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Dissertations / Theses on the topic 'Singe, physiopathologie du Parkinson'
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Boraud, Thomas. "Physiopathologie des dyskinésies induites par les traitements dopaminergiques : approche électrophysiologique chez le singe traité au MPTP." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2M014.
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Mounayar, Stéphanie. "Mécanismes de compensation dans un modèle de la maladie de Parkinson : approches multiples chez le singe exprimant une régression des symptômes moteurs après intoxication progressive au MTPT." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066480.
Full textAbstract:
Les symptômes de la maladie de Parkinson (MP) apparaissent quand la déplétion en dopamine (DA) striatale atteint 60 à 80 %. Il serait intéressant de renforcer les mécanismes de compensation expliquant ce délai pour retarder l’expression clinique de la MP. Nous avons obtenu un modèle primate de la MP présentant une récupération systématique après expression des symptômes parkinsoniens. Ce processus pourrait être identique à ceux impliqués dans la phase précoce de la maladie. L’implication de différents neuromédiateurs au sein des territoires fonctionnels du striatum et du pallidum a été déterminée sur ce modèle avec des approches immunohistochimique, biochimique par microdialyse et pharmacologique par microinjections d’antagonistes. Nos travaux laissent entrevoir différents niveaux de compensation tout en soulignant l’importance de la dopamine dans le striatum moteur et associativo-limbique mais également dans le pallidum. Au contraire la sérotonine et le GABA seraient impliqués dans l’expression des symptômes ou le blocage des mécanismes de récupération.
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Boraud, Thomas. "Etude électrophysiologique du complexe pallidal chez le primate : nouveau regard sur les modèles physiopathologiques de la maladie de Parkinson." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR28718.
Full text
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Roux, Amandine. "Parkine et alpha-synucléine : deux protéines, une voie physiopathologique conduisant à la maladie de Parkinson?" Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066290.
Full textAbstract:
Ma thèse a porté sur l’interaction potentielle entre deux protéines génétiquement liées à la maladie de Parkinson, l’alpha-synucléine (α-syn) et la Parkine, à travers notamment, l’étude d’un modèle de souris knock-out pour le gène de la parkine croisées avec des souris sur-exprimant un variant humain A30P de l’α-syn (hA30Pα-syn), et qui présente un phénotype neurodégénératif moteur. J’ai mis en évidence une forme pathologique d’α-syn tronquée sur l’Asp135 retrouvée précédemment dans les corps de Lewy au sein des dépôts fibrillaires dans le modèle hA30Pα-syn. Mes résultats suggèrent que cette troncation ainsi que l’ubiquitylation affectent secondairement l’α-syn phosphorylée spécifiquement sur la Ser129. La caractérisation approfondie des dépôts n’a pas permis de déceler de différences évidentes liées à l’absence de Parkine. L’analyse des voies de dégradation autophagiques, a montré chez les souris malades un processus neurodégénératif associé à l’accumulation de structures autophagiques et de débris de matériel intra-cellulaire, puis à leur déversement dans l’espace extra-cellulaire. Ces structures autophagiques étaient particulièrement abondantes chez les souris déficientes en Parkine, alors que la densité de débris dans l’espace extra-cellulaire était par ailleurs moins importante. L’ensemble de nos résultats suggère que l’absence de Parkine influence l’abondance et/ou la solubilité de la PS129α-syn chez la souris hA30Pα-syn, peut-être par la modulation de la réponse autophagique. Ce travail soutient donc l’hypothèse que la perte de fonction de la Parkine puisse agir en tant que modificateur bénéfique ralentissant l’agrégation de l’α-syn dans la MP liée au gène parkineMy thesis focused on the potential interaction between two proteins genetically implicated with Parkinsons’s disease, alpha-synuclein (α-syn) and Parkin, throughout study a model of knock-out mice for the gene parkin crossed with mice overexpressing a variant of the human A30P α-syn (hA30Pα-syn), and developp a neurodegenerative motor phenotype. I have highlighted a pathological truncated form of α-syn on the Asp135 previously found in Lewy bodies, in fibrillar deposits in the hA30Pα-syn model. My results suggest that truncation and ubiquitylation secondarily affect the α-syn specifically phosphorylated on Ser129. Further characterization of the deposits has not revealed any obvious differences in the absence of parkin. Analysis of autophagic degradation pathways showed in affected mice a neurodegenerative process associated with accumulation of autophagic structures and debris intracellular material and their release into the extracellular space. These autophagic structures were particularly abundant in Parkin-deficient mice, whereas the density of debris in the extracellular space was also less important. Taken together, our results suggest that the absence of parkin influences the abundance and/or solubility of the PS129α-syn in mice hA30Pα-syn, perhaps by modulating the autophagic response. This work therefore supports the hypothesis that loss of function of Parkin may act as beneficial modifier slowing the aggregation of α-syn in PD-related parkin gene
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Cirilli, Laetitia. "Effets de la stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique sur les fonctions motrices, cognitives et affectives : étude comportementale chez le singe sain et le singe MPTP." Lyon 1, 2007. http://www.theses.fr/2007LYO10257.
Full textAbstract:
Dans la maladie de Parkinson, la stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau sous-thalamique (NST) améliore considérablement les symptômes moteurs des patients. En revanche, chez certains patients ses effets non moteurs restent mal maîtrisés en affectant de façon très variable la cognition et le comportement. L'objectif de notre travail était d’étudier les effets moteurs, cognitifs et affectifs de la SHF du NST chez le singe normal puis rendu parkinsonien par MPTP. Le principe de notre travail repose sur une étude longitudinale comportementale chez deux singes expérimentaux et deux singes contrôles suivant différentes conditions. Premièrement, chez l’animal sain, La SHF du NST induit une diminution des comportements exploratoires et une amélioration des performances cognitives d'apprentissage et de mémoire de travail. Cependant, indépendamment des effets moteurs et cognitifs, des différences inter-individuelles sont observées sur la tâche de motivation (hypo- ou hyper-motivation). Dans un second temps, nous avons évalué les symptômes moteurs et non moteurs en cours et après l’intoxication au MPTP. En plus des symptômes moteurs typiques, les singes parkinsoniens ont montré une atteinte précoce des performances cognitives, de la motivation et de légers déficits persistants de mémoire de travail. Des corrélations significatives ont été mesurées entre la diminution des performances cognitives et le score moteur clinique. Dans un troisième temps, nous avons étudié les effets des traitements par la L-Dopa et/ou par SHF du NST sur les performances obtenues chez l’animal MPTP. L’efficacité des traitements par L-Dopa et/ou SHF du NST semblerait similaire. Ces traitements n’ont pas provoqué d’effets délétères sur les fonctions motrices et non motrices, et une amélioration n’était pas systématique. La SHF du NST seule aggraverait l’hypo-exploration et la motivation. Bien que quelques différences existent, la SHF du NST agirait de la même façon que la L-Dopa. En conclusion, la SHF du NST aurait un mécanisme d’action plus complexe qu’une simple inhibition de la structure stimulée, et elle recruterait différentiellement les circuits cortico-sous-corticaux impliqués dans les fonctions motrices, cognitives et affectivesIn the Parkinson's disease, the high frequency stimulation (HFS) of the subthalamic nucleus (STN) improves considerably the patients’ motor symptoms. By contrast, its non motor effects, on cognition and behavior, are highly variable and remain poorly understood. The objective of the present longitudinal behavioral study was to study both the motor and non motor effects of HFS of the STN in normal as well as in parkinsonian monkeys. It involved two experimental and two control monkeys. In healthy animals, the HFS of the STN induced a decrease in exploratory behavior and an improvement of cognitive performance in associative learning and working memory tasks. Inter-individual differences were nevertheless observed in a motivational task (hypo- or hyper-motivation). We then investigated motor and non motor symptoms during and after MPTP intoxication. Besides the typical motor symptoms, parkinsonian monkeys showed early cognitive and motivational declines during the intoxication. After recovery, only mild motor and cognitive disorders remain detectable. Significant correlations emerged between the decrease in cognitive performance and clinical motor scores. In the final phase of the study, we compared the performance obtained in MPTP monkeys treated with L-Dopa and\or HFS of the STN. Both treatments seem equally efficient on motor symtoms. Neither had deleterious effects on cognition. Unlike L-Dopa therapy, however, the HFS of the STN alone seems to exacerbate hypo-exploration and hypo-motivation. To conclude, the HFS of STN has a more complex effect than a simple inhibition of the stimulated structure, and it would recruit differentially corticostriatal circuits involved in motor, cognitive and affective functions
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Atkinson-Clement, Cyril. "La dysarthrie dans la maladie de Parkinson : corrélats physiologiques, cognitifs et fonctionnels." Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0266.
Full textAbstract:
La dysarthrie dans la maladie de Parkinson (MP) fait partie des symptômes qui ne répondent pas de manière satisfaisante aux prises en charge médicales. Bien que largement étudiée, certains aspects de la dysarthrie restent insuffisamment détaillés : quels sont ses corrélats physiologiques, ses liens avec des fonctions non-motrices et ses répercussions fonctionnelles ? Construit en quatre axes, ce projet doctoral avait pour objectif d'apporter des éléments de réponse à ces questionnements.Un premier axe a exploré les bases physiopathologiques de la dysarthrie. Considérant les effets du traitement médicamenteux et de la neurochirurgie, nous avons montré qu'aucun de ces traitements ne permettait de restaurer un profil neuro-fonctionnel similaire à celui de participants sains, d'autant plus lors d'une tâche combinant motricités axiale et distale. Le second axe a porté sur les liens entre dysarthrie et fonctions non-motrices. Nos résultats suggèrent que ces deux catégories de fonctions pourraient évoluer conjointement, mais aussi se majorer mutuellement. À l'aide de comparaisons inter-dysarthrie et inter-linguistique, le troisième axe a considéré l'impact fonctionnel de la dysarthrie. Nous avons rapporté que les conséquences de la dysarthrie ne sont pas fonction de l'intelligibilité, qu'elle affecte davantage les patients ayant un profil akinéto-rigide et qu'elle réduit les différences inter-linguistiques. L'étude des rééducations orthophoniques a constitué notre axe quatre. Nos conclusions ont relevé que pour être efficaces, les rééducations doivent être focalisées sur un unique paramètre de parole, être réalisées de manière intensive et apporter un retour au patientDysarthria in Parkinson’s disease (PD) is one of the symptoms that do not respond well to treatments. Even though it has been widely described, some aspects of dysarthria remain insufficiently detailed: what are its physiological correlates, its relations with non-motor functions and its functional consequences? Structured in four axes, this thesis aimed at bringing some elements to address these issues.The first axis explored the pathophysiology of dysarthria. Considering the effects of pharmacological and neurosurgical treatments, we demonstrated that none of these treatments allowed to restore a neuro-functional profile equivalent to healthy controls, especially during a task combining axial and distal actions. The second axis focused on the relations between dysarthria and non-motor functions. Some outcomes suggested that these two categories of functions could progress jointly, but also reinforce each other. Using between-dysarthria and between-linguistic comparisons, the third axis considered the functional consequences of dysarthria. We reported that the consequences of dysarthria do not depend on the intelligibility degradation, that it impacts more the patients with an akineto-rigid profile, and that it tends to weaken the between-linguistic differences. The study of speech therapies represented our fourth axis. We concluded that, to be effective, speech therapies in PD have to focus on a unique speech parameter, to be realised intensively and to give feedback to the patient on their productions
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Burbaud, Pierre. "Role du noyau sous-thalamique dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson : étude d'un modèle expérimental chez le rat." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR23069.
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Faggiani, Emilie. "Les systèmes monoaminergiques : implication dans la physiopathologie et la thérapie de la maladie de Parkinson." Thesis, Bordeaux, 2014. http://www.theses.fr/2014BORD0222/document.
