Dissertations / Theses on the topic 'Risques multiples'

L'objectif de cette recherche est d'analyser les propriétés de la demande optimale d'assurance en présence de plusieurs risques assurables. L'idée est que la décision d'assurance concernant un actif risque particulier n'est pas séparable des décisions d'assurance concernant les autres actifs risques détenus par l'assuré. On s'intéresse tout d'abord à l'effet d'une meilleure diversification de la composante risquée de la richesse sur la demande d'assurance. On montre ensuite que l'effet de la diversification des risques sur la demande d'assurance est conditionné par l'existence d'une corrélation positive ou négative entre les actifs risques et par la plus ou moins grande homogénéité de ces actifs. Enfin, on analyse l'effet d'une contrainte d'assurance obligatoire ou d'une contrainte de non-assurabilité sur la demande d'assurance librement choisie<br>We characterize in this research the properties of optimal insurance coverage under multiple sources of insurable risks. The idea is that the insurance decision about a particular risky asset can not be made without considering the other insurable risky assets of the portfolio. We first consider the effect of a better diversification of the total property at risk on the demand for insurance. We show that the importance of the diversification effect depends on the presence of a positive or a negative correlation between the risky assets as well as the homogeneity of these risky assets. Finally, we analyze how a compulsory insurance requirement or the presence of uninsurable risks affects the non-constrained demand for insurance

Les travaux présentés dans cette thèse relèvent des domaines de la sécurité des organisations et de l'ingénierie des connaissances. Ils contribuent à l'élaboration d'une méthode informatisée d'analyse prévisionnelle de la sécurité des Sites Industriels Urbains (SIU). La méthode consiste à prévoir le comportement critique de SIU, à partir de scénarios d'accidents, grâce à un simulateur de modèles hybrides. Ce dernier repose sur les modèles conceptuels de SIU et d'accident, élaborés à partir d'une étude ontologique et de la méthode KOD. Le modèle de SIU rend compte des aspects techniques, humains et organisationnels. Le modèle d'accident, inspiré du modèle de J. Dumaine, permet d'évaluer les conséquences des trois types d'accidents industriels : la dispersion de substances toxiques, l'incendie et l'explosion. Les modèles conceptuels sont formalisés à l'aide d'UML-RT étendu aux systèmes hybrides et implémentés avec Anylogic. Nos expérimentations ont porté sur le SIU de Marseille St Menet<br>The work presented in this thesis is in the scope of organisational safety and knowledge engineering. It contributes to the elaboration of a computerized method for the provisional analysis on safety of Urban Industrial Sites (UIS). The method consists in foreseeing the critical behaviour of UIS, given accident scenarios, by means of an hybrid model simulator. The simulator rests on the UIS and the accident conceptual models, elaborated from ontological studies and the KOD method. The UIS model renders an account of technical, human and organisational aspects. The accident model, inspired from the J. Dumaine model, permits to assess the consequences of the three industrial accident types : the release of toxic substances, fire and explosion. The conceptual models are formalized using UML-RT extended for hybrid systems and implemented with Anylogic. Our experimentations were carried out on the UIS of Marseilles St Menet

La forêt est une ressource majeure en Europe. Elle occupe 33% du territoire, représente 0,2% du PIB européen et 3,6 millions d’emplois. La forêt européenne est aussi la source de nombreux services écosystémiques tels que la production de bois et le stockage de carbone. Cependant, elle subit de nombreux aléas : feux, tempêtes, sécheresses, pullulations d’insectes, etc. qui menacent la provision de ces services. De plus, sous l'effet du changement climatique, la probabilité et l'intensité de ces aléas augmentent ainsi que leurs interactions. Du point de vue économique deux risques principaux découlent de l’occurrence des aléas naturels : un risque de production (de bois et de stockage de carbone) et un risque de marché.La littérature s’est concentrée sur le risque de production de bois à l’échelle de la parcelle, puisque c’est l’échelle pertinente pour la décision de gestion forestière. Ce n’est néanmoins pas la bonne échelle pour modéliser les aléas naturels de grande ampleur, ni pour modéliser des effets de changements de prix. Dans cette thèse, nous avons donc pris le parti de travailler à plusieurs échelles spatiales. Par ailleurs, les interactions potentielles entre aléas naturels sont également jusqu’à maintenant rarement considérées, alors même qu’elles pourraient mener à des phénomènes d’une ampleur inédite. Le risque de prix a aussi été beaucoup étudié dans la littérature, mais généralement indépendamment du risque de production alors même qu’il existe une forte corrélation entre les deux, comme l’ont montré les chutes de prix après les grandes tempêtes historiques. Dans cette thèse, nous tâcherons donc de prendre en compte cette corrélation.Ce travail s’articule autour de quatre parties. Tout d’abord, une revue de la littérature d’économie forestière a montré quelles étaient les limites actuelles et les pistes de recherche les plus prometteuses. La conclusion principale de ce travail est que les aléas naturels sont généralement considérés comme indépendants en économie forestière, alors que les modèles écologiques sont plus inclusifs.En réponse à cela, dans le deuxième chapitre, nous avons décidé d’abandonner le modèle classique d'économie forestière pour étudier la résilience d’un marché autarcique de bois à l’échelle régionale face à des aléas génériques d’ampleur catastrophique. Nous avons étudié les niveaux d’aléas et les temps de retour acceptables pour assurer la stabilité des équilibres de long terme du marché.Ce modèle a, dans le troisième chapitre, été appliqué plus précisément au contexte du secteur forestier français grâce à modèle récursif d’équilibre partiel (French Forest Sector Model). Un module de simulation spatialement explicite de tempêtes et de pullulation d’insec-tes y a été ajouté. Cela nous a permis d’établir des résultats sur les stratégies des différents acteurs de la filière en cas d’occurrence d’aléas naturels en interaction. Nous avons aussi étudié les politiques publiques souhaitables à mettre en œuvre en prévision des occurrences de grandes tempêtes. Puis, nous avons discuté la robustesse des politiques publiques d’atténuation du changement climatique.Dans le dernier chapitre, le coût potentiel du changement climatique basé sur la production de bois à l’échelle européenne a été estimé en incluant les quatre essences économiquement significatives en Europe. Nous avons montré que les pertes dues aux aléas naturels catastrophiques devraient significativement augmenter à cause du changement climatique mais qu’une partie serait compensée par des gains de productivité des forêts. Ces effets sont néanmoins spatialement très hétérogènes, ce qui mènera à des gagnants et à des perdants, pour qui la stratégie d’atténuation au changement climatique pourrait s’avérer d’autant plus compliquée à mettre en œuvre en cas de diminution de leur puits forestier de carbone<br>Forests are a major natural resource in Europe. It covers 33% of the territory, accounts for 0.2% of European GDP and provides 3.6 million jobs. European forests are also the source of numerous ecosystem services such as wood production and carbon storage. However, they are subject to numerous hazards: wildfires, windstorms, droughts, insect outbreaks, etc., which threaten the provision of these services. In addition, climate change is increasing the probability and intensity of these hazards, as well as their interactions. From an economic point of view, two main risks arise from the occurrence of natural hazards: a production risk (wood and carbon storage) and a market risk (price volatility).The literature has focused on wood production risk at stand scale, since this is the relevant scale for forest management decisions. However, this is not the right scale for modeling large-scale natural hazards, nor for modeling the effects of price changes. In this thesis, we have therefore decided to work at several different spatial scales: stand, regional, country and continent. Furthermore, potential interactions between natural hazards have rarely been considered, even though they could lead to phenomena of unprecedented magnitude. Price risk has also been studied extensively in the literature, but generally independently of production risk, even though there is a strong correlation between the two, as demonstrated by price falls after major historical storms. In this thesis, we will try to take this correlation into account.This work is divided into four parts. Firstly, a review of the forest economics literature shows the current limitations and the most promising avenues of research. The main conclusion of this work is that natural hazards are generally considered independent in forest economics, whereas ecological models are more inclusive.In response to this, in the second chapter we decided to abandon the classical forest economics model to study the resilience of a self-sufficient regional timber market to generic hazards of catastrophic magnitude. We have studied the levels of hazards and acceptable return times to ensure the stability of long-term market equilibrium.In the third chapter, we applied this model more precisely to the French forestry sector, using a recursive partial equilibrium model (French Forest Sector Model). A spatially explicit simulation module for windstorms and insect outbreaks was developed. This enabled us to establish results on the strategies of the various economic actors in the sector in the event of the occurrence of interacting natural hazards. We also studied the desirable public policies to be implemented in anticipation of the occurrence of major storms. We then discussed the robustness of public policies to mitigate climate change, such as intended nationally determined contributions from the Paris Agreement, facing natural disturbances.In the final chapter, the potential cost of climate change based on wood production at European level was estimated, including the four economically significant tree species in Europe. We have shown that losses due to catastrophic natural hazards are likely to increase significantly as a result of climate change, but that some of these losses will be offset by gains in forest productivity. These effects are, however, spatially very heterogeneous, leading to winners and losers, for whom climate change mitigation strategies could prove all the more complicated to implement in the event of a reduction in their forest carbon sink

Les troubles musculo-squelettiques (TMS) sont la principale cause d’absentéisme au travail. Ils représentent un coût économique important, mais ils ont aussi de graves conséquences au niveau individuel – douleurs persistantes, limitations fonctionnelles ou perte d’emploi. De nombreuses expositions professionnelles ont déjà été mises en évidence pour expliquer la présence de ces symptômes, mais certaines relations restent encore à confirmer.L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier l’association entre les facteurs professionnels, en particulier les facteurs physiques, et les TMS au niveau des coudes et des genoux. Les TMS au niveau des coudes ont été étudiés à travers la prévalence des symptômes aux coudes et des épicondylites, et l’incidence des épicondylites. Les douleurs aux genoux ont été étudiées à travers l’incidence des douleurs de courte ou de longue durée. Ce travail a nécessité l’utilisation de méthodologies spécifiques, en particulier les diagrammes causaux et les méthodes de gestion des données manquantes qui seront explicitées dans une partie théorique. La population dans ce travail de thèse était une cohorte de 3 710 sujets représentatifs des actifs des Pays de la Loire. Ils ont été recrutés entre 2002 et 2005 et ont été suivis entre 2007 et 2010. A chaque phase, un questionnaire sur les conditions de travail a été rempli par les participants et un examen clinique qui évaluait la présence de troubles musculo-squelettiques a été réalisé par des médecins du travail volontaires. En conclusion, les facteurs professionnels mis en évidence étaient globalement des facteurs de mouvements répétitifs impliquant les articulations étudiées (torsion des poignets et flexion/extension des coudes ou le fait de s’agenouiller). Le travail en force (manipulation de charges, efforts physiques importants) et les tâches répétitives ont également été mis en évidence comme prédicteurs de TMS ultérieurs<br>Musculoskeletal disorders (MSDs) are a leading cause of absenteeism from work. In addition to their major economic impact, musculoskeletal disorders have important consequences on individuals with the persistence of pain, disability and potential job loss. Many occupational exposures were highlighted to explain these symptoms, but certain relationships between occupational exposures and MSDs should be examined further.The aim of this thesis is to investigate the association between occupational exposures, especially biomechanical exposures, and elbow or knee MSDs. The elbow MSDs are studied with the prevalence of symptoms and lateral epicondylitis, and the incidence of lateral epicondylitis. The incidence of knee pain is examined according to its duration.The methodologies and theories appropriate to this type of work is briefly presented - a section focuses on the causal diagrams and methods of handling missing data.The population used is a cohort of 3710 subjects representative of the French workforce. Subjects were selected from workers undergoing a mandatory annual health examination between 2002 and 2005 and were followed between 2007 and 2010. For each phase of the study, a self-administered questionnaire on working conditions was completed and a clinical examination was performed in order to evaluate the presence of musculoskeletal disorders. In conclusion, repetitive movements involving the joints studied such as wrist-twisting, flexion/extension of the elbows or kneeling are associated with MSDs. The notion of force, such as load handling and physical exertion, and the notion of repetitive tasks are also identified as predictors of subsequent MSDs

Cette thèse comprend six chapitres qui décrivent les caractéristiques de la tectonique active et du transfert de contrainte liées aux séismes majeurs. L’objectif étant une meilleure estimation de l’aléa et du risque sismique du nord de l’Algérie et du Maroc. Après un chapitre introductif, le chapitre II présente la méthodologie adoptée pour l’élaboration des modèles de transfert de contrainte. Le chapitre III traite de l’interaction entre failles dans le Tell Atlas algérien. Le chapitre IV développe les aspects de transfert de contrainte et de déformation poroélastique dans le Rif marocain et la mer d’Alboran. Le chapitre V présente la déformation poroélastique sur un plan plus large et les caractéristiques physiques des ruptures sismiques. Le chapitre VI consiste en une conclusion générale avec présentation des principaux résultats incluant les perspectives et suites pour cette recherche<br>This thesis consists in six chapters that describe the characteristics of active tectonics and stress transfer related to major earthquakes. The aim of this thesis is a better estimate of the seismic hazard and risk in northern Algeria and Morocco. After an introduction, Chapter II presents the methodology adopted for the development of stress transfer models. Chapter III deals with the interaction between faults in the Algerian Tell Atlas. Chapter IV develops the aspects of stress transfer and poroelastic deformation in the Rif and the Alboran Sea. Chapter V presents a large development of the poroelastic deformation and the physical characteristics of seismic ruptures. Chapter VI consists of a general conclusion with presentation of the main results including the perspectives and futur researchs

Modalités de gestion du milieu temporel dans une conduite de processus multiples en situation dynamique :une recherche dans des entreprises horticoles. Cette recherche porte sur les modalités de gestion temporelle, dans des situations professionnelles tendues entre les nécessités d'une production engageant des phénomènes dynamiques multiples et une rationalisation du travail supposée faire face aux besoins économiques de l'entreprise, en l'occurrence, dans le secteur de l'horticulture. La thèse soutenue est que les travailleurs, et en particulier des chefs de culture en tant qu'encadrants intermédiaires, assurent une gestion de leur milieu temporel de travail, dans la dynamique de leur activité. Cette gestion est active dans le sens où elle intègre des cadres temporels. Ceux-ci peuvent être analysés à la fois comme des ressources et des contraintes dans leur activité. La gestion du milieu temporel peut être entravée par certaines configurations de ces cadres, qui ne permettent pas aux chefs de culture d'intégrer les risques pour la production, pour eux-mêmes ou pour les autres travailleurs. Nous proposons une structure de formalisation des cadres temporels et de leurs interrelations dans la dynamique du milieu temporel. Elle est issue d'une démarche de " dépliage " des temporalités, fondée sur une analyse ergonomique de l'activité. La modélisation des cadres et de la gestion du milieu temporel est une conceptualisation fonctionnelle pour analyser les conditions temporelles du travail en tant que ressources pour un agir temporel pragmatique dans l'activité.

