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Dissertations / Theses on the topic 'Résistance aux médicaments'
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Misbahi, Houriya. "Synthèse de nouveaux dérivés de la benzo[b]-1,8-naphthyridine-5-one : étude de l'activité de réversion de la résistance aux anticancéreux et à la chloroquine." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX22952.
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Maynadié, Marc. "Détection des cellules multichimiorésistantes dans des lignées cellulaires et dans les hémopathies malignes." Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T118.
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3
Agrour, Nai͏̈ma. "Produits actifs sur la résistance multiple aux médicaments anticancéreux (MDR)." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P230.
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Vidaillac, Céline. "Pharmacomodulations en série pyrrolo[1,2-a]quinoxaline : application à la mise au point d'inhibiteurs de pompes d'efflux." Bordeaux 2, 2007. http://www.theses.fr/2007BOR21439.
Full textAbstract:
Les systèmes d'efflux sont des transporteurs transmembranaires impliqués dans la résistance aux antibiotiques et aux anticancéreux. La découverte d'inhibiteurs (EPIs, Efflux Pump Inhibitors) est une voie de recherche essentielle en chimiothérapie. Le projet de cette thèse était de synthétiser et d'évaluer l'activité in vitro de nouveaux EPIs. Trois séries de dérivés pyrrolo [1,2-a]quinoxalines ont été élaborées sur la base de critères structuraux d'EPIs" de référence" (oméprazole, dérivés quinolines et INF) et évaluées en tant qu'inhibiteurs de systèmes bactériens. Une stratégie d'évaluation a été définie dans un modèle utilisant NorA de Staphylococcus aureus, prototype des systèmes MDR (MultiDrug Resistance) des Gram positif. Elle comprend des tests de screening, la mise en évidence de la synergie d'activité EPI-antibiotique, et l'étude du mécanisme d'inhibition. Dans chaque série, plusieurs molécules se sont révélées plus actives que les EPIs de référence. Les premières études de relation structure-activité ont permis de préciser l'influence de certains motifs chimiques (hétérocycle, atome de soufre, fonctions protonables) sur l'activité EPI. Certaines molécules (1e, 11g, 11m e 17) pourraient servir de base au développement de molécules utilisables en thérapeutique. Cependant, la troisième série, comparée à 8 EPIs de référence sur 10 pompes d'efflux représentatives des 5 classes de transporteurs, confirme que l'hypothèse d'un EPI à large spectre est peu probable. Enfin, deux autres séries de dérivés pyrrolo [1, 2-a] quinoxalines on,t été conçues sur la base du MS-073 et du MS-207 et des dérivés pyrrolopyrimidines, pour élargir l'application biologique à la cancérologie<br>Efflux systems are transmembrane transporters, involved in antibiotic and anticancer resistances. The discovery of efflux pump inhibitors (EPIs) is an essential way of research in chemotherapy. The aim of this thesis was to synthesize and evaluate the in vitro activity of new EPIs. Three series of pyrrolo [1,2a]quinoxaline molecules have been elaborated on the basis of structural criteria of reference EPIs (omeprazole, quinoline derivatives and INF), and have been assessed as inhibitors of bacterial efflux systems. A strategy of evaluation has been defined using NorA of Staphylococcus aureus, which is considered as the prototype of Gram positive MDR (MultiDrug Resistance) systems. This strategy included screening tests, evidence of EPI-antibiotic synergy, and investigation of the inhibition lechanism. Among each series, several molecules were more active than reference EPIs. Preliminary structure-activity relationship studies highlighted the influence of particular chemical elements (heterocycle, sulphur atom, protonable functions) on the EPI activity. Some molecules (1e, 11g, 11m and 17) might provide the basis for further pharmacomodulation to obtain therapeutically useful drugs. However, the third series, compared to 8 reference EPIs on 10 efflux systems representative of the 5 classes of transporters, has confirmed that the hypothesis of a very wide-spectrum EPI is unlikely. Finally, two other series of pyrrolo [1,2-a] quinoxaline molecules have been designed on the basis of the chemical structures of MS-073 and MS-207 and pyrrolopyrimidine derivatives, in order to broaden the biological application to cancerology
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Canitrot, Yvan. "Chimiothérapie et résistance : la rhodamine 123 comme marqueur de la résistance pleiotropique : apport de l'analyse d'images de fluorescence numérisées à la discrimination de cellules sensibles et résistantes." Perpignan, 1994. http://www.theses.fr/1994PERP0256.
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6
Dandrieu, Elisabeth. "Mutants céphalosporinase déréprimée et résistance aux béta-lactamines." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P067.
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7
Hombrouck, Cécile. "Haemophilus influenzae, B-lactamase négative - "ampicilline résistants" : détection et étude de la résistance." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P172.
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8
Daube, Hélène. "Résistance isolée à l'érythromycine chez les streptocoques." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2P117.
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9
Huet, Sylvie. "Caractérisation pharmacologique et moléculaire de l'expression de la résistance à la doxorubicine et de sa reversion dans des lignées cellulaires issues d'un glioblastome de rat." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR28173.
Full textAbstract:
La multidrug resistance (mdr) est caracterisee par l'apparition simultanee dans une lignee cellulaire selectionnee par un antitumoral d'une resistance a d'autres anticancereux de structure tres eloignee. Cette resistance, generalement liee a l'hyperexpression d'une glycoproteine chassant les medicaments hors des cellules, la glycoproteine p (pgp), est reversible par le verapamil et d'autres agents pharmacologiques. Sur un glioblastome de rat resistant a la doxorubicine (c60,5) nous avons montre que la reversion de la resistance par le verapamil n'est pas liee a son role d'inhibiteur des canaux calciques. L'inhibition totale de l'efflux de medicaments par le verapamil ne reserve que partiellement la resistance a la doxorubicine de cette lignee. Seule l'amiodarone reverse totalement la resistance a la doxorubicine en reversant la tolerance intracellulaire qui caracterise la lignee c60,5. L'analyse pharmacologique et moleculaire de lignees c6 de moindre resistance montre que ce phenomene de tolerance intracellulaire a la doxorubicine est d'acquisition plus tardive que l'hyperexpression de la pgp. La lignee c60,001, de faible resistance, presente un phenotype pgp-mdr pur, alors que le phenotype mdr des lignees c60,1 et c60,5 est multifactoriel et implique probablement des alterations de la topoisomerase ii s'ajoutant au phenotype pgp-mdr. La cible majeure des anthracyclines est l'adn. L'analyse de l'effet de la doxorubicine sur la synthese de l'adn et la repartition des cellules dans le cycle de replication de l'adn a confirme la presence de mecanismes de protection des cibles intracellulaires dans les cellules c60,5
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Corpet, Denis. "Résistance aux antibiotiques des bactéries intestinales de l'homme : origine non-iatrogène." Paris 11, 1988. http://www.theses.fr/1988PA114829.
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Haddad, Bouran. "Pseudomonas aeruginosa - plasmides et résistance à la ceftazidime." Besançon, 1989. http://www.theses.fr/1989BESAA002.
Full textAbstract:
La sensibilité aux antibiotiques et la prévalence des plasmides ont été examinées chez 450 souches de Pseudomonas aeruginosa. 24,2%, 44,7% et 43,2% des souches sont respectivement résistantes aux bêta-lactamines, aux aminosides et aux quinolones. 15,6% et 65,9% des souches sont résistantes à la colistine et à la fosfomycine. 13,7% des souches contiennent un ou plusieurs plasmides ; la majorité de ces plasmides porte une résistance aux antibiotiques. Nous avons comparé le profil plasmidique de 50 souches de Pseudomonas aeruginosa avec l'antibiotype, le sérotype et le pyocinotype. La technique est sensible et reproductible. Sa capacité de discernement a été améliorée par des essais de conjugaison. Le profil plasmidique fournit une information épidémiologique précise, mais le faible pourcentage des souches porteuses d'ADN extra-chromosomique en limite l'intérêt. Au cours de cette étude, nous avons mis en évidence une souche de Pseudomonas aeruginosa (174K) portant la résistance à la ticarcilline, azlocilline, céfopérazone, céfotaxime, et ceftazidime, et pouvant transférer par conjugaison la résistance à la ceftazidime. Une seule bêta-lactamase de point isoélectrique 8,6 a été identifiée en électrofocalisation. La masse moléculaire de cette enzyme est égale à 41. 000 Da. C'est la première fois dans la littérature que l'existence d'une ceftazidimase chez Pseudomonas aeruginosa est signalée.
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Barakat, Stéphane. "Rôle des régions membranaires enrichies en cholestérol et des cavéoles dans la modulation des fonctions de la glycoprotéine -P impliquée dans la chimiorésistance des cancers." Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10170.
Full textAbstract:
La glycoprotéine-P (P-gp) est un transporteur membranaire ABC, dont la surproduction dans les cellules cancéreuses est responsable de l'acquisition du phénotype de multi-chimiorésistance (MDR). La P-gp a été localisée dans des régions membranaires enrichies en choléstérol et notamment les cavéoles, caractérisées par des marqueurs spécifiques comme la cavoline-1. Suite à cette découverte, nous avons démontré le rôle potentiel du cholestérol et de la cavéoline-1 dans la modulation et la régulation des activités ATPasique et de transport de la P-gp. Nous avons identifié un site potentiel d'interaction avec le cholestérol, suggérant un rôle de la P-gp dans la stabilisation des membranes. Nous avons également mis en évidence de nouveaux rôles de la P-gp dans la migration de cellules endothéliales de la barrière hématoencéphalique et dans l'angiogénèse, régulées par son interaction avec la cavéoline-1, ainsi que dans l'adhésion cellulaire<br>P-glycoprotein (P-gp) belongs to the ABC transporter family, whose overexpression is responsible for the multidrug resistance (MDR) phenotype. P-gp was recently localized in cholesterol-enriched membranes, and particularly in caveolae, which are characterized by specific markers like caveolin-1. In the study, we demonstrate that cholesterol and caveolin-1 are involved in the modulation and regulation of the P-gp ATPase and transport activities. We identify a potential cholesterol-binding domain, suggesting that P-gp can be implicated in the stabilization of the plasma membrane. Furthermore, we show that P-gp plays new roles concerning the migration of endothelial cells from the blood-brain barrier and angiogenesis, which are regulated through its interaction with caveolin-1, as well as cell adhesion
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Gallo, Sandrine. "Synthèse de nouveaux dérivés 4-O-, 4-S-, 4-NH-alkylés de la pyrido[3,2-g]quinoline : Etude de l'activité de réversion de la chloroquino-résistance chez Plasmodium falciparum et de la MDR en cancérologie." Aix-Marseille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX22951.
