Dissertations / Theses: 'Sang – Maladies – Aspect immunologique'

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Rouget-Quermalet, Vincent. "Lymphomes NK/T de type nasal : physiopathologie et rôle de la protocadherine 15 et de ses isoformes." Paris 12, 2007. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990005215580204611&vid=upec.

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Abstract:

Les lymphocytes NK (Tueurs Naturels) sont des cellules clés dans la réponse immunitaire innée grâce à leurs fonctions cytotoxiques et régulatrices. Ces lymphocytes peuvent être à l'origine d'hémopathies souvent très agressives et à mauvais pronostic vital, notamment en cas d'infection par le virus d'Epstein-Barr. Les mécanismes de leur physiopathologie sont encore mal connus, d'où des thérapeutiques souvent peu efficaces à long terme. C'est dans ce contexte que nous avons entrepris nos recherches pour améliorer les connaissances sur la physiologie des lymphocytes NK et de leurs équivalents néoplasiques. Notre premier objectif a été d'identifier de nouveaux marqueurs de ces cellules. La production de l'anticorps AY19 dirigé contre la lignée leucémique NK humaine YT nous a permis de mettre en évidence par approche protéomique, une nouvelle isoforme de la protocadhérine 15 (PCDH15) jusqu'ici décrite comme non hématopoïétique. Nous avons démontré après clonage de son cDNA, que cette nouvelle isoforme, la PCDH15C, est une protéine sécrétée. De plus lors de l'étude de lignées cellulaires, nous avons constaté que les transcrits de cette isoforme soluble et de la forme longue transmembranaire, la PCDH15A, sont restreints aux lymphomes NK/T extraganglionnaires de type nasal, aux leucémies NK ainsi qu'aux infections chroniques actives à l'EBV (CAEBV). Les premières investigations sur les prélèvements de lymphomes NK/T extraganglionnaires ont permis de mettre en évidence le transcrit de la PCDH15A et doivent être étendues aux pathologies dont les lignées dérivées sont positives. L'étude de prélèvements de sujets sains a également révélé pour la première fois, une expression du transcrit de la forme longue de la PCDH15 dans les organes lymphoïdes secondaires alors que les cellules du sang sont négatives. Ceci nous indique que la PCDH15A doit également avoir un rôle dans la régulation du système immunitaire en situation physiologique normale. La mise au point d'anticorps dirigés contre les deux isoformes, nous a permis de confirmer leur présence dans certaines lignées dérivées de lymphoproliférations NK et T. L'existence de motifs riches en proline dans la région cytosolique de la PCDH15A, le caractère sécrété de la PCDH15C et le rôle maintenant bien établi des protocadhérines et plus généralement des cadhérines dans la physiopathologie tumorale suggère un rôle essentiel de la PCDH15 dans ces désordres lymphoprolifératifs. Au vue de nos connaissances sur la PCDH15A, nous pensons que cette protéine pourrait induire des signaux par action en trans sur les cellules adjacentes PCDH15A positives voir être un marqueur de résidence. La PCDH15C pourrait quant à elle, être un facteur d'échappement au système immunitaire à l'image du rôle des cadhérines classiques qui agissent via la molécule KLRG1 exprimée sur les lymphocytes NK. Pour mieux comprendre la physiopathologie de ces désordres lymphoprolifératifs, nous avons entrepris de déterminer le profil des récepteurs lymphoïdes exprimés sur des lignées cellulaires dérivées de patients atteints de lymphomes NK/T extraganglionnaire de type nasal, ainsi que de CAEBV, qui évoluent fréquemment en lymphomes. Ces investigations nous ont permis de révéler un déficit d'expression des récepteurs KIR sur la lignée lymphoïdes NK de lymphome NK/T. Ce phénotype serait un des facteurs à l'origine de ces hémopathies puisqu'il autorise la prolifération des cellules en cas de signal activateur. La lignée NK issue de CAEBV présente quant à elle un phénotype KIR- NKG2A-. Nous avons également démontré une absence de cytotoxicité de ces lignées NK contre les cellules K562 malgré un phénotype NKp30+, ce qui confirme les données récentes de la littérature quant à l'incapacité des lymphocytes NK KIR- NKG2A- à lyser des cellules cibles. Ceci suggère de nouvelles voies de physiopathologie de ces désordres lymphoprolifératifs, indépendantes des processus de cytotoxicité granzyme/perforine dépendants Natural Killer (NK) cells are key cells of the innate immune response thanks to their cytotoxic and regulatory functions. These lymphocytes can give rise to hemopathies which are often aggressive and with a bad vital prognosis, notably after Epstein-Barr virus infection. Their physiopathological mechanisms are still poorly known and treatments are often not efficient. It's in this context that we started our investigations to improve knowledge about NK cells and their neoplasic counterparts. Our first purpose was to identify new marker of these cells. AY19 antibody, which recognises YT NK cell line derived from human leukemia, allowed us to discover by a proteomic approach, a new protocadherin (PCDH) 15's isoforme. Until now, PCDH15 was described as a protein whose expression pattern was non-hematopoietic. We demonstrated after cDNA cloning, that this new isoforme, the PCDH15C, was secreted. Furthermore, we discovered that transcripts of PCDH15C and of the transmembrane form PCDH15A, were expressed in cell lines derived from nasal NK/T cell lymphomas, leukemic NK and chronic active EBV infections. First investigations on NK/T lymphoma biopsies, allowed us to show the presence of the PCDH15A transcript and must be extended to other pathologies whose derived cell lines were positive. Normal secondary lymphoid tissue's study also revealed for the first time, the presence of the PCDH15's long form transcript whereas peripheral blood cells are negative. This protein may therefore have a function in normal physiologic conditions. Production of antibody against these two PCDH15 form, allowed us to confirm their expression in some cell lines derived from NK and T cell lymphoproliferative disorders which were positive in RT-PCR. The PCDH15A's prolin-rich domains, the soluble property of PCDH15C and the now well established role of protocadherins and cadherins in tumoral physiopathology, suggest an essential role for PCDH15 in lymphoproliferatives disorders. We believe that PCDH15A could induce a positive signal delivered in trans to nearby cells expressing PCDH15A, or be a resident marker. The PCDH15C could be an escaping factor in immune response, such as classical cadherins which inhibit NK cells through KLRG1. To better understand the physiopathology of these lymphoproliferative disorders, we determined the receptor pattern in derived cell lines. Our investigations showed a lack of KIR receptor expression in the nasal NK/T lymphoma cell lines, which would be a factor allowing beginning of these hemopathies, since it allows proliferation in case of activating signal. The CAEBV derived cell line display a KIR- NKG2A- phenotype. We also demonstrated a lack of cytotoxicity of these NK cell lines against K562, which confirms the inability of KIRNKG2A- NK cells to lyse these target cells. These results suggest new physiopathological pathways in these lymphoproliferative disorders, which are independent of granzyme/perforine cytotxicity

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Albenque, Sandra. "Conception et élaboration de biocapteurs à finalité immuno-hematologique." Bordeaux 1, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR12659.

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Abstract:

Nous présentons dans ce mémoire l'élaboration d'un biocapteur à finalité immuno-hématologique. Après avoir étudié les protagonistes de la réaction immunologique et les différents composants (biorécepteur et transducteur) des biocapteurs, nous avons entrepris la conception d'un nouveau type de biorécepteur. La première étape a été l'optimisation de supports inorganiques verre et silicium par traitement à l'aide du détergent alcalin Hellmanex ou par oxydation à l'ozone engendré par l'oxygène sous U. V. Ces supports ont été ensuite fonctionnalisés par hydrosilylation à l'aide de deux composés organosiliciés péalablement synthétisés. L'un de ces composés, amphiliphie va être capable de fixer un peptide fusiogène issu de l'extrémité NH2(bas) de la protéine Gp41 du VIH préalablement synthétisé en phase solide selon la stratégie FMOC. Afin de valider la conservation de l'intégrité des propriétés de reconnaissance du peptide lors du greffage, nous avons synthétisé selon la même méthodologie en phase solide, un peptide issu de la protéine Gp46 du virus HTLV-1 reconnu par un anticorps spécifique et un peptide témoin ne comportant pas l'épitope. Ces peptides ont été ensuite utilisés pour vérifier la spécificité de reconnaissance peptide-anticorps après greffage par technique ELISA. Les différentes étapes de fonctionnalisation par greffage des molécules organosiliciées ou peptidiques ont pu être suivies par Spectrométrie Infra-Rouge en transmission ou par réflectivité en modulation de polarisation. Nous avons ainsi, au cours de ce travail valider la spectrométrie Infra-Rouge en transmission comme mode de transduction d'un biorécepteur modèle créé par immobilisation directe d'antigène. Cette technique permet de visualiser l'interaction antigène-anticorps à la surface de matériaux. Enfin, nous avons utilisé le peptide fusiogène préalablement greffé pour immobiliser des hématies par insertion dans les membranes phospholipidiques. Cet ancrage de cellules sur support chimiquement modifié par peptides fusiogènes a pu être confirmé par microscopie photonique et microscopie électroniques à balayage.

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Fouchet, David. "Rôle des anticorps maternels dans le changement d' impact d'une maladie infectieuse : impact du choix du modèle sur la compréhension des relations hôte parasites." Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10151.

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Abstract:

En opposition avec la vision classique selon laquelle les anticorps maternels sont immunosuppesseurs, Zinkernagel (2001) a proposé qu’ils ne bloquent pas les infections mais servent uniquement à les atténuer, activant ainsi le système immunitaire de l’hôte à moindre coût. Je me suis appuyé sur le système lapin-myxomatose pour, à l’aide de modèles mathématiques, formaliser l’atténuation des maladies par les anticorps maternels, en comprendre les causes évolutives et les conséquences épidémiologiques. En effet, dans un tel système, les jeunes se trouvent face à deux situations. D’un côté, ils peuvent s’infecter tôt, développer une maladie atténuée et ainsi s’immuniser contre une éventuelle réinfection. De l’autre, ils peuvent grandir sans jamais être infectés, mais ils deviennent alors sensibles à la forme la plus sévère de la maladie. Un fort niveau de circulation du pathogène peut donc en réduire l’impact en permettant aux jeunes de s’immuniser à faible coût

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Doermann, Franck. "Intérêt du dosage sérique de l'antigène galactomannane par méthode ELISA chez les patients présentant un risque d'aspergillose invasive dans un service d'hématologie." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2P039.

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Youssefian, Tayebeh. "Trafic intracellulaire dans la lignée mégacaryocyto-plaquettaire : biogenèse des granules denses et interaction avec le virus de l'immunodéficience humaine." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T041.

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Pernelle, Michel. "Étude de la conservation des antigènes de groupes sanguins de globules rouges par stabilisation de la membrane érythrocytaire : application à la lyophilisation des globules rouges à usage diagnostique." Compiègne, 1989. http://www.theses.fr/1989COMPD285.

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Abstract:

Un des problèmes majeurs de la conservation prolongée en milieu liquide des hématies tests appliquées à la sérologie des groupes sanguins est la perte progressive de leur réactivité antigénique. Nous avons étudié la possibilité de stabiliser la membrane érythrocytaire au moyen de réactifs bifonctionnels clivables ou sensibles à l'action de protéases. Les résultats obtenus, en particulier avec les dimidoesters, ont été appliqués à la lyophilisation de ces globules rouges modifiés avec un certain succès qui laisse entrevoir la possibilité d'obtenir à moyen terme des hématies tests sous forme lyophilisée.

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Fourcade, Christine. "Aspect immunologique des relations fœto-maternelles." Paris 7, 1989. http://www.theses.fr/1989PA072151.

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Robin, Christine. "Infections fongiques compliquant les hémopathies et les greffes de cellules souches : incidence, facteurs de risque, mortalité, et développement de scores prédictifs décisionnels pour améliorer la pertinence des prophylaxies." Thesis, Paris Est, 2018. http://www.theses.fr/2018PESC0056/document.