Cette thèse de doctorat aborde le problème de l'agrégation de risques multiple (MHRA), qui vise à agréger les risques estimés pour différents contributeurs. La pratique actuelle de la MHRA est basée sur une sommation arithmétique simple des estimations de risques. Cependant, ces estimations sont obtenues à partir de modèles EPS (Estimation Probabiliste de risque) qui présentent des degrés de réalisme différents liés à différents niveaux de connaissances. En ne prenant pas en compte ces différences, le processus MHRA pourrait conduire à des résultats trompeurs pour la prise de décision (DM). Dans cette thèse, un cadre structuré est proposé afin d’évaluer le niveau de réalisme et de confiance dans les évaluations de risques et de l’intégrer dans le processus de MHRA. Ces travaux ont permis : (i) Une identification des facteurs contribuant à la fiabilité de l'évaluation des risques. Leurs criticités sont analysées afin de comprendre leur influence sur l’estimation des risques; (ii) Un cadre hiérarchique intégré est développé pour évaluer la confiance et le réalisme de l'estimation de risque, sur la base des facteurs et des attributs identifiés en (i); (iii) Une méthode basée sur un modèle réduit est proposée pour évaluer efficacement la fiabilité de l'évaluation des risques dans la pratique. Grâce à cette méthode, le nombre d'éléments pris en compte dans l'évaluation initiale des risques peut être limité. (iv) Une technique qui combine la théorie de Dempster-Shafer et le processus de hiérarchie analytique (DST-AHP) est appliquée au modèle développé. Cette technique permet d’évaluer le niveau de réalisme et confiance -dans l’analyse de risque- en utilisant une moyenne pondérée des attributs: la méthode AHP est utilisée pour calculer le poids des attributs et la méthode DST est utilisée pour tenir compte de l'incertitude subjective dans le jugement des experts dans l'évaluation des poids; (v) Une technique de MHRA est développée sur la base d'un modèle de moyenne bayésienne afin de surmonter les limites de la pratique actuelle de MHRA qui néglige le réalisme et confiance dans l'évaluation de chaque contributoire de risque; (vi) Le modèle développé est appliqué sur des cas réels de l'industrie des centrales nucléaires<br>This PhD thesis addresses the problem of Multi-Hazards Risk Aggregation (MHRA), which aims at aggregating the risk estimates from Probabilistic Risk Assessment (PRA) models for the different contributors. The current practice of MHRA is based on a simple arithmetic summation of the risk estimates. However, the risk estimates are obtained from PRA models that have different degrees of trustworthiness, because of the different background knowledge they are based on. Ignoring this difference in MHRA could lead to misleading results for Decision-Making (DM). In this thesis, a structured framework is proposed to assess the level of trustworthiness, which risk assessment results are based on and to integrate it in the process of MHRA. The original scientific contributions are: (i) Factors contributing to the trustworthiness of risk assessment outcomes are identified and their criticalities are analyzed under different frameworks, to understand their influence on the risk results; (ii) An integrated hierarchical framework is developed for assessing the trustworthiness of risk analysis, based on the identified factors and related attributes; (iii) A reduced order model-based method is proposed to efficiently evaluate the trustworthiness of risk assessment in practice. Through the reduced-order model, the proposed method can limit the number of elements considered in the original risk assessment; (iv) A technique that combines Dempster Shafer Theory and the Analytic Hierarchy Process (namely, DSTAHP) is applied to the developed framework to assess the trustworthiness by a weighted average of the attributes in the framework: the AHP method is used to derive the weights of the attributes and the DST is used to account for the subjective uncertainty in the experts’ judgments for the evaluation of the weights; (v) A MHRA technique is developed based on Bayesian model averaging, to overcome the limitations of the current practice of risk aggregation that neglects the trustworthiness of the risk assessment of individual hazard groups; (vi) The developed framework is applied to real case studies from the Nuclear Power Plants (NPP) industry

Notre thèse consiste à étudier la pratique actuelle de la RSE dans le contexte des compagnies libanaises à caractère industriel, et à examiner la relation entre les pratiques RSE d’une part et le management des risques d’autre part, en utilisant des techniques de statistiques inférentielles, des analyses factorielles exploratoires et des modèles de régression linéaire multiple. C’est dans ce dernier cas que la contribution principale de cette recherche a été réalisée. Ainsi, cette recherche a permis de percevoir la RSE comme étant plus qu’un simple outil de marketing et de relations publiques mais aussi un vrai outil influant le risque dans les entreprises. Notre recherche élargit la base de connaissances dans ce domaine dans le contexte libanais, en mettant l’accent sur le management et les pratiques de l’entreprise en terme de gestion du risque, afin de mieux gérer par la RSE les impacts sociaux, environnementaux, et communautaires de leurs activités. Les résultats de cette étude permettront aux chercheurs de créer une base théorique et empirique plus forte sur laquelle les recherches futures sur le sujet de la RSE et du management des risques par la RSE peuvent être développées<br>The aim of our thesis is to study the current practice of CSR in the context of the Lebanese industrial companies and to examine the relationship between CSR practices and risk management, using statistical techniques as inferential tests, factor analysis and multiple linear regression models. It is in the latter that the main contribution of this research has been made. This research has made it possible to perceive CSR as more than just a marketing and public relations tool but also a real tool influencing risk in companies. Our research broadens the knowledge base in this field in the Lebanese context, focusing on the management and practices of the company in terms of risk management, in order to better manage the social, environmental, and community based activities by CSR. The results of this study will enable researchers to create a stronger theoretical and empirical basis on which future research on the subject of CSR and risk management through CSR can be developed

Dans cette thèse, il s'agit d'établir un certains nombre de résultats mathématiques précis concernant l'évaluation de la Valeur `a Risque et de l'Expected Shortfall pour un modèle statistique et une composition de portefeuille donnés. On s'intéresse en particulier `a la VaR et ES des portefeuilles quadratiques ou linéaires lorsque le vecteur des facteurs de risque suit un mélange de distributions elliptiques. Dans le cas où on traite des portefeuilles quadratiques, nous introduisons une méthode analytique qui consiste `a déterminer l'intervalle [V aR-p , V aR+p ] dans lequel la vraie VaR du portefeuille. Contrairement aux méthodes Monte carlo, notre méthode est ultrarapide. En s'inspirant A. Genz (2003), on propose aussi des méthodes numériques pour estimer la VaR des portefeuilles quadratiques, puis on fait des expériences numériques pour illustrer notre démarche. Enfin, on introduit la notion de portefeuilles quadratique de bases (i. E actions)<br>In this PhD thesis, we are concerned by the analytically and numerically estimation for Value-at-Risk and Expected Shortfall for linear or quadratic portfolios with the mixture of elliptically distributed risk factors. As illustration, we provide some explicit estimation of the Value-at-Risk and Expected Shortfall, when the risk factors change with mixture of generalized Laplace distribution or the mixture of t-distributions. Also, some numerical tests have been done, by using dta from CAC 40 french market

Notre thèse consiste à étudier la pratique actuelle de la RSE dans le contexte des compagnies libanaises à caractère industriel, et à examiner la relation entre les pratiques RSE d’une part et le management des risques d’autre part, en utilisant des techniques de statistiques inférentielles, des analyses factorielles exploratoires et des modèles de régression linéaire multiple. C’est dans ce dernier cas que la contribution principale de cette recherche a été réalisée. Ainsi, cette recherche a permis de percevoir la RSE comme étant plus qu’un simple outil de marketing et de relations publiques mais aussi un vrai outil influant le risque dans les entreprises. Notre recherche élargit la base de connaissances dans ce domaine dans le contexte libanais, en mettant l’accent sur le management et les pratiques de l’entreprise en terme de gestion du risque, afin de mieux gérer par la RSE les impacts sociaux, environnementaux, et communautaires de leurs activités. Les résultats de cette étude permettront aux chercheurs de créer une base théorique et empirique plus forte sur laquelle les recherches futures sur le sujet de la RSE et du management des risques par la RSE peuvent être développées<br>The aim of our thesis is to study the current practice of CSR in the context of the Lebanese industrial companies and to examine the relationship between CSR practices and risk management, using statistical techniques as inferential tests, factor analysis and multiple linear regression models. It is in the latter that the main contribution of this research has been made. This research has made it possible to perceive CSR as more than just a marketing and public relations tool but also a real tool influencing risk in companies. Our research broadens the knowledge base in this field in the Lebanese context, focusing on the management and practices of the company in terms of risk management, in order to better manage the social, environmental, and community based activities by CSR. The results of this study will enable researchers to create a stronger theoretical and empirical basis on which future research on the subject of CSR and risk management through CSR can be developed

En santé publique, le danger staphylococcique est souvent caractérisé par l’intoxication alimentaire staphylococcique (SFP) et le choc toxique staphylococcique. Ce sont les manifestations d’une activation mitogène des lymphocytes T et d’une libération massive des cytokines pro-inflammatoires induites par des superantigènes tels que les entérotoxines staphylococciques (SEs). La gravité de la maladie est relative selon la toxine ; son sérotype, sa dose, son affinité au récepteur des cellules T (TCR), etc…, et selon l’individu ; son âge, son statut immun, le clonotype du TCR que l’on possède, etc. . . Selon les nouveaux critères européens (CE 1441/2007 de 5 Décembre 2007), l’évaluation du risque staphylococcique nécessite une méthode de référence pour la détection des SEs. Une telle méthode doit être applicable dans les échantillons riches en protéines cibles (les produits laitiers, la viande, les fluides biologiques des patients, le surnageant des souches de staphylocoques productrices d’un ou plusieurs de ces SEs, etc. ) et avec un coût et un temps d’analyse optimaux. Mon travail propose un immuno-essai multiplexe en suspension, basé sur la technologie des microsphères colorisées (Luminex®) capables de doser des SEs avec la possibilité de distinguer et quantifier huit sérotypes différents dont deux sont souvent citées dans des toxi-infections alimentaires collectives en France et au niveau mondial (SEA et SED), une autre reconnue comme arme biologique potentielle (SEB) et d’autres liées au choc toxique non-menstruel (SEA-E, H, et I). Les différents gènes qui expriment les huit entérotoxines sont clonés dans des plasmides d’expression et les protéines recombinantes sont purifiées et identifiées. Des conditions optimales de purification ont été utilisées pour préparer des anatoxines à partir d’entérotoxines stables et inactives pour l'immunisation des lapins. Pour chacune des SE, les anticorps polyclonaux sont obtenus, purifiés et seulement les Ac mono-spécifiques sont retenus et récupérés pour une détection spécifique. Les caractères antigéniques des entérotoxines en présence de leurs propres anticorps sont évalués par Dot-blot. Après, huit constructions d'immuno-essais sont développées dont les concentrations des immunocomposants sont optimisées et des courbes standard de titration sont générées. Un modèle d’analyse de régression logistique de cinq paramètres a été utilisé pour assurer l’adoption de courbe. Le niveau de confiance est fixé à 95% pour tous les paramètres. Les intervalles de confiance obtenus sont compris entre 0,002 et 0,005 avec un haut niveau de détermination R2 = 0,98. A l’issue d’un nombre d’essais statistiquement suffisant, nous avons obtenu une limite de détection de 30 pg/ml et un coefficient de variation (CV%) entre 4 et 33%. Faisant partie d’un programme de recherche de l’Agence Nationale de la Recherche désigné SEFRO, nous avons appliqué ce nouveau test pour la recherche de SEs dans plusieurs types des fromages et à différentes étapes de fabrication, et aussi dans le surnageant de culture de staphylocoques dans les différentes phases de la croissance bactérienne. Ayant le pouvoir de détecter des quantités picomolaires de SEs (entre 100 et 200 pg/g du fromage selon l’entérotoxine), ce test permet de gagner du temps en évitant les étapes de concentration par dialyse (méthode officielle de préparation des échantillons laitiers agrées par l’AFSSA), et son application pourrait être élargie à d’autres aliments. Les approches épidémiologiques reflètent la possibilité de se servir de ce test comme d’un outil de phénotypage des souches de Staphylococcus aureus isolées de sujet sains ou de patients. En l’absence d’une méthode de référence équivalente pour le dosage de ces SEs, ce test pourrait s’imposer comme une alternative de choix pour une détection et une quantification spécifique, sensible et rapide du risque biologique et alimentaire que représentent les entérotoxines<br>The potential hazard of staphylococci to the public health is mainly characterized by staphylococcal food poisoning (SFP) and staphylococcal toxic shock. They result from a mitogenic activation of lymphocytes T leading to a massive pro-inflammatory cytokines release, an immune response triggered by recognizing the superantigenic staphylococcal enterotoxins (SEs). Diseases severity depends on the toxin; its serotype, the dose administrated, its affinity to T cells receptors (TCR), etc…, and also depending on the age of the patient, its immune state, the clonotype of the TCR, etc…According to the new European Criteria (EC 1441/2007 of 5 December 2007), staphylococcal risk assessment requires a reference method for the detection of SEs. Such a method should be time and cost effective, and also applicable for analysis of proteinous matrices such as dairy products, meat, human biologic fluids, supernatant of SE positive staphylococci, etc…My work introduces a microsphere (Luminex®) -based multiplex suspension immunoassay with the possibility to analyze quantitatively and qualitatively eight serotypes of SEs, which two are the most-cited over food poisoning epidemics in France and in the world (SEA and SED), another is referred as a potential biological weapon (SEB) and others may be implicated in non-menstrual toxic shock (SEA-E, H, and I). Different genes expressing the eight enterotoxins are cloned into expression plasmids and the recombinant proteins are purified and identified. Maximal conditions of purification were taken on for preparation anatoxins from stable and highly purified enterotoxins, for rabbit's immunization. Polyclonal antibodies for each of the enterotoxins are treated separately, purified and only the specific ones are recovered for specific immune detection. Antigenic characteristics of enterotoxins in the presence of their own antibodies were evaluated by Dot-blot. Thereafter, eight sandwich immunoasays were developed (with optimized concentrations) and standard curves were plotted. A model of regression analysis of five parameters was adopted for best curve fitting with 95% degree of confidence for all the parameters. A confidence interval (CI) obtained was between 0. 002 and 0. 005 with a high determination level; R2 = 0. 98. The overall limit of detection was less than 30 pg/ml with a coefficient of variation between 4 and 33%. Our participation in a research program of the Agence Nationale de la Recherche (ANR) named SEFRO allowed us to use this new method of SEs detection for food safety improvement concerning SEs expression within the different steps of cheese manufacture and for different types of French cheese. Additionally, we evaluated the test for the analysis of enterotoxins expression in staphylococcal supernatants during the different phases of bacterial growth. By profiting from the picomolar sensitivity of our test, there is no longer need to a prior concentration of enterotoxins before dairy samples analysis (referring to the dialysis in the official method agreed by the AFSSA), with limits of detection between 100 and 200 pg per gram of cheese. Its application might be enlarged to other nutrient products. Epidemiologic approaches and the results of bacterial analysis support the possibility to use this test as a phenotyping tool for the investigation of Staphylococcus aureus strains isolated from patients or from healthy persons. In the absence of a reference method for SEs measurement, our test might be an alternative choice for specific, quantitative, sensible and rapid assessment of a potential biological threat and for food hazard control concerning the staphylococcal danger

Réalisée dans le Laboratoire d'épidemiologie de l'IRSN, cette thèse constitue une étude pilote des travailleurs du cycle du combustible nucléaire à risque d'exposition interne aux rayonnements alpha. L'exposition interne résultant de l'incorporation des composés uranifères lors de la conversion et l'enrichissement de l'uranium a été étudiee au sein de l'établissement AREVA NC de Pierrelatte. Une matrice emplois expositions semi-quantitative, spécifique de cet établissement a été élaborée. Elle permet de calculer les scores individuels de l'exposition cumulée a l'uranium et 16 autres catégories d'agents d'exposition pour 2709 travailleurs de l'établissement sur la période 1960-2006. L'analyse des données de l'exposition multiple a révélé de nombreuses correlations entre l'exposition a l'uranium et les expositions associées : l'exposition à l'amiante, les fibres céramiques réfractaires, le trichloréthylène, etc. Le suivi de mortalité effectué sur la periode 1968-2005, a montré une augmentation de la mortalite par cancer de la plèvre, du rectum et par lymphome non Hodgkinien, comparée aux taux de mortalité nationaux. Les résultats d'analyse de la relation entre l'exposition et la mortalité suggèrent une augmentation du risque de mortalité par cancer du poumon chez les travailleurs exposés aux composés uranifères faiblement solubles aussi bien à base d'uranium naturel que d'uranium de retraitement. Néanmoins, ce résultat est base sur un nombre de décès observés très faible. Les études experimentales de la biocinétique et du mécanisme d'action des oxydes d'uranium faiblement solubles soutiennent la plausibilité biologique du résultat observé. La prise en compte des expositions associées dans les analyses et l'examen partiel des données du tabagisme permettent de réduire l'éventuel biais de confusion. A ce stade, les analyses manquent de puissance, laissant les resultats de mortalite par cancers lymphatiques sans réponse. Cette étude montre la faisabilité de l'étude épidémiologique des travailleurs à risque d'incorporation d'uranium et d'autres radioéléments émetteurs du rayonnement alpha au niveau national. Elle met en evidence l'importance de l'évaluation de l'exposition à des agents cancérigènes associés et sa prise en compte dans les analyses, notamment lorsque le risque de cancer est etudié. De facon plus générale, cette étude apporte des éléments supplémentaires concernant l'hypothèse de l'effet cancérogène de l'exposition chronique à l'uranium et aux rayonnement alpha chez l'homme.