Full textAbstract:
La maladie de Parkinson est caractérisée par la manifestation de symptômes moteursprincipalement dus à la dégénérescence du système dopaminergique. Malgré l'accent mis surles déficits moteurs, la maladie de Parkinson est également caractérisée par des symptômesnon moteurs, incluant l'anxiété et la dépression, qui sont sous-étudiés et de ce fait pas bientraités. Alors que certaines études cliniques ont suggéré que l'anxiété et la dépressionpourraient être associées à la dégénérescence des neurones dopaminergiques, d'autres ontsuggéré l'implication de la dégénérescence des neurones noradrénergiques etsérotoninergiques dans les troubles observés mais également dans les effets induits par laLévodopa et la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique.Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle respectif de la dopamine, de lanoradrénaline et de la sérotonine dans la manifestation des déficits parkinsoniens moteurs etnon moteurs chez le rat. L’ensemble de nos résultats démontre que malgré l’importance dusystème dopaminergique, la perturbation des trois systèmes monoaminergiques joue un rôleimportant à la fois dans la manifestation des troubles moteurs et non moteurs.Nous avons également étudier l’impact des monoamines sur l’efficacité des traitementsantiparkinsoniens, à savoir, la Lévodopa et la stimulation cérébrale profonde du noyau sousthalamique,sur les troubles observés. Nos résultats montrent que la déplétion combinée dessystèmes monoaminergiques peut altérer l’efficacité de la Lévodopa ainsi que de lastimulation cérébrale profonde sur certains troubles. Ces résultats peuvent expliquer lemanque d’efficacité des traitements antiparkinsoniens chez certains patients et la difficulté àtraiter tous les symptômes.Pour finir, nous avons voulu mettre en évidence le lien entre le noyau sous-thalamique,structure excitatrice des ganglions de la base et les troubles moteurs, ainsi que l’amygdalebasolatérale et l’habénula latérale, structures impliquées dans les comportements émotionnels,et les troubles non moteurs. Nous avons mis en évidence le parallèle existant entre lesmodifications du mode de décharge des neurones du NST et les troubles moteurs, leschangements de l’amygdale basolatérale et les troubles anxieux ainsi que ceux de l’habénulalatérale et les troubles dépressifs.Les résultats de ces travaux de thèse ont donc permis d’apporter de nouvelles évidences surl’implication des trois systèmes monoaminergiques dans la physiopathologie et la thérapie dela maladie de ParkinsonParkinson’s disease is characterized by the manifestation of motor symptoms mostlyassociated with the degeneration of dopaminergic neurons. While Parkinson’s disease is oftenfocused on motor deficits, the disease is also characterized by non-motor deficits, includinganxiety and depression, which are under studied and consequently are not well treated.Whereas some clinical studies suggested that anxiety and depression could be linked to thedegeneration of dopaminergic neurons, others suggested the involvement of norepinephrineand serotonin in the observed symptoms and also in the efficacy of Levodopa and deep brainstimulation of the subthalamic nucleus.In a first time, we investigated the respective role of the neuronal degeneration of dopamine,noradrenaline and serotonin in the manifestation of motor and non-motor parkinsonian-likedisorders in the rat. Our results demonstrate that despite the importance of the dopaminergicsystem, the disturbances in the three-monoaminergic systems play a key role in themanifestation of motor and non-motor deficits.In a second time, we studied the impact of monoamine depletions on the efficacy ofantiparkinsonian treatments, the Levodopa and deep brain stimulation of the subthalamicnucleus. Our results showed that the combined depletions could deteriorate the efficacy of theLevodopa and of the deep brain stimulation on some deficits. Together, these results canexplain the lack of efficacy of the antiparkinsonian treatments in some patients and thedifficulty to treat all the symptoms.Finally, we investigated the link between the subthalamic nucleus, which is an excitatorystructure of the basal ganglia, and the motor deficits, as well as the involvement of thebasolateral amygdala and the lateral habenula in emotional control of the behavior, and nonmotordeficits. We showed the parallel between changes in the neuronal activity of thesubthalamic nucleus and the motor deficits, of the basolateral amygdala and anxiety and ofthe lateral habenula and depression.Results from this thesis provide new evidences on the involvement of the threemonoaminergicsystems in the pathophysiology and the therapy of Parkinson’s disease
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Huot, Philippe. "Étude quantitative des neurones dopaminergiques intrastriataux dans les maladies de Parkinson et de Huntington chez l'humain et le singe." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23526/23526.pdf.
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Escola, Ludovic. "Propriétés fonctionnelles des neurones de l'aire motrice supplémentaire chez le singe normal et parkinsonien." Bordeaux 2, 2002. http://www.theses.fr/2002BOR28978.
Full textAbstract:
Les données issues de l'imagerie fonctionnelle montrent des perturbations du fonctionnement de l'aire motrice supplémentaire (SMA) chez les sujets parkinsoniens, suggérant ainsi qu'elle joue un rôle majeur dans la physiopathologie de l'akinésie. Nous avons étudié l'activité des neurones dans les deux régions de SMA (pré-SMA et SMA proper), chez des singes conditionnés à réaliser une tâche motrice, à différents stades de l'intoxication par le MPTP. Nos résultats montrent : une diminution progressive de l'activité des neurones de SMA au fur et à mesure de l'établissement du syndrome parkinsonien ; une hypoexcitabilité , disparition des réponses aux stimuli visuels nécessaires à la réalisation correcte de la tâche ; une désorganisation du patron de décharge ; diffusion des champs récepteurs somesthésiques. Ces données indiquent qu'il existe des dysfonctionnements importants de SMA qui peuvent en partie expliquer l'incapacité des sujets parkinsoniens à initier des mouvements volontaires.
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Toulorge, Damien. "Mécanismes de contrôle de la survie des neurones dopaminergiques du mésencéphale via une modulation des pools calciques du cytosol, du réticulum endoplasmique ou de la mitochondrie." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066595.
Full textAbstract:
Le but de ce projet était d’améliorer notre connaissance des mécanismes cellulaires et moléculaires qui contrôlent la survie des neurones dopaminergiques (DA) du mésencéphale, une population neuronale à risque dans la maladie de Parkinson. Dans ce but, nous avons mis en place un modèle cellulaire de dégénérescence DA qui reproduit certaines des caractéristiques clés de la pathologie, notamment une perte sélective, lente et progressive des neurones DA. En particulier, nous avons souhaité évaluer les conséquences sur la survie des neurones DA, d’une redistribution du calcium entre certains compartiments intracellulaires. Dans ce contexte expérimental, il nous a paru intéressant de tester les effets d’une série de composés à potentiel neuroprotecteur, comme la caféine et son principal métabolite, la paraxanthine, la nicotine et certains bloqueurs des canaux potassiques, en particulier les canaux KATP. Collectivement, nos résultats indiquent que la survie des neurones DA dépend d’un contrôle extrêmement strict de l’homéostasie calcique via des mécanismes faisant intervenir des canaux calciques voltage-dépendants et des récepteurs-canaux. L’implication d’une dyshoméostasie calcique dans le processus neurodégénératif de la maladie de Parkinson reste, à ce stade, à démontrer. Néanmoins, nos résultats méritent d’être mis en perspective avec certaines données épidémiologiques montrant que l’inhalation de nicotine chez le fumeur et la consommation de caféine chez les buveurs de café réduisent le risque de développer la maladie de Parkinson
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Beaudoin, Maude. "Impact d'une lésion sérotoninergique sur la symptomatologie parkinsonienne : approches multiples chez le singe MPTP-MDMA." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10115.
Full textAbstract:
La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une dégénérescence progressive et irréversible des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire. Lorsque la perte DA atteint 60 à 80%, les patients vont développer des symptômes. Les traitements DA permettent de contrecarrer l'expression de ces symptômes mais induisent également à long terme l'apparition de complications invalidantes. De plus les patients développent également des symptômes non- moteurs pouvant émerger avant, pendant ou après l'apparition des symptômes moteurs. Parallèlement à la dégénérescence DA, les patients parkinsoniens présentent des altérations du système sérotoninergique (5-HT) qui ont été mises en évidence en post-mortem et plus récemment par imagerie par tomographie à émission de positons (TEP). Des corrélations ont également été démontrées entre l'altération du système 5-HT et la sévérité de certains symptômes parkinsoniens. Cependant, à ce jour, aucune étude n'a mis en évidence de lien causal direct entre l'altération 5-HT et l'expression des symptômes parkinsoniens. Il était donc crucial de clarifier le rôle exact de la 5-HT dans le développement des symptômes parkinsoniens ainsi que dans la réponse aux traitements dopaminergiques. Dans ce contexte, nous avons développé un nouveau modèle de la MP. Ce modèle nous a permis d'étudier l'impact de la lésion 5-HT sur la symptomatologie parkinsonienne. Ce travail a permis de démontrer l'implication du système sérotoninergique dans l'expression de la rigidité parkinsonienne. Par ailleurs, ce travail a également permis de démontrer le rôle causal des fibres 5-HT dans le développement de complications induites par un traitement chronique à la L- DOPAParkinson's disease (PD) is characterized by a progressive and irreversible degeneration of dopaminergic (DA) neurons localized in the substantia nigra, leading to the loss of dopamine within the target structures (mainly the striatum). When the DA loss reaches 60 to 80%, PD patients develop motor symptoms (rigidity, tremor, akinesia/bradykinesia). DA treatments allow counteracting symptoms expression but also induce after a certain time the appearance of disabling complications. Moreover, patients also develop non-motor symptoms that can emerge before, during or after the appearance of motor symptoms. ln addition to DA degeneration, PD patients present serotoninergic (5-HT) alteration evidenced in post-mortem and more recently by position emission tomography (PET) imaging. Correlations have been shown between the 5-HT alteration and the severity of some motor and non-motor symptoms as well as L-DOPA-induced dyskinesia. However, to date, none study evidenced a direct causal link between the 5-HT alteration and the expression of parkinsonian symptoms. lt was crucial to clarify the exact role of 5-HT in the development of parkinsonian symptoms. ln this context, we have developed a new model of PD. This model has allowed studying the impact of the 5-HT lesion on the parkinsonian symptomatology. We have evidenced the involvement of the 5-HT system in the expression of parkinsonian rigidity. Moreover, we have demonstrated the causal role of the 5-HT fibers in the development of complications induced by the L-DOPA treatment
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Hantraye, Philippe. "Physiologie et physiopathologie des récepteurs des benzodiazépines de type central études chez le singe et l'homme par tomographie par émission de positons /." Grenoble 2 : ANRT, 1987. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37605805h.
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Hantraye, Philippe. "Physiologie et physiopathologie des recepteurs des benzodiazepines de type central : etudes chez le singe et l'homme par tomographie par emission de positons." Paris 6, 1987. http://www.theses.fr/1987PA066425.
Full text
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Pessiglione, Mathias. "Dopamine, ganglions de la base et selection de l'action : du singe MPTP au patient parkinsonien approche électrophysiologique et comportementale." Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066264.
Full text
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Chetrit, Jonathan. "Les récepteurs dopaminergiques D5 du noyau sous-thalamique : implication dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson." Thesis, Bordeaux 2, 2009. http://www.theses.fr/2009BOR21644/document.
Full textAbstract:
L’une des caractéristiques électrophysiologiques majeure de la maladie de Parkinson est l’émergence de bouffées de potentiels d’action au niveau du noyau sous-thalamique (NST). Des travaux récents menés in vitro ont soulevé l’hypothèse de l’implication des récepteurs dopaminergiques D5 (RD5) dans la genèse de cette activité pathologique. Nous avons mis en évidence que les RD5, seuls récepteurs D1-like exprimés au niveau du NST, présentent une activité constitutive in vivo, et que celle-ci est bloquée par l’injection locale d’a-flupentixol. Le blocage de cette activité intrinsèque d’une part, améliore le comportement locomoteur d’animaux rendu hémiparkinsonien, et d’autre part réduit la tendance des neurones du NST à décharger en bouffées in vivo et in vitro, signature physiopathologique de la maladie de Parkinson. L’ensemble de ces données souligne le rôle clé des RD5 dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques… Outre cette propriété d’agoniste inverse des RD5, l’a-flupentixol est connu pour ses propriétés antipsychotiques en tant qu’antagoniste des RD2. C’est pourquoi lorsqu’il est injecté de façon systémique il induit des troubles moteurs et une catalepsie caractérisés de syndrome extrapyramidaux, même chez les animaux contrôles. Les mécanismes électrophysiologiques qui sous-tendent cet état cataleptique n’ayant jamais été étudié auparavant, nous avons mis en évidence que l’administration, par voie intra-péritonéale, d’a- flupentixol induit des changements drastiques de l’activité électrique au sein du réseau des ganglions de la base. En effet, nous avons observé une augmentation de la fréquence de décharge des neurones du globus pallidus et une diminution de celle-ci au niveau du NST et de la substance noire pars reticulata, accompagnée d’une désorganisation de l’activité électrique au niveau de ces deux noyaux. Cette étude offre une vue d’ensemble sur les mécanismes électrophysiologiques à l’origine des effets secondaires extrapyramidaux induits par les antipsychotiques, et souligne le caractère fondamental de la désorganisation de l’activité électrique des ganglions de la base dans les troubles moteursBurst-firing in the subthalamic nucleus (STN) is a hallmark of Parkinson’s disease. Previous in vitro studies have raised the hypothesis of the involvement of dopamine D5 receptor (D5R) in the genesis of this pathological activity. Here we have shown that D5R exert a constitutive activity in vivo, which can be blocked by local application of a-flupentixol. Blockade of this intrinsic activity improved locomotor behaviour in an animal model of Parkinson’s disease and alleviate burst-firing of STN neurons both in vitro and in vivo. Taken together, these results highlight the key role play by local D5R in the pathophysiology of Parkinson’s disease and open the way to new pharmacological treatment of the disease… In addition to this property D5R inverse agonist, a-flupentixol is known for its antipsychotic properties as a D2R antagonist. Therefore, when injected systemically, it induced motor disturbances and catalepsy characterized as extrapyramidal motor side-effects. The electrophysiological mechanisms underlying this cataleptic state had never been studied before. Here we have demonstrated that the intra-peritoneal administration of a-flupentixol induced dramatic changes in the electrical activity of the basal ganglia network. Indeed, we observed an increase in firing rate of globus pallidus neurons and a decrease in both STN and substantia nigra pars reticulata, accompanied by a disorganisation of the electrical activity of these two nuclei. This study provides an overview of the electrophysiological mechanisms underlying extrapyramidal motor side-effects induced by antipsychotics, and stresses the fundamental nature of the disorganisation of the electrical activity in the basal ganglia network as a source of movement disorders
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Delaville, Claire. "Implication des systèmes monoaminergiques dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson : étude comportementale et électrophysiologique in vivo." Thesis, Bordeaux 2, 2011. http://www.theses.fr/2011BOR21828/document.
