Journal articles on the topic 'Singh-Mitchell'

This research aims to conduct a laboratory study to clarify the behavior of creep in Loess soils with the change of moisture content and applied stress. Soil was brought from Joseh area (southwest of Homs city), and its main properties were determined, after that a series of tests (time dependent deformation) were carried out for the Loess soils within the unconfined compression test. The results showed that the change of moisture content and applied stress on sample have a significant effect on the properties of Creeping of Loess soils, and the deformations that occurred are instantaneous deformations at the moment of load application, and creep deformations that begin with the passage of time. Creep deformations can be divided into three stages: primary creep, stable creep, and accelerated creep. The deformations were evaluated using the Singh-Mitchell theory, and the results showed that the Singh-Mitchell theory fits well the description of deformations over time for Loess soils, where the relative error between the largest and smallest value did not exceed 15%.ABAQUS program was used to numerically describe the creep behavior of Loess soils using the Singh-Mitchell theory .The results showed that the Singh-Mitchell theory within the ABAQUS program gave more accurate values than the computational Singh-Mitchell theory, and the reason is that because of the program contains multiple parameters that describe well the properties of elasticity, plasticity and viscosity for any natural body.

<strong>Abstract: </strong>This research aims to conduct a laboratory study to clarify the behavior of creep in Loess soils with the change of moisture content and applied stress. Soil was brought from Joseh area (southwest of Homs city), and its main properties were determined, after that a series of tests (time dependent deformation) were carried out for the Loess soils within the unconfined compression test. The results showed that the change of moisture content and applied stress on sample have a significant effect on the properties of Creeping of Loess soils, and the deformations that occurred are instantaneous deformations at the moment of load application, and creep deformations that begin with the passage of time. Creep deformations can be divided into three stages: primary creep, stable creep, and accelerated creep. The deformations were evaluated using the Singh-Mitchell theory, and the results showed that the Singh-Mitchell theory fits well the description of deformations over time for Loess soils, where the relative error between the largest and smallest value did not exceed 15%.ABAQUS program was used to numerically describe the creep behavior of Loess soils using the Singh-Mitchell theory. The results showed that the Singh-Mitchell theory within the ABAQUS program gave more accurate values than the computational Singh-Mitchell theory, and the reason is that because of the program contains multiple parameters that describe well the properties of elasticity, plasticity and viscosity for any natural body.

EPS composite soil is a new kind of lightweight fill material. Its engineering properties have been widely studied. However, the creep behavior has not been well investigated. In this study, triaxial undrained creep test is conducted on EPS composite soil regarding various confining pressures. Based on the testing results, a modified Singh-Mitchell creep model is established for EPS composite soil considering the influence of the deviator stress on the parameter m. Compared with the original Singh-Mitchell model, the modified creep model can well describe the creep behavior of EPS composite soil. It can provide references for engineers to design the project using EPS composite soil.

The drained triaxial creep tests were carriedout to investigate the relationshipsbetween axial strain and time, axial strain and deviatoricstress, and axial strain rate and time for the undisturbed samples of muddy clay and clay in Tianjin.Based on the creep test results, the Singh-Mitchell modelwas used for creep calculation. The results showed that the muddyclay and clay exhibited typical non-linear creep properties. The axial strain increasedwith time and then gradually tendedto be stable.The strain rate increasedasthe deviatoric stress increased, and the muddy clay and clay showedthe characteristics of attenuation creep under deviatoricstresses. The axial strain of muddy clay wassignificantly larger than that of clay, and reachedthestable state within 3000 minutes.Under low deviatoricstress, the slope of the isochronal curve was smaller; while under high deviatoric stress, the slope of the isochronal curve waslarger.The test results were in good agreement with the calculation results, which indicated that the Singh-Mitchell model wassuitable for describing the creep behaviorsof the undisturbed claysin Tianjin.

Triaxial compression creep tests were performed on the undisturbed specimens of reticulate red clay from Dongting Lake area (China) under different confined stress. By analyzing the laboratory test results, following conclusions were drawn: (1) creep deformation occurred in all compression tests; (2) creep deformation increases as the increasing of the creep stress (compress stress) slightly; (3) the creep deformation occurred in the triaxial compression creep tests can be well simulated with Singh-Mitchell model.

Contrary to perspectives that credit firms with only limited abilities to undertake significant change successfully, recent research has demonstrated that firms often improve their performance after undertaking major expansion to their operations. In this paper, we build on a study by Mitchell and Singh (1993) to test for differences in expansion effects, depending on whether the new goods substitute for old products and whether the firm is a generalist or specialist participant in the industry. The analysis helps us understand when a business can undertake major change successfully. The results have implications for ecological and other definitions of the core of a business and highlight the necessity for firms to undertake changes even at considerable risk to their existing operations.

To study the wetting of a silty clay subgrade in an expressway, many laboratory tests were carried out. The test results show that the creep deformation of silty clay under water immersion cannot be ignored, but it is different from the deformation caused by wetting. The creep properties of soil mass are affected by many factors. Under different stress conditions, the soil mass will show different properties. In order to study the creep characteristics of silty clay in Chongqing under water wetting and different stress levels, a series of triaxial water wetting creep tests were carried out. The Singh-Mitchell creep equation was introduced to establish the creep model of silty clay drainage in Chongqing, and the parameters of the model were discussed.

Nearshore, estuarine deposits of Holocene organo-calcareous silt provide the most common setting for foundation failure in Fiji. Creep is implicated in long-term settlement. Although the geological history indicates the deposits should be normally consolidated throughout, there is increasing apparent overconsolidation towards the surface. This finding is contrary to what might be expected if delayed compression alone was operating. The phenomenon appears to be related instead to organic content and may be affected by strain rates during consolidation. Oedometer tests extending over 7 months indicate the rate of volume change due to creep follows the Singh–Mitchell relationship, but calculation of secondary compression from radiocarbon dates suggests that the very long-term rate is higher than might be expected. Creep appears to be stress dependent, at least below the preconsolidation pressure, in common with other marine sediments. Key words : silt, organic, preconsolidation pressure, overconsolidation ratio, secondary compression, creep, radiocarbon dating.

Long-term stability and safety of the Bayer red mud (BRM) disposal field is very important for the local residents’ life, which necessitates the knowledge of its creep behavior. In order to investigate the creep behavior of BRM, a series of triaxial drained creep tests were conducted by using an improved triaxial creep apparatus. The results indicate that the creep behavior of BRM is significant with confining and deviatoric stresses being critical factors. The creep strain is in a nonlinear relationship with stress and time, and a larger deviator stress will lead to a larger creep strain. The main failure mechanism of BRM is plastic shear, accompanied by a significant compression and ductile dilatancy. Based on the test results, two well-established creep models, the Burgers creep model and Singh–Mitchell creep model, were used to comparatively analyze the creep behavior of the Bayer red mud under a certain stress level. Then, an improved Burgers creep damage constitutive model with the addition of a damage variable was proposed, whose parameters were also analyzed in detail. The comparison of the calculated values of the creep model and the experimental values shows that the proposed creep damage model can better describe the instant elastic deformation, attenuation creep, steady-state creep, and accelerated creep stages of the Bayer red mud.

Tar Island Dyke is a 92 m tailing dyke for retaining oil sand tailings and has been operated by Suncor in Fort McMurray, Alberta. Construction of the dyke began in the mid-1960's adjacent to the Athabasca river. The foundation of the dyke consists of a layer of interbedded silts and clay overlying a basal sand stratum. Stresses imposed by the dyke on the foundation clay have been causing continuing movement of the structure over 30 years. Movements of the dyke have been monitored for over 25 years and show significant creep deformation of over 1 m in the foundation clay. Pore pressure in the clay was monitored, with little pore pressure change during this period. Therefore the movement was mostly due to creep rather than consolidation. The unique feature of this case is that the loading due to the dyke has been essentially constant for over 15 years but movement has continued. An effective stress model for creep is adopted to simulate the construction of the Tar Island Dyke. The model is based on critical state soil mechanics and uses secondary consolidation and the Taylor Singh-Mitchell creep relationships. The model is able to capture the movement of the dyke and its foundation, and good agreement is obtained between the calculated and measured deformations. A sensitivity study has been carried out to study the effect of varying the creep parameters on the results of the analysis. Key words : Tar Island Dyke, creep mechanism, finite element, clay foundation, effective stress model, pore-water pressure.

Abstract Increased implementation of low dose CT-guided screens in the clinic has led to the identification of premalignant lung nodules (ground glass opacity, GGO) which progress to invasive adenocarcinoma1,2. Using integrated genomic analysis of a cohort of &amp;gt;300 patients with premalignant lesions, we constructed the first high-resolution landscape of composition, lineage/functional states, developmental trajectories, and multicellular crosstalk networks, which revealed potential targets for therapeutic intervention. We uncovered that early lesions exhibit marked immune-suppressive phenotypes characterized by increased T lymphocyte exhaustion to cytotoxic scores, decrease in NKT cells, elevated Tregs, increased myeloid suppressor activity, accumulation of immunosuppressive myeloid cells activation of unfolded protein response (UPR) sensor IRE1α that activates the multitasking transcription factor XBP1 known to drive malignant progression. Targeting IRE1α endoribouclease with a small molecule drug limited disease progression with marked immunomodulation in our newly developed Kras and EGFR driven mouse models, which mirror progression of human precursor lesions to invasive disease. As an immunoprevention approach, we have generated LNP-mRNA vaccines targeting top two shared neoantigens in premalignant lesions, which have shown marked immunogenicity and efficacy in early disease. Our work provides the molecular foundation for precision oncology strategies to intercept transition of preinvasive to invasive adenocarcinoma. 1. Altorki, N.K., et al. Nat Rev Cancer, 2019. 2. Altorki, N.K., et al. Cell Rep, 2022. Citation Format: Mitchell Martin, Yongfeng He, Bhavneet Bhinder, Liron Yoffe, Sijin Luo Zhong, Arshdeep Singh, Olivier Elemento, Shaoyi Jiang, Nasser Altorki, Vivek Mittal. Targeting premalignant lung cancer to intercept progression to invasive disease [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 6096.

Abstract The detection of molecular measurable residual disease (MRD) for acute myeloid leukemia (AML) has shown promise as a prognostic for AML. To support clinical and translational research into potential strategies for MRD monitoring applications in the future, a next-generation sequencing (NGS) assay, the Oncomine Myeloid MRD Assay (RUO), was developed. This assay utilizes Unique Molecular Tags (UMT) and Ion AmpliSeq HD™ technology to detect ultra-low frequency genetic alterations from blood or bone marrow samples. The workflow includes manual AmpliSeq HD library construction, templating on Ion Chef™, and sequencing on Ion GeneStudio™ sequencers. The assay contains both DNA and RNA targeted panels to detect SNVs, indels, fusion markers, and microhaplotype. The DNA panel covers 1256 hotspots in 33 genes, including key mutations in NPM1, FLT3, DNMT3A and full gene coverage for CEBPA and TP53. The panel achieved a limit of detection (LOD) of 0.1% when tested on 27 reference genomic DNA samples and over 40 clinical research samples. The RNA panel detects 1003 fusion isoforms for 27 fusion driver genes, including BCR-ABL1, RUNX1, CBFB-MYH11, and KTM2A (MLL) partial tandem duplications (PTDs) and fusions. The assay also includes a Microhaplotyping panel to monitor chimerism. The workflow is analytically verified and includes an optimized analysis pipeline for sensitive and accurate MRD detection. Overall, this comprehensive Myeloid MRD (RUO) assay reliably identifies DNA mutations and fusions with high sensitivity and provides a new tool for myeloid MRD research. RUO: For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures. Citation Format: Hua Zhang, Xinzhan Peng, Guobin Luo, Annie Kraltcheva, David Mandelman, Michelle Swimley, Eli Pazol, Jose Espinoza, Scott Mitchell, Bo Ding, Ratnesh Singh, Doug Fenger, Na Li, Andrew Hatch, Vadim Mozhayskiy, Steven Roman, Sophie Rozenzhak. Analytical performance of a novel next generation sequencing assay for myeloid MRD [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 759.

Amongst the many other positive economic consequences of Environmental Social and Governance (ESG) like better financial performance, increased firm value, diminished earnings management etc., lower synchronicity of stock prices draws the special attention of researchers in the recent past. It is mainly due to increasing awareness of the retail and institutional investors on the ESG performance of the companies. The extant literature as evidenced these positive economic consequences of ESG (Gelb and Strawser, 2001, Barnea, Heinkel and Kraus, 2017, Jin, Piggott and Mitchell, 2011, Singh, Sethuraman and Lam, 2017, Eom and Nam, 2017), ESG performance of the firms makes them more resilient to markets risks leading to decrease in beta and increase in alpha values of the stocks. The studies like (Morck, Yeung and Yu, 2000) evidenced that emerging markets experience more stock price synchronicity due to higher correlation among the fundamentals of the companies. Against this backdrop, the present study makes an attempt to test the impact of ESG performance on stock price synchronicity. The study hypothesizes a negative association between ESG performance and stock price synchronicity implying that stocks with comparatively better ESG score are less vulnerable to systematic risk in the market.&#x0D; The present study selects all the constituents of BSE-ESG Index as the sample from the year 2013 to 2019. The data relating to ESG scores are sourced from yahoo.finance.com and other economic variables data has been collected from CMIE prowess database. The results of the analysis revealed a significant negative impact of ESG score of the sample companies on their stock price synchronicity. The results indicate that one unit increase in ESG score results in -0.021 decrease in synchronicity. The results are in line with extant literature (Gelb &amp; Strawser, 2001; Durnev et al., 2004). Results are robust to alternative definitions of synchronicity and ESG scores. So, it can be inferred that reporting of ESG scores of the stock improves the informational efficiency of the stocks and makes then resilient to market risks.

Abstract Non-small cell lung cancer is the leading cause of cancer-related death in the US and worldwide, with a 5-year survival of ~18-20%. Understanding of the biology of early lung cancer is necessary to intercept early steps of progression. Indeed, increased utility of low-dose CT guided lung cancer screens in populations at risk have begun to detect early premalignant disease; however, little is known about the underlying biology that drives progression of preinvasive lesions to invasive adenocarcinoma. Moreover, there exists a lack of reliable animal models to assess interception strategies to target disease progression. We have developed and characterized a lung cancer cell-of-origin-specific KRAS-driven mouse model which accurately mirrors progression of human precursor lesions to invasive disease. Transcriptional analysis of preinvasive and invasive stages identified cellular and molecular alternations observed in human lesions, including upregulation of cell proliferation, extracellular matrix remodeling, and an increasingly complex immune microenvironment. Interrogation with immunofluorescence microscopy and Hyperion mass cytometry imaging showed marked reprogramming of the immune microenvironment including increased T cell infiltration and abundance of T regulatory cells (Tregs). Surprisingly, depletion of T cells impaired progression of preinvasive lesions, implicating the critical immunosuppressive roles of Tregs. Spatial transcriptomics (10X Genomics Visium) revealed unique spatial transcriptional changes in the progression from preinvasive to invasive stage disease, including specific ligand-receptor interactions highly expressed in Tregs. Genetic and pharmacological approaches using FoxP3-DTR-GFP mice and low dose cyclophosphamide have begun to define the functional role of Tregs in early premalignant disease. This study demonstrates critical roles of immunosuppressive Tregs in driving progression of preinvasive to invasive lung cancer, and advocates for Treg targeting as a potent immunoprevention approach for patients at risk of developing lung cancer. Citation Format: Mitchell Martin, Michael J. Crowley, Geoffrey Markowitz, Alain Borczuk, Chen Zhang, Liron Yoffe, Arshdeep Singh, Nasser K. Altorki, Vivek Mittal. Targeting T regulatory cells to intercept progression from preinvasive to invasive lung adenocarcinoma using a novel KRAS-driven murine model [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 5884.

Abstract Abstract SCI-27 Iron metabolism is regulated in mammals to assure that adequate iron is delivered to the hematopoietic system to support erythropoiesis. In systemic iron metabolism, regulation of both iron uptake from the diet and release from erythrophagocytosing macrophages is coordinated by action of the peptide hormone, hepcidin, which inhibits activity of the iron exporter, ferroportin. In general, high expression of hepcidin diminishes duodenal iron uptake and reduces macrophage iron release, a combination observed in the anemia of chronic disease. Low expression of hepcidin, which is synthesized by hepatocytes and influenced by transferrin receptor 2, HFE, hemojuvelin and bone morphogenetic receptors, facilitates iron uptake. Mutations affecting genes in the hepcidin pathway cause hemochromatosis, characterized by systemic iron overload that affects mainly hepatocytes and cardiac myocytes, but spares the CNS. In contrast, there are several degenerative diseases of the CNS in which neuronal iron overload is prominent and may play a causal role. The underlying pathophysiologies of neuronal brain iron accumulation syndromes remain unclear, even though several causal genes have been identified, including pantothenate kinase 2 and aceruloplasminemia. In some cases, increased iron may be inaccessible, and cells may suffer from functional iron insufficiency, as we propose for animals that lack iron regulatory protein 2. It is also possible that errors in subcellular iron metabolism can lead to mitochondrial iron overload and concomitant cytosolic iron deficiency, a combination observed in Friedreich ataxia, ISCU myopathy, and the sideroblastic anemia caused by glutaredoxin 5 deficiency. In each of these diseases, mitochondrial iron-sulfur cluster assembly is impaired, and it appears that normal regulation of mitochondrial iron homeostasis depends on intact iron-sulfur cluster assembly. Finally, in heme oxygenase 1 deficient animals, macrophages in the spleen and liver die upon erythrophagocytosis, and failure to normally metabolize heme leads to shift of heme iron to proximal tubules and macrophages of the kidney. Thus, treatment of “iron overload” must depend on the underlying causes, and removal of iron is appropriate in hemochromatosis, but more specific forms of therapy are needed for other forms of iron overload. 1. Ye, H. &amp; Rouault, T. A. (2010). Human iron-sulfur cluster assembly, cellular iron homeostasis, and disease. Biochemistry 49, 4945–4956. 2. Zhang, A. S. &amp; Enns, C. A. (2009). Molecular mechanisms of normal iron homeostasis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 207–214. 3. Ye, H., Jeong, S. Y., Ghosh, M. C., Kovtunovych, G., Silvestri, L., Ortillo, D., Uchida, N., Tisdale, J., Camaschella, C. &amp; Rouault, T. A. (2010). Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest 120, 1749–1761. 4. Ghosh, M. C., Tong, W. H., Zhang, D., Ollivierre-Wilson, H., Singh, A., Krishna, M. C., Mitchell, J. B. &amp; Rouault, T. A. (2008). Tempol-mediated activation of latent iron regulatory protein activity prevents symptoms of neurodegenerative disease in IRP2 knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 12028–12033. 5. Crooks, D. R., Ghosh, M. C., Haller, R. G., Tong, W. H. &amp; Rouault, T. A. (2010). Posttranslational stability of the heme biosynthetic enzyme ferrochelatase is dependent on iron availability and intact iron-sulfur cluster assembly machinery. Blood 115, 860–869. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.

Abstract Background: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the leading cause of cancer death worldwide. Even at early stages, death rates remain disproportionately high due to metastatic recurrence. Recently, blockade of the PD-1/PD-L1 axis has shown impressive increases in recurrence-free survival in a subset of patients. While efforts to decrease relapse have focused on decreasing residual micrometastatic disease at the time of definitive treatment, PD-1 directed therapy may allow for an adaptive immune response and the establishment of anti-tumor immunosurveillance. Building on results from a clinically relevant murine model of metastatic relapse after tumor resection and robust assays on systematically characterized tumor, lymph node and blood samples of early-stage lung cancer patients, we posit that immunologic CD8 T cell memory may be a primary mechanism of metastatic protection. Methods: We utilized a syngeneic murine model of metastatic lung adenocarcinoma (344SQ) after resection of tumor, tumor draining lymph node (tdLN) and non-draining lymph nodes (ndLN). Using bioluminescent imaging (BLI) and flow cytometric analysis we monitored T cell kinetics and anti-tumor activity after administration of anti-PD-1 antibody and/or KD033, a fusion antibody combining a high affinity anti-PD-L1 IgG1 antibody with an IL-15Rα sushi binding domain. Tumor/tdLN and ndLN T cells were characterized for PD-1/TCF-1/CD62L/CD44/CXCR5 memory phenotypes. In parallel, we analyzed resected tumor, tdLN and ndLN from early-stage NSCLC patients. Results: tdLN from murine models and early-stage patients maintain robust PD-1+ CXCR5+ CD8 T cell memory phenotypes not significantly found in the primary tumor, ndLN and peripheral blood. Neoadjuvant treatment with PD-1 blockade alone had a heterogenous response, with robust proliferation of T cell central and stem cell memory populations (CM &amp; SCM) at the tdLN in responders compared to non-responders (p&amp;lt;0.05). Combination therapy with IL-15Rα agonist (KD033) potentiated diverse PD-1+ CXCR5+ CD8 stem cell like memory subsets in the tdLN and subsequent response at the primary tumor (100%) as well as displayed superior protection against metastatic recurrence up to 200 days compared to PD-1 inhibition or KD033 alone (median survival undetermined vs. 120d, 161d respectively p&amp;lt;0.05). Removal of tdLN or blockade of lymph node migration with FTY720 prior to therapy decreased a population of SCM and CM CD8 T cells found in the primary tumor, decreased primary tumor response and altered systemic memory subpopulations in the ndLN (p&amp;lt;0.05). Conclusions: Our data strongly points to a T cell memory response within the tumor draining lymph node as a possible driver of protection from systemic cancer recurrence, laying the groundwork for a new therapeutic strategy aimed at establishing CD8 immunosurveillance for protection from cancer recurrence. Citation Format: Tatiana Delgado Cruz, Geoffrey J. Markowitz, Mitchell Martin, Arshdeep Singh, Shelley Yang Bai, Nasser Altorki, Timothy McGraw, Vivek Mittal, Jonathan Villena-Vargas. A tumor draining lymph node CD8 T cell memory response is pivotal for a decrease in recurrence after neoadjuvant anti PD-1 therapy for NSCLC [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 3472.

