Dissertations / Theses: 'Résistance aux antipaludiques – Physiopathologie'

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Brega, Sara. "Mécanismes de résistance de Plasmodium vivax aux antipaludiques." Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10181.

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Abstract:

Plasmodium vivax est responsable d'environ 100 millions d'accès palustres par an dans le monde. Compte tenu de l'augmentation constante de la température moyenne du globe et de la fréquence toujours plus importante de voyageurs et des populations déplacées, l'endémie du paludisme est en progression. L'utilisation dans le passé des antipaludiques a probablement permis la sélection de souches de P. Vivax chimio-résistantes, principalement chloroquino-résistantes. La chloroquine seule ou associé à la primaquine reste le médicament de référence dans les pays d'endémie palustre à P. Vivax. Un autre médicament, l'association sulfadoxine-pyriméthamine (S-P), est utilisé pour traiter les isolats chloroquino-résistants mais la résistance à la pyriméthamine est apparue aussi dans plusieurs régions endémiques. Les mécanismes moléculaires à la base de la chimiorésistance de P. Vivax sont encore mal connus. Seule la résistance à la pyriméthamine est aujourd'hui bien caractérisée. Des études antérieures ont mis en évidence, comme pour P. Falciparum, une corrélation entre des mutations ponctuelles dans le domaine de la DHFR et la résistance in vivo et in vitro à la pyriméthamine chez P. Vivax. Nous avons développé une méthode permettant de déterminer le génotype d'un isolat de P. Vivax au niveau des différents codons impliqués, donc son phénotype sensible ou résistant aux antifoliniques. Cette technique a été validée sur un grand nombre d'isolats, originaires de plusieurs régions du globe et soumis à des conditions de transmission palustre et à des pressions médicamenteuses différentes. Pour P. Falciparum au moins deux gènes sont impliqués dans la résistance à la chloroquine : le gène pfcrt et le gène pfmdr1. L'absence des mutations sur le gène pvcrt des souches de P. Vivax chloroquino-sensibles et chloroquino-résistantes a incité à penser que d'autres mécanismes modulent la survenue de la résistance chez ce parasite. Nous avons recherché chez P. Vivax le gène orthologue de pfmdr1. Après avoir déterminé la séquence codante pour la MDR1 de P. Vivax, nous avons étudié son profil génétique chez des isolats de P. Vivax en provenance principalement d'Asie Centrale et du Sud-est et d'Amérique du Sud. Trois allèles du gène pvmdr1 ont été retrouvés dans les zones d'endémie étudiées : l'allèle sauvage et les allèles simples F1076L et double muté Y976F - F1076L. Ces deux mutations apparaissent de façon successive (mutation en position 1076 puis en 976) comme cela a déjà été décrit pour le gène pvdhfr

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Behanzin, Eliane. "Antipaludiques et chimiorésistance." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2P100.

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Atchadé, Sossa Pascal. "Utilisation de biomarqueurs de plasmodium dans le cadre de la prévention du paludisme transfusionnel au Sud-Bénin." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ127/document.

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Abstract:

Le paludisme ou malaria est une maladie parasitaire due à un protozoaire. Il est transmis principalement à l'homme par la piqûre de la femelle d'un moustique du groupe des anophèles. La transfusion sanguine représente la 3e voie potentielle de transmission de Plasmodium. L'incidence du paludisme a entraîné une augmentation de la proportion des donneurs de sang ayant été en contact avec le parasite. Le premier objectif de ce travail de thèse est d'analyser l'immune-réactivité de marqueurs biologiques de dépistage de Plasmodium dans les poches de sang pour prévenir le paludisme transfusionnel et plus spécifiquement, il s'agit de déterminer par goutte épaisse (GE) et Enzyme Linked lmmunosorbent Assay {ELISA), la prévalence du paludisme asymptomatique chez les donneurs de sang au Sud du Bénin. Le second objectif est de répertorier les marqueurs moléculaires les plus adéquats pour la recherche d'antigène et d'anticorps de Plasmodium, utilisables en dépistage de masse dans les centres de transfusion sanguine
Malaria is a disease due a protozoan. lt is transmitted to humans by the bite of a mosquito form Anopheles group. Blood transfusion is the third potential way of malaria transmission. Incidence of Malaria has increased the proportion of blood donors suspected to be contaminated by Plasmodium sp. The goal of that study is to determine the immunoreactivity of some biomarkers that could be used for the prevention of the blood transfusion transmitted malaria. For that purpose we used thick and thin blood film microscopical determination and an Enzyme Linked lmmunoSorbent Assay technology detecting malaria antigen (pan-pLDH) and malaria antibodies. These methods were used for the screening of 2515 blood donors during ten following months insouthern-Benin, sample were separated in the 4 following seasons observed in Western Africa

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Henry, Maud. "Réversion de la résistance aux quinoléines par des molécules de synthèse chez plasmodium falciparum." Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20677.

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Abstract:

Plasmodium falciparum, le parasite responsable des formes les plus graves de paludisme chez l’homme, est capable de développer des mécanismes de résistance aux antipaludiques. Une solution pour contrer la résistance aux antipaludiques est l’utilisation de réverseurs qui restaurent la sensibilité aux antipaludiques. Deux questions se posent : Existe-t'il une molécule capable de réverser la résistance à quatre antipaludiques de la famille des quinoléines ? Quelles sont les bases moléculaires de la réversion de la résistance ? Parmi les candidats, certains sont des réverseurs efficaces de la résistance aux quinoléines. Les profils de réversion sont très différents selon la quinoléine considérée, suggérant des mécanismes de réversion différents. Les résultats ont montré une association entre le polymorphisme des gènes pfcrt, pfmdr1, pfmrp et pfnhe-1 et la résistance à la chloroquine, la quinine et l’amodiaquine. Enfin, les résultats montrent des associations entre des mutations ponctuelles du gène pfcrt et la réversion de la chloroquinorésistance, et la mutation en position 1042 du gène pfmdr1 et la réversion de la résistance à la méfloquine par les dihydroéthanoanthracènes. Les mécanismes d’action de la quinine, la méfloquine et l’amodiaquine ainsi que le modèle détaillé de la résistance à la chloroquine doivent encore être précisés
The spread and development of resistant Plasmodium falciparum, responsible for the most severe cases of human malaria, is a huge obstacle to control malaria. The use of reversal agents is an issue to counter resistance. A reversal agent can restore antimalarial drug susceptibility. The aim of this study was to answer two questions. Is there a molecule able to reverse resistance to four quinoline drugs? What are the molecular bases of resistance reversion ? Among reversal agents, some showed a great efficiency of reversion. A profile of reversion was established for each studied quinoline. When profiles are compared, the differences between quinolines suggest a difference of reversal mechanisms. Results have shown an association between polymorphisms of pfcrt, pfmdr1, pfmrp and pfnhe-1 genes and chloroquine, quinine and amodiaquine resistances. Finally, results showed associations between single nucleotide polymorphisms on pfcrt gene and chloroquine resistance and between mutation on pfmdr1 1042 position and mefloquine resistance modulation by reversal agents of dihydroethanoanthracene series. Ways of action of quinine, mefloquine and amodiaquine and the precise model of chloroquine resistance have to be highlighted yet

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Yapi, Ange Désiré. "Synthèse, évaluation parasitologique et relations structure-activité d'une série de diaza-analogues du phénanthrène à visée antipaludique." Montpellier 1, 2002. http://www.theses.fr/2002MON13515.

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Abstract:

Le paludisme est la première endémie parasitaire en termes d'incidence et de prévalence, dans les régions tropicales et sub-tropicales du globe. La résistance de plasmodium falciparum, l'agent pathogène le plus important de cette infection, aux antimalariques de première intention, tels que la chloroquine, s'est développée vers la fin des années 1950 en Asie du sud-est. A l'heure actuelle, toutes les zones impaludées sont concernées à des degrés divers par ce phénomène et très peu d'antipaludiques ont totalement conservé leur efficacité dans ces zones. Dans le cadre de la recherche et du développement de nouveaux pharmacophores de l'activité antiplasmodiale, cette étude est consacré à la synthèse puis à l'évaluation parasitologique de diaza-analogues du phénanthrène à visée antipaludique. A partir du motif 1, 10-phénanthroline, le plus actif de nos squelettes de base, une étude de pharmacomodulation prenant en compte différents facteurs, et permettant d'établir des relations structure-activité a été entreprise. Les approches des mécanismes d'action probables des molécules les plus actives, nous permettent d'envisager le développement de nouvelles molécules pléitropiques capables d'agir à la fois sur le catabolisme de l'hémoglobine et sur la respiration cellulaire mitochondriale associée à la biosynthèse des pyrimidines. Ce travail, à l'interface de la chimie et de la biologie, a finalement débouché sur une étude in vivo des composés les plus intéressants.

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Barnadas, Celine. "Epidemiologie moléculaire et résistance de Plasmodium vivax aux antipaludiques à Madagascar." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00330591.

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Abstract:

Notre objectif a été d'évaluer (i) l'importance de Plasmodium vivax dans les infections palustres à Madagascar, (ii) la sensibilité de ce parasite à la chloroquine et à la sulfadoxinepyriméthamine, (iii) et la place des marqueurs moléculaires pour la surveillance de la résistance aux antipaludiques et de la circulation des souches parasitaires.
Pour cela, notre étude a été conduite sur 8 sites sentinelles. Les patients présentant un paludisme causé par P. vivax ont été inclus dans des tests d'efficacité thérapeutique selon les critères de l'OMS. L'analyse de polymorphismes génétiques sur les gènes pvcrt-o, pvmdr1, pvdhfr et pvdhps, impliqués dans la résistance aux antipaludiques, ainsi que sur les gènes pvcsp, pvmsp3, pvmsp1 utilisés pour le génotypage des souches a été réalisée sur les isolats
collectés. Des marqueurs microsatellites ont également été recherchés pour évaluer la diversité génétique de ces isolats, ainsi que la circulation des souches parasitaires et la propagation des isolats résistants.

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Barnadas, Céline. "Épidémiologie moléculaire et résistance de Plasmodium vivax aux antipaludiques à Madagascar." Lyon 1, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/33/05/91/PDF/theseCeline_vivax.pdf.

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Abstract:

Notre objectif a été d’évaluer (i) l’importance de Plasmodium vivax dans les infections palustres à Madagascar, (ii) la sensibilité de ce parasite à la chloroquine et à la sulfadoxinepyriméthamine, (iii) et la place des marqueurs moléculaires pour la surveillance de la résistance aux antipaludiques et de la circulation des souches parasitaires. Pour cela, notre étude a été conduite sur 8 sites sentinelles. Les patients présentant un paludisme causé par P. Vivax ont été inclus dans des tests d’efficacité thérapeutique selon les critères de l’OMS. L’analyse de polymorphismes génétiques sur les gènes pvcrt-o, pvmdr1, pvdhfr et pvdhps, impliqués dans la résistance aux antipaludiques, ainsi que sur les gènes pvcsp, pvmsp3, pvmsp1 utilisés pour le génotypage des souches a été réalisée sur les isolats collectés. Des marqueurs microsatellites ont également été recherchés pour évaluer la diversité génétique de ces isolats, ainsi que la circulation des souches parasitaires et la propagation des isolats résistants
Our objective was to assess (i) the importance of Plasmodium vivax infections in Madagascar, (ii) the parasite sensitivity to antimalarial drugs, and (iii) molecular markers role to monitor antimalarial drug resistance. The study was led on 8 sentinel sites. An in vivo protocol was conducted according to WHO criteria. P. Vivax isolates were analysed for nucleotidic polymorphisms on pvcrt-o, pvmdr1, pvdhfr and pvdhps genes. We searched fro polymorphisms on pvcsp, pvmsp3, pvmsp1 genes and on microsatellites sequences to genotype the isolates from the in vivo protocol. Microsatellites markers were also used to assess the genetic diversity of the Malagasy isolates. Other microsatellites sequences located in the flanking regions of dhfr and dhps genes were identified to assess the origin and propagation of resistant clones

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Kherbek, Nader. "Résistance de Plasmodium falciparum : génotypage et recherche de nouveaux antipaludiques." Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10114.