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Abstract:

Les infections fongiques sont une complication fréquente des patients d’hématologie et en particulier des patients ayant reçu un greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). L’objectif de ce travail était d’identifier les facteurs de risque d’infections fongiques intrinsèques et la transmission.Nous avons d’abord étudié l’aspergillose invasive (AI) qui est l’infection fongique la plus fréquente chez les greffés de CSH en croisant les données du registre européen des greffés ProMise et la base de données de l’étude prospective SAIF. Nous avons mené une étude cas-témoins nichée dans une cohorte de 185 cas et 651 témoins appariés. Les facteurs associés à la survenue d’une aspergillose étaient l’irradiation corporelle totale, une GvH aiguë de grade ≥2 et la rechute de l’hémopathie. Trente-cinq cas étaient précoces (J100). Le facteur associé à la survenue d’une AI précoce était l’absence de prise de greffe. Le facteur associé à la survenue d’une AI tardive était la GvH aiguë de grade 3-4. Les facteurs associés à la survenue d’une AI très tardive étaient la GvH aiguë de grade ≥2, la rechute et la neutropénie secondaire. Tous les facteurs pré-greffe étaient effacés par les facteurs post-greffe.Puis nous avons étudié la transmission d’infection fongique par l’étude d’une épidémie de pneumocystose survenue dans le service. Douze cas de pneumocystose sont survenus en 7 mois dans le service soir beaucoup plus qu’au cours des années précédentes. L’analyse moléculaire a permis de montrer que 4 cas appartenaient au même génotype, qui est un génotype rare jamais décrit dans une série de plus de 300 génotypes en Europe. La carte de transmission a permis de constater que ces 4 patients se sont rencontrés uniquement en hôpital de jour. Cette étude est la première démonstration moléculaire d’une épidémie de pneumocystose dans un service d’hématologie Fungal infections are a common complication of hematology patients and especially in hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) recipients. The objective of this work was to identify intrinsic risk factors for fungal infections and transmission.We first studied invasive aspergillosis (IA), which is the most common fungal infection after HSCT by crossing data from the European HSCT registry ProMise and the prospective study database SAIF. We conducted a nested case-control study in a cohort of 185 cases and 651 matched controls. Factors associated with onset of aspergillosis were total body irradiation, acute GVHD grade ≥2, and relapse of the underlying disease. Thirty-five IA were early ( D100). The factor associated with the occurrence of an early IA was the absence of engraftment. The factor associated with the occurrence of late IA was acute grade 3-4 GvH. Factors associated with the occurrence of very late IA were acute GVHD grade ≥2, relapse, and secondary neutropenia. All pre-transplant factors were supplanted by post-transplant factors.Then we studied the transmission of fungal infection by studying a pneumocystosis outbreak occurring in the hematology department. Twelve cases occurred within 7 months. Molecular analysis showed that 4 of them belonged to the same genotype, which is a rare genotype never described in a series of more than 300 genotypes in Europe. The transmission map permitted to identify that these 4 patients met only in the daycare center. This study is the first molecular demonstration of a pneumocystis outbreak in a hematology ward

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Rebouissoux, Laurent. "Les hépatites auto-immunes de l'enfant : à propos de 6 observations." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23067.

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Elicha, Gussin Hélène. "Specificité antigènique des autoanticorps chez les patients atteints de maladies rhumatismales auto-immunes." Paris, Muséum national d'histoire naturelle, 2000. http://www.theses.fr/2000MNHN0028.

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Abstract:

L'étude principale décrite ici concerne les anticorps anti-histone. Pour expliquer le dépôt des complexes immuns (ci) aux membranes basales glomérulaires (GBM) chez les patients atteints de lupus (LED), l'hypothèse de l'antigène plante a été développée. Selon ce modèle, les histones (ou nucléosomes) se lient aux GBM, suivies par la liaison d’ADN et d'anticorps anti-ADN. Nous nous sommes demande si le dépôt des ci aux GBM peut être le résultat d'une liaison directe des ci avec les histones. Par des techniques de digestion des IGG par la pepsine et d'inhibition compétitive de la liaison, nous avons établi les caractéristiques de l'interaction des histones avec les IGG agrégées, les anticorps anti-histone véritables et les IG du sérum de patients atteints de LED et de polyarthrite rhumatoïde. Nous concluons que les CI se lient aux histones sur la phase solide grâce à leur portion FC. De plus, les facteurs rhumatoïdes IGM, IGG ET IGA peuvent se lier aux histones indirectement, en utilisant comme ligand les IGG ainsi attaches aux histones. Nous avons aussi porte notre attention sur la topoisomérase i. Dans notre étude portant sur 128 patients atteints de LED, nous montrons par Elisa, western blot, immuno-diffusion et immuno-absorption que des anticorps anti-topo i sont présents chez 25% de ces patients, et que leurs niveaux sont lies à l'activité de la maladie. Enfin, nous avons comparé la sensibilité clinique des tests Elisa pour les anticorps antinucléaires réalisés avec des antigènes d'origine humaine et d'origine bovine. Nous avons extrait dans les mêmes conditions les antigènes SSA, SSB ET NRNP/SM, humains et bovins, avec lesquels nous avons réalisés des tests Elisa sur lesquels nous avons dose une centaine de sérums. Nous concluons que les antigènes d'origine humaine offrent une sensibilité supérieure aux antigènes d'origine bovine. Toutefois, pour les niveaux d'autoanticorps modérés et élevés, les antigènes d'origine bovine présentent une sensibilité acceptable

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Legendre, Xavier. "La cholangite auto-immune : quelle place au sein des maladies immunologiques du foie ? A propos d'une observation." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2M094.

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Ceroi, Adam. "Les "Liver X Receptors" : modulateurs des fonctions des cellules dendritiques plasmocytoïdes et leur contrepartie leucémique." Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3015/document.

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Abstract:

Chaque cadre doit contenir un résumé de 1700 caractères maximum, espaces compris. En cas de dépassement, la coupure sera automatique. Le doctorant adresse son texte sous forme électronique selon les recommandations de la bibliothèqueLes "Liver X receptors " (LXR) sont des récepteurs nucléaires impliqués dans Phoméostasie du cholestérol. Dans les macrophages, la stimulation de la voie LXR accroît la clairance des corps apoptotiques et réprime la réponse inflammatoire. Les LXR inhibent également la prolifération et la survie de cellules malignes.L'activation des LXR dans les cellules dendritiques plasmocytoïdes (PDG) augmentent la clairance des microparticules (MP), via l'induction du récepteur au phosphatidylsérines BAIL L'internalisation des MP active la voie NF-KB ou la voie LXR pour des MP dérivées respectivement, de cellules endothéliales (EMP) ou plaquettaires (PMP). Ces deux voies de signalisation se réprimaient mutuellement, déterminant la réponse inflammatoire des PDG.La contrepartie leucémique des PDC (LPDC) est à l'origine d'une leucémie aiguë agressive, la BPDCN. Nous avons observé une dérégulation de Phoméostasie du cholestérol dans ces cellules. L'activation de la voie LXR entraine un efflux du cholestérol associé à un effet cytotoxique et antiprolifératif. Ils peuvent impliquer : la répression de NF-KB ; ainsi que l'inhibition de la signalisation induite par le facteur de survie IL-3 (incluant STAT5 et Akt). L'utilisation d'un modèle xénogénique murin de BPDCN traitée par agoniste LXR montre une diminution de la cytopénie induite par les LPDC et des infiltrats spléniques et médullaires.Ces travaux démontrent la fonctionnalité de la voie LXR dans les PDC et LPDC, ainsi qu'une régulation croisée avec NF-KB. L'activation de cette voie a démontré son implication dans la clairance des MP et la régulation de la réponse inflammatoire des PDC, ainsi qu'un effet anti-leucémique sur les LPDC Nuclear Liver X Receptors (LXR) are involved in cholesterol homeostasis. In macrophages, LXR promote apoptotic body/cell clearance and repress inflammatory responses. LXR are also shown to inhibit proliferation and survival of malignant cells.In plasmacytoid dendritic cells (PDC), LXR stimulation increases microparticle (MP) engulfment via the increased expression of the PS receptor, BAIL MP engulfment induced NF-icB or LXR activation, depending on the endothelial (EMP) or platelet (PMP) origin of MP, respectively. Overall, we show a crosstalk involving LXR and NF-KB, which dictates the inflammatory fate of PDC engulfing MP.The leukemic PDC counterpart (LPDC) is responsible of an aggressive hematologic malignancy, called blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN). In contrast to healthy PDC and other acute leukemias (including lymphoid and myeloid acute leukemias), we report here a specific downregulation of cholesterol homeostasis-related genes in LPDC. LXR pathway activation increases cholesterol efflux and inhibits cell proliferation and survival. This may involve: inhibition of NF-KB signaling pathway and of signaling pathways induced by the survival factor IL-3 (involving Akt and STAT5). Using a xenogeneic mouse model of BPDCN, LXR agonist treatment reduces BPDCN-induced cytopenia as well as bone marrow and spleen LPDC infiltration.Overall, we demonstrate that LXR receptors are functional in PDC and LPDC and are involved in a cross-regulation mechanism with NF-KB. LXR receptors promote MP clearance and control inflammatory responses in PDC, as well as exert an anti-leukemic therapeutic effect in BPDCN via several mechanisms, including cholesterol efflux

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Lellouche, Eric. "L'immunité locale dans deux parasitoses oculaires, toxoplasmose et onchocércose." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P084.

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Jouand, Nicolas. "Etude de la réponse lymphocitaire T non conventionnelle restreinte par HLA-E lors de l'infection par le cytomégalovirus chez les patients transplantés rénaux." Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT1002/document.

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Abstract:

L'infection à Cytomégalovirus Humain (HCMV) demeure une cause majeure de morbidité chez les individus immunodéficients. L'immunité antivirale étant primordiale dans la gestion du virus chez l'hôte, la compréhension du rôle de chacun des effecteurs immuns dans la lutte contre le HCMV est cruciale pour améliorer à l'avenir la prise en charge de ces patients. Dans cette étude, nous avons caractérisé ex vivo par une approche qualitative et quantitative les lymphocytes T CDS non conventionnels restreints par HLA-E et spécifiques du peptide signal d'UL40 (LT HLAEuL4o) chez des patients transplantés rénaux (n=119) et des individus sains (n=25). Nous montrons que leur développement est lié à l'infection à HCMV du receveur et est spécifique de la souche virale infectante. Présents chez un individu HCMV• sur trois, les LT HLA-EuL4o s'amplifient de manière quasi-clonale pouvant représenter jusqu'à 40% des LT CDS circulants. De plus, il apparaît que l'allèle HLA-A *02 et le génotype HLA-E*01 :01101 :03 sont des facteurs associés à la génération de ces populations. De phénotype effecteur-mémoire, les LT HLAEuL4o sont doués de capacités cytotoxique et cytokinique (TNF-a, IFN-y, IL-2). Ils reconnaissent, outre le peptide nominal, des nonamères relativement proches, dont certains correspondent à des peptides signaux issus des protéines HLA-I présentés physiologiquement par HLA-E, posant ainsi la question d'une réactivité autologue et/ou allogénique potentielle. En conclusion, nos résultats soulignent l'importance d'étudier le rôle des LT HLA-EuL4o dans la protection contre le HCMV et leur possible impact dans un contexte de transplantation Human Cytomegalovirus (HCMV) infection remains a major cause of morbidity in immunodeficient individuals. Antiviral immunity being essential in the management of the virus in the host, understanding the role of each of the immune effectors in the anti-HCMV immune response is crucial to improve the upcoming management of these patients. ln this study, we characterized ex vivo, by a qualitative and quantitative approach, the unconventional UL40-specific HLA-E-restricted CDS T lymphocytes (LT HLA-EuL4o) · in kidney transplant patients (n = 119) and healthy volonteers (n = 25). We show that their development is related to HCMV infection of the recipient and is specific for the infectious viral strain. LT HLA-EuL40 cells are quasiclonal populations present in approximately 30% of the HCMV• individuals and can account for up to 40% of circulating CDS T cells. ln addition, it appears that the HLA-A*02 allele and the HLA-E*01 :01/01 :03 genotype are factors associated with the generation of these populations. LT HLA-EuL4o are effector-memory CDS T cells capable of cytotoxicity and cytokine production (TNF-a, IFN-y, IL-2). ln addition to the nominal peptide, these cells recognize a set of relatively close nonamers, including signal peptides derived from HLA-I proteins presented physiologically by HLA-E, thus raising the question of potential autologous and/or allogeneic reactivity. ln conclusion, our results highlight the importance of studying the role of l T HLA-EuL4o in the protection against HCMV and their possible impact in a transplant context

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Togbe, Dieudonnée. "Récepteurs Toll (TLRs) et leurs voies de signalisation : rôles dans les réponses innée et acquise aux antigènes de la tuberculose et du paludisme (malaria)." Orléans, 2007. http://www.theses.fr/2007ORLE2047.