<strong>ABSTRACT</strong> This paper aims to investigate the relationship of different dimensions of family-friendly policies and quality of work-life among the IT sector in India. The findings of the present study reveal the interesting implications in the role of friendly policies and QWL, useful to academics, practitioners and especially to organizations as a greater emphasis on these policies could influence QWL among employees. Rapid growth in the IT sector has created a transformation in the working approach that has shown a strong influence on the work and family lives of the employees due to stress, high targets, lower morale, lack of personal time and work-family imbalance, ultimately lowers the quality of work life. As employees increasingly face challenges at their workplaces, organizations could provide support with the help of FFPs to improve QWL. The sample consisted of 500 employees who are working in the IT sector in India. A structured questionnaire, with a five-point Likert scale, was used for both FFPs and QWL. Confirmatory factor analysis (CFA) and structural equation modeling (SEM) was used to analyze the impact of different five dimensions of FFPs on QWL. &nbsp; <strong>REFERENCES</strong> Anne Bardoel, E., Moss, S., Smyrnios, K. and Tharenou, P. (1999), &quot;Employee characteristics associated with the provision of work‐family policies and programs&quot;, International Journal of Manpower, Vol. 20 No. 8, pp. 563-577. Brooks, B.A., Storfjell, J., Shaver, J., Stogis, S., Omoike, O., Brown, A., et al. (2005, October 6). Assessing the quality of nursing work life. Poster presented at the 11th biennial meeting of the National Nursing Administration Research Conference, Tucson, AZ Chang, E. (1999). Career commitment as a complex moderator of organizational commitment and turnover intention. Human Relations, 52, 1257&ndash;1278 Sutela, Hanna. (2006) Statistical Journal of the United Nations Economic Commission for Europe, vol.23,no.1,pp.57-67. Holtom, B. C., Mitchell, T. R., Lee, T. W., &amp;Eberly, M. B. (2008). Turnover and retention research: A glance at the past, a closer review of the present, and a venture into the future. The Academy of Management Annals, 2, 231&ndash;274. Huang, T., Lawler, J., &amp; Lei, C. (2007). The effects of quality of work-life on commitment and turnover intention. Social Behavior and Personality, 35, 735&ndash;750. Katzell, R. A., &amp; Thompson, D. E. (1990). Work motivation: Theory and practice. American Psychologist, 45(2), 144&ndash;153 Arunmozhi, M. (2020). SME Perceivance of CSR on organizational Identification &ndash; A Moderated Mediation Model. Lambert Academic Publishing, Latvia. ISBN-10 : 6202557788 | ISBN-13 : 978-6202557788 https://www.amazon.de/-/en/M-Arunmozhi/dp/6202557788 Kumar, M., &amp; Singh, S. (2012). Roles of perceived exchange quality and organizational identification in predicting turnover intention. IIMB Management Review, 24, 5&ndash;15. Doherty, L. and Manfredi, S. (2006), &quot;Action research to develop work life balance in a UK university&quot;, Women in Management Review, Vol. 21 No. 3, pp. 241-259 May, B. E., Lau, R. S. M., &amp; Johnson, S. K. (1999). A longitudinal study of quality of work-life and business performance. South Dakota Business Review, 58, 3&ndash;7. Serey, T. (2006), &ldquo;Choosing a robust quality of work-life&rdquo;, Business Forum, Vol. 27 No. 2, pp. 7-10. Sirgy, M. J., Reilly, N. P., Wu, J. and Efraty, D. (2012), &ldquo;Review of research related to quality of work-life (QWL) programs&rdquo;, in Handbook of Social Indicators and Quality of Life Research, pp. 297-311. Springer, Netherlands. Swamy, D. R., Nanjundeswaraswamy, T. S. and Rashmi, S. (2015), &ldquo;Quality of work-life: scale development and validation&rdquo;, International Journal of Caring Sciences, Vol. 8, No. 2, pp. 281-300.

Abstract Background: Regional nodal irradiation (RNI) improves breast cancer survival but is associated with treatment-related toxicity. Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT)/Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) treatment technique has been shown in other disease sites to improve dose homogeneity while reducing side effects compared to 3-Dimensional Conformal Radiation Therapy (3D-CRT). To evaluate the association of radiotherapy (RT) treatment technique with acute toxicity for patients receiving RNI, we performed a secondary analysis of the Shortening Adjuvant Photon Irradiation to Reduce Edema (SAPHIRe) trial, a Phase III trial evaluating conventional (CFx) vs. hypofractionation (HFx). We hypothesized that VMAT technique would be associated with reduced acute toxicity compared to 3D-CRT. Methods: Patients with clinical or pathologic T0-3 N0-2a/3a invasive breast cancer dispositioned to receive comprehensive RNI were randomized to CFx vs. HFx (50Gy/25Fx or 40.05Gy/15Fx). Nodal target volumes included the axilla, infraclavicular and supraclavicular nodal basins, and internal mammary chain. Acute RT-related toxicity was graded utilizing the NCI CTCAE v4.0 scale at the end of RT. Associations between treatment technique with clinicopathologic and treatment variables, dosimetric data, and toxicity endpoints were determined using the Fisher’s Exact, Mann-Whitney U, and Kruskal-Wallis tests. Univariate analysis and multivariable binomial logistic regression were performed to calculate adjusted odds ratios (OR) for factors associated with Grade 2+ toxicity at the end of RT. Results: A total of 645 patients with available RT variables and end of RT toxicity assessments were enrolled from 2017-2024 (median follow-up, 20 months [IQR, 7-35]). Patients treated with VMAT technique were balanced across randomization arm (CFx vs HFx) as well as clinicopathologic and treatment variables but had significantly higher body mass index (BMI) (30 [25-34] vs. 28 [24-33], p=0.004) and were more likely to undergo plastic surgery reconstruction (40% vs. 21%, p&amp;lt;0.001). Patients treated with VMAT technique experienced significantly reduced Grade 2+ toxicity at the end of RT treatment compared to 3D-CRT (38% vs. 51%, p=0.002), including Grade 2+ dermatitis (32% vs. 47%, p&amp;lt;0.001), Grade 1+ fatigue (50% vs. 60%, P=0.03), Grade 1+ pruritus (40% vs. 49%, p=0.02), and Grade 1+ breast edema (0.4% vs. 3.9%, p=0.02). VMAT technique was associated with significantly reduced volume of the body receiving ≥105% (V105%) of the prescription dose (72cc vs. 351cc), V107% (2cc vs. 186cc), and V110% (0cc vs. 77cc; all p&amp;lt;0.001), as well as the maximum percentage dose (Dmax) to the nodes (106% vs 120%, p&amp;lt;0.001). 3D-CRT technique was associated with significantly increased dose to the ipsilateral lung (V20Gy [CFx]/V16Gy [HFx]&amp;gt;35% = 12% vs. 1%, p&amp;lt;0.001) as well as mean heart dose (MHD&amp;gt;4Gy [CFx]/3.2Gy [HFx] = 6% vs. 1%, p=0.007). V105% to the body and Dmax to the nodes were significantly associated with increased rates of acute dermatitis (p=0.004 and p=0.01, respectively) and breast edema (p=0.02 and p=0.005, respectively) while V107% was associated with significantly increased fatigue (p=0.02). On multivariable analysis, increased BMI (OR [95% CI]=1.04 [1.00-1.07], p=0.03) was significantly associated with increased rates of Grade 2+ toxicity at the end of RT while hypofractionation (OR=0.28 [0.19-0.42], p&amp;lt;0.001), VMAT treatment technique (OR=0.38 [0.21-0.68], p=0.001), and absence of boost (OR=0.38 [0.15-0.87], p=0.03) were associated with significantly decreased rates of Grade 2+ toxicity at the End of RT. Conclusion: In this secondary analysis of a prospective randomized clinical trial, patients treated with RNI utilizing VMAT technique compared with 3D-CRT experienced significantly decreased rates of acute treatment-related toxicity, including any Grade 2+ toxicity, in the setting of improved dose homogeneity. Citation Format: Chelain Goodman, Melissa P. Mitchell, Saleh Ramezani, Simona F. Shaitelman, Rensi F. Zacharia, Isidora Y. Arzu, Elizabeth Bloom, Clifton D. Fuller, Melissa M. Joyner, Lauren L. Mayo, George H. Perkins, Jay Reddy, Puneet Singh, Michael C. Stauder, Eric A. Strom, Valerie K. Reed, Pamela J. Schlembach, Wendy A. Woodward, Benjamin D. Smith, Karen E. Hoffman. Association of VMAT versus 3D-CRT Radiotherapy Treatment Technique with Acute Toxicity of Regional Nodal Irradiation: A Secondary Analysis of the SAPHIRe Phase III Randomized Clinical Trial [abstract]. In: Proceedings of the San Antonio Breast Cancer Symposium 2024; 2024 Dec 10-13; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2025;31(12 Suppl):Abstract nr PS6-02.

This paper presents some results of rainfall forecast in the monsoon onset period in South Vietnam, with the use of ensemble Kalman filter to assimilate observation data into the initial field of the model. The study of rainfall forecasts are experimented at the time of Southern monsoon outbreaks for 3 years (2005, 2008 and 2009), corresponding to 18 cases. In each case, there are five trials, including satellite wind data assimilation, upper-air sounding data assimilation, mixed data (satellite wind+upper-air sounding data) assimilation and two controlled trials (one single predictive test and one multi-physical ensemble prediction), which is equivalent to 85 forecasts for one trial. Based on the statistical evaluation of 36 samples (18 meteorological stations and 18 trials), the results show that Kalman filter assimilates satellite wind data to forecast well rainfall at 48 hours and 72 hours ranges. With 24 hour forecasting period, upper-air sounding data assimilation and mixed data assimilation experiments predicted better rainfall than non-assimilation tests. The results of the assessment based on the phase prediction indicators also show that the ensemble Kalman filter assimilating satellite wind data and mixed data sets improve the rain forecasting capability of the model at 48 hours and 72 hour ranges, while the upper-air sounding data assimilation test produces satisfactory results at the 72 hour forecast range, and the multi-physical ensemble test predicted good rainfall at 24 hour and 48 hour forecasts. The results of this research initially lead to a new research approach, Kalman Filter Application that assimilates the existing observation data into input data of the model that can improve the quality of rainfall forecast in Southern Vietnam and overall country in general.References Bui Minh Tuan, Nguyen Minh Truong, 2013. Determining the onset indexes for the summer monsoon over southern Vietnam using numerical model with reanalysis data. VNU Journal of Science, 29(1S), 187-195.Charney J.G., 1955. The use of the primitive equations of motion in numerical prediction, Tellus, 7, 22.Cong Thanh, Tran Tan Tien, Nguyen Tien Toan, 2015. Assessing prediction of rainfall over Quang Ngai area of Vietnam from 1 to 2 day terms. VNU Journal of Science, 31(3S), 231-237.Courtier P., Talagrand O., 1987. Variational assimilation of meteorological observations with the adjoint vorticity equations, Part II, Numerical results. Quart. J. Roy. Meteor. Soc., 113, 1329.Daley R., 1991. Atmospheric data analysis. Cambridge University Press, Cambridge.Elementi M., Marsigli C., Paccagnella T., 2005. High resolution forecast of heavy precipitation with Lokal Modell: analysis of two case studies in the Alpine area. Natural Hazards and Earth System Sciences, 5, 593-602.Fasullo J. and Webster P.J., 2003. A hydrological definition of India monsoon onset and withdrawal. J. Climate, 16, 3200-3211.Haltiner G.J., Williams R.T., 1982. Numerical prediction and dynamic meteorology, John Wiley and Sons, New York.Hamill T.M., Whitaker J.S., Snyder C., 2001. Distance-dependent filtering of background error covariance estimates in an ensemble Kalman filter. Mon. Wea. Rev., 129, 2776.He J., Yu J., Shen X., and Gao H., 2004. Research on mechanism and variability of East Asia monsoon. J. Trop. Meteo, 20(5), 449-459.Hoang Duc Cuong, 2008. Experimental study on heavy rain forecast in Vietnam using MM5 model. A report on the Ministerial-level research projects on science and technology, 105p.Houtekamer P.L., Mitchell H.L., Pellerin G., Buehner M., Charron M., Spacek L., Hansen B., 2005. Atmospheric data assimilation with an ensemble Kalman filter: Results with real observations. Mon. Wea. Rev., 133, 604.Houtekamer P.L., Mitchell H.L., 2005. Ensemble Kalman filtering, Quart. J. Roy. Meteor. Soc., 131C, 3269-3289.Hunt B.R., Kostelich E., Szunyogh I., 2007. Efficient data assimilation for spatiotemporal chaos: a local ensemble transform Kalman filter. Physica D., 230, 112-126.Kalnay E., 2003. Atmospheric modeling, data assimilation and predictability. Cambridge University Press, 181.Kalnay et al., 2008. A local ensemble transform Kalman filter data assimilation system for the NCEP global model. Tellus A, 60(1), 113-130.Kato T., Aranami K., 2009. Formation Factors of 2004 Niigata-Fukushima and Fukui Heavy Rainfalls and Problems in the Predictions using a Cloud-Resolving Model. SOLA. 10, doi:10.2151/sola.Kieu C.Q., 2010. Estimation of Model Error in the Kalman Filter by Perturbed Forcing. VNU Journal of Science, Natural Sciences and Technology, 26(3S), 310-316.Kieu C.Q., 2011. Overview of the Ensemble Kalman Filter and Its Application to the Weather Research and Forecasting (WRF) model. VNU Journal of Science, Natural Sciences and Technology, 27(1S), 17-28.Kieu C.Q., Truong N.M., Mai H.T., and Ngo Duc T., 2012. Sensitivity of the Track and Intensity Forecasts of Typhoon Megi (2010) to Satellite-Derived Atmosphere Motion Vectors with the Ensenble Kalman filter. J. Atmos. Oceanic Technol., 29, 1794-1810.Kieu Thi Xin, 2005. Study on large-scale rainfall forecast by modern technology for flood prevention in Vietnam. State-level independent scientific and technological briefing report, 121-151.Kieu Thi Xin, Vu Thanh Hang, Le Duc, Nguyen Manh Linh, 2013. Climate simulation in Vietnam using regional climate nonhydrostatic NHRCM and hydrostatic RegCM models. Vietnam National University, Hanoi. Journal of Natural sciences and technology, 29(2S), 243-25.Krishnamurti T.N., Bounoa L., 1996. An introduction to numerical weather prediction techniques. CRC Press, Boca Raton, FA.Lau K.M., Yang S., 1997. Climatology and interannual variability of the Southeast Asian summer monsoon. Adv. Atmos. Sci., 14,141-162.Li C., Qu X., 1999. Characteristics of Atmospheric Circulation Associated with Summer monsoon onset in the South China Sea. Onset and Evolution of the South China Sea Monsoon and Its Interaction with the Ocean. Ding Yihui, and Li Chongyin, Eds, Chinese Meteorological Press, Beijing, 200-209.Lin N., Smith J.A., Villarini G., Marchok T.P., Baeck M.L., 2010. Modeling Extreme Rainfall, Winds,and Surge from Hurricane Isabel, 25. Doi: 10.1175/2010WAF2222349.Lu J., Zhang Q., Tao S., and Ju J., 2006. The onset and advance of the Asian summer monsoon. Chinese Science Bulletin, 51(1), 80-88.Matsumoto J., 1997. Seasonal transition of summer rainy season over Indochina and adjacent monsoon region. Adv. Atmos. Sci., 14, 231-245.Miyoshi T., and Kunii M., 2012. The Local Ensenble Transform Kalman Filter with the Weather Rearch and Forecasting Model: Experiments with Real Observation. Pure Appl. Geophysic, 169(3), 321-333. Miyoshi T., Yamane S., 2007. Local ensemble transform Kalman filtering with an AGCM at a T159/L48 resolution. Mon. Wea. Rev., 135, 3841-3861.Nguyen Khanh Van, Tong Phuc Tuan, Vuong Van Vu, Nguyen Manh Ha, 2013. The heavy rain differences based on topo-geographical analyse at Coastal Central Region, from Thanh Hoa to Khanh Hoa. J. Sciences of the Earth, 35, 301-309.Nguyen Minh Truong, Bui Minh Tuan, 2013. A case study on summer monsoon onset prediction for southern Vietnam in 2012 using the RAMS model. VNU Journal of Science, 29(1S), 179-186.Phillips N.A., 1960b. Numerical weather prediction. Adv. Computers, 1, 43-91, Kalnay 2004.Phillips N., 1960a. On the problem of the initial data for the primitive equations, Tellus, 12, 121126.Phuong Nguyen Duc, 2013. Experiment on combinatorial Kalman filtering method for WRF model to forecast heavy rain in central region in Vietnam. The Third International MAHASRI/HyARC Workshop on Asian Monsoon and Water Cycle, 28-30 August 2013, Da Nang, Viet Nam, 217-224.Richardson L.F., 1922. Weather prediction by numerical process. Cambridge University Press, Cambridge. Reprinted by Dover (1965, New York).Routray, Mohanty U.C., Niyogi D., Rizvi S.R., Osuri K.K., 2008. First application of 3DVAR-WRF data assimilation for mesoscale simulation of heavy rainfall events over Indian Monsoon region. Journal of the Royal Meteorological Society, 1555.Schumacher, R. S., C. A. Davis, 2010. Ensemble-based Forecast Uncertainty Analysis of Diverse Heavy Rainfall Events, 25. Doi: 10.1175/2010WAF2222378.Snyder C., Zhang F., 2003. Assimilation of simulated Doppler radar observations with an Ensemble Kalman filter. Mon. Wea. Rev., 131, 1663.Szunyogh I., Kostelich E.J., Gyarmati G., Kalnay E., Hunt B.R., Ott E., Satterfield E., Yorke J.A., 2008. A local ensemble transform Kalman filter data assimilation system for the NCEP global model. Tellus A., 60, 113-130.Tanaka M., 1992. Intraseasonal oscillation and the onset and retreat dates of the summer monsoon east, southeast Asia and the western Pacific region using GMS high cloud amount data. J. Meteorol. Soc. Japan, 70, 613-628.Tan Tien Tran, Nguyen Thi Thanh, 2011. The MODIS satellite data assimilation in the WRF model to forecast rainfall in the central region. VNU Journal of Science, Natural Sciences and Technology, 27(3S), 90-95.Tao S., Chen L., 1987. A review of recent research on East summer monsoon in China, Monsoon Meteorology. C. P. Changand T. N. Krishramurti, Eds, Oxford University Press, Oxford, 60-92.Tippett M.K., Anderson J.L., Bishop C.H., Hamill T.M., Whitaker J.S., 2003. Ensemble square root filters. Mon. Wea. Rev., 131, 1485.Thuy Kieu Thi, Giam Nguyen Minh, Dung Dang Van, 2013. Using WRF model to forecast heavy rainfall events on September 2012 in Dong Nai River Basin. The Third International MAHASRI/HyARC Workshop on Asian Monsoon and Water Cycle, 28-30 August 2013, Da Nang, Viet Nam, 185-200.Xavier, Chandrasekar, Singh R. and Simon B., 2006. The impact of assimilation of MODIS data for the prediction of a tropical low-pressure system over India using a mesoscale model. International Journal of Remote Sensing 27(20), 4655-4676. https://doi.org/10.1080/01431160500207302. Wang B., 2003. Atmosphere-warm ocean interaction and its impacts on Asian-Australian monsoon variation. J. Climate, 16(8), 1195-1211.Wang B. and Wu R., 1997. Peculiar temporal structure of the South China Sea summer monsoon. J. Climate., 15, 386-396.Wang L., He J., and Guan Z., 2004. Characteristic of convective activities over Asian Australian ”landbridge” areas and its possible factors. Act a Meteorologic a Sinica, 18, 441-454.Wang, B., and Z. Fan, 1999. Choice of South Asian Summer Monsoon Indices. Bull. Amer. Meteor. Sci., 80, 629-638.Webster P.J., Magana V.O., Palmer T.N., Shukla J., Tomas R.A., Yanai M., Yasunari T., 1998. Monsoons: Processes, predictability, and teprospects for prediction, J. Geophys. Res., 103, 14451-14510.Wilks Daniel S., 1997. Statistical Methods in the Atmospheric Sciences. Ithaca New York., 59, 255.Whitaker J.S., Hamill T.M., 2002. Ensemble data assimilation without perturbed observations. Mon. Wea. Rev., 130, 1913.Wu G., Zhang Y., 1998. Tibetan plateau forcing and the timing of the monsoon onset over South Asia and the South China Sea. Mon.Wea.Rev., 126, 913-927.Zhang Z., Chan J.C.L., and Ding Y., 2004. Characteristics, evolution and mechanisms of the summer monsoon onset over Southeast Asia. J.Climatology, 24, 1461-1482.http://weather.uwyo.edu/upperair/sounding.html and http://tropic.ssec.wisc.edu/archive/