Full textAbstract:
Depuis les années 60, la maladie de Parkinson est considérée comme une conséquence de la perte des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta. Cependant, dans les modèles animaux de cette pathologie, la perte dopaminergique seule ne reproduit pas de façon simultanée les symptômes moteurs et non moteurs observés chez les patients. De plus en plus d’études suggèrent l’implication des systèmes noradrénergique et sérotoninergique à la fois dans la manifestation des symptômes mais aussi dans les effets secondaires de la L-Dopa et de la stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau sous thalamique (NST). Le travail de cette thèse s’inscrit dans ce champ de recherche visant une meilleure compréhension de la physiopathologie et la thérapie de la maladie de Parkinson.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au rôle respectif des trois monoamines dans la manifestation des symptômes moteurs et non moteurs ainsi que dans l’activité pathologique de trois structures majeures des ganglions de la base, le NST, la pars reticulata de la substance noire et le globus pallidus. L’ensemble de nos résultats démontre que la perturbation des trois systèmes monoaminergiques joue un rôle important à la fois dans la manifestation des troubles moteurs et non moteurs mais aussi dans l’induction de l’activité électrique pathologique des neurones au sein des ganglions de la base. Dans un second temps, nous avons étudié l’efficacité des traitements antiparkinsoniens sur les troubles moteurs et non-moteurs induits par les différentes déplétions monoaminergiques. Nos résultats montrent que quand la déplétion dopaminergique est associée à la déplétion d’une autre monoamine la SHF du NST présente une efficacité moins importante que celle lors d’une déplétion en dopamine seule. Ceci permet d’expliquer le manque d’efficacité de ce traitement chez certains patients.Enfin, comme peu d’études se sont intéressées au rôle de la noradrénaline dans la modulation de l’activité neuronale au sein des ganglions de la base, nous avons étudié les effets d’agents noradrénergiques injectés localement dans le NST sur le comportement moteur et sur l’activité électrique des neurones du NST. Nos résultats montrent que la modulation noradrénergique au niveau du NST ne dépendait pas de l’innervation dopaminergique au sein des ganglions de la base. De plus, nous avons pu mettre en évidence que les récepteurs alpha1 modulent la fréquence de décharge, tandis que les récepteurs alpha2 jouent un rôle important dans la genèse de l’activité en bouffée des neurones du NST ce qui pourrait être á l’origine des déficits moteurs.Les résultats des travaux de cette thèse ont donc permis d’apporter de nouvelles évidences sur l’implication des trois systèmes monoaminergiques dans la physiopathologie des symptômes moteurs et non moteurs, dans l’activité pathologique des ganglions de la base ainsi que dans l’efficacité des traitements antiparkinsoniens. De plus, nous avons pu montrer que les récepteurs noradrénergiques alpha sont impliqués dans le contrôle de l’activité des neurones du NST et par conséquent dans le contrôle moteurThe loss of dopamine (DA) nigro-striatal neurons has been the pathophysiological focus of the devastating conditions of Parkinson’s disease, but depletion of DA alone in animal models has failed to simultaneously elicit both the motor and non-motor deficits of PD. There is growing evidence that additional loss of locus coeruleus noradrenaline (NA) and dorsal raphe serotonin (5-HT) neurons in PD could be involved in the clinical expression of many of the observed deficits but also on the efficiency and on the side effects of antiparkinsonian treatments, L-Dopa and High Frequency Stimulation (HFS) of the subthalamic nucleus (STN).First, we focused on the respective role of DA, NA and 5-HT systems on motor and non-motor deficits and on the pathological activity of three basal ganglia nuclei, STN, substantia nigra pars reticulata and globus pallidus. Results of the present study bring new insights into the combined roles of the three monoaminergic systems in the motor and non motor symptoms of PD and also into the pathological activity of basal ganglia nuclei.Second, we studied the involvement of DA, NA and 5-HT depletions on the efficiency of L-Dopa and HFS of STN. Our results show that when DA depletion is combined with another monoamine depletion, STN HFS is less efficient compared to the situation when DA is depleted alone. These data provide a clear explanation on the lack of efficacy of this treatment in some operated parkinsonian patients.Finally, as few studies focused on NAergic modulation of basal ganglia, we studied the effects of NAergic agents locally injected into the STN on motor behavior and also on STN neuronal activity. We show that alpha 1 NAergic receptors are implicated in the modulation of firing rate and that alpha 2 receptors play an important role in the emergence of burst activity, which could be at the origin of motor deficits.Results of this thesis provide new evidences on the involvement of the three monoaminergic systems in motor and non motor symptoms and also in the efficiency of antiparkinsonian treatments. Moreover, we show that NAergic alpha receptors are implicated in the control of STN neuronal activity and consequently in the motor control
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Ztaou, Samira. "Implication des interneurones cholinergiques striataux dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson : étude optogénétique, pharmacologique et comportementale." Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM4736/document.
Full textAbstract:
La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte dopaminergique dans le striatum, structure sous-corticale impliquée dans le contrôle moteur, la mémoire et les comportements émotionnels. Les interneurones cholinergiques (ChIs) striataux jouent un rôle clef dans cette réorganisation pathologique du striatum en modulant l’activité des neurones de projection striataux (MSNs). Ce travail vise à étudier l’implication des ChIs et des récepteurs muscariniques (mAChRs) dans les mécanismes qui sous-tendent l’expression des déficits moteurs, cognitifs et émotionnels dans différents modèles de la MP chez la souris. L’inhibition optogénétique des ChIs réduit les déficits moteurs (akinésie, asymétrie posturale, déficit sensori-moteur). Les enregistrements électrophysiologiques montrent que l’inhibition des ChIs réduit l’excitabilité des MSNs et rétablit l’équilibre d’activité des deux voies de sortie striatale. Ces effets antiparkinsoniens sont reproduits par le blocage pharmacologique striatal des mAChRs M1 et M4. Ils sont dus à une action préférentielle de l’ACh sur les mAChRs au niveau des MSNs à l’origine de la voie striatonigrale puisqu’ils disparaissent chez des souris invalidées pour les récepteurs M4 exprimés dans ces neurones. La photoinhibition des ChIs réduit les déficits mnésiques et l’anxiété. L’antagoniste des mAChRs M1 réduit l’anxiété mais est inefficace sur les déficits mnésiques, suggérant que d’autres récepteurs cholinergiques striataux puissent être engagés dans les fonctions mnésiques. L’ensemble de nos résultats apporte un éclairage nouveau sur l’implication des ChIs striataux dans le fonctionnement physiologique et pathologique du striatumParkinson’s disease (PD) is characterized by a dopamiergic loss into the striatum, a subcortical structure involved in motor control, memory and emotional behaviors. Striatal cholinergic interneurons (ChIs) play a key role in this pathological reorganization of the striatal circuitry by modulating striatal projection neurons (MSNs). This study aims to investigate the involvement of ChIs and muscarinic receptors (mAChRs) in the mechanisms underlying the expression of motor, cognitive and emotional deficits observed in different models of PD in mice. ChIs optogenetic inhibition reduced motor deficits (akinesia, postural asymmetry, sensorimotor deficit). Electrophysiological recordings show that ChIs photoinhibition reduces MSNs excitability and restores the balance between the two striatal output pathways. These antiparkinsonian effects are reproduced by pharmacological intrastriatal blockade of M1 and M4 mAChRs. They are due to a preferential action of ACh on mAChRs expressed on striatonigral MSNs since the deficits disappear in mutant mice that lack M4 mAChRs only in these neurons. ChIs photoinhibition also reduces memory deficits and anxiety. M1 mAChRs antagonist reduces anxiety but is inefficient on memory deficits, suggesting that other cholinergic receptors might be involved in striatal memory functions. Overall, these results give new insights on the role of cholinergic interneurons in the normal and pathological functioning of the striatum
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Bézard, Erwan. "Approche dynamique de la physiopathologie de la maladie de Parkinson : étude des phénomènes compensatoires glutamatergiques dans un modèle évolutif chez la souris et le primate traités au MPTP." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR28597.
Full text
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Sikora, Joanna. "Role of synaptic zinc in pathophysiology of Parkinson’s disease." Thesis, Aix-Marseille, 2020. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/200528_SIKORA_198ht694r524fb226zdlg_TH%20(2).pdf.
Full textAbstract:
La maladie de Parkinson (MP) est une affection neurodégénérative sévère qui affecte la motricité. Elle est causée par la perte progressive des neurones dopaminergiques qui projettent vers le striatum, structure impliquée dans la réalisation des mouvements volontaires. A travers d’une approche comportementale et génétique chez les souris nous avons étudié le rôle du Zn2+ synaptique dans la MP. Ce cation est co-libéré dans le striatum avec le glutamate par les projections corticales, mais sa contribution à la MP demeure inexplorée. Nos données montrent pour la première fois que Zn2+ synaptique est un acteur clef dans la physiopathologie de la MP. Elles suggèrent que le Zn2+ synaptique libéré au niveau du striatum jouerait un rôle modulateur délétère en favorisant l’expression des déficits moteurs et non-moteurs (troubles cognitifs et émotionnels) de la maladieParkinson’s disease (PD) is severe neurodegenerative movement disorder caused by the loss of dopaminergic neurons that project to the striatum, a brain region that controls voluntary movements. Using genetic and behavioral approaches in mice we studied the role of synaptic Zn2+ in PD. This cation is co-released alongside glutamate in the striatum by corticostriatal terminal, but it contribution to PD remain unexplored. Our findings show for the first time that synaptic Zn2+ is a key actor in the pathophysiology of PD. They suggests that synaptically released Zn2+ in the striatum may play a deleterious modulatory role by promoting the expression of motor and non-motor (cognitive and emotional complications) deficits of the disease
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Prange, Stéphane. "Physiopathologie de l'hétérogénéité phénotypique et pronostique de la maladie de Parkinson : études de cohortes et imagerie multimodale in vivo." Thesis, Lyon, 2020. http://www.theses.fr/2020LYSE1015.