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Abstract:

Les maladies infectieuses sont responsables de 14 millions de décès chaque année dans le monde. La reconnaissance des motifs structuraux des pathogènes se fait par l’intermédiaire de récepteurs dont les "Toll-like" ou TLRs. Les TLRs et leurs molécules adaptatrices sont des composants fondamentaux de l'immunité innée. Cette étude vise à comprendre le rôle des TLRs, de leurs voies de signalisation et de certaines cytokines induites dans les réponses immunitaires mises en œuvre dans les modèles de maladies infectieuses comme la malaria cérébrale, la tuberculose, l’asthme allergique et non allergique. L’analyse est réalisée chez les souris génétiquement déficientes pour différents TLRs, les molécules adaptatrices MyD88, TIRAP, et TRIF ainsi que les molécules de la famille du TNF. Cette étude a permis de montrer que la voie de signalisation impliquant TLR4, MyD88 et TIRAP est essentielle, alors que les voies impliquant TRIF ou IL-1R1 et IL-18R ne sont pas indispensables à l’inflammation des voies respiratoires induite par le LPS. Dans le modèle d’infection par Plasmodium berghei Anka, ni les TLRs, MyD88, TIRAP, ou TRIF ne sont impliqués dans la pathogenèse de la malaria cérébrale. Nous avons également mis en évidence le rôle majeur joué par LTa, LTb et les voies de signalisation impliquant TNFR2 et LTbR dans la malaria cérébrale. Finalement, dans le modèle d’infection à Mycobactérium tuberculosis, au-delà des voies TLRs, la voie IL-1R1 dépendante de MyD88 est essentielle pour le contrôle de l’infection aigue.

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Desport, Michel. "Mise en evidence d'une cytotoxicite lymphocytaire spontanee chez la carpe (rein, rate, sang) : influence de la temperature d'elevage, d'une immunostimulation (thymosine), relation entre cette cytotoxicite et la defense contre une infection bacterienne." Limoges, 1986. http://www.theses.fr/1986LIMO0012.

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Dauphin, Gwenaëlle. "Développement d'outils sérologiques et moléculaires pour le diagnostic et l'étude de la prévalence de la maladie de Borna en France." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T065.

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Abstract:

La 4e de couverture indique : "La maladie de Borna, décrite depuis 200 ans en Allemagne, est une méningo-encéphalomyélite affectant principalement les chevaux et moutons. L'agent étiologique (le "Borna Disease Virus" ou BDV) a été récemment caractérisé et classé dans la nouvelle famille des Bornaviridae de l'ordre des Mononegavirales. Sa répartition géographique et son spectre d'hôte s'avèrent plus larges que rapporté jusqu'alors. L'aspect zoonotique de la maladie reste controversé, principalement en raison du manque de fiabilité des techniques diagnostiques. Ce travail avait pour but la mise au point d'outils diagnostiques, à la fois moléculaire (RT-PCR nichée) et sérologique (ELISA, Western blot, IFI). L'outil moléculaire, appliqué à 206 prélèvements d'animaux présentant majoritairement des troubles nerveux, a permis de détecter de l'ARN viral dans des encéphales de bovin (1/31), renard (6/61) et cheval (3/87), ainsi que dans 16/35 prélèvements sanguins de chevaux. Ce résultat constitue à la fois la première mise en évidence de génome du BDV en France et sa première détection chez le renard. Par ailleurs, le développement des outils sérologiques était basé sur la production -à la fois en systèmes eucaryote et procaryote- de deux protéines recombinantes p24 et p40, antigènes les plus immunogènes du BDV. L'ELISA anti-p24 a permis d'estimer le taux de séroprévalence à 30% (35/119) chez des chevaux présentant des troubles neurologiques et à 9% (15/155) chez des chevaux cliniquement sains. Enfin, les premiers cas de maladie de Borna rapportés en France sont décrits. Ce travail a donc permis de montrer que le BDV circule en France et que son importance doit être prise en compte par la filière équine. Le réseau de maladies neurologiques, récemment mis en place au sein du RESPE (Réseau d'Epidémiosurveillance des Pathologies Equines) pourrait permettre de récolter des informations utiles sur l'incidence des principales maladies neurologiques infectieuses. "

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Cavaillès, Pierre. "Etude du contrôle génétique de l'atopie et de la résistance à la toxoplasmose, à l'aide de lignées congéniques réciproques de rats BN et LEW." Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30149.

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Abstract:

La plupart des maladies humaines sont dites multifactorielles car elles résultent d'interactions entre des facteurs génétiques et environnementaux. L'hétérogénéité génétique de la population humaine et la variabilité de l'environnement rendent leur étude difficile. En conditions expérimentales, les facteurs environnementaux sont contrôlés, et des souches, génétiquement homogènes, peuvent être utilisées. Les résultats des études sur les modèles animaux peuvent être appliqués à la pathologie humaine grâce à la connaissance des régions synténiques des génomes humains et animaux. Les rats BN et LEW représentent un bon modèle pour l'étude de ces pathologies. Ces souches montrent une polarisation inverse de leur réponse immune. Les rats BN sont susceptibles, et les LEW résistants, aux désordres immunologiques de type 2, alors que les LEW sont susceptibles, et les BN résistants, aux maladies auto-immunes de type 1. Ce modèle BN/LEW est la base de notre travail qui consiste en l'étude génétique de deux pathologies, l'atopie et la toxoplasmose. Suite à l'injection d'Atps , les rats BN, à l'inverse des LEW, développent une forte réponse IgE, caractéristique de l'atopie. Des analyses de liaison sur des populations F2 (LEW x BN) ont permis d'identifier le locus Aiid11 qui contrôle la cinétique de la réponse IgE, sur le c201, et les locus Aiid2 et Aiid3 qui contrôlent l'intensité de la réponse, sur les c10 et c9. Les lignées congéniques réciproques BN/LEW nous ont permis d'affiner la localisation d'Aiid2 et Aiid3. Aiid2 a été réduit à 7 cM et subdivisé en deux sous locus de 5 cM et 2 cM ce qui indique l'implication de plusieurs gènes. Aiid3 a été réduit à 1,2 cM et joue un rôle majeur, de manière dépendante du fond génétique. Les lignées congéniques BN. LEWc9 développent une réponse IgE 10 fois plus faible que la souche parentale BN alors que chez les LEW. BNc9, l'effet de ce locus est à peine détecté (J Immunol 2004, 172:6354-61). L'expression de la molécule CD45 sur les cellules T définit deux sous populations présentant des fonctions et des profils de sécrétion de cytokines différents. Les lymphocytes T CD45RChigh produisent principalement de l'IL-2 et de l'IFN-g et les cellules T CD45RClow de l'IL-4, IL-10 et IL-13. Le ratio des cellules T CD4 et CD8 CD45RChigh/CD45RClow est plus élevé chez les rats LEW que chez les BN, différence intrinsèque aux cellules hématopoïétiques. Une analyse de liaison sur une population de rats F2 a mis en évidence deux locus contrôlant le niveau d'expression de CD45 sur les cellules T CD4 et CD8, Cec11sur le c9 et Cec2 sur le c20. La dissection génétique grâce aux rats congéniques a montré que Cec1 co-localise avec Aiid3 (1,2 cM) (J Immunol 2004, 173:3140-7). . .

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Rommelaere, Samuel. "Pantéthéinases sériques : Nature, origine et fonctions." Aix-marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM4114.

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Abstract:

Les molécules Vanin (vnn) sont des patéthéinases qui hydrolysent la patéthéine en patothénate et cystéamine. Les vnn modulent le stress tissulaire en réponse à des agents inféctieux ou toxiques. Une activité pantéthéinase sérique a été identifiée mais son origine, sa fonction et son identité moléculaire sont inconnues. Notre objectif était d'identifier des régulateurs de la vnn sérique et d'étudier ses fonctions Vanin (vnn) genes code for pantetheinases that hydrolyse pantethine to pantothenate and cysteamine. Vnn enzymes appear as modulators of tissue stress response to infectious, toxic or immune challenges. A seric pantetheinase activity has been described but its origin, molecular nature and function are not known. The objectives were to identify regulators of seric Vnn and to investigate its functions

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Woods, Anne. "Infection et autoimmunité : Approches expérimentale des mécanismes de rupture de la tolérance B lymphocytaire." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2007/WOODS_Anne_2007.pdf.

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Abstract:

Les maladies autoimmunes sont liées à des facteurs génétiques et environnementaux, parmi lesquels les états infectieux semblent tout particulièrement impliqués. Toutefois, les mécanismes par lesquels les infections influencent le développement de ces maladies restent inconnus. Nous avons tenté d’approcher ces mécanismes par des modèles transgéniques murins exprimant des facteurs rhumatoïdes (FR) chimériques en présence ou en absence de leur autoantigène (IgG humaines). Dans ce modèle, les cellules B FR restent immunologiquement ignorantes vis-à-vis de leur autoantigène. Toutefois, l’infection des souris transgéniques FR par Borrelia burgdorferi (Bb) rompt cet état d’ignorance grâce à la formation de complexes immuns Bb/IgG humaines anti-Bb induisant un signal synergique entre le BCR et des récepteurs reconnaissant les antigènes de Bb (probablement des récepteurs Toll-like, TLR). Cette rupture de tolérance nécessite également l’intervention d’une aide T. En revanche, une infection par le virus de la grippe ne rompt pas l’ignorance des cellules B FR dans notre modèle transgénique, malgré la capacité de cette infection à induire une libération d’IFN de type I associée par ailleurs à de nombreuses atteintes autoimmunes, même lorsque le transgène est exprimé sur un fond autoimmun NZBxNZW(F1). L’infection par Bb provoque une hyperactivation B polyclonale. Ce phénomène mal connu a des conséquences à la fois sur la réponse immunitaire anti-infectieuse et sur la production d’autoanticorps potentiellement pathogènes. L’infection de souris déficientes pour MyD88 (envisagée au départ pour comprendre le rôle des TLR dans la rupture de tolérance des cellules B FR) nous a permis de mettre en évidence le rôle de cette protéine dans l’hyperactivation B polyclonale. MyD88 inhibe le développement d’une réponse de type Th2 empêchant ainsi probablement une production accrue d’IL-4 capable d’activer directement et de manière excessive les cellules B Autoimmune diseases are associated with genetic and environmental factors. Among the latter, infections have been particularly implicated. However, the mecanisms of such an association between infections and autoimmune diseases are still unknown. We have tried to understand those mecanisms by using transgenic mouse models expressing chimeric rheumatoid factors (RF) in the presence or in the absence of their autoantigen (human IgG). In these models, RF B cells are ignorant towards their autoantigen. However, infection of RF trangenic mice with Borrelia burgdorferi (Bb) breaks this state of tolerance thanks to the formation of Bb/anti-Bb human IgG immune complexes that induce a synergic signal between the BCR and a receptor recognising Bb antigens (probably a Toll-like receptor, TLR). This tolerance breakdown needs T cell help. On the other hand, infection with influenza virus does not break RF B cell tolerance in our tg model although this infection is able to induce type I IFN production, otherwise often associated with autoimmune diseases, and even when the transgene is expressend on an autoimmune background, NZBxNZW(F1). Bb infection induces a polyclonal B cell activation. Ce phenomenon is not well known, it has consequences on the immune response against infections and on the production of potentially harmfull autoantibodies. The infection of MyD88 deficient mice (considered at first to understand the role of TLR in the RF B cell tolerance breakdown) showed that this protein is important for polyclonal B cell activation. MyD88 inhibits the development of a Th2 immune response, thus probably preventing an increased production of IL-4 that can directly and excessively activate B cells

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Podevin, Guillaume. "Approche chirurgicale de la thérapie génique in vivo des maladies héréditaires du foie." Nantes, 2006. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=51f552e2-17c0-447d-ba36-77190321cf3b.