<strong>ABSTRACT</strong> <strong><em>Background:</em></strong> Infection and rejection are the most common complications after liver transplantation. Both may develop during initial post-operative progress. Early differentiation is important for determination of the appropriate treatment. Objective: To investigate the ability of procalcitonin (PCT) in differentiation between infection and rejection in complicated cases in the immediate post-operative setting after LDLT. <strong><em>Method:</em></strong> The study includes 40 cases post liver transplantation. All adult patients underwent post-operative clinical course analysis, APACHE II and MELD score. Lab investigations included Procalcitonin, C-Reactive protein and TLC every 48 hours starting from day 6 post-operative. <strong><em>Results:</em></strong>&nbsp; Group 1: Patients without post-operative complication. Group 2: Patients with infection complication. Group 3: patients with early rejection pattern. Length of stay in ICU was longer in group 2 (16.40 &plusmn; 9.40, p value: 0.02). PCT and TLC levels were significantly high in group 2 in day 6 (5.27 &plusmn; 6.67, p value: 0.00) and (8.61 &plusmn; 6.94, p value 0.02) respectively. PCT, TLC and CRP ROC curves for prediction of infection show highest results with PCT (sensitivity 60 %, specificity 97 % and cut-off value 0.75 ng/ml, the area under the curve is 0.883). In group 2, PCT levels showed significant percentage changes between day 8 to day 10 (15.86 &plusmn; 73.40, p value 0.018), day 10 to day 12 (15.96 &plusmn; 56.69 p value: 0.018) and day 12 to day 14 (15.09 &plusmn; 71.74 p value 0.043). In group 2, there was strong direct correlation between the percentage changes of PCT, TLC in day 6 to day 8 (p value: 0.00, R + 0.998). <strong><em>Conclusion:</em></strong> Based on these results, we recommend that PCT possesses important diagnostic and prognostic power in the post-transplant sepsis after liver transplantation. <strong>Key words:</strong>&nbsp; Liver transplantation, Procalcitonin, sepsis, complication. <strong>REFERENCES</strong> Iida T, Kaido T, Yagi S et al. Post-transplant bacteremia in adult living donor liver transplant recipients. Liver Transpl. 2010 Dec;16 (12):1379-85. Mora NP, Husberg BS, Gonwa TA, et al. The impact of the different severe infections on the outcome of liver transplantation. A study of 150 patients. Transpl Int 1992; 5:S209&ndash;S210. Singh N, Paterson DL, Gayowski T, et al. Predicting bacteremia and septic mortality in liver transplant recipients. Liver Transpl 2000; 6:54&ndash;61. Kuse ER, Langefeld I, Jaeger K, et al. Procalcitonin in fever of unknown origin after liver transplantation: a variable to differentiate acute rejection from infection. Crit Care Med 2000;28:555-559. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C. High serum procalcitonin&nbsp; concentrations&nbsp; in&nbsp; patients&nbsp; with&nbsp; sepsis&nbsp; and&nbsp; infection.&nbsp; Lancet 1993; 341:515&ndash;18. Zazula R, Prucha M, Tyll T, et al. Induction of procalcitonin in liver transplant patients treated with anti-thymocyte globulin. Crit Care. 2007; 11(6):R131. Desch&ecirc;nes M, Belle SH, KromRA, et al. Early allograft dysfunction after liver transplantation: a definition and predictors of outcome. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Liver Transplantation Database. Trans-plantation. 1998 15; 66(3):302-10. Abraham SC, Furth EE. Receiver operating characteristic analysis of serum chemical parameters as tests of liver transplant rejection and correlation with histology. Transplantation 1995; 59:740. BANFF schema for grading liver allograft rejection: An international consensus document. Hepatology 1997: 25: 658&ndash; 663. Phillip Dellinger, Mitchell M, Andrew R, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Crit Care Med 2013; Volume 41(2): 580-637. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP. APACHE II: a severity of disease classification system.&nbsp;<em>Crit Care Med</em>. 1985;13(10):818-29. PMID&nbsp;3928249. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM, Kosberg CL, D&#39;Amico G, Dickson ER, Kim WR. &quot;A model to predict survival in patients with end-stage liver disease&quot;.&nbsp; <em>Hepatology</em>.&nbsp;2001; 33&nbsp;(2):46470. Kim SI. Bacterial infection after liver transplantation.&nbsp;World J&nbsp;Gastroenterol. 2014; 20(20):6211&ndash;6220. Maria Del Pilar. Infectious Complications After Liver Transplantation. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2015 Nov; 11(11): 741&ndash;753. Narayanan Menon KV, Nyberg SL, Harmsen WS, DeSouza NF, Rosen CB, Krom RA, Wiesner RH, MELD and other factors associated with survival after liver transplantation. Am J Transplant. 2004 May; 4(5):819-25. Boin Ide F, Leonardi MI, Udo EY, Sev&aacute;-Pereira T, Stucchi RS, Leonardi LS. The application of MELD score in patients submitted to liver transplantation: a retrospective analysis of survival and the predictive factors in the short and long term. Arq Gastroenterol. 2008 Oct-Dec;45(4):275-83. Monica V, De-Sauza A., Luis B., Mario R., Alvares-Da-silva and Adao R.M. Infections after liver transplantation in adults. ArqGastroenterol V., 44, NO. 2: 128: 132, 2007. DARE et al. Additive Effect of Pretransplant Obesity, Diabetes, and Cardiovascular Risk Factorson Outcomes After Liver Transplantation; Liver Transpl 20:281-290, 2014.VC2014 AASLD. Li C, Wen TF, Mi K, Wang C, Yan LN, Li BWorld J Gastroenterol. 2012 Apr 28; 18(16):1975-80. Ling Q, Xu X, Wei Q, Wei X, Wang Z, Zhou L, Zheng S, Dig Dis Sci. Impact of preexisting diabetes mellitus on outcome after liver transplantation in patients with hepatitis B virus-related liver disease.. 2011 Mar; 56(3):889-93. Losada I, Cuervas-Mons V, Mill&aacute;n I, D&aacute;maso D. Early infection in liver transplant recipients: incidence, severity, risk factors and antibiotic sensitivity of bacterial isolates. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2002 Nov;20(9):422-30. SOUZA, M&ocirc;nica Vinhas de; BARTH, Afonso Luis; ALVARES-DA-SILVA, M&aacute;rio Reis and MACHADO, Ad&atilde;o Rog&eacute;rio Leal. Infections after liver transplantation in adults: data from a university hospital in southern Brazil (1996-2000). Arq. Gastroenterol. [on line]. 2007, vol.44, n.2, pp.128-132. ISSN 0004-2803.http://dx.doi.org/10.1590/S0004-28032007000200008. Saner FH, OldeDamink SW, Pavlakovic G, van denBroek MA, Rath PM, Sotiropoulos GC, et al. Pulmonary and blood stream infections in adult living donor and cadaveric liver transplant patients. Transplantation 2008; 85:1564-1568. Song GW1, Lee SG, Park KM, Hwang S, Kim KH, Ahn CS, Moon DB, Ha TY. Clinical usefulness of serum C-reactive protein in living donor liver transplantation. Hepatogastroenterology. 2008 Jan-Feb; 55(81):164-8. van den Broek M AJ, Damnik S W M.O, Winkens B, et al. Procalcitonin as a Prognostic Marker for infectious complications in Liver Transplant Recipients in an Intensive Care Unit. Liver Transpl 2010;16:402-410. Sateesh Pujari, &amp; Estari Mamidala. (2015). Anti-diabetic activity of Physagulin-F isolated from Physalis angulata fruits. The American Journal of Science and Medical Research, 1(2), 53&ndash;60. https://doi.org/10.5281/zenodo.7352308 Helfritz FA, Lehner F, Manns MP, Ciesek S, Klempnauer J (2015) Perioperative White Blood Cell Count as a Marker for Patient and Graft Survival after Orthotopic Liver Transplantation. J Hepatol Gastroint Dis 1:106. doi:10.4172/2475-3181.1000106. Hammer et al. annal of transplantation, vol 4, No 2,1999, p.p.5-9. Kuse ER, Langefeld I, Jaeger K, et al. Procalcitonin in fever of unknown origin after liver transplantation: a variable to differentiate acute rejection from infection. Crit Care Med 2000;28:555-559. Coelho MCM, Tannuri U, Tannuri ACA, et al. Is procalcitonin useful to differentiate rejection from bacterial infection in the early post-operative period of liver transplantation in children? Pediatr Transplantation 2009: 13: 1004&ndash;1006. Perrakis A, Yedibela S, Schellerer V, et al. Procalcitonin in the setting of complicated postoperative course after livertransplantation. Transplant Proc. 2010; 42(10):4187-90. Perrakis A, Stirkat F, Croner RS, Vassos N, Raptis D, Yedibela S, Hohenberger W, M&uuml;ller V. Arch Med Sci. 2016 Apr 1;12(2):372-9.

<strong>ABSTRACT</strong> Tree community is the structural and functional basis of forest ecosystems. Forest ecosystem on hills is influenced by elevation due to variation in temperature, aspect and topographic features. Can the understanding of tree species occurrence guided by altitude help in finding the distributional pattern in different elevational bands? Gandhamardan hills belong to Eastern Ghats in Bargarh and Balangir districts of Odisha, India (20&deg;53<strong>&#39;</strong>29.7<strong>&#39;&#39;</strong>N, 82&deg;49<strong>&#39;</strong>57.8<strong>&#39;&#39;</strong>E). One hundred quadrates of 20m&times;20m size were laid during the year 2008 to study tree community&nbsp; with trees &ge; 15cm GBH in the 100ha protected forest. Relative frequency, relative density and relative abundance of tree species were calculated and summed up to get importance value index (IVI). Abundance to Frequency (A/F) ratio of each species was determined to get distribution pattern as regular (&lt;0.025), random (0.025-0.050) and contiguous (&gt;0.050). Dominance-Diversity (D-D) curves were plotted taking species rank on abscissa axis and IVI value on ordinate axis for the determination of species correlationship. Spearman&rsquo;s rank correlation (<em>&rho;</em><em>)</em> of IVI to relative frequency, relative density and relative abundance were calculated using Spearman&rsquo;s Rank formula. A total of 49 species belonging to 42 genera and 29 families were recorded throughout ten elevational bands within 300m to 550m.&nbsp; Species occurring at only single altitude range are <em>Cochlospermum religiosum</em> (L.) Alston (425-450m), <em>Dalbergia latifolia </em>Roxb.(400-425m), <em>Diospyros montana </em>Roxb. (500-525m),<em> Ficus benghalensis </em>L.(500-525m), <em>Garuga pinnata </em>Roxb. (350-375m), <em>Morinda pubescens </em>Sm. in Rees (425-450m), <em>Wrightia arborea </em>(Dennst) Mabb. (400-425m) and <em>Ziziphus mauritiana </em>Lam. (450-475m). All these species show contiguous type of distribution. Five species viz. <em>Buchanania lanzan </em>Spreng., <em>Cleistanthus collinus </em>(Roxb.) Benth. Ex Planch., <em>Diospyros melanoxylon </em>Roxb., <em>Terminalia alata </em>Heyne ex Roth and <em>Haldinia cordifolia</em> (Roxb.) Ridsdak were found in all the studied altitude bands. Out of 272 occurrences of species across all altitude bands, 136 occurrences of species are contiguous distribution type while the rest 136 occurrences are of regular (48 numbers) and random (88 numbers) distribution type. Random and contiguous distribution increase from lower altitude to mid altitude and again decrease from mid to higher altitudes whereas the opposite trend is observed for regular distribution. In the mid altitude band (400-425m) highest thirty eight species are observed. The Spearman&rsquo;s rank correlation value (<em>&rho;</em><em>)</em> shows that IVI is highly correlated with RD (<em>&rho;</em> =0.90 to 0.98) compared to that of RF (<em>&rho;</em> =0.66 to 0.85) and RA (<em>&rho;</em> =0.68 to 0.92). The theory of mid-domain effect with hard boundary concept for plant species distribution along altitude appears to be valid for Gandhamardan hill ecosystem. <strong>Key words :</strong> Eastern Ghats; Gandhamardan hill; Tree species; Dominance-Diversity; Mid-domain effect <strong>REFERENCES</strong> Andel, T.V. (2001). Floristic composition and diversity of mixed primary and secondary forests in northwest Guyana. <em>Biodiversity and conservation</em>.10:1645-1682. Armesto, J.J., Mitchell, J.D. and Villagran, C. (1986). A comparision of spatial pattern of trees in some tropical and temperate forests. <em>Biotropica </em>18: 1-11. Aubert, M., Alard, D. and Bureau, F. (2003). Diversity of plant assemblages in managed temperate forests: a case study in Normandy (France)<em> Forest Ecology and</em> <em>Management</em>. 175:321-337. Bhattarai, K.R. and Vetaas, O.R. (2005).&nbsp; Do fern and fern-allies show a similar response along the ecological gradient in the Himalayas? <em>Bulletin Department of Plant Resources</em>. 26:24-29. Bhattarai, K.R. and Vetaas, O.L. (2003). Variation in plant species richness of different life forms along a subtropical elevation gradient in the Himalayas, east Nepal. <em>Global Ecology and Biogeography</em>.12:327-340. Bhattarai, K.R., Vetaas, O.R. and Grytnes, J.A. (2004). Fern species richness along a central Himalayan elevation gradient, Nepal. <em>Journal of Biogeography</em>.31:398-400. Brown, J.H. (2001). Mammals on mountainsides, elevational patterns of diversity. <em>Global Ecology and Biogeography.</em>10:101-109. Cannon, C.H., Peart, D.R. and Leihton, M. (1998). Tree species diversity in commercially logged Bornean rainforest. <em>Science</em>. 28:1366-1368. Carpenter, C. (2005). The environmental control of plant species density on a Himalaya elevation gradient. <em>Journal of Biogeography</em>. 32:999-1018. Champion, H.G. and Seth, S.K. (1968). <em>A</em> <em>Revised survey of the forest types of India</em>. Manager of Publications, Government of India, New Delhi. Chiarucci, A., Dominics, V.D. and Wilson, J.B. (2001).Structure and floristic diversity in permanent monitoring plots in forest ecosystems of Tuscany. <em>Forest Ecology and</em>&nbsp;&nbsp; <em>Management</em>.141:201-210. Colwell, R.K., Rahbek, C. And Gotelli, N.J. (2004). The mid-domain effect and species richness patterns: What have we learned so far? <em>American Naturalist</em>. 163:E1-E23. Colwell, R.K. and Hurtt, G.C. (1994). Nonbiological gradients in species richness and a spurious Rapoport effect. <em>The American Naturalist</em>. 144:570-595. Curtis, J.T. (1959). <em>The vegetation of Wisconsin university</em>. Wisconsin University.&nbsp; Wisconsin Press, Madison. Curtis, J.T. and Cotton, G. (1956). <em>Plant Ecology Workbook, Laboratory Field</em> <em>Manual</em>. Burgess publishing, Minnesota.pp.193 Dallmeier, F. and Comiskey, J.A. (1998). Forest biodiversity assessment, monitoring and evaluation for adaptive management. In <em>Forest biodiversity research, Monitoring and Modelling: Conceptual Background and Old World Case Studies</em> (eds Dallmeier, F. and Comiskey, J.A.), Partheon Publishing, Paris. pp. 529-540. Eltih, J., Graham, C.H., Anderson, R.P., Dudik, M., Ferrier, S., Guisan, A., Hijmans, R.J., Huettmann, F., Leathwick, J.R., Lehmann, a., Li, J., Lohmann, L.G., Loizelle, B.A., Manion, G., Moritz, C., Nakamura, M., Nakazawa, Y., Overton, J., townsend Peterson, A., Phillips, S.J., Richardson, K., Scachetti-Pereira, R., Schapire, R.E., Soberon, J., Williams, S., Wisz, M.S. and Zimmermann, N.E. (2006). Novel methods improve prediction of species&rsquo; distributions from occurrence data. <em>Ecography</em>. 29:129-51. Good, N.F. and Good, R.E. (1972). Population dynamics of tree seedlings and saplings in mature Eastern hardwood forest. <em>Bull Torrey Bot. Club</em>. 99 Greig-Smith, P. (1957). Quantitative Plant Ecology, 2^ndedition. Butterworth, London. Grubb, P.J. (1977). The maintenance of species-richness in plant communities: the importance of the regeneration niche. <em>Biological Reviews</em>. 52: 107&ndash;145. Grytness, J.A. (2003a). Species richness patterns of vascular plants along seven altitudinal transects in Norway. <em>Ecography</em>. 26:291-300. Grytness, J.A. (2003b). Ecological interpretations of the mid-domain effect. Ecological Letter. 6:883-888. Grytness, J.A. and Vetaas, O.R. (2002). Species richness and altitude, a comparision between simulation models and interpolated plant species richness along the Himalayas altitudinal gradient, Nepal. <em>The American Naturalist</em>. 159:294-304. Guisan, A. and Thuiller, W. (2005). Predicting species distribution: offering more than simple habitat models. <em>Ecology Letters</em>. 8:993-1009. Haines, H.H. (1921-25). <em>The botany of Bihar and Orissa</em>, 6 parts. Adlard &amp; Son and West New man Ltd. London. Heaney, L.R. (2001). Small mammal diversity along elevational gradients in the Philippines: an assessment of patterns and hypotheses. <em>Global Ecology and Biogeography</em>.10:15-39. Hooker, J.D. (1872-97). <em>The flora of British India</em>. London. Huang, W., Pohjonenen, V., Johansson, S., Nashanda, M., Katigula, M.I.L. and Luukkanen, O. (2003). Species diversity, forest structure and species composition in Tanzanian tropical forests. <em>Forest Ecology and Management</em>. 173:11-24. Huston, M.A. (1994). Biological diversity: the coexistence of species on changing landscape, Cambridge University Press, Cambridge. Kelly, C.K. and Bowler, M.G. (2002). Coexistence and relative abundance in forest trees. <em>Nature</em>. 417:437&ndash; 440. Kershw, K.K. (1973). Quantitative and Dynamic Plant Ecology. 2^ndedition, FLBS and Edwards Arnold (Publ.) London, pp.308. Koellner, T., Hersperger, A.M. and Wohlgemuth, T. (2004).&nbsp; Rerefraction method for assessing plant species diversity on a regional scale. <em>Ecography</em>. 27:532-544. Kumar, A., Bruce, G.M. and Ajai, S. (2006). Tree species diversity and distribution patterns in tropical forests of Garo hills. <em>Current Science</em>. 91:1370-1381. Kumar, M. and Bhatt V.P. (2006). Plant biodiversity and conservation of forests in foot hills of Garhwal Himalaya. <em>Journal of Ecology and Application</em>. 11(2):43-59. Lomolino, M.V. (2001). Elevation gradients of species-richness, historical and prospective views. <em>Global Ecology and Biogeography</em>. 10:3-13. Lovett, J.C., Rudd, S., Taplin, J. and Frimont-Moller, C. (2000). Patterns of plant diversity in African south of the Sahara and their implications for conservation management.<em> Biodiversity and Conservation</em>. 9:37-46. Mac Arthur, R.H. (1972). Geographical ecology: Patterns in the distribution of species. Harper &amp; Row, New York. Md. Nor, S. (2001). Elevational diversity patterns of small mammals on Mount Kinabalu, Sabah, Malaysia. <em>Global ecology and Biogeography</em>. Mahajan, D.M. and Kale, V.S. (2006). Spatial characteristics of vegetation cover based on remote sensing and geographical information system (GIS). <em>Tropical Ecology</em>. 47(1): 71-79. Marimon, B.S., Felfili, J.M. and Lima, E.S. (2002). Floristics and phytosociology of the gallery forest of the Bacaba stream, Nova Xavantina, Mato Grosso, Brazil.<em> Edinberg Journal of Botany</em>. 59(2): 303- 318. Mishra, B.P., Tripathi, O.P. and Laloo, R.C. (2005). Community characteristics of a climax subtropical humid forest of Meghalaya and population structure of ten important tree species. <em>Tropical Ecology. </em>&nbsp;46(2):241-251. Mishra, R. (1968). <em>Ecology Work Book</em>. Oxford and IBH Publications, Co. New&nbsp;&nbsp; Delhi. Misra, R.C., and Das, P. (2004). Vegetation stratification of Gandhamardan Hill ranges, Orissa using remote sensing technique. <em>Journal of Economic and Taxonomic Botany</em>. 28(2):429- 438. Misra, R.C. and Das, P. (1998a). Phytogeographical affinities of Plants of Gandhamardan Hill range of Orissa with major Indian mountains. <em>Journal of Economic and Taxonomic.&nbsp; Botany</em>. 22 (1):207-210. Misra, R.C., and Das, P. (1998b). Vegetation Status of Nrusinghanath-Harishankar complex, Orissa. <em>Journal of Economic and Taxonomic Botany</em>. 22(3):547-554. Misra, R.C. and Das, P. (1998c). Inventory of Rare and endangered vascular plants of Gandhamardan Hill ranges in western Orissa. <em>Journal of Economic and Taxonomic .Botany</em>. 22 (2):353-357. Misra, R.C. (1990). Ethnobotanical studies on some plants of Nrusinghanath- Harishankar complex, Orissa<em>. Journal of Environmental Sciences.</em> 3(2): 36-42. Mooney, H. (1950). <em>Supplement to the Botany of Bihar and Orissa, International Book</em> <em>Distributors</em>, Dehradun. Nebel, G., Kvist, L.P. and Vanclay, J.K. (2001). Structure and floristic composition of flood plain forests in the Peruvian Amazon, I. Overstorey.<em> Forest Ecology and</em> <em>Management</em>.150:27- 57. Odum, E.P. (1971). Fundamentals of Ecology. III ed. W.B. Saunders Co., Philadelphia. USA. Pacala, S.W. and Roughgarden, J. (1982). Spatial heterogeneity and interspecific competition. <em>Theoretical Population Biology</em>. 31:92 &ndash;113. Panigrahi, G., Chowdhury, S., Raju, D.C.S. and Deka, G.K. (1964). A contribution to the botany of Orissa. <em>Bulletin of Botanical Survey of India</em>. 6(2-4):237-266. Parthasarathy, N. (2001). Changes in forest composition and structure in three sites of tropical evergreen forest around Sengaltheri, Western Ghats. <em>Current </em>Science. 80:389-393. Pearson, R.G., Dawson, T.P. and Liu, C. (2004). Modelling species distribution in Britain: a hierarchical integration of climate and land cover data. <em>Ecography</em>. 27:285-98. Pianka, E.R. (1966). Latitudinal gradients in species diversity: a review of concepts. <em>American Naturalist.</em> 100:33-46. Rahbek, C. (1997). The relationship among area, elevation and regional species richness in neotropical birds. <em>The American Naturalist</em>.149: 875-902. .<strong>Rahbek, C. (1995).</strong> The elevational gradient of species richness, a uniform pattern? <em>Ecography.</em> 18:200-205. .<strong>Rapoport, E.H. (1982).</strong> Areogrphy: geographical strategies of species. Trans. B. Drausal, Vol.1. Pergamon, New York. Rapoport, E.H. (1975). Areografia: estrategias geograficas des las species. <em>Fondo de Cultura Economica</em>, Mexico City. .Reddy, C.S. and Ugle, P. (2008).Tree species diversity and distribution pattern in tropical forest of Eastern Ghats, India: a case study. <em>Life science Journal</em>. 5(4):87-93. .Rennolls, K. and Laumonier, Y. (2000). Species diversity structure analysis at two sites in the tropical rainforest of Sumatra. <em>Journal of Tropical Ecology</em>.16:253-270. Richards, P.W. (1996). The tropical Rain Forest: an Ecological study.<em>2^nd edition,</em> <em>Cambridge University Press</em>, London. Ruijven, J.V. and Berendse, F. (2007).&nbsp; Contrasting effects of diversity on the temporal stability of plant populations. <em>Oikos</em>.116:1323-1330. . Saxena, H.O. and Brahmam, M. (1996). <em>The flora of Orissa. Vol. I-IV, </em>Orissa&nbsp;&nbsp; Forest&nbsp; Development Corporation, Bhubaneswar, Orissa. Singh, J.S and Yadav P.S. (1974). Seasonal variation in composition, plant biomass and net primary productivity of tropical grassland of Kurukshetra, India. <em>Ecology Monograph</em>. 44:351-375. . Stevens, G.C. (1989).The latitudinal gradient in geographical range: How so many species coexist in the tropics? <em>American&nbsp; Naturalist.</em> 1333:240-256. Stevens, G.C. (1992). The elevational gradient in altitudinal range: An extension of Rapoport&rsquo;s latitudinal rule to altitude. <em>American Naturalist</em>. 140:893-911. Terborgh, J. (1977). Bird species diversity on an Andean elevational gradient. <em>Ecology</em>. 58:1007-1019. . Whittaker, R.J., Willis, K.J. and Field, R. (2001). Scale and species richness; towards a general, hierarchical theory of species diversity. <em>Journal of Biogeography</em>. 28:453-470. &nbsp;