Full textAbstract:
La maladie de Parkinson révèle sous un même diagnostic une importante hétérogénéité inter-individuelle, au regard des symptômes (hétérogénéité phénotypique) et de leur progression au cours de la maladie (hétérogénéité pronostique). En particulier, les symptômes moteurs (bradykinésie, rigidité, tremblement) sont associés à des symptômes dits non moteurs, dont la nature, la sévérité et le moment d'apparition sont variables. Parmi ces troubles non moteurs (troubles du sommeil ; troubles olfactifs ; dysautonomie cardiaque, digestive, génito-sphinctérienne ; douleur ; fatigue ; hallucinations ; troubles cognitifs et démence ; troubles visuels), les troubles neuropsychiatriques dont l'apathie, la dépression, l'anxiété et les troubles du contrôle des impulsions sont particulièrement invalidants et peuvent survenir à différents stades de la maladie. L'altération précoce des principaux systèmes de neurotransmission monoaminergiques (sérotoninergique, noradrénergique, cholinergique) observée dans la maladie de Parkinson, et pouvant survenir avant la dénervation dopaminergique nigro-striatale à l'origine des troubles moteurs, est suspectée être responsable de ces symptômes non moteurs en début de maladie. La compréhension des mécanismes physiopathologiques multiples à l'origine de cette hétérogénéité phénotypique et pronostique est déterminante afin de reconnaître les patients selon leurs atteintes spécifiques et leurs symptômes, et de proposer des interventions thérapeutiques ciblées, visant à corriger ces symptômes (traitement symptomatique) et à ralentir ou stopper leur progression (traitement modificateur). Cette thèse réunit trois travaux expérimentaux dont l'objectif commun est de mieux comprendre cette hétérogénéité et d'interroger les processus physiopathologiques qui en sont responsables chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson durant les premières années suivant le diagnostic. Ces travaux s'intéressent en particulier au spectre des troubles neuropsychiatriques et au rôle des altérations anatomiques et fonctionnelles des systèmes dopaminergique et sérotoninergique au cours de la maladie, évaluées en imagerie multimodale par résonance magnétique (IRM) et tomographie par émissions de positrons (TEP). La première étude concernant l'hétérogénéité pronostique permet de modéliser l'intensité du risque des principales complications motrices et non motrices à long terme (jusqu'à 12 ans) de la maladie de Parkinson dans une large cohorte rétrospective (1232 patients) et met en évidence des transitions non linéaires des processus physiopathologiques selon la durée d'évolution et l'âge au diagnostic. La deuxième étude concerne l'hétérogénéité phénotypique associée à l'apathie, la dépression et l'anxiété chez 27 patients parkinsoniens de novo, au moment du diagnostic, et met en évidence des altérations microstructurales précoces en IRM au sein du système limbique cortico-striato-pallido-thalamique. Ces lésions sont sous-tendues par la dysfonction du système sérotoninergique dans la tête du noyau caudé et le cortex cingulaire antérieur prégénual ce qui indique le rôle de l'atteinte des projections sérotoninergiques en provenance des noyaux du raphe. La troisième étude concernant l'hétérogénéité pronostique permet de suivre l'évolution, cinq ans après le diagnostic, des symptômes moteurs et non moteurs pour cette cohorte de patients parkinsoniens apathiques ou non apathiques en début de maladie, et leur relation avec la progression de l'atteinte dopaminergique et sérotoninergique qui est profonde au sein des ganglions de la base, et en particulier du striatum. Cette thèse permet donc de préciser la nature et l'évolution des processus physiopathologiques à l'origine de l'hétérogénéité phénotypique et pronostique de la maladie de Parkinson, au regard des complications motrices et non motrices à long terme d'une part, et des troubles non moteurs neuropsychiatriques d'autre partPas de résumé en anglais
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Belujon, Pauline. "Régulation de l'activité électrique du locus coeruleus et son implication dans la physiologie et la physiopathologie du contrôle moteur." Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21287.
Full textAbstract:
Notre travail a porté sur le locus coeruleus (LC), principale source de noradrénaline du système nerveux central impliquée dans certaines fonctions physiologiques et en pathologie. Dans un premier temps, nous avons étudié les propriétés de la transmission synaptique GABAergique afférente au LC. L'expression forte d'une nouvelle sous-unité, (epsilon), laisse présager sa participation à un récepteur original. Nous avons décrit le profil pharmacologique des récepteurs-canaux et montré leur insensibilité aux benzodiazépines. Nous avons décrit leurs propriétés cinétiques. Dans un deuxième temps, nous avons étudié une fonction physiologique possible du LC : son contrôle de la locomotion volontaire. Nous avons montré une action d'agents α-adrénergiques sur l'activité électrique des neurones du noyau sous-thalamique (NST) et un effet bénéfique d'un antagoniste α2-adrénergique sur la locomotion de rats "hémiparkinsoniens". Nous avons complété nos résultats par une étude in vitroThe focus of this study is the main noradrenergic nucleus in the brain, the locus coeruleus (LC) which has a number of well-established physiological roles as well as being a possible cause of several pathologies. In particular, properties of GABAergic synaptic input to the LC were investigated. LC neurons express a specific set of GABA receptor subunits : α3, together with the rare subunits (epsilon) and (thêta). The pharmacology of the GABA A receptors in the LC was established and their kinetic properties described. The possible role of noradrenergic efferents from theLC in basal ganglia function was also investigated, including the action of noradrenergic agents in vivo. A positive effect of an α2 antagonist, idazoxan, on spontaneous voluntary movements which is accomlpanied by a reduction in the firing frequency of a crucial nucleus in basal ganglia function, the subthalamic nucleus (STN), was found
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Benazzouz, Abdelhamid. "Mise au point d'un modèle hemiparkinsonien chez le primate subhumain et approche thérapeutique par stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR28228.
Full text
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Sabatini, Umberto. "Activation du débit sanguin cérébral. Modulation pharmacologique. Maladie de Parkinson et récupération fonctionnelle." Toulouse 3, 1994. http://www.theses.fr/1994TOU30118.
Full textAbstract:
Les techniques d'imagerie fonctionnelle permettent de visualiser les changements intervenant dans les structures cerebrales au cours des activations induites par la realisation d'une tache specifique. La motricite a ete l'un des champs privilegies de cette methodologie recente. L'objectif essentiel de notre travail a ete d'etudier chez l'homme les mecanismes impliques dans la physiopathologie des troubles moteurs a l'aide de la modulation pharmacologique et de l'activation motrice du debit sanguin cerebral mesure par la tomographie par emission monophotonique. Nous avons evalue chez le sujet sain l'influence au niveau des aires motrices des variations, frequemment observees dans la pathologie du mouvement, de certains parametres moteurs tels que la frequence et l'amplitude. Nous avons montre que les variations de ces parametres entrainaient des modifications dans l'activite de l'aire sensorimotrice primaire, mais n'avaient pas d'influence sur l'activite de l'aire motrice supplementaire (ams). Celle-ci semble plutot jouer un role dans la programmation du mouvement. Nous avons applique notre methode a l'etude de deux modeles de troubles moteurs: la maladie de parkinson et la pathologie d'origine lesionnelle au niveau du systeme moteur. Dans la maladie de parkinson, nous avons pu montrer qu'il existait une relation etroite entre l'activite de l'ams et la survenue de l'akinesie et des dyskinesies induites par la l-dopa. Ainsi, chez les patients akinetiques nous avons observe une deafferentation fonctionnelle de l'ams, et une tendance a l'hyperactivite de l'ams chez les patients presentant des dyskinesies dopa-induites. Le role physiopathologique d'anomalies des systemes dopaminergiques centraux dans la survenue de ces anomalies fonctionnelles a ete demontre par la reversibilite de ces anomalies apres modulation pharmacologique par un agoniste dopaminergique (apomorphine) et la l-dopa. La derniere partie de cette these est consacree a un deuxieme modele de pathologie du mouvement, d'origine lesionnelle. Ce travail a souligne l'importance du role joue par les aires et les voies cerebrales ipsilaterales dans les mecanismes de la recuperation motrice. En conclusion, cette these apporte en pathologie humaine, d'une part, une meilleure comprehension des phenomenes physiopathologiques lies aux troubles moteurs de la maladie de parkinson, d'autre part, l'evaluation des mecanismes responsables de la recuperation fonctionnelle et de la plasticite cerebrale. Elle montre qu'il est possible d'utiliser la modulation pharmacologique de l'activation motrice du debit sanguin cerebral pour aborder in vivo chez l'homme l'etude des mecanismes impliques dans la physiologie et physiopathologie du systeme nerveux central
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Lopez, Cuina Miguel. "Physiopathologie et traitement de l'atrophie multisystématisée." Thesis, Bordeaux, 2019. http://www.theses.fr/2019BORD0217.
Full textAbstract:
L'atrophie multisystematisée (AMS) est une maladie neurodégénérative rare et à évolution rapide qui affecte de nombreuses régions du système nerveux central, y compris les systèmes olivopontocérébelleux et striatonigral ainsi que divers noyaux autonomes du tronc cérébral. La caractéristique pathologique de l'AMS est la présence d'agrégats oligodendrogliaux appelés inclusions cytoplasmiques gliales dont le composant principal est la protéine a-synuclein. Le processus neurodégénératif conduit à une dysautonomie, ainsi qu'à un degré variable de syndromes parkinsoniens et cérébelleux. Il n'existe actuellement aucun traitement pour ralentir l'évolution de la maladie. Ce travail de thèse a porté, d'une part, sur des approches précliniques visant à réduire l'accumulation de l'a-synuclein dans un modèle de souris transgénique de l'AMS, et d'autre part, sur une analyse anatomo-pathologique chez des patients présentant une forme lentement progressive de la maladie. Tout au long de ces trois années de travail, nous avons évalué différents candidats thérapeutiques chez la souris transgénique de l'AMS. La rapamycine, un médicament connu pour stimuler l'autophagie et la clairance des protéines, n'a montré qu'un effet neuroprotecteur partiel contre la perte neurale dans notre modèle. Le nilotinib, un médicament qui avait démontré des propriétés neuroprotectrices dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson, n'a pas eu d'effet sur l'accumulation de l'a-synuclein et la neurodégénérescence. Enfin, nous avons évalué la combinaison de deux médicaments (anle138b et belnacasan) qui ont déjà démontré leur capacité à réduire l'agrégation de l'a-synucléine et à protéger les neurones de la dégénérescence, pour déterminer si elles ont des effets synergiquesMultiple system atrophy (MSA) is a rare, rapidly progressive neurodegenerative disease that affects numerous regions of the central nervous system, including the olivopontocerebellar and striatonigral systems as well as various autonomous nuclei of the brainstem. The pathological hallmark of MSA is the presence of oligodendroglial aggregates called glial cytoplasmic inclusions (GCI) whose main component is the protein ¦Á-synuclein. The neurodegenerative process leads to severe impairment of autonomic dysfunction, together with a varying degree of parkinsonian and cerebellar syndromes. There is currently no disease modifying therapy available. This PhD work focused, on the one hand, on preclinical approaches aiming to reduce the accumulation of ¦Á-synuclein in an animal model of MSA, and on the other hand, on a neuropathological analysis in patients with a slowly progressive subtype of the disease. Throughout the three years of work, we have assessed different therapeutic candidates in an animal model of MSA. Rapamycin, a drug known to enhance autophagy and protein clearance, showed only a partial neuroprotective effect against neural loss in our model. Nilotinib, a drug that had shown neuroprotective properties in a Parkinson¡¯s disease animal model, failed to modify the disease course in our study. Finally, we evaluated the combinations of two drugs that have already proven to reduce a-synuclein aggregation and protect neurons from degeneration, to assess whether they have synergistic properties.Keywords: Synuclein, Multiple system atrophy, glial cytoplasmic inclusions, post-mortem human brain study, rodent, translational approach, c-terminal truncation, phosphorylation, autophagy, protein aggregation
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Neumane, Sara. "Mécanismes de compensation dans la maladie de Parkinson : approches comportementale, pharmacologique, de neuro-imagerie et immunohistochimique chez le singe intoxiqué au MPTP après récupération des symptômes moteurs." Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10045.
Full textAbstract:
Les symptômes majeurs de la maladie de Parkinson (akinésie, rigidité et tremblement) ne s'expriment que lorsque la déplétion dopaminergique dans le striatum a atteint 60 à 80%. Ceci implique donc l'existence de mécanismes compensatoires permettant de retarder l'apparition des symptômes moteurs au cours de la phase préclinique. Parallèlement, l'étude du modèle primate intoxiqué au MPTP a révélé la possibilité d'une récupération spontanée systématique des symptômes moteurs (Mounayar et al., 2007), suggérant également l'existence de mécanismes de compensation. Nous pensons que les mécanismes de compensation permettant la récupération des singes pourraient correspondre, au moins en partie, à ceux qui retardent l'apparition des symptômes dans la phase précoce de la maladie humaine. Nous avons donc étudié la récupération fonctionnelle observée chez le singe, afin de pouvoir identifier les processus mis en jeu. Nous nous sommes particulièrement intéressés au rôle que pourraient jouer la dopamine (DA) et la sérotonine (5-HT). Nous avons également cherché à savoir si les mécanismes de compensation prenaient leur origine au sein du striatum ou dans d'autres structures des ganglions de la base (tel que le GPe), ainsi que l'influence que pouvaient avoir les différents territoires (sensori-moteur et associativo-limbique). Pour cela, nous avons utilisé 4 approches : 1. Comportementale avec la cotation des symptômes et la réalisation de tâches abordant des processus exécutifs; 2. pharmacologique en utilisant la technique de micro-injections d'antagonistes et agonistes de la DA et la 5-HT, pour tenter de bloquer ou mimer de façon réversible les mécanismes de compensation chez des singes ayant récupéré ; 3. neuroimagerie TEP afin de confirmer la lésion DA suite à l'intoxication; 4. immunohistochimique afin de caractériser les dénervations dopaminergique et sérotoninergique dans le tissu cérébral des animaux récupérés. Par la suite, nous avons cherché à comprendre si une lésion sérotoninergique chronique et définitive pourrait permettre une réapparition de symptômes parkinsoniens compensés par le système 5-HT. Dans ce but, nous avons effectué une 2e intoxication sur les animaux récupérés en utilisant du MDMA (ecstasy). Ce travail a permis de confirmer le rôle essentiel de la dopamine résiduelle dans les mécanismes de compensation, et ce dans les différents territoires du striatum et dans le pallidum. La sérotonine aurait, pour sa part, un rôle moins important dans les mécanismes de compensation qui serait limité à une action au niveau des territoires sensori-moteurs du striatum. Ailleurs, la sérotonine serait plutôt impliquée dans l'expression de certains symptômes non-moteurs de la maladie
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Jacoupy, Maxime. "Perte de fonction de la voie de signalisation <> dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson - Mécanismes et conséquences." Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066387/document.
