Academic literature on the topic 'Síndrome de qt largo'

El síndrome QT largo (SQTL) congénito representa un grupo de enfermedades cardiacas de origen genético, caracterizado por la prolongación del intervalo QT y una onda T anormal en el electrocardiograma (ECG). Pueden tener una expresión dominante o recesiva, esta última asociada con sordera neurosensorial. En ambos casos su presentación clínica está asociada con síncopes recurrentes y muerte súbita como consecuencia de una taquicardia ventricular, específicamente a torsades de pointes. Actualmente se clasifican en función del defecto genético específico, pudiendo comprometer alrededor de 16 genes y casi 2000 mutaciones. Debe ser sospechada en individuos con la clínica relacionada, hallazgos electrocardiográficos y antecedentes familiares. El manejo está basado en la disminución o eliminación de los síntomas y, concomitantemente, la prevención de la muerte súbita (MS), en aquellos niños con sordera congénita el manejo requiere la aplicación de medidas propias del otorrinolaringólogo. Desde el punto de vista cardiovascular, el manejo implica la modificación de estilos de vida, principalmente la prohibición de deportes competitivos, entre ellos la natación, evitar la exposición a sonidos intensos o factores desencadenantes. La medicación usada abarca a los betabloqueadores y, más raramente, flecainida, ranozalina y verapamilo; el manejo invasivo consiste el implante de un cardiodesfibrilador o, incluso, la denervación simpática izquierda, cada una de ellas con sus propios riesgos y beneficios. En cualquiera de los casos debemos evitar las circunstancias que incrementen el intervalo QT, así como realizar el adecuado análisis de los beneficios y riesgos de cada posible medida invasiva.

Introducción El síndrome de QT largo (SQTL) es una canalopatía hereditaria que se asocia a síncope y muerte súbita (MS). Hasta la fecha, más de 700 se han identificado mutaciones en 13 genes asociados a SQTL, siendo los subtipos de SQTL 1-3 (QTL1-3) los genotipos más frecuentes (1;2). El QTL2 se produce por mutaciones en el gen KCNH2 que causan un a pérdida de función del canal Kv11.1, que conlleva un efecto negativo en la corriente de K+ de rectificación tardía rápida (3). Se ha descrito que las mutaciones que afectan a la región del poro del canal, que es la responsable de la conducción de iones, se asocian con manifestaciones clínicas más severas y con un incremento del riesgo arrítmico (4;5). El diagnóstico del SQTL es problemático por varios motivos: primero, existe un importante solapamiento en la distribución del intervalo QT entre sujetos sanos y pacientes con SQTL confirmado genéticamente (6); segundo, los episodios arrítmicos son infrecuentes y usualmente ocurren en circunstancias sin monitorización electrocardiográfica; y tercero, un resultado genético negativo no excluye inequívocamente el diagnóstico de SQTL, y en otras ocasiones es difícil distinguir mutaciones patogénicas de variantes genéticas raras inocuas (7). Por esta razón, los pacientes con sospecha de SQTL son a menudo objeto de los estudios adicionales, como la prueba de esfuerzo, el ECG-Holter de 24 horas y/o el test de provocación con adrenalina. Así pues, una herramienta ideal para el diagnóstico de esta enfermedad debe ser simple de realizar e interpretar, con el fin de evitar retrasos diagnósticos e iniciar el tratamiento inmediatamente. Se ha descrito recientemente que los pacientes con SQTL tienen un acortamiento del intervalo QT insuficiente a la taquicardia provocada por la bipedestación debido a que presentan una respuesta anormal a la aceleración de la frecuencia cardiaca y debido a que la bipedestación produce cambios bruscos en el tono del sistema nervioso autónomo (8;9). Por lo tanto, la estimulación beta-adrenérgica fracasa en incrementar la corriente repolarizante neta en los pacientes con SQTL por defecto en las corrientes sensibles a la estimulación simpática (10). Por otro lado, varios estudios han demostrado que en los pacientes con miocardiopatía hipertrófica (MCH) existe un incremento del intervalo QTc en comparación con la población sana, y que este incremento se asocia con el grado de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en el ecocardiograma (11-13). Sin embargo, se desconoce el significado clínico y pronóstico de esta prolongación del intervalo QT en los pacientes con MCH. Objetivos La presente Tesis Doctora se divide en tres secciones principales: (Parte 1) Descripción global de la cohorte de pacientes con SQTL evaluados, y de la mutación missense KCNH2-H562R de forma específica; (Parte 2) Respuesta del intervalo QTc a la bipedestación en los pacientes con SQTL; (Parte 3) Estudio del intervalo QTc en una población de pacientes con MCH. Los objetivos de cada una de estas secciones fueron: • Parte 1. (a) Analizar las características clínicas, electrocardiográficas y genéticas de un grupo de pacientes diagnosticados de SQTL en el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia-España), y concretamente (b) describir por primera vez el fenotipo de la mutación missense KCNH2-H562R en una familia muy numerosa con SQTL • Parte 2. (a) Evaluar la respuesta del intervalo QT a la bipedestación en una cohorte de pacientes con mutación en diferentes canales de potasio y en un grupo de pacientes con SQTL y genotipo no identificado; y (a) valorar si la adaptación patológica del intervalo QT a la bipedestación se normaliza bajo tratamiento beta-bloqueante (BB). • Parte 3. (a) Estudiar la asociación de la prolongación del intervalo QTc con variables clínicas y parámetros morfológicos en una población de pacientes con SQTL, (b) establecer si existe un posible punto de corte útil en la estratificación de la severidad de esta enfermedad, y (c) evaluar si la presencia de un intervalo QT prolongado se asocia a incremento de eventos arrítmicos en esta población. Métodos Los objetivos descritos anteriormente se llevaron a cabo a través del siguiente protocolo de estudio: • Parte 1. Entre el 1/01/2004 y el 1/01/2014, se incluyeron consecutivamente 18 probandos con SQTL (el diagnóstico de SQTL se basó en la presencia de una puntuación en el score de Schwartz ≥ 4 y/o la presencia de una mutación patogénica en los genes responsables de SQTL y/o un resultado positivo en el test de provocación farmacológico con adrenalina. Se realizó un árbol familiar de cada probando y se realizó estudio en los familiares de primer grado siguiendo el mismo protocolo que en el probando. La evaluación de los probandos y familiares incluyó historia clínica, exploración física, electrocardiograma (ECG) de 12-derivaciones, ecocardiograma, ECG-Holter de 24 horas, prueba de esfuerzo en los casos que fue posible y test de provocación con adrenalina si era necesario para el diagnóstico. En los probandos se realizó un screening de los genes de SQTL más comunes (KCNQ1, KCNH2 and SCN5A) tras dar su consentimiento por escrito. En caso de no encontrar una variante genética responsable, se estudiaron los genes KCNE1, KCNE2, KCNJ2. Si se evidenciaba resultado genético positivo en el probando, se ofrecía a los familiares el estudio genético. La mutación KCNH2-H562R se describe de forma detallada en este documento. Esta mutación se identificó en un varón de 65 años de edad con historia de síncopes que sufrió una muerte súbita resucitada (MSR) en el contexto de hipopotasemia y tratamiento con claritromicina; en el screening familiar se identificaron un total de 13 portadores de la mutación (incluyendo al probando). La edad media de los portadores fue 48 ± 26 años y el 46% eran varones. • Parte 2. Entre el 1/09/2010 y el 1/01/2014, se incluyeron consecutivamente 36 pacientes nuevamente diagnosticados SQTL [6 (17%) QTL1, 20 (56%) QTL2, 3 (8%) QTL7, 7 (19%) con genotipo no identificado] y 41 controles. A ambos grupos se les realizó un ECG basal tras 10 minutos de reposo en supino, tras los que les solicitó que se levantarán rápidamente, realizándose otro ECG justo tras la desaparición de los artefactos relacionados con el movimiento. Se midió el intervalo QTc basal en supino (QTc dec) y justo tras la bipedestación (QTc bip); y se calculó el incremento del QTc producido con la bipedestación (ΔQTc = QTc bip - QTc dec). El test se repitió en 26 pacientes tras el inicio de tratamiento BB. • Parte 3. Entre el 1/01/2005 y el 1/01/2011, se incluyeron de forma consecutiva 292 pacientes con MCH (edad 48,6 ± 18,5 años, 63% varones). El diagnóstico de MCH se basó en la presencia de un ventrículo izquierdo hipertrófico y no dilatado en la ecocardiografía (grosor parietal máximo ≥ 15 mm en los casos índice o ≥ 13 mm en los familiares de pacientes con MCH), en ausencia de otras causas potenciales productoras de HVI. Se excluyeron los pacientes que estaban en tratamiento con antiarrítmicos de Clase I o III de la clasificación de Vaughan-Williams, con estimulación ventricular por marcapasos o con MCH apical aislada. Se realizó un ECG y un ecocardiograma en cada paciente, en 232 se realizó un ECG-Holter de 24 horas y en 80 una resonancia magnética cardiaca. Tras el consentimiento informado, se llevó a cabo un screening genético del gen de la cadena pesada de la beta-miosina cardiaca (MYH7) y de la miosina cardíaca de unión a la proteína C (MYBPC3); en caso de no evidenciar mutación se analizaron otros genes en función del fenotipo del paciente. Se establecieron dos clasificaciones de intervalo QTc con la finalidad de comparar cuál de ellas era mejor para la estratificación del riesgo de los pacientes con MCH: grupo I/II para un QTc ≤ o > 450 ms (460 ms para mujeres) y grupo A/B para un QTc ≤ o > 480 ms (grupo I n = 188; grupo II n = 104; grupo A n = 262; grupo B n = 30). El intervalo QT se midió manualmente en las diferentes poblaciones de pacientes desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T, el final de la onda T se definió cómo el punto de intersección de la tangente trazada a través de la máxima pendiente de la rama descendente de la onda T con la línea isoeléctrica de base. El intervalo QT se midió en las derivaciones II y V5 or V6, usando el valor más prolongado, y se corrigió por la frecuencia cardiaca usando la fórmula de Bazett (QTc=QT/RR0.5). Se consideró como intervalo QT prolongado en la población de pacientes con SQTL y familiares, un valor > 450 ms en hombres adultos or > 460 ms en mujeres adultas. En la población de pacientes con MCH, los intervalos JT y JT corregido (JTc) se obtuvieron tras restar la duración del QRS al intervalo QT y QTc respectivamente. Resultados Parte 1 Se diagnosticaron 53 pacientes con SQTL en el periodo de estudio (18 probandos and 35 paciente diagnosticados en el screening familiar). La edad media fue de 36 ± 25 años, y 26 (49%) fueron mujeres. La causa más frecuente de diagnóstico fue la presencia de síntomas en 15 (83,3%) de los probandos (8 síncope, 5 MSR and 2 MS); 3 (16,7%) de los probandos estaban asintomáticos en el momento de la evaluación inicial, mostrando un QTc borderline o prolongado. 