<strong>ABSTRACT</strong> The beneficial effects of Red grape (Vitis vinifera) extract as an antioxidant has been assessed in nicotine administered rats to examine the effects of nicotine on the antioxidant defense systems in liver tissue of male albino rat. Age matched rats were be divided into 4 groups of six in each group and treated as follows: Group I. Normal Control (NC) (Control rats received 0.9% saline). Group II. Nicotine treated (Nt) (at a dose of 0.6 mg/ kg body weight by subcutaneous injection for a period of 2 months). Group III. Red grape extract treated (RGEt). (Red grape extract at a doses of 50 mg/ kg body weight via orogastric tube for a period of 2 months). Group IV. Nicotine + Red grape extract treated (Nt+RGEt) (The forth group of rats were received the nicotine + red grape extract as followed by the second and third group). The animals were sacrificed after 24 hours after the last treatment by cervical dislocation and isolated the liver tissue washed with ice-cold saline, immediately immersed in liquid nitrogen and stored at -800 C for biochemical analysis and enzymatic assays. In the present study the Superoxide dismutase (SOD), Catalase(CAT), Glutathione (GSH) and Glutathione peroxidase (GSH-Px) were significantly decreased in nicotine treated rats in the liver tissue and enhance was observed in the combination treatment (Nt+RGEt), The data obtained from this study speculated that 50 mg of RGEt&nbsp; has the capacity to scavenge free radical and can protect against oxidative stress induced by Nicotine intoxication. Supplementation of RGEt could be useful in alleviating antioxidant enzymes in nicotine induced liver injury rats. <strong>Keywords: </strong>Nicotine, Red Grape Extract, Superoxide dismutase (SOD), Catalase (CAT), Glutathione (GSH) and Glutathione peroxidase (GSH-Px), Liver tissue and Male albino rats. <strong>REFERENCES</strong> Aebi, H. (1984). Catalase in<em> vitro</em>. <em>Methods Enzymol</em>., 105: 125-126. Albert, II., N. S., and Ren, J. (2003). Experimental assessment of the role of acetaldehyde in alcoholic cardiomyopathy. <em>Biol. Proced. Online</em>. 25(1): 1-12. Ashakumary, L.,and&nbsp; Vijayammal, P. L. (1996). Addictive effect of alcohol and nicotine on lipid peroxidation and antioxidant defence mechanism in rats. <em>Appl J Toxicol., </em>16: 305-8 .Avti, P.K., Kumar, S., Pathak, C.M., Vaiphei, K., Khanduja, K.L. (2006). Smokeless tobacco impairs the&nbsp; antioxidant defense in liver, lung, and kidney of rats. <em>Toxicol Sci</em>., 89(2):547-53. Bailey, S. M., Patel, V. B., Asayama, K., and Cunningham, C. C. (2001). Chronic ethanol consumption alters the glutathione/glutathione peroxidase-1 system and protein oxidation status in rat liver. <em>Alco. din. Exp. Res</em>., 25(5): 726-733. Bejma, J., and Ji, L. L., (1999). Aging and acute exercise enhance free radical generation in rat skeletal muscle. <em>J. Appl. Physiol</em>., 87: 465-470. Benowitz, N.L., Human pharmacology of nicotine. In: Cappell, H.D. (1986b). <em>Research Advances in Alcohol and Drug Problems, </em>Volume 9. New York: Plenum Press. Benowitz, N.L., Kuyt, F., Jacob, P. (1982). Circadian blood nicotine concentrations during cigarette smoking. <em>Clinical Pharmacology and Therapeutics., </em>32(6):758-764. Benowitz, N.L., Kuyt, F., Jacob, P. Jones, R.T., Osman, A.-L. (1983). Cotinine disposition and effects. <em>Clinical Pharmacology and Therapeutics., </em>309:139-142. Bhaskar Reddy, T. (2002). Exercise induced changes in the antioxidant enzyme status and Associated metabolic profiles of young and old rats. Ph.D. Thesis, S. V. University, Tirupati, India. Bindu, M. P., Sreekant, K. S., Annamali, P.T., and Augusti, K. T. (2002). Effect of S-allile Cysteine sulophoxide on lipid metabolism and free radical scavenges in alcohol fed rats. <em>Curr. Sci., </em>82(6): 628-631. Bombardelli, E. (1995) Dietary Supplements of Plant Origin: <em>A Nutrition and Health Approach Fitoterapia.,</em> 64(4): 291-317. Bondy, S. C., and Naderi, S. L. (1994). Contribution of hepatic cytochrome P450 system to the generation reactive oxygen species. <em>Biochem. Pharmocol</em>., 48: 155-159. Bray, T.M. and Taylor, C.G. (1993). Tissue glutathione nutrition and oxidative stress. Can. <em>J.Physiol. Pharmacol</em>., 71: 746-751. Bykova,&nbsp;L. P., Zhukova, T. P. (1991). Action of ethanol and limontar during antenatal Development on lipid peroxidation and on the antioxidant protection system in the brain and liver tissue of fetal and neonatal rats. <em>Bulletin of Experimental Biology and Medicine</em>. 112(6):1711-1713. Cand, F. and Verdetti, J. (1989). Superoxide dismutase, glutathione peroxidase, catalase and lipid peroxidation in the major organs of the aging rats. <em>Free. Rad. Biol. Med</em>. 7: 59-63. Carillo, M.C., Canai, S., Sato, Y., and Kitani, K. (1992). Age related changes in antioxidant enzyme activities are region and organ as well as sex, selective in the rai.Mech. <em>Age. Dev</em>., 65:187-198. Castilla, P., Echarri, R.,&nbsp; Davalos, A., Cerrato, F., Ortega, H., Teruel, J.L., Lucas, M.F., Gomez- Coronado, D., Ortuno, J., and&nbsp; Lasuncion, M.A. (2006). Concentrated red grape juice exerts antioxidant, hypolipidemic, and antiinflammatory effects in both hemodialysis&nbsp;&nbsp;&nbsp; patients and healthy subjects. <em>Am. J. Clin. Nutr.</em>, 84: 252-262. Chattopadhyay, K.&nbsp; and Chattopadhyay,&nbsp; B.D.&nbsp; (2008). Effect of nicotine on lipid profile,&nbsp; peroxidation &amp; antioxidant enzymes in female rats with restricted dietary protein. <em>Indian J Med Res.,</em>127: 571-576. Chennaiah, K. (2006). Effect of nicotine on superoxide dismutage, xanthione&nbsp;&nbsp; oxidase and catalase activities in the skeletal muscle fibres of albino rat. <em>An international research journal of&nbsp;&nbsp; Bulletin of Pure and applied Sciences.,</em> 25 (1): 49-54 Dani,C.,&nbsp;Oliboni,L.S.,&nbsp;Pasquali,.A.,&nbsp;Oliveira, M.R.,&nbsp;Umezu, F.M.,&nbsp;Salvador, M.,&nbsp;Moreira, J.C., and&nbsp;Henriques, J.A. (2008). Intake of purple grape juice as a hepatoprotective agent in Wistar rats<em>. </em><em>J Med Food.</em>, 11(1):127-32. Das, S. K. and Vasudevan, D. M. (2005b). Effect of ethanol on liver antioxidant defense system: A dose dependent study. <em>Indi. J. Clini. Biochem</em>., 20(1): 80-84. Das, S. K., and Vasudevan, D. M. (2005a). Biochemical diagnosis of alcoholism. <em>Ind J. Clin. Biochem., </em>20(1): 35-42. De, A. K. and Darad. R. (1991).Age associated changes in antioxidants and antioxidant enzymes in rats. <em>Mec. Aging. Dev</em>., 59(1-2): 123-128. Demaree, S. R., Lawler, J. M. Lenehan, J. and Delp, M. D. (1999). Aging alters aortic anti oxidant enzyme activities in Fischer-344 rats. <em>Acta. Phyiol. Scand</em>., 166: 203-208. Demrow, H., Slane, P.R., and&nbsp;&nbsp; Folts, J.D. (1995). Administration of wine and grape juice inhibits in <em>vivo</em> platelet activity and thrombosis in stenosed canine coronary arteries. <em>Circulation</em>. 91:1182&ndash; 88. Dinu. V,&nbsp;Zamfir. O, (1991). Oxidative stress in ethanol intoxicated rats. <em>Rev Roum Physiol</em>.,28 (1-2):63-7. El &ndash;Zayadi, A.R. (2006). Heavy smoking and liver. <em>World J. Gastroenterol</em>., 12(38): 6098-6101. El-Sokkary, G.H., Cuzzocrea, S and Reiter,R.J. (2007). Effect of chronic nicotine administration on the rat lung and liver: beneficial role of melatonin.<em>Toxicology</em>., 239(1-2):60-7. Escobar, J. A., Rubio, M. A. and Lissi, E. A. (1996). Superoxide dismutase and catalase inactivation by singlet oxygen and peroxyradical. <em>Free. Rad. Biol. Med</em>. 20: 285. Flohe, L., Gunzler, W.A.(1984). Assay of glutathione peroxidase. <em>Methods Enzymol</em>., 105: 115-121. Freedman, J. E., Parker III, C. Li, L.,Perlman, J. A.,&nbsp;&nbsp; Frei, B., Ivanov, V.,&nbsp; Deak, L. R., Iafrati, M.D.,&nbsp; and Folts, J. D. (2001). Select flavonoids and whole juice from purple grapes inhibit platelet&nbsp;&nbsp; function and enhance nitric oxide release. <em>Circulation</em>., 103: 2792&ndash;98. Halliwell, B., and Gutteridge, J. M. C. (1999). Free radicals in biology and medicine. Oxford Science Publications, <em>Oxford University Press, Oxford, New York</em>. Helen, A., K., Krishnakumar, P.L., Vijayammal, and Augusti, K.T. (2000). Antioxidant effect of onion oil (Allium cepa. Linn) on the damages induced by nicotine in rats as compared to alpha-tocopherol. <em>Toxicol. Lett</em>., 116:61-68. Helen, A., Krishnakumar K., Vijayammal P.L, Augusti K.T. (2003). A comparative study of antioxidants S-allyl cysteine sulfoxide and vitamin E on the damages induced by nicotine in rats. <em>Pharmacology.,</em> 67:113&ndash;117. Hellermann, G.R., Nagy, S., Kong, X., Lockey, R.F., Mohaptra, S.S., (2002). Mechanism of cigarette smoke condensate induced acute inflammatory response in human bronchial epithelial cells. Respir. <em>Res</em>., 3: 22&ndash;30. Husain, K. and Somani, S. M. (1997a). Interaction of exercise and ethanol on hepatic and plasma antioxidant system in rat. <em>Pathophysiol.</em>, 4: 69-74. Husain, K., Dube, S.N., Sugenolran, K., Singh, R., Das Gupta, S. and Somani, S.M. (1996). Effect of topically applied sulphur mustard on antioxidant enzymes in blood cells and body tissues of rat. <em>J. Appl. Toxicol</em>., 16: 245-248. Jacob, P. III, Benowitz, N.L., Shulgin, A.T. (1988).Recent studies of nicotine metabolism in humans. <em>Pharmacology Biochemistry and Behavior.,</em>30(1): 249-253. Jang, I., Chae, K., and Cho, J. (2001).&nbsp; Effects of age and strain on small intestinal and&nbsp; hepatic antioxidant defense enzymes in Wister and Fisher 344 rats.&nbsp; <em>Ageing.Dev.,</em>122 (6): 561-570. Jhansi Lakshmi, C. (1998). Metabolic modulation of antioxidant defense in aged rats by endurance exercise training. Ph.D. Thesis, S. V. University, Tirupati, India. Johnson, H. (1989). The story of wine, Mitchell Beaszley, London. Kannan, M., Wang, L. and Kang, Y. J. (2004). Myocardial oxidative stress and toxicity induced by acute ethanol exposure in mice. <em>Exp. Biol. Med., </em>229:&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 553-559. Kazeem, M.I., Bankole, H.A. and Fatai, A.A. (2011).Protective effect of ginger in normal and carbon-tetrachloride induced hepatotoxic rats.<em>Annals of Biological Research</em>., 2 (1) : 1-8. Khalindar Basha K, Chennaiah K, Sathyavelu Reddy K.( October 2013). Impact of red grape extract against nicotine induced oxidative stress on carbohydrate metabolic profiles in the kidney tissue of male albino rat with reference to aging. <em>International Journal of Advanced Scientific and Technical Research</em>, Issue 3 volume 5, page:277-289. Khalindar Basha,K. Subahan,M. Sivasankar,R. Chennaiah,K and Sathyavelu reddy ,K.(May,2013).Beneficial role of red grape extract against nicotine induced changes in the kidney tissue of male albino rat with reference to aging. <em>Bulletin of pure and applied sciences.</em>Vol.32 A(Zoology).Issue (No.1).Page:7-21. Kim, Y. C. Kim, Y. S. and Sohn, Y. R. (2003). Effect of age increase on metabolism and toxicity of ethanol in female rats. <em>Life Sci., </em>74: 509-519. Kono, Y. and Fridovich, I. (1982). Superoxide radical inhibits catalase. <em>J. Biol. Chem</em>., 257(10): 5751-4. Kyerematen, G.A., Vesell, E.S. (1991).<em> Metabolism of nicotine. Drug Metab Rev </em>23:3&ndash;41. Lawler, J. M. and Powers, S. K. (1998). Oxidative stress, antioxidant capacity and the contracting diaphragm. Can. <em>J. Appl. Physiol</em>., 23-1: 23-55. Lee, C. K.r Klopp, R. G., Weindruch. R., and ProIIa, T. A. (1999). Gene expression profile of aging and its retardation by caloric restriction. <em>Science</em>. 285: 1390-1393. Lieber, C. S. (2004). Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis. <em>Alcohol</em>., 34: 9-19. Madhuri, D and Viveka Vardhani, V (2015). GST level in the abdominal muscles of mice treated with Immunex DS and Gene Vac B vaccine. Biolife. 3(1), 26-30. Mahendran, P., and Shyamala Devi, C. S. (2001). The modulating effect of Garcinia Cambogia extract on ethanol induced peroxidative damage in rats. <em>Ind. Pharmacol</em>., 33:87-91. Maher, J. I. (1997). Exploring alcohol&#39;s effects on liver functions<em>. Alco. Health Res. World</em>., 21(1): 5-12. Matlsuo, M., Gomi,&nbsp; F.,&nbsp; and&nbsp; Dooley.&nbsp; M.&nbsp; M. &nbsp;(1992).&nbsp;&nbsp; Age&nbsp; related&nbsp; alterations&nbsp; in antioxidant capacity&nbsp;&nbsp; and&nbsp;&nbsp;&nbsp; lipid&nbsp;&nbsp; peroxidation&nbsp;&nbsp; in&nbsp;&nbsp;&nbsp; brain,&nbsp;&nbsp;&nbsp; liver&nbsp;&nbsp; and&nbsp;&nbsp; lung homogenates of normal and vitamin E deficient rats. <em>Mcch. Age-ing Dev.,</em> 64:273-292 McGovern, P.E. (1995). The origins and ancient history of wine, Gordon and Breach,&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; Amsterdam. Michiels, C., Raes, M., Toussaint, O., and Remacle, J. (1994). <em>Free. Rad. Biol. Med</em>., 17: 235-248. Miquel,J.,Economous,A.C.,Fleming,J.,and Johnson,J.E.(1980).<em>Exp.Gerontol</em>., 15: 575-591. Misra, H. P., Fridovich, I. (1972). The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase., <em>J</em>.<em>Biol Chem</em>., 247:3170-3175. Moszczynski, P., Zabinski, Z., Moszczynski, P. Jr., Rutowski, J., Slowinski, S., Tabarowski, Z. (2001).Immunological findings in cigarette smokers. <em>Toxicol Lett .,</em> 118: 121-127. Muthukumaran, S., Sdheer, A.R., Menon, V.P., Nalini, N. (2008). Protective effect of quercetin on nicotine induced prooxidant and antioxidant imbalance and DNA. 13(5):217-24. Nordmann, R. (1994). Alcohol and antioxidant systems. <em>Alco Alcohol</em>., 29(5): 513-522. Chen, L.H., Xi, S., and Cohen, D.A. (1995). Liver antioxidant defense in mice fed ethanol and the AIN-76A diet<em>. Alcohol</em>., 12: 453-457. Nordmann. R.,&nbsp; Ribiere. C., and Rouach. H. (1987). Involvement of iron and iron-catalyzed free radcial production in ethanol metabolism and toxicity. <em>Enzyme</em>., 37: 57-69. O&#39;Byrne, D.J., Devaraj, S. Grundy, S.M., and Jialal, I. (2002). Comparison of the antioxidant effects of Concord grape juice flavonoids alphatocopherol&nbsp; on markers of oxidative stress&nbsp;&nbsp; in&nbsp; healthy adults. <em>Am. J. Clin. Nutr.</em>, 76:1367-137. Oh, S.I., Kim, C.I., Chun, H.J. and Park, S.C. (1997).&nbsp; Chronic ethanol consumption affects glutathione status in rat liver. <em>J. Nutr., </em>128(4): 758-763. Ostrowska, J., Luczaj, W., Kasacka, I., R&oacute;zanski, A. and Skrzydlewska, E. (2004) Green tea protects against ethanol induced lipid peroxidation in rat organs. <em>Alcohol.,</em> 32: 25-32. Perez-Campo, R.., Lopez-Torres, M., Cadenas, S., Rojas, C. and Barja, G. (1998).&nbsp; <em>Comp. Physiol</em>., 168: 149-158. Pessione, F., Ramond, M.J., Njapoum, C., Duchatelle, V., Degott, C., Erlinger, S., Rueff, B., Valla, D.C., Degos, F., (2001). Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C. <em>Hepatology </em>., 34: 121-125. Pigeolet, E., Corbisier, P., Houbion, A., Lambert, D., Michiels, C., Raes, M., Zachary, M.D. and Ramacle, J. (1990). Glutathione peroxidase, superoxide dismutase and catalase inactivation by peroxides and oxygen derived free radicals. Mech. Age. <em>Dev.,</em> 51: 283-297. Powers, S. K., De Ruisseau, K. C., Quindary, J. and Hamilton, K. L. (2004). Dietary antioxidants and exercise. <em>J. Sports Sci.,</em> 22: 81-94. Rao, G, Xia E., Richardson, A. and Nadakavukaren, M. J. (1990). Effect of dietary restriction on the age dependent change in the expression of antioxidant enzymes in rat liver. <em>J. Nutr.</em>,120: 602-607. Ray, G. and Husain, S. A. (2002). Oxidants, antioxidants and carcinogenesis. <em>Ind. J. Exper. Biol</em>., 40: 1213-1232. Reinke, L. A., Moore, D. R., Hague, C. M. and McCoy, P. B. (1994). Metabolisms of ethanol to Ihdroxyethyle radicals in rat liver microsomes- comparative studies with three spin trapping agents. <em>Free. Rad. Res., </em>21: 213-222. Revilla, E., Ryan, J.M., (2000). Analysis of several phenolic compounds with potential antioxidant properties in grape extracts and wines by high-performance liquid chromatography&mdash;photodiode array detection without sample preparation. Journal of Chromatography A 881, 169&ndash;461. Rosenberg, J., Benowitz, N.L., Jacob, P., Wilson, K.M. (1980).Disposition kinetics and effects of intravenous nicotine. <em>Clinical Pharmacology and Therapeutics</em>. 28(4):517-522. Rukkumani, R., Aruna, K., Varma, P.S., Rajasekaran K.N, Menon, V.P. (2004). Comparative effects of curcumin and an analog of curcumin on alcohol and PUFA induced oxidative stress. <em>J Pharm Pharm Sci</em>., 7:274-83. Santanukar mahapatra <em>et al.,</em> (2008).Smoking induced oxidative stress in serum and neutrophil of the University students. <em>Al Ameen J Med Sci</em>.,1(1):20-31. Sastre, J., Pallardo, F. V. and Vina. J. (2000). Mitochondrial oxidative stress plays a key role in aging and apoptosis. IUBMB. <em>Life</em>., 49: 427-435. Sastry, B. V., Chance, M. B., Singh, G., Horn, J. L., Janson, V. E. (1995). Distribution and retention of nicotine and its metabolite, cotinine, in the rat as a function of time .<em>Pharmacology.</em> 50:128-136. Sener, G.,&nbsp;Sehirli, A.O.,&nbsp;Ipci, Y.,&nbsp;Cetinel, S.,&nbsp;Cikler, E.,&nbsp;Gedik, N.,( 2005).&nbsp; Chronic nicotine toxicity is prevented by aqueous garlic extract. <em>ant Foods Hum Nutr.,</em> 60 (2):77-86. Shoaib, M., and Stolerman, I.P. (1999). Plasma nicotine and cotinine levels following intravenous&nbsp;&nbsp; nicotine self-administration in rats. <em>Psychopharmacology. </em>143:318&ndash; 321. Sohal, R. S. and Orr, W. C. (1995). Is oxidative stress a casual factor in aging? In: Esser, K., Martin, G. M. eds., Molecular aspects of aging. Chichester: John Wiley and sons. 109-127. Sohal, R., Arnold, L., and Sohal, B. (1990). Age related changes in antioxidant enzymes and Pro-oxidant generation in tissues of the rat with special reference to parameters in two insect species. <em>Free Rad. Biol. Med.,</em> 10: 495-500. Somani,&nbsp;&nbsp; S. M. and Husain, K. (1996). Exercise training alters kinetics of antioxidant enzymes in rat tissues. Biochem. <em>Mole. Biolo. Inter</em>., 38(3): 587-595. Somani, S. M.&nbsp; and&nbsp;&nbsp; Husain, K. (1997b). Interaction of exercise training and chronic ethanol ingestion on hepatic and plasma antioxidant system in rat. <em>J. Appl. Toxicol</em>., 17(3): 189-194. Temel, I., Bay, E. O., Cigli, A. and Akyol, O. (2002). Erythrocyte catalase activities in alcohol consumption, medications and some diseases. <em>Inonu. Univer. Faku. Derg</em>., 9(1): 11-14. Theodorus, P.M., Akerboom and Helmut Sies.(1981). Assay of Glutathione, Glutathione disulfide and glutathione mixed disulfide in biological samples. Methods in Enzymol., &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;77:373-382. Turner, D. M. (1975). Influence of route of administration on metabolism of [14C] nicotine in four species. <em>Xenobiotica</em> .,5:553-561. Vijayan, V.,and Helen, A. (2007). Protective activity of Bacopa monniera Linn. on nicotine induced toxicity in mice. <em>Phytother Res</em>. 21(4):378-81. Vinson, J. A. Teufel, K., and Wu, N. (2001). Red wine, dealcoholized red wine, and especially grape juice, inhibit atherosclerosis in hamster model. <em>Atherosclerosis</em>. 156:67&ndash;72. Vohra, B. P. S., Sharma, S. P., and Kansal, V. K. (2001). Age dependent variations in mitochondrial and cytosolic antioxidant enzymes and lipid peroxidation in different regions of central nervous system of guinea pigs. <em>Ind. J. Biochem. Biopsy</em>. 38:321-326. Wu, Y.P., Kita, K., Suzuki, N., (2002). Involvement of human heat shock protein in nicotine induced apoptosis. <em>Int. J. Cancer</em>. 90(100): 37-42. Yan, L.J., and Sohal, R.S. (1998).&nbsp; Mitochondrial adenine nucleotide translocase is modified oxidatively during aging.&nbsp; <em>Biochem., </em>95: 12896-12901. Yildiz, D., (2004). Nicotine, its metabolism and an overview of its biological effects. <em>Toxicon</em>. 43: 619&ndash;632. Yu, M.W., Hsu, F.C., Sheen, I.S., Chu, C.M., Lin, D.Y., Chen, C.J., Liaw, Y.F. (1997).Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B virus&nbsp; carriers. <em>Am J Epidemiology</em>. 145: 1039-1047. Zhou, Z., Sun, X. and Kang, Y. J. (2002). Metallothionein protection against alcoholic liver injury through inhibition of oxidative stress. <em>Exp. Biol. Med.,</em> 227(3): 214-222.&nbsp;&nbsp;&nbsp; &nbsp; &nbsp;