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Abstract:

Le premier objectif était de comparer deux méthodes de génotypage pour détecter les mutations pfcrt K76T et pfmdr1 N86Y, marqueurs moléculaires de la résistance de P. Falciparum à la chloroquine. Il s’agit d’une méthode fréquemment utilisée sur le terrain, la PCR-RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) et une méthode prometteuse, la PCR-FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer). Nous avons montré la comparabilité de ces deux méthodes et la portabilité de leurs résultats en utilisant des données recueillies au cours d’une étude in vivo de l’efficacité de la CQ au Mali. Le deuxième objectif était de développer une méthode moléculaire basée sur la PCR en temps réel afin de génotyper le parasite pour les gènes msp1, msp2 et glurp, marqueurs de la diversité génétique de P. Falciparum. En termes de température de fusion, nous avons mis en évidence des variations alléliques pour quatre clones de références et de sang des patients impaludés. Basé sur cette méthode, nous avons proposé un model pour distinguer entre les parasites recrudescents et les nouvelles infections dans les études in vivo de l’efficacité des antipaludiques. Le troisième objectif était de mettre en évidence in vitro l’activité antiplasmodiale des nouvelles molécules synthétiques dérivées de la quinoléine en utilisant la méthode de SYBR Green I. Nous avons déterminé leurs Concentrations Inhibitrice (CI50) pour deux clones de référence de P. Falciparum et mettre en évidence leurs relations activité-structure. Ce travail apporte de nouveaux éléments pour la surveillance de la résistance du paludisme à P. Falciparum et propose de nouvelles molécules antipaludiques pour la lutte contre le paludisme
The first objective of this work was to compare two genotyping methods to detect pfcrt K76T and pfmdr1 N86Y mutations associated with P. Falciparum resistance to chloroquine. The first method (PCR-RFLP) is frequently used in the field and the second (PCR-FRET) is a promising method. We showed the comparability of these two methods as well as the portability of their results, using data collected during a CQ efficacy study in vivo conducted in Mali. The second objective was to develop a real-time PCR-based method to genotype the parasite for msp1, msp2 and glurp genes, markers of the genetic diversity of P. Falciparum. In term of melting temperature, allelic polymorphism variations were characterized for four reference clones of P. Falciparum and blood samples from patients with P. Falciparum malaria. We proposed a model to distinguish the recrudescent parasites from new infections in in vivo therapeutic efficacy studies. The third objective was to evaluate in vitro the antiplasmodial activity of new synthetic molecules derived from the quinoline using the SYBR Green I-based method. We determined their Inhibitory Concentrations (IC50) against two reference clones of P. Falciparum and highlighted their structure-activity relationship. This work brings new elements for monitoring of antimalarial resistance and proposes new molecules to fight against malaria

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Hocquette, Antoine. "Evaluation d'antipaludiques naturels et de synthèse sur plasmodium falciparum et induction de résistance à la pyriméthamine." Montpellier 1, 2005. http://www.theses.fr/2005MON13517.

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Abstract:

Ce travail porte sur plasmodium falciparum et se scinde en deux axes de recherche : nous avons d'abord évalué l'activité antipaludique de divers extrait et de molécules d'origines naturelles et de synthèse. Les extraits et les molécules naturelles proviennent de plantes africaines et vénézuéliennes utilisées par les tradipraticiens dans le traitement du paludisme. Les activités antiplasmodiales les plus intéressantes ont été trouvées avec l'acnistine L (Cl50=1,85 +- 0,55µM) pour les molécules d'origine vénézuéliennes avec l'acide ellagique (0,26 +- 0,03µM) pour les molécules d'origine africaine. Les molécules de synthèse proviennent d'un programme d'analyse et de pharmacomodulation de diaza-analogues du phénanthrène, la molécule la plus efficace est la molécule 2(4-chloro3(2-chloroéthyl)-2-méthyl, N10-méthyl-1,10phénanthroline) avec une Cl50 de 0,02+-0,02µM. Etc.

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Urdaneta, Marquez Ludmel. "Structure des populations et résistance aux antipaludiques chez "Plasmodium falciparum" au Venezuela." Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20276.

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Abstract:

Cette etude constitue la premiere evaluation de la diversite genetique et de la structure de population de plasmodium falciparum, au venezuela, par analyse rapd et par pcr des sequences polymorphes des genes codant pour les proteines msp-1, msp-2, resa et csp. Par ailleurs, nous avons realise la caracterisation moleculaire des mutations dans les genes de la dihydrofolate reductase (dhfr) et dihydropteroate synthetase (dhps), supposees etre associees a l'echec des traitements a la pyrimethamine-sulfadoxine (ps) au venezuela. L'analyse rapd a montre une variabilite considerable dans les souches collectees pendant les mois de mai et juillet (epoque de haute transmission) par rapport a celles qui ont ete collectees en novembre (epoque de faible transmission). Un desequilibre de liaison tres significatif (p<104) a ete detecte dans les populations naturelles de p. Falciparum au venezuela. Ceci suggere que la propagation clonale des genotypes joue un role important dans la structure des populations de ce parasite au venezuela, ce qui peut etre explique par de forts taux d'autofecondation. Cependant, la structuration occasionnee par la propagation clonale est clairement moins accentuee que pour d'autres especes parasitaires telles que trypanosoma cruzi. L'analyse phylogenetique de la variabilite rapd montre clairement le caractere monophyletique de p. Falciparum, qui peut etre caracterise par plusieurs caracteres rapd specifiques (tags). Cette etude a trouve en haute proportion des mutations simultanees sur les genes dhfr et dhps. L'effet cumulatif de ces mutations pourrait etre un mecanisme important dans l'emergence d'une resistance elevee a la ps dans cette region. La haute prevalence et diffusion rapide de genotypes resistants pourrait etre une consequence directe de la clonalite et de l'autofecondation, lesquelles peuvent diffuser avec plus de rapidite le mecanisme de multi-resistance aux drogues antipaludiques, comme c'est le cas au venezuela.

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Biot, Christophe. "Molécules ferrocéniques antipaludiques : synthèse, caractérisation et activité." Lille 1, 1998. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1998/50376-1998-462.pdf.

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Abstract:

Le paludisme est la première endémie mondiale en raison de la difficulté de contrôle des moustiques vecteurs et du problème de chimiorésistance à Plasmodium falciparum. La modification de molécules biologiquement actives par des entités organométalliques est un thème de recherche florissant. Dès le début des années 1960, des recherches ont été menées sur la potentialité offerte par de tels composés. Les antipaludéens des principales classes chimiques des schizontocides (des amino-4-quinoléines, des amino-4-acridines, des amino-alcools, des antimétabolites, des sesquiterpènes lactones naturelles et des agents oxydants directs) et des gaméticides (des amino-8-quinoléines) ont été modifiés par introduction d'un groupement ferrocényle afin d'obtenir des composés plus actifs. La molécule la plus prometteuse est la 7-chloro-4-[2-(N',N'-diméthylaminométhyl)- N-ferrocénylméthylamino]quinoléine qui est plus active que la Chloroquine in Vitro sur des clones de P. Falciparum chloroquino-résistants. Cette action schizontocide est confirmée in Vivo sur P. Berghei N et P. Yoelli NS.

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Basmaci, Romain. "Analyse génétique de l'espèce Kingella Kingae : phylogénie, physiopathologie et résistance aux antibiotiques." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077155.

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Abstract:

Kingella kingae est une bactérie commensale de l'oropharynx des nourrissons et a récemment été reconnue comme le principal germe responsable d'infections ostéo-articulaires (IOA) chez l'enfant de moins de 4 ans. Cependant, le diagnostic est encore sous-estimé en raison des difficultés de culture et de la méconnaissance de ce germe. Les objectifs de notre travail étaient de caractériser l'organisation génétique de l'espèce K. Kingae et de contribuer à la compréhension de la physiopathologie des infections invasives et à l'épidémiologie de la résistance de ce pathogène. Après un recueil d'une collection unique de 324 souches de K kingae d'origine mondiale, la mise au point d'une méthode de génotypage par multilocus sequence typing nous a permis de mettre en évidence une grande diversité génétique de l'espèce avec cependant une prédominance de 5 « sequence type complexes » (STcs), distribués de façon intercontinentale. En se basant sur l'organisation génétique de l'espèce et l'origine clinique des souches, nous avons démontré que certains STcs étaient associés à un type particulier de pathologie, telles que les IOA ou les endocardites. Par ailleurs, le développement d'un modèle animal a mis en évidence que les souches présentaient des profils de virulence différents selon leur STc. Après la mise au point de la culture de K. Kingae à partir de la gorge, nous avons pu montrer d'une part que l'oropharynx était la porte d'entrée des infections invasives, et d'autre part que la co-infection virale, notamment par le rhinovirus humain, était significativement associée à la survenue de ces infections
Kingella kingae is a normal agent of the oropharyngeal microbiota and the first pathogen of osteoarticular infections (OAI) in young children. We aimed to characterize the genetic organization of the species and to better understand the pathophysiology of K. Kingae infections and the epidemiology of the antibiotic resistance. We collected 324 isolates from intercontinental origin and developed a multilocus sequence typing schema revealing a large genetic diversity of the species. Five sequence type complexes were predominant and intercontinentally distributed, of which certain were associated with a clinical syndrome, such as OAI or endocarditis. Moreover, development of an animal model highlighted that some strains had different profiles of virulence. Throat samples during K. Kingae OAI confirmed that the oropharynx is the portal of entry for this pathogen and showed that viral infection, especially with human rhinovirus, was significantly associated with them. The rare beta-lactamase producing strains had a clonai distribution and the same clone was present in the USA and Iceland. We isolated the first beta-lactamase producer in continental Europe with the first chromosomal location of the biarEm_i gene. We described the phylogeny of the species and attempted to correlate the genotype with the clinical origin and the experimental virulence of the strains. The tools that we developed combined with the future sequencing of targeted strains would allow identifying new virulence factors to better understand the pathophysiology of K. Kingae. The epidemiology of the antibiotic resistance within this species suggests the risk of emergence of beta-lactamase producing strains

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Musset, Lise. "Contribution à l'étude de la résistance de Plasmodium falciparum à l'atovaquone-proguanil." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05P607.

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Abstract:

Depuis 2000, l'atovaquone-proguanil (AP) est utilisée dans le traitement des accès simples à Plasmodium falciparum. Au cours de ce doctorat, la sensibilité in vitro à l'atovaquone de 477 isolats africains a été évalué à 1,79 ± 1,3nM. L'association s'est avérée efficace pour le traitement de 459 patients. Les échecs observés montrent que les échecs précoces (0,9%) sont liés à une malabsorption des principes actifs alors que les échecs tardifs (<0,1%) sont liés, au moment de la rechute, à des parasites hautement résistants in vitro (CI50>8000nM) présentant une mutation au niveau du gène du cytochrome b (Y268S ou Y268C), sans amplification associée de ce gène. L'analyse du génome mitochondrial des parasites isolés avant et après l'échec confirme le faible taux de polymorphisme de ce génome et révèle des origines multiples et indépendantes des parasites mutants. L'émergence de parasites résistants à l'AP est fréquente mais le risque actuel de sa dispersion est négligeable
Atovaquone-proguanil (AP) has become the first line antimalarial therapy in most European infectious diseases wards. This work aimed to better understand falciparum resistance to AP. No natural resistance to atovaquone was detected by in vitro phenotyping in 477 African isolates (IC50 = 1. 79 ± 1,3nM). AP is efficient for treatment of travellers with malaria. Although failures were observed, the majority of early treatment failures were linked to poor drug absorption (0. 9%) while late treatment failures (<0. 1%) were associated with day-failure parasites highly resistant in vitro (IC50>8000nM). The resistant parasites all carried a cytochrome b gene change (Y268S or Y268C) without amplification of this gene. Mitochondrial and nuclear genome analyses of parasites collected before and after parasite recrudescence show that these mutations have appeared independently within each patient in failure. As resistance emerged outside transmission areas, its spread is unlikely

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Vignes, Conquere de Monbrison Frédérique. "Déterminisme génomique et post-génomique de la résistance de Plasmodium falciparum aux antipaludéens." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T005.

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Cottin, Bertrand. "Étude de la sensibilité de Plasmodium falciparum à la Chloroquine en 1987 à Douala (Cameroun) : deuxième partie : étude in vivo." Rouen, 1989. http://www.theses.fr/1989ROUE101M.

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Nsimba, Basile. "Epidémiologie du paludisme chimiorésistant en milieu urbain au Congo : Part 1 : Efficacité de la sulfadoxine-pyréthamine versus chloroquine dans le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué. Part 2 : Etude de la distribution des marqueurs moléculaires de la chimiorésistance combinée avec l'évaluation de la pression médicamenteuse." Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX20679.

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Abstract:

