Academic literature on the topic 'Seconds messagers'

Les seconds messagers lipidiques sont des composes importants des voies de signalisation intracellulaire. Le diacylglycerol (dag) et l'acide phosphatidique (ptdoh), intermediaires metaboliques dans la synthese des phospholipides, jouent egalement le role de molecules informatives. Les resultats presentes dans cette etude montrent que la production de dag en reponse a un stimulus cellulaire, en l'occurence le tpa, presente des profils de composition moleculaires differents suivant l'etat physiologique de la cellule. En effet, des neuroblastomes la-n-1 en proliferation produisent specifiquement, apres stimulation par le tpa, des dag satures/monoinsatures tandis que dans les neuroblastomes differencies par l'acide retinoique, les dag produits sont de type satures/polyinsatures. Nous montrons que ces variations traduisent l'activation de phospholipases specifiques dans chaque cas. De plus, les diverses especes moleculaires de dag produits stimulent differement l'activite de leur cible cellulaire, les pkc. Le ptdoh, dont le role cellulaire reste mal connu, constitue, au sein de ces neuroblastomes, un activateur original des pkc. Son action est, elle-aussi, dependante de sa composition moleculaire et il semble interagir avec les pkc via des mecanismes specifiques. Par ailleurs, le ptdoh constitue, parmi les lipides testes dans notre etude, le seul inhibiteur direct de la m-calpaine, une protease regulant l'activite des pkc. Tous les autres lipides inhibent la proteolyse de la pkc en agissant sur le substrat et non sur la calpaine. Enfin, au sein des noyaux cellulaires de la-n-1, nos travaux mettent en evidence la presence d'une phospholipase d nucleaire activable par le tpa. Le ptdoh est propose comme etant un troisieme messager lipidique dans ces noyaux

La vasopressine (AVP) est une hormone pour laquelle la découverte de fonctions comportementales est croissante. Elle entre en jeu notamment dans la régulation du stress et de l'anxieté. L'AVP agit de façon synchrone avec une seconde hormone hypothalamique, la corticolibérine (CRF). L'action conjointe de ces deux hormones permet la sécrétion d'adrénocorticolibérine (ACTH) et la régulation de l'axe corticotrope. L'AVP n'est pas le principal sécrétagogue d'ACTH mais agit en potentialisant l'effet sécrétoire du CRF. Cette action synergique se retrouve dans d'autres organes périphériques tels que le pancréas ou les glandes surrénales, où AVP et CRF co-régulent la sécrétion d'insuline et de catécholamines. Ces actions passent par les récepteurs des deux hormones, les récepteurs V1b et CRHR1. Jusqu'à présent, l'étude du récepteur V1b n'a pas été facilitée du fait de l'absence d'agoniste sélectif de ce récepteur. Cette thèse décrit ainsi, la caractérisation du premier agoniste peptidique du récepteur V1b de rat de la vasopressine, la d[Leu4,Lys8]VP. Par la suite, nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires impliqués dans la synergie entre l'AVP et le CRF, et notamment l'hypothèse d'une dimérisation des récepteurs V1b et CRHR1. Ainsi, le dimère de récepteurs V1b/CRHR1 présente des propriétés pharmacologiques et fonctionnelles in vitro pouvant rendre compte des mécanismes synergétiques observés sur tissus, et notamment sur cellules de glande médullosurrénalienne de bœuf. Ces résultats permettent d'envisager la synthèse de molécules à visée thérapeutique, ciblant les récepteurs V1b et CRHR1 afin de traiter des pathologies telles que le stress et la dépression<br>The discovery of behavioral roles of vasopressin is in constant progress. Vasopressin acts via its V1a and V1b receptors to regulate social recognition, affiliation, memory, or stress and anxiety processes. Concerning stress and anxiety processes, AVP acts in synergism with an other hypothalamic hormone called corticolibérine (CRF). AVP and CRF concomitant action allow adrenocorticotropin (ACTH) secretion and the regulation of corticotropic axis. AVP is not the main ACTH secretatgogue but potentiates CRF-induced ACTH secretion. A such synergistic mechanism can also be observed in the pancreas and the adrenals, where AVP and CRF co-regulate insulin and catecholamines respectively. These effects are mediated by the vasopressin V1b and corticolibérine CRHR1 receptors. Until now, V1b study has been slowed down by the lack of selective analogue for this receptor. In this manuscript, we described the characterization of the first rat selective peptidic V1b agonist, that can be used in vivo. Then, we studied the molecular mechanisms responsible for the vasopressin and corticolibérine synergistic action observed in vivo, and more particularly the hypothesis of a dimérisation between V1b and CRHR1 receptors. The V1b/CRHR1 heterodimer shows in vitro different pharmacological and functional properties in comparison with receptors expressed alone that can account for synergistic effects observed in vivo for example on bovine adrenomedullary chromaffin cells. Altogether, these results are of particuliar interest to contemplate the design of new anxiolytic and antidepressive molecules targeting V1b and CRHR1 receptors

L'infection par le cytomegalovirus humain (hcmv) est la premiere cause de maladies congenitales infectieuses. Elle peut etre fatale chez des individus immunodeprimes, car l'infection aigue ou latente est controlee par le systeme immunitaire. Ce travail concerne l'etude du role des cytokines lors de l'infection par le hcmv de divers types cellulaires. Dans des macrophages issus d'une reaction allogenique, l'ifn- est necessaire pour la reactivation du virus. Dans des astrocytes (u373 mg) et des fibroblastes (mrc5 et fsf), le tnf- et l'ifn- agissent en synergie pour reproduire l'effet antiviral d'un surnageant de clone t cd4#+ dirige contre la proteine majeure tres precoce du hcmv (ie1). Nous avons analyse les mecanismes anti-hcmv du tnf-. Dans notre modele d'astrocytome (u373 mg) le tnf- n'est pas cytotoxique, et meme a tres fortes doses (1000u/ml), n'induit pas de production d'oxyde d'azote, ni celle du second messager lipidique de type ceramide. Cependant, nous montrons que les lipides peuvent moduler l'infection virale. Les ceramides a courte chaine (c6-cer) augmentent la replication du hcmv, alors que les ceramides a longue chaine l'inhibent. Cet effet inhibiteur n'appartient pas a la signalisation induite par le tnf-. Seul le tnf- active la kinase de c-jun (jnk1). Des transfections d'une kinase mutante, dominant negatif en amont de jnk (mkk4-dn) excluent le role de mkk4 dans l'effet antiviral du tnf-. Cette partie du travail demontre que l'effet antiviral du tnf- n'implique ni les ceramides ni la kinase mkk4. Un modele de macrophage humain, permissif a l'infection par le hcmv et capable de presenter des antigenes viraux aux clones t cd4#+ anti-ie1 a ete developpe. Nos experiences ont mis en evidence une activation et une cytotoxicite des clones contre ces macrophages infectes. Ce modele permettra d'approfondir nos etudes fonctionnelles sur le role des t cd4#+ anti-ie1 dans le controle de l'infection par le hcmv.