Climate change induced sea-level rise (SLR) is on its increase globally. Regionally the lowlands of China, Vietnam, Bangladesh, and islands of the Malaysian, Indonesian and Philippine archipelagos are among the world’s most threatened regions. Sea-level rise has major impacts on the ecosystems and society. It threatens coastal populations, economic activities, and fragile ecosystems as mangroves, coastal salt-marches and wetlands. This paper provides a summary of the current state of knowledge of sea level-rise and its effects on both human and natural ecosystems. The focus is on coastal urban areas and low lying deltas in South-East Asia and Vietnam, as one of the most threatened areas in the world. About 3 mm per year reflects the growing consensus on the average SLR worldwide. The trend speeds up during recent decades. The figures are subject to local, temporal and methodological variation. In Vietnam the average values of 3.3 mm per year during the 1993-2014 period are above the worldwide average. Although a basic conceptual understanding exists that the increasing global frequency of the strongest tropical cyclones is related with the increasing temperature and SLR, this relationship is insufficiently understood. Moreover the precise, complex environmental, economic, social, and health impacts are currently unclear. SLR, storms and changing precipitation patterns increase flood risks, in particular in urban areas. Part of the current scientific debate is on how urban agglomeration can be made more resilient to flood risks. Where originally mainly technical interventions dominated this discussion, it becomes increasingly clear that proactive special planning, flood defense, flood risk mitigation, flood preparation, and flood recovery are important, but costly instruments. Next to the main focus on SLR and its effects on resilience, the paper reviews main SLR associated impacts: Floods and inundation, salinization, shoreline change, and effects on mangroves and wetlands. The hazards of SLR related floods increase fastest in urban areas. This is related with both the increasing surface major cities are expected to occupy during the decades to come and the increasing coastal population. In particular Asia and its megacities in the southern part of the continent are increasingly at risk. The discussion points to complexity, inter-disciplinarity, and the related uncertainty, as core characteristics. An integrated combination of mitigation, adaptation and resilience measures is currently considered as the most indicated way to resist SLR today and in the near future.References Aerts J.C.J.H., Hassan A., Savenije H.H.G., Khan M.F., 2000. Using GIS tools and rapid assessment techniques for determining salt intrusion: Stream a river basin management instrument. Physics and Chemistry of the Earth, Part B: Hydrology, Oceans and Atmosphere, 25, 265-273. Doi: 10.1016/S1464-1909(00)00014-9. Alongi D.M., 2002. Present state and future of the world’s mangrove forests. Environmental Conservation, 29, 331-349. Doi: 10.1017/S0376892902000231 Alongi D.M., 2015. The impact of climate change on mangrove forests. Curr. Clim. Change Rep., 1, 30-39. Doi: 10.1007/s404641-015-0002-x. Anderson F., Al-Thani N., 2016. Effect of sea level rise and groundwater withdrawal on seawater intrusion in the Gulf Coast aquifer: Implications for agriculture. Journal of Geoscience and Environment Protection, 4, 116-124. Doi: 10.4236/gep.2016.44015. Anguelovski I., Chu E., Carmin J., 2014. Variations in approaches to urban climate adaptation: Experiences and experimentation from the global South. Global Environmental Change, 27, 156-167. Doi: 10.1016/j.gloenvcha.2014.05.010. Arustienè J., Kriukaitè J., Satkunas J., Gregorauskas M., 2013. Climate change and groundwater - From modelling to some adaptation means in example of Klaipèda region, Lithuania. In: Climate change adaptation in practice. P. Schmidt-Thomé, J. Klein Eds. John Wiley and Sons Ltd., Chichester, UK., 157-169. Bamber J.L., Aspinall W.P., Cooke R.M., 2016. A commentary on “how to interpret expert judgement assessments of twenty-first century sea-level rise” by Hylke de Vries and Roderik S.W. Van de Wal. Climatic Change, 137, 321-328. Doi: 10.1007/s10584-016-1672-7. Barnes C., 2014. Coastal population vulnerability to sea level rise and tropical cyclone intensification under global warming. BSc-thesis. Department of Geography, University of Lethbridge, Alberta Canada. Be T.T., Sinh B.T., Miller F., 2007. Challenges to sustainable development in the Mekong Delta: Regional and national policy issues and research needs. The Sustainable Mekong Research Network, Bangkok, Thailand, 1-210. Bellard C., Leclerc C., Courchamp F., 2014. Impact of sea level rise on 10 insular biodiversity hotspots. Global Ecology and Biogeography, 23, 203-212. Doi: 10.1111/geb.12093. Berg H., Söderholm A.E., Sönderström A.S., Nguyen Thanh Tam, 2017. Recognizing wetland ecosystem services for sustainable rice farming in the Mekong delta, Vietnam. Sustainability Science, 12, 137-154. Doi: 10.1007/s11625-016-0409-x. Bilskie M.V., Hagen S.C., Medeiros S.C., Passeri D.L., 2014. Dynamics of sea level rise and coastal flooding on a changing landscape. Geophysical Research Letters, 41, 927-934. Doi: 10.1002/2013GL058759. Binh T.N.K.D., Vromant N., Hung N.T., Hens L., Boon E.K., 2005. Land cover changes between 1968 and 2003 in Cai Nuoc, Ca Mau penisula, Vietnam. Environment, Development and Sustainability, 7, 519-536. Doi: 10.1007/s10668-004-6001-z. Blankespoor B., Dasgupta S., Laplante B., 2014. Sea-level rise and coastal wetlands. Ambio, 43, 996- 005.Doi: 10.1007/s13280-014-0500-4. Brockway R., Bowers D., Hoguane A., Dove V., Vassele V., 2006. A note on salt intrusion in funnel shaped estuaries: Application to the Incomati estuary, Mozambique.Estuarine, Coastal and Shelf Science, 66, 1-5. Doi: 10.1016/j.ecss.2005.07.014. Cannaby H., Palmer M.D., Howard T., Bricheno L., Calvert D., Krijnen J., Wood R., Tinker J., Bunney C., Harle J., Saulter A., O’Neill C., Bellingham C., Lowe J., 2015. Projected sea level rise and changes in extreme storm surge and wave events during the 21st century in the region of Singapore. Ocean Sci. Discuss, 12, 2955-3001. Doi: 10.5194/osd-12-2955-2015. Carraro C., Favero A., Massetti E., 2012. Investment in public finance in a green, low carbon economy. Energy Economics, 34, S15-S18. Castan-Broto V., Bulkeley H., 2013. A survey ofurban climate change experiments in 100 cities. Global Environmental Change, 23, 92-102. Doi: 10.1016/j.gloenvcha.2012.07.005. Cazenave A., Le Cozannet G., 2014. Sea level rise and its coastal impacts. GeoHealth, 2, 15-34. Doi: 10.1002/2013EF000188. Chu M.L., Guzman J.A., Munoz-Carpena R., Kiker G.A., Linkov I., 2014. A simplified approach for simulating changes in beach habitat due to the combined effects of long-term sea level rise, storm erosion and nourishment. Environmental modelling and software, 52, 111-120. Doi.org/10.1016/j.envcsoft.2013.10.020. Church J.A. et al., 2013. Sea level change. In: Climate change 2013: The physical science basis. Contribution of working group I to the fifth assessment report of Intergovernmental Panel on Climate Change. Eds: Stocker T.F., Qin D., Plattner G.-K., Tignor M., Allen S.K., Boschung J., Nauels A., Xia Y., Bex V., Midgley P.M., Cambridge University Press, Cambridge, UK. Connell J., 2016. Last days of the Carteret Islands? Climate change, livelihoods and migration on coral atolls. Asia Pacific Viewpoint, 57, 3-15. Doi: 10.1111/apv.12118. Dasgupta S., Laplante B., Meisner C., Wheeler, Yan J., 2009. The impact of sea level rise on developing countries: A comparative analysis. Climatic Change, 93, 379-388. Doi: 10.1007/s 10584-008-9499-5. Delbeke J., Vis P., 2015. EU climate policy explained, 136p. Routledge, Oxon, UK. DiGeorgio M., 2015. Bargaining with disaster: Flooding, climate change, and urban growth ambitions in QuyNhon, Vietnam. Public Affairs, 88, 577-597. Doi: 10.5509/2015883577. Do Minh Duc, Yasuhara K., Nguyen Manh Hieu, 2015. Enhancement of coastal protection under the context of climate change: A case study of Hai Hau coast, Vietnam. Proceedings of the 10th Asian Regional Conference of IAEG, 1-8. Do Minh Duc, Yasuhara K., Nguyen Manh Hieu, Lan Nguyen Chau, 2017. Climate change impacts on a large-scale erosion coast of Hai Hau district, Vietnam and the adaptation. Journal of Coastal Conservation, 21, 47-62. Donner S.D., Webber S., 2014. Obstacles to climate change adaptation decisions: A case study of sea level rise; and coastal protection measures in Kiribati. Sustainability Science, 9, 331-345. Doi: 10.1007/s11625-014-0242-z. Driessen P.P.J., Hegger D.L.T., Bakker M.H.N., Van Renswick H.F.M.W., Kundzewicz Z.W., 2016. Toward more resilient flood risk governance. Ecology and Society, 21, 53-61. Doi: 10.5751/ES-08921-210453. Duangyiwa C., Yu D., Wilby R., Aobpaet A., 2015. Coastal flood risks in the Bangkok Metropolitan region, Thailand: Combined impacts on land subsidence, sea level rise and storm surge. American Geophysical Union, Fall meeting 2015, abstract#NH33C-1927. Duarte C.M., Losada I.J., Hendriks I.E., Mazarrasa I., Marba N., 2013. The role of coastal plant communities for climate change mitigation and adaptation. Nature Climate Change, 3, 961-968. Doi: 10.1038/nclimate1970. Erban L.E., Gorelick S.M., Zebker H.A., 2014. Groundwater extraction, land subsidence, and sea-level rise in the Mekong Delta, Vietnam. Environmental Research Letters, 9, 1-20. Doi: 10.1088/1748-9326/9/8/084010. FAO - Food and Agriculture Organisation, 2007.The world’s mangroves 1980-2005. FAO Forestry Paper, 153, Rome, Italy. Farbotko C., 2010. Wishful sinking: Disappearing islands, climate refugees and cosmopolitan experimentation. Asia Pacific Viewpoint, 51, 47-60. Doi: 10.1111/j.1467-8373.2010.001413.x. Goltermann D., Ujeyl G., Pasche E., 2008. Making coastal cities flood resilient in the era of climate change. Proceedings of the 4th International Symposium on flood defense: Managing flood risk, reliability and vulnerability, 148-1-148-11. Toronto, Canada. Gong W., Shen J., 2011. The response of salt intrusion to changes in river discharge and tidal mixing during the dry season in the Modaomen Estuary, China.Continental Shelf Research, 31, 769-788. Doi: 10.1016/j.csr.2011.01.011. Gosian L., 2014. Protect the world’s deltas. Nature, 516, 31-34. Graham S., Barnett J., Fincher R., Mortreux C., Hurlimann A., 2015. Towards fair outcomes in adaptation to sea-level rise. Climatic Change, 130, 411-424. Doi: 10.1007/s10584-014-1171-7. COASTRES-D-12-00175.1. Güneralp B., Güneralp I., Liu Y., 2015. Changing global patterns of urban expoàsure to flood and drought hazards. Global Environmental Change, 31, 217-225. Doi: 10.1016/j.gloenvcha.2015.01.002. Hallegatte S., Green C., Nicholls R.J., Corfee-Morlot J., 2013. Future flood losses in major coastal cities. Nature Climate Change, 3, 802-806. Doi: 10.1038/nclimate1979. Hamlington B.D., Strassburg M.W., Leben R.R., Han W., Nerem R.S., Kim K.-Y., 2014. Uncovering an anthropogenic sea-level rise signal in the Pacific Ocean. Nature Climate Change, 4, 782-785. Doi: 10.1038/nclimate2307. Hashimoto T.R., 2001. Environmental issues and recent infrastructure development in the Mekong Delta: Review, analysis and recommendations with particular reference to large-scale water control projects and the development of coastal areas. Working paper series (Working paper No. 4). Australian Mekong Resource Centre, University of Sydney, Australia, 1-70. Hibbert F.D., Rohling E.J., Dutton A., Williams F.H., Chutcharavan P.M., Zhao C., Tamisiea M.E., 2016. Coral indicators of past sea-level change: A global repository of U-series dated benchmarks. Quaternary Science Reviews, 145, 1-56. Doi: 10.1016/j.quascirev.2016.04.019. Hinkel J., Lincke D., Vafeidis A., Perrette M., Nicholls R.J., Tol R.S.J., Mazeion B., Fettweis X., Ionescu C., Levermann A., 2014. Coastal flood damage and adaptation costs under 21st century sea-level rise. Proceedings of the National Academy of Sciences, 111, 3292-3297. Doi: 10.1073/pnas.1222469111. Hinkel J., Nicholls R.J., Tol R.S.J., Wang Z.B., Hamilton J.M., Boot G., Vafeidis A.T., McFadden L., Ganapolski A., Klei R.J.Y., 2013. A global analysis of erosion of sandy beaches and sea level rise: An application of DIVA. Global and Planetary Change, 111, 150-158. Doi: 10.1016/j.gloplacha.2013.09.002. Huong H.T.L., Pathirana A., 2013. Urbanization and climate change impacts on future urban flooding in Can Tho city, Vietnam. Hydrol. Earth Syst. Sci., 17, 379-394. Doi: 10.5194/hess-17-379-2013. Hurlimann A., Barnett J., Fincher R., Osbaldiston N., Montreux C., Graham S., 2014. Urban planning and sustainable adaptation to sea-level rise. Landscape and Urban Planning, 126, 84-93. Doi: 10.1016/j.landurbplan.2013.12.013. IMHEN-Vietnam Institute of Meteorology, Hydrology and Environment, 2011. Climate change vulnerability and risk assessment study for Ca Mau and KienGiang provinces, Vietnam. Hanoi, Vietnam Institute of Meteorology, Hydrology and Environment (IMHEN), 250p. IMHEN-Vietnam Institute of Meteorology, Hydrology and Environment, Ca Mau PPC, 2011. Climate change impact and adaptation study in The Mekong Delta - Part A: Ca Mau Atlas. Hanoi, Vietnam: Institute of Meteorology, Hydrology and Environment (IMHEN), 48p. IPCC-Intergovernmental Panel on Climate Change, 2014. Fifth assessment report. Cambridge University Press, Cambridge, UK. Jevrejeva S., Jackson L.P., Riva R.E.M., Grinsted A., Moore J.C., 2016. Coastal sea level rise with warming above 2°C. Proceedings of the National Academy of Sciences, 113, 13342-13347. Doi: 10.1073/pnas.1605312113. Junk W.J., AN S., Finlayson C.M., Gopal B., Kvet J., Mitchell S.A., Mitsch W.J., Robarts R.D., 2013. Current state of knowledge regarding the world’s wetlands and their future under global climate change: A synthesis. Aquatic Science, 75, 151-167. Doi: 10.1007/s00027-012-0278-z. Jordan A., Rayner T., Schroeder H., Adger N., Anderson K., Bows A., Le Quéré C., Joshi M., Mander S., Vaughan N., Whitmarsh L., 2013. Going beyond two degrees? The risks and opportunities of alternative options. Climate Policy, 13, 751-769. Doi: 10.1080/14693062.2013.835705. Kelly P.M., Adger W.N., 2000. Theory and practice in assessing vulnerability to climate change and facilitating adaptation. Climatic Change, 47, 325-352. Doi: 10.1023/A:1005627828199. Kirwan M.L., Megonigal J.P., 2013. Tidal wetland stability in the face of human impacts and sea-level rice. Nature, 504, 53-60. Doi: 10.1038/nature12856. Koerth J., Vafeidis A.T., Hinkel J., Sterr H., 2013. What motivates coastal households to adapt pro actively to sea-level rise and increased flood risk? Regional Environmental Change, 13, 879-909. Doi: 10.1007/s10113-12-399-x. Kontgis K., Schneider A., Fox J;,Saksena S., Spencer J.H., Castrence M., 2014. Monitoring peri urbanization in the greater Ho Chi Minh City metropolitan area. Applied Geography, 53, 377-388. Doi: 10.1016/j.apgeogr.2014.06.029. Kopp R.E., Horton R.M., Little C.M., Mitrovica J.X., Oppenheimer M., Rasmussen D.J., Strauss B.H., Tebaldi C., 2014. Probabilistic 21st and 22nd century sea-level projections at a global network of tide-gauge sites. Earth’s Future, 2, 383-406. Doi: 10.1002/2014EF000239. Kuenzer C., Bluemel A., Gebhardt S., Quoc T., Dech S., 2011. Remote sensing of mangrove ecosystems: A review.Remote Sensing, 3, 878-928. Doi: 10.3390/rs3050878. Lacerda G.B.M., Silva C., Pimenteira C.A.P., Kopp Jr. R.V., Grumback R., Rosa L.P., de Freitas M.A.V., 2013. Guidelines for the strategic management of flood risks in industrial plant oil in the Brazilian coast: Adaptive measures to the impacts of sea level rise. Mitigation and Adaptation Strategies for Global Change, 19, 104-1062. Doi: 10.1007/s11027-013-09459-x. Lam Dao Nguyen, Pham Van Bach, Nguyen Thanh Minh, Pham Thi Mai Thy, Hoang Phi Hung, 2011. Change detection of land use and river bank in Mekong Delta, Vietnam using time series remotely sensed data. Journal of Resources and Ecology, 2, 370-374. Doi: 10.3969/j.issn.1674-764x.2011.04.011. Lang N.T., Ky B.X., Kobayashi H., Buu B.C., 2004. Development of salt tolerant varieties in the Mekong delta. JIRCAS Project, Can Tho University, Can Tho, Vietnam, 152. Le Cozannet G., Rohmer J., Cazenave A., Idier D., Van de Wal R., de Winter R., Pedreros R., Balouin Y., Vinchon C., Oliveros C., 2015. Evaluating uncertainties of future marine flooding occurrence as sea-level rises. Environmental Modelling and Software, 73, 44-56. Doi: 10.1016/j.envsoft.2015.07.021. Le Cozannet G., Manceau J.-C., Rohmer J., 2017. Bounding probabilistic sea-level projections with the framework of the possible theory. Environmental Letters Research, 12, 12-14. Doi.org/10.1088/1748-9326/aa5528.Chikamoto Y., 2014. Recent Walker circulation strengthening and Pacific cooling amplified by Atlantic warming. Nature Climate Change, 4, 888-892. Doi: 10.1038/nclimate2330. Lovelock C.E., Cahoon D.R., Friess D.A., Gutenspergen G.R., Krauss K.W., Reef R., Rogers K., Saunders M.L., Sidik F., Swales A., Saintilan N., Le Xuan Tuyen, Tran Triet, 2015. The vulnerability of Indo-Pacific mangrove forests to sea-level rise. Nature, 526, 559-563. Doi: 10.1038/nature15538. MA Millennium Ecosystem Assessment, 2005. Ecosystems and human well-being: Current state and trends. Island Press, Washington DC, 266p. Masterson J.P., Fienen M.N., Thieler E.R., Gesch D.B., Gutierrez B.T., Plant N.G., 2014. Effects of sea level rise on barrier island groundwater system dynamics - ecohydrological implications. Ecohydrology, 7, 1064-1071. Doi: 10.1002/eco.1442. McGanahan G., Balk D., Anderson B., 2007. The rising tide: Assessing the risks of climate changes and human settlements in low elevation coastal zones.Environment and urbanization, 19, 17-37. Doi: 10.1177/095624780707960. McIvor A., Möller I., Spencer T., Spalding M., 2012. Reduction of wind and swell waves by mangroves. The Nature Conservancy and Wetlands International, 1-27. Merryn T., Pidgeon N., Whitmarsh L., Ballenger R., 2016. Expert judgements of sea-level rise at the local scale. Journal of Risk Research, 19, 664-685. Doi.org/10.1080/13669877.2015.1043568. Monioudi I.N., Velegrakis A.F., Chatzipavlis A.E., Rigos A., Karambas T., Vousdoukas M.I., Hasiotis T., Koukourouvli N., Peduzzi P., Manoutsoglou E., Poulos S.E., Collins M.B., 2017. Assessment of island beach erosion due to sea level rise: The case of the Aegean archipelago (Eastern Mediterranean). Nat. Hazards Earth Syst. Sci., 17, 449-466. Doi: 10.5194/nhess-17-449-2017. MONRE - Ministry of Natural Resources and Environment, 2016. Scenarios of climate change and sea level rise for Vietnam. Publishing House of Environmental Resources and Maps Vietnam, Hanoi, 188p. Montz B.E., Tobin G.A., Hagelman III R.R., 2017. Natural hazards. Explanation and integration. The Guilford Press, NY, 445p. Morgan L.K., Werner A.D., 2014. Water intrusion vulnerability for freshwater lenses near islands. Journal of Hydrology, 508, 322-327. Doi: 10.1016/j.jhydrol.2013.11.002. Muis S., Güneralp B., Jongman B., Aerts J.C.H.J., Ward P.J., 2015. Science of the Total Environment, 538, 445-457. Doi: 10.1016/j.scitotenv.2015.08.068. Murray N.J., Clemens R.S., Phinn S.R., Possingham H.P., Fuller R.A., 2014. Tracking the rapid loss of tidal wetlands in the Yellow Sea. Frontiers in Ecology and Environment, 12, 267-272. Doi: 10.1890/130260. Neumann B., Vafeidis A.T., Zimmermann J., Nicholls R.J., 2015a. Future coastal population growth and exposure to sea-level rise and coastal flooding. A global assessment. Plos One, 10, 1-22. Doi: 10.1371/journal.pone.0118571. Nguyen A. Duoc, Savenije H. H., 2006. Salt intrusion in multi-channel estuaries: a case study in the Mekong Delta, Vietnam. Hydrology and Earth System Sciences Discussions, European Geosciences Union, 10, 743-754. Doi: 10.5194/hess-10-743-2006. Nguyen An Thinh, Nguyen Ngoc Thanh, Luong Thi Tuyen, Luc Hens, 2017. Tourism and beach erosion: Valuing the damage of beach erosion for tourism in the Hoi An, World Heritage site. Journal of Environment, Development and Sustainability. Nguyen An Thinh, Luc Hens (Eds.), 2018. Human ecology of climate change associated disasters in Vietnam: Risks for nature and humans in lowland and upland areas. Springer Verlag, Berlin.Nguyen An Thinh, Vu Anh Dung, Vu Van Phai, Nguyen Ngoc Thanh, Pham Minh Tam, Nguyen Thi Thuy Hang, Le Trinh Hai, Nguyen Viet Thanh, Hoang Khac Lich, Vu Duc Thanh, Nguyen Song Tung, Luong Thi Tuyen, Trinh Phuong Ngoc, Luc Hens, 2017. Human ecological effects of tropical storms in the coastal area of Ky Anh (Ha Tinh, Vietnam). Environ Dev Sustain, 19, 745-767. Doi: 10.1007/s/10668-016-9761-3. Nguyen Van Hoang, 2017. Potential for desalinization of brackish groundwater aquifer under a background of rising sea level via salt-intrusion prevention river gates in the coastal area of the Red River delta, Vietnam. Environment, Development and Sustainability. Nguyen Tho, Vromant N., Nguyen Thanh Hung, Hens L., 2008. Soil salinity and sodicity in a shrimp farming coastal area of the Mekong Delta, Vietnam. Environmental Geology, 54, 1739-1746. Doi: 10.1007/s00254-007-0951-z. Nguyen Thang T.X., Woodroffe C.D., 2016. Assessing relative vulnerability to sea-level rise in the western part of the Mekong River delta. Sustainability Science, 11, 645-659. Doi: 10.1007/s11625-015-0336-2. Nicholls N.N., Hoozemans F.M.J., Marchand M., Analyzing flood risk and wetland losses due to the global sea-level rise: Regional and global analyses.Global Environmental Change, 9, S69-S87. Doi: 10.1016/s0959-3780(99)00019-9. Phan Minh Thu, 2006. Application of remote sensing and GIS tools for recognizing changes of mangrove forests in Ca Mau province. In Proceedings of the International Symposium on Geoinformatics for Spatial Infrastructure Development in Earth and Allied Sciences, Ho Chi Minh City, Vietnam, 9-11 November, 1-17. Reise K., 2017. Facing the third dimension in coastal flatlands.Global sea level rise and the need for coastal transformations. Gaia, 26, 89-93. Renaud F.G., Le Thi Thu Huong, Lindener C., Vo Thi Guong, Sebesvari Z., 2015. Resilience and shifts in agro-ecosystems facing increasing sea-level rise and salinity intrusion in Ben Tre province, Mekong Delta. Climatic Change, 133, 69-84. Doi: 10.1007/s10584-014-1113-4. Serra P., Pons X., Sauri D., 2008. Land cover and land use in a Mediterranean landscape. Applied Geography, 28, 189-209. Shearman P., Bryan J., Walsh J.P., 2013.Trends in deltaic change over three decades in the Asia-Pacific Region. Journal of Coastal Research, 29, 1169-1183. Doi: 10.2112/JCOASTRES-D-12-00120.1. SIWRR-Southern Institute of Water Resources Research, 2016. Annual Report. Ministry of Agriculture and Rural Development, Ho Chi Minh City, 1-19. Slangen A.B.A., Katsman C.A., Van de Wal R.S.W., Vermeersen L.L.A., Riva R.E.M., 2012. Towards regional projections of twenty-first century sea-level change based on IPCC RES scenarios. Climate Dynamics, 38, 1191-1209. Doi: 10.1007/s00382-011-1057-6. Spencer T., Schuerch M., Nicholls R.J., Hinkel J., Lincke D., Vafeidis A.T., Reef R., McFadden L., Brown S., 2016. Global coastal wetland change under sea-level rise and related stresses: The DIVA wetland change model. Global and Planetary Change, 139, 15-30. Doi:10.1016/j.gloplacha.2015.12.018. Stammer D., Cazenave A., Ponte R.M., Tamisiea M.E., 2013. Causes of contemporary regional sea level changes. Annual Review of Marine Science, 5, 21-46. Doi: 10.1146/annurev-marine-121211-172406. Tett P., Mee L., 2015. Scenarios explored with Delphi. In: Coastal zones ecosystems services. Eds., Springer, Berlin, Germany, 127-144. Tran Hong Hanh, 2017. Land use dynamics, its drivers and consequences in the Ca Mau province, Mekong delta, Vietnam. PhD dissertation, 191p. VUBPRESS Brussels University Press, ISBN 9789057186226, Brussels, Belgium. Tran Thuc, Nguyen Van Thang, Huynh Thi Lan Huong, Mai Van Khiem, Nguyen Xuan Hien, Doan Ha Phong, 2016. Climate change and sea level rise scenarios for Vietnam. Ministry of Natural resources and Environment. Hanoi, Vietnam. Tran Hong Hanh, Tran Thuc, Kervyn M., 2015. Dynamics of land cover/land use changes in the Mekong Delta, 1973-2011: A remote sensing analysis of the Tran Van Thoi District, Ca Mau province, Vietnam. Remote Sensing, 7, 2899-2925. Doi: 10.1007/s00254-007-0951-z Van Lavieren H., Spalding M., Alongi D., Kainuma M., Clüsener-Godt M., Adeel Z., 2012. Securing the future of Mangroves. The United Nations University, Okinawa, Japan, 53, 1-56. Water Resources Directorate. Ministry of Agriculture and Rural Development, 2016. Available online: http://www.tongcucthuyloi.gov.vn/Tin-tuc-Su-kien/Tin-tuc-su-kien-tong-hop/catid/12/item/2670/xam-nhap-man-vung-dong-bang-song-cuu-long--2015---2016---han-han-o-mien-trung--tay-nguyen-va-giai-phap-khac-phuc. Last accessed on: 30/9/2016. Webster P.J., Holland G.J., Curry J.A., Chang H.-R., 2005. Changes in tropical cyclone number, duration, and intensity in a warming environment. Science, 309, 1844-1846. Doi: 10.1126/science.1116448. Were K.O., Dick O.B., Singh B.R., 2013. Remotely sensing the spatial and temporal land cover changes in Eastern Mau forest reserve and Lake Nakuru drainage Basin, Kenya. Applied Geography, 41, 75-86. Williams G.A., Helmuth B., Russel B.D., Dong W.-Y., Thiyagarajan V., Seuront L., 2016. Meeting the climate change challenge: Pressing issues in southern China an SE Asian coastal ecosystems. Regional Studies in Marine Science, 8, 373-381. Doi: 10.1016/j.rsma.2016.07.002. Woodroffe C.D., Rogers K., McKee K.L., Lovdelock C.E., Mendelssohn I.A., Saintilan N., 2016. Mangrove sedimentation and response to relative sea-level rise. Annual Review of Marine Science, 8, 243-266. Doi: 10.1146/annurev-marine-122414-034025.