5 de los 8 (62.5%) pacientes que sufrieron una MS o MSR, referían historia previa de síncopes. 8 (22,8%) de los familiares afectados habían tenido sincopes previos al diagnóstico y 1 (2,8%) paciente sufrió una muerte súbita (había rechazado tratamiento BB). En la cohorte global de pacientes con SQTL, el intervalo QTc medio fue 474 ± 48 ms (491 ± 64 ms en probandos vs 466 ± 35 ms en familiares, p = 0.07), 34 (64.1%) pacientes tenían QTc prolongado [16 (88,9%) probandos vs 18 (51,4%) familiares, p = 0.007] y 14 (26,4%) presentaban morfología anormal de la onda-T [7 (38,9%) probandos vs 7 (20%) familiares, p = 0,1]. El estudio genético de los probandos reveló que 4 (22,2%) pacientes portaban mutaciones en el gen KCNQ1, 4 (22.2%) en el KCNH2, 1 (5,6%) en el KCNE2, 2 (11,1%) en el KCNJ2 y en 7 (38,9%) probandos no se identificó el genotipo. El total de pacientes con mutaciones en los genes de SQTL tras el screening familiar fue: 10 (18,9%) KCNQ1, 19 (35,8%) KCNH2, 1 (1,9%) KCNE2, 6 (11,3%) KCNJ2 gene. En 17 (32,1%) pacientes no se identificó el genotipo. Se recomendó tratamiento con BB a todos los pacientes, iniciándolo 45 (90%) de los pacientes supervivientes. No se implantó desfibrilador automático implantable (DAI) en los pacientes que sufrieron MSR debido a daño neurológico grave y/o rechazo del implante. En el periodo de seguimiento medio de 4,3 ± 2,6 años, 2 pacientes sufrieron MS (uno de ellos había rechazado tratamiento con BB y el otro estaba bajo tratamiento, en ambos casos la autopsia cardiaca fue normal) y 1 paciente requirió denervación simpática cardiaca izquierda. El resto de los pacientes han permanecido asintomáticos bajo tratamiento BB. Se identificó la variante heterocigota c.1685A>G, p.H562R en el exón 7 del gen KCNH2 en un probando con antecedente de síncopes que sufrió una MSR. Esta variación causa la sustitución del aminoácido histidina 562 por arginina, localizado en una región altamente conservada entre especies. Este aminoácido se encuentra en el dominio transmembrana S5, formando parte del poro del canal. El estudio bioinformático de la mutación, la clasificó como variante patogénica. Se identificaron un total de 13 portadores en la familia. El intervalo QTc medio en los portadores fue 493 ± 42 ms (QTc 517 ± 57 ms en portadores asintomáticos vs 477 ± 33 ms en portadores asintomáticos, p = 0.28). 3 (23%) portadores tenían un QTc normal, y 6 (46%) tuvieron síntomas relacionados con la enfermedad [4 sincope, 1 MS y 1 MSR (probando)]. 3 (23%) portadores mostraron ondas T bífidas típicas del QTL2. Bajo tratamiento con BB, 11 de los 12 portadores (92%) permanecieron asintomáticos a los 4.7 años de seguimiento (un paciente requirió denervación simpática cardiaca izquierda). Hubo una MS en una paciente que había rechazado el tratamiento. El acortamiento del intervalo QT con BB fue de 50 ± 37ms (QTc 493 ± 46 ms antes del tratamiento vs 442 ± 19 ms bajo tratamiento; p = 0.002). Parte 2 El cambio de la posición de decúbito supino a la bipedestación provocó un incremento significativo del intervalo QTc en la población de pacientes con SQTL en comparación con el grupo control (QTc bip SQTL 528 ± 46 vs controles 420 ± 15 ms, p < 0,0001; ΔQTc SQTL 78 ± 40 vs controles 8 ± 13 ms, p<0,0001). Esta respuesta se observó en todos los subtipos de SQTL, no observándose diferencias significativas entre el grupo de pacientes con QTL1 y QTL2 (QTc bip QTL1 526 ± 17 vs QTL2 536 ± 50 ms, p = 0,6; ΔQTc QTL1 65 ± 16 vs QTL2 78 ± 42 ms, p = 0,5). Aparecieron patrones del segmento-ST-onda-T típicos en el grupo de SQTL tras la bipedestación, incluso en aquellos pacientes que tenían una morfología de repolarización normal basalmente. En cambio, la mayor parte de los sujetos del grupo control conservaron tras la bipedestación la morfología normal de las ondas-T que tenían en decúbito [10 (24%) controles desarrollaron ondas-T inespecíficas de baja-amplitud tras el cambio postural]. Las curvas COR (Características Operativas del Receptor) de los intervalos QTc bip and ΔQTc mostraron un incremento significativo del valor diagnóstico en comparación con el QTc basal (ABC 0,99 vs 0,85; p < 0,001). Para un punto de corte de sensibilidad del 90%, la especificidad aumento del 58% para el QTc dec al 100% tanto para el QTc bip como para el ΔQTc. Por otro lado, el intervalo QTc bip y el ΔQTc disminuyeron de forma significativa bajo tratamiento BB (QTc bip 538 ± 48 ms antes del tratamiento vs 440 ± 32 ms bajo tratamiento, p < 0,0001; ΔQTc 77 ± 40 ms antes del tratamiento vs 14 ± 16 ms bajo tratamiento, p < 0,0001). El descenso en las medidas de QT bajo terapia BB se observó en todos los subtipos de SQTL y en los pacientes con genotipo no identificado. Parte 3 La población global de pacientes con MCH mostró los siguientes intervalos electrocardiográficos: QTc 446 ± 29ms, JTc 340 ± 28ms y QRS 101 ± 19ms. 104 (35,6%) pacientes mostraron un QTc > 450 ms (> 460 ms mujeres) (grupo II), y 30 (10,3%) pacientes un QTc > 480 ms (grupo B). En un modelo multivariado de regresión lineal, tanto el JTc como el QRS mostraron una correlación independiente con el intervalo QTc (p<0,001). Los pacientes del grupo B estaban más sintomáticos (40 vs 23%, p = 0,045) y tenían peor clase funcional de la NYHA al diagnóstico (1,9 ± 0,7 vs 1,6 ± 0,8, p = 0,007) que los pacientes del grupo A. Sin embargo, las diferencias no alcanzaron la significación estadística cuando se compararon los grupos I y II. Los grupos II y B tuvieron mayor grosor parietal máximo de ventrículo izquierdo (GPMVI) que los grupos I y A respectivamente (grupo II/I 21,4 ± 4,8 vs 19,1 ± 5 mm, p < 0,001; grupo B/A 23,3 ± 5,3 vs 19,5 ± 4,9 mm, p = 0,001), pero sólo los pacientes del grupo B tuvieron más probabilidad de tener obstrucción (60,0 vs 33,6%, p = 0,004). Se observó una correlación positiva del intervalo QTc con el GPMVI (r = 0,24, p < 0,001) y con el gradiente basal del tracto del tracto de salida del VI (r = 0,11, p = 0,005). Los pacientes del grupo II y B mostraron fibrilación auricular (FA) más frecuentemente que los pacientes de los grupo I y A respectivamente (grupo II/I 30 vs 20%, p = 0,05; grupo B/A 37 vs 22%, p = 0,05). Al estratificar por el tamaño de la aurícula izquierda (AI), se observó que en el grupo de pacientes con diámetro de AI > 45 mm, había una prevalencia más alta de FA en los pacientes con QTc > 480 ms [80% (4 de 5 pacientes) en el grupo B vs 29% (19 de 65 pacientes) en el grupo A, p=0,045]. En el modelo de regresión logística multivariado, el GPMVI y la presencia de obstrucción permanecieron como variables significativas en la predicción de un QTc > 480ms (p = 0,001 y p = 0,027 respectivamente). Dentro de la cohorte global de pacientes, en 27 (9,2%) se implantó un DAI (2 en prevención secundaria y 25 en prevención primaria). En el periodo de seguimiento, 5 pacientes recibieron descargas apropiadas, y 2 pacientes estimulación antitaquicardia, mostrando todos los pacientes con terapias de DAI un QTc < 480 ms. No se observaron diferencias en la presencia de taquicardias ventriculares no sostenidas en el Holter o en la monitorización del DAI entre grupos. Nuestro estudio mostró una tasa anual de mortalidad por cualquier causa de 2,6% (0,4% por MS, 1,2% por insuficiencia cardiaca, 0,2% por accidente cerebrovascular y 0,8% por causa no cardiaca). No se observaron diferencias en la mortalidad global, muerte relacionada con MCH o accidente cerebrovascular entre los diferentes grupo de intervalo QT. Se realizó una resonancia magnética cardiaca en 79 (27%) pacientes, mostrando 43 (54%) de ellos realce tardío positivo de gadolinio (RTG) positivo. En el grupo A, 72 de 36 (50%) pacientes tenían fibrosis en comparación con 7 de 7 (100%) en el grupo B (p = 0,01) (no se observaron diferencias significativas entre los grupos I y II). Los pacientes con fibrosis tenían un GPMVI mayor que aquellos que no mostraron RTG (21,2 ± 6,0 vs 17,7 ± 3,1 mm, p = 0,002). La prevalencia de TVNS en Holter fue mayor en los pacientes con fibrosis (82,3% vs 9,1%, p = 0,013), mostrando fibrosis todos los pacientes que tenían TVNS en la monitorización del DAI (78%) En 109 de 292 (37,3%) pacientes se identificó el genotipo. De éstos, 83 (76,1%) tenían mutaciones en el gen MYBPC3, 23 (21,1%) en el gen MYH7 y 3 (2,8%) en el gen de la troponina T cardiaca tipo 2 (TNNT2). Los pacientes con genotipo positivo mostraron un intervalo QTc más prolongado (451,0 ± 31,5 vs 443,5 ± 28,0 ms, p = 0,03) y mayor GPMVI (21,0 ± 6,0 vs 19,2 ± 4,3 mm, p = 0,004). Por tanto, los pacientes con QTc > 480ms mostraron más frecuentemente genotipo positivo (p=0,05). Conclusiones Un estudio familiar exhaustivo es esencial en los pacientes con sospecha de SQTL para completar el diagnóstico, así como en la evaluación de pacientes con diagnóstico de SQTL con la finalidad de identificar familiares susceptibles de recibir tratamiento. La mutación missense KCNH2-H562R se asoció a SQTL en la amplia familia estudiada. El fenotipo de esta mutación es heterogéneo y variable, y su localización en la región del poro del canal confiere a los portadores un alto riesgo de eventos arrítmicos. La valoración de la prolongación del intervalo QT con la simple maniobra de la bipedestación, mostró una alta sensibilidad y especificidad en la identificación de los pacientes con SQTL. Además, la respuesta del intervalo QTc as la bipedestación podría tener un papel importante en la monitorización del efecto del tratamiento con BB en los pacientes con SQTL. Finalmente, los pacientes con MCH muestran un incremento del intervalo QTc en comparación con la población sana. El límite de QTc de 480ms, y no el punto de corte establecido para los individuos sin cardiopatía estructural, se asoció con afectación estructural más severa y peor clase funcional. Sin embargo, el intervalo QTc prolongado en la población de MCH estudiada, no se relacionó con un incremento del riesgo arrítmico o de eventos clínicos adversos en el seguimiento