Full textAbstract:
La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire. Elle est le plus souvent sporadique mais des formes familiales monogéniques existent, notamment dues à des mutations de PARK2 et de PINK1. Ces gènes codent pour l'ubiquitine-protéine ligase cytosolique Parkine et la sérine/thréonine kinase mitochondriale PINK1, deux acteurs majeurs du contrôle de qualité mitochondrial. Ce travail étudie le rôle de leur interaction au niveau de la membrane mitochondriale externe dans la régulation de l'homéostasie mitochondriale.Nous avons montré que l'association de PINK1 et Parkine au complexe d'import mitochondrial TOM lors d'un stress mitochondrial permet l'import de la grande majorité des protéines adressées à la mitochondrie ; que déstabiliser ce complexe suffit à initier la mitophagie ; et que l'activation de Parkine par PINK1 facilite l'import de son substrat HSD17?10. Nous avons développé un biosenseur moléculaire inductible, permettant d'étudier la voie d'import classique des protéines à pré-séquence. Nous avons également montré, dans un modèle neuronal, qu'un stress mitochondrial, en présence de Parkine, induit une forte augmentation de l'expression de gènes clés de la biogenèse mitochondriale ; et que ces gènes sont up-régulés de façon basale dans les neurones PARK2-/-, indiquant une possible altération de la réponse aigüe au stress.Ces résultats approfondissent notre connaissance de la physiopathologie des formes autosomiques récessives de MP en soulignant l'importance de la voie PINK1/Parkine dans l'import et la biogenèse mitochondriauxParkinson’s disease (PD) is linked to a specific loss of dopaminergic neurons of the substancia nigra. The disease is most often sporadic but familial monogenic forms exist, for example due to mutations in PARK2 or PINK1. Those genes encore the cytosolic ubiquitin-protein ligase Parkin and the mitochondrial serine/threonine kinase PINK1, both essential for mitochondrial quality control. This work studies the role of their interaction at the outer mitochondrial membrane in the regulation of mitochondrial homeostasis. We found that the association of PINK1 and Parkin to the mitochondrial import TOM complex during mitochondrial stress induces the import of most proteins targeted to mitochondria; that destabilizing this complex is sufficient to initiate mitophagy; and that Parkin activation by PINK1 facilitates the import of its substrate, HSD17β10. We developed an inducible BRET-based molecular biosensor to study the classical pre-sequence import pathway. We also found, in a neuronal model, that mitochondrial stress induced a strong increase in the expression of mitochondrial biogenesis key genes, in the presence of Parkin; and that these genes are basally up-regulated in PARK2-/- neurons, possibly reflecting an alteration of acute stress response. These results increase our understanding of the pathophysiology of autosomal recessive forms of PD, underlining the importance of the PINK1/Parkin pathway in mitochondrial import and biogenesis
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Devos, David. "Effet de la L-Dopa et de la stimulation pallidale interne et subthalamique sur les variations de synchronisation des rythmes électrocorticaux liées au mouvement volontaire dans la maladie de Parkinson évoluée." Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S006.
Full textAbstract:
Dès le début de la maladie de Parkinson, l'altération de la préparation motrice pourrait être révélée par une diminution de la latence de désynchronisation du rythme mu liée au mouvement correspondant à une activation anormale du cortex sensorimoteur primaire controlatéral. Après le mouvement, une réduction d'amplitude de la synchronisation du rythme bêta a été observée au niveau de la même région et pourrait être en rapport avec une altération de la désactivation corticale. Nous avons évalué la progression de ces anomalies chez les parkinsonien évolué, l'effet de la L-Dopa et de la stimulation pallidale interne et subthalamique sur celles-ci. Le score de handicap moteur diminuait de 60% sous L-dopa comme sous stimulation subthalamique et de 40% sous stimulation pallidale interne. La latence de désynchronisation centrale controlatérale pendant la préparation et la désynchronisation centrale bilatérale pendant l'exécution du mouvement augmentaient sous L-Dopa et sous stimulation subthalamique, avec parallèlement une diminution de la latence de désynchronisation frontocentrale. En revanche, la latence centrale controlatérale n'était pas améliorée par al stimulation pallidale interne. La synchronisation bêta augmentait sous L-Dopa et sous stimulation subthalamique. Les paramètres électrophysiologiques et cliniques semblaient inversement corrélés suggérant une détérioration de l'activation et de la désactivation corticale avec l'évolution de la maladie et une restauration partielle sous traitement en relation avec l'amélioration des signes cliniques. La L-Dopa et la stimulation haute fréquence restaurent le pattern normal d'activité oscillatoire corticale en diminuant l'hyper synchronisation de basses fréquences; ce mécanisme interviendrait au niveau des ganglions de la base dans l'intégration sensorimotrice impliquée dans le contrôle du mouvementIn the early stages of Parkinson's disease (PD), impaired motor preparation has been related to a decrease in the latency of mu rhythm movement-related desynchronisation, suggesting hypo activation of the contralateral, primary sensorimotor cortex. Following movement, a decrease in amplitude of beta rhythm movement-related synchronisation was observed over the same region. The decrease – absent in control subjects – was thus thought to be related to an impairment in cortical deactivation. By monitoring movement-related (de)synchronisation, we aimed i) to exted to advanced PD the observations made in less-advanced situations and ii) to test the effect of acute L-Dopa, pallidal and subthalamic stimulation on these abnormalities. The UPDRS III score decreased by about 60% under subthalamic stimulation and following acute L-Dopa administration and by 40 % under pallidal stimulation. We observed the following concurrent changes under subthalamic stimulation and L-Dopa: a marked increase in mu desynchronisation latency during movement preparation over contralateral central region ; an increase in mu desynchronisation during movement execution over bilateral central regions; a decrease in mu desynchronisation latency over bilateral frontocentral region and an increase in beta synchronisation over contralateral central region after movement. Mu desynchronisation latency was not improved under pallidal stimulation. Changes of mu beta rhythm parameters seemed to be inversely correlated with bradykinesia. Mu rhythm desynchronisation latency and the beta synchronisation amplitude further decreased in advanced PD compared to early stages, suggesting greater impairment of cortical activation/deactivation as the disease progresses and a partial restoration in relation toclinical improvement under treatments. L-dopa and deep brain stimulation partially restored the abnormal paterns of cortical activity, possibly by decreasing the low frequancy hyper synchronisation at rest. This mechanism could be involved at the basal ganglia level in the sensorimotor integration implicated in the movement control
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Cash, Roland. "Sites de liaison catécholaminergiques et imipraminiques dans le cerveau humain : application à l'étude de la maladie de Parkinson." Paris 6, 1986. http://www.theses.fr/1986PA066360.
Full text
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Baillet, Nicolas. "Pathologie comparée de la fièvre de Lassa chez le singe cynomolgus : mécanismes pathogéniques précoces, réponses immunitaires et marqueurs d’infection." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1307.
Full textAbstract:
Le virus Lassa entraine une fièvre hémorragique endémique en Afrique de l’Ouest et représente un problème de santé publique. Les connaissances sur la pathogénèse et les réponses immunitaires associées à la maladie sont partielles. Nous avons suivi les paramètres pathologiques, virologiques et immunologiques associés aux infections létales et non létales du LASV chez le singe cynomolgus. Le tableau clinique a été caractérisé par une dépression, une anorexie, une perte de poids et une asthénie chez les animaux survivants, tandis que ces mêmes symptômes ont été accompagnés de fièvre, de difficultés respiratoires et d’épistaxis chez les animaux infectés par une dose létale. Seuls ces derniers ont montré une perturbation des paramètres de coagulation, une rhabdomyolyse et une hausse des marqueurs de lésions rénales. Nous avons observé un tropisme radicalement différent en fonction de la sévérité de la maladie, avec une dissémination virale dans les organes plus importante et plus rapide chez les animaux décédés, la présence de particules infectieuses plus nombreuses et des modifications anatomopathologiques plus sévères. Une réponse immunitaire innée et adaptative précoce et puissante a été associée avec le contrôle de l’infection et la survie tandis que les infections fatales ont été caractérisées par une réponse inflammatoire ressemblant au choc septique, une défaillance de la réponse immunitaire ainsi qu’une réplication virale incontrôlée. Cette étude permet d’améliorer nos connaissances de la pathogénèse de la fièvre de Lassa et d’apporter des marqueurs d’infection prédictifs de la maladieLassa virus causes a hemorrhagic fever endemic in West Africa and represents a threat for civilians. The pathogenesis and the immune responses associated with the disease are poorly understood. We followed pathological, virological and immunological parameters associated with fatal and non-fatal Lassa virus infection in the cynomolgus monkey. The clinical picture was characterized by depression, anorexia, weight loss and asthenia in survivors whereas the same symptoms were supported by fever, respiratory difficulties and epistaxis in animals infected with the lethal dose. Only fatalities have shown coagulation parameters dysfunction, rhabdomyolysis and an increase of renal function markers. We observed a different viral tropism in a function of the disease severity, with viral dissemination in organs that was more important and faster in fatalities, the appearance of numerous infectious particles number and more severe pathologic changes. Early and robust innate and adaptive immune response has been associated with the control of infection and recovery whereas fatal infections were characterized by a sepsis like inflammatory response, defective immune response as well as uncontrolled viral replication. This study sheds light on the pathogenesis of Lassa fever and reveals infection markers predictive of the disease outcome
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Thobois, Stéphane Christophe. "Étude par tomographie par émission de positons de la physiopathologie de la maladie de Parkinson et de l'effet de la stimulation sous-thalamique." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T029.
Full textAbstract:
La 4e de couverture indique : "La maladie de Parkinson représente un modèle de dégénerescence dopaminergique et de dysfonctionnement des circuits des ganglions de la base. Elle bénéficie actuellement d'un nombre croissant de traitements médicamenteux et chirurgicaux, notamment les stimulations cérébrales profondes. La tomographie par émissions de positons (TEP) permet une approche fonctionnelle de la maladie et des conséquences des traitements notamment chirurgicaux, grâce aux multiples ligands disponibles. Cinq études TEP sont présentées. La première, en [18F]-dopa, a comparé deux groupes de parkinsoniens à début précoce porteurs ou non de mutations du gène Parkine afin de savoir si la présence d'une mutation du gène Parkin s'accompagne d'un profil spécifique de lésions dopaminergiques présynaptiques. Les résultats ne montrent que peu de différences entre les deux groupes et le profil de réduction de la captation de [18F]-dopa est proche de celui de la maladie de Parkinson idiopathique. Il n'y a donc pas de corrélation entre les données d'imagerie, le génotype et le phénotype des différentes formes de maladie de Parkinson. Les conséquences, en terme d'activation cérébrale, de la dépletion dopaminergique ont été étudiées dans la deuxième partie grâce à l'H215O. Nous montrons tout d'abord, qu'à côté des déficits d'activation cérébrale bien connus dans la maladie de Parkinson, de multiples mécanismes compensateurs apparaissent impliquant notamment le cortex moteur primaire, et ceci dès le début de l'affection. Notre deuxième étude s'intérresse aux troubles de l'imagerie mentale d'une action (imagerie motrice) dans la maladie de Parkinson. Ce travail souligne que, alors que le syndrome akinéto-rigide est quasi inexistant, des troubles de l'imagerie motrice sont déjà présents. Les effets de la stimulation bilatérale du noyau sous-thalamique (NST) sur l'activation cérébrale font l'objet d'une quatrième étude qui souligne que, lors de l'exécution d'une tâche motrice ou de sa représentation mentale, la stimulation du NST entraîne une réactivation normale du cortex préfrontal dorsolatéral et du thalamus et, simultanément, supprime le recrutement des voies motrices accessoires. Enfin, la dernière étude de cette thèse utilise le [11C]-raclopride afin d'analyser les variations de libération de dopamine striatale induites par la stimulation sous-thalamique et d'appréhender l'un des mécanismes d'action possible de cette stimulation. "
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Annic, Agnès. "Physiopathologie des troubles de la sélectivité attentionnelle dans la maladie de Parkinson : rôle des processus de capture et de contrôle volontaire de l'attention." Thesis, Lille 2, 2014. http://www.theses.fr/2014LIL2S046/document.