The creep characteristics of calcareous sand have an important impact on the stability of the structures on the coral islands in the South China Sea. Among the existing creep models for calcareous sand, fewer models consider the particle fragmentation of calcareous sand, which cannot accurately describe the shear creep of calcareous sand around the foundation of island structures. To study the shear creep model of calcareous sand, direct shear creep tests under different vertical and shear stresses and particle sieving tests of calcareous sand before and after the creep tests were carried out on calcareous sand. The results showed that the shear creep curve of calcareous sand exhibits nonlinearity with time, and can be divided into decelerated creep stage and stable creep stage; calcareous sand has different degrees of particle fragmentation during the shear creep test, and the degree of particle fragmentation is greater with the increase of the shear stress level. Based on the test results, combined with the Singh-Mitchell model theory, a model parameter on particle crushing was introduced, and a shear creep model considering particle crushing was established. Through validation, the model curve is closer to the experimental curve and can accurately describe the shear creep of calcareous sand in the South China Sea reefs.

Globally, the COVID-19 pandemic has caused numerous economic, health and wellbeing issues and significantly disrupted the education sector. In response to the pandemic, universities scrambled to transition from face-to-face teaching to fully online teaching practices. With many institutions being unprepared for such a transition (Jung et al., 2021; Metcalfe, 2021), educators and students faced a variety of challenges, barriers, and opportunities (Garnett, 2021). Critically, one of the opportunities provided by the pandemic was for educators to re-evaluate and re-envision learning and teaching practices (Singh et al., 2022). One area ripe for re-evaluation is the nature of teacher-student relationships. While the teaching profession has long been associated with emotions and connection (Tackie, 2022), the shared experience of the pandemic saw students and their teachers finding themselves in the same virtual lifeboat with the pandemic becoming a universal factor for students and educators, making the processes of learning and teaching even more challenging (Mitchell et al, 2021). Additionally, educators - often called on to act as counsellors and therapists (Tackie, 2022) - found themselves during the pandemic having to manage both their own and their students’ well-being. This Pecha Kucha provides preliminary results and associated reflections of a study undertaken at the University of New England (UNE) while learning, teaching and assessment were being transitioned to fully online delivery. Despite, having a large proportion of classes being delivered online prior to the pandemic, challenges were still faced by UNE staff as they managed both their own and their students’ well-being. Here, technology played a critical role in brokering the shared experiences between students and staff with evidence suggesting that social presence was a critical factor in fostering a greater sense of connection amongst members of the university learning community. In learning design, the importance of connections, interactions, and the socio-emotional aspects of learning (i.e., elements that characterize social presence) are often overlooked and underrated (Ensmann et al., 2021). Consequently, the focus tends to fall on subject matter content coverage (i.e., teaching presence and cognitive presence) at the expense of interpersonal relations (i.e., social presence) (Patel, 2021). Our results suggest a re-evaluation of the importance of interpersonal relationships fostered through social presence is necessary to help ensure positive and well-balanced online learning experiences. At UNE, the interpersonal relationships that emerged during the pandemic - although largely unplanned and unintended - were nevertheless effective in supporting and maintaining student and staff well-being. Due to the critical role interpersonal relationships were shown to play, they should not be left to chance. Accordingly, the building of interpersonal relationships and the fostering of social presence should be intentional outcomes of every learning design.