La thèse est motivée par une étude de cas intéressante liée à l’évaluation du risque nucléaire. Le cas d’étude consiste à évaluer l’impact d’un accident nucléaire survenu dans le milieu marin. Ce problème comporte des caractéristiques spatiales, différents enjeux économiques et environnementaux, des connaissances incomplètes sur les potentiels acteurs et un nombre élevé de scénarios d’accident possibles. Le cas d’étude a été résolu en utilisant différentes techniques d’analyse décisionnelle telles que la comparaison des loteries et les outils MCDA (Multiple Criteria Decision Analysis).Une nouvelle méthode de classification ordinale, nommée Dynamic-R, est née de cette thèse, visant à fournir une notation complète et convaincante. La méthode développée a fourni des résultats intéressants au cas d’étude et des propriétés théoriques très intéressantes qui sont présenté dans les chapitres 6 et 7 de ce manuscrit<br>The thesis is motivated by an interesting case study related to environmental risk assessment. The case study problem consists on assessing the impact of a nuclear accident taking place in the marine environment. This problem is characterized by spatial characteristics, different assets characterizing the spatial area, incomplete knowledge about the possible stakeholders, and a high number of possible accident scenarios. A first solution of the case study problem was proposed where different decision analysis techniques were used such as lotteries comparison, and MCDA (Multiple Criteria Decision Analysis) tools. A new MCDA rating method, named Dynamic-R, was born from this thesis, aiming at providing a complete and convincing rating. The developed method provided interesting results to the case study, and very interesting theoretical properties that will be presented in chapters 6 and 7 of this manuscript

Cette thèse propose une approche rationnelle du phénomène de violence paroxystique en milieu scolaire. Sous le prisme des cindyniques urbaines, les possibles motivations d’une violence réactionnelle à l’égard de l’institution scolaire et de ses acteurs sont d’abord mises en exergue. Suffisent-elles à expliquer le recours à la violence extrême ? Nous proposons en second lieu des éléments de réponse consolidés, sur la base de 156 événements échelonnés sur un siècle à travers 5 continents et 25 pays. Après un large focus sur les espaces de perpétration, une typologie des auteurs est établie avec précision. L’analyse se porte ensuite sur les déterminants socioculturels de ces actions criminelles, dans une combinaison individuelle, conjoncturelle et sociétale. Cet examen détaillé autorise ensuite la modélisation des processus criminels à l’œuvre, selon le genre et l’âge des perpétrateurs. Les niveaux de criticité des facteurs de risque identifiés sont estimés, afin de faire émerger les « coupes minimales » d’un « arbre des causes » (phase pré-accidentelle). Celui-ci s’agrège à un arbre des conséquences (phase post-accidentelle), autour de « l’événement redouté central » que constitue l’acte de « school shooting ». Ce modèle discursif en forme de « nœud papillon » suppose in fine la déclinaison de barrières de mitigation des risques qui préfigurent, dans une approche transactionnelle de la sécurité, une stratégie globale et pluridisciplinaire d’anticipation des meurtres de masse dans les écoles, collèges, lycées et universités<br>This doctoral thesis proposes a rational and scientific approach to the phenomenon of paroxysmal violence in schools. Through the prism of urban “cindynics” (risk science), we first highlight the possible motivations of violent reaction against the school system and its actors. Are they sufficient to explain the use of extreme violence ? We secondly offer some consolidated elements to answer, based on 156 events spread over a century across 5 continents and 25 countries. After extensive focus on spaces of commission, a typology of the perpetrators is precisely established. The analysis then focuses on socio-cultural determinants of these criminal actions in a single, cyclical and societal combination.This detailed review then allows the modeling of criminal processes at work, gender and age of the perpetrators. Criticality levels of identified risk factors are estimated to bring out the “minimum cuts” of a causal tree (pre-accident phase). It aggregates to a tree consequences (post-accident phase) around the “central event dreaded” that is the act of school shooting. The interest of the “bow tie” thus formed extends beyond the stage of diagnosis. This discursive model assumes ultimately declination barriers of risk mitigation that prefigure, in a transactional approach to security, a comprehensive and multidisciplinary strategy of anticipation to mass murders in French and European schools or universities

Les maladies émergentes à transmission vectorielle sont une préoccupation croissante et particulièrement lorsqu’elles affectent les chevaux, une population spécifiquement à risque vis-à-vis de la propagation de maladies. En effet, les chevaux voyagent fréquemment et, malgré l’impact sanitaire et économique des maladies équines, les règlementations sanitaires et les principes de biosécurité et de traçabilité censés assurer la sécurité des mouvements d'équidés ne sont pas toujours en place. Notre travail propose d'améliorer la surveillance des maladies à transmission vectorielle chez les chevaux en utilisant différentes méthodes pour estimer la probabilité d'émergence d'une maladie. Tout d'abord, nous avons développé un modèle quantitatif et spatio-temporel combinant différentes probabilités pour estimer les risques d'introduction de la peste équine et de l’encéphalose équine. Ces combinaisons permettent d’obtenir une image plus détaillée du risque posé par ces agents pathogènes. Nous avons ensuite évalué des systèmes de surveillance syndromique par deux approches méthodologiques: l'approche classique avec un seuil d'alarme basé sur un multiple de l'erreur standard de prédiction, et l'approche bayésienne basée sur le rapport de vraisemblance. Nous avons travaillé ici principalement sur la détection précoce du virus West Nile en utilisant les symptômes nerveux des chevaux. Les deux approches ont fourni des résultats prometteurs, mais l’approche bayésienne était particulièrement intéressante pour obtenir un résultat quantitatif et pour combiner différentes informations épidémiologiques. Pour finir, l'approche bayésienne a été utilisée pour combiner quantitativement différentes sources d'estimation du risque : surveillance syndromique multivariée, et combinaison de la surveillance syndromique avec les résultats d’analyses de risques. Ces combinaisons ont données des résultats prometteurs. Ce travail, basé sur des estimations de risque, contribue à améliorer la surveillance des maladies à transmission vectorielle chez les chevaux et facilite la prise de décision. Les principales perspectives de ce travail sont d'améliorer la collecte et le partage de données, de mettre en oeuvre une évaluation complète des performances des systèmes de surveillance multivariés, et de favoriser l'adoption de ce genre d’approche par les décideurs en utilisant une interface conviviale et en mettant en place un transfert de connaissance<br>Emerging vector-borne diseases are a growing concern, especially for horse populations, which are at particular risk for disease spread. In general, horses travel widely and frequently and, despite the health and economic impacts of equine diseases, effective health regulations and biosecurity systems to ensure safe equine movements are not always in place. The present work proposes to improve the surveillance of vector-borne diseases in horses through the use of different approaches that assess the probability of occurrence of a newly introduced epidemic. First, we developed a spatiotemporal quantitative model which combined various probabilities in order to estimate the risk of introduction of African horse sickness and equine encephalosis. Such combinations of risk provided more a detailed picture of the true risk posed by these pathogens. Second, we assessed syndromic surveillance systems using two approaches: a classical approach with the alarm threshold based on the standard error of prediction, and a Bayesian approach based on a likelihood ratio. We focused particularly on the early detection of West Nile virus using reports of nervous symptoms in horses. Both approaches provided interesting results but Bayes’ rule was especially useful as it provided a quantitative output and was able to combine different epidemiological information. Finally, a Bayesian approach was also used to quantitatively combine various sources of risk estimation in a multivariate syndromic surveillance system, as well as a combination of quantitative risk assessment with syndromic surveillance (applied to West Nile virus and equine encephalosis, respectively). Combining evidence provided promising results. This work, based on risk estimations, strengthens the surveillance of VBDs in horses and can support public health decision making. It also, however, highlights the need to improve data collection and data sharing, to implement full performance assessments of complex surveillance systems, and to use effective communication and training to promote the adoption of these approaches

Les prix de marché des actifs risqués sont dictés par les actions des agents économiques qui ont des horizons d'investissement différents: ils ajustent leurs portefeuilles à des fréquences différentes et observent les rendements à différentes échelles. Dans cette thèse, nous examinons trois aspects distincts du problème des horizons multiples d'investissement. En premier lieu, nous étudions les implications théoriques de l'hétérogénéité des horizons de décision des investisseurs pour la dynamique des prix. Cette analyse est effectuée dans le cadre d'une rationalité complète et bornée. Deuxièmement, nous testons la capacité de différents modèles de séries chronologiques de volatilité des prix à représenter les propriétés des rendements boursiers simultanément à différentes échelles de temps. Enfin, nous proposons une méthode de mesure de la volatilité à échelle multiple basée sur des filtres d'ondelettes, avec application à la détection des crises financières.

Bien que les vaccins représentent une avancée majeure pour la santé publique, le risque d’effets secondaires constitue une menace réelle pour leur acceptation par le grand public et les professionnels de santé. La France se classe, d’ailleurs, comme le pays manifestant la plus grande défiance envers le vaccin. Cela s’est souvent traduit pas des couvertures vaccinales faibles. L’origine de cette perte de confiance est, entre autres, liée à la polémique intense autour du vaccin anti-hépatite B (HB) et le risque de sclérose en plaques dans les années 1990. Le but de cette thèse est d’évaluer le lien potentiel entre vaccination et démyélinisation, en considérant deux exemples : les vaccins anti-VHB et anti-papillomavirus (HPV). Une approche méthodologique, progressive, fondée sur les preuves a été utilisée pour les deux vaccins. La génération d’hypothèse a considéré la plausibilité biologique, les rapports de cas publiés, les analyses de disproportionnalité conduites dans le système américain de pharmacovigilance des vaccins (i.e., Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)), et l’analyse des signaux détectés par la surveillance passive. Concernant la vaccination anti-VHB, des analyses attendu/observé ont également été menées à partir des cas confirmés rapportés à la pharmacovigilance française dans les années 1990. Des revues systématiques de toutes les études individuelles ayant évalué la plausibilité de l’association entre démyélinisation et les deux vaccins considérés ont été réalisées, tandis que des méta-analyses ont permis d’obtenir des estimations de risque « poolées » à partir des preuves accumulées à ce jour. Les résultats restent mitigés pour les deux vaccins. Pour la vaccination anti-VHB, une plausibilité biologique faible et indirecte, l’analyse du signal français détecté en 1996 qui a révélé une disjonction complète entre les populations cible et rejointe, ainsi que les résultats des analyses de disproportionnalité dans VAERS sont des éléments en faveur d’une possible association entre démyélinisation centrale et vaccin anti-VHB. Cependant, ni la méta-analyse, ni les analyses attendu/observé (bien que leurs conclusions puissent être renversées par un facteur modéré de sous-notification), n’ont fourni de résultat statistiquement significatif. En tout état de cause, si un risque en excès existait, il serait faible et ne concernerait que l’adulte. Les recommandations actuelles qui minimisent la probabilité d’exposition à l’âge adulte, sont donc plus que justifiées. Pour la vaccination anti-HPV, le risque de démyélinisation centrale semble, à ce jour, écarté. Néanmoins, un doute subsiste concernant un possible risque en excès pour le syndrome de Guillain et Barré. Il serait nécessaire de conduire d’autres études, rendues difficiles par la rareté de l’événement, estimée à 1 cas pour 1,000,000 doses vendues. En conclusion, une association forte avec un risque de démyélinisation semble à exclure pour les deux vaccins, rendant la balance bénéfice/risque largement positive pour ces produits, dès lors qu’ils sont utilisés dans leurs populations cibles. Dans ce contexte, une communication scientifique, indépendante et claire est la clé pour promouvoir les programmes de vaccination et créer la confiance et l’adhésion du grand public. Les décisions politiques ont aussi une lourde responsabilité. En effet, les suspensions des campagnes nationales de vaccination peuvent avoir des conséquences délétères à long terme. Le futur de la pharmacovigilance des vaccins pourrait résider dans la mise en place d’un réseau collaboratif entre le patient et son médecin, via l’utilisation de SMS et smartphones, comme cela existe déjà en Australie. En plus de collecter les effets secondaires des vaccins, cela représenterait une opportunité unique de placer le patient au coeur du système de surveillance, lui offrant une voix et contribuant à restaurer sa confiance envers les vaccins, et même envers les décideurs de santé publique<br>While vaccines represent a great achievement for public health, the risk of adverse effects is a real threat for vaccine acceptability by both the population and healthcare professionals. France still ranks as the country having the highest vaccine defiance. This often turned into poor vaccination coverages. This origin of this mistrust in vaccines is probably related to the intense polemic around anti-hepatitis B (HB) vaccination and the risk of multiple sclerosis in the 1990’s. The main aim of this thesis was to assess the putative link between vaccination and demyelinating disorders by considering two examples: anti-HB and anti-papillomavirus (HPV) vaccines. For both vaccines, methods adopted a stepwise evidence-based approach. Hypothesis generation was based on evidence regarding the biological plausibility, the published case reports, the disproportionality analyses conducted in the US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) and the analysis of signals detected by spontaneous reporting systems, if any. For the research question centered on the anti-HB vaccination, observed-to-expected analyses based on all confirmed cases reported to the French pharmacovigilance in the 1990’s were also conducted. Systematic reviews of all individual studies having assessed the possible association between demyelination and either anti-HB or HPV vaccines were then conducted while meta-analyses brought pooled risk estimates of all evidence published so far. Results were non-conclusive for both vaccines. For anti-HB vaccination, several elements could give credence to an association with central demyelination: a weak and indirect biological plausibility, the analysis of the French signal detected in the 1990’s which revealed a complete disjunction between the target and the joint populations, and the results of the disproportionality analyses in VAERS. Nevertheless, neither the meta-analysis nor the observed-to-expected analyses (although might be easily reversed by a moderate degree of underreporting), provided statistically significant findings. If the excess risk actually existed, it would be weak and would be a concern for adults only. The current recommendations which are minimizing the probability of the French population to be exposed at an adult age, are therefore more than justified. For the anti-HPV vaccination, after reviewing all materials available, the risk of central demyelination seems, at this date, unlikely. Nevertheless, a doubt remains regarding a possible excess risk of Guillain Barré Syndrome (GBS) in the follow of an anti-HPV immunization. More specific studies would be needed, although the rarity of this event renders its evaluation difficult. From the studies already conducted, it was estimated that this excess risk, if any, would be lower than 1 per 1,000,000 doses sold. To conclude, a strong association with a risk of central demyelination can be ruled out for both vaccines, making the benefit and risk balances still largely positive for both products if used in their current target populations. In that context, an independent, clear and scientifically-based communication is the key element to promote vaccination programmes and to generate the confidence and adherence of the general population. Political decisions also carry a heavy responsibility in ensuring trust towards vaccination programmes, as the suspension of national immunization campaigns which could have long-lasting deleterious consequences. The future of vaccine pharmacovigilance could rely on the implementation of a collaborative GP-patient network-based solution using SMS and smartphones, as already experimented in Australia. While collecting potential adverse effects of vaccines, it would also be a unique opportunity to place the patients at the heart of the surveillance system, giving them a voice and potentially contributing to restore their confidence in vaccines and even, in the decision-makers in the field of public health