Full textAbstract:
La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième affection neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer. Elle se caractérise par un dysfonctionnement du système des ganglions de la base, en rapport avec une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte. A côté des symptômes moteurs, la MP s’accompagne de troubles cognitifs, en particulier une altération des capacités de sélectivité attentionnelle. Ce déficit attentionnel se traduit par des difficultés à sélectionner les informations pertinentes pour la conduite en cours et peut entraîner des troubles cognitifs légers. L’origine des troubles attentionnels reste imprécise : on ignore s'ils résultent d’une défaillance des mécanismes volontaires d’orientation de l’attention ou d'une perturbation des processus automatiques de capture attentionnelle. Le filtrage sensoriel permet de focaliser notre attention grâce à une sélection des informations pertinentes pour l’action en cours et une inhibition des informations non pertinentes. Il peut être exploré en neurophysiologie par le paradigme d’inhibition par le prepulse (PPI). Ce dernier correspond à l’atténuation de la réponse motrice et corticale suite à la présentation d’un stimulus sursautant (pulse) lorsque celui-ci est précédé de quelques millisecondes d’un stimulus non sursautant (prepulse). Le PPI est influencé par l’attention, son amplitude étant majorée lorsque l’attention est portée volontairement sur le prepulse. L’objectif général était donc de mieux identifier la nature des troubles de la sélectivité attentionnelle dans la MP par un paradigme actif de PPI au cours duquel la réponse corticale au pulse est enregistrée. Nous faisions l’hypothèse que les parkinsoniens présenteraient une inhibition plus faible que les témoins sains. En cas de défaillance de mobilisation volontaire des ressources attentionnelles, l'inhibition de la réponse corticale au pulse devrait être moins importante lorsque les ressources attentionnelles allouées au traitement du prepulse mettent en jeu la mobilisation volontaire de l’attention. A l’inverse, en cas de défaut de capture attentionnelle, l’inhibition de la réponse serait moins importante lorsque le traitement du prepulse implique les processus automatiques de capture.Pour répondre à cet objectif, nous avons dans un premier temps développé et validé un paradigme actif de PPI au cours duquel l’effet de la mobilisation volontaire de l’attention et de la capture attentionnelle sur le processus de filtrage sensoriel a été évalué. Pour ce faire, 26 témoins sains jeunes ont bénéficié d’un électroencéphalogramme à haute résolution tout en réalisant une tâche attentionnelle sur laquelle a été greffé un paradigme actif de PPI. Nous avons recueilli la réponse corticale évoquée et induite par la présentation du pulse. 16 témoins sains âgés, 16 patients parkinsoniens sans trouble cognitif et 16 patients avec troubles cognitifs légers ont bénéficié du même enregistrement au cours de la même tâche attentionnelle. Chez les témoins sains jeunes, nous avons montré que les processus de mobilisation volontaire de l’attention et de capture attentionnelle modulaient de façon différentielle la réponse évoquée et induite par la présentation du pulse. Au cours du vieillissement, nous avons observé une meilleure sensibilité de la réponse corticale induite, ce qui nous a conduit à choisir ce marqueur cortical pour évaluer le filtrage sensoriel dans la MP. Nos résultats montrent une réduction de l’inhibition de la réponse induite chez les parkinsoniens avec troubles cognitifs légers, confirmant la distractibilité. La MP s’accompagne aussi d’une altération dans la génération des oscillations corticales dans la bande de fréquence thêta quand la focalisation de l’attention est engagéeParkinson’s disease (PD) is the most frequent neurodegenerative disorder after Alzheimer’s disease. It is characterized by degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta, causing a progressive loss of dopamine neurotransmission within the basal ganglia. Apart from motor symptoms, PD patients have cognitive disorders. Namely, focused attention is impaired and PD patients fail to select task-relevant information, leading sometimes to mild cognitive impairment (MCI). The origin of this impairment is still debated: PD-related selective attention deficit may be due either to a failure of goal-directed or stimulus-driven attention. Sensory gating helps the individuals to selectively allocate their attentional resources to salient stimuli and to inhibit irrelevant information. One of the physiological marker of this process is referred to as prepulse inhibition (PPI). It corresponds to the attenuation of the motor and cortical responses to a startling stimulus (pulse) when a non-startling stimulus (the prepulse) precedes the pulse by few milliseconds. PPI can be modulated by attention, its magnitude being greater after a to-be attended prepulse. Moreover, PPI is mediated by basal ganglia.The main aim of this work was to better identify the mechanisms involved in selective attention deficits in PD. We used an active PPI paradigm and recorded the cortical response to the pulse. We assumed that PD patients would exhibit a lower inhibition of the cortical response than healthy controls. If attention deficits in PD are related to an impairment of goal-directed attention, PD patients would exhibit lower inhibition after a to-be attended prepulse than in the other conditions. At the opposite, if it is due to a failure of stimulus-driven attention, inhibition would be lower after a prepulse which involuntarily captures attention than in the other conditions.In order to reach this objective, we have first developed and validated a new active PPI paradigm in order to investigate the role of goal-directed and stimulus-driven attention on sensory-cognitive gating. To this end, high resolution electroencephalogram was recorded in 26 young healthy subjects. They performed a selective attention task combined with an active PPI paradigm and the auditory-evoked and induced cortical response to the pulse was recorded. Then, the same procedure was administered in 16 elderly healthy subjects, 16 PD patients without MCI and 16 PD patients with MCI. In young healthy subjects, we found that stimulus-driven and goal-directed attention each had specific effects on the inhibition of the evoked and induced response to the pulse. The investigation of age-related changes on sensory gating revealed that the induced cortical response was more sensitive for assessing age-related changes than the evoked response. Then, we chose this cortical marker to investigate sensory gating in PD. Our results showed that PD patients with MCI exhibit lower inhibition of induced cortical response to the pulse than healthy controls. This finding confirms previous results showing a high distractibility in these patients. Moreover, PD patients exhibit impaired theta synchronization when focused attention was engaged
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Deguil, Julie. "Perturbations du contrôle traductionnel et troubles cognitifs dans un modèle expérimental de la maladie de Parkinson : études de neuroprotection." Poitiers, 2009. http://www.theses.fr/2009POIT1801.
Full text
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Simonin, Clémence. "De la stimulation cérébrale profonde à l’étude physiopathologique de certaines formes génétiques de la Maladie de Parkinson." Thesis, Lille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL2S032/document.
Full textAbstract:
Objectifs: D’une part étudier les effets de la SCP à moyen et long terme chez les patients de notre centre ayant une forme génétique de MP, d’autre part effectuer une étude clinique, génétique et transcriptomique d’un groupe de patients parkinsoniens ayant une mutation du gène SCA2 (dits patients SCA2).Méthode: 1/ Effet de la SCP chez des patients ayant une forme génétique de MP: cinq patients ayant une forme génétique de MP, appartenant à une cohorte de 52 patients parkinsoniens ayant bénéficié d’une stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique entre 1998 et 2000, ont été examinés avant la chirurgie puis à 1 et 5 ans. Les patients ont été évalués avec et sans L-dopa par plusieurs échelles: UPDRS II et III,dyskinésies, Schwab et England, Mattis et MADRS. Les résultats ont été comparés aux patients de la même cohorte ayant une forme sporadique de MP.2/ Etude des patients parkinsoniens SCA2 : la description clinique est rapportée rétrospectivement. Les études génétique et transcriptomique ont été effectuées chez 7 patients parkinsoniens et 8 patients cérébelleux SCA2, sur des cellules mononuclées sanguines. Le séquençage de l’ADN a permis de déterminer la longueur de la répétition de triplets CAG et d’identifier les interruptions par des triplets CAA. Le transcriptome de ces patients ainsi que de 13 témoins (sujets sains appariés sur le sexe et l’âge) a été réalisé sur deux plateformes de puces à ADN (Agilent et Illumina). L’analyse de l’expression des gènes chez les patients parkinsoniens et cérébelleux comparés à leurs contrôles respectifs a été réalisée avec le logiciel Genespring GX. Les gènes ayant une expression significativement différente (variation d’expression >1,3 et Welch t-test p< 0,05) ont été analysés à l’aide du logiciel Ingenuity Pathways Analysis qui identifie les voies canoniques significativement dérégulées.Résultats: 1/ Effet de la SCP chez des patients ayant une forme génétique de MP: les résultats de l’ensemble des parkinsoniens étaient comparables à la littérature. Les mouvements involontaires compliquant la dopathérapie s’amélioraient au cours du temps. Les patients ayant une forme génétique bénéficiaient d’un meilleur résultat que les autres parkinsoniens sur les signes dopasensibles et sur les complications dopa-induites.2/ Etude des patients parkinsoniens SCA2 : cliniquement, la MP était tout à fait classique, l’âge moyen de début était de 55,2 ans, tous les patients étaient dopasensibles et les complications typiques de la MP étaient constatées. Le séquençage de l’ADN a montré des expansions légèrement plus longues chez les patients cérébelleux (37-41 triplets) que chez les patients parkinsoniens (35-39). Les patients cérébelleux n’avaient pas d’interruptions CAA sur leur allèle muté. Tous les patients parkinsoniens avaient en revanche une séquence d’interruptions CAA inhabituelle. Pour ce qui concerne l’étude transcriptomique, nous avons constaté chez les patients cérébelleux et chez les parkinsoniens la dérégulation de l’expression de gènes connus pour interagir avec l’ataxine 2 (DDX6, PABP, gènes de la voie du métabolisme des inositol phosphates), ainsi que de gènes impliqués dans le métabolisme du cancer et dans l’immunité. Les patients parkinsoniens avaient un dérèglement des voies de signalisation de la sclérose latérale amyotrophique, du VEGF et de HIF1. Chez ces patients, l’expression de SNCA était diminuée, y compris chez les patients les moinsVIIsymptomatiques, alors qu’elle ne l’était pas chez les cérébelleux. Chez les patients cérébelleux, plusieurs voies concernant le métabolisme des ARN étaient dérégulées, ainsi que le métabolisme du phosphate inositol. Plusieurs voies canoniques impliquant l’apoptose étaient dans les 2 groupes de patients, avec une expression de gènes pro- et antiapoptotiques en faveur de l’apoptose chez les cérébelleux et en sa défaveur chez les parkinsoniensObjectives: First, to study the mid- and long term effects of DBS in patients with a genetic form of PD from our clinic, and second, to achieve a clinical, genetic and transcriptomic study of a group of parkinsonian patients bearing a mutation in the SCA2 gene (so called SCA2 patients)Methods: 1/ Effects of DBS in patients with a genetic form of PD: five patients with a genetic form of PD, belonging to a cohort of 52 PD patients who underwent a subthalamic nucleus high frequency stimulation between 1998 and 2000, were evaluated before surgery and then after 1 and 5 years with and without L-dopa, using several scales: UPDRS II and III, dyskinesia, Schwab and England, Mattis and MADRS. The results were compared with the patients of the same cohort having a sporadic form of PD. 2/ Study of the parkinsonian SCA2 patients: the clinical picture is related retrospectively. Genetic and transcriptomic studies were performed on blood mononuclear cells from 7 parkinsonian and 8 cerebellar SCA2 patients. DNA sequencing allowed to determine the length of the CAG triplets repeat and to identify the interruptions by CAA triplets. Transcriptomes of these patients and of 13 matched controls (healthy subjects paired according to gender and age) were profiled using 2 platforms of whole human genome expression micro-arrays (Agilent and Illumina). Analyses of differential expression in cerebellar and parkinsonian patients vs their respective controls were performed with GeneSpring GX software. Genes with significant differences (fold change >1.3 and Welch t-test p< 0.05) were analyzed using Ingenuity Pathway Analysis software which identified significantly deregulated canonical pathways.Results: 1/ Effects of DBS in patients with a genetic form of PD: the results concerning the whole cohort of PD patients were similar to the literature. L-dopa-induced involuntary movements improved over time. Patients with a genetic form of PD had a best result than other patients on dopa-responsive signs and dopa-induced complications.2/ study of the parkinsonian SCA2 patients: clinical features were very typical of PD, with a mean age of onset of 55.2 years, a good L-dopa responsiveness, and classical complications of PD. DNA sequencing showed slightly longer expansions in cerebellar (37-41 triplets) than in parkinsonian patients (35-39). Cerebellar patients had no CAA interruption on their mutated allele. All parkinsonian patients had an unusual pattern of CAA interruptions. Concerning the transcriptomic study, cerebellar and parkinsonian patients had a deregulation in the expression of genes known to interact with ataxin-2 (DDX6, PABP, genes in the inositol phosphates metabolism pathway), as well as genes involved in the metabolism of cancer and in immunity. Parkinsonian patients had a deregulation of amyotrophic lateral sclerosis, VEGF and HIF1 signaling pathways. In these patients, including the least symptomatic ones, SNCA expression was down-regulated, whereas it was not in cerebellar patients. In cerebellar patients, several pathways concerning the metabolism or RNAs were deregulated, as well as p53 signaling. Several canonical pathways involving apoptosis were deregulated in both groups of patients, with an expression of pro- and antiapoptotic genes in favor of apoptosis in cerebellar patients and going against apoptosis in parkinsonian patients.