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Abstract:

Idéalement, la thérapie génique des hépatopathies héréditaires doit permettre une synthèse continue d’une protéine thérapeutique active. Néanmoins, les transferts de gène hautement efficaces obtenus dans les hépatocytes in vivo se traduisent par une expression transitoire du transgène, du fait de l’induction d’une réponse immunitaire dirigée contre le produit de celui-ci. Afin d’éviter cet inconvénient, nous avons développé chez le rat une approche chirurgicale dans laquelle l’administration des vecteurs a été effectuée grâce à une perfusion du foie après exclusion vasculaire complète. En vue d’un essai clinique, nous avons aussi appliqué des techniques chirurgicales de perfusion hépatique sur deux modèles de grands animaux, l’agneau et le macaque. Nos travaux ont montré que : (1) le foie isolé-perfusé et la purification du surnageant viral afin d’enlever la protéine soluble transgénique sont tous deux nécessaires pour diminuer de manière significative la réponse immunitaire, (2) les interventions chirurgicales ont été bien tolérées dans les deux espèces de grands animaux, (3) les hépatocytes du foie des agneaux n’ont pas étés facilement accessibles aux vecteurs viraux, probablement à cause d’une membrane basale épaisse. En conclusion, la technique de perfusion avec exclusion vasculaire pour le transfert de gène in vivo dans le foie est un bon moyen d’obtenir une expression durable de la protéine thérapeutique. Le primate non-humain est le seul modèle qui peut permettre de clairement définir le potentiel de la thérapie génique du foie en pratique clinique Ideally, gene therapy for inherited diseases should result in indefinite synthesis of fully active therapeutic protein. Nevertheless, highly efficient gene transfer into hepatocytes in vivo resulted in transient expression of the transgene, due to induction of an immune response against the transgene product. To circumvent this drawback, we developed in rats a surgical approach in which vectors administration was performed through asanguineous perfusion of the liver after complete vascular exclusion. In sight of clinical trial, we also applied surgical techniques of liver perfusion on two large animal models, the lamb and the macaque. Our works demonstrated that: (1) both asanguineous perfusion of the liver together with purification of the viral surpernatant in order to remove soluble transgenic protein were required to decrease significantly immune response, (2) surgical procedures were well tolerated in the two large animal species, and (3) hepatocytes in lamb liver were not easily accessible to viral vectors probably because of thick basal lamina. In conclusion, asanguineous perfusion for in vivo liver gene transfer is a good way to obtain sustained expression of the transgenic protein. Non-human primate is the only relevant model to clearly define the potential of liver gene therapy in clinics

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Faufingue, Jean-Hugues. "Toxocarose humaine et Ig G4 spécifiques." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2P067.

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Papapietro, Olivier. "Dissection génétique et études fonctionnelles du locus de contrôle de l'atopie Aiid3 et du locus contrôle de la toxoplasmose Toxo1, dans le modèle des rats BN et LEW." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/1037/.

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Abstract:

Chez l'homme, le développement des maladies multifactorielles résulte d'interactions complexes entre des événements environnementaux et des facteurs de prédisposition génétiques. L'hétérogénéité de ces paramètres complique l'identification des gènes et des mécanismes physiopathologiques impliqués mais l'utilisation de modèles animaux expérimentaux permet de contourner ces difficultés. Nous avons utilisé les souches de rats BN et LEW qui différent largement dans leurs réponses immunitaires normales et pathologiques pour étudier le déterminisme génétique des susceptibilités à l'infection toxoplasmique et aux désordres immunologiques induits par les sels de métaux lourd. Notre travail a permis l'identification d'un locus majeur baptisé Toxo1 sur le chromosome 10 (c10) déterminant l'issu de l'infection chez le rat de façon indépendante du fond génétique. Par ailleurs, nos études fonctionnelles associent la résistance in vivo dépendante du locus Toxo1 à l'incapacité du parasite à proliférer et survivre in vitro dans les macrophages et les monocytes. La même stratégie génétique a été mise en œuvre pour l'étude de la susceptibilité aux désordres immunopathologiques induits par les sels de métaux lourds et a conduit à identifier une zone de 117Kb comprenant 4 gènes dont 2 sont polymorphes et impliqués dans le fonctionnement du système immunitaire. Ce travail fournit des informations précieuses pour des études génétiques ciblées dans des cohortes de patients et pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués Most human immune diseases are multifactorial, resulting from interactions between genetic and environmental factors. Their studies are hampered by genetic heterogeneity of human populations and by the variability of environment. In experimental conditions, using rodent models, environmental and genetic factors are under control. BN and LEW rats represent a powerful model to study immune-mediated diseases since they show strong differences in normal and pathological immune response. We used these strains to study genetic control of toxoplasmosis issue and mercury susceptibility. Linkage analyses in F2 (LEWxBN) rats followed by genetic dissection using reciprocal congenic and sub-congenic lines lead us to identified identified a major locus on chromosome 10 (c10) called Toxo1 in a 1. 09Mb region that direct toxoplasmosis outcome independently of the genetic background. Two major candidate genes have been identified and their implications in congenital toxoplasmosis outcome in human cohorts are under investigation. By a similar strategy, genetic control of heavy metal-mediated immune disorder has been investigated. In the BN rats, mercury salt induced IgE production, auto-antibodies-mediated nephritic syndrome and ANCA-associated vasculatis while the LEW rats are completely resistant to the disease induction. In this work, we show that the Aiid3 locus previously identified by our group control the set of the mercury-induced symptoms. Genetic dissection of the locus leads us to localize the gene(s) of control within a critical 117Kb region. 4 genes are present within this region and 2 are both polymorph and implicated in immune system homeostasis and function and appear as major candidate genes for the Aiid3-mediated biological effect

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Niccoli-Sire, Patricia. "Etude des isoformes de la thyroperoxidase humaine." Aix-Marseille 2, 1998. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/1998AIX2665U.pdf.

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Colacios, Céline. "Etude du contrôle génétique des maladies immunes : identification des loci Fort1 et Eae4a qui contrôlent les cellules T régulatrices Foxp3+ et la suceptibilité à l'encéphalomyélite autoimmune expérimentale." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30140.

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Abstract:

Des analyses de liaison dans des rats F2 (LEWxBN) et une dissection à l’aide de lignées congéniques BN/LEW ont permis d’identifier sur le chromosome 9 (c9) le locus Aiid3 qui contrôle l’Aiid (Atps-induced immunological disorders) et la réponse IgE en particulier. Nous avons aussi montré que la susceptibilité du rat LEW à l’EAE est aussi contrôlée par le loci Eae4a de 1,4cM sur le c9 qui inclut totalement Aiid3 et que la résistance au développement de l’EAE est associée à une expansion des lymphocytes T Foxp3+ régulateurs. Nous avons découvert que la population des lymphocytes T Foxp3+ régulateurs est plus représentée chez les rats BN que chez les LEW et que cette différence est sous le contrôle d'une région de 0,4cM sur le c9 co-localisant avec Aiid3. Ce locus a été baptisé Fort1 (Foxp3 regulatory T cells locus 1). Les loci Aiid3 et Fort1 sont localisés dans un intervalle de 700kb dans lequel se trouve un gène candidat majeur Vav1 qui présente un polymorphisme BN/LEW Linkage analyses in F2 (LEWxBN) rats followed by genetic dissection using BN/LEW reciprocal congenic lines identified on chromosome 9 (c9), the Aiid3 locus that plays a major role in the control of Aiid (Atps-induced immunological disorder) and particularly the IgE response. Then we identified the locus Eae4a that controls the susceptibility of LEW rats to EAE, in a 1. 4cM interval on c9 that fully includes the Aiid3 locus. We demonstrate in this model that the resistance to EAE was associated with an increased amount of Foxp3 regulatory T cells in peripheral lymph nodes. We show that Foxp3+ regulatory T cells are more abundant in BN than in LEW rats, and this difference between BN and LEW rats is controlled by a locus named Fort1 for Foxp3 regulatory T cells locus 1, on c9 that colocalize with Aiid3. Aiid3/Fort1 loci are localized in a interval of 700kb that contains a major candidate gene Vav1 in wich we identified a BN/LEW polymorphism

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Gernez, Yaël. "Mécanismes fonctionnels et signalisation intracellulaire dans les maladies allergiques et inflammatoires chez l'homme." Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX20689/document.

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Abstract:

La première partie de ce travail se centre sur la recherche de tests sanguins (reposant sur les granulocytes) de dépistage, de suivi et d’efficacité thérapeutique dans différentes maladies allergiques. Elle débute par un travail réalisé dans la maladie asthmatique. Elle se poursuit par l’étude du rôle des granulocytes (polynucléaires neutrophiles et/ou polynucléaires éosinophiles et/ou basophiles) dans deux maladies allergiques : l’oesophagite à éosinophiles et les allergies alimentaires. Chez des patients atteints d’oesophagite à éosinophiles, nous avons étudier le profil d’activation des éosinophiles sanguins et de l’œsophage. Nous nous sommes focalisés sur certains marqueurs d’activation de surface (CD66b) et sur certains phosphoépitopes d’intérêt (Ph-STAT1 et Ph-STAT6). Nous avons démontré que les éosinophiles sanguins avaient un profil spécifique dans cette maladie. Enfin, cette première partie s’achève par deux études portant sur les basophiles sanguins dans les allergies alimentaires, plus précisément, dans les allergies aux fruits à coques ; Nous avons développé de nouveaux potentiels tests de dépistage de patients atteints d’allergies alimentaires, d’identification des allergènes responsables ainsi que de potentiels marqueurs d’évaluation d’efficacité de nouvelles thérapeutiques dans les allergies alimentaires par l’utilisation des marqueurs d’activation de surface des basophiles.La deuxième partie se centre principalement sur le rôle des polynucléaires neutrophiles (PNN) du sang et des voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose. La mucoviscidose est la maladie génétique autosomique récessive la plus fréquente dans l’Europe du nord. Son pronostic est étroitement lié à l’atteinte pulmonaire, qui se caractérise par des infections à répétition, une obstruction et une inflammation à PNN. Notre équipe a tout d’abord démontré que les PNN sanguins de patients atteints de mucoviscidose présentaient un déficit en glutathion. Nous avons donc réaliser un essai clinique de phase IIa ou, N-acétyl-cystéine (précurseur du glutathion) était donné, à forte dose et par voie orale à des patients atteints de mucoviscidose. Ce traitement par N-acétyl-cystéine pendant douze semaines a permis une correction du déficit des PNN sanguins en glutathion. Cette correction de l’excès de stress oxydatif au sein des PNN a permis une diminution significative du nombre d’exacerbation chez les patients atteints de mucoviscidose. En revanche, possiblement en raison de la courte durée de ce traitement, aucune différence significative ne fut observée au niveau des paramètres de fonction respiratoire, tels que le VEMS. De plus, nous avons démontré que les PNN des voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose dysfonctionnaient. En effet, alors qu’il était rapporté dans la littérature que les PNN nécrotiques des voies aériennes larguaient de manière passive l’élastase et la myélopéroxidase, nous avons démontré que les PNN vivants larguaient de manière active ces deux enzymes, dont la présence est en étroite corrélation avec le déclin de la fonction pulmonaire.. Nous avons alors émis l’hypothèse que les PNN, lors de leur migration du sang vers les voies aériennes, s’activaient anormalement. Nous avons donc décider d’étudier leurs cascade d’activations intracellulaire. Nous avons ainsi démontré que les PNN des voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose présentaient une régulation positive de la voie mTOR. mTOR étaient possiblement activé par la pléthore d’acides aminés présents dans le poumon mucoviscidosique. mTOR pourrait refléter une possible survie prolongée des PNN des voies aériennes du poumon mucoviscidosique. Ces PNN pourraient aussi secréter de nouvelles protéines, alors même qu’ils sont « conventionnellement » définis comme cellules terminallement différenciées. [...] Summary of the first part. We hypothesized that granulocytes were not only playing an effector role in atopic diseases, but also a regulatory role. Furthermore, we proposed that granulocytes, due to their rapid activation response, could be used in rapid non-invasive whole blood assays for Allergic Asthma (AA), Food Allergy (FA) and Eosinophillic Esophagitis (EoE), three allergic diseases. We first studied asthma. Then, we explored the profil of activation of blood eosinophils in patients with EoE. We explored some activation surface markers (CD66b) and some intracellular phosphoepitopes of interest (Ph-STAT1 and Ph-STAT6). We then focused our attention on blood basophils in food allergy. We developped a potential blood basophil assay (based on two basophil activation surface markers, CD203c and CD63), which could discriminate a patient with food allergy, which could also identify the offending allergen and, which could monitor the effect of new therapy.Summary of the second part. We focused our attention on the role of the blood and sputum neutrophils in cystic fibrosis (CF). Cystic fibrosis is the most frequent disease in Caucasians. While CF affects all exocrine organs throughout the body, its lung manifestation represents the main cause of morbidity and mortality. We first discovered that blood neutrophils were deficient in glutathion. We therefore started a clinical phase IIa, where N-acetyl-cystein were given orally in high dose to patients with CF for twelve weeks. Thanks to this regimen, the deficit in glutathion in blood PNN disappeared. The number of exacerbations significantly decreased, however, no positive effect were observerd on the lung function. Furthermore, we demonstrated that profound functional and signaling changes readily occur within viable PNN recruited to CF airways, compared to their blood counterparts. For a long time, neutrophil dysfunction in CF airways has been equated with necrosis and passive release of elastase, DNA and, actin. However, we established recently by direct ex vivo analysis of airway neutrophils from CF patients that a large fraction of these cells are viable and appear to actively release these enzymes-containing granules. We also show that neutrophils that entered CF airways have increased phosphorylation of key effectors in the amino acid-regulated mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. An upregulation of the mTOR pathway might reflect an increase of the survival of the neutrophils in the airways. Another common view of peripheral neutrophils is that of terminally differentiated population, with little if any ability to become anabolic. However, we outlined the ability of human neutrophils to modify their transcriptional profile upon migration to the lung in CF. The last part of these thesis is a combination of knowledge that we acquired on the blood basophils in food allergy and on the neutrophils from the airways of patients with CF. We are currently trying to develop an unmet need blood (basophil) test which could discrimate the CF patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. We are also trying to understand the role of airways neutrophils and eosinophils in the pathogenese of these disease