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Dupuy, Marianne. "Synthèse, structure et étude de l'activité antitumorale de dérivés originaux des pyrido[1,2-a] benzimidazoles." Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON13524.
Full textAbstract:
L' existence, ou l'émergence de mécanismes de chimiorésistance sont à l'origine de nombreux échecs de la chimiothérapie anticancéreuse. Différents mécanismes sont aujourd'hui connus, en particulier celui lié au phénotype MDR (Multidrug resitance). Ce travail décrit la synthèse et l'étude biologique de nouveaux composés anticancéreux non affectés par ce phénomène. Dans cette optique, nous avons développé les voies d'accès aux composés tétracycliques dérivés de la 6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazol-9-one. Des dérivés pyrazoliques, pyroliques et pyrimidiniques ont été synthétisés et l'étude de cytotoxicité in vitro nous a permis de mettre en évidence parmi 16 composés testés le composé le plus intéressant : la pyrido[1',2'-1,2]imidazo[4,5-h]quinazoline. Son mode d'action a été déterminé, une étude de l'effet antiprolifératif a été réalisée sur des souris nude greffées de tumeurs humaines (A 2780), enfin une méthode analytique de dosage a été mise au point afin de déterminer le devenir de ce composé dans l'organisme.
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Bébéar, Cécile. "Caractérisation de mutations impliquées dans la résistance aux fluoroquinolones chez Mycoplasma Hominis." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR23072.
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Lastours, Victoire de. "Impact des fluoroquinolones sur la résistance bactérienne dans les microbiotes humains." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077096.
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Les fluoroquinolones (FQ) sont des antibiotiques parmi les plus prescrits au monde. L'augmentation importante des prescriptions de FQ est accompagnée de l'émergence inquiétante de la résistance bactérienne responsable d'échecs cliniques et d'émergence de bactéries multi-résistantes. Les FQ diffusent très bien dans les écosystèmes, expliquant leur impact particulier au niveau des microbiotes. Or, les microbiotes humains constituent un réservoir majeur de la résistance bactérienne. Dans un premier volet épidémiologique, nous avons déterminé la prévalence du portage de résistance aux FQ dans les différents microbiotes de patients hospitalisés ainsi que les taux d'émergence de résistance chez des patients traités par FQ. Nous avons montré que chaque microbiote se comportait de façon indépendante en termes de facteurs de risque de portage de souches résistantes, comme d'émergence de la résistance sous traitement. Dans une seconde partie, nous avons montré dans le microbiote nasal et intestinal, que l'émergence de la résistance aux quinolones était un phénomène fréquent aux dynamiques variables, essentiellement dû à l'acquisition de souches résistantes exogènes. Enfin, nous avons montré que les souches résistantes pouvaient persister dans le tube digestif, parce qu'elles étaient particulièrement bien adaptées au commensalisme, leur conférant un avantage sélectif. Ceci expliquerait les taux importants de colonisation par des souches de Escherichia coli résistantes aux quinolones dans le microbiote intestinal chez l'homme avec la double conséquence d'augmenter les risques de transmission interindividuelle et les risques d'infections par ces souches résistantes<br>Fluoroquinolones (FQ) are among the most prescribed antibiotics in the vvorld. The significant increase in prescriptions of FQ is accompanied by the alarming emergence of bacterial resistance responsible for clinicat failures and the emergence of mufti- resistant bacteria. FQ diffuse very well in ecosystems, explaining the magnitude of their impact on microbiota. Yet, microbiota are major reservoirs of antibiotic resistance. In a first epidemiological chapter, we determined the prevalence of carriage of FQ resistance in different microbiota of hospitalized patients and the rates of emergence of resistance in microbiotas of patients treated with FQ. We showed that each microbiota behaved independently in terms of risk factors for carriage of resistant strains, as well as in terms of emergence of resistance after treatment. In a second chapter, we showed that in the nasal and intestinal microbiota, the emergence of quinolone resistance was a common phenomenon which dynamics were variable, predominantly the result of acquisition of exogenous resistant strains. Finally, we showed that resistant E. Coli strains could persist in the gut, because they were particularly well adapted to commensalism, conferring them a selective advantage. This probably explains high rates of quinolone-resistant strains found in the intestinal microbiota. These strains seem to be able to persist in the long term with the double effect of increasing the risk of further interindividual transmission and the risk of infections by these resistant strains
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Truchet, Anne. "Etude de la résistance aux aminosides : phénotypes et vitesses de bactéricidie." Paris 5, 1988. http://www.theses.fr/1988PA05P116.
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Wan, Kanglin. "Diversité génétique et résistance aux médicaments anti-tuberculeux de Mycobacterium tuberculosis en Chine." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00734513.
Full textAbstract:
Ce manuscrit décrit la distribution géographique des génotypes de Mycobacterium tuberculosis dans une large partie de la Chine, et l'étude d'une éventuelle corrélation avec la vaccination BCG et la résistance aux antibiotiques. La prévalence de la résistance a été analysée dans 10 provinces, et les mutations responsables de la résistance à la rifampicin et à l'INH ont été recherchées. La distribution des différents génotypes a été analysée par spoligotypage, par l'identification de délétions génomiques et par l'analyse du polymorphisme de répétitions en tandem (MLVA). Le génotype Beijing représente 55 à 93% des souches dans les provinces étudiées, avec un gradient allant du Sud vers le Nord de la Chine. Plusieurs autres familles sont identifiées, toutes appartenant à la clade dite " Moderne ". Les familles " Chine 2 " et " Chine 3 " qui représentent l'essentiel des autres souches sont rares en dehors de la Chine. Quelques souches de la famille CAS (Central Asia) sont également rencontrées dans une province et un ancêtre possible de la lignée Beijing dans une autre. La prévalence de la résistance aux antibiotiques a été mesurée parmi plus de 2000 isolats de 10 provinces. Le pourcentage de souches résistantes à au moins une drogue est de 45% et celui des souches multirésistantes est d'environ 29%. En Chine, à la différence d'autres pays, aucune corrélation n'est observée entre le génotype Beijing et la vaccination BCG. La distribution des mutations du gène rpoB a été déterminée ainsi que les mutations responsables de la résistance à l'INH. Aucune mutation n'est observée dans les gènes oxyR et ahpC. Cette étude est la première étude de grande envergure effectuée en Chine sur la diversité génétique de M. tuberculosis et sur les mécanismes de résistance aux antibiotiques.
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Biarnais, Tiphaine. "Modifications de la schizogonie et de la gamétocytémie en réponse à la chloroquine chez certains Plasmodium de Muridés." Tours, 2002. http://www.theses.fr/2002TOUR3303.
Full textAbstract:
Les phénomènes de résistance des Plasmodium aux médicaments sont impliqués dans l'extension du paludisme, ainsi que les variations de production des gamétocytes (stade responsable de la transmission) en présence de chimiothérapie médicamenteuse. Afin de mieux comprendre ces mécanismes, nous avons réalisé l'étude suivante sur des Plasmodium de muridés africains transmis à la souris blanche. Dans la première partie, nous avons étudié les différences schizogoniques induites par pression de chloroquine sur deux souches de Plasmodium, P. Berghei NK 65 et P. Berghei ANKA. Les deux souches, pourtant très proches, réagissent de façon distincte à cette pression médicamenteuse et les résultats obtenus pour la synchronicité et la chimiorésistance sont très différents en raison de l'affinité propre de chaque souche pour les réticulocytes, et de l'action de la chloroquine, qui favorise une augmentation de la synchronicité en détruisant les stades parasitaires autres que les mérozoi͏̈tes. Dans le deuxième partie, nous avons étudié l'effet d'une pression infracurative de chloroquine sur la production de gamétocytes de quatre souches de Plasmodium de chloroquinosensibilité différente. Dans les quatre cas, on observe une augmentation significative de la production de gamétocytes dans le lot traité. Il n'y a pas de corrélation entre le niveau de chimiorésistance naturelle et la quantité de gamétocytes produits, que ce soit sous l'effet ou non de la chloroquine : elle modifie la quantité de gamétocytes produits par rapport au lot témoin mais le nombre de gamétocytes produits semble respecter un classement par espèce et ce classement n'est pas modifié par le médicament.
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Giraud, Étienne. "Résistance aux fluoroquinolones chez Salmonella : mécanismes et conséquences physiologiques." Tours, 2000. http://www.theses.fr/2000TOUR4001.
Full textAbstract:
Les fluoroquinolones (fq) sont des antibiotiques de choix pour le traitement des salmonelloses invasives humaines. Leur utilisation récente en thérapeutique vétérinaire suscite des inquiètudes dans le milieu médical, qui redoute la sélection de souches résistantes. Nous avons dressé un bilan des niveaux de résistance aux quinolones et des mécanismes mis en jeu chez les salmonelles isolées en élevage, et anticipe expérimentalement la sélection de résistance de haut niveau aux fq. Parmi les 138 souches résistantes à l'acide nalidixique isolées en élevage, aucune n'était résistante à la ciprofloxacine. Les mutations des gènes codant pour l'ADN gyrase et la topoisomérase iv ont été recherchées chez les 138 isolats vétérinaires, et chez des mutants de s. Typhimurium hautement résistants aux fq sélectionnés in vitro et in vivo. Les niveaux de résistance atteints in vitro n'ont pas pu être obtenus in vivo. Aucune mutation n'a été détectée dans les gènes codant pour la topoisomérase iv. Les mutations uniques aux codons 83 ou 87 de gyra détectées chez les souches de terrain et les mutants in vivo, ou les mutations doubles présentes chez les mutants in vitro ne pouvaient rendre compte des niveaux de résistance aux fq. Un mécanisme d'efflux actif a été mis en évidence sur une lignée de mutants in vitro. Le niveau de résistance était corrélé au niveau de production de la pompe d'efflux acrab. La fitness (croissance in vitro, colonisation) des mutants expérimentaux hautement résistants était affectée. Une réversion partielle vers un phénotype de croissance normal, accompagnée d'une diminution sensible du niveau de résistance et de l'expression de la pompe d'efflux acra a été observée in vivo. L'ensemble de l'étude révèle que la résistance aux fluoroquinolones chez les salmonelles est liée à des mécanismes différents de ceux rencontres chez e. Coli, et est associée a une baisse générale de la fitness, qui pourrait expliquer la non-émergence de souches hautement résistantes.