Au Congo, des efforts urgents sont nécessaires pour aider ce pays à changer sa politique nationale de traitement contre le paludisme. Malgré son taux d'échecs thérapeutiques élevé et inacceptable, la chloroquine (CQ) est encore largement utilisée comme traitement de première intention du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué. Notre étude a été menée dans le cadre du programme national de lutte contre le paludisme, en deux phases entre 1999 et 2002, chez des enfants de 6-59 mois atteints d'accès palustre simple dans les deux plus grandes régions urbaines, Pointe-Noire et Brazzaville, qui à elles seules regroupent environ 60% de la population du Congo. En utilisant le test standard d'efficacité thérapeutique de l'OMS avec une période de suivi des patients de 14 jours, nous avons comparé dans la première phase de l'étude l'efficacité de la CQ versus sulfadoxine/pyriméthamine (SP) par la méthode LQAS de l'OMS; la deuxième phase consistait à déterminer le niveau réel de résistance de P. Falciparum à SP. Cette étude combinait également l'évaluation de l'utilisation des antipaludiques dans la communauté et de la fréquence de distribution des marqueurs moléculaires de résistance à la CQ (mutation pfcrt-K76T) et à la SP (mutations des gènes dhfr/dhps) dans les isolats de P. Falciparum par les méthodes de PCR et séquençage. Les résultats ont montré un taux d'échecs thérapeutiques significativement > 25% à la CQ tandis qu'aucun échec clinique ou parasitologique n'a été enregistré pour la SP. On a noté la présence de la mutation pfcrt-K76T dans la quasitotalité des isolats de P. Falciparum (96. 4%, n = 138) indiquant un niveau élevé de résistance à la CQ. Le quintuple mutant (dhfr-S108N, N51I, C59R et dhps-A437G ou S436A, K540E) responsable de la résistance clinique à SP n'a pas été trouvé en raison de l'absence de la mutation dhps-K540E dans les isolats testés (n = 144), d'où l'évidence de l'excellente efficacité de SP. En conclusion, la stratégie qui consiste à combiner la SP avec un autre antipaludique efficace, bien toléré et moins cher est essentielle au Congo. Les combinaisons thérapeutiques à base des dérivés d'artémisinine (ACTs) recommandées par l'OMS depuis 2001 sont efficaces mais elles ne sont pas pour l'heure des options alternatives idéales et recommandables au niveau programmatique à cause de leur coût trop élevé. La mutation dhps-K540E pourrait être utilisée comme outil d'alerte précoce de l'émergence de la résistance à SP dans cette population. La mauvaise utilisation des antipaludiques observée dans cette communauté urbaine devrait être prise en compte dans le processus du changement de politique du traitement du paludisme
In Congo, urgent efforts are needed to help with the revision of the national antimalarial drug policy. Despite its high and unacceptable treatment failure rate, chloroquine (CQ) is still extensively used as first-line treatment for uncomplicated Plasmodium falciparum malaria. Our study was conducted within the context of national malaria control programme, in two phases between 1999 and 2002, in children aged 6-59 months with uncomplicated malaria in Pointe-Noire and Brazzaville, the two largest cities that contain approximately 60% of the population of Congo. Using the standard 14-day WHO therapeutic efficacy test, we compared in the first phase of the study the efficacy of CQ versus sulfadoxine/pyrimethamine (SP) performing the WHO LQAS method; basing on our study design we determined the actual proportion of treatment failures of SP in the second phase. This study also combined assessing antimalarial drug use in the community and the frequency distribution of resistance molecular markers to CQ (pfcrt-K76T mutation) and to SP (mutations in dhfr/dhps genes) among pretreatment P. Falciparum isolates by PCR and sequencing methods. Results demonstrated a treatment failure rate significantly >25% for CQ, while no clinical or parasitologic failure was observed for SP. Regarding genotyping results, Pfcrt (K76T) mutation was present in almost all isolates (96. 4%, n =138) indicating that resistance to CQ is present at a high frequency. The quintuple mutant (dhfr-S108N, N51I, C59R and dhps-A437G or S436A, K540E) considered as molecular marker for clinical SP-resistance was not found because dhps-K540E mutation was absent in all isolates tested (n = 144); this is clear evidence for the excellent efficacy of SP. In conclusion, the strategy of combining SP with other affordable, effective and cheap antimalarial-drugs is essential in Congo. Artemisinin-based combination therapies (ACTs) recommended by WHO since 2001 are the best alternative regimens for malaria treatment but inaccessible to the needy because of their high-cost. The complete absence of the dhps-K540E mutation is a deterrent component for using this molecular marker as an early warning tool for SP resistance testing in that population. Poor compliance issues related to the antimalarial drug use including inappropriate manufacturing practices observed in this urban community require intensive attention and should be taken into account in the process of changing antimalarial treatment policy

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Bogreau, Hervé. "Déterminants épidémiologiques de la distribution des populations de Plasmodium falciparum en Afrique inter-tropicale et implications pour la lutte antipaludique, la surveillance et le contrôle des résistances." Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20691.

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Abstract:

A quelle échelle spatiale les stratégies de lutte contre Plasmodium falciparum doivent être appliquées pour limiter l'émergence et la diffusion des souches résistantes aux antipaludiques ? comment faut-il évaluer leur impact ? Pour répondre à ces questions, il faut connaître la distribution géographique des populations plasmodiales (l'échelle de structuration) et les effets de la transmission et des comportements humains sur cette répartition. Le génotypage (microsatellite et gènes de résistance) des populations plasmodiales dans 5 pays africains a permis d'en évaluer l'échelle de structuration. L'étude du niveau de transmission et des comportements humains fut réalisée dans les mêmes sites pour mesurer leurs effets sur ces populations plasmodiales et notamment sur la prévalence des gènes de résistances. L'apport des résultats obtenus, pour une meilleure compréhension de cette pandémie et pour l'optimisation de la lutte et de la surveillance des résistances est discuté.

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Misbahi, Houriya. "Synthèse de nouveaux dérivés de la benzo[b]-1,8-naphthyridine-5-one : étude de l'activité de réversion de la résistance aux anticancéreux et à la chloroquine." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX22952.

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Lim, Pharath. "Emergence de la résistance de Plasmodium falciparum à la méfloquine, seule ou associée à l'artésunate, au Cambodge." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05P609.

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Abstract:

L'Ouest du Cambodge est connu pour être un point d'émergence de la résistance de Plasmodium falciparum à la chloroquine et à la pyriméthamine. En 2000, la combinaison artésunate et méfloquine (AM) a été choisie comme traitement national de première ligne du paludisme simple au Cambodge. Ce pays est le premier à avoir adopté officiellement un Traitement Combiné à base de dérivé de l’Artémisinine (TCA), en première ligne. Notre travail de thèse s’appuie sur les données de sensibilité in vitro et de polymorphisme moléculaire des isolats collectés lors des études cliniques d’évaluation de l’efficacité des antipaludiques, réalisées au Cambodge de 2001 à 2007. L’analyse des données in vitro montre une diminution de la sensibilité des isolats dans la région Ouest du Cambodge, particulièrement marquée pour la méfloquine. Parallèlement les études cliniques, montrant une diminution de la clairance parasitaire, ont révélé l’émergence de la résistance à l’artésunate dans cette même région. Les données moléculaires (nombre de copies du gène pfmdr1 et polymorphisme des gènes pfcrt, pfmdr1, pfdhfr et pfatpase6) confirment que l'augmentation du nombre de copies du gène pfmdr1 est associée à la diminution de sensibilité à la méfloquine et démontrent qu'elle entraîne une résistance clinique au traitement par AM. Par contre aucun marqueur moléculaire testé n'a pu être corrélé avec la résistance à l'artésunate. Sur la base de nos résultats, nous discutons des possibles mécanismes à l’origine de l’émergence de la résistance aux antipaludiques à l'ouest du Cambodge et de l’importance de la mise en place d’une stratégie pour le contrôle/élimination des parasites de P. Falciparum résistants à l'artésunate à la frontière Khmero- Thaïlandaise
Cambodia, especially along the western border with Thailand, is the world’s hotspot for multidrug resistant malaria in Southeast Asia. The artemisinin derivatives based combination therapy (ACTs) such as the combination of artesunate and mefloquine (AM) was first adopted officially as the national first line treatment for uncomplicated falciparum malaria in Cambodia in 2000. My PhD work is based on data determining the in vitro susceptibility and molecular polymorphisms in isolates collected during an in vivo drug efficacy study of antimalarial drugs conducted in Cambodia from 2001 - 2007. In vitro susceptibly results show a decreased in sensitivity of parasites in western Cambodia, particularly for mefloquine. At the same time, clinical studies showing a decrease in parasite clearance time, revealed the emergence of artesunate resistance in this area. Genetic polymorphism results (pfmdr1 polymorphism and gene copy number, pfcrt, pfdhfr, pfcrt and pfatpase6) confirmed that the increase in pfmdr1 copy number was associated with decreased sensitivity to mefloquine and recrudescence to AM treatment patient. However, no polymorphisms of any gene tested were correlated with artesunate resistance. Based on these results, this thesis discusses the possible mechanisms underlying the emergence of drug resistance in western Cambodia and the far-reaching strategies for containment and elimination of P. Falciparum parasite resistant to artesunate in Cambodian-Thai border

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Cojean, Sandrine. "Plasmodium falciparum : polymorphisme génétique de transporteurs en relation avec la sensibilité à l'artémisinine et à la chloroquine et étude du transcriptome lors d'un stress à l'atovaquone." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05P622.

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Abstract:

La compréhension de la résistance aux antipaludiques est indispensable pour mieux gérer les antipaludiques actuels et rechercher de nouvelles molécules. Les objectifs de ce travail sont d’étudier : (i) l’association de polymorphismes génétiques dans des transporteurs potentiels de Plasmodium falciparum avec la résistance à la dihydroartémisinine et à la chloroquine; (ii) la diffusion du génotype chloroquino-résistant (Pfcrt) en Afrique ; (iii) le transcriptome de la souche 3D7 soumise à un stress par l’atovaquone. La présence de la mutation S769N du gène Pfatp6 et le polymorphisme en position 1390 du gène du transporteur G7 n’ont pas été associés avec la diminution de la sensibilité in vitro à la dihydroartémisinine dans des isolats provenant d’Afrique. Nous n’avons pas mis en évidence d’association entre la sensibilité in vitro à la chloroquine et les polymorphismes génétiques des gènes de transporteurs G7, G25, G30, G49, G54, G55, G70. Cependant, l’haplotype CVIET/S de Pfcrt et la mutation ponctuelle N86Y de Pfmdr-1 ont été associés à la résistance in vitro à la chloroquine. Nous avons confirmé, au moyen d’un marqueur microsatellite, qu’un haplotype unique de Pfcrt, CVIET/S/(TAAA)3(TA)15, a diffusé à travers l’Afrique à partir du foyer asiatique de la résistance à la chloroquine. L’analyse du transcriptome d’un clone 3D7 sensible (CI50 = 0. 7 nM) et d’un clone 3D7 résistant (CI50 = 162 nM) soumis à un stress à l’atovaquone a montré des variations d’expression significatives du gène Pfcytb et du gène de la dihydroptéroate synthase. Six gènes de transporteurs ont présenté des variations d’expression. Après confirmation, ces résultats pourraient conduire à une meilleure connaissance du mécanisme d’action antipaludique
The comprehension of drug resistance is essential for managing the current antimalarial drugs and searching new compounds. This work aimed to study: (i) the association of genetic polymorphisms in putative transporters of Plasmodium falciparum with resistance to dihydroartemisinin and chloroquine; (ii) the migration of the chloroquino-resistant genotype (Pfcrt) in Africa; (iii) the transcriptome of 3D7 strain after atovaquone stress. The S769N mutation of Pfatp6 gene and polymorphism in position 1390 of G7 gene were not associated with the in vitro susceptibility to dihydroartemisinin in our isolates from Africa. We did not find an association between the in vitro susceptibility to chloroquine and genetic polymorphisms of putative transporters genes. However, haplotype CVIET/S of Pfcrt and N86Y mutation of Pfmdr-1 were associated with in vitro resistance to chloroquine. We confirmed by using a microsatellite marker the migration of a single ancestral Pfcrt chloroquine resistance allele from Asia to Africa. The analysis of the transcriptome of a sensitive 3D7clone (IC50 = 0. 7 nM) and a resistant 3D7clone (IC50 = 162 nM) after atovaquone stress showed significant variations of expression of Pfcytb gene and dihydropteroate synthase gene. Six putative transporter genes showed variations of expression. After confirmation, these results could lead to a better knowledge of the action mechanism of atovaquone

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Sall, Cheikh. "Synthèse et étude de relation structure activité d'analogues structuraux à mobilité restreinte de la primaquine." Dijon, 2008. http://www.theses.fr/2008DIJOPE01.

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Abstract:

Plus de la moitié des cas du paludisme mondial se produit en Afrique au sud du Sahara, qui par son climat et son écologie tropicale crée les conditions favorables pour le développement des moustiques vecteurs intermédiaires du paludisme. La recrudescence de la pharmacorésistance du Plasmodium ssp et des moustiques, nous conduit à la recherche de nouvelles alternatives au niveau médicamenteux notamment à la mise au point d’un nouveau support original d’antipaludiques, en l’occurrence le motif 1,10-phénanthroline avec des activités pharmacologiques intéressantes. L’amélioration des activités biologiques de ce squelette par une série de pharmacomodulation a permis dans un premier temps d’accéder à des dérivés N-10 alkylés de 1,10-phénanthrolines sous forme de sel. Dans un deuxième temps, une analyse conformationelle de la primaquine par modélisation moléculaire a mis en évidence l’analogie structurale de certains dérivés de la 1,10-phénanthroline avec cet antipaludique, ce qui a permis d’accéder à une deuxième génération de molécules. Enfin, la mise au point d’une méthode d’oxydation originale a abouti à la préparation d’une troisième génération de dérivés possédant un cycle lactonique supplémentaire sur le motif 1,10-phénanthroline. Les activités biologiques in vitro de ces composés ont été évaluées sur le P. Falciparum. Les analogues à conformation compacte de la primaquine notamment ceux présentant un groupement méthoxy possèdent des activités antiplasmodiales et antigamétocides plus intéressantes que la primaquine. Des indices de sélectivité de ces compose��s ont également été déterminés en utilisant des lignées cellulaires cancéreuses
More half of the cases of world malaria occurs in Africa of the south-Sahara, which by its climate and its tropical ecology creates the favorables conditions for the development of mosquitos intermediate vectors of malaria. The rising up of the pharmacoresistance of Plasmodium ssp and the mosquitos, leads us in the search of new alternative at the medicamentous level in particular to the development of a new original structure to reason 1,10-phenanthroline with interesting pharmacological activities. The improvement of the biological activities of this skeleton by a series of pharmacomodulations led initially to the access of derived N-10 alkylated 1,10-phenanthrolines which are presented in the salt form. In the second time, a conformational analysis of the primaquine by molecular modeling highlighted the structural analogy of some derivatives of 1,10-phenanthroline with this drug, which made it possible to reach a second generation of molecules. Finally, the development of a original method of oxidation led to the preparation of a third generation of derivatives having an additional lactonic ring on the reason 1,10-phenanthroline. The biological activities in vitro of these compounds were evaluated on the P. Falciparum. The analogs with compact conformation of the primaquine in particular those presenting a methoxy group exhibit antiplasmodial and antigametocidal activities more interesting than primaquine. Selectivity indexes of of these compounds were also given by using cancer cell lines

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Maiga, Ascofaré Oumou. "Evolution de la résistance de Plasmodium falciparum aux médicaments antipaludiques, principalement en Afrique, selon une approche de génétique des populations." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05P616.