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Pain, Stéphanie. "Neurotoxicité du 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP+) après injection intranigrale chez le rat : évaluation de l'altération de la voie dopaminergique nigrostriée." Poitiers, 2001. http://www.theses.fr/2001POIT1802.
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Bastide, Matthieu. "Approche expérimentale de la physiopathologie des dyskinésies L-Dopa induites dans la maladie de Parkinson : comparaison de la cible classique, le striatum avec l’ensemble du cerveau." Thesis, Bordeaux, 2014. http://www.theses.fr/2014BORD0132/document.
Full textAbstract:
Le traitement de référence de la maladie de Parkinson (MP) reste l’utilisation du précurseurdirect de la dopamine: la L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa). Le traitement chroniquedes patients parkinsoniens à la L-Dopa induit, en revanche, systématiquement desmouvements involontaires anormaux que l’on qualifie de dyskinésies induites par la L-Dopa(DIL). L’étude de l’expression des dyskinésies s’est essentiellement focalisée sur lesdysfonctions neuronales engendrées dans les régions motrices des ganglions de la base et apermis de révéler une surexpression significative de gènes de réponse précoce (GRP) tels que: ΔFosB, ARC, Zif268 et FRA2 dans le striatum de rats dyskinétiques traités chroniquement à la L–Dopa. En revanche, plusieurs autres régions dopaminoceptives, probablement affectées par la dopamine exogène nouvellement synthétisée, ont été négligées alors qu’elles pourraient jouer un rôle clé dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, nous avons quantifié l’expression de ΔFosB, ARC, FRA2 et Zif268 dans l’ensemble du cerveau de rats dyskinétiques que nous avons comparée à des rats non-dyskinétiques. Cette approche nous a permis d’identifier 9 structures, localisées en dehors des ganglions de la base, présentant une surexpression d’au moins 3 des GRPs cités ci-dessus. Parmi ces structures, le domaine dorsolatéral du « bed nucleus of the stria terminalis » (dlBST) et l’habenula latérale (LHb) montrent une corrélation significative entre l’expression de ΔFosB et la sévérité des dyskinésies. Nous avons donc fait l’hypothèse que ces 2 structures pouvaient être impliquées dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, pour évaluer le rôle potentiel du dlBST et de la LHb dans les dyskinésies, nous avons inhibé l’activité électrique des neurones exprimant FosB/ΔFosB en utilisant la méthode d’inactivation sélective du Daun02/ß-galactosidase que nous avons précédemment validée dans une structure bien connue pour être impliquée dans les dyskinésies: le striatum. Nous avons démontré que l’inhibition de ces neurones, à la fois dans le dlBST et la LHb, diminuait la sévérité des dyskinésies sans affecter l’effet bénéfique de la L-Dopa chez les rats dyskinétiques. Nous avons ensuite pu confirmer l’implication du dlBST grâce au model de référence des dyskinésies: le macaque dyskinétique lésé au MPTP. L’ensemble de ces résultats nous a ainsi permis de montrer, pour la première fois, l’implication fonctionnelle de 2 structures externes aux ganglions de la base dans l’expression des dyskinésies, offrant de nouvelles perspectives thérapeutiquesThe gold standard treatment for Parkinson’s disease (PD) remains the dopamine precursor L- 3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa). Long-term L-Dopa treatment systematically leads to abnormal involuntary movements (AIMs) called L-Dopa-induced dyskinesia (LID). These manifestations first led to investigate the neuronal dysfunctions in the motor regions of thebasal ganglia and unravelled an overexpression of ΔFosB, ARC, Zif268 and FRA2 immediate-early genes (IEG) in the dopamine-depleted striatum of dyskinetic rats. However, other several dopaminoceptive structures, likely affected by the exogenously produced dopamine, have been neglected although they might play a key role in mediating LID. Hence, we assessed the expression of ΔFosB, ARC, FRA2 and Zif268 IEGs in the whole brain of dyskinetic rats compared to non-dyskinetic ones. Such approach shed light notably upon 9 structures located outside of the basal ganglia displaying an IEG overexpression. Among them, the dorsolateral bed nucleus of the stria terminalis (dlBST) and the lateralhabenula (LHb) displayed a significant correlation between ΔFosB expression and LID severity. We therefore postulated that these structures might play a role in LID manifestation. Therefore, to assess dlBST and LHb causal roles upon LID severity, we inhibited the electrical activity of FosB/ΔFosB-expressing neurons using the selective Daun02/β- galactosidase inactivation method that we previously validated in a well known structure involve in LID: the striatum. Interestingly, the inactivation of dlBST and LHb ΔfosBexpressing neurons alleviated LID severity and increased the beneficial effect of L-Dopa in dyskinetic rats. Remarkably, BST involvement in LID was confirmed in the gold standard model of LID, the dyskinetic MPTP-lesioned macaque. Altogether, our results highlight for the first time the functional involvement of 2 structures
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Haddjeri, Alexis. "Robustesse du phénotype électrique des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte à la délétion des canaux potassium Kv4.3 et SK3." Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/191211_HADDJERI_482kf140lioz770fao837wbiyys_TH.pdf.
Full textAbstract:
Ce travail de thèse concerne la caractérisation des variations du phénotype électrique des neurones DA de la SNc chez les animaux KOs SK3 et Kv4.3, en conditions physiologiques et physiopathologiques. Dans une première étude, j'ai analysé un grand nombre de paramètres électrophysiologiques chez ces animaux. En association avec des blocages pharmacologiques aigus de ces canaux, la délétion chronique du canal Kv4.3 conduit à une variation phénotypique semblable au blocage aigu du canal tandis que la délétion du canal SK3 semble compensée par d'autres canaux (notamment le SK2). Dans une seconde étude, préliminaire, nous avons utilisé un modèle de lésion bilatérale partielle pour étudier les répercussions comportementales et électrophysiologiques de la délétion du canal SK3 dans le développement de la maladie de Parkinson. Nos résultats suggèrent qu’en condition "Parkinson", la suppression constitutive du canal SK3 est associée à un léger effet anxiolytique, à l’abolition de l’hypersensibilité aux agonistes dopaminergiques mais aussi à des déficits de l’apprentissage moteur. Du point de vue électrophysiologique, les neurones DA de la SNc présentent un profil de décharge régulier similaire à la condition non-traitée. Ces deux études suggèrent que l'activité électrique des neurones DA de la SNc présente une robustesse partielle et variable à la délétion des canaux potassium qui peut être révélée dans des contextes physiologiques et physiopathologiques. Ce travail devrait permettre de mieux comprendre comment les mutations génétiques de canaux ioniques pourraient altérer la vulnérabilité des neurones DA de la SNc dans le contexte de la maladie de ParkinsonDuring my PhD, I precisely characterized the variations in electrical phenotype of the SNc DA neurons in Kv4.3 and SK3 KO animals, in physiological and pathophysiological conditions. In a first study, I analyzed a large number of electrophysiological parameters in these animals Combined with acute pharmacological blockade of these ion channels, I showed that Kv4.3 chronic deletion leads to a phenotypic change similar to the one induced by acute blockade of the channel while SK3 deletion appears to be compensated by other ion channels (in particular SK2). Motor behavior testing of Kv4.3 and SK3 KO animals confirmed the robustness of SK3 animals and the absence of robustness of Kv4.3 animals. In a second preliminary study, we used a bilateral partial lesion model to assess the behavioral and electrophysiological consequences of SK3 deletion on Parkinson's disease development. Our results suggest that in "Parkinson's" conditions, the chronic deletion of SK3 channel is associated with a slight anti-anxiety effect, the suppression of dopaminergic agonist hypersensitivity but also with motor deficits. From an electrophysiological viewpoint, the SNc DA neurons display a pacemaking behavior similar to the untreated condition. These two studies suggest that SNc DA neuron activity displays a partial and variable robustness to potassium channel deletion (robust to SK3 deletion, sensitive to Kv4.3 deletion) that can be revealed in physiological and pathophysiological conditions. This work will help understanding how ion channel mutations may alter SNc DA neuron vulnerability in Parkinson's disease
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Al-Sweidi, Sara. "Mécanismes d'action des composés oestrogéniques dans la neuroprotection chez la souris MPTP = : Neuroprotective mechanisms of estrogenic compounds in MPTP mice." Master's thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20073.
Full textAbstract:
Des études expérimentales faites par notre laboratoire démontrent que le 17β-E₂ a des effets bénéfiques contre le MPTP. On poursuit la recherche de nouveaux composés oestrogéniques comme des agents neuroprotecteurs au cerveau pour prévenir ou combattre la maladie de Parkinson. Ce projet de recherche étudie les effets du 17β-E₂, le PPT et le DPN sur l'expression des ERs ainsi que leurs mécanismes et capacité neuroprotectrice chez la souris MPTP (modèle animal de la maladie). Les résultats démontrent que les ERs sont exprimés dans le cortex, le striatum et l'hippocampe. Les résultats examinant le striatum proposent que les traitements oestrogénique protègent contre la perte des neurones dopaminergiques. Ensuite, une augmentation de l'activité des ERK1 et ERK2 chez les souris MPTP était observé. Le traitement hormonal a normalisé cet effet dans le cas du ERK1 et le contraire est vu pour ERK2. Donc, ces mécanismes neuroprotecteurs impliquent les récepteurs oestrogéniques et la signalisation par les protéines ERK1/2
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Hirsch, Étienne. "Approche physiopathologique de la maladie de parkinson : analyse immunocytochimique du systeme mesostriatal et caracterisation de deux antigenes du corps de lewy." Paris 6, 1988. http://www.theses.fr/1988PA066627.
Full textAbstract:
Description des lesions de la voie mesostriatale par utilisation d'une methode immunocytochimique, permettant de mettre en evidence la degenerescence selective des neurones dynaminergiques et la presence des corps de lewy
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Boulet, Sabrina. "Modifications neurochimiques au sein des ganglions de la base et comportements moteurs associés lors d'une stimulation électrique du noyau subthalamique chez le rat hémiparkinsonien ou de la mise en place de la dénervation dopaminergique chez le singe." Phd thesis, Université Joseph Fourier (Grenoble), 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00110256.
Full textAbstract:
La stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau subthalamique (NST) permet de traiter l'ensemble des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP), qui n'apparaissent que lorsque 70 % des neurones dopaminergiques de la SNc ont dégénéré. En outre, les mécanismes in fine qui permettent de retarder l'apparition des symptômes moteurs ou qui sous-tendent l'efficacité thérapeutique de la SHF du NST chez l'homme ne sont pas encore élucidés. Notre travail a porté principalement sur l'animal éveillé libre de ses mouvements. Dans une première partie, nous avons analysé les effets de la SHF du NST sur le comportement moteur de rats sains et 6-OHDA et nous avons établi une corrélation entre ces effets et les taux de glutamate et de GABA extracellulaire mesurés par microdialyse intracérébrale au sein de la SNr. Ces données comportementales et neurochimiques couplées à des injections pharmacologiques intranigrales suggèrent que les dyskinésies de la patte avant induites par la SHF du NST sont médiées par le glutamate et fournissent de nouveaux arguments quant aux mécanismes de la SHF du NST dans la MP.
Dans une seconde partie nous avons réalisé des microdialyses intracérébrales chez des singes normaux, puis exprimant pleinement les symptômes moteurs induits par le MPTP et enfin après récupération de ces symptômes moteurs dans le but de corréler les déficits et la récupération motrice à des changements de concentration de neurotransmetteurs présents dans deux territoires striataux : le sensori-moteur et le limbique. Notre étude s'est focalisée sur la dopamine et ses métabolites, le glutamate, le GABA et la sérotonine. Nos résultats montrent que les variations de dopamine pourraient jouer un rôle important dans les mécanismes de compensation permettant la récupération de fonctions motrices normales.
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Tamim, Mohamed Khalil. "Implication du système GABAergique et des peptides neuromodulateurs dans la survenue des dyskinésies induites par la Lévodopa." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26323/26323.pdf.
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Hadj-Bouziane, Fadila. "Rôle des ganglions de la base dans l'apprentissage associatif conditionnel : une approche multidisciplinaire." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2003. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00006160.