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Delavelle, Alexandra. "Evolution de la résistance à la ceftazidime et au céfotaxime : étude portant sur 757 souches." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR2P116.
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Kovachka, Sandra. "Inhibition de l'activité de Patched impliquée dans la résistance aux chimiothérapies : approches biocomputationnelle, chimique et cellulaire." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2023. http://www.theses.fr/2023COAZ4052.
Full textAbstract:
Malgré des efforts continus dans le développement de nouveaux médicaments, la résistance aux chimiothérapies reste un défi majeur dans le traitement du cancer. L'un des principaux mécanismes responsables de la résistance aux médicaments est l'efflux des agents thérapeutiques hors des cellules cancéreuses par les transporteurs multidrogues.Le récepteur Hedgehog Patched1 (PTCH1), qui fait partie de la voie de signalisation Hedgehog, est surexprimé dans de nombreux cancers. Outre son rôle physiologique de transporteur de cholestérol, PTCH1 est aussi capable de transporter des agents anticancéreux hors des cellules cancéreuses, contribuant ainsi à la résistance aux médicaments avec les transporteurs ABC (ATP binding cassette). Contrairement à ces derniers, qui sont exprimés de manière endogène dans les cellules normales et jouent un rôle crucial dans la survie cellulaire, l'activité d'efflux de PTCH1 n'a lieu que dans les cellules cancéreuses. Cela fait de PTCH1 une nouvelle cible prometteuse pour le traitement du cancer. Trois inhibiteurs de son activité d'efflux ont été identifiés à ce jour : l'astémizole, la méthiothépine et un composé naturel, la panicéine A hydroquinone (PAH). Ces composés augmentent l'efficacité des chimiothérapies contre les cellules de mélanome in vitro et in vivo, prouvant que l'inhibition de PTCH1 est une stratégie anticancéreuse pertinente. Cependant, ils présentent des limites intrinsèques et doivent être optimisés. Par exemple, la PAH a une très faible stabilité métabolique, ce qui empêche d'envisager son développement en tant que médicament.Dans ce contexte, le projet a pour objectif de développer un inhibiteur de l'efflux de PTCH1, en tant que médicament “first-in-class” pour lutter contre la résistance à la chimiothérapie et améliorer la survie des patients grâce à une optimisation rationnelle de la PAH.Nous avons donc étudié l'interaction entre la PAH et PTCH1 au moyen de méthodologies in silico et effectué une comparaison structure-ligand entre les trois inhibiteurs connus. En utilisant un protocole de docking couplé à des simulations de dynamiques moléculaires, nous avons extrait des informations importantes sur la conformation active d'un inhibiteur de PTCH1 et identifié un site de liaison supposé dans le canal hydrophobe de PTCH1.Nous avons mis au point une nouvelle synthèse totale de l'E-PAH qui répond à certaines limitations importantes de la précédente, telles que sa non-stéréosélectivité et sa grande spécificité de substrat. Après optimisation, nous avons finalement obtenu un nouveau protocole de synthèse stéréosélective et robuste pour les E et Z PAH. Ceci a permis de synthétiser plusieurs analogues de PAH dont l'activité a été évaluée sur des cellules de mélanome, en combinaison avec le vemurafenib, dans le but de réaliser une étude structure-activité pour le motif hydroquinone. Nous avons également évalué certaines propriétés pharmacocinétiques de ce motif, telles que la stabilité plasmatique et le profil de sécurité.La partie hydroquinone de la PAH est importante pour son activité biologique, mais c'est aussi l'un de ses principaux inconvénients en raison de son oxydation facile en quinone. En combinant les connaissances acquises grâce aux études in silico et SAR dans la dernière partie de ce projet, nous avons cherché à synthétiser des nouvelles molécules en appliquant un remplacement "bioisostérique", une approche souvent utilisée avec succès en chimie médicinale. Tout d'abord, le remplacement de la double liaison de la PAH par des groupes chimiques biologiquement équivalents a permis une stratégie de synthèse robuste, convergente et efficace, qui s'inscrit dans les tendances modernes des approches de chimie durable. Ensuite, il a été possible de synthétiser facilement un grand nombre de composés, en remplaçant le motif hydroxyquinone, et de cribler l'activité biologique in cellulo d'un espace chimique diversifié avec des résultats biologiques très prometteurs<br>Despite the continuous efforts in the design and development of new drugs with innovative mode of action, resistance to both chemo- and targeted therapy remains a major challenge in cancer treatment. One of the major mechanisms responsible for multidrug resistance is the efflux of therapeutics out of cancer cells by multidrug transporters.The Hedgehog receptor Patched1 (PTCH1), part of the Hedgehog signaling pathway, is over-expressed in many cancers. In addition to its physiological role as cholesterol transporter, PTCH1 is also able to transport anticancer agents out of cancer cells, thus contributing to multidrug resistance together with the ATP binding cassette (ABC) transporters. Unlike ABC transporters which are endogenously expressed in normal cells and play a crucial role in cell survival, PTCH1 efflux activity takes place only in cancer cells. This makes PTCH1 a new attractive target for cancer treatment. Three inhibitors of PTCH1 efflux activity have been identified to date, namely, astemizole, methiothepin and the natural compound panicein A hydroquinone (PAH). These compounds increased the efficacy of both conventional and targeted chemotherapies against melanoma cells in vitro and in vivo, showing the proof of concept of PTCH1 inhibition as a successful anticancer strategy. However, they have some intrinsic limitations and require optimization. For instance, PAH, has a very low metabolic stability which prevents its advance in a drug development pipeline towards the clinics.In that context, this PhD project is aimed at the ultimate goal of developing a PTCH1 drug efflux inhibitor as a first-in-class drug candidate to fight chemotherapy resistance and improve patient survival. In particular, it comprehends the medicinal chemistry efforts made in the direction of rational optimization of the natural compound PAH.To this aim we studied the interaction between PAH and PTCH1 by means of in silico methodologies and we performed structure- and ligand based comparison between the three known inhibitors. By using an ensemble docking protocol coupled to molecular dynamics simulations of the ligands we extracted important information about the active conformation of a PTCH1 inhibitor and we identified a putative binding site within the hydrophobic channel on PTCH1.We developed a new total synthesis for E-PAH which addresses some important limitations of the previous one, such as its non-stereoselectivity and high substrate specificity. We applied several strategies and eventually obtained a stereoselective and robust new synthesis protocol for E and Z PAH. This allowed for the synthesis of several PAH analogs whose activity was evaluated on melanoma cells, in combination with vemurafenib, with the aim to assess a structure-activity relationship for the hydroquinone scaffold. We further evaluated some PK properties of the hydroquinone scaffold such as plasma stability and safety profile.The hydroquinone moiety of PAH is important for its biological activity but it is also one of its major drawbacks due to its easy oxidation to quinone. By combining the knowledge acquired from the in silico and SAR studies on the hydroquinone, in the last part of this PhD project we aimed at the synthesis of innovative scaffolds by applying a “bioisosteric” replacement on the hydroquinone, an approach often successfully used in medicinal chemistry. First, the replacement of the double bond of PAH with biologically equivalent chemical groups allowed for a robust, convergent and efficient synthetic strategy, which is line with the modern trends of sustainable chemistry approaches. Next, it made possible to readily synthesize a large number of compounds, substituting the hydroxyquinone motif, and screen the in cellulo biological activity of a diversified chemical space with quite promising biological results
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Robin, Anne-Sophie. "Etude "in vitro" des phénotypes de résistance aux aminosides de "Staphylococcus epidermidis" méticilline-résistants." Paris 5, 1989. http://www.theses.fr/1989PA05P059.
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Lupien, Andréanne. "Caractérisation génomique et phénotypique de la résistance aux antibiotiques chez Streptococcus pneumoniae." Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25726.