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Abstract:

P. Falciparum présente une grande diversité génétique lui conférant une capacité d’adaptation à l’environnement. Ces facteurs sont déterminés principalement par des SNPs touchant des gènes clés du parasite. Deux aspects de la dynamique des facteurs de résistance aux antipaludiques ont été étudiés. Le premier objectif était de déterminer l’origine de l’allèle dhfr triple mutant (3M) conférant la résistance à la pyriméthamine en Afrique. La diversité moléculaire des allèles dhfr sauvages (WT) et 3M dans une collection de parasites provenant de 11 pays a été analysée. Quatre microsatellites situés autour du gène dhfr ont été étudiés. Les résultats indiquent une grande diversité moléculaire associée aux allèles WT et une faible diversité associée aux allèles 3M. Tous les allèles 3M sont apparentés à un unique allèle mutant ancestral originaire d’Asie. Le second objectif était d’apporter une preuve que la génétique des populations est un outil performant pour détecter les facteurs de résistance. Sept populations ont été étudiées et, 12 rSNPs situés dans 4 gènes de résistance aux antipaludiques (crt, mdr1, dhfr, dhps), 5 aSNPs dans 2 gènes candidats vaccins (msp1, ama1) et 17 SNPs neutres (nSNPs) ont été choisi. La différenciation génétique au niveau des rSNPs est plus élevée que celle des nSNPs, indiquant une adaptation locale des populations pour les gènes de résistance. Aucune différence n’a été observée entre les nSNPs et les aSNPs. Cet outil s’est avéré robuste pour détecter des loci soumis à une sélection directionnelle récente. Ces travaux montrent le rôle des migrations et de l’adaptation locale dans l’évolution de la résistance de P. Falciparum aux antipaludiques
P. Falciparum exhibits a high level of genetic diversity providing an important resource for environemental adaptation. At the molecular level, SNPs in parasitic genes are involved in this adaptation. We focused on 2 aspects of the dynamics of antimalarial drug resistance in parasite populations from African sites. First, we addressed the origin of the triple mutant dhfr alleles (3M) conferring pyrimethamine resistance. We compared the genetic diversity of chromosomes carrying the wild-type (WT) or the 3M allele in a large collection isolates that represents 11 African sites. Four microsatellite markers closely linked to the dhfr gene were genotyped. We found that, combined with natural selection, migration of parasites carrying an ancestral triple-mutant dhfr allele from Asia (rather than recurrent mutations) drives the spread of the dhfr alleles in Africa. Second, we provided evidence that population genetics is a powerful tool to detect medically important loci. Seven populations were studied and 12 rSNPs located in 4 antimalarial resistance genes (crt, mdr1, dhfr, dhps), 5 aSNPs in 2 vaccine candidate genes (MSP1, AMA1) and 17 neutral SNPs (nSNPs) were chosen. The genetic differentiation observed at the rSNPs is higher than that obtained with nSNPs, indicating a local adaptation of populations for resistance genes. No difference was observed between nSNPs and aSNPs. The genetic differentiation provided a robust tool to detect loci subject to recent directional selection. These studies illustrate the role of migration and local adaptation in the evolution of resistance of P. Falciparum to antimalarial drugs. P. Falciparum exhibits a high level of genetic diversity providing an important resource for environemental

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Barbier, Mathieu. "Contrôle génétique de la résistance au paludisme chez l'homme : des études familiales d'association génétique à l'analyse de l'expression des gènes dans des modèles expérimentaux du paludisme humain." Aix-Marseille 2, 2008. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2008AIX22019.pdf.

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Abstract:

Le paludisme est une maladie multifactorielle complexe. Il existe de plus en plus d’arguments en faveur d’un contrôle génétique de l’infection, mais de nombreux gènes impliqués restent à découvrir. Ce travail regroupe des résultats provenant d’analyses familiales d’association génétique et d’analyses génomiques issus de modèles expérimentaux du neuropaludisme afin de mieux comprendre le contrôle génétique et la pathogénèse du paludisme. Des polymorphismes de 3 gènes (IL12B, NCR3, LTA) situés dans les régions chromosomiques 5q31. 33 et 6p21. 23 liées au paludisme ont été analysés au sein de populations d’étude vivant au Burkina faso en zone d’endémie palustre. Cette approche a permis de détecter les associations de polymorphismes situés dans le promoteur des gènes codant pour Nkp30 et la lymphotoxine α avec respectivement les accès palustres et la parasitémie : le niveau d’expression de ces gènes pourrait être impliqué dans le contrôle et le devenir de l’infection. Une étude exhaustive de l’expression des gènes a d’ailleurs permis de détecter une signature transcriptionnelle du tissu cérébral à l’infection par P. Berghei ANKA discriminant les souris sensibles et résistantes au neuropaludisme. Le rôle de l’endothélium cérébral qui est au coeur de cette pathologie a été étudié à travers un modèle in vitro de neuropaludisme. L’analyse du transcriptome de cellules endothéliales cérébrales humaines a ainsi permis de mettre en évidence le rôle potentiellement actif des cellules endothéliales dans la pathogénèse en précisant l’influence du TNFα, des plaquettes et des érythrocytes parasités par P. Falciparum dans ce modèle. Les données concernant ces 2 modèles expérimentaux permettent de proposer de nouveaux gènes et voies physiologiques impliqués dans le neuropaludisme humain. Ce travail montre l’intérêt d’utiliser des approches génétiques et génomiques dans la découverte de nouveaux gènes impliqués dans la pathogénèse et le contrôle génétique du paludisme chez l’homme
Malaria is a complex multifactorial disease. There is a growing body of evidence in favor of a genetic control of the infection, but many genes involved remain to be discovered. This work includes the results of family-based association analyses and genomic analyses from experimental models of cerebral malaria in order to better understand the genetic control and pathogenesis of malaria. Polymorphisms of 3 genes (IL12B, NCR3 and LTA) located in the genetic regions 5q31. 33 and 6p21. 23 previously linked to malaria were analyzed in study populations living in Burkina faso in malaria endemic area. This approach provided evidence for the association of polymorphisms in the promoter of genes coding for Nkp30 and lymphotoxin α with mild malaria attack and parasitemia respectively. The expression level of these 2 genes could be involved to explain the observed associations and also could be involved in the control of the disease. Besides, the use of microarray analyses allowed us to detect an early transcriptional response of brain tissue of mice infected by P. Berghei ANKA, discriminating susceptible and resistant mice in this experimental model of cerebral malaria. Brain endothelium plays a central role in this pathology. Thus, the study of human brain endothelial cells’ transcriptome in an in vitro model of cerebral malaria has highlighted the potential active role of the cerebral endothelium in the pathogenesis. Statistical and functional analyses clarified the influence of TNFα, platelets and parasitized red blood cells by P. Falciparum used in this model. Synthesis of the results coming from these 2 experimental models allowed us to propose new genes and physiological pathways potentially involved in human cerebral malaria. This work highlights the benefits of using familial genetic approaches and genomic analyses in order to discover new genes and polymorphisms involved in the genetic control of human malaria

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Lee, Sio Lane Cécilia. "Médicaments antipaludiques et leur contrôle : problèmes posés par la chimiorésistance à Madagascar." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P038.

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Monta, Sai͏̈dou. "Les antipaludiques naturels et de synthèse : utilisations et problèmes liés à la chimiorésistance." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P012.

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Hermelin-Jobet, Isabelle. "Recherche d'un métabolite inconnu de l'amopyroquine : étude de réactions biomimétiques." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P141.

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Kaddouri, Halima. "Contribution à la standardisation du test in vitro de mesure de la sensibilité de Plasmodium falciparum aux antipaludiques au moyen d'une trousse ELISA pLDH commercialisée." Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P603.

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Abstract:

La politique mondiale du traitement du paludisme repose désormais sur les associations à base de dérivés d’artémisinine (ACT). Il n’y a pas actuellement de marqueurs moléculaires prédictifs de la résistance à un composant des ACT. La mise en évidence de l’émergence de résistance à un seul composant des ACT ne peut se faire que par la méthode in vitro. Mais celle-ci n’est pas encore standardisée. De nouvelles méthodes ELISA, plus simples et plus sensibles que la méthode de référence, ouvrent une perspective de standardisation. Nous avons évalué et validé la méthode ELISA-Malaria antigen test (EMAT, DiaMed) de détection de la parasite lactate deshydrogénase (pLDH), pour la mesure de chimiosensibilité de P. Falciparum à partir de 121 isolats d'importation et de 5 souches de référence, par comparaison au test de référence isotopique. Ce travail a été réalisé en partenariat entre l'industrie DiaMed et le CNR Paludisme. Une application de la méthode EMAT dans deux laboratoires en zone d'endémie (MRTC, Bamako en 2005 et IPC, Phnom Penh en 2006) a permis de vérifier sa robustesse et d'établir pour le Mali un niveau de base de la chimiosensibilité de quelques composants des ACT (chloroquine, désethylamodiaquine, luméfantrine et dihydroartémisinine) à partir de 59 isolats de terrain. La méthode de calcul de la concentration médiane inhibitrice CI50 a été standardisée avec un modèle Emax adapté à la mesure de l'effet-dose (en accès libre sur www. Antimalarial-icestimator. Net). En conclusion de notre étude, un test ELISA pLDH tel que EMAT pourrait faciliter la standardisation du test in vitro et sa mise en place dans de nombreux laboratoires, permettant une surveillance plus large et efficace. Nous attirons l’attention sur la nécessité d'établir une assurance qualité rigoureuse du test in vitro par le contrôle des plaques de médicament par des souches de référence et par le contrôle des composants de la culture
The global policy of malaria treatment is henceforth based on artemisinin combination therapy (ACT). Molecular markers that predict resistance to the ACT components are not available. Evidencing emergence of resistance to one of the components of the ACT can only be made through an in vitro method, unfortunately not standardized. New ELISA methods, simpler and more sensitive than the reference isotopic test, open the way to standardization for field application. We estimated and validated an ELISA-Malaria antigen test (EMAT, DiaMed) for detection of the parasite lactate dehydrogenase (pLDH) which is known to reflect growth of viable parasites. PLDH production and 8[3H]-hypoxanthine uptake by 121 imported isolates and 5 reference strains P. Falciparum during drug susceptibility tests were compared. This work was a partnership between DiaMed and the CNR Paludisme. An application of the EMAT method in two laboratories in endemic countries (MRTC, Bamako and IPC, Phnom Penh) allowed to confirm its robustness and to establish for Mali a baseline of the drug susceptibility of some components of the ACT (desethylamodiaquine, lumefantrine and dihydroartemisinin) from 59 field isolates. The method of calculation of the median inhibitory concentration, IC50 was standardized with an Emax model adapted to the measure of the effect-dose (in free access on www. Antimalarial-icestimator. Net). We conclude from our study that an ELISA pLDH test such as the EMAT could facilitate the standardization of the in vitro test and its implementation in numerous laboratories, allowing a wider and more effective surveillance. We draw attention on importance of establishing a rigorous quality assurance of the in vitro test by the control of predosed drug plates with reference strains and by the control of the culture parameters

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Millerioux, Valérie. "Contribution à l'étude de la voie de biosynthèse des isoprénoïdes chez plasmodium falciparum au cours de la phase endoérythrocytaire." Poitiers, 1995. http://www.theses.fr/1995POIT2351.

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Merckx, Anaïs. "Caractérisation de régulateurs potentiels de la prolifération cellulaire chez Plasmodium falciparum : Cdk / cyclines et Protéine Kinase A." Paris, Muséum national d'histoire naturelle, 2003. http://www.theses.fr/2003MNHN0011.

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Abstract:

Le paludisme, maladie tropicale, tue 1 à 3 millions de personnes par an. Plasmodium falciparum, le protozoaire parasite responsable des formes létales chez l'homme, développe des résistances à la majorité des antipaludéens. Il est donc indispensable de rechercher de nouvelles cibles parasitaires thérapeutiques. Ce travail de thèse participe à l'identification et la caractérisation biochimique de trois nouvelles cyclines, d'une Cdk (cyclin dependent kinase), et de la PKA (protéine kinase A) chez P. Falciparum. Ces deux familles de protéines kinases, acteurs de fonctions cellulaires essentielles chez les eucaryotes, semblent jouer un rôle dans le contrôle de la prolifération cellulaire du parasite. De plus elles présentent suffisamment de différences avec leurs homologues humains pour être considérées comme cibles thérapeutiques potentielles. L'apport de telles données fondamentales représente une étape initiale indispensable dans le développement de nouvelles molécules antipaludiques
Malaria, a tropical disease, kills 1 to 3 million people each year. Plasmodium falciparum, the parasitic protozoan responsible for the lethal forms of the disease, has developped resistance to most available antimalarial drugs. It is thus essential to seek new therapeutic parasitic targets. A major part of this PhD work consists of the identification and biochemical characterization of three novel cyclins, one Cdk (cyclin dependent kinase) and the PKA (proteine kinase A) of P. Falciparum. These protein kinase families take part in essential eukaryotic cellular functions and are likely to play essential roles in the control of cellular parasitic proliferation. Moreover they display enough differences with their human counterparts to be considererd as therapeutic potential targets. The contribution of such fundamental data is a necessary ininitial step towards the development of new antimalarial drugs

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Nunes, da Silva Ana Sofia. "Characterization of the molecular mechanisms involved in severe malaria pathogenesis." Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC065.