L’objectif de cette thèse est d’étudier le rôle des actionnaires contrôleurs dans la prise de décisions financières des entreprises. En particulier, elle met l’accent sur l’effet de la présence et du pouvoir de vote des actionnaires contrôleurs multiples (ACM) sur la prise de risque de l’entreprise, la maturité de la dette et le choix de la source d’endettement. La thèse est composée de trois essais sur le rôle que peuvent jouer les ACM en termes de gouvernance d’entreprise.Le premier essai, intitulé étudie le rôle des ACM dans la prise de risque au sein de l’entreprise. L’utilisation d’un échantillon d’entreprises familiales françaises cotées en bourse sur la période 2003‒2012 montre que la présence, le nombre et le pouvoir de vote des ACM sont associés à une prise de risque plus élevée. Les résultats suggèrent que les ACM contribuent à limiter la propension des propriétaires familiaux à entreprendre des investissements à faible risque. Cet effet est beaucoup plus fort dans les entreprises où les conflits d’agence sont plus susceptibles d’exister. Les résultats mettent en évidence l’importance du rôle de gouvernance joué par les ACM et peuvent améliorer notre compréhension de l’effet de ces actionnaires sur la performance des entreprises familiales.Le deuxième essai, examine le rôle que peuvent jouer les ACM dans la détermination de la maturité de la dette de leurs entreprises. La littérature en gouvernance d’entreprise a montré que les actionnaires contrôleurs peuvent détourner à leurs profits les ressources de leurs entreprises au détriment des autres actionnaires. Un tel comportement conduit ces actionnaires dominants à préférer l’endettement à long terme pour réduire la fréquence du contrôle effectué par les créanciers, ce qui peut créer des conflits entre l’actionnaire dominant et les actionnaires minoritaires portant sur la structure de la maturité de la dette. Dans ce chapitre, nous examinons si la présence des ACM contribue à atténuer ces conflits. À partir de données collectées sur des entreprises françaises cotées en bourse et observées sur la période 1998‒2013, nous trouvons que les entreprises avec des ACM ont tendance à se financer par des dettes à court terme. Ce résultat suggère que la présence des ACM réduit l’extraction de bénéfices privés par l’actionnaire contrôleur, ce qui permet d’enrayer sa tendance à préférer l’endettement à long terme.Le troisième essai, intitulé examine l’effet de la présence et du pouvoir de vote des ACM sur le choix de la source de la dette. Nous utilisons un échantillon de 6 238 observations couvrant 654 entreprises françaises cotées sur la période 1998‒2013. Nous constatons que la présence des ACM et leur pouvoir de vote augmentent le recours à la dette bancaire. De plus, nous trouvons que l’effet des ACM sur le choix de la dette est plus important lorsque les problèmes d’agence entre l’actionnaire dominant et les actionnaires minoritaires sont plus sévères. Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent que les ACM réduisent l’opportunisme de l’actionnaire majoritaire qui cherche à se prémunir contre la surveillance bancaire, conduisant à plus de dépendance à l’égard de la dette bancaire<br>The present dissertation is a collection of three essays. The first one investigates the role of multiple large shareholders (MLS) in corporate risk-taking. Using a sample of publicly listed French family firms over the period 2003‒2012, we show that the presence, number and voting power of MLS, beyond the controlling owner, are associated with higher risk-taking. Our results suggest that MLS help restrain the propensity of family owners to undertake low-risk investments. This effect is much stronger in firms that are more susceptible to agency conflicts. The results highlight the important governance role played by MLS in family firms and may explain why MLS are associated with higher firm performance.The second essay studies the relation between MLS, beyond the controlling owner, and corporate debt maturity. We employ a large data set of French publicly traded firms during the period 1998–2013 and we find strong evidence that firms with MLS exhibit shorter debt maturity. This result indicates that MLS curb the extraction of private benefits by the controlling owner and reduce her preference for less monitoring through the use of longer maturity debt. The findings are robust to a number of checks, including addressing endogeneity concerns and using alternative sample compositions and alternative regression frameworks.The third essay examines the effect of MLS on the choice of debt source. Using a sample of 6,238 firm–year observations covering 654 French listed firms from 1998 to 2013, we show that reliance on bank debt financing increases with the presence of MLS and with their contestability of the controlling owner’s power. Moreover, we find that the effect of MLS on debt choice is more pronounced when agency problems between controlling and minority shareholders are more severe. Taken together, our results suggest that the presence of MLS reduces the incentive of the controlling owner to avoid scrutiny and to insulate herself from bank monitoring, leading to more reliance on bank debt

Pseudomonas aeruginosa s'est imposé comme un pathogène hospitalier très important du fait du nombre et de la gravité des infections causées. L'objectif de cette thèse était de décrire l'épidémiologie hospitalière de P. Aeruginosa, notamment celle des souches multi-résistantes en utilisant divers outils de biologie moléculaire. La première partie de cette thèse est consacrée à un tour d'horizon bibliographique, la seconde partie décrit les différentes techniques utilisées et la troisième partie rassemble les différents travaux réalisés. Le génotypage par électrophorèse en champ pulsé nous a permis d'évaluer le rôle de l'environnement inerte dans l'épidémiologie de P. Aeruginosa en réanimation puis la transmission croisée comme vecteur de diffusion des souches multi-résistantes aux antibiotiques. Le typage par MultiLocus Sequence Typing d'un large panel de souches multi-résistantes isolées sur l'ensemble de l'inter-région montre qu'il existe des clones épidémiques internationaux qui ont la capacité d'accumuler les mécanismes de résistance et de diffuser dans les hôpitaux. L'hypothèse d'une population panmictique pour cette bactérie est remise en cause pour la sous-population " P. Aeruginosa multi-résistants hospitaliers ". L'épidémiologie molléculaire est indispensable pour caractériser ces souches et définir des stratégies de contrôle. Notre travail suggère que ces stratégies de contrôle doivent associer, à une politique de moindre usage des antibiotiques, une prévention de la transmission croisée associant dépistage et mesures d'hygiène. Le contrôle de la multi-résistance bactérienne représente un défi d'aujourd'hui et de demain pour les différents acteurs de santé<br>Pseudomonas aeruginosa has become an important hospital pathogen because of the number and severity of infections. The objective of this thesis was to describe the hospital epidemiology of P. Aeruginosa, including that of multi-resistant strains by using various tools of molecular biology. The first part of this thesis is devoted to an overview of the literature, the second part describes the different techniques used and the third part has different work. Genotyping by PFGE allowed us to evaluate the role of the inert environment in the epidemiology of P. Aeruginosa in adult intensive care units. This technique has also highlighted the role of cross-transmission as a vehicle for dissemination of strains of P. Aeruginosa multi-resistant to antibiotics. The MultiLocus Sequence Typing of a wide range of multi-resistant strains isolated throughout the inter-region has provided important information : there are international epidemic clones that have the capacity to accumulate resistance mechanisms and spread in hospitals. The hypothesis of a panmictic population for this bacterium is being challenged for the sub-population " multidrug-resistant P. Aeruginosa hospital ". Molecular epidemiology is essential to characterize these strains and to define control strategies. Our work suggests that these control strategies should involve at least a policy fo antibiotic use, prevention of cross-transmission involving screening and hygiene measures. Control of multi-resistant bacteria represents a challenge of today and tomorrow for the different health actors

Le terme analyse de survie fait référence aux méthodes utilisées pour modéliser le temps d'apparition d'un ou plusieurs événements en tenant compte de la censure. L'événement d’intérêt peut être l'apparition, la récidive d'une maladie, ou le décès. Les causes de décès peuvent présenter des valeurs absentes, une situation qui peut être modélisée par des méthodes d’imputation. Dans la première partie de cette thèse nous avons passer en revue les méthodes de gestion des données manquantes. Puis nous avons détaillé les procédures qui permettent une imputation multiple des causes de décès. Nous avons développé ces méthodes dans une cohorte issue d’une étude européenne, l’ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), qui étudiait le dépistage et la mortalité par cancer de la prostate. Nous avons proposé une formulation théorique des règles de Rubin après transformation log-log complémentaire afin de combiner les estimations de survie. De plus, nous mettons à disposition le code R afférent. Dans la deuxième partie, nous présentons les méthodes d'analyse de survie, en proposant une écriture unifiée basée sur les définitions des survies brute et nette, que l’on s'intéresse à toutes les causes de décès ou à une seule cause. Cela implique la prise en compte de la censure qui peut alors être informative. Nous avons considéré les méthodes dites classiques (Kaplan-Meier, Nelson-Aalen, Cox et paramétriques), les méthodes des risques compétitifs (en considérant un modèle multi-états ou un modèle de temps latents), les méthodes dites spécifiques avec correction IPCW (Inverse Ponderation Censoring Weighting) et les méthodes de survie relative. Les méthodes dites classiques reposent sur l'hypothèse de censure non informative. Quand on s'intéresse aux décès de toutes causes, cette hypothèse est souvent valide. En revanche, pour un décès de cause particulière, les décès d'autres causes sont considérés comme une censure, et cette censure par décès d'autres causes est en général informative. Nous introduisons une approche basée sur la méthode IPCW afin de corriger cette censure informative, et nous fournissons une fonction R qui permet d’appliquer cette approche directement. Toutes les méthodes présentées dans ce chapitre sont appliquées aux bases de données complétées par imputation multiple.Enfin, dans une dernière partie nous avons cherché à déterminer le pourcentage de décès expliqué par une ou plusieurs variables en utilisant les fractions attribuables. Nous présentons les formulations théoriques des fractions attribuables, indépendantes du temps puis dépendantes du temps qui s’expriment sous la forme de survie. Nous illustrons ces concepts en utilisant toutes les méthodes de survie de la partie précédente et comparons les résultats. Les estimations obtenues avec les différentes méthodes sont très proches<br>The term survival analysis refers to methods used for modeling the time of occurrence of one or more events taking censoring into account. The event of interest may be either the onset or the recurrence of a disease, or death. The causes of death may have missing values, a status that may be modeled by imputation methods. In the first section of this thesis we made a review of the methods used to deal with these missing data. Then, we detailed the procedures that enable multiple imputation of causes of death. We have developed these methods in a subset of the ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), which studied screening and mortality for prostate cancer. We proposed a theoretical formulation of Rubin rules after a complementary log-log transformation to combine estimates of survival. In addition, we provided the related R code. In a second section, we presented the survival analysis methods, by proposing a unified writing based on the definitions of crude and net survival, while considering either all-cause or specific cause of death. This involves consideration of censoring which can then be informative. We considered the so-called traditional methods (Kaplan-Meier, Nelson-Aalen, Cox and parametric) methods of competing risks (considering a multistate model or a latent failure time model), methods called specific that are corrected using IPCW (Inverse Ponderation Censoring Weighting) and relative survival methods. The classical methods are based on a non-informative censoring assumption. When we are interested in deaths from all causes, this assumption is often valid. However, for a particular cause of death, other causes of death are considered as a censoring. In this case, censoring by other causes of death is generally considered informative. We introduced an approach based on the IPCW method to correct this informative censoring, and we provided an R function to apply this approach directly. All methods presented in this chapter were applied to datasets completed by multiple imputation. Finally, in a last part we sought to determine the percentage of deaths explained by one or more variables using attributable fractions. We presented the theoretical formulations of attributable fractions, time-independent and time-dependent that are expressed as survival. We illustrated these concepts using all the survival methods presented in section 2, and compared the results. Estimates obtained with the different methods were very similar

La chasse – comme la prédation naturelle - induit des réponses comportementales par les individus chassés qui cherchent ainsi à éviter ou à reduire le risque. Il est en particulier fréquent d'observer un changement dans leur utilisation de l'espace, mais l'articulation et les déterminants des réponses aux différentes échelles spatiales restent mal compris. De même, s'il a été suggéré que ces modifications comportementales pouvaient affecter en cascade la végétation, cela reste à tester. Pour combler ces lacunes, j'ai, (1) étudié, dans un paysage agricole du sud de la France, une population chassée de chevreuils et leur utilisation des milieux ouverts risqués et des couverts boisés, au cours de périodes de risque contrasté ; (2) testé, sur une population canadienne de cerfs à queue noire dépourvue de prédateurs et exempte de chasse, l'influence d'une chasse expérimentale sur le comportement des animaux et sur la végétation. J'ai montré que les chevreuils répondaient à une augmentation du risque à plusieurs échelles spatiales. Ils réduisaient leur utilisation des habitats risqués, et dans certains cas se rapprochaient des couverts, de jour ces deux réponses étant couplées au niveau individuel. Le gradient paysager d'ouverture du milieu contraignait cependant les niveaux de réponses observées et les stratégies individuelles. Au Canada, j'ai observé un évitement de la zone chassée par les cerfs les plus sensibles à la présence humaine, corrélé à une diminution de l'abroutissement pour deux des quatre espèces de plantes étudiées. J'ai intégré ces résultats dans une discussion sur l'utilisation de la chasse pour gérer les populations d'herbivores et leurs impacts sur la végétation<br>Hunting – similarly to natural predation – induces behavioural responses of hunted individuals which aims at avoiding or reducing risk. Particularly, changes in space use are frequently observed, but the articulation and determinants of these changes at multiple spatial scales are still poorly understood. Also, although it has been suggested that these changes might cascade on the vegetation, this remains to be tested. To fill these gaps, I (1) studied a hunted roe deer population living in an agricultural landscape in southern France where roe deer can find open risky habitats and woody covers; and (2) tested black-tailed deer behavioural response to an experimental hunt in a predator- and hunting-free population in the Haïda-Gwaii archipelago (BC, Canada). I also investigated the possible cascading effects on the vegetation. I showed that roe deer responded to increased hunting pressure at multiple scales, reducing their use of the risky habitats and, in specific situations, their distance to the nearest cover. At day-time those two responses were coupled at the individual level. Generally, landscape openness constrained individual responses and strategies. In the hunting-for-fear experiment conducted on Haida Gwaii, I found that only the deer less-tolerant to human disturbance avoided the hunting area. A simultaneous reduction in browsing pressure on two out of the four plant species monitored was found however. I integrated these results in a general discussion on the possible role of hunting as a tool to manage abundant deer populations and their impacts on the vegetation