Abbara, Suhny Abbott, J Dawn Abe, Jun-ichi Abraham, William T. Achenbach, Stephan Ackerman, Michael J. Adabag, Selcuk Adams, Ted Adatya, Sirtaz Ades, Philip A. Ahmed, Bina Aikawa, Elena Ailawadi, Gorav Aizawa, Yoshifusa Aizer, Anthony Akagi, Teiji Akar, Fadi Akhter, Shahab Al Khatib, Sana Al-Ahmad, Amin Al-Mallah, Mouaz Alberts, Mark J. Alexander, John H.. Alexander, Mark Ali, Mo Allen, Larry A. Allen, Norrina B. Allison, Matthew A. Ambrosio, Giuseppe Amsterdam, Ezra Anand, Inder S. Andelfinger, Gregor Anderson, Mark E. Andresen, Brad Antoniucci, David Anversa, Piero Anyanwu, Ani Aon, Miguel A. Appel, Lawrence J. Armstrong, Paul W. Arnold, Suzanne Arslanian-Engoren, Cynthia Ascheim, Deborah D. Ashraf, Muhammad Asirvatham, Samuel Asmis, Reto Assmus, Birgit Atar, Dan Atkins, Dianne L. Atluri, Pavan Atz, Andrew M. Auchampach, John A. Avkiran, Metin . Aylward, Philip Baas, Arnold Babikian, V L. Bacha, Emile Bache, Robert J. Badano, Luigi Badimon, Juan Jose Bailey, Steven R. Baines, Christopher P. Baird, Alison Balaban, Robert Baltatu, Ovidiu C. Bansilal, Sameer Barbosa, Marcia Barnason, Susan A. Barouch, Lili A.. Barter, Philip Bass, John Basson, Craig Todd. Bates, Eric R. Bax, Jeroen Becker, Richard Beckie, Theresa Beckman, Joshua A. Beiser, David Beitelshees, Amber Belziti, Cesar Benditt, David Bengel, Frank Benjamin, Emelia Berger, Alan Keith K. Berman, Daniel S. Berrebi, Alain Berry, Jarett D. Berul, Charles Bettmann, Michael Bhakta, Deepak Bhatt, Deepak Bhave, Nicole bianchi, cesario Bierhals, Andrew Bisognano, John Bittner, Vera Blankenship, James Blankstein, Ron Blaxall, Burns Bloch, Kenneth Bluemke, David A. Blume, Elizabeth Blumenthal, Roger Bobrow, Bentley Bocchi, Edimar A. Boehmer, John Boersma, Eric Bolling, Steven Bonnet, Sebastien Boodhwani, Munir Borden, William B. Borger, Michael A. Bornfeldt, Karin Borzak, Steven bossone, eduardo Bourge, Robert Boyle, Gerard Bradley, Scott . Brazilai, Ben Breen, Jerome F. Brewer, H. Bryan. Brindis, Ralph Brinton, Eliot A. Brown, Angela Brugada, Joseph Bruneau, Benoit Brutsaert, Dirk L. Budoff, Matthew Buja, L. Maximilian Burch, Michael Burke, Lora E. Burnett, John C. Burnett, Mary Susan Cai, Hua Linda Calhoun, David A. Callans, David Callaway, Clifton W. calleja, anna Cameron, Duke Cannom, David S. Cannon, Christopher P. Canter, Charles E. Capogrossi, Maurizio Cappola, Thomas Carabello, Blase A. Cardinale, Daniela Carnes, Cynthia Carnethon, Mercedes Carretero, Oscar A. Carson, Peter Cassidy-Bushrow, Andrea E. Catanzano, Tara Cha, Yong-mei . Chade, Alejandro Chae, Claudia Chaitman, Bernard R. Champion, Hunter Chang, Byung-Chul Chang, Gene Chareonthaitawee, Panithaya Chaturvedi, Seemant Chen, Edward Chen, Eugene Chen, Hong Chen, Jaunian Chen, Jersey Chen, Jonathan Chen, Ju Chen, Lin Chen, Peng-Sheng Chen, Shiyou Chen, Xiongwen Chen, Yabing Chen, Yan-fang Chen, Yeong-Renn Cheng, Alan Cherney, David Chetcuti, Stanley Cheung, Anson Cheung, Bernard Chiamvimonvat, Nipavan Chilian, William Chin, Michael Cho, Goo-Yeong Christensen, Geir Chugh, Sumeet Church, Timothy Chyun, Deborah Cogswell, Rebecca Cohen, David Cohen, Jerome D.. Cohen, Marc Cohen, Mauricio Cohen, Meryl S. Cohen, Michael V. Cohen, Mitchell Coke, Lola Colan, Steven D. Coleman, Bernice . Conte, John Cooper, Joshua M. Cooper, Lawton S. Cooper, Leslie Corbalan, Ramon Coromilas, James Costa, Marco Costacou, Tina Costanzo, Maria Rosa Cox, Dermot Crane, Patricia B. Cuchel, Marina Cuculich, Philip Cui, Mei-Zhen Curtis, Anne B. Curtis, Jeptha Curtiss, Linda K. Cushman, Mary Cutlip, Donald E.. Danenberg, Haim Daniels, Curt Daniels, Stephen Danser, A Danziger, Robert S. Das, Dipak K. Das, Sandeep Daubert, James Dauerman, Harold Daugherty, Alan David, Rubenson Davidson, Charles J. Davidson, Patricia M. Davidson, Sean Davies, James Daviglus, Martha Davignon, Jean Davis, Michael E. Dawn, Buddhadeb De Cristofaro, Raimondo De Ferranti, Sarah de Lemos, James De Michelis, Natalie De Paola, Angelo A. De Tombe, Pieter P. Deedwania, Prakash Delafontaine, Patrice Delgado, Victoria Delmar, Mario Delp, Judy M. Denke, Margo deRoos, Albert Desai, Milind Desai, Nimesh D. Deschenes, Isabelle Desjardins, Benoit Després, Jean-Pierre DeVon, Holli A. Dhalla, Naranjan Dickfeld, Timm Dickstein, Kenneth Díez, Javier Dilsizian, Vasken DiMarco, John Dimmeler, Stefanie Disalvo, Thomas G. Diver, Daniel J. Diwan, Abhinav Dobrev, Dobromir Doering, Lynn V. Donahue, J. Kevin Dong, Feng Donino, Michael Dorn, Gerald W. Dostal, David Drachman, Douglas Drazner, Mark Drew, Barbara J. Du, Xiaoping Duan, Dayue Dudley, Samuel Duell, Barton Dukkipati, Srinivas Dullum, Mercedes K. C. Duncker, Dirk Dunlap, Mark Duprez, Daniel Durante, William Dustin, Mark G. Dzavik, Vladimir Eapen, Zubin Eaton, Charles B. Ecelbarger, Carolyn M. A. Eckman, Peter Edelson, Dana Edvardsen, Thor Efimov, Igor Eghbali, Mansoureh . Eghtesady, Pirooz Eguchi, Satoru . Eisner, David A. Eitzman, Daniel Ellinor, Patrick T.. Elrod, John Emanueli, Costanza Endoh, Masao . Engelhardt, Stefan Engler, Marguerite M. Engler, Mary B. Ernst, Sabine Eshtehardi, Parham Evangelista, Lorraine Everett, Brendan M. Ewald, Gregg C. Fadel, Elie Fairman, Enrique Fay, William P. Fazio, Sergio Feinberg, Mark Feingold, Brian Feingold, Kenneth Feit, Frederick Feldman, David Felker, Michael Fifer, Michael A.. Fink, Gregory D. Fischbach, Peter Fischell, Tim Fischer, Jens Fisher, John Fitzgerald, Michael L. Flachskampf, Frank Fleg, Jerome Fleischmann, Dominik Floras, John S. Fonarow, Gregg C. Fontana, Gregory Foody, JoAnne Fornage, Myriam Fox, Caroline S. Franklin, Barry Franklin, Sarah Freedman, Jane E. Fremes, Stephen French, John K.. Frisbee, Jefferson C. Froehlich, James Fuentes, Lisa Fujita, Masatoshi Fujita, Toshiro Fukai, Tohru Fukuda, Keiichi Funk, Marjorie Galkina, Elena Gardner, Timothy J. Garovic, Vesna Garry, Daniel J. Gary, Rebecca Gawaz, Meinrad Geirsson, Arnar Geocadin, Romergryko Georgiou, Demetrios Gerszten, Robert Getz, Godfrey S. Ghali, Jalal K. Ghanbari, Hamid Ghosh, Shobha Giles, Thomas D. Gillam, Linda gimelli, alessia Gitt, Anselm K. Giugliano, Robert P. Glatter, Kathy Glembotski, Christopher Gogo, Prospero B. Gold, Michael R.. Goldberg, Anne Goldberg, Caren Goldberg, Lee R. Goldberger, Zachary Goldmuntz, Elizabeth Goldstein, Sidney Gomberg-Maitland, Mardi Gomes, Antoinette Gomez-Sanchez, Celso Gomez-Sanchez, Elise P. Goodman, Shaun Goodney, Philip Gorcsan, John Gore, M. Odette Gorlach, Agnes Goto, Yoichi Gottlieb, Stephen S. Goyal, Abhinav Granger, Christopher B. Grassi, Guido Greenlund, Kurt Gregoratos, Gabriel Grinfeld, Liliana Gross, Garrett J. Grossi, Eugene Grossman, P Michael Gruber, Peter J. Guallar, Eliseo Guo, Yiru Gupta, Himanshu Gurm, Hitinder Gurvitz, Michelle Gustafsson, Asa Gutterman, David D. Guzik, Tomasz Guzman, Luis A. Gyorke, Sandor Haddad, Francois Hall, Jennifer L. Halperin, Henry R.. Hamburg, Naomi Hamm, Larry Handy, Diane E. Hankinson, Arlene Hare, Joshua Harrington, Robert Harrison, David G. Harrison-Bernard, Lisa Hasegawa, Koji Hasenfuss, Gerd Hatem, Stéphane Hauer, Richard N. Hauptman, Paul J. Hayes, David L. Hayman, Laura L. Hazen, Stanley L. Hegele, Robert Heidenreich, Paul Hemphill, Linda Henriques, Jose Henry, Michel Henry, Timothy Henzlova, Milena J. Hermiller, James . Hernandez, Adrian F. Hernandez, Teri Hetzer, Roland Hickey, Kathleen Hill, Joseph A.. Hill, Michael Hirooka, Yoshitaka Hirsch, Alan T. Ho, Michael Ho, Vincent B. Hoffmann, Udo Hoit, Brian D. Holinstat, Michael Holman, William Hong, Geu-Ru Hood, Maureen N. Horie, Minoru Horowitz, John D. Houser, Steven R. Hsich, Eileen . Hsu, Daphne T. Hsu, Tsui Lieh Huang, Spencer C-c S. Hudson, Michael P.. Huffman, Mark Hundley, William Hung, Judy Husain, Mansoor Hussain, M Mahmood. Hwang, Paul M.. Ichinose, Fumito Idris, Ahamed H. Ikonomidis, John Ilkhanoff, Leonard Imaizumi, Tsumotu Imamura, Fumiaki Insel, Paul A. Isshiki, Takaaki Ivy, D. Dunbar Jackson, Elizabeth A. Jacobs, Alice K. Jacobs, Jill Jacobs, Marshall L. Jacobson, Terry A. Jaff, Michael Jaffe, Allan Jaffe, Ronen Jain, Mukesh Jain, Renuka Jakubowski, Hieronim Jang, Ik-Kyung Janssen, Paul Janssens, Stefan Januzzi, James Jeevanandam, Valluvan Jenny, Nancy S. Jeremias, Allen Jerosch-Herold, Michael Jessen, Michael Jialal, Ishwarlal John, Roy Johnson, Andrew Jones, Lee Jones, Steven P. Jones, W. Schuyler Jose, Pedro Joseph, Susan Jouan, Jerome Jung, Hae Ok Jurgens, Corrine Kadish, Alan H. Kajstura, Jan Kaplan, Aaron V. Kapur, Navin Karagueuzian, Hrayr Karas, Richard H. Karliner, Joel Kasper, Edward Kass, David A. Kass, Robert Kassahun, Helina Kastrati, Adnan Kathiresan, Sekar Katusic, Zvonimir S. Katz, Amos Kaufmann, Philipp Kaul, Sanjiv Kavey, Rae-Ellen Kern, John Kern, Karl Kern, Mort Khandheria, Bijoy K.. Khera, Amit Kibbe, Melina Kim, Hyo-Soo Kimm, Sue Kimmelstiel, Carey D. Kimura, Akinori Kimura, Takeshi Kinlay, Scott Kirsch, Jacobo Kirsh, Joel . Kirshenbaum, James . Kirshenbaum, Lorrie A. Kishore, Raj Kitakaze, Masafumi Kleber, Andre Kleiman, Neil S. Klein, Allan Klein, Helmut U. Klein, Liviu Kline Rogers, Eva Kloner, Robert A. Knollmann, Bjorn Knowlton, Kirk Kociol, Robb D. Koelling, Todd Koenig, Wolfgang Konety, Suma Konstam, Marvin Koplan, Bruce A. Koren, Gideon Kormos, Robert Kort, Smadar Kosiborod, Mikhail Kotchen, Jane M. Kourembanas, Stella Kraemer, Frederic Kramer, Christopher M. Krieger, Jose Kugelmass, Aaron Kuiper, Johan Kukreja, Rakesh Kuller, Lewis H. Kumbhani, Dharam Kwan, Jun Kwang, J W. Kwok, Wai-meng Ky, Bonnie Lackland, Daniel T. Lai, Wyman Lakoski, Susan G. Lamberti, John J. Lampert, Rachel J. Lancellotti, Patrizio Lang, Roberto Laskey, Warren k. Lauer, Michael Lawton, Jennifer Lazar, Harold L. Leary, Marion Leatherbury, Linda Lee, Christopher S. Lee, Vivien Leenen, Frans Lefer, David J. Lefevre, Thierry Leier, Carl V.. Leipsic, Jonathon Leiter, Lawrence Lemaire, Scott Lemery, Robert Lemieux, Isabelle Lentz, Steven R. Leosco, Dario Lerakis, Stamatios Leri, Annarosa Levitsky, Sidney Levy, Jerrold H. Lewandowski, E . Li, Ji Li, Ren-Ke Li, Xia Liao, Ronglih Lichtenstein, Alice H. Liebeskind, David S. Lim, Chee Lima, Joao A. Limacher, Marian Lincoff, A. Michael Lindman, Brian R.. Lindquist, Ruth Lindsay, Bruce Ling, Frederick Link, Mark Liotta, Robert Litt, Harold Little, Stephen Litwin, Sheldon Liu, Kiang Liu, Ming Lin Liu, Shizhen Liu, Zhenguo Liu, Zhi-ping Lloyd-Jones, Donald M. Lohmeier, Thomas Lohr, Jamie L. London, Barry Long, Carlin Lookstein, Robert A. Lopaschuk, Gary . LOPEZ, JOHN J. Lopez, Leo Lucchesi, Pamela Luepker, Russell V. Ma, Xin Machado, Roberto Mackey, Rachel H. Mackman, Nigel MacRae, Calum A. Madias, Christopher Mahaffey, Kenneth W. Mahle, William Maisel, Alan S. Makan, Majesh Makaryus, Amgad N.. Malaisrie, S Christopher Malik, Marek Mallat, Ziad Maltais, Simon Mangion, Judy Mankad, Sunil V. Mann, Douglas L. Manoukian, Steven Marber, Michael S.. Marchlinski, Francis Marelli, Ariane Margulies, Kenneth Marian, Ali J. Markowitz, Steven . Martin, Cindy M. Marx, Steven O. Marzilli, Mario Masoudi, Frederick A. Mathias, Wilson Mathier, Michael A. Matkovich, Scot Matsumoto, Alan H. Matsuoka, Rumiko Mattos, Luiz A P. Mauri, Laura Mayr, Manuel McCabe, Pamela McCarthy, Patrick M.. McCrindle, Brian McFalls, Edward O. McGuire, Darren K. McKinley, Sharon McNamara, Coleen A. McSweeney, Jean C.. Mehta, Laxmi Mehta, Nehal Menasche, Philippe Menick, Donald R. Mentzer, Robert Merchant, Raina Merkus, Daphne Mertens, Luc Messenger, John Miano, Joseph Michaud, Gregory Michelakis, Evangelos D. Mieres, Jennifer H. Mietus-Snyder, Michele Miles, William Milewicz, Dianna Millar, John S. Miller, D. Craig Miller, Edgar R. Miller, Edward Miller, John Miller, Jordan D. Miller, Todd D. Min, James K. Min, Wang Mintz, Gary S. Misra, Sanjay Mital, Seema Mitamura, Hideo . Mitchell, Gary F. Mitchell, Judith E. Mittal, Suneet Miyamoto, Shelley D. Miyazaki, Shunichi Mizuno, Kyoichi Moazami, Nader Mobasseri, Sara Mohr, Friedrich Moliterno, David Moon, Marc Moore, Kathryn J. mora-mangano, christina Morady, Fred Morillo, Carlos A. Morrow, David Moser, Martin Moslehi, Javid Moss, Arthur Muehlschlegel, Jochen Mueller, Gisela Mukamal, Kenneth J. Muller, Dominik N. Murali, Srinivas Muraru, Denisa Murphy, Daniel Murphy, Elizabeth Nachman, Ralph Nadkarni, Vinay Nagueh, Sherif Nahrendorf, Matthias Naidu, Srihari naka, yoshifumi Nakagawa, Yoshihisa Nakamura, Kazufumi Nakanishi, Toshio Nakatani, Satoshi Narayan, Sanjiv M. Natale, Andrea Natarajan, Rama Nattel, Stanley Navar, L Gabriel Nazarian, Saman Neilan, Tomas Neubauer, Stefan Newton-Cheh, Christopher Nichol, Graham Nikolaou, Konstantin Nistala, Ravi Niwa, Koichiro Nixon, John Node, Koichi Nohara, Ryuji Nussmeier, Nancy O'Brien, Emily C. O'Connell, Tim O'Gara, Patrick T. Obal, Detlef Obrien, Edward R. Oechslin, Erwin Ogle, Brenda Ohye, Richard G. Ono, Koh Orchard, Trevor Ordovas, Karen Otsu, Kinya Ozaki, C Keith Pagani, Francis D. Palacios, Igor F. Pandian, Natesa G. Pang, Jinjiang Panza, Julio A. Parashar, Susmita Parikh, Nisha Parikh, Sahil Park, Jeong Bae Passman, Rod S. Patel, Hemal H. Patel, Shailesh B.. Patterson, Cam C. Paul, Thomas Pearson, Thomas A.. Pelter, Michele M. Peltz, Matthias Pena, Constantino Pepper, John R Pereira, Mark A. Periasamy, Muthu Perrault, Louis Peter, Karlheinz Peters, Anne Pfister, Gbaby Kuster Pfister, Otmar Philipson, Ken Phillips, Robert A. Picard, Michael H. Pietra, Bill Pina, Ileana L. Pitt, Geoffrey S. Poirier, Paul Polsani, Venkateshwar Ponikowski, Piotr Porter, Thomas R. Portman, Michael Post, Mark J. Post, Wendy Prabhu, Sumanth Prasad, Abhiram Pratico, Domenico Pratt, J Howard Priori, Silvia G.. Qi, Lu Qin, Gangjian Quaini, Federico Quinn, Laurie Radice, Glenn Radtke, Wolfgang A.K.. Raff, Gilbert Rahimtoola, Shahbudin H. Rahmouni, Kamal Raman, Kathleen G. Raman, Priya Ramires, Jose AF. Ramzy, Danny Randolph, Gwendalyn Rao, Sunil V. Rao, Vivek Rashba, Eric Rasmussen-Torvik, Laura Raveendran, Ganesh Ravishankar, Chitra Rea, Thomas Reddy, Gautham P. Redington, Andrew Rehman, Jalees Reichek, Nathaniel Reiffel, James A. Remaley, Alan T. Ren, Jun Rengo, Giuseppe Reynolds, Kristi Ribeiro, Antonio L. P. Rim, Se-Joong Rimm, Eric Rizzo, Maria Teresa Robert, Shamburek Roberts, Robert Rocic, Petra Rodeheffer, Richard J. Rodriguez, Carlos J. Rodriguez, E Rene Roe, Matthew Roger, Veronique L. Rohatgi, Anand Rosamond, Wayne D. Rosenthal, David rosenthal, lawrence S.. Rosenzweig, Anthony Ross, Heather Ross, Robert S. Rossi, Noreen Rota, Marcello Roy, Denis Rubenfire, Melvyn Ruberg, Frederick L.. Rubin, Geoffrey Rubinshtein, Ronen Ruel, Marc Ruiz, Carlos E. Rumsfeld, John S. Russo, Robert Rutter, Martin K. Ryan, Catherine Ryan, John Ryan, Michael Rybicki, Frank J. Rye, Kerry-Anne Sabbah, Hani Sable, Craig . Sadoshima, Junichi Saeed, Ibrahim Saffitz, Jeffrey E.. Sahn, David J. Sahoo, Susmita Saito, Shuichi Saku, Keijiro Sakuma, Hajime Salisbury, Adam C. Sanders, Stephen Santanam, Nalini Santos, Raul Sapp, John L. Sasse, Phillip Sasser, Jennifer Sasson, Comilla Satin, Jonathan Saucedo, Jorge Saul, Philip . Sawa, Yoshiki Sawyer, Douglas Schaefer, Katrin Scherrer-Crosbie, Marielle Schmidt, Ann Marie Schneider, David Schoenhagen, Paul . Schoepf, U Schrepfer, Sonia Schulz, Rainer Schunkert, Heribert Schwartz, Arnold . Schwartz, Gregory G. Schwenke, Dawn Sellke, Frank Selvin, Elizabeth Semenkovich, Clay F. Semigran, Marc Sesso, Howard D. Shaddy, Robert Shakar, Simon F. Shanahan, Catherine Shannon, Richard P. Sharir, Tali Shea, Steven Sheikh, Farah Sheldon, Robert S. Shen, Win Kuang K. Shi, Weibin Shikany, James M.. Shimada, Toshio Shinmura, Ken . Shumway, Sara J. Sibinga, Nicholas Sica, Domenic Sievert, Horst Sigman, Steven R. Silver, Marc Silvestry, Scott Simon, Daniel I.. Singh, Jagmeet P. Siscovick, David S. Skelding, Kimberly A. Smedira, Nicholas Smith, Conrad Smith, Craig Smyth, Susan S. Snyders, Dirk Soares Feitosa, Gilson Sorokin, Andrey Sorrell, Vincent L. Sowers, James Speer, Mei Y. Sperling, Laurence Spiekerkoetter, Edda Spinale, Francis G. Spragg, David Srichai, Monvadi B. Stack, Austin Stanley, William Starling, Randall Steenbergen Jr., Charles Steg, Philippe Gabriel Stein, Richard A. Steinberg, Daniel H. Steinberger, Julia Steingart, Richard Stevenson, Lynne Warner Stewart, Alex Stewart, Duncan J. Stewart, Kerry Stier, Charles T. Stillman, Arthur Strickberger, S. Adam Sugeng, LIssa Sun, Jie Sun, Zhongjie Sundararajan, Sophia Sundt, Thoralf` Sussman, Mark A. Suuronen, Erik Swirski, Filip K. Taegtmeyer, Heinrich Tafur, Alfonso Takemura, Genzou Tamaki, Nagara Tamisier, Renaud Tang, Wilson Tang, Yaoliang Tarasoutchi, Flavio Taylor, David Taylor, Doris A. Taylor, W Robert Tedgui, Alain Tedrow, Usha Teerlink, John R. Thavendiranathan, Paaladinesh Thistlethwaite, Patricia Thodeti, Charles Thorin, Eric Thorp, Edward B. Tian, Rong Ting, Henry Tirschwell, David Tojo, Akihiro Tolkacheva, Alena Tomaru, Takanobu Tomaselli, Gordon F. Townsend, Raymond Troughton, Richard Tsao, Phillip S. Tseng, Elaine Tsimikas, Sotirios Tsutsui, Jeane Tu, Donna Tune, Jonathan Turan, Tanya Tyagi, Suresh Tzeng, Edith Tzivoni, Dan . Udelson, James E. Urbina, Elaine Ursell, Philip C. Uzark, Karen Valdivia, Hector H. Valente, Anne Marie Valgimigli, Marco Van Arsdell, Glen S. van Berlo, Jop H. Van Eyk, Jennifer Van Horn, Linda Vander Heide, Richard S. Vannan, Mani A. Vatakencherry, George Vatner, Dorothy Vatner, Stephen F. Veledar, Emir Ventura, Hector O. Ver Lee, Peter N. Verdino, Ralph Veronesi, Giovanni Villines, Todd Virmani, Renu Vogel-Claussen, Jens Volders, Paul G. A. Vondriska, Tom M. Voors, Adriaan Voruganti, V. Saroja Wagner, Mary B. Waksman, Ron Walsh, Mary N. Wan, Song Wang, Andrew Wang, Hong Wang, Shu Wang, Tracy Wang, Xian Wang, Xuejun Warach, Steven Wary, Kishore K. Webster, Keith A. Wehrens, Xander Weihrauch, Dorothee . Weinstock, Jonathan Weintraub, Andrew Weintraub, William Weisel, Richard Weiss, Robert Weissman, Neil J. Welt, Frederick Weyand, Cornelia Whaley-Connell, Adam T. .. Wheatley, Grayson Whellan, David White, William Wickline, Samuel A. Wiley-Powell, Tiffany Wilkins, John T. Williams, Jan M.. Wolin, Michael Wollert, Kai C. Wong, Nathan D. Woo, Daniel Woo, Mary Woo, Y Joseph Woodard, Pamela Wu, Audrey Wu, Joseph C. Wu, Katherine Wu, Sean M. Wyse, George Xiao, Rui-Ping Xiong, Qiang Yan, Chen Yang, Xiao-Feng Yannopoulos, Demetris Yao, Yucheng Ye, Lei Yeboah, Joseph Yeh, Edward Yeh, Robert Yehle, Karen S. Yin, Liya Young, James B. Yu, Paul B. Yuan, Chun Yuan, Jason Zahger, Doron Zamorano, J.L. Zhang, David Zhang, Ge Zhang, Hao Zhang, Jianyi Zhang, Yanqiao Zhao, Xihai Zhou, Xiao Zhuo, Jia L. Ziemer, Gerhard Zile, Michael R. Zolty, Ronald Zou, Ming Zucker, Irving H.