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Abstract:

L'importante virulence de P. Falciparum a été reliée à la capacité du parasite à adhérer aux cellules endothéliales de la microvasculature ou aux syncytiotrophoblastes placentaires. La séquestration de globules rouges infectés dans différents organes conduit à l'apparition des symptômes cliniques de la maladie. Les protéines variables PfEMP1, exprimées à la surface des hématies parasitées, sont les ligands parasitaires majeurs responsables de la cytoadhérence. PfEMP1-VAR2CSA est le candidat vaccinal le plus prometteur pour lutter contre le paludisme gestationnel. Afin de mieux caractériser les interactions entre la protéine VAR2CSA et son ligand naturel, la CSA, nous avons généré des VEIH contre VAR2CSA. Nous avons obtenu 19 VHHs, en grand partie dirigés contre le domaine DBLIX. Quatre VHHs contre DBL1X étaient capable d'inhiber les interactions entre les hématies parasitées et la CSA, montrant que le domaine DBL1X fait partie ou est localisé très proche du site de liaison au récepteur. Le paludisme sévère a été associé la séquestration des hématies parasitées, exprimant les cassettes de domaines DC8 ou DC13, au récepteur endothélial de la protéine C (EPCR) exprimé à l'endothélium vasculaire. Dans cette étude nous avons montré que la cassette DC8 de IT4VAR19 adhère avec une plus grande affinité à l'EPCR et HBEC5i que le domaine CIDRŒ I. 1 seul. Nous avons observé que, même si IT4VAR19 est le variant préférentiellement exprimé par la souche IT4 après sélection à l'EPCR, l'immunité humorale contre IT4VAR19-DC8 cassette et IT4VAR19-CIDR n'est pas stimulé pendant un épisode de paludisme pédiatrique sévère au Bénin. En conclusion, ce projet de thèse permet de mieux comprendre les interactions moléculaires impliquées dans l'adhérence des globules rouges parasités aux cellules endothéliales de l'hôte et contribuera à l'élaboration d'approches vaccinales ou thérapeutiques visant à protéger les patients des symptômes cliniques du paludisme sévère
Sequestration of infected erythrocytes (IEs) is the prime mediator of disease and is mediated by members of the highly diverse PfEMP1. The aim of this thesis was to characterize the molecular mechanisms associated to pregnancy associated malaria (PAM) and severe malaria, in order to design new intervention strategies to protect patients against severe malaria clinical symptoms. PfEMP 1 -VAR2CSA stands today as the leading vaccine candidate aiming to protect future pregnant women against the severe clinical outcomes of PAM. In order to better characterize the interactions between PfEMPI-VAR2CSA and its receptor CSA, we generated VAR2CSA specific nanobodies. Following immunization of a Ilama with the full-length VAR2CSA recombinant protein, we obtained 19 nanobodies, mainly targeting the DBL1X. Four nanobodies targeting DBL1X reproducibly inhibited CSA adhesion of erythrocytes infected with the homologous NF54-CSA parasite strain, providing evidences that DBL1X domain is part or close to the CSA binding site. Severe malaria was recently associated with binding of IEs, expressing domain cassettes DC8 and DC13, to Endothelial Protein C Receptor (EPCR) pr'sent in the host endothelium. In this study we demonstrated that the IT4VAR19-DC8 binds to EPCR with a greater affinity than the CIDRa1. L domain alone and also the binding to EPCR-expressing endothélial cell line (HBEC5i) is more pronounced. We observed that although IT4VAR19 is the preferentially selected EPCR-binding variant from IT4 strain, the humoral immunity against the EPCR binding IT4VAR19-DC8 cassette or the CIDRa1. 1 domain is not boosted during a severe pediatric malaria episode in Benin. In conclusion, this thesis provide new insights on the molecular mechanisms underlying the binding of P. Falciparum infected erythrocytes to the host endothelium that will help in the development of anti-adhesive strategies to protect patients against severe malaria clinical outcomes

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Menard, Sandie. "Plasmodium falciparum et résistance aux antipaludiques : aperçu et conséquences des facteurs impliqués dans la sélection et la diffusion des parasites résistants." Thesis, Toulouse 3, 2017. http://www.theses.fr/2017TOU30116/document.

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Abstract:

Le paludisme reste l'une des plus redoutables maladies infectieuses avec plus de 200 millions d'infections et près de 430 000 décès chaque année, principalement des enfants de moins de 5 ans vivant en Afrique subsaharienne. L'espèce Plasmodium falciparum est responsable de la grande majorité de la mortalité. Le contrôle de l'endémie palustre reste encore aujourd'hui un problème majeur de santé publique, notamment à cause des résistances aux antipaludiques développées par les parasites. L'apparition de ces résistances s'opère par la pression de sélection médicamenteuse, et leur diffusion progressive se fait principalement via le déplacement des hôtes infectés. Cependant, la dynamique d'émergence, de diffusion et de persistance des parasites résistants résulte d'interactions complexes entre les antipaludiques, l'Homme, le parasite et le vecteur. Le travail présenté ici participe à la démarche de lutte contre le paludisme en proposant tout d'abord un état des lieux de la résistance de Plasmodium aux antipaludiques utilisés au Cameroun, avec des outils moléculaires, phénotypiques et cliniques. Une deuxième partie explore, in vitro, les possibles conséquences d'une utilisation prolongée des dérivés d'artémisinine sur le phénotype de P. falciparum, alors que la résistance à cette molécule est déjà installée. Le modèle in vitro utilisé a permis de mettre en évidence un nouveau profil de pluri-résistance suite à des pressions continues à l'artémisinine. Enfin, une dernière partie de ce travail analyse le rôle du moustique dans l'épidémiologie des résistances et montre que la sporogonie favoriserait la diffusion des allèles minoritaires, résistants ou non, présents chez l'Homme. L'ensemble de ces travaux confirme la multiplicité des facteurs agissants sur la dynamique de résistance et la complexité de leurs interactions rendant toute prévision très spéculative. Même si une meilleure connaissance des phénomènes sociétaux, épidémiologiques, biologiques et pharmacologiques impliqués dans les résistances reste une priorité, la surveillance phénotypique et génotypique régulière sur le terrain apparait à ce jour, le meilleur outil pour adapter au mieux les stratégies de contrôle du paludisme
Malaria remains one of the most terrible infectious diseases with more than 200 million infections and 430,000 deaths each year, mostly children under five years old in sub-Saharan Africa. Plasmodium falciparum is responsible for the vast majority of malaria mortality cases. Control of malaria still remains a major public health problem, in particular because of resistances to antimalarials that parasites developed. The apparition of these resistances is due to the drug pressure, and their progressive diffusion is mainly via the travelling of infected hosts. However, the dynamics of emergence, diffusion and persistence of resistant parasites result from complex interactions between the antimalarials, the Human, the parasite and the vector. The work presented here participates in the malaria control process by first proposing an inventory of Plasmodium resistance to antimalarials used in Cameroon, thanks to molecular, phenotypic and clinical tools. A second part explores the possible consequences of prolonged use of artemisinin derivatives on the P. falciparum phenotype, in areas where resistance to this molecule is already established. The in vitro model used showed that continuous artemisinin pressures induced a new pluri-resistance profile. Finally, a last part analyses the role of the mosquito in the epidemiology of resistances and shows that the sporogony favours the diffusion of minority alleles, resistant or not, presented in humans. All this work confirms the multiplicity of forces acting on the dynamics of resistances and the complexity of their interactions making any prediction very speculative. Even if better knowledge of the societal, epidemiological, biological and pharmacological phenomena involved in resistances is a priority, regular phenotypic and genotypic surveillance in the field remains the best tool for adapting malaria control strategies

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Firrincieli, Delphine. "Le récepteur nucléaire de la vitamine D en physiopathologie hépatique : fonctions protectrices dans l'épithélium biliaire." Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066186.

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Abstract:

Des polymorphismes du récepteur nucléaire de la vitamine D (VDR) ont été associés à des pathologies biliaires. Au cours de ces pathologies, la stérilité et l’intégrité physique des voies biliaires peuvent être altérées. Or, VDR, qui est exprimé par les cellules épithéliales biliaires, régule l’expression de peptides antimicrobiens et de protéines des jonctions cellulaires dans d’autres épithélia. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle protecteur de VDR dans l’épithélium biliaire humain et murin. Les cellules épithéliales biliaires humaines expriment de façon endogène la cathélicidine, un peptide antimicrobien majeur. Les acides biliaires, acide ursodésoxycholique et acide chénodésoxycholique, stimulent l’expression de la cathélicidine par l’intermédiaire de VDR et du Farnesoid X Receptor, respectivement. De plus, l’effet des acides biliaires est potentialisé par l’activation de VDR. Dans un contexte de pathologie biliaire induite par la ligature/section de la voie biliaire principale (BDL), les souris Vdr-/- présentent une atteinte hépatique plus sévère que les souris sauvages. Les lésions hépatiques sont associées à un plus grand nombre de canaux biliaires rompus. L’analyse de l’expression hépatique de la E-cadhérine révèle la présence d’une forme clivée de la protéine. In vitro, l’invalidation de VDR provoque un clivage de la E-cadhérine, par un mécanisme dépendant de la calpaïne 1 et de la voie de l’EGFR, ce qui entraîne la rupture des jonctions cellulaires des cellules épithéliales biliaires. L’ensemble de nos résultats montre que VDR a un rôle majeur dans le maintien des barrières immunitaire et physique de l’épithélium biliaire

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Benoit, Marie. "Physiopathologie de la fièvre Q : réponses des cellules immunes innées à l'infection par Coxiella burnetii." Aix-Marseille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008AIX20660.

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Abstract:

La fièvre Q est due à Coxiella burnetii, une bactérie intracellulaire stricte qui infecte les cellules myéloïdes. J’ai étudié les réponses des cellules myéloïdes à l’infection par C. Burnetii. C. Burnetii stimule une polarisation atypique des macrophages qui est probablement associé à la persistance de C. Burnetii. J’ai montré que C. Burnetii survit dans les cellules dendritiques (DC) au sein d’un phagosome immature et interfère avec la macropinocytose. C. Burnetii stimule la maturation des DC et une réponse T spécifique. Enfin, j’ai montré que la valvulopathie augmente l’apoptose des leucocytes circulants. L’ingestion de lymphocytes apoptotiques par les monocytes et les macrophages augmente la réplication de C. Burnetii en stimulant un programme M2, effet contrecarré par l’IFN-gamma. Ces travaux ont donc permis d’identifier de nouveaux effecteurs associés à la persistance de C. Burnetii, ce qui ouvre de nouvelles pistes diagnostiques et thérapeutiques
Q fever is due to Coxiella burnetii, an obligate intracellular bacterium that survives in myeloid cells. My objective was to investigate the responses of myeloid cells to C. Burnetii. C. Burnetii stimulated an atypical M2 program of macrophages that may account for the persistence of C. Burnetii in macrophages. I have shown that C. Burnetii survived in DC in an immature phagosome and interfered with the macropinocytosis. C. Burnetii induced DC maturation and specific T cell responses. Finally, I have shown that valvulopathy increased apoptosis of circulating leukocytes. The engulfment of apoptotic lymphocytes by monocytes and macrophages increased C. Burnetii replication by stimulating a M2 polarization, effect inhibited by IFN-gamma. Thus, we have identified new effectors involved in the persistence of C. Burnetii in its host cells, which allow to consider new diagnostic tools and therapeutic targets

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Ménard, Didier. "Evaluation de la chimiosensibilité et de la diversité génétique des souches de Plasmodium falciparum circulant à Bangui (République Centrafricaine) : implications en santé publique." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066043.

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Abstract:

L’absence de données récentes sur le paludisme en République Centrafricaine (RCA) a conduit l’Institut Pasteur de Bangui à mettre en place, un laboratoire d’étude de la chimiosensibilité du paludisme où plusieurs thèmes de recherche ont été développés. Les principaux objectifs étaient d’une part de mieux cerner l’état de la résistance des souches de Plasmodium falciparum afin de réactualiser les schémas thérapeutiques utilisés dans le traitement thérapeutique ou prophylactique des accès palustres, d’autre part de mettre en place les moyens necessaires pour surveiller l’évolution de cette résistance et enfin d’étudier la diversité génétique des souches P. Falciparum, afin de mieux comprendre la dynamique de circulation des souches résistantes et les conditions de transmission du paludisme à Bangui.

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Gharbi, Myriam. "Évaluation de la surveillance du paludisme des voyageurs pour la gestion des stratégies de maîtrise de la résistance aux antipaludiques en zone d’endémie." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066081.