ABSTRACT Background Long QT syndrome (LQTS) is an inherited ion channelopathy which leads to syncope and sudden death (SD). To date, more than 700 mutations have been identified in 13 LQTS susceptible genes, with the type 1 to 3 LQTS (LQT1-3) being the most frequent genotypes (1;2). Type 2 LQTS (LQT2) results from KCNH2 mutations that cause loss of Kv11.1 channel function and consequently a negative effect on rapidly activating delayed rectifier K+ current (3). Specific KCNH2 mutation in the pore-loop region, which is responsible for forming the ion conduction pathway of the channel, have been shown to be associated with more severe clinical manifestations and increased risk for arrhythmic events (4;5). Diagnosing LQTS is problematic because: first, there is an important overlap in the distribution of QT interval between otherwise healthy subjects and patients with genetically confirmed LQTS (6); second, arrhythmic episodes are uncommon and usually occur in unmonitored settings; and third, a negative genetic test cannot exclude unequivocally the diagnosis of LQTS by itself and sometimes distinguishing pathogenic mutations from innocuous rare variants is difficult (7). For this reason, patients with suspected LQTS are often subject to additional diagnostic studies such as exercise stress test, 24-hours Holter recording and/or epinephrine provocative test. Thus, an ideal diagnostic tool for this life-threatening disease should be simple to perform and interpret, in order to start treatment immediately avoiding diagnostic delays. It has been recently described that LQTS patients have an insufficient QT interval shortening to the tachycardia provoked by standing because they have an abnormal response to heart rate acceleration and because standing produces sudden changes in autonomic nervous system tone (8;9). Thus, beta-adrenergic stimulation fails to increase the net outward repolarizing currents in LQTS patients with defect in currents that are sensitive to sympathetic stimulation (IKs, IKr and IK1) (10). On the other hand, several studies have shown that QTc interval is increased in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) compared to healthy individuals, and that there is an association with left ventricular hypertrophy (LVH) on echocardiography (11-13). However, the clinical significance and prognostic meaning of QT prolongation is unclear in patients with HCM. Objectives We have divided this document into three main sections: (Part 1) Description of the global cohort of patients with LQTS evaluated, and specifically of the KCNH2-H562R missense mutation; (Part 2) Response of the QTc interval to standing in LQTS patients; and (Part 3) Study of QTc interval in HCM. Objectives of each of these sections were: • Part 1. (a) To analyze the clinical, electrocardiographic, and genetic characteristics of a group of patients diagnosed with LQTS at Virgen de la Arrixaca University Hospital (Murcia-Spain), and specifically (b) to describe for the first time the phenotype of the KCNH2-H562R missense mutation in a large family with LQTS. • Part 2. (a) To evaluate the QT interval response to standing in a cohort of LQTS patients with mutations in different potassium channels and in a group of patients with unidentified-genotype; and (b) to asses if the phenomenon of QT maladaptation with the standing, returns to normal on beta-blocker therapy. • Part 3. (a) To study in a population of patients with HCM, the association of QTc interval prolongation with clinical variables or morphologic parameters, (b) to establish a possible cut-off which could be useful to stratify the severity of the disease, and (c) to assess whether a prolonged QT interval is associated with an increased risk of arrhythmic events in this population. Methods The objectives outlined above, were performed using the following study protocol: • Part 1. Between 1/01/2004 and 1/01/2014, we consecutively included 18 probands of LQTS (diagnosis of LQTS was based on the presence of a Schwartz score punctuation ≥ 4 and/or a pathogenic mutation in LQTS genes and/or a positive response in epinephrine provocative test). A pedigree was drawn for each patient and first-degree relatives were screened using the same protocol. The evaluation of probands and relatives included medical history, physical examination, 12-lead electrocardiogram (ECG), echocardiography, 24h-Holter ECG, exercise test when possible, and epinephrine provocative test if was needed for diagnosis. A screening of the most common LQTS genes (KCNQ1, KCNH2 and SCN5A) was performed in probands after giving written consents. If no responsible genetic variant was found, others susceptible genes such as KCNE1, KCNE2, KCNJ2 were investigated. Relatives from positive probands were offered genetic testing. Specifically, the KCNH2-H562R mutation is described in detail in this document. This mutation was identified in a 65 year-old male with a history of syncope that suffered a resuscitated SD in the setting of hypokalemia and treatment with clarithromycin; after family screening, a total of 13 family members (including the proband) were carriers of the mutation (aged 48 ± 26 years; 46% males). • Part 2. Between 1/09/2010 and 1/01/2014, we consecutively included 36 newly diagnosed LQTS patients [6 (17%) LQT1, 20 (56%) LQT2, 3 (8%) LQT7, 7 (19%) with unidentified-genotype] and 41 controls. Both groups underwent to baseline ECG after resting supine for 10 minutes and then, they were asked to get up quickly. The QT interval was measured at baseline (QTc supine) and immediately after movement-related standing artifacts disappeared (QTc standing); the QTc interval change from baseline (ΔQTc) was calculated as QTc standing - QTc supine. The test was repeated in 26 patients after beta-blocker therapy. • Part 3. Between 1/01/2005 and 1/01/2011, 292 patients with HCM (aged 48.6 ± 18.5 years, 63% males) were consecutively included and followed up for 3.5 years (range 1 to 6 years). The diagnosis of HCM was based on the demonstration of a hypertrophied, non-dilated left ventricle (maximal wall thickness ≥ 15 mm in adult index patients or ≥ 13 mm in adult relatives of a HCM patient) by echocardiography in the absence of other causes that might lead to LVH. Patients under treatment of Vaughan-Williams Class I or III antiarrhythmic drugs, with ventricular pacing or with isolated apical hypertrophy were excluded from the analysis. ECG and echocardiogram were performed in each patient, 232 also underwent to 24-hour ECG-recording and 80 to cardiac magnetic resonance. A screening of cardiac β-myosin heavy chain (MYH7) and cardiac myosin binding protein C (MYBPC3) genes was performed after giving written consents, and when no mutation was found, other genes were analyzed depending on the patient phenotype. We established two classifications to compare what was better for the risk-stratification of our HCM population: group I/II for a QTc ≤ or > 450 ms (460 ms for females) and group A/B for a QTc ≤ or > 480 ms (group I n = 188; group II n = 104; group A n = 262; group B n = 30). In all study populations, QT intervals were manually measured from the onset of the QRS complex to the end of the T wave, and the end of the T wave was defined as an intersecting point of the tangent line of the maximal slope on the terminal T wave and the isoelectric line. The QT interval was measured in II and V5 or V6, using the longest value, and was corrected by Bazett´s formula (QTc=QT/RR0.5). We considered long QTc interval in the group of LQTS patients and relatives, a value > 450 ms in adult males or > 460 ms in adult females. In HCM population, JT and JT corrected (JTc) intervals were obtained by substracting the QRS duration from the QT and the QTc respectively. Results Part 1 In the study period, 53 patients were diagnosed with LQTS (18 probands and 35 patients diagnosed in the family screening). The mean age was 36 ± 25 years old, and 26 (49%) were females. The most common reason for diagnosis was the presence of symptoms in 15 (83.3%) probands (8 syncope, 5 resuscitated SD and 2 SD); 3 (16.7%) probands were asymptomatic at the time of the initial evaluation and showed a prolonged or borderline QTc interval. 5 of the 8 (62.5%) patients who suffered SD or resuscitated SD had a previous history of syncope. 8 (23%) affected relatives reported episodes of syncope before the diagnosis and 1 (2.8%) suffered a SD (she had refused BB treatment). In the overall LQTS population, the mean QTc interval was 474 ± 48 ms (491 ± 64 ms in probands vs 466 ± 35 ms in relatives, p = 0.07), 34 (64.1%) patients showed prolonged QTc [16 (88.9%) of probands vs 18 (51.4%) of relatives, p = 0.007] and 14 (26.4%) had abnormal T-waves morphology [7 (38.9%) of probands vs 7 (20%) of relatives, p = 0.1]. The genetic study of probands revealed that 4 (22.2%) patients carried mutations in KCNQ1 gene, 4 (22.2%) in KCNH2 gene, 1 (5.6%) in KCNE2 gene, 2 (11.1%) in KCNJ2 gene and in 7 (38.9%) probands the genotype was unidentified. The total of patients with mutations in LQTS genes after family screening was: 10 (18.9%) KCNQ1, 19 (35.8%) KCNH2, 1 (1.9%) KCNE2, 6 (11.3%) KCNJ2 gene. In 17 (32.1%) patients the genotype was unidentified. Beta-blocker (BB) therapy was recommended in all patients, and 45 (90%) of surviving patients initiated this treatment. Implantable cardioverter defibrillator (ICD) was no implanted in patients who suffered resuscitated SD because they had severe neurological damage and/or they refused the implant. In a mean follow-up of 4.3 ± 2.6 years, 2 patient had SD (one of them had refused BB therapy and the other was under BB, both cardiac autopsies were normal) and 1 patient underwent left cardiac sympathetic denervation. The other patients have remained asymptomatic under treatment with BB. The c.1685A>G, p.H562R heterozygous variant was detected in exon 7 of the KCNH2 gene of a proband with history of syncope that suffered a resuscitated SD. This variation causes an amino acid change histidine 562 to arginine in the S5 transmembrane domain, involved in the pore region of the channel. This amino acid is located in a highly conserved region between the species. Bioinformatic study of the mutation was performed, resulting in a pathogenic variant. A total of 13 carriers of the mutation were identified in the family. The mean QTc in carriers was 493 ± 42ms (QTc 517 ± 57 ms in symptomatic carriers vs 477 ± 33 ms in asymptomatic carriers, p = 0.28). 