Full textAbstract:
Streptococcus pneumoniae est le pathogène bactérien le plus important des voies respiratoires chez les adultes et les enfants causant la pneumonie, la bronchite et l’otite de l’oreille moyenne. Cette bactérie est responsable d’une morbidité et d’une mortalité importante, entre autres, chez les jeunes enfants. La prévalence générale des souches de pneumocoques résistants et multirésistants est en hausse dans le monde compliquant la thérapie antimicrobienne vis-à-vis cette bactérie. Face à cette problématique, nous avons voulu caractériser les mécanismes de résistance à la ciprofloxacine (CIP), la tétracycline (TC) et la tigécycline (TGC) chez des mutants sélectionnés en laboratoire et des souches cliniques afin de potentiellement découvrir de nouvelles cibles diagnostiques de la résistance vis-à-vis ces molécules. L’approche génomique utilisée dans cette thèse (séquençage de génome et transformation) a permis de faire la caractérisation génotypique et phénotypique des mutants résistants aux trois antibiotiques utilisés dans l’étude. Cette approche, en plus de préciser le rôle des mutations dans les gènes parC et gyrA dans la résistance à la CIP, a permis de déterminer que le pneumocoque peut mettre en place des mécanismes de résistance secondaires le rendant résistant à la CIP et à la TC. En effet, l’acquisition d’une mutation dans le gène spr1902 protège la bactérie contre les dérivés réactifs à l’oxygène (ROS) induit par la CIP. De plus, la surexpression de PatA/PatB ainsi que la présence de mutations dans l’opéron du transporteur PatA/PatB induit de faibles niveaux de résistance à la CIP et à la TC, en absence de tetM et tetO. Un lien a également été établi entre la résistance à la TC et la surexpression de gènes de la voie de biosynthèse de la thiamine chez des souches de S. pneumoniae non-sensibles à la TC. Finalement, les mécanismes de résistance à la TGC ont été décrit, pour la première fois, chez le pneumocoque (mutations dans la protéine ribosomale S3 (rpsC ; spr0195), S10 (rpsJ; spr0187), l’ARNr 16S et une méthyltransférase de l’ARNr 16S hypothétique (spr1784). Ceuxi-ci causent une résistance croisée aux TCs de première et deuxième génération. Dans cette thèse, nous avons mis en lumière de nouveaux marqueurs de la résistance aux antibiotiques chez S. pneumoniae.<br>Streptococcus pneumoniae is a Gram-positive pathogen responsible for pneumonia, bronchitis and otitis media leading to considerable morbidity and mortality among children and adults. The prevalence of resistant and multi-resistant strains increases worldwide impairing antimicrobial treatments toward this bacterium. We characterised resistance to ciprofloxacin (CIP), tetracycline (TC) and tigecycline (TGC) in laboratory-derived resistant mutants and unsusceptible clinical isolates to further our comprehension of resistance mechanisms and potentially uncover new therapeutic and diagnostic targets toward these drugs. The genomic approaches used in this thesis (genome sequencing and DNA transformation) allowed the phenotypic and genotypic characterisation of mutants resistant to three antibiotics. By this approach, the role of parC and gyrA mutations in CIP resistance was confirmed and even extended and it was also possible to determine that S. pneumoniae may select secondary mechanisms of resistance to CIP and TC besides target-site mutations. Acquisition of a mutation in spr1902 is shown to protect the bacteria against oxygen-reactive species induced by CIP. Furthermore, overexpression of the ABC transporter PatA/PatB and mutations in the coding region of this transporter confer low-level resistance to CIP and TC. A link was also established between TC resistance and overexpression of genes involved in the thiamine biosynthesis and salvage pathway in S. pneumoniae TC non-susceptible isolates. Finally, for the first time, the mechanisms of resistance to TGC in S. pneumoniae were described (mutations in ribosomal protein S3 (rpsC; spr0195), S10 (rpsJ: spr0187), 16S ribosomal RNA (rRNA) and a putative 16S rRNA methyltransferase). These confer cross-resistance to first and second generation TCs. This work highlights new markers of antibiotic resistance in S. pneumoniae.
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Simon, Pierre-Noël. "Recherche et étude d'inhibiteurs naturels de la glycoprotéine-P, modulateurs potentiels de la chimiorésistance des cellules cancéreuses." Lyon 1, 2001. http://www.theses.fr/2001LYO10226.
Full textAbstract:
La "Multidrug resistance" (MDR) est un obstacle majeur au traitement clinique des cancers par chimiothérapie. De nombreux mécanismes biologiques associés à ces phénomènes de chimiorésistance ont été identifiés incluant la glycoprotéine-P (P-gp), la lung resistance-related protein (LRP), la multidrug resistance associated protein (P-gp), les iso-enzymes de gluthtione S-transferase, les topoisomerases, l'altération de la régulation de l'apoptose. Le plus étudié, parmi ceux-ci, est la surexposition de la P-gp, une ATPase membranaire, membre de la superfamille des transporteurs ABC. Un grand nombre de composés sont connus pour moduler sa fonction d'efflux, mais présentent beaucoup trop d'effets indésirables pour pourvoir être utilisés en clinique. De récents travaux ont suggéré que les composés polyphénoliques seraient de potentiels inhibiteurs de la P-gp. Au cours de ce travail, nous avons étudié plusieurs plantes appartenant à des familles connues pour accumuler ces dérivés. L'activité des différents extraits et fractions purifiées a tout d'abord été testée sur un domaine nucléotidique purifié soluble de la P-gp puis vérifiée sur des lignées cellulaires surexprimant la P-gp. Plusieurs extraits et fractions sont actifs. La purification engagée montre notamment que le noyau coumarinique pourrait être à l'origine d'une nouvelle série de molécules à forte affinité possédant une activité modulatrice de la P-gp.
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Péguy, Agnès. "Acinetobacter baumannii : antibiotype, sensibilité aux beta-lactamines et résistance à l'Imipenem." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR23081.
Full text
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Chollet, Renaud. "Régulation génétique de la multirésistance aux antibiotiques chez Enterobacter aerogenes." Aix-Marseille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX20659.
Full textAbstract:
Enterobacter aerogenes est devenu, ces dernières années, un pathogène incontournable du milieu hospitalier. Le caractère clonal des isolats et leur phénotype de résistance élevé aux antibiotiques représentent les deux caractéristiques principales de son épidémiologie. A côté des mécanismes d'inactivation enzymatique efficaces, sont maintenant décrits des processus générant une imperméabilité membranaire et un efflux actif. De telles souches sont considérées comme présentant un phénotype de " Multidrug-Resistance " (MDR). Face à cette situation, il est indispensable de caractériser les systèmes génétiques contrôlant l'apparition de la MDR. Notre travail a montré que E. Aerogenes regroupe sur son génome deux systèmes de régulation de la MDR : l'opéron marRAB et le gène ramA. Les deux régulateurs RamA et MarA permettent à E. Aerogenes de contrôler finement les systèmes d'échange avec le milieu extérieur et de répondre efficacement contre les agressions. Ces régulateurs peuvent fonctionner aussi bien indépendamment que simultanément et l'expression de l'un régule celle de l'autre. MarA et RamA entraînent, chez E. Aerogenes, une régulation négative des porines, voie d'entrée des antibiotiques hydrophiles, créant une imperméabilité membranaire, et l'expression de la pompe d'efflux AcrAB-TolC permettant d'éjecter hors de la cellule les composés intracellulaires toxiques. L'imperméabilité membranaire est également responsable de la résistance à l'imipénème et nous avons montré, in vitro, qu'un traitement par cet antibiotique active l'opéron marRAB. Les isolats MDR présentent ainsi des modulations de perméabilité de l'enveloppe bactérienne jouant un rôle important dans la résistance aux antibiotiques ; ces modifications relèvent d'un schéma général de régulation<br>Enterobacter aerogenes is a nosocomial pathogen associated with high mortality rate in intensive care units. Besides the presence of an extended b-lactamase (ESBL) and a chromosomal derepressed cephalosporinase, 5% of clinical isolats show a MultiDrug Resistant (MDR) phenotype. Our work showed that E aerogenes gathers on its genome two systems of MDR regulation: the marRAB and the ramA gene. The two regulators RamA and MarA allow E aerogenes to control exchanges with the external medium and to answer effectively against aggressions. MarA and RamA are able to negatively down-regulate porin expression and to activate the expression of the AcrAB-TolC efflux pump
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Hernould, Mathieu. "Recherche d'un système d'efflux multidrogue chez Aeromonas hydrophila : impact sur la résistance aux antibiotiques." Bordeaux 2, 2007. http://www.theses.fr/2007BOR21498.
Full textAbstract:
Au cours de la dernière décennie, Aeromonas hydrophila s'est révélée être un pathogène opportuniste chez l'homme. Chez les bactéries à Gram négatif, les systèmes d'efflux contribuent de manière importante aux résistances multidrogues. Ce travail rapporte pour la première fois une analyse fonctionnelle d'un système d'efflux multidrug resistant (MDR) de type resistance-nodulation-cell division (RND) chez le genre Aeromonas. L'implication du système d'efflux AheABC dans la résistance intrinsèque MDR à 13 substrats antibiotiques et autres a été montrée par des expériences d'inactivation/complémentation chez la souche ATCC 7966T d'Aeromonas hydrophila. Possédant un spectre plus étroit que son homologue AcrAB d'E. Coli, ce système n'efflue pas les quinolones et fluoroquinolones. La protéine AheR interagit avec la séquence promotrice d'aheABC et serait impliquée dans la régulation spécifique. De plus, un motif "marbox" présent dans cette région promotrice et un homologue de l'activateur global Rob d'E. Coli ont été identifiés suggérant aussi un niveau de régulation global. Par ailleurs, la présence d'autre(s) pompe(s) d'efflux chez cette espèce a été confirmée par l'utilisation du PAβN (Phe-Arg-β-naphtilamide), inhibiteur de pompes RND. L'analyse de l'activité du PAβN sur 10 souches d'Aeromonas provenant de l'environnement ou d'origine clinique montre un rôle du système AheABC et d'autres pompes d'efflux dans la résistance de ces souches. La résistance aux quinolones et fluoroquinolones pour certaines de ces souches associe l'efflux actif à d'autres mécanismes de résistances comme des mutations dans la Quinolone Resistance Determining Region des gènes gyrA et parC<br>During the last decade, Aeromonas hydrophila has been shown to be an opportunistic pathogen. In Gram-negative bacteria, the efflux pumps play a major role in the development of the multi-drug resistance phenotype (MDR). This work demonstrated for the first time the funtional analysis of an efflux system of the resistance-nodulation-cell division (RND) type in the genus Aeromonas Inactivation and complementation experiments have shown that AheABC efflux mechanism is responsible for the intrinsic resistance to 13 antimicrobials in the 7966T reference strain. It is noteworthy that the system has nevertheless a narrower spectrum than its homologous in E. Coli as it doesn't include the quinolones antibiotics. The AheR protein interacts with the promoter sequence of the AheABC operon and would be involved in the specific regulation. Furthermore, the finding of a "marbox" motif in this region and an E. Coli Rb-like global activator together implies a global regulation. In addition, the presence of other various pumps in this species has been confirmed by the use of PAβN (Phe-Arg-βnaphthilamide) which is an inhibitor of efflux pumps. Analysis of the activity of PABN on 10 Aeromonas strains from environmental and clinical sources has shown that the AheABC syqtem and other pumps play an important role in the resistance phenotype exhibited by these strains. Regarding the genetic basis of the mechanisms of resistance to quinolones in these strains we have shown that in addition to efflux pumps activity, mutations in the quinolone resistance determining region (QRDR) are also involved in the overall resistant phenotype
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Puig, Pierre-Emmanuel. "Polyploïdie suivie de dépolyploïdisation : une modalité de développement de la résistance aux médicaments anticancéreux." Dijon, 2008. http://www.theses.fr/2008DIJOMU06.
