines associées à l'action des estrogènes (récepteur des estrogènes (RE) ß, REßcx et Récepteur du Mannose 6 phosphate et de l'IGFII) et de la progestérone (Acide gras synthase = AGS et Récepteur de la progestérone = RP). Les lésions précancéreuses mammaires et les carcinomes in situ ont été comparés au tissu normal adjacent, sur du matériel fixé et inclus en paraffine. L'espression de ces marqueurs a été quantifiée par Analyseur d'images. La variation précoce de certaines de ces protéines (REβ, REβcx, RP, AGS) suggère un rôle précoce des hormones ovariennes en cancérogenèse mammaire. Le déséquilibre de la balance des REs (α et ß), faciliterait la prolifération cellulaire sous l'effet des estrogènes. L'augmentation d'expression du RP favoriserait l'effet de la progestérone. L'AGS, considéré comme un proto-oncogène métabolique, est augmenté précocement de façon indépendante. D'autre part, 30 à 40% des cancers du sein invasifs REα positifs, développent une résistance au tamoxifène. Dans une étude pilote rétrospective, nous avons trouvé qu'une faible expression du REß était le meilleur facteur prédictif de la résistance au tamoxifène. Ce résultat a été confirmé par la suite par d'autres études, mais de grandes études prospectives devront être entreprises avant d'utiliser le REß en pratique courante. Ces résultats peuvent aider à la compréhension des étapes initiales de la cancérogenèse mammaire hormonale et éventuellement à la prévention et au traitement des cancers du sein.