3 (23%) carriers presented a normal QTc, and 6 (46%) had symptoms [4 syncope, 1 SD and 1 aborted SD (proband)]. 3 (23%) carriers showed typical bifid T-waves of LQT2. After treatment with BB, 11 out of 12 carriers (92%) remained asymptomatic at 4.7 years follow-up (a patient required left cardiac sympathetic denervation). There was a SD in a patient who refused treatment. The QTc shortening with BB was 50 ± 37ms (QTc 493 ± 46 ms before treatment vs 442 ± 19 ms under treatment; p = 0.002). Part 2 Changing from supine to standing position caused a significant increase in the QTc in LQTS group compared with controls (QTc standing LQTS 528 ± 46 vs controls 420 ± 15 ms, p < 0.0001; ΔQTc LQTS 78 ± 40 vs controls 8 ± 13 ms, p<0.0001). This response was observed in all types of LQTS, and no significant differences were noted between LQT1 and LQT2 groups (QTc standing LQT1 526 ± 17 vs LQT2 536 ± 50 ms, p = 0.6; ΔQTc LQT1 65 ± 16 vs LQT2 78 ± 42 ms, p = 0.5). Typical ST-T-wave patterns appeared with the standing in all LQTS patients, even in those with morphologically normal repolarization at baseline. In contrast, in most subjects of the control group the normal T-waves of supine position remained unchanged with the standing [10 (24%) controls developed unspecific low-amplitude T-waves with the postural change]. Receiver-operating-characteristic (ROC) curves of QTcstanding and ΔQTc showed a significant increase in the diagnosis value respect to baseline QTc interval (AUC 0.99 vs 0.85; p < 0.001). For a cutoff point of 90% sensitivity, the specificity increased from 58% for QTc supine to 100% for both QTc standing and ΔQTc. On the other hand, QTc standing and ΔQTc decreased significantly under BB treatment (QTcstanding 538 ± 48 ms before treatment vs 440 ± 32 ms under treatment, p < 0.0001; ΔQTc 77 ± 40 ms before treatment vs 14 ± 16 ms after treatment, p < 0.0001). The decrease in QT measurements under BB therapy was observed in all types of LQTS and in patients with unidentified genotype. Part 3 Global HCM population showed the following ECG intervals: QTc 446 ± 29ms, JTc 340 ± 28ms and QRS 101 ± 19ms. 104 (35.6%) patients presented QTc > 450 ms (> 460 ms females) (group II), and 30 (10.3%) patients had a QTc > 480 ms (group B). Both JTc and QRS, in a multivariate linear regression model, showed an independent correlation with QTc interval (p<0.001). Group B patients were significantly more symptomatic (40 vs 23%, p = 0.045) and had worse NYHA functional class at diagnosis (1.9 ± 0.7 vs 1.6 ± 0.8, p = 0.007) than group A. However, differences did not reach statistical significance when compared groups I and II. Groups II and B had higher maximum left ventricular hypertrophy (MLVH) compared with I and A respectively (group II/I 21.4 ± 4.8 vs 19.1 ± 5 mm, p < 0.001; group B/A 23.3 ± 5.3 vs 19.5 ± 4.9 mm, p = 0.001) but only group B patients were more likely to be obstructive (60.0 vs 33.6%, p = 0.004). There was a positive correlation of QTc with MLVH (r = 0.24, p < 0.001) and left ventricular outflow tract basal gradient (r = 0.11, p = 0.005). Group II and B were more likely to have atrial fibrillation (AF) than group I and A respectively (group II/I 30 vs 20%, p = 0.05; group B/A 37 vs 22%, p = 0.05). When stratified by left atrium (LA) size, in the subgroup of patients with LA diameter > 45 mm, there was a higher prevalence of AF in patients with QTc > 480 ms [80% (4 of 5 patients) in group B vs 29% (19 of 65 patients) in group A, p=0.045]. In the multivariate logistic regression model the MLVH and the presence of obstruction remained significant in predicting a QTc > 480ms (p = 0.001 and p = 0.027 respectively). In the overall cohort, 27 patients (9.2%) underwent ICD implantation (2 in secondary prevention and 25 in primary prevention). In the follow-up period, 5 patients received appropriate ICD discharges, and 2 patients anti-tachycardia pacing, presenting all patients with ICD therapies a QTc < 480 ms. No differences in the presence of non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) on Holter or ICD monitoring were observed between groups. Our study showed an annual mortality from any cause of 2.6% (0.4% for SD, 1.2% for heart failure, 0.2% for stroke and 0.8% for non-cardiac cause). No differences in the overall mortality, HCM-related death or stroke were observed between groups according to the QT interval. Cardiac magnetic resonance was performed in 79 (27%) patients, and 43 (54%) had positive late gadolinium enhancement (LGE). In group A, 72 of 36 (50%) patients showed fibrosis compared to 7 of 7 (100%) in group B (p = 0.01) (no significant differences were observed between groups I and II). Patients with fibrosis had higher MLVH than those without LGE (21.2 ± 6.0 vs 17.7 ± 3.1 mm, p = 0.002). Prevalence of NSVTs on Holter was higher in patients with fibrosis (82.3% vs 9.1%, p = 0.013) and all patients who had NSVTs in ICD monitoring (78%) showed fibrosis. A total of 109 of 292 (37,3%) patients were genotype positive. Of these, 83 (76,1%) had mutations in the MYBPC3 gene, 23 (21,1%) in the MYH7 gene and 3 (2.8%) in the troponin T type 2 cardiac gene (TNNT2). Genotype-positive patients had longer QTc interval (451,0 ± 31,5 vs 443,5 ± 28,0 ms, p = 0,03) and MLVH (21,0 ± 6,0 vs 19,2 ± 4,3 mm, p = 0,004). Por lo tanto, los pacientes con QTc > 480 ms tenían más frecuentemente genotipo positivo (p = 0,05). Conclusions A comprehensive family study is essential in suspected LQTS patients to complete the diagnosis, and in the evaluation of patients with diagnosed LQTS to identify relatives susceptible to receive treatment. The KCNH2-H562R missense mutation was associated to LQTS in the large family studied. The phenotype of this mutation is heterogeneous and variable, and its localization at the pore region of the channel confers to carriers a high risk of arrhythmic events. Evaluation of QTc prolongation with the simple maneuver of standing, showed high sensitivity and specificity for the identification of LQTS patients. In addition, the QTc response to standing could be important in monitoring the effect of beta-blocker therapy in LQTS patients. Finally, HCM patients have an increased QTc interval compared to overall healthy adults. The limit of QTc >480ms, and not the cut-off established for individuals without structural disease, was associated with more severe structural involvement and worse functional class. However, a prolonged QTc was not related with increased arrhythmic risk or adverse clinical outcomes in the population studied. References (1) Hedley PL, Jorgensen P, Schlamowitz S, Wangari R, Moolman-Smook J, Brink PA, et al. The genetic basis of long QT and short QT syndromes: a mutation update. Hum Mutat 2009 Nov;30(11):1486-511. (2) Tester DJ, Will ML, Haglund CM, Ackerman MJ. Compendium of cardiac channel mutations in 541 consecutive unrelated patients referred for long QT syndrome genetic testing. Heart Rhythm 2005 May;2(5):507-17. (3) Sanguinetti MC. HERG1 channelopathies. Pflugers Arch 2010 Jul;460(2):265-76. (4) Moss AJ, Zareba W, Kaufman ES, Gartman E, Peterson DR, Benhorin J, et al. Increased risk of arrhythmic events in long-QT syndrome with mutations in the pore region of the human ether-a-go-go-related gene potassium channel. Circulation 2002 Feb 19;105(7):794-9. (5) Shimizu W, Moss AJ, Wilde AA, Towbin JA, Ackerman MJ, January CT, et al. Genotype-phenotype aspects of type 2 long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2009 Nov 24;54(22):2052-62. (6) Kapa S, Tester DJ, Salisbury BA, Harris-Kerr C, Pungliya MS, Alders M, et al. Genetic testing for long-QT syndrome: distinguishing pathogenic mutations from benign variants. Circulation 2009 Nov 3;120(18):1752-60 (7) Johnson JN, Ackerman MJ. QTc: how long is too long? Br J Sports Med 2009 Sep;43(9):657-62. (8) Viskin S, Postema PG, Bhuiyan ZA, Rosso R, Kalman JM, Vohra JK, et al. The response of the QT interval to the brief tachycardia provoked by standing: a bedside test for diagnosing long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2010 May 4;55(18):1955-61. (9) Adler A, van der Werf C, Postema PG, Rosso R, Bhuiyan ZA, Kalman JM, et al. The phenomenon of "QT stunning": the abnormal QT prolongation provoked by standing persists even as the heart rate returns to normal in patients with long QT syndrome. Heart Rhythm 2012 Jun;9(6):901-8. (10) Shimizu W, Antzelevitch C. Differential effects of beta-adrenergic agonists and antagonists in LQT1, LQT2 and LQT3 models of the long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2000 Mar 1;35(3):778-86. (11) Fei L, Slade AK, Grace AA, Malik M, Camm AJ, McKenna WJ. Ambulatory assessment of the QT interval in patients with hypertrophic cardiomyopathy: risk stratification and effect of low dose amiodarone. Pacing Clin Electrophysiol 1994 Nov;17(11 Pt 2):2222-7. (12) Johnson JN, Grifoni C, Bos JM, Saber-Ayad M, Ommen SR, Nistri S, et al. Prevalence and clinical correlates of QT prolongation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2011 May;32(9):1114-20. (13) Jouven X, Hagege A, Charron P, Carrier L, Dubourg O, Langlard JM, et al. Relation between QT duration and maximal wall thickness in familial hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2002 Aug;88(2):153-7.