Full textAbstract:
Lorsqu’ils sont utilisés à des concentrations pharmacologiques sur des cellules de tumeurs solides en culture ou chez des rats porteurs de tumeurs, les agents génotoxiques n’induisent pas une mort massive et rapide par apoptose. L’effet prépondérant est un arrêt de prolifération cellulaire qui aboutit à un processus d’endoreduplication de l’ADN et induit une polyploïdie. Comme le montre la vidéomicroscopie, les cellules cancéreuses polyploïdes ont une survie prolongée – pouvant impliquer des signes de sénescence – mais tentent des mitoses atypiques et asymétriques qui les conduisent à la multinucléation et/ou à la mort par catastrophe mitotique. Ce lent processus aboutit à une réduction progressive du nombre des cellules cancéreuses et in vivo à une réduction du volume tumoral qui peut être interprété comme une réponse initiale satisfaisante à la chimiothérapie (réponse partielle). Cependant, un échappement à ce processus létal se produit au niveau d’un très petit nombre de cellules cancéreuses polyploïdes (de l’ordre d’une pour 106, 107 cellules). Un processus de dépolyploïdisation qui pourrait avoir des analogies avec la mitose réductionnelle caractérisant la méiose permet aux cellules polyploïdes de retrouver un génome diploïde proche de celui des cellules parentales mais néanmoins différent qui leur donne un avantage sélectif de type darwinien autorisant leur prolifération. Ce processus complexe pourrait donc intervenir dans l’échec de chimiothérapies initialement efficaces, mais suivies de récidives tumorales plus ou moins tardives, généralement résistantes au moins aux agents utilisés pour les premières cures<br>For determining the long‐term effect of DNA damaging agents used at pharmacologically‐relevant concentrations on different cancer cell lines in vitro and in vivo. We exposed cells at low concentration in vitro, then cell cultures were observed for several weeks, including through videomicroscopy. In these conditions, tumor cells did not undergo apoptosis and death, but immediately arrested their proliferation. Nevertheless, they continued to replicate DNA through endocycles, leading to progressive polyploidy, then multinucleation. These polyploidy multinucleate giant cells survived for several weeks. However, colonies of small, rapidly proliferating, diploid tumor cells appeared among the monolayers of giant, multinucleate, polyploidy cells during the weeks following cisplatin exposure. Their incidence was low, in the order of 10‐6 or 10‐7, but, due to their rapid proliferation, these cells invaded the entire culture surface. Interestingly, the same sequence was observed in vivo when rats bearing a subcutaneously established PROb tumor received cisplatin at the maximal tolerated dose. Firstly, the tumors stopped their progression or regressed partially; at this stage, tumors were constituted by large, often multinucleate, non proliferating cancer cells. After several weeks, tumors resumed their progression; they were then constituted by small, mononucleate, rapidly proliferating cancer cells. These results, demonstrate that apoptosis and death cannot be the unique response of cancer cells exposed to chemotherapy. A similar phenomenon can contribute to the frequent recurrence of clinical malignancies, even after an apparently satisfactory initial response to chemotherapy
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Attias, Nathalie. "Résistance au traitement par les antivitamines K." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P126.
Full text
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Marthinet, Eric. "Modulation du phénotype typique de multichimiorésistance (MDR) des cellules cancéreuses humaines par des leurres transcriptionnels et étude de la régulation transcriptionnelle du gène MDR1 au niveau de la région MED-1." Lyon 1, 2001. http://www.theses.fr/2001LYO10021.
Full textAbstract:
Le phenotype de multichimioresistance mdr est une cause majeure de l'echec de la chimiotherapie anticancereuse. Le phenotype dit typique s'explique entre autres par la surexpression de proteines membranaires parmi lesquelles la plus importante est la glycoproteine-p (p-gp) codee par le gene mdr1 chez l'homme. La modulation du phenotype mdr est une priorite majeure du traitement clinique anticancereux. Dans cette optique, nous developpons au laboratoire des strategies innovantes et efficaces pour moduler le phenotype mdr en agissant non pas sur la proteine elle-meme mais sur son gene. Ces approches sont basees sur l'utilisation de leurres transcriptionnels (destines a devier la fixation de proteines regulatrices sur ces leurres plutot que sur leur region regulatrice) et de ribozymes (petits arn capables de cliver l'arn messager du gene mdr1) pour reduire l'expression de la p-gp. Les resultats positifs de modulation obtenus avec les leurres transcriptionnels sur les modeles cellulaires construits au laboratoire ont ete transposes avec succes a des cellules tumorales mdr in vitro et seront testees prochainement sur des cellules in situ. L'issue de ces tests permettra d'envisager serieusement l'usage de ces approches pour le traitement clinique des cancers. De plus, afin de mieux comprendre la regulation de la transcription du gene mdr1, nous avons isole et identifie une proteine qui interagit specifiquement avec une region regulatrice specifique du gene mdr1, appelee med-1. Le role de cette region consisterait a initier correctement la transcription du gene. Nous avons identifie cette proteine par spectrometrie de masse maldi-tof comme etant la proteine lrp130. Nous avons egalement entrepris l'etude du role de cette region
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Wenandy, Tom. "Inhibition fonctionnelle des récepteurs à protéines G pour chimioattractants FPR et FPRL1 et de l'ABC-transporteur MDR1 par les Cyclosporines." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13039.
Full textAbstract:
Les Cyclosporines (Cs) représentent une classe de peptides cycliques neutres composés de 11 acides aminés aliphatiques, produits par différents champignons imparfaits et quelques Ascomycètes. Les activités biologiques des Cs sont nombreuses, bien que seule l'activité immunosuppressive soit généralement connue. En séquestrant dans le cytosol la calcineurine dans un complexe moléculaire avec la cyclophiline, certaines Cs exercent une puissante activité immunosuppressive en supprimant spécifiquement la transcription du gène de l'interleukine-2 (IL-2), cytokine d'activation et de croissance des lymphocytes T. Indépendamment de cette propriété mettant en jeu l'interaction cyclophiline-Cs, les Cs peuvent exercer une ou plusieurs activités biologiques résultant de leur interaction avec des glycoprotéines membranaires. Ainsi, plusieurs Cs sont connues pour leurs propriétés inhibitrices sur la P-glycoprotéine MDR1 humaine (Pgp), une flippase responsable de la résistance de nombreuses tumeurs à la chimiothérapie anticancéreuse, mais exprimée également par certaines cellules immunocompétentes, ainsi que par des cellules épithéliales normales intervenant dans la protection de l'organisme contre des produits toxiques endogènes et exogènes et donc aussi dans le contrôle de la biodisponibilité de médicaments in vivo. Quelques Cs peuvent également inhiber le récepteur humain pour peptides N-formylés d'origine bactérienne ou mitochondriale (FPR), un récepteur chimiotactique à 7 pièces transmembranaires couplé à une protéine G (7TM-GPCR), récepteur dont l'absence est connue pour affecter l'immunité anti-bactérienne, mais dont les rôles physiologiques, pas encore clairement élucidés, semblent être plus nombreux. En plus de ces activités biologiques, les Cs présentent l'avantage galénique, qu'après administration orale, leur dégradation dans le tractus gastro-intestinal est retardée, et qu'une fraction substantielle passe de manière non-transformée dans la circulation générale. En effet, différentes raisons pour cette 'résistance' à la dégradation existent : leur taille relativement importante (leur poids moléculaire (PM) est largement supérieur à 500) implique une élimination par voie biliaire plutôt que par voie rénale (qui concerne surtout les composés avec un PM<300). Si une structure cyclique présente déjà l'avantage sur une structure linéaire d'être moins susceptible aux enzymes de dégradation, la métabolisation d'un peptide cyclique N-méthylé semble se révéler particulièrement difficile (la plupart des Cs présentent 5 ou 6 acides aminés sur 11 N-méthylés). Ces molécules sont ainsi très lentement transformées en métabolites qui maintiennent une structure cyclique. Outre cette stabilité, c'est le caractère hydrophobe de ces molécules qui leur permet une interaction facile avec la membrane plasmique et/ou le passage vers le milieu cytoplasmique. Mes travaux de thèse consistaient en l'étude et la comparaison d'un nombre important de Cs naturelles, synthétiques et semi-synthétiques, ainsi que d'une famille de cyclopeptolides non-apparentés aux Cs, les Auréobasidines, pour leur capacité de moduler (voire inhiber) le fonctionnement de la Pgp pour restaurer ainsi la sensibilité de cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie. En parallèle, nous avons étudié l'action de ces molécules sur le FPR. Nos résultats et sur l'inhibition de la Pgp et sur celle du FPR ont été intégrés ensuite sous forme de relations-structure activité, afin d'apporter des précisions sur les modifications chimiques et, par conséquent, sur les propriétés structurales requises pour une interférence optimale avec le fonctionnement de ces deux récepteurs appartenant à des superfamilles structuralement et fonctionnellement très différentes. Enfin, nous avons dans un cadre pharmacologique d'étude générale des processus inflammatoires mettant en jeu des interactions ligand-récepteur spécifiques, étendu nos recherches sur les 7TM-GPCRs à un récepteur homologue du FPR, le FPRL-1, pour lequel la lipoxine A4 et la sérum amyloi͏̈de A ont été décrites comme ligands physiologiques. Dans ce contexte, nous avons comparé un certain nombre d'agonistes présumés ou non de FPR et FPRL-1 et étudié l'inhibition par quelques Cs naturelles de ces deux récepteurs homologues en vue d'apporter des informations supplémentaires sur leur spécificité agoniste/antagoniste et sur leurs rôles physiologiques respectifs.
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Cras, Audrey. "Résistance des cellules tumorales aux rétinoïdes : paramètres moléculaires prédictifs d'une réponse thérapeutique aux rexinoïdes et aux drogues épigénétiques." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077087.
