Academic literature on the topic 'Séquence de cyclisation'

Les recherches présentées dans cette thèse découlent de problématiques rencontrées lors de précédents travaux effectués dans notre groupe au sujet de cyclisations séquentielles de Vilsmeier-Haack et de Mannich par une activation chimiosélective d’amides. Deux limitations avaient été soulevées : une faible réactivité lors de la seconde cyclisation de Mannich et aucune possibilité d’obtention de produit de double cyclisation de façon énantiosélective. Au chapitre un, une étude de double cyclisation de Vilsmeier-Haack et de Mannich est présentée, tout d’abord sur des substrats allylsilane-aldéhyde puis vératrol-aldéhyde. Une étude mécanistique est détaillée dans le but d’améliorer le rendement de la réaction. Les bases de notre méthodologie avec l’aldéhyde sont établies dans ce premier chapitre. Au chapitre deux, une étude de double cyclisation de Vilsmeier-Haack et de Mannich en présence d’une cétone est exposée. Les conditions de première cyclisation sont rapidement déterminées tandis que pour la seconde étape, les divers paramètres pouvant influencer la réaction sont examinés. Aussi, une tentative de formation de centres quaternaires produisant des squelettes carbonés de type quinolizidine et spirocyclique est présentée, ainsi qu’une variation de tailles de cycles formés. Au chapitre trois, l’étendue de notre méthodologie est étudiée et celle-ci est appliquée sur divers substrats. Les nucléophiles de type indole, pyrrole, éther d’énol et allylsilane sont couverts et la variation de taille de cycle est également testée. Au chapitre quatre, une étude sur le développement catalytique et un effort vers une version non racémique de notre méthodologie sera présentée. Diverses amines secondaires chirales sont investiguées et les excès énantiomériques mesurés. Le chapitre cinq propose des suites au projet de thèse, incluant des pistes au sujet de l’induction asymétrique en s’appuyant sur des exemples concrets de la littérature.

Une strategie basee sur une sequence de trois reactions de cycloaddition consecutives (3 plus 2), (2 plus 2 plus 2) et (4 plus 2) permet un acces stereoselectif et general a un squelette de base de la famille des phyllocladanes, en huit etapes a haut rendement a partir de l'hexadiyne-1,5. La stereochimie des composes obtenus est ainsi totalement dirigee par les etats de transition de la reaction de diels-alder intramoleculaire. La synthese de differents composes tetracycliques permet alors de comprendre et de cerner les parametres qui influencent la stereoselectivite de cette reaction, dans le but d'atteindre un squelette de base de la famille des kauranes. L'analyse structurale des differents squelettes tetracycliques obtenus fait l'objet d'une etude spectrale detaillee a l'aide des techniques de resonance magnetique a deux dimensions et souligne les caracteristiques spectrales permettant de differencier les composes possedant la stereochimie des phyllocladanes a ceux possedant la stereochimie des kauranes

Le premier chapitre de cette thèse porte sur l’étude modèle des différents partenaires nécessaires à la séquence de cyclisation de Vilsmeier-Haack et de cycloaddition dipolaire-1,3 intramoléculaire d’ylure d’azométhine utilisée pour réaliser la synthèse totale d’alcaloïdes Daphniphyllum de types daphilactone B et yuzurimine. L’étude du type de nucléophile permettant d’effectuer la première cyclisation, ainsi que les types d’ylures d’azométhine et de dipolarophiles nécessaires pour la cycloaddition finale est présentée. Le deuxième chapitre présente le développement d’une seconde synthèse du précurseur de la séquence de cyclisations étudiée au chapitre 1 permettant de résoudre les différents problèmes encourus au cours de ce même chapitre. Le type de dipolarophile utilisé lors de la cycloaddition dipolaire-1,3 d’ylure d’azométhine est à nouveau étudié. Enfin, les résultats obtenus pour la séquence de cyclisations étudiée ainsi que la fonctionnalisation du cycloadduit issu de cette dernière sont aussi exposés. Le troisième chapitre traite sur les efforts effectués vers la synthèse totale de la caldaphnidine C et de ses congénères. L’élaboration d’une stratégie permettant d’effectuer cette synthèse de façon non racémique ainsi que l’incorporation d’un centre quaternaire absent lors de l’étude modèle du précédent chapitre y sont abordés. Des travaux futurs sont finalement suggérés.