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Doan-Ngoc, Tra-My. "Caractérisation des fonctions immunologiques et migratoires des lymphocytes T CD8 TEMRA en transplantation rénale." Thesis, Nantes, 2019. http://www.theses.fr/2019NANT1021.

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Abstract:

L’un des enjeux en transplantation est d’identifier précocement des biomarqueurs prédisant la survenue d’un rejet chronique et d’améliorer la compréhension des causes aboutissant à la perte tardive du greffon afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi les facteurs associés à l’échec de greffe et au rejet chronique, les cellules T mémoires sont maintenant considérées comme l'un des principaux obstacles à la réussite de la transplantation et les travaux de notre équipe ont démontré une association entre la fréquence des lymphocytes T CD8 Effecteur Mémoire (EM) ré-exprimant le CD45RA (TEMRA) et le sur-risque de perte du greffon. Mes travaux de doctorat montrent que les fonctions immunologiques des TEMRA CD8 présentent de grande similitude avec celles des EM CD8 après stimulation conjointe du TCR et avec l'IL-15, notamment la capacité à induire l’activation endothéliale aboutissant à la création d’un environnement pro-inflammatoire et une adaptation de leur métabolisme aux stimuli inflammatoires. Nous montrons également que les TEMRA CD8 des patients transplantés présentent des propriétés migratoires supérieures à celles des EM CD8 avec notamment une adhésion forte à l’endothélium activé et une capacité accrue de transmigrer en réponse à la chimiokine CXCL12. Nous démontrons que CXCL12 agit comme une molécule de costimulation en activant les fonctions effectrices des TEMRA et des EM CD8. Enfin, nous avons mis en évidence que l’IL-15 augmente la migration des TEMRA et de EM en favorisant la génération dePSGL-1 fonctionnel en augmentant la sialylation de cette molécule One of the challenges in transplantation is to identify early biomarkers predicting the occurrence of chronic rejection and to improve understanding of the causes leading to late loss of the graft in order to develop new therapeutic strategies. Of the factors associated with transplant failure and chronic rejection, memory T-cells are now considered to be one of the major barriers to successful transplantation, and our team's work has demonstrated an association between the frequency of CD8 Effector Memory (EM) re-expressing CD45RA (TEMRA) and the risk of graft loss. My Ph.D.work shows that the immunological functions of CD8 TEMRA are very similar to those of CD8 EMafter joint stimulation of TCR and IL-15, including the ability to induce endothelial activation resulting in the creation of a pro-inflammatory environment and an adaptation of their metabolism to inflammatory stimuli. We also show that CD8 TEMRA in transplant patients have higher migratory properties than CD8 EM, including strong adhesion to activated endothelium and increased ability to transmigrate in response to chemokine CXCL12. We demonstrate that CXCL12 acts as a costimulatory molecule by activating the effector functions of TEMRA and CD8 EM.Finally, we have shown that IL-15 increases the migration of TEMRA and EM by promoting thegeneration of functional PSGL-1 by increasing the sialylation of this molecule

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Vasseur, Philippe. "Étude des interrelations foie / peau dans un modèle murin de psoriasis." Thesis, Poitiers, 2015. http://www.theses.fr/2015POIT1401.

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Abstract:

Le psoriasis apparait aujourd’hui comme une pathologie systémique en lien avec le syndrome métabolique et son expression hépatique, la stéatopathie hépatique métabolique (SHM), soulevant la question d’un dialogue entre le foie et la peau au cours du psoriasis ; les phénomènes inflammatoires systémiques chez les patients psoriasiques pourraient induire une hépatite chronique d’évolution fibrosante, et inversement, la prévalence augmentée de la SHM au cours du psoriasis pourrait aggraver la sévérité de l’atteinte cutanée. Nous avons étudié l’impact d’une SHM pré-existante sur la dermatite psoriasiforme murine induite par l’application topique d’imiquimod (IMQ), un agoniste des récepteurs de type Toll 7 et 8. La présence d’une SHM est associée à une aggravation de la dermatite et nous montrons une production cutanée d’interleukine-17A permettant d’expliquer l’exacerbation de la dermatite secondairement induite. Dans le second travail, en parallèle d’une évaluation de la fibrose hépatique dans une cohorte de patients psoriasiques, nous avons étendu le traitement topique par IMQ à 9 semaines afin de reproduire la chronicité du psoriasis. Alors que la sévérité du psoriasis est associée à une augmentation de la fibrose hépatique chez certains patients, la dermatite chronique expérimentale évolue vers une hépatite péri-portale avec une activation des cellules stellaires hépatiques, à l’origine d’une fibrose hépatique débutante. En conclusion, nous démontrons l’interrelation entre le psoriasis et le système immun hépatique, ceci devant inciter les praticiens à intégrer le dépistage de la SHM et de la fibrose hépatique dans la prise en charge du psoriasis Psoriasis is considered as a systemic disease linked to metabolic syndrome and its hepatic manifestation, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), raising the hypothesis of a reciprocal dialog between skin and liver in psoriasis. Ongoing systemic inflammation in psoriatic patients might lead to a chronic hepatitis, and conversely, presence of NAFLD may aggravate the severity of psoriasis. We studied the impact of a pre-existent NAFLD on the murine model of psoriasiform dermatitis induced by topical treatment with imiquimod (IMQ), a toll-like receptors 7/8 agonist. Macroscopic, histological and transcriptomic analysis showed that mice with NAFLD displayed a more severe dermatitis. This exacerbation was mediated by a cutaneous production of interleukine-17A prior to the induction of dermatitis. In the second part, we studied liver fibrosis in a cohort of psoriatic outpatients and liver injury associated to the IMQ-induced dermatitis maintained over 9 weeks in order to reproduce the chronicity of psoriasis. While severe psoriasis may be a cofactor of liver fibrosis in some patients, mice with chronic dermatitis displayed periportal hepatitis associated with activation of hepatic stellate cells and initiation of liver fibrosis. Our results confirm the interrelation between liver and skin in psoriasis, and should sensitize physicians to investigate psoriatic patients for NAFLD and liver fibrosis

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Gangneux, Christophe. "Analyse fonctionnelle du promoteur du gène de la Fétuine-A humaine (alpha2-HS-glycoprotéine) dans l'hépatocyte quiescent ou lors d'une inflammation aigue͏̈ systémique." Rouen, 2003. http://www.theses.fr/2003ROUES011.

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Abstract:

La Fétuine-A (alpha2-HS-glycoprotéine) est une protéine plasmatique d'origine hépatique impliquée dans la désactivation des macrophages, la prolifération cellulaire, l'inhibition d'activités protéasiques, l'homéostase calcique ou encore l'ostéogenèse. La transcription hépatique du gène de la Fétuine-A humaine est sous la dépendance des facteurs de transcription NF-1 et C/EBP, dont les sites de fixation se situent aussi bien au niveau du promoteur proximal du gène qu'au niveau d'éléments régulateurs distaux. Dans l'hépatocyte quiescent, la transcription du gène de la Fétuine-A humaine est sous la dépendance de la fixation des facteurs NF-1 et des formes longues des facteurs C/EBPalpha et C/EBPbeta qui se lient au niveau du promoteur proximal du gène FETUA. L'activité transcriptionnelle résultante est modulée par la présence d'éléments distaux de régulation qui agissent comme activateur de transcription (Element II) ou inhibiteurs de transcription (Eléments I, III, IV). La régulation négative liée à l'élément I a pu être attribuée à la fixation d'un facteur NF-1 au niveau de la région -338/-274. Le niveau plasmatique de la Fétuine-A chute de façon transitoire au cours de l'inflammation aigue͏̈ systémique. Nous avons pu montrer que cette diminution était sous la dépendance de la fixation des formes courtes des facteurs de transcription C/EBPalpha et C/EBPbeta au niveau des deux sites C/EBP situés au sein du promoteur proximal du gène de la Fétuine-A Fetuin-A is a plasma protein of hepatic origin that participates in macrophage deactivatio, cellular proliferation, inhibition of protease activities, Calcium homeostasis and osteogenesis. Hepatic transcription of the Fetuin-A gene is influenced by the transcription factors NF-1 and C/EBP when they bind their respective sites, located in the proximal promoter as well as in distal regulatory element. In quiescent hepatocyte, Fetuin-A gene transcription depends on binding of NF-1 and long C/EBPalpha and/or C/EBPbeta isoforms within the proximal promoter of the FETUA gene. Resulting transcriptional activity is modulated by different distal regulatory elements that act as transcription enhancer (Element I) and as silencers (Elements I, II, IV). Negative regulation observed with the Element I has been ascribed to the binding of NF-1 within the segment covering the nt -338/-274. Fetuin-A plasma level transiently falls during the inflammatory acute phase. We demonstrate that this phenomenon depends upon the binding of short C/EBPalpha and/or C/EBPbeta isoforms on the two C/EBP boxes located in the proximal promoter of the FETUA gene

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Sebagh, Mylène. "Dysfonctionnements immunitaires chroniques après transplantation hépatique : récidive des maladies hépatiques auto-immunes et rejet chronique." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T041.