Le contexte de l’étude est celui des mouvements de terrain susceptibles de se produire à la suite d’un affaissement minier caractéristique de Lorraine et de leurs conséquences sur les habitations en maçonnerie traditionnelle. Quand de tels affaissements se produisent, ces habitations subissent en effet des désordres qui résultent des efforts engendrés dans la structure par les mouvements du terrain. La réponse qui caractérise alors l’état global de la structure dépend des caractéristiques géométriques, physiques et mécaniques. Or, la nature discontinue des maçonneries et la complexité des interactions entre blocs dans ces maçonneries rend complexe et difficile la détermination de cette réponse. Il en est de même de l’interaction sol-structure. L’objectif de la recherche consiste donc à étudier, par modélisation numérique avec la méthode des éléments distincts et par la technique des plans d’expérience et des surfaces de réponse, le comportement d’ouvrages en maçonnerie soumis à un affaissement minier caractéristique et à dégager de cette étude des critères permettant d’estimer, à l’échelle d’une ville entière, la vulnérabilité de tous ses bâtiments en maçonnerie. Une première analyse simplifiée expose le principe de la démarche mise en œuvre à l’échelle de la ville de Joeuf, utilisée comme site pilote. Elle repose sur l’analyse de la longueur cumulée des joints ouverts, assimilés à la formation de fissures dans la structure. Ensuite, une analyse typologique permet de distinguer 4 groupes de maisons aux caractéristiques proches. Sur chacun de ces groupes, la démarche est ensuite appliquée de manière systématique. Elle prend en considération des caractéristiques géométriques des façades et aboutit à la formulation de fonctions de vulnérabilité qui font appel à la technique de régression orthogonale<br>The context of our study concerns ground movements that may occur in Lorraine as a result of mining subsidence events and their impact on traditional masonry houses. When such an event occurs, houses suffer disorders resulting from efforts in the structure caused by the movement of the ground. The response that characterizes the state of the structure depends on the geometrical, physical and mechanical characteristics. However, the discontinuous nature of the masonry and the interactions complexity between masonry blocks makes it difficult to determine that response. The same is true about the soil-structure interaction. The purpose of this research is to study, by numerical modelling with the distinct element method, experimental design planning and response surfaces, the behaviour of masonry structures subjected to a typical mining subsidence event and to define from this study some criteria making possible the estimation of the vulnerability of all the buildings of a city. A first simplified analysis describes the principle of the used methodology which is then applied to the study of all houses of the city of Joeuf, used as a pilot site. This methodology is based on an analysis of the total length of the opened joints, which are considered as similar to cracks in the structure. Then, a typology analysis helps first to distinguish 4 groups (types) of houses which have similar characteristics. On each of these groups, the methodology is applied consistently, based on the geometrical characteristics of the houses facades and then leads to the formulation of vulnerability functions that use the technique of orthogonal regression

Les estimateurs pondérés généralement utilisés pour analyser les enquêtes cas-cohorte ne sont pas pleinement efficaces. Or, les enquêtes cas-cohorte sont un cas particulier de données incomplètes où le processus d'observation est contrôlé par les organisateurs de l'étude. Ainsi, des méthodes d'analyse pour données manquant au hasard (MA) peuvent être pertinentes, en particulier, l'imputation multiple, qui utilise toute l'information disponible et permet d'approcher l'estimateur du maximum de vraisemblance partielle.Cette méthode est fondée sur la génération de plusieurs jeux plausibles de données complétées prenant en compte les différents niveaux d'incertitude sur les données manquantes. Elle permet d'adapter facilement n'importe quel outil statistique disponible pour les données de cohorte, par exemple, l'estimation de la capacité prédictive d'un modèle ou d'une variable additionnelle qui pose des problèmes spécifiques dans les enquêtes cas-cohorte. Nous avons montré que le modèle d'imputation doit être estimé à partir de tous les sujets complètement observés (cas et non-cas) en incluant l'indicatrice de statut parmi les variables explicatives. Nous avons validé cette approche à l'aide de plusieurs séries de simulations: 1) données complètement simulées, où nous connaissions les vraies valeurs des paramètres, 2) enquêtes cas-cohorte simulées à partir de la cohorte PRIME, où nous ne disposions pas d'une variable de phase-1 (observée sur tous les sujets) fortement prédictive de la variable de phase-2 (incomplètement observée), 3) enquêtes cas-cohorte simulées à partir de la cohorte NWTS, où une variable de phase-1 fortement prédictive de la variable de phase-2 était disponible. Ces simulations ont montré que l'imputation multiple fournissait généralement des estimateurs sans biais des risques relatifs. Pour les variables de phase-1, ils approchaient la précision obtenue par l'analyse de la cohorte complète, ils étaient légèrement plus précis que l'estimateur calibré de Breslow et coll. et surtout que les estimateurs pondérés classiques. Pour les variables de phase-2, l'estimateur de l'imputation multiple était généralement sans biais et d'une précision supérieure à celle des estimateurs pondérés classiques et analogue à celle de l'estimateur calibré. Les résultats des simulations réalisées à partir des données de la cohorte NWTS étaient cependant moins bons pour les effets impliquant la variable de phase-2 : les estimateurs de l'imputation multiple étaient légèrement biaisés et moins précis que les estimateurs pondérés. Cela s'explique par la présence de termes d'interaction impliquant la variable de phase-2 dans le modèle d'analyse, d'où la nécessité d'estimer des modèles d'imputation spécifiques à différentes strates de la cohorte incluant parfois trop peu de cas pour que les conditions asymptotiques soient réunies.Nous recommandons d'utiliser l'imputation multiple pour obtenir des estimations plus précises des risques relatifs, tout en s'assurant qu'elles sont analogues à celles fournies par les analyses pondérées. Nos simulations ont également montré que l'imputation multiple fournissait des estimations de la valeur prédictive d'un modèle (C de Harrell) ou d'une variable additionnelle (différence des indices C, NRI ou IDI) analogues à celles fournies par la cohorte complète

La Sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune chronique démyélinisante et neurodégénérative du SNC. Elle représente la première cause de handicap non traumatique chez l’adulte jeune et surtout les femmes. Malgré tous les efforts des chercheurs, la cause exacte de la SEP reste inconnue à ce jour. Selon eux, la SEP est considérée une maladie qui survient en présence des facteurs environnementaux combinés à des facteurs génétiques. La thérapie actuelle utilise des médicaments qui suppriment les attaques immunologiques sans supprimer tout le système immunitaire. La mélatonine s’est révélée d’être un candidat neuroprotecteur puissant pour réduire la perte de la myéline.Le but de ce travail est d’examiner la corrélation clinique entre la mélatonine sérique et la proCT chez les patients atteints de SEP et d’évaluer l’effet de la mélatonine sur l’ostéoporose, les voies métaboliques et la remyélinisation au niveau du cerveau in vivo. Pour ce faire, différentes techniques de biologie moléculaire et cellulaire ont été utilisées dans le modèle expérimental d'encéphalomyélite auto-immune (EAE).Les résultats obtenus se divisent en trois parties. Dans la première partie, Les données ont montré une augmentation significative des taux sériques de proCT chez les patients atteints de SEP, inversement corrélée aux niveaux de mélatonine et celui de l’ostéocalcine OCN par rapport aux sujets sains. Dans la seconde partie, nous avons démontré que la mélatonine a diminué les scores cliniques moyens, a réduit significativement les taux sériques de proCT et a augmenté le niveau de 25-hydroxyvitamine D, du calcium et de l’OCN chez les souris EAE par rapport au souris EAE témoins. Dans la troisième partie, les résultats ont montré que la mélatonine a augmenté le niveau des cytokines anti-inflammatoires (l’interleukine-10 (IL-10) et l’interleukine-4 (IL-4)) et a diminué le taux des cytokines pro-inflammatoires (le facteur de nécrose tumorale–alpha (TNF-α) et l’interleukine 1-bêta (IL-1β)) chez les souris EAE par rapport aux souris EAE témoins. Nous avons aussi démontré que le taux de la glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline (MOG), le taux de la protéine basique de la myéline (MBP) et le taux de la protéine basique oligodendrocytaire associée à la myéline (MOBP) ont étéaugmentés par celle-ci. De plus, elle a entraîné une augmentation significative des concentrations cérébrales d’acétate, de N-acétylaspartate (NAA) et de 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-Coenzyme-A réductase (HMGCR). Les niveaux d’expression de l’ARNm et des protéines de pyruvate déshydrogénase kinase-4 (PDK-4) ont également augmenté chez les souris traitées à la mélatonine par rapport aux souris EAE non traitées. Le traitement à la mélatonine a entraîné une augmentation des taux de lactate dans le cerveau, alors que l'activité du complexe de pyruvate déshydrogénase (PDC) actif et total, enzyme sous le contrôle de PDK-4, a été supprimée.En conclusion, cette étude suggère que ProCT pourrait être un biomarqueur chez les patients atteints de SEP. Les résultats obtenus sur les souris EAE traitées à la mélatonine démontrent son importance sur l’atténuation de la gravité de la maladie et de l’inflammation intracérébrale ainsi que sur l’amélioration du métabolisme osseux qui a pour conséquent une réduction de l’ostéoporose. De même, ce traitement porte une importance sur la réduction des médiateurs inflammatoires tout en stimulant l’oligodendrogénèse. Ainsi, la mélatonine exerce un effet modulatoire sur les voies métaboliques impliquées dans le métabolisme cérébral et améliore le dysfonctionnement mitochondrial<br>Multiple Sclerosis (MS) is a chronic auto-immune demyelinating and neurodegenerative disease of the CNS. It represents the leading cause of non-traumatic disability in young adults and especially women. Despite all the efforts of researchers, the exact cause of MS remains unknown to this day. According to them, MS is considered a disease that occurs in the presence of environmental factors combined with genetic factors. Current therapy uses drugs that suppress immunological attacks without suppressing the entire immune system. Melatonin has been shown to be a potent neuroprotective candidate to reduce the loss of myelin.The aim of this work is to examine the clinical correlation between serum melatonin and proCT in MS patients and to assess the effect of melatonin on osteoporosis, metabolic pathways and remyelination in the brain. in vivo. To do this, different molecular and cellular biology techniques were used in the experimental model of autoimmune encephalomyelitis (EAE).The results obtained are divided into three parts. In the first part, the data showed a significant increase in serum proCT levels in MS patients, inversely correlated with melatonin and osteocalcin OCN levels compared to healthy subjects. In the second part, we demonstrated that melatonin decreased the average clinical scores, significantly reduced serum proCT levels and increased the level of 25-hydroxyvitamin D, calcium and OCN in EAE mice compared to control EAE mice. In the third part, the results showed that melatonin increased the level of anti-inflammatory cytokines (interleukin-10 (IL-10) and interleukin-4 (IL-4)) and decreased the rate of pro-inflammatory cytokines (tumor necrosis factor – alpha (TNF-α) and interleukin 1-beta (IL-1β)) in EAE mice compared to control EAE mice. We also demonstrated that the level of myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG), the level of myelin basic protein (MBP) and the level of myelin oligodendrocytic basic protein (MOBP) wereincreased by it. In addition, it has led to a significant increase in brain concentrations of acetate, N-acetylaspartate (NAA) and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme-A reductase (HMGCR). Expression levels of mRNA and pyruvate dehydrogenase kinase-4 (PDK-4) proteins also increased in melatonin-treated mice compared to untreated EAE mice. Treatment with melatonin resulted in increased lactate levels in the brain, while the activity of the active and total pyruvate dehydrogenase (PDC) complex, an enzyme under the control of PDK-4, was suppressed.In conclusion, this study suggests that ProCT may be a biomarker in patients with MS. The results obtained on melatonin-treated EAE mice demonstrate its importance in reducing the severity of the disease and intracerebral inflammation, as well as improving bone metabolism, which consequently reduces osteoporosis. Likewise, this treatment is important for the reduction of inflammatory mediators while stimulating oligodendrogenesis. Thus, melatonin exerts a modulatory effect on the metabolic pathways involved in brain metabolism and improves mitochondrial dysfunction

Depuis une décennie se rencontrent de plus en plus nombreux des malades d'un genre particulier. Présentant des symptômes variés et souvent invalidants, ils en attribuent la responsabilité à des facteurs environnementaux très spécifiques : produits de la chimie de synthèse pour les personnes hypersensibles chimiques multiples (MCS), rayonnements électromagnétiques artificiels pour les personnes électro-hypersensibles (EHS). La définition, l'existence même de ces maladies font l'objet de controverses autant politiques que scientifiques, que la littérature sociologique a déjà bien décrites. L'expérience de leurs victimes est en revanche peu connue – ce à quoi cette recherche propose de remédier, en s'interrogeant sur ce que signifie concrètement le fait de souffrir d'une hypersensibilité environnementale.Quatre manières de répondre à cette question seront explorées. La première renvoie à l'expérience de l'hypersensibilité, à ses manifestations symptomatiques ressenties dans l'évidence simultanée de leur corporéité et de leur origine environnementale. La seconde recouvre le raisonnement étiologique grâce auquel cette origine est reconnue et crédibilisée. La troisième a trait aux stratégies que les hypersensibles déploient contre leur mal, qui s'inscrivent dans le double registre du soin et de la mise à distance. Enfin, dernière dimension de leur expérience : la profonde transformation des rapports sociaux qu'entraîne le fait de souffrir d'une maladie controversée. Il s'agira d'étudier comment ces quatre dimensions se nouent, à l'aide d'une démarche ethnographique et inductive<br>For about two decades, the number of people claiming to suffer from multiple chemical sensitivity or electromagnetic hypersensitivity has been steadily increasing in France.T hese persons experience various and sometimes quite disabling somatic symptoms, which they attribute to exposure either to chemicals or to anthropogenic electromagnetic fields. The definition, and even the existence of these diseases are controversial. They are not legally recognized and their victims resort to self-diagnosis. However, this is not a cognitively easy task. Its implications are also far-reaching: it results in a radical change in their views of themselves, their environment and their community, as well as significant alterations in their daily lives and behaviour. It is thus an interesting phenomenon to explain for a cognitive sociology concerned with how mental representations evolve and influence conduct. Such is the purpose of this thesis. The analysis relies mostly on ethnographic materials and is conducted in a comprehensive and ecological perspective. It falls into three stages. The first one is devoted to an exploration of the controversies aroused by environmental sensitivities, so as to clarify their lack of legitimacy. The second one deals with the subjective experience and biographical trajectories of environmentally sensitive persons. The last one tries to explain the appearance and persistence of their conviction that they are hypersensitive with a utilitarian model in which emotions play a prominent role. To conclude, a comparison is outlined with other epidemics of medically unexplained symptoms