L’enchaînement d’une réaction de Claisen-Ireland dans des conditions totalement diastéréosélectives et d’une cyclisation par métathèse des oléfines (séquence CIM) révèle un potentiel synthétique très intéressant. A partir d’esters d’allyles chiraux, cette méthode permet l’obtention rapide de composés cycliques sous forme énantiomériquement pure avec la possibilité de varier la taille du cycle ainsi que la configuration relative et absolue des centres asymétriques formés. Les résultats de cette étude ont permis la synthèse de huit cycloalcènes énantiomériquement purs. Cette méthodologie a été appliquée avec succès à la synthèse énantiosélective du () fumagillol. La fumagilline est un dérivé sesquiterpénique isolé à partir d’Aspergillus fumigatus, à forte activité antiangiogénique; de part ce fait, la fumagilline et ses dérivés sont à présent considérés comme des agents anticancéreux potentiels. L’application de notre séquence à un ester conduit à un cycloalcène avec un bon rendement et une excellente diastéréosélectivité. Une dihydroxylation régiosélective de action de l’AD mix permet d’oxyder la double liaison la moins encombrée. Un intermédiaire décrit dans une synthèse du fumagillol par le groupe de Sorensen, a ensuite été obtenu en sept étapes. Les derniers développements portent sur la synthèse d’une unité acide spirotétronique. Ce type de structure se rencontre dans un grand nombre de produits naturels. La synthèse du précurseur ainsi que la séquence transposition de Claisen-Ireland / cyclisation par métathèse ène-yne ont d’ores et déjà été effectuées et les premiers résultats sont prometteurs
A sequential highly stereoselective Claisen Ireland rearrangement followed by ring closing metathesis is a powerful tool in organic synthesis. From chiral allyl ester, this methodology afford preparation of enantiopur cyclic compounds, with different size and control of absolute and relative configuration for stereogenic centers. Eight enantiopur cycloakenes have been prepared by this methodology. This methodology allow us to achieve enantioselective formal synthesis of fumagillol. Fumagillin is a sesquitertenic compound extract from Aspergillus fumigatus and possess a strong antiangiogenic activity; fumagillin derivative are now considerate as potential antitumoral agent. Application of our sequence to an allyl ester lead to cyclohexene derivative with high yield and excellent diastereoselectivity. A regioselective dihydroxylation, using Sharpless AD mix reagent, allow the oxidation of the less hindered olefin. A compound already described by Sorensen group, in a fumagillol synthesis, has been prepared in seven steps. Last development concern an approach of a spirotetronic unit, wich is a structure present in a large number of natural substances. Synthesis of the precursor and subsequent Claisen IreIand rearrangement and ene-yne metathesis have already been done. First result seems very promising