Full textAbstract:
Avec l'expérience, nous acquérons une panoplie de règles, associations arbitraires entre des stimuli externes et des actes moteurs, qui nous permettent d'adapter notre comportement à l'environnement (apprentissage associatif conditionnel). Ce type d'apprentissage met en jeu les boucles reliant les ganglions de la base (GGB) et le cortex frontal. Ce travail visait à préciser le rôle des GGB dans l'apprentissage de règles visuo-motrices conditionnelles en utilisant plusieurs approches : 1) l'enregistrement de l'activité des neurones du striatum chez le singe éveillé, 2) l'étude chez des patients atteints de la maladie de Parkinson (une pathologie neurodégénérative touchant les GGB) et 3) la neuroimagerie fonctionnelle chez l'homme sain. Les résultats des trois expériences convergent pour indiquer que les GGB sont impliqués à la fois dans l'acquisition et la rétention des associations visuo-motrices.
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Rotgé, Jean-Yves. "Rôle des voies thalamo-corticales dans le trouble obsessionnel-compulsif : approches méta-analytique et physiopathologique chez l'homme et l'animal." Thesis, Bordeaux 2, 2010. http://www.theses.fr/2010BOR21783/document.
Full textAbstract:
Le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) est un trouble anxieux fréquent et invalidant. Pour un grand nombre de patients, il existe une résistance aux thérapeutiques actuellement disponibles, soulignant toute l'importance de mieux préciser la physiopathologie du TOC. Le principal objectif de cette thèse est d’étudier les altérations anatomiques et fonctionnelles des voies thalamo-corticales intéressant le cortex orbitofrontal (COF) et le cortex cingulaire antérieur (CCA) dans le TOC. Pour cela, nous avons utilisé plusieurs outils complémentaires permettant d’appréhender cette problématique sous différents angles méthodologiques.Concernant les altérations anatomiques associées au TOC, nous avons rapporté les données de méta-analyses des études de neuro-imagerie volumétrique et morphométrique ainsi que les résultats d'une étude originale d'imagerie volumétrique. Une diminution du volume orbitofrontal, une augmentation du volume thalamique et une relation entre ces modifications de volumes ont été observées chez les patients avec TOC comparativement aux témoins. Les modifications de densité de matière grise concernaient le COF et le putamen dans le sens d'une augmentation et les cortex pariétal et préfrontal dorsolatéral dans le sens d'une diminution dans le TOC.Concernant les altérations fonctionnelles associées au TOC, nous avons détaillé un travail de méta-analyse des études d'imagerie fonctionnelle, un travail expérimental chez le primate basé sur des manipulations pharmacologiques intra-cérébrales, puis un travail expérimental chez l'homme reposant sur le développement d'une tâche comportementale originale couplée à l'imagerie fonctionnelle. Dans notre méta-analyse, nous avons décrit la participation fonctionnelle de régions comme le COF, le thalamus et le striatum lorsque des symptômes obsessionnels et compulsifs étaient provoqués chez des patients. Chez le primate subhumain, nous avons montré qu'une hyperactivation du noyau ventral-antérieur, par levée de l'inhibition GABAergique, entraînait l'apparition de comportements pseudo-compulsifs. Ensuite, à l'aide d'une tâche originale qui mettait les sujets en situation de vérifier, nous avons mis en évidence que les dysfonctions orbitofrontales associées au doute lors de la prise de décision n'étaient pas modulées ni par les informations contextuelles (signaux d'erreur), ni par la réponse comportementale chez les patients avec TOC comparativement à des sujets témoins.Enfin, la superposition des cartes morphométriques et fonctionnelles a trouvé une relation entre les altérations anatomiques et fonctionnelles au sein du COF. Nos résultats soulignent toute l'importance des voies thalamo-orbitofrontales dans la physiopathologie du TOCObsessive-compulsive disorder (OCD) is a frequent and disabling anxiety disorder. Available treatments are effective for most patients but impairing residual symptoms and treatment resistance are common in OCD patients. Therefore, a better understanding of OCD pathophysiology is essential for further improvement of therapeutic strategies. The main goal of my thesis was to assess the anatomical and funtional thalamocortical alterations associated with OCD. Concerning the anatomical thalamocortical alterations associated with OCD, we conducted two meta-analyses of anatomical neuroimaging studies and an original volumetric neuroimaging study. We reported a smaller thalamic volume and a greater orbitofrontal volume, but also an inverse relationship between the volume changes in OCD patients compared with healthy subjects. Furthermore, we showed that gray matter density within the orbitofrontal cortex and the putamen were enhanced in OCD. Concerning the functional thalamocortical alterations associated with OCD, we reported data coming from a meta-analysis of functional neuroimaging studies, an experimental study in subhuman primates using local brain pharmacological manipulations and an event-related neuroimaging study in OCD patients. In our meta-analysis, we showed that the orbitofrontal cortex, the thalamus and the striatum were involved in the mediation of OCD symptoms. In subhuman primates, the pharmacologically induced overactivity within the ventralanterior thalamic nucleus leaded to the emergence of compulsive-like behaviors. Then, in our neuroimaging study, we found that doubt-related orbitofrontal dysfunctions were not modulated by neither error signals nor compulsive-like behaviors in OCD patients, compared with healthy subjects. Finally, we described by using meta-analytic data that anatomical and functional brain alterations overlap with the lateral orbitofrontal cortex in OCD. In conclusion, our results suggest that the thalamo-orbitofrontal network may play a primary role in the genesis and mediation of OCD symptoms
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Bertolin, Giulia. "Elucidating the functional interplay between Parkinson’s disease-related proteins and the mitochondrion." Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T043/document.
Full textAbstract:
La maladie de Parkinson (MP) est une affection neurodégénérative fréquente d’étiologie inconnue, touchant environ 5% de la population mondiale après 80 ans. Environ 10% des cas correspondent à des formes familiales à transmission mendélienne. Pendant longtemps, un dysfonctionnement mitochondrial a été soupçonné jouer un rôle dans la physiopathologie de la MP. Cette possibilité a été récemment corroborée par des découvertes majeures réalisées dans le cadre des formes autosomiques récessives. Parkine et PINK1, les produits de deux gènes associés à ces formes familiales, participent au sein d’une même voie moléculaire au contrôle de la qualité mitochondriale, par la régulation du transport, de la dynamique, de la biogenèse et de la clairance de ces organites.L’objectif de ce travail a été d’élucider certains des mécanismes moléculaires sous-jacents à la régulation de l’homéostasie mitochondriale par Parkine et PINK1. Nous avons utilisé un ensemble d’approches de biologie moléculaire et cellulaire, de biochimie et de microscopie confocale, afin d’identifier et de caractériser des interacteurs moléculaires de Parkine et PINK1 à la membrane mitochondriale externe (MME).Dans la première partie de ce travail, nous avons découvert que la Parkine et PINK1 s’associent sur la MME de mitochondries dysfonctionnelles à proximité de la translocase de la MME (TOM), un complexe dédié à l’import de la grande majorité des protéines mitochondriales. Nous avons montré que ces interactions protéiques jouent un rôle clé dans l’activation du programme de dégradation mitochondriale régulé par la voie PINK1/Parkine. Nous avons également observé que la GTPase de type dynamine Drp1, impliquée dans la fission mitochondriale, est recrutée au niveau de mitochondries endommagées à proximité de Parkine et PINK1 ; ainsi, les processus de fission et de dégradation mitochondriales pourraient être spatialement coordonnés. Dans la deuxième partie de ce projet, nous avons caractérisé l’interaction fonctionnelle entre la Parkine et l’enzyme neuroprotectrice multifonctionnelle de la matrice mitochondriale, 17B-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 10 (HSD17B10), dont les taux s’étaient révélés être diminués chez la souris déficiente en Parkine. Nous avons mis en évidence un effet protecteur d’HSD17B10 vis-à-vis de la mitochondrie qui était indépendant de son activité catalytique. Nous avons de plus montré que la Parkine interagit directement avec HSD17B10 à proximité de la machinerie TOM et qu’elle régule positivement l’abondance mitochondriale de cette protéine ; cela suggère qu’elle pourrait promouvoir son import.Dans l’ensemble, ces résultats approfondissent notre connaissance des mécanismes moléculaires mis en jeu par la Parkine et PINK1 dans le contrôle de la qualité mitochondriale, élargissant ainsi notre compréhension de leur rôle dans la physiopathologie des formes autosomiques récessive de MPParkinson’s disease (PD) is a common neurodegenerative disorder of unknown etiology, affecting nearly 5% of the world population over the age of 80. Nearly 10% of PD cases are familial forms with Mendelian inheritance pattern. Mitochondrial dysfunction has long been suspected to play a role in the physiopathology of sporadic PD. This possibility has been recently corroborated by major discoveries in the field of autosomal recessive PD. Parkin and PINK1, the products of two genes associated with these forms, participate in a common molecular pathway focused on maintenance of mitochondrial quality, with roles in mitochondrial transport, dynamics, biogenesis and clearance.The aim of this work was to elucidate some of the molecular mechanisms underlying the regulation of mitochondrial homeostasis by Parkin and PINK1. We used a combination of approaches in molecular and cell biology, biochemistry and confocal microscopy to identify and characterize molecular interactors of Parkin and PINK1 on the outer mitochondrial membrane (OMM).In the first part of my project, we discovered that Parkin and PINK1 associate on dysfunctional mitochondria in proximity of the translocase of the OMM (TOM), a complex devoted to the mitochondrial import of the vast majority of the mitochondrial proteins. We provided evidence that these associations play a key role in activation of the mitochondrial degradation program mediated by the PINK1/Parkin pathway. We also observed that the dynamin-related GTPase Drp1, involved in mitochondrial fission is recruited to defective mitochondria in proximity of Parkin and PINK1, suggesting that mitochondrial fission occurs at sites where mitochondrial clearance is initiated.In the second part of my project, we characterized the functional interaction between Parkin and the multifunctional neuroprotective mitochondrial matrix enzyme 17B-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 (HSD17B10), previously found by the team to be altered in abundance in Parkin-deficient mice. We demonstrated that HSD17B10 exerts a mitochondrion-protective function independent of its enzymatic activity. In addition, we provided evidence that Parkin directly interacts with HSD17B10 at the TOM machinery and that it positively regulates its mitochondrial levels, possibly through the regulation of its mitochondrial import.Altogether, these results provide novel insights into the molecular mechanisms by which Parkin and PINK1 control mitochondrial quality, and deepen our understanding of the role of these proteins in the physiopathology of autosomal recessive PD
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Ouachikh, Omar. "Effets motivationnels des agonistes dopaminergiques dans un modèle de rat ayant une lésion bilatérale de l'aire tegmentale ventrale." Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2013. http://www.theses.fr/2013CLF1MM18.
Full textAbstract:
Le traitement médicamenteux de la maladie de Parkinson idiopathique (MPI) repose essentiellement,t sur la restauration de la transmission dopaminergique par la L-Dopa et par les agonistes dopaminergiques (DARAs) agissant sur les récepteurs dopaminergiques de la classe D2R et D3R. Cependant au cours du traitement apparaissent des comportements addictifs (addiction aux médicaments dopaminergiques, hyper-sexualité, addiction aux jeux, addiction aux achats impulsifs...). Ces troubles du comportement impulsifs (TCI) observés chez les patients parkinsoniens traités aux agonistes dopaminergiques ressemblent bien à ceux observés chez les utilisateurs chroniques de drogues d'abus telles que la morphine, les amphétamines ou la cocaïne. [...] Dans le but de comprendre la physiopathologie des manifestations addictives chez le patient parkinsonien, notre étude s'est proposée d'étudier les effets renforçateurs ou motivationnels des agonistes dopaminergiques chez l'animal dont l'ATV postérieur ou antérieure ont été bilatéralement lésés. Les manifestations addictives seront investies en utilisant le test de préférence de place conditionnée (PPC), un paradigme qui étudie l'effet motivationnel / renforçateur des agonistes utilisés. Une particularité de notre étude est qu'elle a été réalisée chez l'animal naïf sans être au préalable sensibilisé à une drogue d'abus. Son intérêt est de montrer l'effet direct des agonistes dopaminergiques sur le comportement recherchéNéant
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"Étude quantitative des neurones dopaminergiques intrastriataux dans les maladies de Parkinson et de Huntington chez l'humain et le singe." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23526/23526.pdf.
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Diep, Doan Van. "Modulation du délai et de la durée de la réponse antiparkinsonienne aux agents dopaminergiques chez le singe MPTP par des antagonistes dopaminergiques D1 /." 1997. http://proquest.umi.com/pqdweb?did=738286901&sid=3&Fmt=2&clientId=9268&RQT=309&VName=PQD.
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Gilbert, François. "Étude biochimique de l'implication des facteurs de transcription NGFI-B et RXR[gamma]1, ainsi que du récepteur dopaminergique D3, dans le développement des dyskinésies induites à la L-dopa chez le singe MPTP /." 2004. http://proquest.umi.com/pqdweb?did=766857231&sid=15&Fmt=2&clientId=9268&RQT=309&VName=PQD.
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