Les effets délétères sur la santé de certaines expositions professionnelles, prises indépendamment, ont été observés dans un large nombre d’études. Pourtant, la prévalence et l'impact de multi-exposition ou co-exposition à des diverses nuisances ont plus rarement été explorée, malgré le caractère ubiquitaire de nombreuses nuisances. Par conséquent, l’étude de multi-exposition/co-exposition dans le cadre professionnel est considérée comme un enjeu majeur de la recherche épidémiologique en santé au travail. Une revue systématique de la littérature concernant le secteur de l’agriculture a été réalisé en s'appuyant sur le titre, le résumé, et le texte intégral des 36.404 articles originaux grâce à 5 bases de données reconnues et 2 sources de données nord-américaines complémentaires. Les résultats des 15 articles inclus suggèrent que l’exposition aux multiples chimiques est significativement associée au risque de maladies respiratoires, de cancers, de dommages sur l’ADN et les cytogénétiques. L’exposition aux multiples physiques a été associée à une augmentation du risque de perte d'audition, tandis que la co-exposition aux facteurs physiques et biomécaniques a été associée à un risque accru de troubles musculo-squelettiques. Aucune étude n'a exploré la co-exposition professionnelle à des facteurs chimiques et physiques, ainsi qu'à la co-exposition professionnelle à des facteurs chimiques et biomécaniques. Les résultats de cette revue de la littérature indiquent la nécessité l’évaluer la prévalence de l’exposition professionnel à des multiples nuisances en France. Les multiple/co-expositions aux agents neurotoxiques chimiques(ANCs) et aux contraintes physiques intenses (CPIs) ont ainsi été analysées chez 5587 hommes ouvriers français des secteurs de l'agriculture, de l’industrie manufacturière, et de la construction à partir de l’enquête nationale transversale SUMER 2010. Environ 6% des ouvriers étaient co-exposés aux ANCs et CPIs dans les trois secteurs étudiés (p = 0,29). La multi-exposition aux CPIs était plus nettement plus fréquente (35%, p &lt;0,001) que la multi-exposition aux ANCs (2%, p &lt;0,001) chez les hommes de trois secteurs. Ces recherches mettent en évidence la nécessité de conduire davantage d’études liées à multi-exposition/coexposition professionnelle. Elles seront essentielles pour améliorer la sécurité au travail et permettre la surveillance et la prévention risques et des maladies professionnelles<br>A wide range of studies has demonstrated the relationships between diverse types of occupational exposures,taken independently, and adverse health outcomes. Yet, the prevalence and impact of multiple occupational exposures or co-exposures have rarely been explored despite the ubiquity of numerous hazards. Therefore, multiple occupational exposures/co-exposures and their impact on health are considered as a major challenge of epidemiologic research inthe occupational health and safety area. A systematic review concerning the agriculture sector was carried out based on the titles, abstracts and fulltexts screening of 36,404 initial articles from 5 well-known databases and 2 North American complementary sources. The findings from the 15 papers finally included suggested that multiple chemical exposures were significantly associated with an increased risk of respiratory diseases, cancers, DNA and cytogenetic damages. Multiple physical exposures were shown to increase the risk of hearing loss while co-exposures to physical and biomechanical hazardswere associated with an increased risk of musculoskeletal disorders. However, no studies included in the systematic review explored either occupational co-exposures to both physical and chemical factors or occupational co-exposures to biomechanical and chemical factors.The results described in the systematic review raised the necessity to conduct further studies multipleoccupational exposures and co-exposures among workers. Therefore, multiple occupational exposures and coexposures’ prevalences to chemical neurotoxic agents (CNAs) and intense physical constraints (IPCs) were examined among 5,587 French male blue-collar workers (BCWs) in the agriculture, manufacturing, and construction sectors based on the cross-sectional and national SUMER 2010 survey. About 6% of male BCWs were co-exposed to IPCs andCNAs in these three sectors (p=0.29). Multiple exposures to IPCs was predominantly observed (35%, p &lt;0.001), while multiple exposures to CNAs was much lower (2%, p &lt;0.001) among male BCWs in three sectors.The findings highlight the necessity to carry out further studies on multiple occupational exposures/coexposures to diverse hazards and their impact on workers’ health. These further researches are required to improve occupational safety and the efficiency of health care surveillance and occupational disease prevention

Les hedge funds ont connu une croissance rapide de leurs actifs sous gestion. Cependant, leur mauvaise performance durant la crise financière de 2008 et ces dernières années a remis en question le caractère absolu de leurs rendements. Mes travaux de thèse visent à expliciter les sources de la performance mesurée des hedge funds.Le premier chapitre démontre un lien positif entre le degré d’auto corrélation dans les rendements des hedge funds et leur sur performance. Conformément à l’hypothèse d’un biais dans les estimateurs, les fonds les plus auto corrélés ont également les plus faibles expositions mesurées aux facteurs de risques. Le chapitre deux montre que l’auto corrélation dans les rendements des hedge funds ne provient que très partiellement de problèmes de liquidité, et donc que le lissage des rendements par les gérants de fonds est très prégnant.Enfin, le troisième chapitre met en évidence que le risque de capital sur les intermédiaires financiers est un nouveau facteur de risque expliquant fortement la coupe transversale des rendements des hedge funds. Une partie de l’alpha provient en fait d’une prime de risque pour l’exposition à ce facteur<br>The hedge fund industry experienced a fast growth of its assets under management. However, its poor performance during the 2008 financial crisis and the recent years questioned the absolute character of hedge fund returns.My thesis work aims to explicit the sources of the measured performance of hedge funds.The first chapter demonstrates a positive link between the magnitude of serial correlation in hedge funds returns and their outperformance. In accordance with the hypothesis of a bias in the estimates, the most serially correlated funds also have the lowest measured risk exposures.The second chapter shows that serial correlation in hedge fund returns comes only really partially from liquidity issues, and so returns smoothing by fund managers is pervasive.Finally, the third chapter highlights that the risk on the capital of financial intermediaries is a new risk factor strongly explaining the cross-section of hedge fund returns. A portion of the alpha comes in fact from a risk premia for bearing an exposure to this factor

Les données manquantes sont fréquentes dans les études médicales. Dans les modèles de régression, les réponses manquantes limitent notre capacité à faire des inférences sur les effets des covariables décrivant la distribution de la totalité des réponses prévues sur laquelle porte l'intérêt médical. Outre la perte de précision, toute inférence statistique requière qu'une hypothèse sur le mécanisme de manquement soit vérifiée. Rubin (1976, Biometrika, 63:581-592) a appelé le mécanisme de manquement MAR (pour les sigles en anglais de « manquant au hasard ») si la probabilité qu'une réponse soit manquante ne dépend pas des réponses manquantes conditionnellement aux données observées, et MNAR (pour les sigles en anglais de « manquant non au hasard ») autrement. Cette distinction a des implications importantes pour la modélisation, mais en général il n'est pas possible de déterminer si le mécanisme de manquement est MAR ou MNAR à partir des données disponibles. Par conséquent, il est indispensable d'effectuer des analyses de sensibilité pour évaluer la robustesse des inférences aux hypothèses de manquement.Pour les données multivariées incomplètes, c'est-à-dire, lorsque l'intérêt porte sur un vecteur de réponses dont certaines composantes peuvent être manquantes, plusieurs méthodes de modélisation sous l'hypothèse MAR et, dans une moindre mesure, sous l'hypothèse MNAR ont été proposées. En revanche, le développement de méthodes pour effectuer des analyses de sensibilité est un domaine actif de recherche. Le premier objectif de cette thèse était de développer une méthode d'analyse de sensibilité pour les données longitudinales continues avec des sorties d'étude, c'est-à-dire, pour les réponses continues, ordonnées dans le temps, qui sont complètement observées pour chaque individu jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'à ce qu'il sorte définitivement de l'étude. Dans l'approche proposée, on évalue les inférences obtenues à partir d'une famille de modèles MNAR dits « de mélange de profils », indexés par un paramètre qui quantifie le départ par rapport à l'hypothèse MAR. La méthode a été motivée par un essai clinique étudiant un traitement pour le trouble du maintien du sommeil, durant lequel 22% des individus sont sortis de l'étude avant la fin.Le second objectif était de développer des méthodes pour la modélisation de risques concurrents avec des causes d'évènement manquantes en s'appuyant sur la théorie existante pour les données multivariées incomplètes. Les risques concurrents apparaissent comme une extension du modèle standard de l'analyse de survie où l'on distingue le type d'évènement ou la cause l'ayant entrainé. Les méthodes pour modéliser le risque cause-spécifique et la fonction d'incidence cumulée supposent en général que la cause d'évènement est connue pour tous les individus, ce qui n'est pas toujours le cas. Certains auteurs ont proposé des méthodes de régression gérant les causes manquantes sous l'hypothèse MAR, notamment pour la modélisation semi-paramétrique du risque. Mais d'autres modèles n'ont pas été considérés, de même que la modélisation sous MNAR et les analyses de sensibilité. Nous proposons des estimateurs pondérés et une approche par imputation multiple pour la modélisation semi-paramétrique de l'incidence cumulée sous l'hypothèse MAR. En outre, nous étudions une approche par maximum de vraisemblance pour la modélisation paramétrique du risque et de l'incidence sous MAR. Enfin, nous considérons des modèles de mélange de profils dans le contexte des analyses de sensibilité. Un essai clinique étudiant un traitement pour le cancer du sein de stade II avec 23% des causes de décès manquantes sert à illustrer les méthodes proposées<br>Missing data are a common occurrence in medical studies. In regression modeling, missing outcomes limit our capability to draw inferences about the covariate effects of medical interest, which are those describing the distribution of the entire set of planned outcomes. In addition to losing precision, the validity of any method used to draw inferences from the observed data will require that some assumption about the mechanism leading to missing outcomes holds. Rubin (1976, Biometrika, 63:581-592) called the missingness mechanism MAR (for “missing at random”) if the probability of an outcome being missing does not depend on missing outcomes when conditioning on the observed data, and MNAR (for “missing not at random”) otherwise. This distinction has important implications regarding the modeling requirements to draw valid inferences from the available data, but generally it is not possible to assess from these data whether the missingness mechanism is MAR or MNAR. Hence, sensitivity analyses should be routinely performed to assess the robustness of inferences to assumptions about the missingness mechanism. In the field of incomplete multivariate data, in which the outcomes are gathered in a vector for which some components may be missing, MAR methods are widely available and increasingly used, and several MNAR modeling strategies have also been proposed. On the other hand, although some sensitivity analysis methodology has been developed, this is still an active area of research. The first aim of this dissertation was to develop a sensitivity analysis approach for continuous longitudinal data with drop-outs, that is, continuous outcomes that are ordered in time and completely observed for each individual up to a certain time-point, at which the individual drops-out so that all the subsequent outcomes are missing. The proposed approach consists in assessing the inferences obtained across a family of MNAR pattern-mixture models indexed by a so-called sensitivity parameter that quantifies the departure from MAR. The approach was prompted by a randomized clinical trial investigating the benefits of a treatment for sleep-maintenance insomnia, from which 22% of the individuals had dropped-out before the study end. The second aim was to build on the existing theory for incomplete multivariate data to develop methods for competing risks data with missing causes of failure. The competing risks model is an extension of the standard survival analysis model in which failures from different causes are distinguished. Strategies for modeling competing risks functionals, such as the cause-specific hazards (CSH) and the cumulative incidence function (CIF), generally assume that the cause of failure is known for all patients, but this is not always the case. Some methods for regression with missing causes under the MAR assumption have already been proposed, especially for semi-parametric modeling of the CSH. But other useful models have received little attention, and MNAR modeling and sensitivity analysis approaches have never been considered in this setting. We propose a general framework for semi-parametric regression modeling of the CIF under MAR using inverse probability weighting and multiple imputation ideas. Also under MAR, we propose a direct likelihood approach for parametric regression modeling of the CSH and the CIF. Furthermore, we consider MNAR pattern-mixture models in the context of sensitivity analyses. In the competing risks literature, a starting point for methodological developments for handling missing causes was a stage II breast cancer randomized clinical trial in which 23% of the deceased women had missing cause of death. We use these data to illustrate the practical value of the proposed approaches

Les environnements côtiers en Normandie sont propices à de multiples aléas (érosion, submersion marine, inondation par débordement de cours d’eau ou remontée de nappe, crue turbide par ruissellement, mouvement de versant côtier ou continental). Des interactions entre aléas vont se produire au sein des versants et des vallées où les populations côtières et leurs activités tendent à se densifier depuis le XIXe siècle. Dans ce contexte, il s’avère nécessaire, d’adopter une démarche multi-aléas et multirisques tenant compte de la concomitance spatiale ou temporelle de plusieurs aléas et de leurs possibles effets en cascades et d’évaluer les impacts multisectoriels engendrés par ces aléas.Dans le cadre de cette thèse, ainsi que dans le programme ANR RICOCHET, trois sites d’étude ont été sélectionnés à l’embouchure des rivières littorales : de Auberville à Pennedepie, de Quiberville à Dieppe et de Criel-sur-Mer à Ault en raison d’importants enjeux socio-économiques et de fortes interactions entre les phénomènes hydrologiques et gravitaires. Deux principaux objectifs ont été menés à bien : (1) un développement méthodologique sur les analyses des conséquences potentielles en considérant les éléments exposés au sein d’un territoire d’étude à travers une approche multiscalaire ; (2) la mise en évidence et la quantification des effets des concomitances hydrologiques (lame d’eau et extension spatiale) liés aux blocages des écoulements fluviaux par la mer dans les embouchures à partir d’une analyse spatiale et d’une modélisation hydraulique sous HEC RAS<br>The coastal environment in Normandy is conducive to a convergence of multiple hazards (erosion, marine submersion, flooding by overflowing streams or upwelling of a water table, turbid flooding by runoff, coastal or continental slope movement). Because of their interface positions, important regressive dynamics go between the marine and continental processes. This interaction will occur within the slopes and valleys where coastal populations and their activities have tended to become more densified since the 19th century. In this context, it is necessary to adopt a multi-hazard and multi-risk approach considering the spatial or temporal confluence of several hazards and their possible cascading effects and to assess the multi-sector impacts generated. by these vagaries.As part of this thesis, as well as in the ANR RICOCHET program, three study sites were selected at the outlet of the coastal rivers: from Auberville to Pennedepie, from Quiberville to Dieppe and from Criel-sur-Mer to Ault due to significant issues and strong interactions between hydrological and gravitational phenomena. Two main objectives have been carried out: (1) an methodological development on analyses of potential consequences by considering all the elements at risk within a study territory through a multiscaling approach; (2) an analysis of hydrological concomitances through a both statistical and spatial approach

Abstract : Fragility curves are a very useful tool for seismic risk assessment of bridges. A fragility curve describes the probability of a structure being damaged beyond a specific damage state for different levels of ground shaking. Since more than half of all bridges in the province of Quebec (Canada) are in service for more than 30 years and that these bridges were designed at that time without seismic provisions, generating fragility curves for these structures is more than necessary. These curves can be used to estimate damage and economic loss due to an earthquake and prioritize repairs or seismic rehabilitations of bridges. Previous studies have shown that seismic damage experienced by bridges is not only a function of the epicentral distance and the severity of an earthquake but also of the structural characteristics of the bridge and the soil type on which it is built. Current methods for generating fragility curves for bridges do not account for soil conditions. In this work, analytical fragility curves are generated for multi-span continuous concrete girder bridges, which account for 21% of all bridges in Quebec, for the different soil profile types specified in the Canadian highway bridge design code (CAN/CSA-S6-06). These curves take into account the different types of abutment and foundation specific to these bridges. The fragility curves are obtained from time-history nonlinear analyses using 120 synthetic accelerograms generated for eastern Canadian regions, and from a Monte Carlo simulation to combine the fragility curves of the different structural components of a bridge||Résumé : Les courbes de fragilité sont un outil très utile pour l’évaluation du risque sismique des ponts. Une courbe de fragilité représente la probabilité qu'une structure soit endommagée au-delà d'un état d'endommagement donné pour différents niveaux de tremblement de terre. Étant donné que plus de la moitié des ponts dans la province de Québec (Canada) ont plus de 30 années de service et que ces ponts n'ont pas été conçus à l'époque à l'aide de normes sismiques, la génération de courbes de fragilité pour ces structures est plus que nécessaire. Ces courbes peuvent servir à estimer les dommages et les pertes économiques causés par un tremblement de terre et à prioriser les réparations ou les réhabilitations sismiques des ponts. Des études antérieures ont montré que l'endommagement subi par les ponts suite à un tremblement de terre n'est pas seulement fonction de la distance de l'épicentre et de la sévérité du tremblement de terre, mais aussi des caractéristiques structurales du pont et du type de sol sur lequel il est construit. Les méthodes actuelles pour générer les courbes de fragilité des ponts ne tiennent pas compte des conditions du sol. Dans ce travail de recherche, des courbes de fragilité analytiques sont générées pour les ponts à portées multiples à poutres continues en béton armé, soit pour 21% des ponts au Québec, pour les différents types de sol spécifiés dans le Code canadien sur le calcul des ponts routiers (CAN/CSA-S6-06). Ces courbes prennent en compte les différents types de culée et de fondation spécifiques à ces ponts. Les courbes de fragilité sont obtenues à partir d'analyses temporelles non linéaires réalisées à l'aide de 120 accélérogrammes synthétiques généres pour l’est du Canada, et d'une simulation de Monte Carlo pour combiner les courbes de fragilité des différentes composantes du pont.