Récemment, notre groupe de recherche a mis au point une stratégie de synthèses de composés polycycliques impliquant une séquence de cyclisation de Vilsmeier-Haack et de cycloaddition dipolaire-1,3 intramoléculaire d’ylure d’azométhine. Afin de démontrer l’applicabilité de cette stratégie en synthèse totale, nous avons choisi les alcaloïdes de type aspidospermatane comme cible. Malgré qu’il existe plusieurs synthèses racémiques d’alcaloïdes dans cette famille, la version énantiosélective a été peu explorée. Nous avons d’abord exploré deux approches permettant l’installation du centre de chiralité qui contrôlera la stéréochimie absolue à tous les nouveaux centres chiraux générés lors de l’étape clé (chapitre 1). En dépit de l’obtention d’excès énantiomériques insatisfaisants, nous avons continué la synthèse de manière racémique afin d’optimiser la séquence réactionnelle. Ainsi, nous avons développé la synthèse du premier substrat d’étape clé qui, lorsque soumis aux conditions de cyclisation, n’a malheureusement pas mené au produit désiré. À partir de ce résultat, une optimisation du dipolarophile (chapitre 2), de l’ylure et du nucléophile a débuté. Différents substrats d’étape clé ont été synthétisés à partir de la séquence développée précédemment et ont été soumis aux conditions de cyclisation jusqu’à déterminer la bonne combinaison qui nous a permis d’obtenir le cycloadduit (chapitre 3). Pour finir, des travaux futurs sont suggérés afin d’installer de façon plus efficace le centre de chiralité et de terminer la synthèse énantiosélective des alcaloïdes de type aspidospermatane.

Ce travail traite du développement d’une nouvelle approche vers les squelettes tricycliques de plusieurs familles d’alcaloïdes non racémiques, impliquant une réaction de cyclisation de type Vilsmeier-Haack puis de cycloaddition (3 + 2) d’ylure d’azométhine. Le premier chapitre traite du design de cette cascade réactionnelle stéréocontrôlée ainsi que de l’identification d’un nucléophile cyclique chiral. Le développement des conditions réactionnelles pour la formation du nucléophile choisi est ainsi discuté, et ce nucléophile est testé sur un substrat modèle pour la cyclisation désirée. Le deuxième chapitre traite de la mise en œuvre de ce nucléophile dans la synthèse d’un précurseur des réactions en cascade étudiées pour la synthèse du tricycle C,D,E des alcaloïdes de type Aspidosperma. La synthèse de plusieurs précurseurs y est détaillée, ainsi que les moyens employés pour résoudre les problèmes synthétiques rencontrés. Les choix de modifications apportés aux différents précurseurs en fonction des résultats des tests de la séquence de cyclisations clefs sur ces précurseurs sont aussi détaillés. Le chapitre final traite de la réorientation du projet vers une autre cible, des alcaloïdes de type calyciphylline B. Une revue de la littérature concernant cette relativement jeune famille de produits naturels y est présentée. Nos efforts synthétiques vers de nouveaux précurseurs de séquence de cyclisations pour obtenir le tricycle A,B,E de ce type d’alcaloïdes, l’optimisation et l’étude des produits de cette étape sont abordées. Le chapitre termine sur des suggestions pour l’adaptation des résultats obtenus vers la première synthèse de produits naturels de cette famille.

Ce travail est consacre a la synthese d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombesine. Une etude sur les relations structure-activite de la bombesine a ete developpee. Dans un premier temps, nous avons synthetise des analogues modifies au niveau du nonapeptide c-terminal, en substituant certains residus d'acides amines essentiels pour la liaison de l'hormone a ses recepteurs et le declenchement de l'activite biologique. Dans un deuxieme temps, suivant notre hypothese de depart concernant le mecanisme d'action de la bombesine, nous avons introduit au niveau du dipeptide c-terminal des acides amines naturels ou exotiques, des liaisons peptidiques modifiees non hydrolysables, de type liaison carba, liaison methylene, liaison reduite, liaison oxymethylene, liaison hydroxyethylamine et hydroxymethylene. Ces quatre derniers types de liaisons modifiees introduits dans la sequence de la bombesine conduisent a de puissants antagonistes de l'hormone sur la secretion d'amylase pancreatique induite par la bombesine. Dans une troisieme partie, nous avons synthetise des analogues cycliques de la bombesine. Ces composes n'ont aucune activite biologique