Full textAbstract:
Les rétinoïdes participent à la régulation de processus biologiques essentiels tels que la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose. Les effets de l'acide rétinoïque s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs nucléaires - les récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR) et les récepteurs X aux rétinoïdes (RXR) - qui agissent en tant que facteurs de transcription dépendants du ligand. Malgré le succès de l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA) en tant qu'agent différenciant dans la leucémie aiguë promyélocytaire, l'utilisation des rétinoïdes en clinique reste limitée. Dans ce travail, nous avons étudié l'action des rétinoïdes dans des modèles cellulaires de tumeurs résistantes aux rétinoïdes, les cancers différenciés de la thyroïde et les leucémies aiguës myéloïdes. Nos résultats soulignent l'importance du profil d'expression des RAR et des RXR, ainsi que de leur induction dans la sensibilité des cellules aux rétinoïdes. Le bexarotène, un agoniste RXR, inhibe la croissance cellulaire et la capacité d'invasion de cellules tumorales résistantes à l'ATRA par répression transcriptionnelle de la voie de signalisation NF-kB. En outre, la résistance aux rétinoïdes est associée à un défaut de fonctionnalité du complexe transcriptionnel des RAR suite à des modifications épigénétiques. Cependant, la combinaison de l'ATRA avec des molécules modifiant la structure de la chromatine permet de lever la répression transcriptionnelle et d'induire l'expression des RAR dans des lignées résistantes à l'ATRA seul. L'analyse du profil de méthylation de l'ADN confirme que la modulation épigénétique peut expliquer l'efficacité de cette combinaison thérapeutique. Ces travaux nous ont permis, d'une part de définir des paramètres moléculaires prédictifs d'une réponse aux rétinoïdes et, d'autre part d'identifier des moyens thérapeutiques pour contourner la résistance et/ou pour restaurer la sensibilité à l'ATRA<br>Retinoids are involved in the regulation of key biological processes such as cell growth, differentiation and apoptosis. The effects of retinoic acid are mediated through nuclear receptors - retinoic acid receptors (RAR) and retinoid X receptors (RXR) - which act as ligand-dependent transcription factors. Despite the success of retinoic acid all-trans (ATRA) as differentiating agent in acute promyelocytic leukemia, the clinical use of retinoid remains limited. In this work, we studied retinoid actions in retinoid-resistant tumors cellular models, differentiated thyroid cancers and acute myeloid leukemia. Our results highlight the importance of RAR and RXR expression profile, and their induction in the retinoid sensitivity of cells. Bexarotene, a RXR agonist, inhibits cell growth and invasion ability of tumor cells resistant to ATRA by transcriptional repression of NF-kB signaling pathway. In addition, retinoid résistance is associated with lack of functionality of RAR transcriptional complex by epigenetic modifications. However, combination of ATRA with molecules modifying chromatin structure removes the transcriptional repression and induces the expression of RAR in ATRA-resistant cells. DMA methylation pattern analysis confirms that epigenetic modulation may be linked to drug efficacy. This work has enabled us, first, to define molecular parameters predictive of retinoid response, and secondly to identify therapeutic ways to bypass resistance and/or to restore ATRA sensitivity
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Dialahy, Isaora Zefania. "Trois essais en analyse bioéconomique de la résistance aux antibiotiques." Doctoral thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/28268.
Full textAbstract:
Cette thèse, organisée en trois essais, porte sur l’économie de la santé des populations et traite l’analyse bioéconomique de la résistance aux antibiotiques. Elle aborde les enjeux sociaux économiques de l’utilisation inter-temporelle des antibiotiques en considérant l’efficacité de traitement comme une ressource renouvelable ou non renouvelable. Nos résultats d’analyse visent une contribution scientifique à la gestion parcimonieuse, efficace et durable des antibiotiques disponibles. Un tel objectif apparait aujourd’hui comme une alternative viable à la capacité limitée du marché à offrir de nouveaux antibiotiques contre les bactéries résistantes. Nous combinons ici (1) une approche épidémiologique, qui permet de modéliser la transmission des maladies infectieuses et l’efficacité de traitement des antibiotiques, et (2) une approche économique qui consiste à modéliser la demande d’antibiotiques et le taux de traitement de la population. Le premier essai (chapitre I) porte sur l’analyse dynamique de l’usage médical d’antibiotiques dans un contexte de la résistance bactérienne. Nous comparons ici le taux de traitement médical avec le taux de traitement socialement optimal. Nous postulons un modèle avec un médecin représentatif qui traite la population avec un seul antibiotique. La demande d’antibiotique dépend de la fraction d’individus prêts à payer pour obtenir le traitement. L’utilité instantanée du médecin dépend du revenu de son travail et du niveau d’altruisme par lequel il intègre le bien-être de la population dans son objectif. Sous ces hypothèses, les résultats de simulation montrent une forte incitation à prescrire l’antibiotique lorsque le médecin est altruiste et lorsqu’il bénéficie d’une rémunération fixe lui garantissant une ressource financière stable en tout temps. Dans cette situation, le médecin accorde une priorité à la guérison des patients et surutilise l’antibiotique, accélérant ainsi l’effet de la résistance bactérienne. Ce qui n’est pas le cas lorsque le médecin est rémunéré à l’acte qui sous-utilise l’antibiotique à court et à moyen termes. En prescrivant moins l’antibiotique, il anticipe qu’une hausse de l’infection augmente son revenu dans le futur. Le second essai (chapitre II) analyse la demande d’antibiotiques en accès libre lorsque deux antibiotiques sont disponibles. Le modèle épidémiologique développé à cet effet montre une interaction entre les réservoirs d’efficacité de traitement. Les fonctions d’interaction spécifiées ici peuvent avoir un effet positif (mutualisme) ou défavorable (prédation) à l’évolution des efficacités de traitement des antibiotiques. Les résultats de simulation montrent que les patients utilisent d’abord l’antibiotique doté d’un rapport qualité cout élevé (qualité relative) et ayant la plus forte guérison additionnelle. Cet avantage de traitement tend vite à diminuer sous l’effet de la résistance alors que l’efficacité de traitement de l’antibiotique substitut s’apprécie. Les patients vont ensuite utiliser les deux antibiotiques en même temps. Cet effet de substitution est en particulier favorisé par l’interaction positive entre les efficacités de traitement. A l’état stationnaire, cet effet mutualisme disparait et l’un des antibiotiques ne sera plus utilisé. Le troisième essai (chapitre III) examine l’ordre optimal de l’utilisation des antibiotiques dans un cadre social. L’objectif du planificateur social consiste à maximiser le bien-être agrégé de la population, y compris celui des individus en bonne santé. Le cout social d’utilisation d’un antibiotique inclut à la fois le cout de production pharmaceutique et les couts externes de traitement liés à la résistance aux antibiotiques et au risque de contagion des infections. Les résultats d’analyse montrent qu’on doit utiliser les antibiotiques par ordre séquentiel lorsqu’un antibiotique domine sur l’autre à la fois en termes de qualité relative (rapport qualité-coût social) et de qualité nette (différence qualité-coût social). En revanche, il convient d’utiliser les deux antibiotiques simultanément lorsqu’ils ont chacun un avantage de traitement sur l’autre, l’un en termes de qualité relative et l’autre en termes de qualité nette.<br>This thesis adds to the literature of population health by taking an economic perspective. Specifically, it focuses on the bioeconomic analysis of antibiotic resistance. It addresses the socioeconomic issues of the inter-temporal use of antibiotics by considering treatment efficacy of an antibiotic as a renewable or non-renewable resource. Our analysis informs the scientific debate on the parsimonious, effective and sustainable management of available antibiotics. This type of management now appears as a viable alternative to the limited ability of the market to offer new antibiotics capable of dealing with resistant bacteria. We combine (1) an epidemiological approach, which allows the modelling of the transmission of infectious diseases and antibiotic efficacy treatment, and (2) an economic approach, which consists in modelling the demand for antibiotics as well as the private and socially optimal treatment rate of antibiotics. This thesis is organized in three essays. The first essay (Chapter I) focuses on the dynamic analysis of a physician’s prescription rate/ use of antibiotics in a context of bacterial resistance. We compare the physician’s treatment of medical treatment with the socially optimal treatment rate. We postulate a model with a representative physician who treats the population with a single antibiotic. The demand for antibiotics depends on the fraction of individuals willing to pay for the treatment given a prevailing level of antibiotic resistance. The physician's instant utility depends on the income from his work and the level of his/her altruism towards the population welfare. Under these hypotheses, the results show a strong incentive to prescribe the antibiotic when the physician is altruistic and receives a fixed remuneration at all times. In this case, the physician gives priority to healing patients and overuses the antibiotic, accelerating therefore the effect of bacterial resistance. This is not the case when the physician is paid via a fee for services, he/she underutilizes the antibiotic in the short and medium term. By prescribing the antibiotic less, he/she anticipates that an increase in infection will increase his/her remuneration in the future. The second essay (Chapter II) analyzes the demand of the antibiotics available under open access (generic industry) when two antibiotics are available. The epidemiological model developed for this purpose shows an interaction between the reservoirs of treatment efficiency. The interaction functions specified here may have a positive (mutualism) or unfavourable (predation) effect on the evolution of antibiotic treatment efficiencies. Simulation results show that patients first use the antibiotics with the high quality-cost ratio (relative quality) and the greatest additional recovery rate. This advantage tends to decrease under the effect of rising bacterial resistance while the treatment efficiency of the substitute antibiotic increases. Patients will then use both antibiotics simultaneously. This substitution effect is in particular favoured by the positive interaction between the treatment efficiencies. At steady state, this mutualism effect disappears and only one of the antibiotics (depending on the bio-economic parameters) will be used. The third essay (Chapter III) examines the optimal order of the use of antibiotics from social point of view. The goal of the social planner is to maximize the aggregate welfare of the population, including that of healthy individuals. The social cost of using an antibiotic includes pharmaceutical production costs, the external costs of treatment related to antibiotic resistance and the risk of contagion. The results of the analysis show that the antibiotics should be used in sequential order when one antibiotic dominates the other in terms of relative quality (social quality-cost ratio) and net quality (social quality-cost difference). On the other hand, both antibiotics should be used simultaneously when one dominates in terms of relative quality and the other in terms of net quality.
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Zorn, Carine. "Résistance aux anthracyclines et aux alcaloïdes de la pervenche dans les chimiothérapies anticancéreuses : nouvelles approches thérapeutiques." Strasbourg 1, 1985. http://www.theses.fr/1985STR10572.
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Guet, Laurence. "Phénotypes de résistance de "Bactéroi͏̈des fragilis" aux nouvelles quinolones." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P016.
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Hocquet, Didier. "Résistance aux antibiotiques par efflux actif chez Pseudomonas aeruginosa." Besançon, 2003. http://www.theses.fr/2003BESAA003.