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Abstract:

Face à l’émergence de résistance de Plasmodium falciparum à l’ensemble des antipaludiques actuellement disponibles, la surveillance de l’efficacité thérapeutique de ces molécules est une priorité de santé publique. Les méthodes d’évaluation de la résistance sont complexes, rendant difficile leur mise en application sur le terrain. Certaines zones endémiques, n’ayant pas les capacités d’intégrer une surveillance de routine, disposent d’une information limitée sur l’efficacité des traitements utilisés. La multiplication des voyages est un facteur favorisant la diffusion des infections à Plasmodium et des résistances. Néanmoins, les voyageurs pourraient constituer une bonne population sentinelle de l’échec thérapeutique lié à une résistance de par leur faible immunité anti-palustre et leur faible risque de réinfection. Nous explorons l’utilisation de la surveillance du paludisme des voyageurs dans la détection de l’émergence et le suivi des tendances de la résistance en zone endémique. Les données exploitées proviennent principalement du Centre National de Référence du Paludisme, France, de 2000 à 2011. Premièrement, nous investiguons si la surveillance du paludisme d’importation serait un bon indicateur des évolutions de la résistance sur le terrain. Puis, la surveillance des voyageurs est testée pour deux différentes applications: la détection de l’émergence de la résistance à la chloroquine en Haïti et l’évolution de la résistance à la chloroquine consécutive aux changements de politique thérapeutique en Afrique. Notre travail confirme l’utilité d’un système de surveillance du paludisme des voyageurs complémentaire aux études de terrain pour faciliter une réponse adaptée par les décideurs des politiques de santé
There are growing concerns about the emergence of resistance of Plasmodium falciparum to all the antimalarial drugs currently available, including the artemisinin-based combination therapies (ACTs). Monitoring the therapeutic efficacy of these drugs has become a public health priority. The methods for assessing the antimalarial drug resistance are complex, making their implementation within endemic countries difficult. Some endemic areas, which do not have the logistic and financial capacity to incorporate a routine surveillance, have limited information regarding the effectiveness of the given treatments. Increased travel is a major factor facilitating the spread of Plasmodium infections and resistance. However, travellers who return from endemic countries infected with malaria often present with low immunity against the parasites and there is no risk of re-infection. Thus, they could be used as a sentinel population to detect therapeutic failures due to resistance. Increased travel is a major factor facilitating the spread of Plasmodium infections and resistance. However, travellers who return from endemic countries infected with malaria often present with low immunity against the parasites and there is no risk of re-infection. Thus, they could be used as a sentinel population to detect therapeutic failures due to resistance. First, we investigate whether data on travellers returning from Africa with malaria could serve as an additional surveillance system for the emergence of drug resistance in endemic-countries. Then, the value of this system is tested through two different applications: the detection of emergence of chloroquine-resistance in Haiti and the evolution of chloroquine-resistance following the changes of treatment policy in Africa. Our study confirms the valuable source of information coming from travellers’ surveillance as an additional system for tracking resistance in endemic countries and facilitating an appropriate response by health policy makers

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Briolant, Sébastien. "Doxycycline et paludisme." Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20734.

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Abstract:

Les voyageurs non-immuns et les militaires des pays non endémiques voyageant dans les régions où le paludisme est transmis sont exposés à la maladie pendant ou après leur voyage. Approximativement 25 à 30 millions de voyageurs des régions non tropicales visitent annuellement les pays d'endémie palustre, et environ 30. 000 cas de paludisme clinique sont observés chaque année au retour de ces voyageurs. Dans les Armées françaises,, environ 30 000 militaires français séjournent chaque année en zone intertropicale et sont exposés à des maladies infectieuses. Parmi elles, le paludisme constitue encore une des principales menaces puisque en moyenne 12% des militaires sont infectés par Plasmodium durant leur séjour, sans nécessairement être malade, en dépit de l’application de mesures de lutte antivectorielle collective et individuelle. La prise d’une chimioprophylaxie antipaludique reposant principalement sur la doxycycline (DOX) dans les Armées limite le nombre de cas cliniques de paludisme. Malgré cela, depuis 2002, 3000 accès palustres ont été recensés dans les forces armées. Près des deux tiers des cas étaient associés à une mauvaise observance essentiellement lors du retour en France. Les cas restants pourraient s’expliquer par une diminution de la sensibilité de Plasmodium à la DOX ou à une inadaptation de la posologie. Les objectifs de notre travail étaient de comprendre les mécanismes d’action de cette molécule sur P. Falciparum et d’identifier des déterminants génétiques associés à une diminution de la sensibilité de P. Falciparum à la DOX. Dans la première partie de nos travaux, nous avons étudié les effets in vitro de la DOX sur le protéome de formes asexuées de P. Falciparum au stade schizonte par l’utilisation de deux techniques de protéomique quantitative différentielle la 2D DIGE et l’iTRAQ. Les résultats obtenus suggèrent une action de la DOX au niveau de l’apicoplaste et de la mitochondrie du parasite. Dans une deuxième étude, l’analyse de la distribution des CI50 de DOX chez 747 isolats africains de P. Falciparum par une approche statistique bayésienne mixte nous a permis de mettre en évidence l’existence de trois phénotypes distincts de sensibilité à la DOX. Nous avons pu également établir un seuil de diminution de sensibilité in vitro de P. Falciparum à la DOX égal à 35 μM. Puis, nous avons recherché des génotypes associés aux trois phénotypes précédents par le séquençage de 11 gènes candidats et l’évaluation par PCR quantitative en temps réel du nombre de copies de deux gènes sur 90 isolats africains de P. Falciparum. Nous avons montré qu’un nombre de copie des gènes pfmdt et pftetQ supérieur à un et que la présence d’un nombre de répétitions du motif KYNNNN inférieur à trois dans la protéine TetQ étaient indépendamment associés à une diminution de sensibilité à la DOX
Nonimmune civilians and military personnel traveling in malaria-endemic areas are at risk of malaria transmission and may become clinically ill during or after their travel. Approximately 25–30 million travelers from nontropical regions visit malaria-endemic countries annually, and about 30,000 cases of travel-associated clinical malaria occur each year. Each year, around 30. 000 French soldiers travelling in tropical areas are exposed to infectious diseases. Among them, malaria still represents an important threat as 12% of soldiers are infected by Plasmodium during their travel in spite of the respect of collective and individual protective measures against vector. The antimalarial chemoprophylaxis, mainly doxycycline (DOX) in the French Army, limits the number of clinical cases of malaria. However, since 2002, 3. 000 malaria cases have been reported in our forces. Around two of three were associated with a poor compliance especially after the return in France. The others cases might be explained by a decrease in the susceptibility of Plasmodium to DOX or a non optimal dosage. The aims of our work were to understand the mechanisms of action of DOX in P. Falciparum and to identify genetic determinants associated with a decrease susceptibility of P. Falciparum to DOX. In a first part, we studied the in vitro effects of DOX on P. Falciparum proteome at the asexual schizont stage by using of two differential proteomic technologies 2D DIGE and iTRAQ. Our findings suggest the apicoplast and the mitochondrion as targets for DOX. In a second study, the analysis of the distribution of DOX IC50s for 747 P. Falciparum African isolates by a Bayesian mixture modelling approach allowed us to find three different phenotypes of susceptibility to DOX. The cutoff of reduced susceptibility to DOX in vitro could be estimated to be 35μM. Then, we looked for genotypes associated with the three precedent phenotypes by sequencing eleven candidate genes and evaluating the copy numbers of two genes by quantitative real time PCR in 90 P. Falciparum African isolates. We have shown that pfmdt copy number > 1, pftetQ copy number > 1 and KYNNNN amino acid motif repetitions < 3 in TetQ protein were independently associated with decreased susceptibility to DOX

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Lelièvre, Joël. "Approche du mode d'action et du mécanismes de résistance pour trois antipaludiques : la chloroquine, l'artémisinine et la trioxaquine." Toulouse 3, 2007. http://www.theses.fr/2007TOU30005.

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Abstract:

Le paludisme, dont le principal agent est Plasmodium falciparum constitue un sérieux problème de santé publique. Malgré la fréquence des souches résistantes dans toutes les zones d'endémie, la plupart des pays utilisent encore la chloroquine en 1ère intention. Une meilleure connaissance des mécanismes de résistance et du mode d'action des molécules actuellement utilisées ou en développement permettrait d'obtenir des thérapeutiques ciblées. Parmi les molécules phares, l'artémisinine constitue une priorité du fait de son efficacité. Nous avons étudié l'activité des trioxaquines, molécules duales en développement, exclusivement de synthèse et associant les pharmacophores de la chloroquine et de l'artémisinine. Ce travail a donc porté sur la compréhension des mécanismes d'action et de résistance pour trois molécules : la chloroquine, l'artémisinine et la trioxaquine DU1302. Tout d'abord, nous avons déterminé le stade parasitaire ciblé par chacune des molécules. Puis la chimiorésistance de souches de Plasmodium yoelii (in vivo) et de Plasmodium falciparum (in vitro) a été étudiée sur le plan génotypique et phénotypique dans un contexte de pression médicamenteuse par ces trois molécules. Des souches résistant à de fortes doses d'antipaludique ont été ainsi obtenues sans toutefois détecter de mutation pour les gènes d'intérêt. Par contre, une forte diminution de la virulence des souches sous pression a été observée. Sur la souche de P. Falciparum, nous avons par ailleurs étudié les gènes supports de la résistance à la chloroquine (gène Pfcrt) et à l'atovaquone (gène du cytochrome b)
Malaria, mainly caused by Plasmodium falciparum is a public health problem. Despite the frequency of resistant strains in all endemic areas, most of the countries still use chloroquine as first line treatment. Targeted therapies could be obtained with a better understanding of the mechanisms of resistance and the mode of action of drugs currently used or in development. Among the leads, artemisinin is a priority due to its efficiency. We have studied the activity of trioxaquines which are currently under development. These dual molecules contain both pharmacophores of chloroquin and artemisinin. The goal of the study presented here is the understanding of the mechanisms of action and resistance for three drugs: chloroquine, artemisinin and trioxaquine DU1302. Firstly, we determined the parasitic stage targeted by each drug. Then, the resistance of P. Yoelii (in vivo) and P. Falciparum (in vitro) strains was studied genotipically and phenotypically after after drug pressure with these three molecules. Strains resisting to high doses of antimalarial were obtained without any mutation of the gene of interest. Nevertheless, a high decrease of the strain virulence was observed. With the P. Falciparum strain, genes involved in the resistance to chloroquine (Pfcrt) and to atovaquone (cytochrome b gene) were studied

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Schneider, Jérémy. "Étude d'aminoarylalcools énantiomériquement purs à visée antipaludique." Thesis, Amiens, 2018. http://www.theses.fr/2018AMIE0044.

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Abstract:

Le paludisme est une maladie induite par un parasite protozoaire, le Plasmodium. Parmi les cinq espèces de Plasmodium parasitant l'Homme, P. falciparum est le parasite qui cause la forme la plus grave de la maladie. Depuis 2001, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande des combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (TCA). Cependant, l'émergence de parasites multi-résistants diminue l'efficacité de ces TCA. C’est pourquoi, le développement de nouveaux composés, actifs sur des souches résistantes au Plasmodium reste d'importance. Précédemment, une synthèse asymétrique permettant l'accès aux énantiomères 4-aminoquinoléine-méthanols (AQMs), analogues de la méfloquine, a été développée au laboratoire. Il a été montré que les énantiomères (S) étaient de 2 à 15 fois plus actifs par rapport à leurs analogues (R). Les dérivés étaient actifs de l'ordre du nanomolaire sur les souches de Pf3D7 (chloroquino-sensible) et PfW2 (chloroquinorésistante). Dans la continuité de ce travail, nous avons synthétisé et étudié de nouvelles séries chimiques, dérivées d'AQMs, de façon à : i) étudier l'effet des substituants aminés ; ii) restaurer la sensibilité des souches résistantes à la méfloquine ; ou encore iii) étudier l'effet de la nature de l'hétérocycle (fluorène vs quinoléine) en synthétisant des analogues énantiopurs de la luméfantrine. L'activité antipaludique, in vitro, des molécules a été évaluée sur les souches Pf3D7 et PfW2. Par la suite, la cytotoxicité et les propriétés pharmacocinétiques (ADMEs) in vitro des molécules les plus prometteuses ont été mesurées. Ces résultats, conduiront à l'évaluation de l'activité antipaludique in vivo d'un premier composé
Malaria is a disease induced by a protozoan parasite, Plasmodium. Among the five species of Plasmodium parasitizing humans, P. falciparum is the parasite which causes the most serious form of the disease. Since 2001, the World Health Organization (WHO) recommends artemisinin-based combination therapies (ACTs). However, the emergence of multi-resistant parasites decreases the effectiveness of these ACTs. Therefore, the development of new compounds active on Plasmodium resistant strains remains important. Previously, an asymmetric synthesis allowing access to 4-aminoalcohol-quinoline enantiomers (AQM), mefloquine analogs, was developed in the laboratory. Enantiomers (S) have been shown to be 2 to 15 -fold more active than their analogues (R). Derivatives were active on nanomolar range against Pf3D7 (chloroquine-sensitive) and PfW2 (chloroquine-resistant). In continuation of our work, we have synthesized and studied new chemical series, derived from AQMs, in order to: i) study the effect of amino substituents; ii) restore the susceptibility of mefloquine-resistant strains; or iii) study the effect of the nature of the heterocycle (fluorene vs quinoline) by synthesizing enantiopure lumefantrine analogs. The antimalarial activity, in vitro, was evaluated on Pf3D7 and PfW2 strains. Subsequently, the cytotoxicity and pharmacokinetic properties (ADME) in vitro of the most promising molecules were performed. These results will lead to the evaluation of the in vivo antimalarial activity of a first compound

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Reyser, Thibaud. "Régulation de la résistance de Plasmodium falciparum aux artémisinines : approches pharmacologiques et mécanistiques à visée thérapeutique." Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30189.