Nous effectué des réactions de cyclisations [3 +2] énantiosélectives entre des allénoates et des énones, catalyseées par des phosphines, donnant accès à des hétérocycles soufrés présentant des motifs moléculaires spirocycliques porteurs de nombreux centres asymétriques. De bons rendements chimiques et des bon excès énantiomériques ont été obtenus en utilisant le (S,S)-FerroPHANE comme le catalyseur chiral.D’autre part, nous avons développé de nouvelles réactions catalysées par les phosphines donnant accès à des hétérocycles azotés. En tenant de la réactivité des phosphines connue dans la Littérature, nous avons envisagé des substrats permettant la combinaison de différents processus catalytique.Des réactions de cyclisation [3+2], catalysées par les phosphines, entre des imines et des diènes conjugués, doublement activés à leurs extrémités, permet d’accéder en une seule étape à des 3-pyrrolines tri-substituées de manière diastéréosélective. Nous avons alors évalué les possibilités et limitation de cette nouvelle voie d’accès aux pyrrolines en mettant en jeu de toute une gamme de diènes et d’imines diversement fonctionnalisés.Nous avons ensuite étudié ce nouveau mode de cyclisation en utilisant des diènes où l’une des deux insaturations est inscrite dans un cycle. Dans le cas de ces substrats cycliques, des composés portant le motif hexahydroisoindol-4-one ont été obtenus de manière très efficace.Enfin, il a été montré que des diènes portant le motif coumarine réagissaient avec des imines en présence de quantités stœchiométriques de phosphine et d'eau pour donner lieu à un processus domino sans précédent: une réaction de aza-Morita-Baylis Hillman suivi d’une réaction de réduction. Ce processus s'est avéré très chimiosélectif et procède avec un excellent contrôle des configurations relatives des deux centres asymétriques contigus nouvellement formés.L’ensemble de ces études ont permis de mettre en valeur l’efficacité de la catalyse par les phosphines nucléophiles pour la formation d’hétérocycles soufrés et azotés, structurellement diversifiés et hautement fonctionnalisés, à partir de matières premières facilement accessibles
We have applied the enantioselective [3+2] cyclisations between allenoates and enones, under phosphine catalysis, to the asymmetric synthesis of sulfides and sulfoxides displaying unprecedented spirocyclic molecular scaffolds and multiple stereocentres. Notably, good yields and e.e’s were obtained by using (S,S)-FerroPHANE as the chiral catalyst. Then, we established a highly diastereoselective oxidation procedure which converts the enantiomerically enriched spirocyclic sulfides into the corresponding sulfoxides. On the other hand, we have developed new phosphine promoted reactions for the synthesis of nitrogen heterocycles. From the known modes of action of phosphine nucleophiles, we have designed new combinations of properly functionalized substrates that have been processed in the presence of phosphorus catalysts. The [3+2] annulation reaction between imines and acyclic conjugated dienes, properly activated by electron withdrawing groups on both ends, affords a new efficient and diastereoselective approach to functionalized 3-pyrrolines, under phosphine catalysis. We have studied the scope and limitations of this strategy by considering a whole range of differently substituted dienes and imines. As an extension, we have also considered analogous cyclizations between imines and cyclic conjugated dienes in which one of the double bonds is embedded in a cyclic moiety which afforded the functionalized hexahydroisoindol-4-one derivatives. Coumarin derived dienes reacted however with stoichiometric amounts of phosphine and water to give an unprecedented domino process, i.e. a formal aza-Baylis Hillman-reduction sequence. The process proved to be highly chemoselective and allowed an excellent stereochemical control of the relative configurations of two, newly created, contiguous carbon centres.These studies have demonstrated that the phosphine catalysis affords simple and efficient methodologies for the synthesis of structurally diverse and highly functionalized heterocycles, starting from easily available starting materials