En phase d’amorçage, les jeunes entreprises technologiques à la recherche de ressources pour financer leur développement peuvent solliciter les business angels (BAs) et capital-investisseurs (CIs). Notre recherche porte sur le type d’investissement (BAs seuls, BAs et CIs en co-investissement séquentiel ou simultané) mis en œuvre et amène la question de la nature et de la qualité des relations et interactions entre les différentes catégories d’investisseurs et l’entrepreneur, dans le sens où ces investisseurs peuvent influencer la dynamique de croissance et être à leur tour influencés par cette dynamique. Celle-ci suppose que les rythmes et l’intensité des trajectoires de croissance des jeunes pousses de haute technologie n’ont rien de déterministes, mais se développent de façon dynamique dans le champ de l’interaction entre les principaux apporteurs de ressources. Nous mobilisons conjointement la théorie d’agence et les approches cognitive et effectuale pour analyser le co-investissement par BAs et CIs. Nous avons mené une étude de cas multiples à visée comparative auprès de trois jeunes entreprises de la région Rhône-Alpes-Auvergne. Nous avons montré que, quand les schémas cognitifs des BAs et/ou de l’entrepreneur sont proches de celui du CI, les relations et interrelations peuvent se déployer à moindre coût cognitif en phase préinvestissement et que le co-investissement séquentiel ou simultané peut prendre place. Nos résultats révèlent qu’un financement par BAs est associé à une trajectoire de croissance plus lente et qu’un co-investissement séquentiel permet de stabiliser la trajectoire de croissance sans pour autant que l’entreprise rencontre une très forte croissance. Nous mettons aussi en évidence que lorsque les BAs et/ou les CIs perçoivent le fort potentiel de croissance de la jeune entreprise, très tôt dans le processus d’investissement, les CIs ont avantage à intégrer les BAs qui ont une expérience spécifique comme leur passé entrepreneurial et leur connaissance du secteur. L’approche prédictive de ces trois acteurs : entrepreneur, CIs et BAs favorise la mise en œuvre d’un un co-investissement simultané. Dans ce contexte, les investisseurs (BAs et CIs) peuvent être des partenaires actifs au côté de l’entrepreneur et contribuer à ce que la jeune entreprise rencontre une trajectoire de croissance forte voire d’une hyper-croissance<br>In their seed, young technological ventures seeking resources to finance their development may seek business angels (BAs) and venture capitalists (VCs). Our research shall include the type of investment (only BAs, BAs and VCs in sequential or simultaneous co-investment) implemented and this leads to the question of the nature and the quality of the relations and interactions among various categories of investors and the entrepreneur, in the sense that these investors may influence the dynamic of growth, and be themselves influenced by that dynamic. It implies that the pace and intensity of the venture growth of the young technological ventures do not have any kind of determinism, but they develop rather in a dynamic manner within the field of the interaction between the main providers of resources. We jointly mobilize agency theory and cognitive and effectual approaches in order to analyse the co-investment of BAs and VCs. We conducted a multiple-case study with a comparative aim concerning three young companies of the Rhône-Alpes Region. We have shown that, when the cognitive schemes of the BAs and / or the entrepreneur are close to that of the VC, the relations and interrelations can occur to a lesser cognitive cost during the pre-investment phase and that the sequential or simultaneous co-investment may take place. Our results indicate that a funding by BAs is associated with a slower venture growth and that a sequential co-investment allows the stabilisation of the venture growth without a very high growth for the company. We are also highlighting that when the BAs and / or the VCs recognize the high growth potential of the young company very early in the investment process the VCs really need to integrate the BAs who have a specific experience, like their entrepreneurial past and their knowledge of the sector. The predictive approach of these three stakeholders: entrepreneur, VCs and BAs promotes the implementation of a simultaneous co-investment. In this context, the investors (BAs and VCs) can serve as active partners alongside the entrepreneur and help ensure that the young company follows a high venture growth, or even a hyper growth

Deux vaccins sont actuellement disponibles pour la prévention des infections invasives à pneumocoques (IIP) : un vaccin polysaccharidique Pneumovax® (PPV23) et un vaccin conjugué Prevenar13® (PCV13), induisant respectivement une protection contre 23 et 13 sérotypes. Le PPV23 est considéré comme faiblement immunogène, en particulier chez les personnes âgées et les patients immunodéprimés. Le PCV13, en revanche, en raison de la conjugaison à une protéine porteuse, présente l'avantage d'induire une réponse immunitaire T-dépendante, non observée avec le vaccin PPV23. Dans notre travail nous avons donc évalué l'impact des stratégies vaccinales utilisant le PCV13 et le PPV23 sur différentes populations de patients à risque. Dans une première étude, nos résultats sur la vaccination anti-pneumococcique chez des patients atteints de myélome indolent (SMM) ont montré qu'une dose de PCV13 seul, induisait une réponse immune transitoire et de faible persistance. Ces résultats suggéraient l'utilisation d'un schéma vaccinal incluant plusieurs doses de PCV13 ou une association avec le PPV23. Depuis 2013, ce schéma combiné du PCV13 et du PPV23 est le schéma recommandé par la Haute Autorité de Santé en France chez les patients à risque, avec les délais suivants : une dose de PCV13 suivie d'une dose de PPV23, 8 semaines après. Nous avons par la suite étudié cette stratégie vaccinale combinée chez des patients à risque d'IIP : patients atteints de lupus érythémateux systémique (SLE) et patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Nos résultats montrent une immunogénicité à court terme de la stratégie combinée, mais une protection qui ne persiste pas au-delà de deux ans. De façon surprenante, les taux d'anticorps 2 ans après la vaccination, sont inférieurs aux taux pré-vaccinaux pour les patients PR. Cet effet délétère du PPV23 sur la réponse vaccinale induite par le PCV13 est appelé hyporéponse. Ce phénomène, observé chez les patients PR, ne se retrouve pas chez les patients SLE dont la vaccination PPV23 a été effectuée plus à distance du PCV13. Ces résultats suggèrent que le schéma vaccinal plus tardif (c'est-à-dire une vaccination par le PPV23 six mois après le PCV13 au lieu de deux mois) inhiberait le phénomène d'hyporéponse. Dans une troisième partie, nous avons comparé différents schéma vaccinaux modulant les doses des vaccins et les délais d'injection chez des volontaires sains mais également dans un modèle murin d'hyporéponse développé au sein du laboratoire. Notre hypothèse était que la modulation du schéma vaccinal utilisant les 2 vaccins pouvait à la fois induire une protection à long terme et prévenir l'hyporéponse. Nos résultats ont montré que l'utilisation d'une dose diminuée de PPV23 ou l'injection concomitante des deux vaccins n'empêchaient pas l'hyporéponse. En revanche, en allongeant le délai entre le PCV13 et le PPV23, le phénomène d'hyporéponse est limité. Des études cliniques chez les patients à risque d'IIP sont nécessaires afin d'évaluer une stratégie combinée tardive, où le PPV23 serait reçu au moins 6 à 12 mois après le PCV13<br>Two vaccines are currently available for the prevention of invasive pneumococcal diseases (IPD): a polysaccharide vaccine, Pneumovax® (PPV23) and a conjugate vaccine, Prevenar13® (PCV13), inducing protection against 23 and 13 serotypes, respectively. PPV23 is considered to be weakly immunogenic, particularly in the elderly and immunocompromised patients. PCV13, however, due to the conjugation to a carrier protein, has the advantage of inducing a T-dependent immune response, not observed with PPV23 vaccine. In our work, we therefore evaluated the impact of vaccine strategies using PCV13 and PPV23 on different populations of patients at risk of IPD. In a first study, our results on anti-pneumococcal vaccination in patients with smoldering myeloma (SMM) showed that a single dose of PCV13 induces a transient immune response and long term persistence. These results suggested the use of a vaccination schedule including several doses of PCV13 or association with the PPV23. Since 2013, this combined strategy of PCV13 and PPV23 is recommended by la Haute Autorité de Santé (HAS) for patients at risk, with the following delays: a dose of PCV13 followed by a dose of PPV23, 8 weeks later. We then studied this combined vaccine strategy in patients at risk of IPD: patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and patients with rheumatoid arthritis (RA). Our results show a short-term immunogenicity of the combined strategy, but a protection that does not persist beyond two years. Surprisingly, antibody levels 2 years after vaccination are lower than pre-vaccine levels for RA patients. This negative effect of PPV23 on PCV13-induced immune response is called hyporesponsiveness. This phenomenon, observed in RA patients, is not found in SLE patients who received PPV23 vaccination at distance from PCV13. These results suggest that the delayed vaccination schedule (ie, PPV23 vaccination six months after PCV13 instead of two months) could inhibit the hyporesponsiveness phenomenon. In a third study, we compared different vaccine strategies modulating vaccine doses and injection times in healthy volunteers but also in a mouse model of hyporesponsiveness developed in our laboratory. Our hypothesis was that modulation of the vaccine schedule using both vaccines could both induce long-term protection and prevent hyporesponsiveness. Our results showed that decreased doses of PPV23 or concomitant injection of both vaccines did not prevent hyporesponsiveness. However, by increasing the delay between PCV13 and PPV23, the phenomenon of hyporesponsiveness is limited. Clinical studies in patients at risk of IPD are needed to evaluate a delayed combined strategy, where PPV23 would be received at least 6 to 12 months after PCV13

L'évaluation des risques de l'exposition aux mélanges de produits chimiques par voies multiples peut être améliorée par une compréhension de la variation de la dose interne due à l’interaction entre les produits. Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) sont des outils éprouvés pour prédire l'ampleur de ces variations dans différents scénarios. Dans cette étude, quatre composés organiques volatils (COV) (toluène, nhexane, cyclohexane et isooctane) ont été choisis pour représenter des produits pétroliers (essence) pouvant contaminer l'eau potable. Premièrement, les modèles PBPK ont simulé l'exposition à un seul COV par une voie (inhalation ou gavage). Ensuite, ces modèles ont été interconnectés pour simuler l'exposition à un mélange par voies multiples. Les modèles ont été validés avec des données in vivo chez des rats Sprague-Dawley (n=5) exposés par inhalation (50 ppm ; toluène, hexane, et 300 ppm ; cyclohexane, isooctane; 2-h) ou par gavage (8,3; 5,5; 27,9 et 41,27 mg/kg pour le toluène, l’hexane, le cyclohexane et l’isooctane, respectivement). Des doses similaires ont été utilisées pour l'exposition au mélange par voies multiples. Les AUC (mg/L x min) pour le toluène, l'hexane, le cyclohexane et l'isooctane étaient respectivement de 157,25; 18,77; 159,58 et 176,54 pour les données expérimentales, et 121,73; 21,91; 19,55 et 170,54 pour les modèles PBPK. Les résultats des modèles PBPK et les données in vivo (simple COV par voies multiples vs. mélange par voies multiples) ont montré des interactions entre les COVs dans le cas de l'exposition au mélange par voies multiples. Cette étude démontre l'efficacité des modèles PBPK pour simuler l'exposition aux mélanges de COV par voies multiples.<br>Risk assessment focusing on exposure to mixtures by multiple routes can be improved with an understanding of the changes in internal doses due to interaction among chemicals. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are proven tools to predict the magnitude of interaction in various scenarios. In this study, four volatile organic compounds (VOCs) (toluene, nhexane, cyclohexane and isooctane) were chosen to represent petroleum products that could contaminate the drinking water (e.g. gasoline). PBPK models were used first to simulate exposure to a single chemical by a single route (inhalation, gavage) and simulate exposure to a mixture by multiple routes. PBPK models were validated by comparing simulations with in vivo data. These data were collected from groups of male Sprague-Dawley rats (n=5) exposed by inhalation (50 ppm of toluene, hexane; 300 ppm of cyclohexane and isooctane; 2-hr) or gavage (8.3, 5.5, 27.9, and 41.27 mg/kg, respectively, for toluene, hexane, cyclohexane and isooctane). For exposure to the mixture by multiple routes, same doses were used. The AUCs (mg/L x min) based on experimental data were 157.25, 18.77, 159.58 and 176.54 and the AUCs of the PBPKs model were 121.73, 21.91, 19.55 and 170.54, respectively, for toluene, hexane, cyclohexane and isooctane. Results from both PBPK models and in vivo data (single VOC, multiple routes vs. mixture, multiple routes) showed interactions between VOCs in the case of exposure to the mixture by multiple routes. This study demonstrated that the PBPK model is an effective tool to simulate exposure to mixtures of VOCs by multiple routes.