INTRODUCCIÓN. Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en el mundo. La mayoría de las miocardiopatías y canalopatías son de origen genético y se caracterizan por el riesgo de muerte súbita y morbilidad crónica. La detección de mutaciones en los pacientes, permite establecer el diagnóstico molecular y en algunos casos definir su pronóstico o medidas terapéuticas o preventivas, así como asesorar a las familias del afecto. Sin embargo, el gran número de genes implicados, hace que sea difícil su análisis utilizando técnicas convencionales de secuenciación. OBJETIVOS. Con este trabajo se pretende caracterizar, desde el punto de vista molecular, a un grupo de pacientes afectos de patología cardiovascular de origen heterogéneo, mediante la utilización de paneles de resecuenciación dirigida de 72 genes. Los objetivos propuestos fueron: 1. Diseñar y validar un panel de resecuenciación dirigida a enfermedades cardiovasculares genéticas heterogéneas con riesgo de muerte súbita. 2. Desarrollar una estrategia de estudio de alta sensibilidad y especificidad para aplicar al diagnóstico de enfermedades cardiogenéticas con riesgo de muerte súbita mediante secuenciación masiva. 3. Trasladar a la práctica clínica las nuevas técnicas de secuenciación masiva. Para ello se va a utilizar un modelo de enfermedades con gran heterogeneidad genética y un panel de genes asociado al desarrollo de diferentes patologías cardiovasculares para confirmar su diagnóstico. PACIENTES Y MÉTODOS. El diseño del panel para enfermedades cardiovasculares con riesgo de muerte súbita fue de 72 genes y se realizó mediante la búsqueda de información clínica y genética en las diferentes fuentes de información biomédica. Este diseño incluyó genes asociados a miocardiopatías, trastornos del ritmo cardíaco y aneurismas de aorta de tipo genético, monogénico y heterogéneo. El diseño bioinformático se realizó en la Unidad de Bioinformática de Sistemas Genómicos e incluyó 1.4 Mb de exones de los que 100 nucleótidos/gen correspondían a las zonas de splicing. Las regiones no traducidas 5’ y 3’ de los 72 genes se diseñaron con 1000 y 200 nucleótidos, respectivamente, mediante la herramienta eArray, proporcionado por Agilent. La validación bioinformática se llevó a cabo con la línea celular HapMap12144 y la validación clínica se realizó con 10 muestras de pacientes previamente diagnosticados de enfermedades cardiovasculares con riesgo de muerte súbita. El desarrollo de un pipeline de diagnóstico incluyó la aplicación de un sistema de filtrados para categorizar a las diferentes variantes encontradas, consulta de bases de datos, estudios de predicción in silico, clasificación de las variantes, validación por secuenciación Sanger de todas las variantes potencialmente patogénicas y de las variantes de significado desconocido y elaboración del informe clínico biológico. Este modelo de trabajo se aplicó sobre un grupo de 163 pacientes afectados de diferentes patologías cardiovasculares de tipo monogénico, analizados durante dos años en la Unidad de Genética Médica de Sistemas Genómicos. RESULTADOS. Los resultados obtenidos en 163 pacientes con diferentes enfermedades cardiovasculares y riesgo de muerte súbita, mediante el análisis de 4795 genes, fueron: detección de 45 mutaciones, 26 de ellas previamente descritas, 14 nuevas mutaciones y 178 variantes de significado desconocido que fueron evaluadas a través de predicciones in silico y validadas por secuenciación Sanger. En resumen, un 27.6% de los pacientes afectados de diferentes patologías susceptibles de producir muerte súbita, pudieron ser genéticamente diagnosticados y establecer el diagnóstico precoz y medidas preventivas en los familiares en riesgo. La sensibilidad bioinformática del panel de 72 genes fue de 96.68% para SNPs y 70.85% para Indels en la plataforma SOLID v.4, mientras que la validación diagnóstica fue del 100% para SNPs y del 90% para Indels. CONCLUSIÓN. La resecuenciación dirigida del panel de 72 genes asociado a patología cardiovascular de origen genético heterogéneo permite un análisis rápido, eficiente, de alto rendimiento y coste efectivo para la detección de mutaciones en todos los genes descritos, implicados en una patología, mejorando los registros de mutaciones. Estos resultados son importantes para establecer el diagnóstico molecular del paciente, explicar la variabilidad fenotípica de la enfermedad cardíaca y asesorar a la familia del afecto sobre la necesidad de políticas preventivas si son portadores de mutaciones.

[ES] Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en Europa. Las arritmias cardíacas son una causa importante de muerte súbita, pero sus mecanismos son complejos. Esto denota la importancia de su estudio y prevención. La investigación sobre electrofisiología cardíaca ha demostrado que las anomalías eléctricas causadas por mutaciones que afectan a canales cardíacos pueden desencadenar arritmias. Sorprendentemente, se ha descubierto una gran variedad de fármacos proarrítmicos, incluidos aquellos que usamos para prevenirlas. Las indicaciones de uso de fármacos actuales intentaron solucionar este problema diseñando una prueba para identificar aquellos fármacos que podían ser peligrosos basado en el bloqueo de un solo canal iónico. El estudio de las interacciones fármaco-canal ha revelado la existencia no sólo de compuestos que bloquean múltiples canales, sino también una gran complejidad en esas interacciones. Esto podría explicar por qué algunos medicamentos pueden mostrar efectos muy diferentes en la misma enfermedad. Existen dos desafíos importantes con respecto a los efectos de los fármacos en la electrofisiología cardíaca. Por un lado, las empresas y entidades reguladoras están buscando una herramienta de alto rendimiento que mejore la detección del potencial proarrítmico durante el desarrollo de fármacos. Por otro lado, los pacientes con anomalías eléctricas a menudo requieren tratamientos personalizados más seguros. Las simulaciones computacionales contienen un poder sin precedentes para abordar fenómenos biofísicos complejos. Deberían ser de utilidad a la hora de determinar las características que definen tanto los efectos beneficiosos como no deseados de los fármacos mediante la reproducción de datos experimentales y clínicos. En esta tesis doctoral, se han utilizado modelos computacionales y simulaciones para dar respuesta a estos dos desafíos. El estudio de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardíaca se dividió en el estudio de su seguridad y de su eficacia, respectivamente. Para dar respuesta al primer desafío, se adoptó un enfoque más amplio y se generó un nuevo biomarcador fácil de usar para la clasificación del potencial proarrítmico de los fármacos utilizando modelos del potencial de acción de células y tejidos cardíacos humanos. Se integró el bloqueo de múltiples canales a través de IC50 y el uso de concentraciones terapéuticas con el fin de mejorar el poder predictivo. Luego, se entrenó el biomarcador cuantificando el potencial proarrítmico de 84 fármacos. Los resultados obtenidos sugieren que el biomarcador podría usarse para probar el potencial proarrítmico de nuevos fármacos. Respecto al segundo desafío, se adoptó un enfoque más específico y se buscó mejorar la terapia de pacientes con anomalías eléctricas cardíacas. Por lo tanto, se creó un modelo detallado de la mutación V411M del canal de sodio, causante del síndrome de QT largo, reproduciendo datos clínicos y experimentales. Se evaluaron los posibles efectos beneficiosos de ranolazina, a la par que se aportó información sobre los mecanismos que impulsan la efectividad de la flecainida. Los resultados obtenidos sugieren que, si bien ambos fármacos mostraron diferentes mecanismos de bloqueo de los canales de sodio, un tratamiento con ranolazina podría ser beneficioso en estos pacientes.
[CA] Les malalties cardiovasculars continuen sent la principal causa de mort a Europa. Les arrítmies cardíaques són una causa important de mort sobtada, però els seus mecanismes són complexos. Això denota la importància del seu estudi i prevenció. La investigació sobre electrofisiologia cardíaca ha demostrat que les anomalies elèctriques que afecten a canals cardiacs poden desencadenar arrítmies. Sorprenentment, s'ha descobert una gran varietat de fàrmacs proarrítmics, inclosos aquells que utilitzem per a previndre-les. Les indicacions d'ús de fàrmacs actuals van intentar solucionar aquest problema dissenyant una prova per a identificar aquells fàrmacs que podien ser perillosos basada en el bloqueig d'un sol canal iònic. L'estudi de les interaccions fàrmac-canal ha revelat l'existència no sols de compostos que bloquegen múltiples canals, sinó també una gran complexitat en aquestes interaccions. Això podria explicar per què alguns medicaments poden mostrar efectes molt diferents en la mateixa malaltia. Existeixen dos desafiaments importants respecte als efectes dels fàrmacs en la electrofisiologia cardíaca. D'una banda, les empreses i entitats reguladores estan buscant una eina d'alt rendiment que millore la detecció del potencial proarrítmic durant el desenvolupament de fàrmacs. D'altra banda, els pacients amb anomalies elèctriques sovint requereixen tractaments personalitzats més segurs. Les simulacions computacionals contenen un poder sense precedents per a abordar fenòmens biofísics complexos. Haurien de ser d'utilitat a l'hora de determinar les característiques que defineixen tant els efectes beneficiosos com no desitjats dels fàrmacs mitjançant la reproducció de dades experimentals i clíniques. En aquesta tesi doctoral, s'han utilitzat models computacionals i simulacions per a donar resposta a aquests dos desafiaments. L'estudi dels efectes dels fàrmacs sobre l'activitat cardíaca es va dividir en l'estudi de la seva seguretat i la seva eficacia. Per a donar resposta al primer desafiament, es va adoptar un enfocament més ampli i es va generar un nou biomarcador fàcil d'usar per a la classificació del potencial proarrítmic dels fàrmacs utilitzant models del potencial d'acció de cèl·lules i teixits cardíacs humans. Es va integrar el bloqueig de múltiples canals a través d'IC50 i l'ús de concentracions terapèutiques amb la finalitat de millorar el poder predictiu. Després, es va entrenar el biomarcador quantificant el potencial proarrítmic de 84 fàrmacs. Els resultats obtinguts suggereixen que el biomarcador podria usar-se per a provar el potencial proarrítmic de nous fàrmacs. Respecte al segon desafiament, es va adoptar un enfocament més específic i es va buscar millorar la teràpia de pacients amb anomalies elèctriques cardíaques. Per tant, es va crear un model detallat de la mutació V411M del canal de sodi, causant de la síndrome de QT llarg, reproduint dades clíniques i experimentals. Es van avaluar els possibles efectes beneficiosos de ranolazina, a l'una que es va aportar informació sobre els mecanismes que impulsen l'efectivitat de la flecainida. Els resultats obtinguts suggereixen que, si bé tots dos fàrmacs van mostrar diferents mecanismes de bloqueig dels canals de sodi, un tractament amb ranolazina podria ser beneficiós en aquests pacients.