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Abstract:

L'objectif de cette thèse a été d'étudier l'intérêt des outils histologiques et immunologiques dans le diagnostic des dysfonctionnements chroniques immunitaires après transplantation hépatique représentés par la récidive de la maladie hépatique auto-immune sur le greffon et le rejet chronique. Ces dysfonctionnements partagent des lésions histologiques telles que la cholangite destructrice non suppurée et la ductopénie, ce qui les réunit sous le syndrome de raréfaction canalaire (vanishing bile duct syndrome). Ils partagent également des mécanismes physiopathologiques d'ordre immunologique comprenant une réponse immunitaire cellulaire de l'hôte contre les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité pour le rejet chronique et une réponse spécifique anti-tissus pour les maladies hépatiques auto-immunes. Dans un premier temps, nous avons recherché et documenté une récidive sur le greffon de la cirrhose biliaire primitive et de l'hépatite auto-immune qui a reposé sur des arguments strictement histologiques. La persistance des auto-anticorps nous a suggéré que la transplantation hépatique et le traitement immunosuppresseur n'avaient pas d'influence sur la réponse auto-immune. Ils ne peuvent donc être utilisés comme marqueurs diagnostiques de la récidive alors qu'une plasmocytose portale pourrait représenter un marqueur histologique d'une récidive précoce de la cirrhose biliaire primitive. A l'inverse, aucun cas de récidive de la cholangite sclérosante primitive sur le greffon n'a été retrouvé. Dans un second temps, nous avons étudié le rejet chronique. Sur le plan histologique, nous avons montré que la nouvelle classification de Banff par l'introduction d'un stade précoce a été plus sensible que la précédente définition tout en gardant une spécificité acceptable. Nous avons reconnu des formes atypiques telles qu'une hépatite lobulaire non liée à un virus et la maladie veino-occlusive et non pas des lésions de cholangite sclérosante. Enfin, sur le plan physiopathologique, nous avons mis en évidence une réponse humorale anti-tissu (anticorps anti-noyaux et anti-muscle lisse) avant ou au moment du diagnostic du rejet chronique chez des patients transplantés pour une pathologie non auto-immune. Ainsi, la reconnaissance histologique d'un stade précoce du rejet chronique et la mise en évidence d'anticorps anti- tissus pourraient modifier la conduite thérapeutique pour espérer une réversibilité des lésions.

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Godefrood, Xavier. "Hybridation in situ fluorescente avec des sondes alphoides des chromosomes 7 et 8 : seuils de sensibilité, application pratique sur populations cellulairees triées." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2P092.

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Blandin, Stéphanie. "Functional analysis of thioester-containing proteins in immune responses of the mosquito, Anopheles gambiae." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2004/BLANDIN_Stephanie_2004.pdf.

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Serres, Florence. "Etude du transport membranaire érythrocytaire du tryptophane dans les troubles dépressifs et schizophréniques, et des récepteurs 5HT2 plaquettaires dans les troubles dépressifs." Aix-Marseille 3, 1996. http://www.theses.fr/1996AIX30019.

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Abstract:

Un dysfonctionnement de la neurotransmission serotoninergique centrale a ete implique dans la physiopathologie des troubles depressifs. La serotonine cerebrale est presque exclusivement synthetisee a partir du tryptophane issu du compartiment plasmatique. Le globule rouge, dote d'un systeme de transport membranaire specifique pour le tryptophane, le systeme t, joue tres vraisemblablement un role dans l'homeostasie systemique du tryptophane. Nous avons mis en evidence chez 74% des patients deprimes non traites etudies (n=103) une modification du transport erythrocytaire de tryptophane qui etait soit augmente (35%) soit diminue (39%) par rapport aux temoins, ce qui revele l'heterogeneite biologique des patients deprimes au regard de ce systeme. Ces alterations sont etroitement liees a la symptomatologie depressive puisqu'elles ne disparaissent a l'issue d'un traitement antidepresseur de 28 jours que chez les patients ayant repondu favorablement au traitement. Une variation importante de la valeur des parametres cinetiques (vmax) au cours de la premiere semaine de traitement semble predictive de l'efficacite de l'antidepresseur administre. Par ailleurs, nous avons mis en evidence chez 21 patients deprimes non traites une augmentation du nombre de sites 5ht2 plaquettaires marques par l'agoniste selectif, doi, qui ne se lie qu'aux recepteurs fonctionnels. Enfin, une diminution significative des parametres cinetiques du transport erythrocytaire du tryptophane a ete mise en evidence chez 19 patients schizophrenes non traites. Cette diminution s'est averee etre hautement correlee avec la perte de controle pulsionnel indiquant que les modifications du transport erythrocytaire du tryptophane ne sont pas specifiques d'une entite syndromique mais seraient davantage en relation avec une composante psychopathologique elementaire, telle que l'impulsivite

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Maubert, Bertrand. "Mécanismes et conséquences biologiques de l'impaludation placentaire par Plasmodium falciparum." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P614.

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Olivier, Emmanuel. "Réponse hépatique au cours de la phase aiguë de l'inflammation : caractérisation structurale et fonctionnelle de nouveaux ADNc." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES059.

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Abstract:

N criblage différentiel de clones d'ADNc déposés sur filtre de façon ordonnée a été entrepris a l'aide de sondes d' ADNc de foie de rat représentatives des états inflammatoire et non inflammatoire. Les clones d' ADNc correspondants à des ARNm exprimés de façon différentielle entre les états inflammatoire et non inflammatoire ont été séquencés partiellement en vue d'identification et de sélection des clones correspondant à des protéines inconnues. Les clones sélectionnés ont ensuite été utilisés pour la préparation de sondes de Northern Blot pour confirmer leur caractère inflammatoire et établir leur expression tissulaire. Parallèlement, le séquençage complet de chaque clone a été réalisé. Les séquences obtenues ont subi une analyse informatique exhaustive afin d'essayer de déterminer les fonctions potentielles et les parentes des protéines correspondantes. Cette étude a été complétée par l'assignation chromosomique des gènes des nouvelles protéines caractérisées. Lors de l'analyse des premiers résultats du criblage différentiel, nous avons identifié un ADNc correspondant à la protéine H4P de la famille des chaînes lourdes de l'inter-α-inhibiteur (IαI). Cette famille de protéines étant l'un des pôles de recherche de notre laboratoire, le clone isolé a été étudié plus en détail. Par la suite, d'autres études ont été menées pour déterminer la localisation chromosomique du gène codant pour H4P, l'expression tissulaire et les modifications transcriptionnelles des gènes de la famille IαI. Parmi les clones analysés lors du criblage différentiel, un autre clone ADNc correspondait à une protéine présentant une proche parente avec une fétuine. Ce clone a également fait l'objet d'une étude approfondie qui a permis de mettre en évidence un second membre de la famille des fétuines, la fétuine-B, et de caractériser son comportement au cours de l'inflammation et du développement.

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Bridoux, Frank. "Néphropathies à dépôts organisés extracellulaires ou à inclusions intracellulaires d'immunoglobulines monoclonales : étude clinique, pathologique et approche des mécanismes moléculaires." Poitiers, 2003. http://www.theses.fr/2003POIT1401.

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Bonneville, Marlène. "Physiopathologie de l'inflammation cutanée : rôle de l'activation de l'immunité innée cutanée dans le développement de l'eczema allergique de contact." Lyon 1, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/12/52/71/PDF/these_MBfinal.pdf.

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Abstract:

Les haptènes sont doués de propriétés pro-inflammatoires et antigéniques responsables de l’activation de l’immunité innée et adaptative à l’origine, respectivement, d’eczémas irritant et allergique de contact. Bien qu’il soit établi que la fréquence à laquelle les individus développent un eczéma allergique corrèle avec les propriétés pro-inflammatoires des haptènes, les paramètres moléculaires reliant l’irritation et l’allergie ne sont pas bien connus. Dans une première partie, nous montrons que le développement et la sévérité de l’eczéma allergique dépend : i) de l’intensité de l’eczéma irritant lors de la sensibilisation, ii) du recrutement de précurseurs de cellules dendritiques dans la peau, iii) du taux de migration des cellules dendritiques vers les ganglions, iv) de l’activation des lymphocytes T et, v) de leur recrutement dans la peau pendant l’élicitation. La deuxième partie de ce travail porte sur l’étude du rôle du Toll-like receptor-2 (TLR-2), un récepteur de l’immunité innée, dans le développement de l’eczéma allergique. Nous montrons que l’absence du TLR-2 chez des souris sensibilisées conduit à une exacerbation de l’eczéma allergique, suggérant que le TLR-2 est impliqué dans la régulation de la réponse inflammatoire cutanée. L’ensemble de nos travaux démontre une relation directe entre inflammation cutanée et développement d’un eczéma allergique et permet de proposer de nouvelles pistes préventives et thérapeutiques des eczémas basées sur l’utilisation de molécules anti-inflammatoires à usage topique Haptens are endowed with pro-inflammatory and antigenic properties responsible for activation of both innate and acquired immunity leading to irritant and allergic contact dermatitis, respectively. Although it has been established that the frequency with which individuals develop allergic contact dermatitis directly correlates with the pro-inflammatory properties of haptens, the pathophysiological mechanisms linking irritancy and allergy are still not known precisely. In the first part of the thesis, we show that the development and severity of allergic contact dermatitis depends on the ability of haptens to deliver non specific inflammatory signals during sensitization, leading to: i) irritant contact dermatitis, ii) recruitment of dendritic cell precursors into the skin, iii) migration rate of dendritic cells to the lymph nodes where T cell activation occurs and, iv) T cell recruitment into the skin. The second part of this work concerns the study of the role of Toll-like receptor-2 (TLR-2), an innate immune receptor, in the development of allergic contact dermatitis. We demonstrate that the absence of TLR-2 in sensitized mice leads to an exacerbate allergic contact dermatitis, indicating that TLR-2 is involved in the down-regulation of the skin inflammation. Collectively, our results demonstrate that irritancy conditions the magnitude of allergic responses. Therefore, molecules able to decrease the pro-inflammatory properties of haptens could be new preventive or curative treatments of both irritant and allergic contact dermatitis

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Bauduer, Frédéric. "Contribution à l'étude anthropobiologique des Basques à partir de l'hémotypologie et de certaines pathologies hématologiques de transmission génétique." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX20695.

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Reny, Jean-Luc. "Polymorphismes génétiques de protéines de l'hémostase et athérothrombose." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05P627.

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Abstract:

La thrombose joue un rôle important dans la pathologie athéroscléreuse. Le polymorphisme TF-603A/G du promoteur du facteur tissulaire (FT) a été étudié in vitro en présence d'un gène rapporteur ; ex vivo par quantification de l'ARNm monocytaire et étude d'un temps de coagulation en sang total chez 100 sujets sains en condition basal et après stimulation par le Lipopolysaccharide ; et dans une étude cas-témoin sur l'artériopathie périphérique (AOMI) comportant 514 sujets. L' allèle TF-603A pourrait être responsable d'une expression diminuée du FT mais l'effet est faible, sans incidence sur un phénotype prothrombotique chez le sujet sain et sans association dans l'étude clinique. Le polymorphisme 20210G/A du facteur II est associé à l'AOMI avec un odds ratio (OR) de 4,30 [1. 3-14. 7] après ajustement sur les autres facteurs de risque. Le risque estimé est majeur chez les fumeurs avec un OR = 143[27-714]. Il n'y a pas d'association avec le polymorphisme 1691G/A du facteur V Thrombosis plays an important role in the pathophysiology of atherothrombosis. The TF-603A/G polymorphism, located in the promoter region of the tissue factor (TF) gene, was studied in vitro using a reporter gene essay ; ex vivo through the quantification of monocyte mRNA and with the measurement of a whole blood clotting time in 100 healthy volunteers in basal and liopolysaccharide stimulated conditions ; and in a case-control study on peripheral arterial disease (PAD) conducted on 514 subjects. The results suggest that the TF-603A may be responsible for a decreased expression of TF but the effect is weak, without any effect on a propthrombotic phenotype or any association in the clinical study. The factor II 20210G/A polymorphism is associated with PAD with an odds ratio (OR) of 4. 30[1. 3-14. 7] upon adjustement on other risk factors. The estimated risk is major in smokers with an OR =143[17-714]. There is no association between PAD and the factor V 1691G/A polymorphism

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Leboulleux, Marianne. "Etude de chaînes légères d'immunoglobulines monoclonales responsables de tubulopathies rénales." Poitiers, 1997. http://www.theses.fr/1997POIT2354.