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Maglott-Roth, Anne. "L' intégrine α5β1 dans les gliomes humains : une cible thérapeutique et un acteur de la résistance à la chimiothérapie". Strasbourg, 2009. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2009/MAGLOTT-ROTH_Anne_2009.pdf.
Full textAbstract:
Les intégrines, protéines transmembranaires de la famille des molécules d’adhérence cellulaire, participent à de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques. L’implication des intégrines à différents stades de la tumorigenèse a été montrée dans de nombreux cancers et les positionne comme des cibles thérapeutiques intéressantes. Les tumeurs cérébrales constituent des tumeurs particulièrement agressives pour lesquelles les thérapies classiques se révèlent souvent inefficaces. Nous proposons une nouvelle cible thérapeutique pour les glioblastomes : l’intégrine α5β1. En effet, des données récentes de la littérature indiquent que cette intégrine est surexprimée dans les gliomes en fonction du grade tumoral, qu’elle est au centre d’un réseau fonctionnel dans les glioblastomes et participe à la formation de nouveaux vaisseaux. Ainsi les objectifs de mon travail de thèse ont consisté en (1) la caractérisation du rôle de l’intégrine α5β1 dans les glioblastomes, (2) la démonstration de son intérêt en tant que cible thérapeutique et (3) son implication dans les phénomènes de résistance. Les résultats obtenus montrent que la modulation du taux d’expression de l’intégrine α5β1 dans des lignées de glioblastomes humains (A172, U87MG et U373) modifie les paramètres cellulaires en relation avec leur agressivité (prolifération, clonogénicité). Le niveau d’expression de la sous-unité α5 et la tumorigénicité ne sont pas corrélés de manière identique dans les trois lignées étudiées. La répression de la sous-unité α5 dans les cellules U87MG ou sa sur-expression dans les cellules U373 entraîne une induction de sénescence prématurée. L’intégrine α5β1 est fortement impliquée dans l’agressivité des glioblastomes. Les antagonistes de l’intégrine α5β1 sont définis comme des molécules capables d’inhiber l’adhérence cellulaire à la fibronectine. Ces molécules sont également capables d’inhiber la prolifération et la clonogénicité indépendamment de leur effet sur l’adhérence. Les effets de ces antagonistes sur la tumorigénicité augmentent avec le taux d’intégrine α5β1. Les antagonistes de l’intégrine α5β1 présentent une activité anti-tumorale. La réponse cellulaire aux agents chimiothérapeutiques est modulée par le taux d’expression de l’intégrine α5β1 ou son état d’activation. L'application d’un antagoniste de l’intégrine α5β1 régule la balance sénescence/apoptose en réponse à l’ellipticine. Cette régulation passe par la modulation de l’activation de la protéine p53 et de ses gènes cibles. L’intégrine α5β1 se positionne comme un acteur de la chimiorésistance dans les glioblastomes humains. Ces travaux nous ont permis de mettre en évidence un rôle primordial de l’intégrine α5β1 dans la tumorigénicité des cellules mais également dans la résistance à une chimiothérapie des glioblastomes humains. La relation entre l’intégrine α5β1 et la protéine p53 ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de tumeurs cérébrales selon leur taux d’expression d’intégrine et le statut de la protéine p53<br>Integrins are transmembrane proteins, part of cell adhesion molecules involved in various physiologic and pathophysiological processes. Their implications in differents stages contributing to tumorigenesis is described in many types of cancer and make them interesting therapeutic targets. Malignant brain tumors are considered among the most aggressive cancers due to their poor responsiveness to classical therapies. We propose α5β1 integrin as a target in the treatment of cerebral tumors. Recent works described a functional network in glioblastoma in which α5β1 integrin play a central role. This integrin is overexpressed in brain tumors relatively to their grading and in newly formed blood vessels. Therefore aims of my study were (1) to characterize the role of α5β1 integrin in glioblastomas, (2) to demonstrate its use as a therapeutic target and (3) to describe its implication in the mechanism of chemoresistance. Our results showed that modulating α5β1 integrin level in glioblastomas has some consequences in cellular parameters relative to tumoral aggressivity (proliferation, clonogenicity). α5 subunit expression and tumorigenicity are not correlated in the same way in the three cell lines studied. α5 repression in U87MG cells and overexpression in U373 cells lead to the induction of premature senescence. α5β1 integrin is highly involved in glioblastomas aggressiveness. α5β1 integrin antagonists are molecules inhibiting cell adhesion to fibronectin. These molecules are able to inhibit proliferation and clonogenicity independently to their effect on cell adhesion. Effects of these antagonists on tumorigenicity increase with α5β1 integrin level. α5β1 integrin antagonists have some anti-tumoral activities. Cell response to chemotherapeutics agents is modulated by α5β1 integrin level and activation state. Treatment with integrin antagonists regulates the balance between senescence and apoptosis in response to ellipticine. This regulation involves modulation of p53 activation and target genes. α5β1 integrin can be considered as an actor of the chemoresistance of human gliomas. Informations obtained here attribute a crucial role for α5β1 integrin in tumorigenicity and control of chemosensitivity of glioblastomas. The relation between α5β1 integrin level and p53 will help to develop new therapeutic strategies for brain tumors according to their α5β1 integrin level and p53 status
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Pain, Sandrine. "Potentiel biomarqueur du mécanisme de défense multixénobiotique (MDMX) chez Dreissena polymorpha pour le suivi de la pollution organique en eaux douces." Metz, 2003. ftp://ftp.scd.univ-metz.fr/pub/Theses/2003/Pain.Sandrine.SMZ0310.pdf.
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Behanzin, Eliane. "Antipaludiques et chimiorésistance." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2P100.
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Morfin-Sherpa, Florence. "La résistance à l'aciclovir des virus herpès simplex et varicelle-zona : caractérisation phénotypique et génétique de virus résistants." Lyon 1, 2000. http://www.theses.fr/2000LYO1T048.
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Cagnon, Christine. "Etude des résistances aux antibiotiques glycopeptidiques par mutagenèse dirigée." Toulouse, INSA, 1991. http://www.theses.fr/1991ISAT0012.
Full textAbstract:
L'étude structurale et fonctionnelle des résistances aux antibiotiques glycopeptidiques a été envisagée en étroite collaboration avec le Laboratoire de cristallographie biologique de l'IBMC de Strasbourg. Un outil génétique performant pour l'ingénierie des protéines a été mis en place. Il est composé d'une famille de vecteurs permettant le clonage de gènes étrangers dans Escherichia coli, le séquençage et la mutagenèse dirigée. Leur expression est soumise au contrôle d'un promoteur fort inductible à l'arabinose. La protéine produite peut être recueillie dans le cytoplasme ou le periplasme. De plus, une cassette de fusion avec le gène LACZ permet d'obtenir éventuellement une protéine fusionnée à la beta-galactosidase active. Après purification, un clivage spécifique permet de séparer les deux proteines. L’expression des gènes de résistance aux antibiotiques glycopeptidiques a ete envisagée après la mise en place de tests permettant de detecter l'activité de résistance in vivo et in vitro. Un test quantitatif a été mis au point. La protéine SH BLE a été produite dans Escherichia coli et a été purifiée et cristallisée. La détermination de sa structure tridimensionnelle par la méthode de diffraction des rayons X est freinée par des problèmes d'anisomorphisme des derivés lourds du cristal. Une première mutagénèse pour introduire une seconde cystéine sur la protéine n'a pas permis de contourner cette difficulté. Les protéines SA BLE et Tn5 ble sont également produites dans Escherichia coli. Il a été montré que le codon d'initiation de la traduction de SA BLE est un GIG. Les purifications de ces deux protéines se sont avérées plus délicates que pour la protéine SH BLE. Enfin, des expériences de mutagenèse dirigée sur le gène de la protéine SH BLE ont été réalisées.
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Pereyre, Sabine. "Mécanismes responsables de la résistance naturelle et acquise aux macrolides et apparentés chez Mycoplasma Hominis et de la résistance acquise à ces antibiotiques chez Mycoplasma pneumoniae." Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21066.
Full textAbstract:
La résistance naturelle de Mycoplasma hominis aux macrolides à 14 et 15 chaînons a été étudiée en comparaison avec M. Pneumoniae, espèce naturellement sensible à ces antibiotiques. Chez M. Hominis PG21, les deux gènes de l'ARNr23S, cible de ces antibiotiques, ont été localisés et séquencés. Le mécanisme de résistance principal pourrait être lié à deux substitutions A2057G et C2610T dans le gène de l'ARNr 23S, mais un mécanisme d'efflux actif utilisant l'ATP comme source d'énergie ne peut être exclu. La résistance acquise aux macrolides à 16 chaînons de deux souches cliniques de M. Hominis a été associée aux mutations A2059G et C2611U de l'opéron rrnB de l'ARNr 23S. Enfin, des mutants de M. Pneumoniae résistants aux macrolides ont été sélectionnés in vitro et caractérisés. Des mutations dans les gènes de l'ARNr 23S (C2611A, A2062G), de la protéine ribosomique L4 (H70L, H70R, insertion de une à trois glycines) et de la protéine L22 (P112R, A114T, délétion IPRA) ont été mises en évidence<br>The mechanism of intrinsic resistance of Mycoplasma hominis to macrolides and related antibiotics was investigated in comparison with M. Pneumoniae, which is naturally susceptible to these antibiotics. In M. Hominis PG21, both 23S rRNA genes, target of macrolides, were localized and sequenced. The main mechanism of intrinsic resistance could be related to substitutions A2057G and C2610T in 23S rRNA gene but existence of an ATP-dependent active efflux process cannot be ruled out. Acquired resistance to 16 membered-macrolides of two M. Hominis clinical isolates was associated with mutations A2059G and C2611U in operon rrnB of 23S rRNA. At last, macrolide resistant mutants of M. Pneumoniae were selected in vitro and characterized. Mutations in 23S rRNA genes (C2611A, A2062G), in ribosomal protein L4 (H70L, H70R, insertion of one, two or three glycines) and in protein L22 (P112R, A114T, IPRA deletion) were found
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Yvon, Jean-François. "Quinolones - fluoroquinolones : évolution de la résistance, apport des nouvelles molécules." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P047.