Le projet de thèse s’est articulé en trois parties. Dans les deux premières parties, nous avons développé des synthèses rapides d’hétérocycles facilement variables et très fonctionnalisés, via des séquences de réaction d’Ugi/cyclisation intramoléculaire. Nous avons pu mettre au point deux séquences générales permettant d’obtenir, en peu d’étapes à partir de produits commerciaux ou facilement accessibles, des 1,4-benzodiazépine-2,5-diones et des benzoxazole-isoindolinones. Les 1,4-benzodiazépine-2,5-diones ont été obtenues grâce une séquence domino N-arylation/couplage croisée palladocatalysé. L’intervention d’un composé macropalladacycle peptidique bis-σ-arylpalladium a pu être, en partie, confirmé. D’une autre côte, une réaction de O-arylation catalysée au cuivre suivi par une réaction d’α-arylation catalysée au palladium nous a permis d’avoir accès au motif benzoxales-isoindolines. Ces séquences sont convergentes et permettent une variation aisée des substituant en quatre points de la molécule. En fin, nous nous sommes intéressés à la synthèse totale de la phytosphingosine. Nous avons réussi, en quelques étapes, à préparer l’intermédiaire clé de la synthèse envisagée
The thesis is articulated into three parts. In the first two parts, we have developed the rapid synthesis of easily functionalized heterocyclics, based on an Ugi reaction/intramolecular cyclization sequence. We were able to develop two sequences respectively leading to 1,4-benzodiazepin-2,5-diones and benzoxazole-isoindolin-1-ones from commercial or readily accessible products. The 1,4-benzodiazepin-2,5-diones were obtained through a palladium catalyzed N-arylation/cross coupling domino sequence. Isolation and crystallization of peptide macropalladacycle has allowed us to bring mechanistic insides for this transformation. In the second part, a copper catalyzed O-arylation followed by a palladium catalyzed α-arylation gave access to benzoxazole-isoindolin-1-ones. These sequences are converging and allowed easy modification of substituants in four points of the molecule. Finally, we have been interested in the total synthesis of phytosphingosine. In a few steps, we succeeded to prepare the key intermediate of the synthesis

Le projet de thèse s'est articulé en plusieurs parties. Nous nous sommes dans un premier temps intéressés à la synthèse totale d'un alcaloïde, la (-)-norsuavéoline. Nous avons réussi, en quelques étapes, à préparer l'intermédiaire clé de la synthèse envisagée, à savoir un oxazole, à partir d'un acide aminé naturel, le (-)-tryptophane. Dans un deuxième temps nous avons développé des synthèses rapides d'hétérocycles facilement variables et très fonctionnalisés, via des séquences réaction de Ugi / cyclisation intramoléculaire (amidation intramoléculaire ou arylation directe). Nous avons pu mettre au point deux séquences complémentaires et chimiosélectives permettant d'obtenir, en deux étapes à partir de produits commerciaux ou facilement accessibles, des oxindoles ou des dihydrophénanthridines. Ces séquences sont d'une grande efficacité synthétique, elles sont convergentes et permettent une variation aisée des substituants en quatre points de la molécule. Enfin, nous avons mené une étude préliminaire pour aborder de manière originale la synthèse de la physostigmine, par une réaction radicalaire tandem cyclisation / piégeage du radical par un isonitrile / bêta-scission. Nous avons réalisé les premiers travaux, qui ont démontré la viabilité d'une telle approche
The project was divided in several parts. First we have focused on the total synthesis of an alcaloid, (-)-norsuaveoline. In a few steps, we have been able to synthesize one of the key-intermadiates of the synthesis, an oxazole prepared from natural (-)-tryptophane. In a second part we have developped rapid diversity-oriented access to highly-functionalized heterocycles, via Ugi reaction / intramolecular cyclizations (amidations or direct arylations) sequences. We have developped two complementary and chemoselective sequences for the synthesis of oxindoles and dihydrophenenthridines, from readily available reagents. These syntheses are of great synthetic efficiency, and enable easy 4-points variations on the molecule. In a last part, we have carried out preliminary studies to synthesize physostigmine with an original approach, based on tandem radicalar reaction: cyclization / trapping of the radical / beta-scission. The first results were promising and demonstrated that this reaction can afford the key-intermediate in the synthesis of physostigmine