[EN] Cardiovascular disease remains the main cause of death in Europe. Cardiac arrhythmias are an important cause of sudden death, but their mechanisms are complex. This denotes the importance of their study and prevention. Research on cardiac electrophysiology has shown that electrical abnormalities caused by mutations in cardiac channels can trigger arrhythmias. Surprisingly, a wide variety of drugs have also shown proarrhythmic potential, including those that we use to prevent arrhythmia. Current guidelines designed a test to identify dangerous drugs by assessing their blocking power on a single ion channel to address this situation. Study of drug-channel interactions has revealed not only compounds that block multiple channels but also a great complexity in those interactions. This could explain why similar drugs can show vastly different effects in some diseases. There are two important challenges regarding the effects of drugs on cardiac electrophysiology. On the one hand, companies and regulators are in search of a high throughput tool that improves proarrhythmic potential detection during drug development. On the other hand, patients with electrical abnormalities often require safer personalized treatments owing to their condition. Computer simulations provide an unprecedented power to tackle complex biophysical phenomena. They should prove useful determining the characteristics that define the drugs' beneficial and unwanted effects by reproducing experimental and clinical observations. In this PhD thesis, we used computational models and simulations to address the two abovementioned challenges. We split the study of drug effects on the cardiac activity into the study of their safety and efficacy, respectively. For the former, we took a wider approach and generated a new easy-to-use biomarker for proarrhythmic potential classification using cardiac cell and tissue human action potential models. We integrated multiple channel block through IC50s and therapeutic concentrations to improve its predictive power. Then, we quantified the proarrhythmic potential of 84 drugs to train the biomarker. Our results suggest that it could be used to test the proarrhythmic potential of new drugs. For the second challenge, we took a more specific approach and sought to improve the therapy of patients with cardiac electrical abnormalities. Therefore, we created a detailed model for the long QT syndrome-causing V411M mutation of the sodium channel reproducing clinical and experimental data. We tested the potential benefits of ranolazine, while giving insights into the mechanisms that drive flecainide's effectiveness. Our results suggest that while both drugs showed different mechanisms of sodium channel block, ranolazine could prove beneficial in these patients.
This PhD thesis was developed within the following projects: Ministerio de Economía y Competitividad and Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) DPI2015-69125-R (MINECO/FEDER, UE): Simulación computacional para la predicción personalizada de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardiaca. Dirección General de Política Científica de la Generalitat Valenciana (PROMETEU2016/088): “Modelos computacionales personalizados multiescala para la optimización del diagnóstico y tratamiento de arritmias cardiacas (personalised digital heart). Vicerrectorado de Investigación, Innovación y Transferencia de la Universitat Politècnica de València, Ayuda a Primeros Proyectos de Investigación (PAID-06-18), and by Memorial Nacho Barberá. Instituto de Salud Carlos III (La Fe Biobank PT17/0015/0043).
Cano García, J. (2021). Prediction of the effects of drugs on cardiac activity using computer simulations [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/164094
TESIS

Hay una concienciación cada vez mayor de la importancia de diferencias entre los hombres y las mujeres, en edad adulta y preadolescencia, en la fisiología y la patofisiología del sistema cardiovascular. Una de las diferencias más importantes entre los hombres y las mujeres con respecto a sexo y a arritmias es el mayor riesgo en mujeres de una taquicardia ventricular polimórfica, conocida como Torsade de Pointes (TdP), inducida por las drogas que prolongan la repolarización. Además, el género femenino es un factor de riesgo independiente para el síncope y la muerte súbita en el síndrome de QT largo congénito (SQTL), mientras los preadolescentes varones presentan un mayor número de eventos cardiacos cuya letalidad es más alta que en preadolescentes del sexo femenino. En este trabajo se han formulado nuevos modelos computacionales que permiten simular las diferencias relacionadas al sexo y la edad en mamíferos. Los modelos de adulto macho, adulto hembra, preadolescente macho y preadolescente hembra incluyen las características electrofisiológicas de tejidos epicardial, midmiocardial y endocardial haciendo posible la simulación de la heterogeneidad transmural del ventrículo. Se modelizaron los efectos del fármaco antiarrítmico dofetilide con las formulaciones de Hodgkin Huxley y Markov y se simularon la acción de este fármaco en los modelos de adulto macho, adulto hembra, preadolescente macho y preadolescente hembra, tanto en células de cardiomiocitos como células del canal hERG, incluidas tipo wild type y de mutaciones en condiciones normales como en condiciones patológicas. En esta investigación se observó como el dofetilide redujo la componente rápida de la corriente de rectificación tardía produciendo una mayor prolongación en la duración del potencial de acción (APD), incrementando la incidencia de postdepolarizaciones tempranas (EADs) y aumentando la dispersión transmural de repolarización (DOR) en todos los modelos. En base a los resultados en las diferencias r
González Garza, RS. (2011). Diferencias relacionadas al sexo y la edad bajo los efectos de mutaciones y el fármaco Dofetilide [Tesis doctoral]. Editorial Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/11404
Palancia

Los estudios descritos en esta tesis se centran en las consecuencias neuropsicológicas de quienes han sufrido síndrome de Cushing (SC, debido al exceso de glucocorticoides) y acromegalia (debido al exceso de hormona de crecimiento -GH-). Las evidencias muestran que la exposición prolongada a glucocorticoides puede tener efectos adversos en pacientes con SC, los cuales no recuperan el nivel de funcionamiento y la calidad de vida después de años de curación. Por otro lado, en los pacientes con acromegalia, los potenciales efectos negativos de la GH sobre la personalidad, la cognición y el comportamiento apenas han sido considerados hasta hace poco. Tomar decisiones es un comportamiento habitual de la vida diaria y requiere seleccionar una opción entre varias posibilidades. El Iowas gambling Task (IGT) es una medida de toma de decisiones que pretende imitar situaciones de la vida real que implican incertidumbre, recompensas y sanciones. La corteza frontal tiene un rol clave en el IGT porque posee la habilidad de coordinar el procesamiento de millones de neuronas para dirigirlas a conseguir metas futuras y tomar decisiones ventajosas. Los objetivos de estos estudios son evaluar la toma de decisiones y la memoria en pacientes con SC y acromegalia, y explorar sus relaciones con la corteza frontal y los problemas afectivos. Se evaluaron 35 pacientes con SC y 35 controles sanos usando el IGT y una resonancia magnética 3Tesla para medir la corteza frontal. Treinta y un pacientes con acromegalia y 31 controles sanos fueron evaluados con el IGT, el RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test), el STAI (State-Trait Anxiety Inventory) y el BDI-II (Beck Depression Inventory-II). En el primer estudio, los pacientes con SC presentaron estrategias de toma de decisiones alteradas, elegían menos cartas seguras y más cartas de riesgo. Mostraron más dificultades que los controles en aprender los perfiles correctos de ganancias y pérdidas de cada grupo de cartas. En el análisis cerebral completo, los pacientes con SC mostraron adelgazamiento del grosor cortical en la corteza frontal superior izquierda, la corteza precentral izquierda, la corteza insular izquierda, la corteza cingulada anterior izquierda y derecha y la corteza frontal medial caudal derecha, en comparación con los controles sanos. En el segundo estudio, los pacientes acromegálicos mostraron peor memoria verbal a largo plazo y más síntomas de depresión y ansiedad que los controles sanos. Respecto al IGT, los pacientes con acromegalia presentaron una alteración en la estrategia de toma de decisiones en comparación con los controles, elegían menos cartas seguras y más cartas de riesgo. Múltiples correlaciones fueron encontradas entre los síntomas depresivos y ansiosos y la ejecución en memoria y toma de decisiones. Estos estudios muestran una peor toma de decisiones en pacientes con SC y acromegalia. Los pacientes seleccionaban más opciones desfavorables que ventajosas. Mientras los controles sanos aprendían gradualmente a favor de las opciones ventajosas, los pacientes con SC y acromegalia continuaban obteniendo sanciones a lo largo de la tarea. No obtuvimos relación directa entre mala toma de decisiones y adelgazamiento de la corteza frontal, a diferencia de estudios previos en otras patologías. Los déficits en el IGT correlacionaron con los problemas de memoria en pacientes con CS y acromegalia. Además, los pacientes con acromegalia mostraron alteraciones emocionales (ansiedad y síntomas depresivos) que influenciaron la memoria a largo plazo y la toma de decisiones.
The studies described in this thesis focus on the neuropsychological consequences in patients who have suffered Cushing’s syndrome (CS, due to glucocorticoid excess) and acromegaly (due to excess of growth hormone -GH-). It is known that prolonged exposure to glucocorticoids may have long-lasting adverse effects in CS patients who do not completely return to premorbid level of functioning and quality of life despite long-term cure. On the other hand, in acromegalic patients, potential long-lasting effects of GH on the brain affecting personality, cognition and behaviour have not been considered until recently. Making a choice is a common behavior in daily life and requires selecting one option among several alternative possibilities. The Iowa Gambling Task (IGT) is a measurement of decision making that mimics real-life risk taking situations since it involves uncertainty, reward and punishment. Frontal cortex has a key role in the IGT because it has the ability to coordinate processing among its millions of neurons in order to direct them towards future goals and advantageous decisions. The aims of these studies were to evaluate memory and decision making in patients with CS and acromegaly, and explore their relationship with frontal cortex and affective disorders. Thirty-five CS patients and thirty-five matched controls were evaluated using the IGT and 3Tesla magnetic resonance imaging (MRI) to assess frontal cortical thickness. Thirty-one patients with acromegaly and thirty-one healthy controls were evaluated using the IGT, Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), State-Trait Anxiety Inventory (STAI) and Beck Depression Inventory-II (BDI-II). In the first study, CS patients presented an altered decision-making strategy compared to controls, choosing a lower number of the safer cards and higher number of riskier cards. They showed more difficulties than controls to learn the correct profiles of wins and losses for each card group. In whole brain analysis, CS patients showed decreased cortical thickness in the left superior frontal cortex, left precentral cortex, left insular cortex, left and right rostral anterior cingulate cortex, and right caudal middle frontal cortex compared to controls. In the second study, acromegalic patients showed impairments in delayed verbal memory and more anxiety and depressive symptoms than controls. Regarding the IGT, acromegalic patients presented an altered decision-making strategy compared to controls, choosing a lower number of the safer cards and higher number of the riskier cards. Multiple correlations between anxiety and depressive symptoms and performance in memory and decision making were found. These studies show impaired decision making in both CS and acromegalic patients. They selected more disadvantageous choices than advantageous choices. Whereas healthy controls gradually learned to favor the advantageous decks, patients with acromegaly and CS continued to experience large punishment throughout training. We have not found a direct relationship between poor decision making and frontal cortical thinning in CS patients, opposite to previous studies on other clinical conditions. Decision deficits on the IGT were correlated with memory deficits in CS and acromegalic patients. Moreover, acromegalic patients show affective alterations (anxiety and depressive symptoms) that influenced delayed memory and decision making.

Les Síndromes de QT Llarg (SQTL) i de Brugada (SBr) són malalties hereditàries amb un alt risc de mort sobtada cardíaca degut a alteracions elèctriques cardíaques sense cap defecte estructural del cor. Estan relacionades amb mutacions a gens que codifiquen pels canals iònics cardíacs o proteïnes reguladores. No obstant això, resten sense diagnòstic genètic un percentatge elevat de pacients amb SQTL (20-35%) i SBr (60-75%) després de la sequenciació dels gens relacionats. En aquesta tesi es planteja si mutacions a les subunitats β del canal de sodi no associades prèviament a SQTL i SBr poden ser responsables d’aquestes malalties en els pacients sense mutació. Els resultats obtinguts relacionen per primera vegada mutacions als gens SCN1Bb i SCN2B a la SQTL i SBr, respectivament; i aporten noves evidències de les bases genètiques d’aquestes malalties i del paper fonamental de les subunitats β en la funció del canal de sodi cardíac.