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Gourdier, Isabelle. "Exploration de la résistance à l'oxaliplatine dans les cancers colorectaux : implication de la voie apoptotique mitochondriale." Montpellier 1, 2002. http://www.theses.fr/2002MON13520.
Full textAbstract:
La résistance tumorale à la chimiothérapie constitue un obstacle majeur au traitement des cancers colorectaux. Celle thèse a pour objectif l'identification de mécanismes cellulaires-clés conduisant à la résistance à l'oxaliplatine des cancers colorectaux. Pour cela, nous avons développé des modèles cellulaires de résistance, par exposition de plusieurs lignées cellulaires humaines de cancer colorectal, à des concentrations croissantes d'oxaliplatine. Ces travaux ont permis de mettre en évidence une association entre résistance à l'oxaliplatine et résistance à l'apoptose de type mitochondrial, d’abord dans le modèle HCT116 puis dans le modèle SW620. L’état de résistance à l’oxaliplatine a ainsi pu être associé à des altérations fonctionnelles de la voie apoptotique mitochondriale (résistance croisée à des inducteurs apoptotiques agissant directement au niveau de la mitochondrie). Dans certain nombre de cas, les altérations de l'apoptose ont pu être associées à une dérégulation de la protéine pro-apoptotique Bax au niveau génétique (mutation de Bax), transcriptionnel (sous-expression des transcrits de Bax) et/ou protéique (sous expression ou perte totale d'expression de la protéine Bax). L'identification de telles altérations de l'apoptose en relation avec l'acquisition de résistance à l'oxaliplatine ouvre deux champs d'application clinique qui sont : (i) la mise en œuvre d 'une méthode de diagnostic de la résistance à l'oxaliplatine basée sur la définition de marqueurs d’altérations de l 'apoptose de type mitochondrial des cellules tumorales, (ii) la conception d'une stratégie visant à augmenter l'efficacité de l'oxaliplatine par l'association à une substance modulatrice des phénomènes de résistance à l 'apoptose de type mitochondrial<br>Tumor resistance to chemotherapy limits considerably the efficacy of colorectal cancer treatment. The aim of this thesis was to identify major cellular mechanisms leading to oxaliplatin resistance of colorectal cancers. For this purpose, we developed cellular models to study resistance, submitting several human colorectal cell lines to increasing concentrations of oxaliplatin. In this study, oxaliplatin resistance was found to be associated with a mitochondrial apoptosis defect, first in the HCT116 cellular model and then in a second cellular model: SW620. Indeed, oxaliplatin resistance was found to be associated with functional alterations in the mitochondrial apoptotic pathway (cross-resistance to apoptosis inducers acting directly on the mitochondria). In some cases, apoptosis alterations were found to be associated with a dysregulation of the pro-apoptotic protein Bax at several levels: genetic (Bax mutation), transcriptional (over-expression of Bax transcripts) and/or proteomic ( dawn-expression or complete loss of expression of Bax protein). Identification of these alterations in the mitochondrial apoptotic pathway in relation to acquisition of oxaliplatin resistance opens new clinical horizons among which are:(i) the development of a method to predict oxaliplatin resistance, based on the identification of tumor markers of mitochondrial apoptosis defects, and (ii) the conception of a therapeutic strategy designed to increase oxaliplatin efficacy by addition of a substance able to modulate phenomena of mitochondria-mediated apoptosis resistance
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Sautjeau, Catherine. "Etude des mécanismes de résistance à l'imipénème d'une souche d'"Acinetobacter baumanii"." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P214.
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Platel, Denis. "Etude du rôle du glutathion dans la chloroquinorésistance du Plasmodium (P. Falciparum et P. Berghei) : hypothèse d'une détoxication de l'hème chez des lignées hautement résistantes de P:Berghei." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR28450.
Full textAbstract:
La sélection de lignées chloroquinorésistantes de P. Berghei a montré l'acquisition d'une résistance multidrogue (MDR), partiellement réversée par le vérapamil. Ce phénotype MDR n'a pas été observé sur une lignée chloroquinorésistante de P. Falciparum (PCM29). La sélection de lignées de P. Berghei hautement résistantes à la chloroquine a confirmé l'acquisition d'un phénotype MCR, mais a montré une perte à la réversion par le vérapamil. Les niveaux de résistance de ces lignées hautement résistantes sont corrélés à l'affinité des antimalariques testés pour la PVIX : de plus, ces lignées présentent une forte réduction du taux d'hémozoine. Nous avons observé une augmentation du taux de glutathion (GSH) et de l'activité glutathion S-transférase (GST) dans les lignées résistantes, signe de l'existence d'un mécanisme de détoxication. La chloroquinorésistance est partiellement réversée par la buthionine sulfoxinine (BSO), un inhibiteur de la synthèse du GSH, mais pas par l'acide éthacrylnique, un inhibiteur de la GST. Nous avons émis l'hypothèse que dans les lignées hautement résistantes de P. Berghei, le GSH pourrait détoxiquer la FPIX plutôt que les drogues. Ainsi, un traitement à la BSO induit une augmentation de la production d'hémozoine, et le GSH inhibe la polymérisation de FPIX in vitro et l'hémolyse induite par la FPIX. Nous en concluons qu'un mécanisme probable de résistance à la chloroquine pourrait être lié à la détoxication, non pas de la drogue elle-même, mais de sa cible<br>When selecting chloroquine-resistant P. Berghei lines, we observed the occurence of a multidrug resistance (MDR) phenotype, partially by verapamil. This MDR phenotype was not observed in a chloroquine-resistant line of P. Falciparum (PCM29). Continuous selection of chloroquine resistant P. Berghei lines led to highly resistant parasites, which still displayed a MDR phenotype, but which was no longer reversible by verapamil. The resistance levels of these highly resistant lines was correlated to the affinity of the tested drugs with FPIX ; hence, these lines had strongly reduced hemozoin levels. We found that the glutathione (GSH) content and glutathione S-transferase (GST) activity of the resistant lines were enhanced, which was indicative of the occurence of a detoxication mechanism. Chloroquine resistance was partially reversed by buthionine sulfoxinine (BSO) a GSH synthesis inhibitor, but not by ethacrynic acid, a GST inhibitor, but not by ethacrynic acid, a GST inhibitor. We hypothetised that in the highly resistant lines of P. Berghei, GSH could detoxify FPIX rather than the drugs. Indeed, BSO treatment led to enhanced hemozoin production, and GSH was able to inhibit FPIX polymerisation in vitro and FPIX-induced hemolysis. We concluded that a likely mechanism for chloroquine resistance may lie in the detoxication, not of the drug itself, but if its ultimate target
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Galmarini, Carlos Maria. "Analogues de nucléosides cytotoxiques : mécanismes de résistance et stratégies de réversion." Lyon 1, 2004. http://www.theses.fr/2004LYO10001.
Full textAbstract:
Les analogues de nucléosides constituent une classe importante d'agents thérapeutiques dans le traitement de leucémies et des cancers. Cependant les mécanismes de résistance à ces molécules sont encore mal connus. A ce titre, des récents travaux publiés par notre équipe démontrent que la résistance aux analogues de nucléosides serait associée à la diminution de l'enzyme d'activation désoxycytidine kinase (dCK) ainsi qu'à la surexpression d'une 5-nucléotidase cytosolique (cN-II) dans des modèles cellulaires. Ces deux phénomènes pourraient concourir à diminuer les concentrations intracellulaires en métabolites phosphorylés. Au cours de ce travail de thèse nous avons: 1) confirmé le rôle de la dCK et la cN-II dans des modèles cellulaires de résistance aux analogues de nucléosides; 2) déterminé l'importance relative des facteurs impliqués dans la résistance aux analogues de nucléosides dans les échantillons cliniques; 3) contourné la résistance cellulaire secondaire à un déficit d'expression de la dCK en utilisant des composés structuralement apparentés aux 5'-mononucléotides. A terme la meilleure compréhension des mécanismes de résistance existant chez un patient donné et la disponibilité de moyens thérapeutiques insensibles à ces mécanismes devraient permettre d'améliorer le traitement des néoplasies
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Loncle, Véronique. "Analyse de la résistance aux composants A et B des virginiamycines chez les staphylocoques." Paris 11, 1992. http://www.theses.fr/1992PA114830.
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El, Garch Farid. "Résistance non enzymatique aux aminosides chez Pseudomonas aeruginosa." Besançon, 2006. http://www.theses.fr/2006BESAA001.
Full textAbstract:
Bactérie opportuniste bien connue, Pseudomonas aeruginosa est responsable d'infection bronchopulmonaire chronique chez les patients atteints de mucoviscidose. Afin de mieux appréhender les mécanismes mis en jeu par la bactérie pour résister aux nombreuses cures d'antibiothérapie par les aminosides (AGs), nous avons construit une banque d'insertion chez la souche sauvage de référence PAO1. Différents mécanismes de résistance ont ainsi été caractérisés, correspondant à : (I) l'augmentation de l'efflux actif des AGs; (II) la diminution de la perméabilité de la membrane externe aux AGs ; (III) la baisse du transport actif des AGs à travers la membrane cytoplasmique et (IV) l'altération de protéines ribosomales. Chacun des mécanismes identifiés confère à la bactérie une résistance de bas niveau aux AGs. Les hauts niveaux de résistance observés chez certaines souches cliniques pourraient résulter de l'addition de plusieurs mécanismes, ce qui a été démontré chez des doubles, triples et quadruples mutants construits in vitro<br>Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic pathogen responsible for chronic lung infection in patients with cystic fibrosis. Ln order to identify aminoglycoside resistance mechanisms, an insertional library was built in reference strain PAO 1 of P. Aeruginosa with a transposon. Screening of 12,000 clones on agar medium containing gentamicin led to the isolation of four groups of aminoglycoside resistant mutants showing either an alteration of the LPS, a defective electron transport chain, a lack in ribosomal protein L25, or overproduction of the efflux system MexXY. Each of these mechanisms promoted a 2-fold increase in the MICs of various aminoglycosides compared to PAO1. When combined, these alterations had addictive or multiplicative effects on resistance to aminoglycosides, resulting in MICs up to 16 fold higher than in PAO1 for clinical relevant drugs such as tobramycin. Altogether, these results show that high level resistance to aminoglycosides in P. Aeruginosa may result from the interplays of several low-level resistance mechanisms