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Abstract:

Les atteintes renales sont frequentes au cours du myelome et presque toujours en rapport avec une chaine legere monoclonale d'immunoglobuline libre secretee, ou proteine de bence jones. La tubulopathie myelomateuse, la plus frequente des complications renales du myelome, se caracterise par une precipitation proteique formant des cylindres dans les tubes contournes distaux et collecteurs. Le syndrome de fanconi est une complication plus rare. Il s'agit d'une atteinte selective des fonctions du tube contourne proximal (amino-acidurie, glycosurie, phosphaturie), classiquement associee a l'accumulation de cristaux dans les cellules tubulaires epitheliales, les plasmocytes et les macrophages. Nous avons montre que les proteines de bence jones de quatre malades atteints d'un syndrome de fanconi, presentent une resistance inhabituelle du domaine variable (v) a la proteolyse par la pepsine, la trypsine et la cathepsine b. Ces proprietes inhabituelles pour une chaine legere semblent correlees avec l'atteinte tubulaire et eventuellement sa cristallisation. Une partie de ce travail concerne l'etude de l'effet des chaines legeres d'immunoglobulines monoclonales sur les cellules tubulaires proximales en culture. Leur presence dans le milieu de culture n'entraine pas de souffrance cellulaire, pas de perte de proliferation cellulaire ni de dysfonctionnement du transporteur du glucose sodium dependant. Dans le rein, les chaines legeres d'immunoglobulines normales sont filtrees a travers les glomerules puis absorbees et catabolisees par les cellules tubulaires proximales. La megaline (ou gp330) est un recepteur membranaire servant d'intermediaire dans l'endocytose de proteines contenues dans le filtrat glomerulaire. Les resultats presentes suggerent que les chaines legeres d'immunoglobulines se fixent specifiquement a la megaline. La megaline pourrait donc etre responsable de l'endocytose des chaines legeres d'immunoglobulines. L'importance du travail presente ici repose sur des donnees histopathologiques precises et une serie de proteines importante tant par la diversite que par le nombre de cas (six cas de syndrome de fanconi). Les resultats ne permettent pas de comprendre l'ensemble des mecanismes de toxicite, mais ils laissent entrevoir une nouvelle facon d'aborder ces deux pathologies.

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Lachance, Philippe. "Corrélation entre certains polymorphismes génétiques et l'expression de certains facteurs de risque de maladie coronarienne." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26472/26472.pdf.

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Baudouin, Christophe. "Étude immunopathologique des affections prolifératives de la rétine : rôle des antigènes de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité en pathologie oculaire." Paris 12, 1992. http://www.theses.fr/1992PA120002.

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Abstract:

Responsables de la majorite des cecites retiniennes, les proliferations intraoculaires sont caracterisees par des proliferations cellulaires anormales au voisinage de la retine. Selon les lesions initiales, la nature et la localisation des cellules cibles, l'aspect clinique et l'allure evolutive de ces maladies vont revetir des aspects polymorphes: neovascularisations preretiniennes dans les retinopathies vasoproliferatives, proliferations fibrogliales preretiniennes ou epimaculaires au cours de la proliferation vitreoretinienne et du syndrome de jaffe. La possibilite d'obtenir des prelevements jusqu'alors inaccessibles, ainsi que le developpement des techniques immunohistologiques, nous ont permis d'observer in situ des signes d'activation immunologique. Un des pivots de cette reaction inflammatoire s'est avere etre l'expression anormale d'antigenes hla de classe ii par les cellules en proliferation. Apres un rappel sur les connaissances actuelles sur le developpement de ces proliferations, nous presentons nos propres recherches dans ce domaine avant de decrire le fonctionnement du systeme immunitaire oculaire, de maniere a proposer de nouvelles hypotheses pathogeniques sur ces maladies, prenant en compte les facteurs de croissance qui les declenchent et le role du systeme immunitaire qui pourrait en amplifier le developpement et en favoriser l'extension

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Safeukui, Noubissi Innocent. "Analyse des facteurs épidémiologiques immunologiques et génétiques de prédisposition au paludisme grave dans une population d'enfants vivant à Bamako." Bordeaux 2, 2004. http://www.theses.fr/2004BOR21124.

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Abstract:

En zone d'endémie palustre, de nombreuses études ont montré l'importance des facteurs épidémiologiques, immunologiques et génétiques dans le contrôle de l'infection à Plasmodium falciparum. Ces facteurs ont des effets quelquefois contradictoires ou varient en fonction du faciès épidémiologique de la zone. Les objectifs de notre étude, réalisée à Bamako, étaient : 1)- De rechercher des éléments en faveur d'un déterminisme génétique du paludisme grave. Ceci implique la mise en évidence d'un phénomène d'agrégation familiale des cas de paludisme grave dans cette population. 2)- D'identifier certains facteurs épidémiologiques de risque de développement d'un paludisme grave chez l'enfant. 3)- D'analyser certaines principales cytokines de la réponse immune (IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 p70et IL-13) présentes dans le sang périphérique de patients atteints de neuropaludisme ou d'anémie palustre grave. 4)- De tester l'association entre des polymorphismes situés sur le gène IL12B (codant pour l'IL-12 p40) et le paludisme grave. Cette étude a mis en évidence l'existence d'une prédisposition individuelle et familiale du neuropaludisme et de l'anémie palustre grave dans cette population de Bamako. Par ailleurs, plusieurs facteurs de risque de paludisme grave chez l'enfant ont été identifiés dans cette population de Bamako. Ces facteurs sont principalement liés à l'enfant ou à leur mère. Ainsi, à l'exception de l'histoire de la vaccination contre la fièvre jaune chez l'enfant associée à une augmentation du risque de développement d'un paludisme grave chez l'enfant, l'étude souligne l'importance de facteurs maternels, tels que la durée d'allaitement, le niveau d'éducation, la connaissance du mode de transmission du paludisme et l'existence d'une maladie chronique qui affectent significativement le risque de développement d'un paludisme grave chez l'enfant. Ces études soulignent l'importance des programmes visant à améliorer à la fois la santé et l'éducation maternelles dans le contrôle du paludisme. L'analyse de certaines cytokines dans le sang périphérique de patients a mis en évidence le rôle protecteur de l'IFN-γ contre le paludisme grave ou le décès dû au neuropaludisme. L'étude génétique met en évidence le rôle de l'IL-12 dans le déterminisme du neuropaludisme. Un polymorphisme (insertion-délétion de 4 bases) situé dans la région promotrice de l'IL12B associé à une variation du niveau d'expression du gène IL12B ou de la production d'IL12p40 ou d'IL12p70 ou du monoxyde d'azote est associé au neuropaludisme. Cette étude contribue à une meilleure compréhension de l'épidémiologie du paludisme grave et des mécanismes de résistance liés à cette infection. L'identification des facteurs épidémiologiques de risque de développement du paludisme grave chez l'enfant permettra de renforcer les stratégies de lutte contre cette infection ; celle des cytokines impliquées dans la protection contre cette maladie sera d'une aide précieuse pour l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques ou vaccinales Several studies in endemic regions have shown the importance of epidemiological, immunological and genetic factors in the control of Plasmodium falciparum infection. The effects of these factors are sometime contradictory, or vary with epidemiological facies or the area. This study conducted in Bamako (a malaria endemic area) aims to : 1)- test whether cerebral malaria or severe malarial anaemia aggregated within families (as this is the first step towards a family-based approach to identify the environmental and genetic pathways). 2)- identify epidemiological risk factors fore severe malaria among children living in Bamako. 3)- quantify the level of some principal cytokines of immune response (IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-12 p70 et IL-13) in the peripheral blood of patient with cerebral malaria or severe malarial anaemia. 4)- test the association between IL12B gene (coding for IL-12 p40) polymorphisms in and severe malaria. Our data suggest strong individual and familial aggregation of cerebral malaria and severe malarial anaemia in population of Bamako. In addition, several epidemiological risk factors for severe malaria have been identified in this population. With the exception of a personal yellow fever vaccination histoty which is associated with an increase risk of severe malaria, al lthe studied independent factors associated with severe malaria were directly related to child's mother : her personal health status or her knowledge, attitude and practices. Programmes aiming to improve maternal health and education may thus reduce the incidence of severe malaria in Mali as well as in neighbouring countries, and should therefore be advocated. Quantification of some cytokines in the peripheral blood highlighted the protector role of IFN-γ for severe malaria and death due to cerebral malaria. Genetic study underlines the role of IL-12 in the determinism of cerebral malaria. There is an association between cerebral malaria and an insertion-deletion of 4 bases in the IL12B promoter region ; this polymorphism has been associated with the reduce levels of IL12 p40, IL12 p70 and NO production. Together, our data provide further insight into the epidemiology of severe malaria and host mechanism of resistance to this infection. The identification of epidemiological risk factors for severe malaria will allow reinforcement of the strategies of control of this infection , definition of cytokines implicated in the protection against this disease will be an incaluable help in the elaboration of new therapeutic and vaccinal strategies

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Yi, Feng-Hua. "Caractérisation d'autoanticorps sériques et étude de l'induction d'apoptose in vitro de cellules neuroblastiques humaines dans la sclérose latérale amyotrophique." Limoges, 1999. http://www.theses.fr/1999LIMO110D.

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Paiva, Solenne. "Facteurs environnementaux et épigénétiques impliqués dans la différenciation cardiaque de cellules souches humaines pluripotentes induites MiRroring the Multiple Potentials of MicroRNAs in Acute Myocardial Infarction Acellular therapeutic approach for heart failure: in vitro production of extracellular vesicles from human cardiovascular progenitors." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS457.

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Abstract:

L’objectif de cette thèse a été d’évaluer certains paramètres physiques et épigénétiques impliqués dans la différenciation cardiaque de cellules souches humaines pluripotentes induites. Un premier paramètre physique souvent sous-évalué a été étudié, celui de la rigidité. Classiquement, les cellules souches sont cultivées et adaptées à des rigidités in vitro allant de 1-10 GPa très éloignées des valeurs physiologiques, de l’ordre du kPa. L’impact de support de culture à 3, 12 et 25 kPa a été évalué sur les cellules souches initiales. Les résultats montrent que des rigidités inférieures à 25 kPa ne permettent pas le maintien de la pluripotence au bout de 6 passages. De plus, les colonies cellulaires se développent en 3D et créent leur propre microenvironnement. Un second paramètre étudié concerne les microRNAs appartenant à la famille let-7 dont la fonction exacte au niveau cardiaque reste à définir. Les résultats montrent qu’au cours de la différenciation son expression se caractérise par une augmentation transitoire précoce au moment de la formation du mésoderme, puis s’éteint pour ne ré-augmenter que plus tard lors de la maturation des cardiomyocytes. Des modulations via des mimics ou des inhibiteurs dans différents contextes cellulaires suggèrent qu’initialement let-7 contribue à une future spécification cardiaque, mais que plus tard cette famille devra être réprimée pour générer des progéniteurs cardiaques. À l’opposé, miR-1, spécifique au cœur, contribue toujours à la progression en cardiomyocytes. Ensemble, ces recherches contribuent à la recherche fondamentale sur le développement du cœur humain et à la recherche appliquée en ingénierie tissulaire cardiaque The objective of this thesis was to evaluate some physical and epigenetic parameters involved during cardiac differentiation of human induced pluripotent stem cells. Environmentally, an often undervalued physical parameter remains, the stiffness defined by the Young’s modulus. Commonly stem cells are cultured and adapted to in vitro rigidities ranging between 1-10 GPa very far from physiological values, for instance 10-15 kPa for the heart. The impact of soft culture substrates with 3 kPa, 12 kPa and 25 kPa was studied on the initial stem cells. Globally, results indicated that rigidities lower than 25 kPa were not suited for total pluripotency maintenance after 6 passages. Also, cellular colonies started to grow in 3D suggesting that softness drove them to build their own microenvironment. Epigenetically, the exact role of one of the first discovered microRNAs, the let-7 family has not yet been fully elucidated. Throughout differentiation its expression was characterized by an early transient peak at the time of mesoderm formation, after which their expression extinguished to only gradually re-increase later in the course of cardiomyocytes maturation. Modulation experiments involving mimics or inhibitors of the let-7 family on different cellular contexts suggested that initially let-7 acted on future cardiac specification but later, this family had to be repressed in order for cardiac progenitors to emerge. Oppositely, the cardiac specific miR-1 always contributed to their progression into cardiomyocytes. Together these researches contribute to fundamental research on human heart development and to applied research on human engineered cardiac tissues

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Robert, Alain. "Systèmes d'expression bactériens de protéines recombinantes appliqués à la production d'antigènes du virus respiratoire syncytial." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20184.