Long QT Syndrome (LQTS) and Brugada Syndrome (BrS) are inheritable cardiac diseases with a high risk of sudden cardiac death due to electric alterations without structural defects of the heart. These alterations are determined by mutations in cardiac ion channels or regulatory proteins. However, near 20-35% of LQTS patients and 60-75% of BrS patients remain without a genetic diagnosis after the screening of LQTS and BrS-previously related genes. Our assumption was that mutations in the sodium channel β subunits, still not related to the respective disease, could explain the phenotype in patients without a mutation after genetic screening. We identify for the first time mutations in two β subunits genes (SCN1Bb and SCN2B) responsible for LQTS and BrS, respectively; and our studies provide new evidences of the genetic basis of LQTS and BrS, and support the growing evidence of the important role of β subunits on cardiac sodium channel function.

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina área científica de Cardiologia Pediátrica, apresentado á Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Introdução: A síndrome de QT longo contribui para uma percentagem importante da morte súbita na população infantil, o que justifica a necessidade de diagnóstico e tratamento precoces dos pacientes com esta patologia. Objectivos: Revisão de literatura da fisiopatologia, genética, clínica, diagnóstico e tratamento da Síndrome do QT Longo congénita, com especial referência à sua interferência na criança. Exemplos de casos do Hospital Pediátrico de Coimbra Desenvolvimento: A definição de síndrome de QT longo engloba um conjunto de problemas na repolarização ventricular cardíaca, caracterizando-se essencialmente por um intervalo QT prolongado no traçado electrocardiográfico. Esta síndrome pode ser congénita ou adquirida, assim, nesta revisão realçar-se-á a ver-tente congénita pela sua elevada prevalência em crianças (1/2500) e a sua relação com a morte súbita infantil. De acordo com Clarke e McDaniel (2009) já foram identificadas doze formas genéticas desta síndrome. Os três tipos genéticos mais prevalentes correspondem ao LQT1, LQT2 e LQT3 e representam uma grande fracção dos doentes geneticamente caracterizados. Os indivíduos afectados mostram uma clínica com um espectro variado de gravidade. Podem apresentar manifestações graves como síncope recorrente, taquiarritmia ventricular mantida, paragem cardíaca e morte súbita, ou variantes sub-clínicas com um intervalo QT bor-derline e sem evidência de síncope ou outras arritmias mais graves. O diagnóstico desta sín-drome não se cinge apenas à clínica e ao traçado electrocardiográfico, pois a história pessoal e familiar, os testes genéticos ou outras técnicas (provas de provocação farmacológica, prova de esforço, entre outros) também podem fornecer informações importantes no que concerne a uma melhor caracterização da doença. O tratamento tem como objectivo prevenir o aparecimento e recorrência de arritmias potencialmente fatais. Geralmente inicia-se com β-bloqueantes, havendo uma percentagem alta de resposta terapêutica. Nos indivíduos refractários aos β-bloqueantes existem terapêuticas adjuvantes como a desnervação simpática esquerda e a implantação de um cardiodesfibrilhador. Os casos clínicos apresentados ilustram as diferentes formas de apresentação do LQTS em idade pediátrica e os genótipos mais prevalentes. Conclusão: Com este trabalho pretende-se chamar a atenção para a necessidade de detecção precoce e boa caracterização desta síndrome, de forma a poder instituir medidas de prevenção e terapêutica adequada e atempada em cada indivíduo, com vista à melhoria da qualidade de vida e sobrevida.
Introduction: The Long QT syndrome contributes to a significant proportion of sudden death in children, which justifies the need for early detection and treatment of patients with this pa-thology. Objectives: Literature review of genetics, clinical, diagnosis and treatment of Long QT Syndrome, with special reference to pediatric age. Examples of cases of the Pediatric Hospital of Coimbra. Development: The definition of long QT syndrome covers a whole range of problems in cardiac ventricular repolarization, primarily characterized by a prolonged QT interval on the electrocardiogram. This syndrome may be congenital or acquired, and this review will highlight the congenital component for its high prevalence in children (1 / 2500) and its relation to sudden infant death syndrome. According to Clarke and McDaniel (2009) twelve genetic forms of this syndrome have been identified. The three most prevalent genetic types correspond to the LQT1, LQT2 and LQT3 and represent a large proportion of genotyped patients. Affected individuals exhibit a clinic with a wide spectrum of severity. On the one hand, they may have more severe manifestations such as recurrent syncope, sustained ventricular tachyarrhythmias, cardiac arrest and sudden death. Moreover, on the other hand, it’s possible to verify the existence of sub-clinical variants with a borderline QT interval and no evidence of syncope or other serious arrhythmias. Diagnosis of this syndrome is not confined only to the clinic and electrocardiogram, because personal and family history, genetic testing or other techniques (provocation tests, stress, among others) can also provide important information regarding the better characterization of the disease Treatment aims to prevent the onset and recurrence of potentially fatal arrhythmias. It generally begins with β-blockers, having a high percentage of therapeutic response. In refractory individuals to β-blockers, there are therapeutic adjuvants such as the left sympathetic denervation and implantation of a cardioverter defibrillator. The presented clinical cases include the different forms of presentation of LQTS in children and the most prevalent genotypes. Conclusion: This work aim to draw attention to the need for early detection and good characte-rization of this syndrome in order to institute preventive measures and timely and adequate therapy for each individual, and thus obtain better quality of life and survival.

Introdução: A síndrome de QT longo é uma doença cardíaca, na maioria dos casos com uma hereditariedade autossómica dominante, caracterizada por prolongamento do intervalo QT no electrocardiograma e por um risco acrescido de síncope e de morte súbita. Até ao momento foram já identificados treze genes associados a esta patologia, tendo o seu estudo molecular uma rentabilidade de 75 a 80%. Métodos: Caracterização clínica e molecular de quinze casos com diagnóstico de síndrome de QT longo referenciados ao Serviço de Genética Médica do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra para aconselhamento genético. Foi igualmente realizado o aconselhamento genético a 28 familiares em risco. Resultados: Foram identificadas mutações em 11 casos: uma mutação no gene KCNQ1 (6,67%); seis mutações no gene KCNH2 (40%); uma mutação no gene SCN5A (6,67%); e uma mutação no gene KCNE2 (6,67%). Em dois casos foram detectadas mutações em mais do que um gene (13,33%). Ocorreram mutações de novo em quatro casos (44,44%). Seis dos 12 familiares estudados, excluindo os progenitores, eram portadores das mutações previamente identificadas nos casos índex. Discussão e Conclusões: Os resultados obtidos estão de acordo com a literatura, exceptuando a menor percentagem de casos atribuídos ao gene KCNQ1 e a maior frequência de mutações de novo. Demonstrou-se a importância do estudo molecular nesta doença, quer para o seu diagnóstico, prognóstico e terapêutica, quer para o aconselhamento genético dos doentes e seus familiares. Palavras-chave: síndrome do QT longo; aconselhamento genético; gene KCNQ1; gene KCNH2; gene SCN5A; gene KCNE1; gene KCNE2
Introduction: The long QT syndrome is a cardiac disease with an autosomal dominant inheritance in most cases. It is characterized by a prolongation of the QT interval on the electrocardiogram and by the occurrence of syncope and sudden death. Thirteen genes have been identified in this pathology and the molecular analysis has a yield of 75-80%. Methods: Clinical and molecular characterization of fifteen cases with the diagnosis of long QT syndrome that have been referred to Medical Genetics Department of the Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra for genetic counseling. Genetic counseling was also performed in 28 at-risk family members. Results: Mutations were identified in 11 cases: one mutation in the KCQN1 gene (6,67%); six in the KCNH2 gene (40%); one in the SCN5A gene (6,67%); and one in the KCNE2 gene (6,67%). In two cases, mutations were detected in more than one gene (13,3%). De novo mutations were found in four cases (44,44%). Half of the relatives studied, not including the parents, were also carriers of the familial mutations. Discussion and Conclusion: The obtained results are consistent to those described in the literature, except for the lower proportion of cases with KCNQ1 mutations and the higher frequency of de novo mutations. This study showed the relevance of the molecular analysis in this disease, not only for the diagnosis, prognosis and therapy, but also for the genetic counseling of these families. Key-words: long QT syndrome; genetic counseling; KCNQ1 gene; KCNH2 gene; SCN5A gene; KCNE1 gene; KCNE2 gene

Como refería en su prólogo, era la culminación de un largo trabajo, que tuvo su punto de partida con la elaboración del Documento de Consenso sobre Pie Diabético que el Hospital Isaías Duarte Cancino, aprueba. En su divulgación, este Tratado ha agotado su edición inicial, y como referente útil que pretende ser, precisa de una actualización en determinados conceptos. El interés que los profesionales de la salud, en especial cirujanos vasculares venimos manifestando por la entidad patológica englobada en el concepto de “pie diabético” deriva fundamentalmente de la gravedad de sus manifestaciones clínicas, cuya expresión final, significada por la pérdida parcial o total de la extremidad, acontece en el ámbito de la práctica clínica. Las lesiones que el enfermo diabético puede llegar a desarrollar en sus extremidades inferiores a lo largo del período evolutivo de la enfermedad constituyen, sin ningún tipo de discusión, uno de los problemas asistenciales más graves, tanto desde el punto de vista personal, familiar y socio-sanitario, en el inicio del siglo XXI, en el contexto de una enfermedad como la diabetes mellitus de creciente incidencia y prevalencia. No obstante esta grave situación, las complicaciones que tienen su origen en el pie diabético han acreditado amplias y reales posibilidades de reducirse en aquellos ámbitos hospitalarios en que se han desarrollado y aplicado con rigor las pautas de prevención. Por esta razón, y a criterio de los autores de esta Tesis, únicamente podrá alcanzarse una inflexión en esta grave patología si todos los profesionales de la salud nos implicamos en los protocolos diagnósticos y terapias, pero fundamentalmente en aquellos de prevención primaria y secundaria. Por esta razón, y conscientes de que el abordaje coherente, integral y riguroso del problema del pie diabético sólo puede lograrse desde un enfoque multidisciplinario, esta Tesis reúne el aporte de expertos en ortopedia y medicina interna, medicina familiar microbiología, y cirugía vascular, con la finalidad de que el lector tenga las máximas garantías, con su lectura y consulta, de conseguir una visión unitaria del problema del pie diabético.