Contexte: Les facteurs de risque comportementaux, notamment l’inactivité physique, le comportement sédentaire, le tabagisme, la consommation d’alcool et le surpoids sont les principales causes modifiables de maladies chroniques telles que le cancer, les maladies cardiovasculaires et le diabète. Ces facteurs de risque se manifestent également de façon concomitante chez l’individu et entraînent des risques accrus de morbidité et de mortalité. Bien que les facteurs de risque comportementaux aient été largement étudiés, la distribution, les patrons d’agrégation et les déterminants de multiples facteurs de risque comportementaux sont peu connus, surtout chez les enfants et les adolescents. Objectifs: Cette thèse vise 1) à décrire la prévalence et les patrons d’agrégation de multiples facteurs de risque comportementaux des maladies chroniques chez les enfants et adolescents canadiens; 2) à explorer les corrélats individuels, sociaux et scolaires de multiples facteurs de risque comportementaux chez les enfants et adolescents canadiens; et 3) à évaluer, selon le modèle conceptuel de l’étude, l’influence longitudinale d’un ensemble de variables distales (c’est-à-dire des variables situées à une distance intermédiaire des comportements à risque) de type individuel (estime de soi, sentiment de réussite), social (relations sociales, comportements des parents/pairs) et scolaire (engagement collectif à la réussite, compréhension des règles), ainsi que de variables ultimes (c’est-à-dire des variables situées à une distance éloignée des comportements à risque) de type individuel (traits de personnalité, caractéristiques démographiques), social (caractéristiques socio-économiques des parents) et scolaire (type d’école, environnement favorable, climat disciplinaire) sur le taux d’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux chez les enfants et adolescents canadiens. Méthodes: Des données transversales (n = 4724) à partir du cycle 4 (2000-2001) de l’Enquête longitudinale nationale sur les enfants et les jeunes (ELNEJ) ont été utilisées pour décrire la prévalence et les patrons d’agrégation de multiples facteurs de risque comportementaux chez les jeunes canadiens âgés de 10-17 ans. L’agrégation des facteurs de risque a été examinée en utilisant une méthode du ratio de cas observés sur les cas attendus. La régression logistique ordinale a été utilisée pour explorer les corrélats de multiples facteurs de risque comportementaux dans un échantillon transversal (n = 1747) de jeunes canadiens âgés de 10-15 ans du cycle 4 (2000-2001) de l’ELNEJ. Des données prospectives (n = 1135) à partir des cycle 4 (2000-2001), cycle 5 (2002-2003) et cycle 6 (2004-2005) de l’ELNEJ ont été utilisées pour évaluer l’influence longitudinale des variables distales et ultimes (tel que décrit ci-haut dans les objectifs) sur le taux d’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux chez les jeunes canadiens âgés de 10-15 ans; cette analyse a été effectuée à l’aide des modèles de Poisson longitudinaux. Résultats: Soixante-cinq pour cent des jeunes canadiens ont rapporté avoir deux ou plus de facteurs de risque comportementaux, comparativement à seulement 10% des jeunes avec aucun facteur de risque. Les facteurs de risque comportementaux se sont agrégés en de multiples combinaisons. Plus précisément, l’occurrence simultanée des cinq facteurs de risque était 120% plus élevée chez les garçons (ratio observé/attendu (O/E) = 2.20, intervalle de confiance (IC) 95%: 1.31-3.09) et 94% plus élevée chez les filles (ratio O/E = 1.94, IC 95%: 1.24-2.64) qu’attendu. L’âge (rapport de cotes (RC) = 1.95, IC 95%: 1.21-3.13), ayant un parent fumeur (RC = 1.49, IC 95%: 1.09-2.03), ayant rapporté que la majorité/tous de ses pairs consommaient du tabac (RC = 7.31, IC 95%: 4.00-13.35) ou buvaient de l’alcool (RC = 3.77, IC 95%: 2.18-6.53), et vivant dans une famille monoparentale (RC = 1.94, IC 95%: 1.31-2.88) ont été positivement associés aux multiples comportements à risque. Les jeunes ayant une forte estime de soi (RC = 0.92, IC 95%: 0.85-0.99) ainsi que les jeunes dont un des parents avait un niveau d’éducation postsecondaire (RC = 0.58, IC 95%: 0.41-0.82) étaient moins susceptibles d’avoir de multiples facteurs de risque comportementaux. Enfin, les variables de type social distal (tabagisme des parents et des pairs, consommation d’alcool par les pairs) (Log du rapport de vraisemblance (LLR) = 187.86, degrés de liberté = 8, P < 0,001) et individuel distal (estime de soi) (LLR = 76.94, degrés de liberté = 4, P < 0,001) ont significativement influencé le taux d’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux. Les variables de type individuel ultime (âge, sexe, anxiété) et social ultime (niveau d’éducation du parent, revenu du ménage, structure de la famille) ont eu une influence moins prononcée sur le taux de cooccurrence des facteurs de risque comportementaux chez les jeunes. Conclusion: Les résultats suggèrent que les interventions de santé publique devraient principalement cibler les déterminants de type individuel distal (tel que l’estime de soi) ainsi que social distal (tels que le tabagisme des parents et des pairs et la consommation d’alcool par les pairs) pour prévenir et/ou réduire l’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux chez les enfants et les adolescents. Cependant, puisque les variables de type distal (telles que les caractéristiques psychosociales des jeunes et comportements des parents/pairs) peuvent être influencées par des variables de type ultime (telles que les caractéristiques démographiques et socioéconomiques), les programmes et politiques de prévention devraient également viser à améliorer les conditions socioéconomiques des jeunes, particulièrement celles des enfants et des adolescents des familles les plus démunies.<br>Background: Behavioural risk factors including physical inactivity, sedentary behaviour, cigarette smoking, alcohol drinking, and being overweight are major modifiable causes of chronic diseases such as cancer, cardiovascular diseases and diabetes. These lifestyle risk factors also co-occur in individuals and lead to increased risks of chronic diseases morbidity and mortality. Although single behavioural risk factors have been extensively studied, little is known about the distribution, clustering patterns and potential determinants of multiple behavioural risk factors for chronic diseases, particularly in children and adolescents. Objectives: This thesis aims 1) to describe the prevalence and clustering patterns of multiple chronic disease behavioural risk factors in Canadian children and adolescents; 2) to explore potential individual, social and school correlates of multiple chronic disease behavioural risk factors in Canadian children and adolescents; and 3) to assess, based on the conceptual framework of this study, the longitudinal influence of selected individual (sense of self, sense of achievement), social (social relations, others’ behaviours) and school (collective commitment to success, comprehension of rules) distal variables (variables situated at an intermediate distance from behaviours), as well as selected individual (demographics and personality traits), social (parental socioeconomic characteristics) and school (type of school, supportive environment, disciplinary climate) ultimate variables (variables situated at an utmost distance from behaviours) on the rate of occurrence of multiple chronic disease behavioural risk factors in Canadian children and adolescents. Methods: Cross-sectional data (n = 4724) from Cycle 4 (2000-2001) of the National Longitudinal Survey of Children and Youth (NLSCY) were used to describe the prevalence and clustering patterns of multiple behavioural risk factors in Canadian youth aged 10-17 years. Clustering was assessed using an observed to expected ratio method. Ordinal logistic regression was used to explore correlates of multiple behavioural risk factors in a cross-sectional sample (n = 1747) of Canadian youth aged 10-15 years from Cycle 4 (2000-2001) of the NLSCY. Prospective data (n = 1135) from Cycle 4 (2000-2001), Cycle 5 (2002-2003) and Cycle 6 (2004-2005) of the NLSCY were used to assess the longitudinal influence of selected distal and ultimate variables (as described above in the objectives) on the rate of occurrence of multiple behavioural risk factors in Canadian youth aged 10-15 years; this analysis was performed using longitudinal Poisson models. Results: Sixty-five percent of Canadian youth had two or more behavioural risk factors compared to only 10% with no risk factor. Behavioural risk factors clustered in multiple combinations. Specifically, the simultaneous occurrence of all five risk factors was 120% greater in males (observed/expected (O/E) ratio = 2.20, 95% confidence interval (CI): 1.31-3.09) and 94% greater in females (O/E ratio = 1.94, 95% CI: 1.24-2.64) than expected by chance. Older age (odds ratio (OR) = 1.95, 95% CI: 1.21-3.13), caregiver smoking (OR = 1.49, 95% CI: 1.09-2.03), reporting that most/all of one’s peers smoked (OR = 7.31, 95% CI: 4.00-13.35) or drank alcohol (OR = 3.77, 95% CI: 2.18-6.53), and living in a lone-parent family (OR = 1.94, 95% CI: 1.31-2.88) increased the likelihood of having multiple health risk behaviours. Youth with high self-esteem (OR = 0.92, 95% CI: 0.85-0.99) and youth from families with post-secondary education (OR = 0.58, 95% CI: 0.41-0.82) were less likely to have a higher number of behavioural risk factors. Finally, social distal variables (caregiver smoking, peer smoking, peer drinking) (Log-likelihood ratio (LLR) = 187.86, degrees of freedom = 8, P < 0.001) and individual distal variables (such as self-esteem) (LLR = 76.94, degrees of freedom = 4, P < 0.001) significantly influenced the rate of occurrence of multiple behavioural risk factors. Individual ultimate variables (age, sex, anxiety) and social ultimate variables (parental education, household income, family structure) exerted a less pronounced influence on the rate of co-occurrence of behavioural risk factors among youth. Conclusion: The results suggest that public health interventions should primarily target the individual distal (such as self-esteem) and social distal variables (such as parental smoking, peer smoking and peer drinking) to reduce or prevent the occurrence of multiple behavioural risk factors among youth. However, since distal variables (such as psychosocial characteristics and others’ behaviours) may be influenced by ultimate variables (such as demographic and socioeconomic characteristics), prevention programs and policies should also aim to improve the socioeconomic conditions of children and adolescents, particularly those of youth from less affluent families.

Les chutes chez les personnes âgées représentent un problème majeur. Il n’est donc pas étonnant que l’identification des facteurs qui en accroissent le risque ait mobilisé autant d’attention. Les aînés plus fragiles ayant besoin de soutien pour vivre dans la communauté sont néanmoins demeurés le parent pauvre de la recherche, bien que, plus récemment, les autorités québécoises en aient fait une cible d’intervention prioritaire. Les études d’observation prospectives sont particulièrement indiquées pour étudier les facteurs de risque de chutes chez les personnes âgées. Leur identification optimale est cependant compliquée par le fait que l’exposition aux facteurs de risque peut varier au cours du suivi et qu’un même individu peut subir plus d’un événement. Il y a 20 ans, des chercheurs ont tenté de sensibiliser leurs homologues à cet égard, mais leurs efforts sont demeurés vains. On continue aujourd’hui à faire peu de cas de ces considérations, se concentrant sur la proportion des personnes ayant fait une chute ou sur le temps écoulé jusqu’à la première chute. On écarte du coup une quantité importante d’information pertinente. Dans cette thèse, nous examinons les méthodes en usage et nous proposons une extension du modèle de risques de Cox. Nous illustrons cette méthode par une étude des facteurs de risque susceptibles d’être associés à des chutes parmi un groupe de 959 personnes âgées ayant eu recours aux services publics de soutien à domicile. Nous comparons les résultats obtenus avec la méthode de Wei, Lin et Weissfeld à ceux obtenus avec d’autres méthodes, dont la régression logistique conventionnelle, la régression logistique groupée, la régression binomiale négative et la régression d’Andersen et Gill. L’investigation est caractérisée par des prises de mesures répétées des facteurs de risque au domicile des participants et par des relances téléphoniques mensuelles visant à documenter la survenue des chutes. Les facteurs d’exposition étudiés, qu’ils soient fixes ou variables dans le temps, comprennent les caractéristiques sociodémographiques, l’indice de masse corporelle, le risque nutritionnel, la consommation d’alcool, les dangers de l’environnement domiciliaire, la démarche et l’équilibre, et la consommation de médicaments. La quasi-totalité (99,6 %) des usagers présentaient au moins un facteur à haut risque. L’exposition à des risques multiples était répandue, avec une moyenne de 2,7 facteurs à haut risque distincts par participant. Les facteurs statistiquement associés au risque de chutes incluent le sexe masculin, les tranches d’âge inférieures, l’histoire de chutes antérieures, un bas score à l’échelle d’équilibre de Berg, un faible indice de masse corporelle, la consommation de médicaments de type benzodiazépine, le nombre de dangers présents au domicile et le fait de vivre dans une résidence privée pour personnes âgées. Nos résultats révèlent cependant que les méthodes courantes d’analyse des facteurs de risque de chutes – et, dans certains cas, de chutes nécessitant un recours médical – créent des biais appréciables. Les biais pour les mesures d’association considérées proviennent de la manière dont l’exposition et le résultat sont mesurés et définis de même que de la manière dont les méthodes statistiques d’analyse en tiennent compte. Une dernière partie, tout aussi innovante que distincte de par la nature des outils statistiques utilisés, complète l’ouvrage. Nous y identifions des profils d’aînés à risque de devenir des chuteurs récurrents, soit ceux chez qui au moins deux chutes sont survenues dans les six mois suivant leur évaluation initiale. Une analyse par arbre de régression et de classification couplée à une analyse de survie a révélé l’existence de cinq profils distinctifs, dont le risque relatif varie de 0,7 à 5,1. Vivre dans une résidence pour aînés, avoir des antécédents de chutes multiples ou des troubles de l’équilibre et consommer de l’alcool sont les principaux facteurs associés à une probabilité accrue de chuter précocement et de devenir un chuteur récurrent. Qu’il s’agisse d’activité de dépistage des facteurs de risque de chutes ou de la population ciblée, cette thèse s’inscrit dans une perspective de gain de connaissances sur un thème hautement d’actualité en santé publique. Nous encourageons les chercheurs intéressés par l’identification des facteurs de risque de chutes chez les personnes âgées à recourir à la méthode statistique de Wei, Lin et Weissfeld car elle tient compte des expositions variables dans le temps et des événements récurrents. Davantage de recherches seront par ailleurs nécessaires pour déterminer le choix du meilleur test de dépistage pour un facteur de risque donné chez cette clientèle.<br>Falls in the elderly represent a major problem. It is therefore not surprising that the identification of factors that may increase the risk of falls has received much attention. Frailer seniors who need support to live in the community remained nonetheless poorly documented, although more recently, the Québec authorities have given high priority to interventions that target this population. Risk factors for falls are usually identified by observational prospective studies. Their optimal identification is however complicated by the fact that exposure may vary during the follow-up, and that an individual may experience more than one event. Twenty years ago, some researchers attempted to sensitize their peers in this respect, but their efforts were vain. Researchers continue today to neglect these considerations and to use improper statistical techniques, focusing on the proportion of fallers or the time to first fall. In doing so, we discard a significant amount of relevant information. In this thesis, we review the existing methods and propose a Cox hazards extension. We apply it in the study of potential fall-risk factors associated with 959 community-dwelling seniors using home-care services. Finally, we compare the results of the proposed Wei, Lin, & Weissfeld (WLW) method with those of several other techniques, notably the conventional logistic regression, the pooled logistic regression, the negative binomial regression and the Andersen & Gill regression. At baseline and every six months thereafter, participants were visited at home in order to ascertain information about potential risk factors. Falls were monitored by use of a calendar and monthly phone calls. Baseline exposure variables and updated time-varying exposures include socio-demographic characteristics, BMI, nutritional risk, gait and balance, alcohol consumption, home hazards, and medications. Almost all (99.6%) of participants showed at least one high risk factor. Exposure to multiple risks was frequent, with an average of 2.7 different high-risk factors per participant. The risk factors significantly associated to the risk of falling include male sex, age, history of falling, Berg balance score, BMI, use of benzodiazepines, number of home hazards and residential facility for seniors. Results demonstrate that the usual methods of analyzing risk factors for falling (any sort of fall as well as those leading to medical consultations) are inappropriate, as they produce considerable biases relative to the WLW model using time-dependent covariates. Bias for the considered effect measures comes from the manner in which the observed data (both measured exposures and health outcomes) was measured and defined as well as the way in which the statistical analysis took into account this information. An additional part of the thesis was undertaken to identify risk profiles of subjects regarding the recurrence of falling, defined as participants who reported at least two falls within six months of initial assessment at entry in the study. A classification and regression tree analysis classified the population into five groups differing in risk of recurrent falling, based on history of falls in the three months prior to the initial interview, Berg balance score, type of housing, and usual alcohol consumption in the six months preceding study entry. The relative risks varied from 0.7 to 5.1. A subsequent survival analysis showed that the length of time before becoming a recurrent faller varies among risk profiles. This thesis discusses highly topical subjects about a target population and a fall-risk screening activity which are priorities in the public health sector in Québec. We encourage researchers interested in the identification of risk of falls among the elderly to use the statistical method of Wei, Lin and Weissfeld because it takes into account updated time-varying exposures and multiple events. More research will be necessary to determine the best screening test for a given risk-factor in this setting and population.