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Abstract:

Le virus respiratoire syncitial (rs), appartenant a la famille des paramyxoviridae, est un agent etiologique qui infecte couramment le nourrisson et l'enfant. Les recherches actuelles confirment que les proteines immunologiquement importantes sont les glycoproteines de l'enveloppe virale : la proteine de fusion f et la proteine d'attachement g sur laquelle est trouvee des differences antigeniques majeures entre le sous groupe a et le sous groupe b du virus rs. Trudel et coll. Ont definis des epitopes protecteurs des proteines f et g a l'aide de peptides de synthese : f#2#2#1#-#2#3#4, f#2#7#5#-#2#8#8, f#3#8#5#-#3#9#6 et g#1#7#4#-#1#8#7. Les genes codant des epitopes f et g ont ete assembles, polymerises et combines par deux methodes : l'une est basee sur une enzyme de restriction bspm1 permettant la polymerisation de l'epitope en tete a queue, l'autre est basee sur les billes magnetiques couplees a la streptavidine. Dans escherichia coli, deux vecteurs d'expression sont bases sur le domaine de fixation de l'igg (zz) de la proteine a du staphylocoque et sur le domaine de fixation de l'albumine (bb) de la proteine g du streptocoque. Les produits issus de genes zz-epitope sont secretes dans le milieu de culture de e. Coli, purifies en une seule etape par affinite sur igg sepharose et sur albumine sepharose respectivement. Le sproteines de fusion ont ete admistrees chez les souris ; seules zz-f#2#7#5#-#2#8#8 et zz-g(#1#7#4#-#1#8#7)3 ont confere une legere protection lors du challenge avec le virus rs. L'epitope g(#1#7#4#-#1#8#7)3 a ete fusionne a un recepteur d'albumine (bb) et clone dans un vecteur navette e. Coli-staphylococci. Les analyses par immunofluorescence et par immunogold ont montre que la proteine de fusion bbg(#1#7#4#-#1#8#7)3 est bien exposee a la surface membranaire des cellules recombinantes de staphylococcus xylosus, a l'aide des anticorps lapin specifique, de type humorale, a ete induite apres l'immunisation par voie orale des souris avec les s. Xylosus recombinants, suggere que ce type de bacterie gram positive pourrait etre un vecteur potentiel pour la vaccination par voie orale.

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Lamrayah, Myriam. "Délivrance ciblée d’un agoniste de TLR2 par des nanoparticules d’acide polylactique et évaluation de l’efficacité thérapeutique contre les hépatites chroniques virales B." Thesis, Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSE1347.

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Abstract:

Le virus de l’hépatite B est devenu un problème majeur de santé publique malgré l’existence d’un vaccin prophylactique efficace et des agents antiviraux améliorant le confort des patients. Près d’un million de personnes en meurt chaque année, des suites de complications (cirrhose, carcinome hépatocellulaire). Il est donc nécessaire de mettre au point des nouvelles stratégies antivirales pour élargir le spectre de traitements disponibles afin d’éradiquer ce virus. Les approches innovantes en traitements curatifs exploitent la combinaison de deux stratégies complémentaires, à savoir l’immunomodulation du système immunitaire pour que l’hôte contrôle plus efficacement l’infection et une action antivirale directe per se afin d’obtenir une clairance fonctionnelle. Malgré de nombreux essais, ces approches sont actuellement peu concluantes, suite à leur toxicité importante, notamment sur les organes non directement ciblés et une faible efficacité antivirale à long terme. L’utilisation d’outils nanotechnologiques, capables de véhiculer un actif tout en le protégeant permet de pallier ces effets par ciblage spécifique de l’organe d’intérêt, tel que le foie, et de prolonger leur action par relargage prolongé. Ce travail de thèse, nous a permis de développer une stratégie thérapeutique innovante à base de nanoparticules biodégradables d’acide polylactique (PLA) contenant un ligand de Toll-Like-Receptor (TLR), à savoir le Pam3CSK4, et fonctionnalisées par un peptide ciblant spécifiquement les hépatocytes, lieu d’accumulation du virus HBV. Nous avons ainsi pu : 1) caractériser précisément les mécanismes de vectorisation du ligand de TLR par étude physico-chimique et modélisation bio-informatique puis corréler l’efficacité de vectorisation à l’activation du récepteur (Lamrayah M et al, 2019), 2) étudier la biodistribution des candidats thérapeutiques par différentes techniques d’imagerie : non invasive en corps entier pour un suivi longitudinal (tomographie à fluorescence), ou ex vivo par immunofluorescence sur coupes d’organes pour montrer l’efficacité du ciblage hépatocytaire, 3) Valider l’efficacité antivirale des formulations par expérimentations in vitro sur des modèles cellulaires hépatocytaires, puis in vivo dans un modèle murin de souris infectées par AAV-HBV. L’ensemble de ces résultats nous ont ainsi conduits à proposer une nouvelle classe de traitements antiviraux utilisant des particules de PLA fonctionnalisées par un peptide de ciblage Hepatitis B virus is considered as a global burden despite an efficient prophylactic vaccine and antiviral therapies improving patient’s lifetime. Almost one million people die per year worldwide, mostly from complications as cirrhosis or hepatocarcinoma. Thus, it is crucial to develop novel antiviral strategies to broaden the spectrum of available treatment in order to eradicate the virus. Innovative approaches to achieve complete HBV cure (defined by HBsAg clearance in addition with cccDNA elimination) exploit combination of immunomodulation and antiviral action. In this way, the host immune system, inhibited by the virus, is reactivated and thus, allows the organism to struggle autonomously after the direct antiviral action. Despite numerous trials, clinical development of such strategies has been trivial, largely due to systemic toxicity in healthy organs and weak prolonged antiviral effect. Drug delivery systems, such as nanotechnologies, are capable to overcome these side effects by specific delivery such as here the liver, by molecular protection and prolonged release. This thesis project allowed us to investigate a novel therapeutic strategy based on biodegradable polylactic acid (PLA) nanoparticles entrapping a Toll-Like-Receptor (TLR) ligand, named Pam3CSK4, and functionalized with a specific-hepatocyte peptide, which allow the targeting of liver cells of interest. We were able to: 1) precisely characterize the mechanism of TLR ligand vectorization by physico-chemical evaluation and molecular modeling, then correlated with TLR activation efficiency (Lamrayah et al, 2019), 2) study the biodistribution of therapeutic candidates by different imaging systems: non invasive in mouse whole body for a longitudinal follow-up (fluorescence molecular tomography), or by ex vivo experiments using immunofluorescence staining to show the hepatocyte targeting efficiency, 3) validate the antiviral efficiency of formulations in vitro using hepatocyte cell line models, and in vivo on a AAV-HBV infected murine model. This set of results led us to propose a novel class of antiviral treatments using PLA particles functionalized with a targeting peptide

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Vignaux-Boraud, Delphine. "Intérêt de l'étude des cellules de Sézary : étude parallèle en biologie moléculaire par PCR des clones T sanguins et cutanés." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23099.

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Jaume, Martial. "Influence des opioïdes sur l'apoptose hépatique et l'élaboration d'une réponse immunitaire TCD4+." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30245.

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Abstract:

Dans la rate, les opioïdes modulent la sensibilité à l'apoptose via le récepteur de mort Fas. Les opioïdes peuvent-ils affecter d’autres tissus exprimant Fas ? Nous avons montré dans un modèle d’hépatite Fas-dépendante que l’administration d’un antagoniste des récepteurs opioïdes (naltrexone) réduit significativement la létalité des souris. Cette protection n’implique pas un relais du système nerveux central ni une interaction directe avec les hépatocytes ni un blocage de l’activité des neutrophiles infiltrant le foie lésé. Nous avons montré que le blocage du système opioïde au cours d’une réponse immunitaire T CD4 s’accompagne d’un peuplement plus rapide et plus intense des ganglions lymphatiques drainant le site d’immunisation. Cet effet n’est tributaire ni d’une modulation des chimiokines lymphoïdes ni d’une prolifération accrue ou d’une réduction de l’apoptose des lymphocytes. L’effet des opioïdes sur la migration des cellules dendritiques est actuellement en cours d’investigation.

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Lepiller, Quentin. "Rôle de l'indoléamine-2,3-dioxygénase dans la persistance des infections virales." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ008/document.

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Abstract:

L’indoléamine-2,3-dioxygénase (IDO) est une enzyme du catabolisme du tryptophane suspectée de jouer un double rôle lors des infections en contribuant aux défenses innées de l’hôte et en régulant la réponse immunitaire. IDO est exprimée au cours de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC). Cependant, les mécanismes moléculaires conduisant à l’expression de IDO lors de l’hépatite C et l’impact de IDO sur la réplication virale et sur la réponse immunitaire ne sont pas connus. Dans ce travail de thèse, nous avons montré que le VHC stimule l’expression de IDO dans les hépatocytes.L’expression de IDO était transitoire et coïncidait avec l’expression des interférons (IFNs) de types I et III et avec la transcription de gènes stimulés par les IFNs. L’expression de IDO était également augmentée dans les hépatocytes exposés à la présence de lymphocytes T CD4+ activés et producteurs d’IFN-γ. L’expression hépatique de IDO diminuait la réplication virale, ce qui suggère que IDO limite la diffusion du VHC dans le foie au cours de l’hépatite C. Grâce à des expériences de silencing, nous avons montré que IDO contribue à l’effet antiviral de l’IFN-α sur le VHC. L’expression de IDO était régulée par l’activation des facteurs de transcription IRF-1 et STAT-1 dans les hépatocytes infectés par le VHC. En plus de son effet antiviral sur le VHC, l’expression hépatique de IDO inhibait significativement la prolifération des lymphocytes T CD4+ activés, suggérant un rôle immunorégulateur de IDO au cours de l’hépatite C. Nos données suggèrent donc que IDO joue un double jeu lors de l’hépatite C, en limitant la réplication virale et en régulant la réponse immunitaire adaptative de l’hôte. Notre travail ouvre la voie à des expérimentations in vivo et à des études cliniques visant à préciser la place des inhibiteurs pharmacologiques de IDO dans l’arsenal thérapeutique contre le VHC Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) is a tryptophan-catabolizing enzyme that plays a dual role during infectious diseases by contributing to the innate defenses against pathogens and by regulating the immune response. IDO is expressed in patients with hepatitis C virus (HCV) infection. However, the molecular mechanism of IDO induction in HCV infection and its role in the antiviral immune response remain unknown. Using primary human hepatocytes, we have shown that HCV infection stimulates IDO expression. IDO gene induction was transient and coincided with the expression of type I and type III interferons (IFNs) and IFN-stimulated genes (ISGs) in HCV-infected hepatocytes. IDO expression was also stimulated when the hepatocytes were incubated with IFN-γ-secreting CD4+ T cells. Expression of IDO prior to HCV infection significantly impaired HCV replication in hepatocytes, suggesting that IDO limits the spread of HCV in the liver. By using siRNA-mediated IDO knockdown experiments, we have shown that IDO contributes to the IFN-α-antiviral effect on HCV replication. IDO expression was regulated by IRF-1 and STAT-1 in HCV-infected hepatocytes. Hepatic IDO expression also had a significant inhibitory effect on CD4+ T cell proliferation, suggesting an immunoregulatory role of IDO during HCV infection. Our data suggest that hepatic IDO plays a dual role during HCV infection by retarding viral replication and also regulating host immune responses. This work paves the way for in vivo experiments and clinical studies aiming to determine the relevance of pharmacological inhibition of IDO during HCV infection

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Dissertations / Theses on the topic 'Sang – Maladies – Aspect immunologique'

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