En Medicina, el área de aplicación de Ginecología, la ciencia de la mujer condensa el estudio de las enfermedades frecuentes y graves, el diagnóstico, detección de los factores de riesgo y establecer mecanismos de prevención, prescribir los tratamientos médicos y quirúrgicos de las enfermedades del sis- tema reproductor femenino, entiéndase, todo lo relacionado con la vagina, las mamas, el útero y los ovarios. Durante el siglo XX, motivado por el crecimiento acelerado del conocimien- to científico y médico, se acrecienta la toma de conciencia del rol que le co- rresponde desempeñar a la medicina en el sector de la salud y la protección de la mujer embarazada. Los problemas del trato genital femenino cuando se asumen como responsabilidad de los ginecólogos, quienes incluyeron dentro del proceso de auscultación, diagnóstico y tratamiento aspectos fisiológicos y endocrinos. Las barreras de la formación académica se fueron difuminando y los ginecó- logos y obstetras comenzaron a estrechar su campo laboral y como resultante se constituyó la Ginecobstetricia. En el marco de estas reflexiones, surge la idea de la presentación de un tex- to titulado Ginecología – Obstetricia, mediante el cual se pretende hacer una contribución real a nivel teórico que permita apoyar a profesionales y estu- diantes en el área de salud humana, básicamente en algunas de las patologías o complicaciones médicas asociadas al embarazo, y tratadas por la especialidad obstétrica, así mismo, se abordan dos temas (1 y 2) de conocimiento general. Cabe indicar que el texto no pretende abordar la vasta información o literatura que sobre los temas se han tratado. El libro ha sido estructurado bajo el perfil de diez (10) temas que discurren estrictamente sobre contenidos específicos, a sa- ber: 1. El parto y sus fases, 2. Pruebas de Bienestar Fetal, 3. Amenaza de Parto Pretérmino, 4. Ruptura Prematura de Membranas, 5. Amenaza de aborto, 6. Desprendimiento de placenta, 7. Infecciones de vías urinarias en embarazadas, 8. Diabetes Gestacional, 9. Hipertension en las embarazadas y 10. Preeclamp- sia y eclampsia En el primer tema, el Parto y sus fases, se precisan diferentes nociones sobre 26 GINECOLOGIA - OBSTETRICIA el proceso y el resultado de parir (dar a luz). A lo largo de la historia ha evolu- cionado el conocimiento de este tema dando como resultado una terminología precisa sobre los diferentes tipos de parto: parto natural, parto normal, parto ins- trumental, parto pretérmino, parto humanizado, etc. Estas nociones obedecen a determinadas circunstancias específicas que lo circunscribe como el uso o no de instrumentos que ayuden al nacimiento de un feto. De manera general, el parto marca el final del embarazo y el nacimiento de la criatura que se engendraba en el útero de la madre. Este proceso por el que la mujer o la hembra de una especie vivípara expulsa el feto y la placenta al final de la gestación consta de tres fases: la fase de dilatación, la de expulsión y la placentaria o de alumbramiento. En el segundo tema titulado Pruebas de Bienestar Fetal, se destaca el desa- rrollo de diferentes pruebas para el control del bienestar fetal. Éstas constitu- yen las técnicas aplicadas a las madres que permiten predecir el posible riesgo fetal o hacer un pronóstico del estado actual del feto, es decir, que tratan de conseguir a través de una valoración del feto de forma sistemática, la identifi- cación de aquellos que están en peligro dentro del útero materno, para así to- mar las medidas apropiadas y prevenir un daño irreversible. Se abordan en este contexto las indicaciones y los métodos (clínicos, biofísicos y bioquímicos más utilizados para el control de bienestar fetal. En el tema tres (3) denominado Amenaza de Parto Pretérmino, el trabajo se centra, en el desarrollo de los siguientes ítems. La Definición de Parto Pretérmi- no, la Definición de amenaza de Parto Pretérmino, la Evaluación del riesgo, la etiología, la Clínica de la Amenaza de Parto Pretérmino, el Diagnóstico precoz de la Amenaza de Parto Pretérmino, la Evaluación de gestantes que acuden a emergencia por signos y síntomas de Amenaza de Parto Pretérmino y el trata- miento. El trabajo parte de la definición de Parto Pretérmino entendido como aquel que ocurre después de la semana 23 y antes de la semana 37 de gestación, para posteriormente, tratar lo relativo a la Amenaza de Parto Pretérmino (APP) definido como el proceso clínico sintomático (Aparición de dinámica uterina regular acompañado de modificaciones cervicales) que puede conducir a un parto pretérmino. Su etiología es compleja y multifactorial, en la que pueden intervenir de forma simultánea factores inflamatorios, isquémicos, inmunológi- cos, mecánicos y hormonales. 27 GINECOLOGIA - OBSTETRICIA Por otro parte, el tema cuatro (4) expone la Ruptura Prematura de Membra- nas, la cual constituye una complicación usual en la práctica obstétrica, esta puede aumentar la incidencia en la morbilidad y mortalidad materna – fetal. Múltiples estudios se están llevando a cabo para poder dilucidar completamente su fisiopatología, lo cual se hace cada vez más necesario para poder aplicar estos conceptos en la práctica clínica, la evidencia actual indica que la Ruptura Prematura de Membrana es un proceso que puede ser afectado por factores: bioquímicos, fisiológicos, patológicos y ambientales. El capítulo cinco (5) comprende la temática sobre la Amenaza de aborto. (AA) que es la complicación más común durante el embarazo, se define como el sangrado transvaginal antes de las 20 semanas de gestación (SDG) gestación o con un feto menor de 500g, con o sin contracciones uterinas, sin dilatación cervical y sin expulsión de productos de la concepción”. Es decir, se presenta hemorragia de origen intrauterino antes de la vigésima semana completa de ges- tación, con o sin contracciones uterinas, sin dilatación cervical y sin expulsión de los productos de la concepción. Los síntomas abarcan amenorrea secundaria, presencia de vitalidad fetal y cólica abdominales con o sin sangrado vaginal entre otros. Para el diagnóstico se puede hacer una ecografía abdominal o va- ginal, examen pélvico y de laboratorio. En un principio el tratamiento consiste en recomendar reposo en cama y reposo pélvico. La identificación de factores de riesgo, el Ultrasonido obstétrico y la medición de marcadores bioquímicos son de gran importancia para realizar un diagnóstico y establecer un pronóstico oportuno. Estos aspectos y otros relacionados con el tema como son: la clínica, el protocolo a seguir, el tratamiento y la prevención, son tratados en este capí- tulo. El tema Desprendimiento de placenta es desarrollado a lo largo del tema seis (6). Su contenido aborda los aspectos importes como los factores de riesgo, etiología, síntomas y signos, diagnóstico y tratamiento de esta complicación cuyo proceso se caracteriza por el desprendimiento total o parcial, antes del parto, de una placenta que esta insertada en su sitio normal. Este hecho que puede traer grandes consecuencias para el feto y para la madre, puede ocurrir en cualquier momento del embarazo. Los desprendimientos producidos antes de las 20 semanas, por su evolución, deberán ser tratados como abortos. Los que tienen lugar después de la semana 20 de gestación y antes del alumbramiento constituyen el cuadro conocido como desprendimiento prematuro de la placenta normalmente insertada. (abrptio plantae o accidente de Baudelocque). El pro- ceso ha tenido una variedad de denominaciones a lo largo del tiempo y son consecuencia de la diversidad de cuadros clínicos que pueden producirse, sien- do las más empleadas en la actualidad: abruptio placentae, ablatio placentae, desprendimiento prematuro de placenta normalmente inserta (DPPNI), junto con el término abreviado desprendimiento prematuro de placenta (DPP). Para hablar de otra importante complicación que aqueja a la gestante y su bebe por nacer se expone en el tema (7) relacionado con las Infecciones de vías urinarias en embarazadas. Los particulares cambios morfológicos y funcio- nales que se producen en el tracto urinario de la gestante hacen que la infec- ción del tracto urinario (ITU) sea la segunda patología médica más frecuente del embarazo, por detrás de la anemia. Las 3 entidades de mayor repercusión son: Bacteriuria asintomática (BA) (2-11%), cuya detección y tratamiento son fundamentales durante la gestación, pues se asocia a prematuridad, bajo peso y elevado riesgo de progresión a pielonefritis aguda (PA) y sepsis; la Cistitis aguda (CA) (1,5%) y la Pielonefritis aguda (1-2%), principal causa de ingreso no obstétrico en la gestante, que en el 10 al 20% de los casos supone alguna complicación grave que pone en riesgo la vida materna y la fetal. La Diabetes Gestacional se ubica y desarrolla en el tema ocho (8). Este tipo de diabetes que aparece o se diagnostica durante el embarazo ha aumentado su prevalencia y cobrado gran relevancia epidemiológica en los últimos años. La Diabetes Gestacional (DG) o Diabetes Mellitius Gestacional (DMG) se carac- teriza por una secreción de insulina insuficiente para compensar la resistencia a la hormona, propia del embarazo. Después del parto, los niveles de glucosa sanguínea suelen normalizarse; sin embargo, algunas mujeres desarrollan DM tipo 2 y se asocia con complicaciones graves en la madre y el hijo, incluso años después del nacimiento. La Hipertensión en las Embarazadas, tema tan tratado y controvertido en los últimos años por su significación a nivel de que es la complicación médica 29 GINECOLOGIA - OBSTETRICIA más frecuente de la gestación y ocurre según estudios comprobados en el 7% a 10% de los embarazos y constituye una causa importante de morbimortalidad materna y perinatal. De manera clásica, la HTA en el embarazo ha sido definida como el incremento, durante la gestación, de la presión arterial sistólica (PAS) en 30 mmHg o más y/o la presión arterial diastólica (PAD) en 15 mmHg o más comparado con el promedio de valores previos a la 20va. semana de gestación. Cuando no se conocen valores previos, una lectura de 140/90 mmHg o mayor es considerada como anormal. El tema desarrollado abarca una visión general sobre algunos aspectos relativos a la definición y su clasificación, los factores predisponentes, sintomatología, diagnóstico, tratamiento, etc. Por último, el tema 10 aborda dos alteraciones íntimamente ligadas a la hi- pertensión arterial en el embarazo: la preeclampsia y la eclampsia. Éstas son en ocasiones tratadas como componentes de un mismo síndrome ya que la pree- clampsia es la hipertensión de reciente comienzo con proteinuria después de las 20 semanas de gestación y la eclampsia es la presencia de convulsiones genera- lizadas inexplicables en pacientes con preeclampsia.