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Abstract:

Le paludisme, causé par un protozoaire hématophage, reste l’une des maladies infectieuses les plus importantes dans le monde. Près de 3 milliards de personnes vivent dans des zones à risque et, bien que la mortalité ait diminué au cours des 20 dernières années, cette maladie est encore responsable chaque année de plus de 400 000 décès. Au cours du XXème siècle, plusieurs antipaludiques, ciblant différentes voies biochimiques du parasite, ont été développés mais des résistances sont systématiquement apparues chez les parasites. Les artémisinines, médicaments de référence dans la lutte antipaludique, n’ont pas dérogé à la règle. Cette résistance aux artémisinines a ainsi émergé au Cambodge dès 2008 et s’est ensuite généralisée à l’ensemble de l’Asie du Sud-Est. Afin de contrecarrer l’émergence de cette résistance et sa diffusion, l’OMS recommande, depuis 2001, l’utilisation de combinaisons thérapeutiques (appelées CTAs) à base de dérivés d’artémisinine associés à une molécule partenaire. Cependant, des parasites résistants aux doubles thérapies sont apparus dès 2013. Cette résistance aux artémisinines est particulière puisqu’elle est basée sur un arrêt du cycle cellulaire (ou quiescence) du parasite en présence de ces composés. Ce mécanisme de résistance original entraîne l’extinction, chez le parasite, de la plupart des cibles thérapeutiques et impose un renouvellement de l’arsenal antipaludique via des approches pharmacologiques nouvelles. Dans ce contexte, l’étude présentée ici participe à la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques antipaludiques efficaces contre les parasites résistants aux artémisinines. Pour cela, trois approches ont été abordées : i) le criblage et l’étude du mode d’action d’inhibiteurs impliqués dans trois voies parasitaires différentes, que sont l’inhibition de la polymérisation de l’hème en hémozoïne, la stabilisation de structures G-quadruplex au sein du génome et la régulation épigénétique chez Plasmodium ; ii) la mise au point d’un test d’évaluation de l’activité de molécules sur les parasites quiescents, qui a permis l’identification de cibles potentiellement maintenues actives chez les parasites résistants et quiescents; iii) l’évaluation de l’implication de voies épigénétiques dans la résistance de Plasmodium falciparum aux artémisinines. L’ensemble de ces travaux permet de mieux appréhender le mécanisme de quiescence du parasite suite au traitement par les artémisinines et d’identifier des cibles prometteuses qui sont impliquées dans la régulation de gènes jouant un rôle clé dans le métabolisme parasitaire et dans le bon déroulement de son cycle de vie. Cette étude ouvre la voie vers le développement de nouvelles molécules capables d’éliminer ces parasites résistants à l’état de quiescence
Malaria, caused by a haematophagus protozoon, remains one of the most severe infectious diseases in the world. About 3 billion people live in regions at risk and although mortality has decreased in the past 20 years, this disease is still responsible for the death of no less than 400,000 people. Throughout the 20th century, several antimalarials, targeting different biochemical pathways within the parasite, were developed to eradicate this disease. Yet, the parasites systematically managed to develop resistances. Artemisinins, the drugs of choice in the fight against malaria, were no exception to this rule. Artemisinin resistance thus emerged as early as 2008 in Cambodia and then spread to the rest of South-East Asia. In order to thwart its emergence and its spread, the WHO has recommended as early as 2001 the use of artemisinins in combination with a partner drug in the artemisinin combination therapies (also known as ACTs). However, the first cases of resistance to both drugs emerged in 2013. The peculiarity of this resistance relies on a unique mechanism involving a cell-cycle arrest -also known as quiescence or dormancy- of the parasite upon drug exposure. In this context, the present study hereby contributes to the search for new antimalarial therapeutic strategies that can efficiently target artemisinin-resistant parasites. For this purpose, three approaches were used: i) the screening and the study of the mode of action of inhibitors involved in 3 different parasitic pathways, namely the inhibition of heme polymerization into hemozoïn, the stabilization of G-quadruplex structures within the genome and the epigenetic regulation of gene expression in Plasmodium; ii) the development of an assay enabling the evaluation of a molecule’s activity towards quiescent parasites, which allowed the identification of targets that could potentially be maintained throughout quiescence; iii) the evaluation of the involvement of epigenetics in P. falciparum artemisinin resistance. Collectively, this work allows a better understanding of artemisinin-induced quiescence and identifies promising targets involved in the regulation of genes playing key roles in maintaining parasitic metabolism and in allowing the successful completion of the parasite’s life cycle. This study paves the way towards the development of new molecules potentially able to thwart artemisinin resistance

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Chaulet, Jean-François. "Dosage des antipaludéens majeurs par chromatographie liquide haute performance." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1T002.

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Butin, Marine. "Staphylococcus capitis en réanimation néonatale : épidémiologie, caractérisation moléculaire et physiopathologie." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1074.

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Abstract:

Les infections néonatales tardives (INT, survenant après 3 jours de vie) sont fréquentes et sont associées à une mortalité et une morbidité importantes chez les nouveau-nés prématurés. Dans ce contexte, il a été récemment décrit un clone de Staphylococcus capitis, appelé NRCS-A, impliqué spécifiquement dans ces INT dans différents services de réanimation néonatale (RN) à travers la France, et présentant un profil multirésistant atypique chez cette espèce, incluant notamment une sensibilité diminuée à la vancomycine, qui est pourtant l'antibiotique de première ligne en cas de suspicion d'INT. Dans le cadre de ce travail, nous avons démontré la distribution endémique du clone NRCS-A dans au moins 17 pays à travers le monde, spécifiquement dans les services de RN. De plus des données épidémiologiques issues des services de RN français ont identifié une prévalence élevée du clone dans certains services, illustrant sa capacité à s'implanter puis à persister dans ces services. Une caractérisation génétique du clone NRCS-A a été réalisée afin de mettre en évidence d'éventuels facteurs génétiques pouvant favoriser son implantation dans les services de RN. Cette analyse a démontré le rôle des éléments génétiques mobiles dans l'émergence du phénotype multirésistant du clone NRCS-A. En revanche aucun gène de virulence spécifique du clone n'a pu être mis en évidence. L'analyse des gènes spécifiques du clone a toutefois permis d'identifier le gène nsr codant pour la résistance à la nisine, bactériocine active sur de nombreuses bactéries à Gram positif et sécrétée par les bactéries de la flore commensale digestive. Ce gène pourrait donc conférer un avantage sélectif au clone NRCS-A pour s'implanter dans le microbiote des nouveau-nés prématurés. La persistance du clone dans les services de RN évoque la présence de réservoirs inertes ou humains au sein de ces services. Grâce à la mise au point d'une technique d'identification de S. capitis par gélose chromogénique sélective, nous avons pu démontrer la diffusion et la persistance de S. capitis dans un service de RN, sans toutefois identifier un réservoir unique responsable de cette colonisation. Nous avons également observé une inefficacité partielle des mesures de décontamination. Il n'existe en revanche pas de portage chronique chez le personnel soignant, ni de colonisation vaginale chez les femmes enceintes. Par ailleurs, nous avons pu mettre en évidence par repiquages successifs in vitro une capacité particulière du clone NRCS-A à acquérir de façon rapide et stable une résistance à la vancomycine sous pression de sélection par cet antibiotique. Cette capacité constitue un avantage sélectif majeur pour ce clone et pourrait avoir favorisé son implantation et sa persistance dans les services de RN où la pression de sélection par la vancomycine est élevée. Pour compléter ces résultats, une étude de cohorte prospective menée en RN a permis de démontrer que l'administration de vancomycine constituait un facteur de risque indépendant de survenue d'INT à S. capitis. Au-delà de la problématique spécifique des INT à S. capitis en RN, nos travaux illustrent plus largement un des enjeux majeurs de santé publique qui est l'impact écologique potentiel de l'utilisation des antibiothérapies probabilistes à large spectre sur l'émergence et la sélection de bactéries multirésistantes impliquées secondairement dans des infections nosocomiales. Ces travaux ouvrent de nouveaux axes de recherche concernant d'une part la meilleure compréhension de la physiopathologie des INT à S. capitis, et d'autre part plus largement les modalités de prévention des INT en RN et d'amélioration du diagnostic précoce des INT
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Bandje, Kossiwa Efoala-Bola. "Caractérisation de la protéine AKAP (A-Kinase Anchoring Protein) chez Plasmodium falciparum." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P610/document.

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Abstract:

Le paludisme est une maladie tropicale due au parasite P. falciparum. Avec le grand nombre de victimes qui lui sont imputées chaque année, cette maladie demeure la plus grande parasitose tropicale et il est primordial de la combattre. Ce combat passe aussi bien par la sensibilisation des populations que par la recherche. Plusieurs échecs thérapeutiques, dus à la résistance du parasite aux médicaments déjà disponibles, sont recensés. L’émergence de cette résistance pousse la recherche à identifier de nouvelles molécules antipaludiques. Ces travaux de thèse s'inscrivent dans le cadre d'une meilleure connaissance de la biologie du parasite dans le but d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de déterminer de nouvelles stratégies antipaludiques. Les protéines kinases, dont la protéine kinase A (PKA), sont connues pour avoir des rôles clé dans la régulation du cycle cellulaire. La régulation spatiale et temporelle de la PKA est assurée par des protéines d'ancrage appelées AKAP (A Kinase Anchoring Protéines). Nous avons identifié par homologie de séquences la première protéine AKAP putative chez P. falciparum (PfAKAP). Associant des études de biologie moléculaire (RT-PCR, interruption génique), de biologie cellulaire (immunofluorescence), de biochimie (« pull-down », « peptide array »), et de protéomique (spectrométrie de masse), nous avons caractérisé la PfAKAP. Cette protéine, majoritairement exprimée aux stades matures du développement érythrocytaire, semble importante pour le développement du parasite mais n'interagit pas directement avec la PKA du parasite. Elle fait intervenir des partenaires protéiques tels que la protéine Pf14-3-3I. En effet, la Pf14-3-3I pourrait être un substrat de la PfPKA et cependant jouer un rôle dans sa localisation. Par ailleurs, comme son proche homologue humain l’AKAP18, la PfAKAP interagit avec les nucléotides comme l’AMP et l’AMPc. Cela suggère entre autres que cette protéine peut interagir avec la voie de l'AMPK ou avec celle des phosphodiestérases chez le parasite. Nos premiers résultats sont encourageants et révèlent l’importance de la PfAKAP pour le développement parasitaire. Des recherches complémentaires permettront à l'avenir de développer et concevoir des nouvelles stratégies thérapeutiques comme celle des peptides interférents
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Rakotoarivelo, Nambinina Vololomiarana. "Activités antipaludiques de séries chimiques à noyau indole et d'extraits naturels." Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30147/document.

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Abstract:

Le phénomène de résistance de Plasmodium falciparum aux antipaludiques actuels mis sur le marché oblige à une recherche continue de nouvelles molécules. Dans cette thèse, des travaux de pharmacomodulation ont été menés sur des séries d'indolones et des recherches de nouvelles structures actives ont été conduites à partir d'extraits naturels actifs. Les variations structurales entreprises sur la série des indolone-N-oxydes (INOD) ont permis une faible amélioration de la solubilité par introduction de groupement aminochlorhydrate, une activité antiplasmodiale maintenue par introduction de groupements encombrants en position 6 et une conservation de l'activité antipaludique lorsque la fonction nitrone (O-N=C) est réduite (N=C) conduisant à la nouvelle série des 2-aryl-3H-indol-3-ones (IND). Les essais in vivo menés sur cette nouvelle série aboutissent à des activités comparables à ceux de la série INOD. Le composé 6-(4-chlorophényl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-one-5-oxyde demeure le meilleur candidat actuellement. Les perspectives d'amélioration de la stabilité et de la biodisponibilité nécessitent désormais d'introduire un groupement encombrant en position 7 afin de ralentir la bioréductibilité des INOD in vivo. Les isoindolinones (clitocybines) ne présentent pas d'activités antipaludiques (ni antituberculeuses) et sont fortement cytotoxiques. Des extraits d'une plante malgache présentent des activités antipaludiques in vivo et encouragent l'isolement des alcaloïdes actifs
The problem of Plasmodium falciparum resistance to antimalarial drugs requires a continuous search for new active molecules. In this thesis, indolone series were pharmacomodulated and extraction of plants were made to find new active structures. The structural changes of indolone-N-oxide series (INOD) allowed a small improvement of solubility by substitution with aminochloride group, an antiplasmodial activity maintained by substitution with bulky groups at position 6, an antimalarial activity conserved when the nitrone function (O-N=C) is reduced giving the new series of 2-aryl-3H-indol-3-ones (IND). Comparable antimalarial activities were observed between the two series (INOD and IND). The compound 6-(4-chlorophenyl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-one-5-oxide is the best lead now. To improve stability and biodisponibility of INOD in perspective, the substitution with bulky group at position 7 could slow their bioreductibiliy in vivo. Isoindolinones (clitocybins) don't have antimalarial activities (no antituberculosis activity also) and are highly cytotoxic. Extracts of Madagascan plant have antimalarial activity in vivo and promote the isolation of active alkaloids

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Yongui-Massok, Nadine. "Attitudes thérapeutiques du paludisme, en milieu familial, chez l'enfant résidant au Cameroun." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P058.

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Vo, Thi Kim Duy. "Résistance au paludisme dans la province de Quang-Tri, Viet Nam." Aix-Marseille 2, 2008. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2007AIX22089.pdf.

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Abstract:

Ce travail a été réalisé dans une zone de forte endémie palustre de la province de Quang Tri, Viet Nam. Nous avons déterminé la prévalence des mutations des gènes du parasite associés à la résistance aux antipaludiques. La fréquence de ces mutations est plus faible que dans d’autres régions du Viet Nam et au Cambodge, mais similaire à celles observées au Laos. En utilisant des nouveaux gènes spécifiques de chaque espèce de Plasmodium, nous avons développé une nouvelle méthode de diagnostic de PCR en temps réel sensible et spécifique. Cette méthode a été validée sur des prélèvements de zone d’endémie et sur des voyageurs de retour en Europe. Une étude cas témoins a montrée une plus faible fréquence d’accès palustre chez des porteurs de l’HbE. La réponse humorale anti Plasmodium a été recherchée. La cinétique d’installation des anticorps cytophiles est plus rapide chez les porteurs de l’HbE, suggérant un rôle protecteur de ces anticorps. Le NO pourrait jouer un rôle dans la résistance au parasite, nous avons identifié trois nouvelles mutations dans le promoteur de NOS2A
This present work was realised in a strong malaria endemic country in Vietnam. We determined P. Falciparum genes mutations prevalence associated with drug resistance. Mutations frequency is lower than other countries in Vietnam or Cambodia, but similar with those observed in Laos. By using new specific target genes for each Plasmodium species, we developed a new diagnosis method based on the real-time PCR which is more sensible and specific. This method was validated on our studied population samples and on samples from European travellers. Our studied population has a low rate of malaria access when the host has the haemoglobin E allele. The humoral response was studied showing that installation kinetic of the cytophilic antibodies is faster in the haemoglobin E carriers, suggesting a protecting role for these antibodies. NO may be implied in the parasite resistance. In this perspective, we identified three new mutations for the NOS2A promoter gene which were not yet described

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Bonneville, Marlène. "Physiopathologie de l'inflammation cutanée : rôle de l'activation de l'immunité innée cutanée dans le développement de l'eczema allergique de contact." Lyon 1, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/12/52/71/PDF/these_MBfinal.pdf.

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Abstract:

Les haptènes sont doués de propriétés pro-inflammatoires et antigéniques responsables de l’activation de l’immunité innée et adaptative à l’origine, respectivement, d’eczémas irritant et allergique de contact. Bien qu’il soit établi que la fréquence à laquelle les individus développent un eczéma allergique corrèle avec les propriétés pro-inflammatoires des haptènes, les paramètres moléculaires reliant l’irritation et l’allergie ne sont pas bien connus. Dans une première partie, nous montrons que le développement et la sévérité de l’eczéma allergique dépend : i) de l’intensité de l’eczéma irritant lors de la sensibilisation, ii) du recrutement de précurseurs de cellules dendritiques dans la peau, iii) du taux de migration des cellules dendritiques vers les ganglions, iv) de l’activation des lymphocytes T et, v) de leur recrutement dans la peau pendant l’élicitation. La deuxième partie de ce travail porte sur l’étude du rôle du Toll-like receptor-2 (TLR-2), un récepteur de l’immunité innée, dans le développement de l’eczéma allergique. Nous montrons que l’absence du TLR-2 chez des souris sensibilisées conduit à une exacerbation de l’eczéma allergique, suggérant que le TLR-2 est impliqué dans la régulation de la réponse inflammatoire cutanée. L’ensemble de nos travaux démontre une relation directe entre inflammation cutanée et développement d’un eczéma allergique et permet de proposer de nouvelles pistes préventives et thérapeutiques des eczémas basées sur l’utilisation de molécules anti-inflammatoires à usage topique
Haptens are endowed with pro-inflammatory and antigenic properties responsible for activation of both innate and acquired immunity leading to irritant and allergic contact dermatitis, respectively. Although it has been established that the frequency with which individuals develop allergic contact dermatitis directly correlates with the pro-inflammatory properties of haptens, the pathophysiological mechanisms linking irritancy and allergy are still not known precisely. In the first part of the thesis, we show that the development and severity of allergic contact dermatitis depends on the ability of haptens to deliver non specific inflammatory signals during sensitization, leading to: i) irritant contact dermatitis, ii) recruitment of dendritic cell precursors into the skin, iii) migration rate of dendritic cells to the lymph nodes where T cell activation occurs and, iv) T cell recruitment into the skin. The second part of this work concerns the study of the role of Toll-like receptor-2 (TLR-2), an innate immune receptor, in the development of allergic contact dermatitis. We demonstrate that the absence of TLR-2 in sensitized mice leads to an exacerbate allergic contact dermatitis, indicating that TLR-2 is involved in the down-regulation of the skin inflammation. Collectively, our results demonstrate that irritancy conditions the magnitude of allergic responses. Therefore, molecules able to decrease the pro-inflammatory properties of haptens could be new preventive or curative treatments of both irritant and allergic contact dermatitis

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Chavain, Natascha. "Conception, synthèse, analyse structurale et activité antipaludique de dérivés de la ferroquine : investigation des mécanismes d'action." Thesis, Lille 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL10050/document.

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Abstract:

La chimie bioorganométallique constitue une alternative intéressante pour faire face aux problèmes de chimiorésistance chez P. falciparum, agent principal du paludisme. Ce travail de recherche est centré sur la conception, la synthèse, l'analyse structurale et l'activité antipaludique de nouveaux dérivés de la ferroquine. A partir du squelette de la ferroquine, nous avons établi un programme de synthèse d'un grand nombre de dérivés à des fins de pharmacomodulation. L'analyse structurale conformationelle des dérivés obtenus est décrite. Les résultats des études biologiques d'inhibition de la croissance parasitaire sont très prometteurs et des relations structure-activité ont pu être dégagées. Des investigations plus complexes alliant des méthodes biochimiques et biophysiques concernant le mécanisme d'action de ces nouvelles molécules ont été réalisées et permettent de mieux comprendre le mécanisme d'action de la ferroquine
Bioorganometallic chemistry has shown to be an interesting alternative to face the problems of drug resistance in P. falciparum, the main causative agent of malaria. This research work is based on the design, synthe sis, structural characterisation and antimalarial activity ofnew ferroquine derivatives. Starting from the ferro quine skeleton, in order to make a pharmacomodulation, we have synthesized a large array of structurally various FQ derivatives. Structural characterisation of the se derivatives is described. The results of the biological studies on the inhibition of the parasite growth are very promising and structure-activity relationships have been brought out. Additional investigations using biochemical and biophysical methods have been done concerning the mechanism of action of these new compounds. This allows us to have a better understanding of the mechanism of action of ferroquine

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Alyanakian, Marie-Alexandra. "Rôles de l'immunorégulation et de l'environnement dans la physiopathologie du diabète auto-immun." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D030.

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Abstract:

Notre travail a eu pour but l'étude de l'immunorégulation dans les pathologies auto-immunes et plus particulièrement dans le diabète insulinodépendant. Pour ce faire nous avons utilisé le modèle de la souris NOD (pour non obese diabetic). Nos recherches ont comporté essentiellement deux volets. Premièrement, l'analyse approfondie des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des sous-populations de lymphocytes T responsables de l'immunorégulation. Nous avons également étudié la spécificité fine de ces cellules régulatrices grâce à un modèle de transfert adoptif, toujours chez la souris NOD. Deuxièmement, nous avons réalisé une série de travaux pionniers démontant le rôle protecteur de certains constituants d'agents infectieux dans le développement du diabète auto-immun. L'étude des mécanismes qui sous-tendent cet effet protecteur a révélé que les lymphocytes T régulateurs jouent un rôle central dans l'induction et/ou le maintien de cette protection
The major focus of our studies was the analysis the role of immunoregulation in the development of autoimmune diseases and more particularly of autoimmune insulindependent diabetes. To that aim we have used the experimental model of the NOD (non obese diabetic) mouse. We have developed our work around two essential themes. First, the detailed analysis of the phenotypic and functional characteristics of the main T cell subsets that control autoimmune responses. We have also attempted to study more in depth their antigen specificity using an adoptive transfer model. Secondly, we have described original models showing the protective effect on the development of autoimmune diabetes of certain components of infectious agents. The analysis of the immune mechanisms affording this protection revealed that regulatory T lymphocytes play a central role in the induction and/or the maintenance of the protective effect

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Body, Simon. "Physiopathologie du lymphome à cellules du manteau : de la mécanistique aux modèles précliniques." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMC419/document.

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Abstract:

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une hémopathie maligne B mature, appartenant à la famille des lymphomes non hodgkiniens. Le LCM est caractérisé par la translocation t(11;14)(q13;q32) qui provoque une expression aberrante de cycline D1. C’est une pathologie rare mais à haut risque de rechute, et qui reste le plus souvent incurable suite à l’apparition de clones chimiorésistants. L’acquisition de résistance est intimement liée aux interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Afin de mimer de la manière la plus pertinente possible ces interactions, nous avons mis en place un modèle murin de xénogreffe en utilisant les lignées cellulaires de LCM JeKo1, REC1, Z138 et Granta-519 que nous avons modifiées afin qu’elles expriment un fluorophore (GFP ou m-cherry) et/ou le gène codant pour la luciférase. Après injection aux souris du substrat de la luciférase, la luciférine, nous sommes en mesure de suivre au cours du temps la progression tumorale. Nous pouvons également évaluer le degré d’infiltration tumorale dans la moelle osseuse, la rate, le cerveau et le sang après euthanasie des animaux, par des techniques de cytométrie en flux et d’immunocytochimie. Ce modèle nous a permis de montrer l’intérêt thérapeutique d’un inhibiteur de l’exportine 1 (XPO1) : le KPT 330 (ou selinexor) qui est capable de contenir cycline D1 uniquement au niveau nucléaire. Nous avons montré que la localisation subcellulaire de cycline D1, est retrouvée majoritairement cytoplasmique dans certaines lignées cellulaires de LCM (2/7) et chez un certain nombre de patients (6/42, 14%), et est associée à un fort potentiel d’invasion, de migration et à un phénotype agressif. Par ailleurs, grâce à ce modèle, nous avons pu objectiver le manque d’efficacité in vivo d’agonistes aux récepteurs aux œstrogènes de type β (ER β). Ces récepteurs, présents sur les lymphocytes B étaient supposés inhiber la prolifération cellulaire et provoquer la mort des cellules par apoptose. L’utilisation de deux agonistes des ER β, le diarylpropionitrile (DPN) et l’ERB-041 a montré une absence d’effet de ces molécules, lorsque les cellules tumorales sont au contact de leur microenvironnement. D’autre part, afin de mieux comprendre les mécanismes de résistance aux chimiothérapies, nous avons étudié la résistance de la lignée cellulaire REC-1 traitée par des agents génotoxiques. Nous avons montré que cette lignée présentait une anomalie de dégradation de cycline D1 associée à une activité diminuée du protéasome 26S. Enfin, nous avons montré dans des travaux préliminaires que la protéine fused in sarcoma (FUS) pourrait, lorsqu’elle est associée à cycline D1, être capable de réguler les voies de réparation des dommages à l’ADN. Des anomalies de ces voies induisent une grande instabilité génétique responsable de l’échappement des tumeurs aux traitements, le ciblage de FUS pourrait par conséquent présenter un intérêt thérapeutique.Pris dans leur ensemble, ces résultats permettent de renforcer ou d’infirmer l’intérêt de certaines cibles thérapeutiques dans l’espoir de pouvoir continuer à améliorer la prise en charge des patients. Ils fournissent également un outil pour l’évaluation de nouvelles molécules dans un modèle murin prenant en compte les interactions entre la cellule tumorale et son microenvironnement
Mantle cell lymphoma (MCL) is a mature malignant hemopathy, belonging to the non-Hodgkin's lymphoma family. The MCL is characterized by the translocation t(11;14)(q13;q32) which causes an aberrant expression of cyclin D1. It is a rare disease but at high risk of relapse, and it is most often incurable due to the appearance of chemoresistant clones. The acquisition of resistance is intimately linked to the interactions between the tumor cells and their microenvironment. In order to mimic, in the most relevant way, these interactions, we have implemented a mouse xenograft model using the MCL cell lines JeKo1, REC1, Z138 and Granta-519 which we have modified so that they express a fluorophore (GFP or m-cherry) and / or the gene encoding the luciferase. After injection to the mice of the luciferase substrate, luciferin, we are able to follow over time the tumor progression. We can also assess the degree of tumor infiltration in bone marrow, spleen, brain and blood after euthanasia of animals, by flow cytometry and immunocytochemistry. This model allowed us to show the therapeutic interest of an inhibitor of exportin 1 (XPO1): the KPT 330 (or selinexor) which is able to contain cyclin D1 only on the nuclear level. We have shown that the subcellular localization of cyclin D1 is mainly cytoplasmic in some LCM (2/7) cell lines and in a number of patients (6/42, 14%), and is associated with a high potential Invasion, migration and an aggressive phenotype. Moreover, thanks to this model, we have been able to objectify the in vivo lack of efficacy of agonists to β-type estrogen receptors (ER β). These receptors, present on B lymphocytes, were thought to inhibit cell proliferation and cause cell death by apoptosis. The use of two ER β agonists, diarylpropionitrile (DPN) and ERB-041 showed an absence of effect of these molecules, when the tumor cells are in contact with their microenvironment. On the other hand, in order to better understand the mechanisms of resistance to chemotherapies, we studied the resistance of the REC-1 cell line treated with genotoxic agents. We have shown that this line has an abnormality of cyclin D1 degradation associated with decreased activity of the 26S proteasome. Finally, we have shown in preliminary work that the fused in sarcoma protein (FUS) could, when associated with cyclin D1, be able to regulate the repair pathways of DNA damage. Abnormalities of these pathways induce a great genetic instability responsible for the escape of tumors to treatments, the targeting of FUS could therefore be of therapeutic interest.Taken as a whole, these results reinforce or invalidate the interest of certain therapeutic targets in the hope of continuing to improve the management of patients. They also provide a tool for evaluating new molecules in a murine model that takes into account the interactions between the tumor cell and its microenvironment

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Eldin, de Pecoulas Philippe. ""Plasmodium falciparum" et "Plasmodium vivax" : Etude comparée de la dihydrofolate réductase-thymidylate synthétase, polymorphisme moléculaire et relations avec la chimiosensibilité aux antifoliniques." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P621.

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Dissertations / Theses on the topic 'Résistance aux antipaludiques – Physiopathologie'

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