International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 DOI : 10.5121/ijbb.2012.2201 1 EFFICIENT PREDICTION OF DNA-BINDING PROTEINS USING MACHINE LEARNING S. Qatawneh1 , A. Alneaimi1 , Th. Rawashdeh1 , M. Muhairat1 , R. Qahwaji2 and S. Ipson2 1Department of Software Engineering, Faculty of Science and Information Technology, Al-Zaytoonah University of Jordan, Amman, Jordan S.Qatawneh@zuj.edu.jo 2 Informatics Research Institute, School of Computing, Informatics &amp; Media, University of Bradford, Richmond Road, Bradford, West Yorkshire, BD7 1DP, UK S.S.Ipson@Bradford.ac.uk ABSTRACT DNA-binding proteins are a class of proteins which have a specific or general affinity to DNA and include three important components: transcription factors; nucleases, and histones. DNA-binding proteins also perform important roles in many types of cellular activities. In this paper we describe machine learning systems for the prediction of DNA- binding proteins where a Support Vector Machine and a Cascade Correlation Neural Network are optimized and then compared to determine the learning algorithm that achieves the best prediction performance. The information used for classification is derived from characteristics that include overall charge, patch size and amino acids composition. In total 121 DNA- binding proteins and 238 non-binding proteins are used to build and evaluate the system. For SVM using the ANOVA Kernel with Jack-knife evaluation, an accuracy of 86.7% has been achieved with 91.1% for sensitivity and 85.3% for specificity. For CCNN optimized over the entire dataset with Jack knife evaluation we report an accuracy of 75.4%, while the values of specificity and sensitivity achieved were 72.3% and 82.6%, respectively. KEYWORDS DNA-Binding Proteins, Machine Learning, SVM, CCNN, Jack-knife Technique 1. INTRODUCTION DNA-binding proteins (DNA-BPs) represent a broad category of proteins. They are divided into 54 protein-structural families according to their structures [1]. DNA-binding proteins are involved in many areas including the organization of genetic expression (transcription factors) [2], and in the packaging of DNA inside the nucleus (histones) [3]. These binding proteins consist of the zinc finger, the helix turn helix, the leucine zipper domain, the winged helix, the ETS domain, the Helix-loop-helix and the unusual DNA-binding domain consisting of the Immunoglobulin Fold [4][5]. The interactions between protein and DNA control several cellular activities, such as transcription, replication, DNA repair, recombination and other critical steps in cellular development [1]. Consequentially, these interactions have been of considerable interest to molecular biologists over the past three decades, and more recently, to computational biologists [9][10]. International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 2 Previously, a number of computational methods have been developed for automated identification and prediction of DNA-BPs based on the features derived from sequence and structure collectively and those derived from sequence alone. Ahmad et al. [11] developed SeqPredNet neural networks using sequential features and achieved 40.6% sensitivity and 76.2% specificity with 3-fold cross validation, which is similar to holdout evaluation. They further integrated overall charge and electric moment into the identification of DNA-BPs, and achieved a higher performance with 68.2% sensitivity and 66% specificity, with 6-fold crossvalidation [12]. Jones et al. [13] developed a prediction method to characterize electrostatic features of proteins for an automated approach to DNA-BP and DNA-binding site prediction. Correct predictions were made for 68% of the data set. Using the same dataset, Kuznetsov et al. [14] employed a Support Vector Machine for the identification of DNA-binding sites on the basis of sequential/structural features with 71% accuracy and balanced values of sensitivity and specificity. Yan et al. [15] developed a Na&iuml;ve Bayes classifier to predict whether a given amino acid residue is a DNA-binding residue based on its identity and the identities of its sequence neighbours and achieved 78% accuracy. Bhardwaj et al. [16] implemented an SVM approach and reported 100% accuracy for self-consistency technique. Using &ldquo;leave 1-pair holdout&rdquo; evaluation, an accuracy of 86.3% was achieved. They also reported an accuracy of 90% for Nfold cross-validation, implemented using two methods: 5-fold cross-validation and one left out method. Despite the recent advances in this field, as highlighted above, some problems still exist. In [16], the authors achieved 100% accuracy for self-consistency when training and testing an SVM using the same database. However, this is not a good measure of SVM efficiency because when we build a model we want to use it to classify new data. Hence we are chiefly interested in model performance on new (unseen) data [52]. So we should use two data set: the training set (seen data) to build the model (determine its parameters) and the test set (unseen data) to measure its performance (holding the parameters constant). Both data sets have to be representative samples of the data that the model will be applied to [52]. Using the &ldquo;one left out&rdquo; N-fold cross-validation method, which leaves each protein out for testing exactly once, Bhardwaj et al. reported 90% accuracy. In this technique, the whole proteins are randomly separated into N parts. Each time, one part is retained for testing and all others form training dataset. This is repeated until each part forms the testing dataset exactly once [16]. It should be noted that they called this method Jack-knife testing but it is not the standard Jack-knife method normally used in machine learning work. In this work, we aim to tackle some of these problems by using the Jack-knife technique which is widely recognised as an appropriate and efficient validation method, as explained later. In this paper, we describe the development of machine learning algorithms which distinguish DNA-BPs from non-binding ones with high accuracy and the investigation of different features depending on the structures and sequences of DNA-BPs. Two efficient machine learning algorithms: CCNN and SVM are optimised and then used in our prediction experiments. The organization of the paper is as follows. In the second section, the Dataset and the discriminative powers of individual features that are used in this work are described. The implementation of Machine learning Algorithms (SVM and CCNN) is presented in the third section. In the fourth section, the evaluation method adopted is discussed together with the experimental results and performance. Concluding remarks and suggestions for possible future work are given in the last section. International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 3 2. METHODOLOGY AND SYSTEM DESIGN The following formatting rules must be followed strictly. This (.doc) document may be used as a template for papers prepared using Microsoft Word. Papers not conforming to these requirements may not be published in the conference proceedings. This section presents a brief description of the data used, the feature extraction techniques employed and how these features are implemented for use with Machine learning algorithms. Figure 1 shows in diagrammatic form the elements of the system design. Figure1. Block diagram representing our prediction system 2.1. Dataset The work described in this paper, used a positive dataset of 121 DNA-BPs [11-14] and a negative dataset of 238 non-DNA-BPs [13][15][16] obtained from a union of datasets previously used in related studies. These data are maintained by the Research Collaborators of Structural Bioinformatics (RCSB) (http://www.rcsb.org/pdb). Each entry in the PDB is identified by a unique 4-letter code, beginning with a number and followed by three alphanumeric characters such as 1SHA. If the structure with the PDB code chosen has multiple chains then it is also necessary to specify the chain identifier (a single alpha-numeric character). Otherwise the field is blank. A complete list of the proteins used here is available at (http://proteomics.bioengr.uic.edu/pro-dna). The structures of the complexes in both positive and negative cases were measured with better than 3&Aring; resolution. These proteins have &lt; 35% sequence identity between each pair [16][17]. 2.2. Feature Extraction The system attempts to successfully predict if a given protein belongs to the DNA-BP or nonDNA-BP classes. The proteins are translated into a state space for the problem which contains some characteristics representing features that may distinguish between the two classes. Also, every member in the dataset is given one of the two class labels: DNA-binding or non-DNAbinding for system testing and evaluation. The features studied in this paper, obtained from previous research [16], include overall charge of the protein, patch size, overall amino acid composition and amino acid surface composition. Each of these features is described in the following section. 2.2.1. Overall charge The overall charge of a protein represents the strongest attribute used in the machine learning system. However, x-ray crystallography cannot resolve the presence of hydrogen atoms in most protein crystals, which means that in most PDB files, hydrogen atoms are absent [18]. Therefore, hydrogen atoms are added to all the measured protein structures using the publicly available tool REDUCE [19]. Then the form of the potential energy function is taken directly from CHARMM force field parameters to obtain charges for all the atoms [20]. Dataset (PDB files) Problem state space (Features extraction) Descriptors With Class label Machine Learning Algorithms DNA-BPs or non DNA-BPs International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 4 As shown in Figure 2, the distributions of overall charge show significant differences for binding and non-binding proteins. More than 65% of binding proteins were positively charged whereas only 15% of the binding proteins were positively charged, so the overall, charge can be expected to distinguish between the two cases with a limited accuracy. Figure 2. Distribution of overall charge for binding and non-binding cases in units of electron charge (e). Labels on the horizontal axis indicate the upper value of the binding [16]. 2.2.2. Electrostatic calculations and patch size To extract this feature the electrostatic potential is computed using the software package Delphi [16][17][21-25]. The potential is computed for individual protein atoms, with the DNA removed. This tool solves the non-linear Poisson&ndash;Boltzmann equation using finite-difference methods to calculate the potentials at specified points. Debye-Huckel boundary conditions were employed (the default for this package) and a simplified charge set defined from the molecular dynamics package CHARMM22 [26]. Additional processes, using the DSSP program [27], calculate the exposed surface area of all residues. A residue is classified as a &ldquo;surface&rdquo; residue if it has more than 40% of its total area exposed to water; otherwise it is classified as &ldquo;buried&rdquo; [17]. Furthermore, a surface residue is defined as &ldquo;binding&rdquo; if one of its heavy atoms is within a distance of 4.5 &Aring; of any atom of the DNA [17]. The size of a patch is defined by the number of atoms it contains. Usually more then one patch is formed on each protein [16] and the size of the largest patch is used as a feature in the machine learning system. 2.2.3. Amino acid composition Overall and surface amino acid compositions are computed for a protein, each kind representing 20 descriptors (percentages of the 20 amino acids). Figure 3 illustrates the frequency of occurrence of different amino acids in both cases. International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 5 Figure 3. The frequency of occurrence of different amino acids is shown for overall and surface compositions. The difference in the height of a bar for an amino acid for binding and nonbinding cases reflects a stronger preference for that amino acid in one case over the other [16]. a. Overall composition Here the whole protein is considered; because a positive charge is one of the common properties of DNA-binding proteins [28] and Lys and Arg amino acids are both positively charged their over-representation in DNA-BPs is fairly clear [16][28]. b. Surface composition When the surface of the protein is considered, typically only 40% of the whole surface is used. Surface composition is more discriminating than overall composition for hydrophobic residues such as Trp, Phe, Tyr, Cys, Ile and Met [16][17]. Binding and non-binding proteins have similar amino acid compositions [16]. Because of the limited discriminatory properties of the above compositions, this work like others [16][17], has used them in conjunction with other features. 3. MACHINE LEARNING ALGORITHMS One of the latest subjects of discussion by machine learning researchers is the comparative performance of Support Vector Machine (SVM) and Neural Networks (NN). The work described in this paper compares SVM and Cascade Correlation Neural Network (CCNN) in terms of correct DNA-BPs prediction. CCNN were chosen over other NN architectures because of their excellent performance in classification [25]. Work reported by researches in applications [26][27] not related to the DNA-BP prediction, has found SVMs to out perform NNs in some classification tasks. 3.1. Support Vector Machine Support Vector Machines are becoming popular tools for solving a variety of learning and function estimation problems. In contrast to neural networks, SVMs have a firm statistical foundation and are guaranteed to converge to the global minimum during training. They are also considered to have better generalization capabilities than neural networks and have managed to outperform neural networks in a number of applications [26-31]. SVMs employ a statistical learning theory based algorithm, introduced by V.Vapink [32], which uses the structural risk minimization principle. SVMs use non-linear-transformation kernel functions to map the input data to a high dimensional feature space, where data can become linearly separable [27][32]. International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 6 In the work described here, the mySVM program developed by S.Ruping [33] was used to build the classifier. This program is based on the optimisation algorithm SVM light [34], which is equivalent to solving the following optimization problem: Maximize ( ) &sum; ( ) = &sum; &minus; &minus; = &sum; &minus; &minus; &sdot; + &minus; = = &minus;               1 * 1 )( * )( ) * , 1 ( * 2 1 ( , *) i i i i i j j xi xj yi i i i j W i (1) With respect to 0 &le; i ,i*&le; C ,i =1,...,n (2) &sum; = &sum; = =     1 1 * i i i i (3) Where (xi, yi) are a set of examples, C is a capacity constant and &alpha;٭ ,&alpha; are variables specific to each example. 3.2. Cascade Correlation Neural Network The training of back-propagation neural networks is considered to be a slow process because of the step-size and moving target problems [35]. To overcome these problems cascade neural networks were developed. These are &ldquo;self organizing&rdquo; networks [35] with topologies which are not fixed. The supervised training begins with a minimal network topology and new hidden nodes are incrementally added to create a multi-layer construction. The new hidden nodes are added to make the most of the correlation between the new node&rsquo;s output and the remaining error signal that the system is being adjusted to eliminate. The weights of a new hidden node is fixed and not changed later, hence making it a permanent feature detector in the network. This feature detector can then be used to generate outputs or to create other more complex feature detectors [35]. In a CCNN, the number of input nodes is determined by the input features, while the number of output nodes is determined by the number of different output classes. The training of a CCNN starts with no hidden nodes. The direct input-output connections are trained using the entire training set with the aid of the back propagation learning algorithm. Hidden nodes are then added gradually and every new node is connected to every input node and to every preexisting hidden node. Training is carried out using the training vector and the weights of the new hidden nodes are adjusted after each pass [35]. Cascade correlation networks have a number of attractive features including a very fast training time, often a hundred times faster than a perceptron network [35]. This makes cascade correlation network suitable for use with large training sets. Typically, cascade correlation networks are fairly small, often having fewer than a dozen neurons in the hidden layer [36][37]. This can be contrasted with probabilistic neural networks which require a hidden-layer neuron for each training case. Also, the training of CCNNs is quite robust, and good results can usually be obtained with little or no adjustment of parameters [35-37]. International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 7 As with all types of systems, there are some potential pitfalls to using CCNNs. They have an extreme potential for over fitting the training data [38]; this results in excellent accuracy on the training data but poor accuracy on new, unseen data [39][40]. CCNNs are usually less accurate than probabilistic and general regression neural networks on small to medium size problems but scale up to handle large problems far better than probabilistic or general regression networks [35]. 4. DISCUSSION The values for negative and positive results in an experiment are likely to be the most useful practically. These values are influenced by the various performance criteria. In order for consistency with all other references [8-14] the performance criteria used are accuracy (the fraction of all correct predictions), sensitivity (the fraction of positive cases correctly classified) and specificity (the fraction of negative cases correctly classified). These are defined as follows: TP TN FP FN TP TN Accuracy + + + + = (4) TN FP TN Specificity + = (5) TP FN TP Sensitivity + = (6) The numbers of true positive, true negative, false positive and false negative results are indicated by TP, TN, FP and FN respectively, defined as follows: Total positives Correct positive predictions TP = (7) Total negatives Incorrect negative predictions FP = (8) Total negative Correct negative predictions TN = (9) Total positive Incorrect positive predictions FN = (10) In these equations: &ldquo;Correct positive predictions&rdquo; is the total number of cases for which the system correctly predicts a binding protein; &ldquo;Incorrect positive predictions&rdquo; is the total number of cases for which the system incorrectly predicted that a protein is binding; &ldquo;Correct negative predictions&rdquo; is the total number of cases for which the system correctly predicts a non binding protein; &ldquo;Incorrect negative predictions&rdquo; is the total number of cases for which the system International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 8 R ad ial P o lyno m ial D o t A no va 40.0% 50.0% 60.0% 70.0% 80.0% 90.0% Accuracy Experiment Kernel Comparision of SVM with differant kernel types incorrectly predicted that a protein is non binding; &ldquo;Total positives&rdquo; is the sum of cases for binding proteins (Number of associated cases used in testing); &ldquo;Total negatives&rdquo; is the sum of cases for which a protein is non binding (Number of un-associated cases used in testing) [45][46]. 4.1 Jack-knife Technique The Jack-knife evaluation technique [40] was employed to evaluate the performances of the learning systems described in this paper. The Jack-knife technique is usually implemented to provide a correct statistical evaluation of the performance of a classifier when applied to a limited number of samples divided into two sets: a training set and testing set. In practice, a random number generator is used to select the samples used for training and the samples kept for testing. The classification error varies with the training and testing sample sets and, for a finite number of samples, an error-counting procedure is used to estimate the performance of the classifier [40]. In each experiment described in this paper, 80% of the available samples were randomly selected and used for training while the remaining 20% were used for testing. Therefore 287 samples were used for training and 72 for testing. The data were divided randomly into training and testing sets using the Jack-knife technique. The results were then analyzed to assess the performance. 4.2 Optimising Machine learning algorithms In order to determine which of the two machine learning algorithms is more suitable for predicting DNA binding proteins, SVM and CCNN systems were optimised to find the best parameters and topology, as described in the next two subsections.. 4.2.1 Optimising the SVM for final comparison The SVM experiments were carried out using the mySVM program and to optimise performance both the kernel and its parameters were determined empirically because there are no known guidelines to help choose them [41]. For the work reported here, several kernel types were tested including Dot, Polynomial, Radial and ANOVA, The results obtained are illustrated in Figure 2. Figure 4. Comparison of SVMs with different kernel types to predict DNA-BPs. International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 9 The resulting values for TP, FP, FN, TN, Accuracy, Specificity and Sensitivity for different values of Gamma 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1 9 17 25 33 41 49 57 65 73 81 89 97 Gamma Percentage TP FP FN TN Accuracy Specificity Sensitivity It was found that the ANOVA kernel, which is defined as ( ) ( ( ( ))) d i i k x, y = &sum;exp &minus;  x &minus; y (9) provides the best results. In equation (9), a sum of products of exponential functions in the x and y directions defines the ANOVA kernel and the shape of the kernel is controlled by the parameters &gamma; (Gamma) and d (degree). To complete the SVM optimisation it was necessary to determine the values of these parameters. During each iteration, &gamma; was incremented from 1 to 100. For each value of gamma values of the seven performance criteria TP, FP, FN, TN, Accuracy, Specificity and Sensitivity were generated, by averaging over ten iterations. The value of d was incremented from 1 to 10. The results for different values of &gamma; are shown in Figure 5. The best result was obtained using a value of &gamma; equal to 2. Figure 5. Comparison of SVM performance criteria TP, FP, FN, TN, Accuracy, Specificity and Sensitivity, for different values of Figure 6 shows the percentage accuracy of correct DNA-BP prediction when the value of &gamma; is fixed at 2 and the value of d is varied between 1 and 10. As shown in this figure, optimum performance is obtained when the ANOVA kernel used is and the &gamma; and d parameters are set to 2 and 5 respectively. Using the ANOVA kernel and these optimised parameters, resulting values obtained were 86.7% for accuracy, 91.1% for sensitivity and 85.3% for specificity. International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 10 Comparision of SVM for different degree values ( Gamma value fixed = 2 ) 40% 45% 50% 55% 60% 65% 70% 75% 80% 85% 90% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Degree Accuracy The resulting values for TP, FP, FN, TN, Accuracy, Specificity and Sensitivity for 1 hidden layer with different value of hidden nodes 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 Hidden Nodes Percentage TP FP FN TN Accuracy Specificity Sensitivity Figure 6 Percentage accuracy using SVM, with &gamma; set to 2 and for different values of d. 4.2.2 Optimising the CCNN for final comparison The NN has proven to be a very useful tool for solving many real-life problems. However, efficient implementation of the NN usually requires long training sessions [46] which depend on the training vector and on the topology of the NN [47]. Several topologies were investigated in previous studies [30-35][47] for several applications not related to DNA-BP prediction. These topologies included: Elman back-propagation, feed-forward back-propagation and cascade feed forward back-propagation. It was found in all these works that the CCNN provided the best performance in terms of convergence time and optimum topology. Hence, we decided to build on these findings and use a CCNN in our work. In this network, the first layer has connecting weights to the input layer and each subsequent layer has weights connecting it to all previous layers including the input layer.Two sets of experiments were carried out one using a network with one hidden layer with different value of hidden nodes, and the other using a network with two hidden layers and varying numbers of hidden nodes. From the results obtained it was concluded that a CCNN with 1 hidden layer provided the best results. The network was trained by changing the numbers of nodes from 1 to 50 in the hidden layer. For each number of hidden nodes, the values of the seven performance criteria TP, FP, FN, TN, Accuracy, Specificity and Sensitivity were generated, by averaging over ten iterations. Figure 7 shows the results obtained. Figure 7 Comparison of performance criteria TP, FP, FN, TN, Accuracy, Specificity and Sensitivity for a CCNN with 1 hidden layer and varying numbers of hidden nodes. International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 11 Comparision of CCNN for one hidden layer with many hidden nodes 0.5 0.55 0.6 0.65 0.7 0.75 0.8 0.85 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 Hidden Node Accuracy Figure 8 shows the variation of accuracy with number of hidden nodes for a CCNN with 1 hidden layer and it can be seen that 5 hidden nodes gave the best performance. The optimised values obtained for Accuracy, Sensitivity and Specificity were 75.4%, 82.6% and 72.4% respectively. Figure 8 The variation of performance with number of hidden nodes for a CCNN with single hidden layer. 4.3. Comparing the performance and result analysis After optimising SVM and CCNN learning algorithms, we compared their prediction performances. As indicated before the SVM uses the ANOVA kernel with &gamma; and d parameters set to 2 and 5 respectively and the CCNN has 1 hidden layer with 5 hidden nodes. For all the training and testing experiments, the Jack-knife technique was applied to obtain the training and testing sets. According to the experiments, the CCNN requires longer training times. On the other hand, the SVM was very fast in training and on average provided the best performance, achieving 86.7% successful prediction of DNA-BP. Figure 9 shows a graphical comparison of DNA-BP accuracy for SVM and CCNN. For this work the learning process for both algorithms continues until a termination criterion is met and the training process has fully converged regardless of the number of training iterations required. We believe that this is a more accurate method of comparing different learning experiments and algorithms than the fixed number of iterations used in [16]. If a fixed number of iterations is used to compare the learning performance then we may end up comparing a fully converged learning system with a partially converged system. Another difference between our work and [16] lies in the very definition of the Jack-knife method. In [16] the protein sets are randomly separated into N parts. Each time, one part is used for testing and the others are used for training. This is repeated until each part forms the testing dataset exactly once. However, the overall performance depends on the type of proteins within each set. Without this information, it is impossible to re-produce their work. In our work, the training and testing sets are found randomly, and the system accuracy is taken to be the average of 10 learning experiments. This should make it much easier for other researchers to compare their future results with ours. International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 12 Comparison of DNA-BP accuracy for SVM and CCNN 60% 65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Experiments Accuracy SVM CCNN Figure 9 Graphical comparison of experiments results for DNA-BPs prediction using SVM and CCNN systems. 5. CONCLUSIONS AND FUTURE WORK In this paper, the implementation of two Machine learning systems for the identification of DNA-BPs has been described. The performance of both SVM and CCNN systems were evaluated using the Jack-knife method, and compared to obtain the best prediction results for DNA-BPs. An accuracy of 86.7% for SVM and 75.4 % for CCNN was achieved. These values are comparable with previously published studies giving accuracies ranging from 67% to 100% [11-17]. However, our result obtained using SVM and Jack-knife technique is higher than those reported previously using the same combination. As explained in the methodology and system design section on feature extraction, selected features used together can distinguish DNA-BPs from non-DNA-binding ones more accurately than when they are used separately [16]. Machine learning systems can exploit this observation. The implementations described here use three classes of features and the results are highly encouraging. It would be straightforward to include new features into our machine learning system, which might improve the performance. Besides including more features, another potential approach for improving the prediction power of the SVM would be through development of models specific to a class, a family or even motifs [49]. REFERENCES 1. Luscombel N.M., Austin S.E., Berman H.M., Thornton J.M. An overview of the structures of protein&ndash; DNA complexes. Genome Biol. 2000;1:1&ndash;37. 2. Latchman DS , Transcription factors: an overview&quot;. Int. J. Biochem. Cell Biol. (1997); 29 (12):1305-12 3. T Laux, J Seurinck, and R B Goldberg, A soybean embryo cDNA encodes a DNA binding protein with histone and HMG-protein-like domains. Nucleic Acids Res. 1991; 19(17): 4768. 4. Nelson, H. C. M. (1995) Structure and function of DNA-binding proteins. Curr. Opin. Genet. Devel. 5, 180-189 5. Wegner,M. et al (1993) POU-domain proteins: structure and function of developmental regulators. Curr. Opin. Cell Biol. 5, 488-498 6. Marcotte E.M., Pellegrini M., Ng H.-L., Rice D.W., Yeates T.O., Eisenberg D. Detecting protein function and protein&ndash;protein interactions from genome sequences. Science. 1999;285:751&ndash;753. International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 13 7. Lu X., Zhai C., Gopalakrishnan V., Buchanan B.G. Automatic annotation of protein motif function with Gene Ontology terms. BMC Bioinformatics. 2004;5:122. 8. Pellegrini M., Marcotte E.M., Thompson M.J., Eisenberg D., Yeates T.O. Assigning protein functions by comparative genome analysis: protein phylogenetic profiles. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1999;96:4285&ndash;4288. 9. S. Jones, P.v. Heyningen, H.M. Berman and J.M. Thornton, Protein&ndash;DNA interactions: a structural analysis, J. Mol. Biol. 287 (1999), pp. 877&ndash;896 10. Ren et al., Genome-wide location and function of DNA binding proteins, Science 290 (2000), pp. 2306&ndash;2309. 11. Ahmad S., Gromiha M.M., Sarai A. Analysis of DNA-binding proteins and their binding residues based on composition, sequence and structural information. Bioinformatics. 2004;20:477&ndash;486. 12. 14S. Ahmad and A. Sarai, PSSM-based prediction of DNA binding sites in proteins BMC, Bioinformatics 6 (2005), p. 33. 13. Jones S., Shanahan H.P., Berman H.M., Thornton J.M. Using electrostatic potentials to predict DNAbinding site on DNA-binding proteins. Nucleic Acids. Res. 2003;31:7189&ndash;7198. 14. I.B. Kuznetsov, Z. Gou, R. Li and S. Hwang, Using evolutionary and structural information to predict DNA-binding sites on DNA-binding proteins, Proteins 64 (2006), pp. 19&ndash;27. 15. C. Yan, M. Terribilini, F. Wu, R.L. Jernigan, D. Dobbs and V. Honavar, Predicting DNA-binding sites of proteins from amino acid sequence BMC, Bioinformatics 7 (2006), p. 262. 16. Nitin Bhardwaj, Robert E. Langlois, Guijun Zhao, and Hui L. Kernel-based machine learning protocol for predicting DNA-binding proteins. 2005; 33(20): 6486&ndash;6493 17.Nitin Bhardwaj and Hui Lu. Residue-level prediction of DNA-binding sites and its application on DNA-binding protein predictions.2007; FEBS Letters Pages 1058-1066 18.Thomas E. Creighton&#39;s book &quot;Proteins, Structures and Molecular Properties&quot;, 2nd ed. 1993, W. H. Freeman and Co.:p.5. 19.Word J.M., Lovell S.C., Richardson J.S., Richardson D.C. Asparagine and glutamine: using hydrogen atom contacts in the choice of side-chain amide orientation. J. Mol. Biol. 1999;285:1735&ndash;1747. 20.Brooks B., Bruccoleri R.E., Olafson B., States D., Swaminathan S., Karplus M. CHARMM: a program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations. J. Comput. Chem. 1983;4:187&ndash; 217. 21.Gilson M., Sharp K., Honig B. Calculating electrostatic interactions in bio-molecules: method and error assessment. J. Comput. Chem. 1988;9:327&ndash;335. 22.Jayaram B., Sharp K.A., Honig B. The electrostatic potential of B-DNA. Biopolymers. 1989;28:975&ndash; 993. 23.Sharp K.A., Honig B. Electrostatic interactions in macromolecules: theory and applications. Annu. Rev. Biophys. Biophys. Chem. 1990;19:301&ndash;332. 24 S. Jones, H. Shanahan, H Berman, and J. Thornton Using electrostatic potentials to predict DNAbinding sites on DNA-binding proteins. Nucleic Acids Res. 2003; 31(24): 7189&ndash;7198. 25.Rocchia W., Alexov,E. and Honig,B. (2001) Extending the applicability of the nonlinear Poisson&ndash; Boltzmann equation: multiple dielectric constants and multivalent ions. J. Phys. Chem. B, 105:, 6507&ndash; 6514. 26.B. Brooks, R.E. Bruccoleri, B. Olafson, D. States, S. Swaminathan and M. Karplus, CHARMM: a program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations, J. Comput. Chem. 4 (1983), pp. 187&ndash;217. 27. W. Kabsch and C. Sander, Dictionary of protein secondary structure: pattern recognition of hydrogenbonded and geometrical features, Biopolymers 22 (1983), pp. 2577&ndash;2637. International Journal on Bioinformatics &amp; Biosciences (IJBB) Vol.2, No.2, June 2012 14 28. Sathyapriya R., Vishveshwara S. Interaction of DNA with clusters of amino acids in proteins. Nucleic Acids Res. 2004;32:4109&ndash;4118. 29. Frank,R.J., Davey,N., Hunt,S.P., J.Intell.Robot.Syst. : 1997 p 31,91. 30. Acir,N.,Guzelis,C., Expert.Syst.Appl.:2004.27,451. 31. Qahwwaji,R.,Colak, T, Automatic Short Term SolarFlare Predection Using Machine Learning and Sunspot Associations, Springer, New York, .:2007 p.195-211. 32. Qu, M.,Shih,F.Y.,Jing,J.,Wang,H.M., Solar Phys. .: 2003,p 217,157. 33. Pal,M., Mather,P.M.,Futur.Gener.Comput.Syst. .: 2004,p 20,1215 34. Huang, Z.,Chen,H.C.,Hsu,C.J, Chen,W.H.,Wu,S.S.,Decis.Support Syst.: 2004,p37,543. 35. Distante, C.,Ancona, N., Siciliano, P.,Sens.Actuators B: Chem. .: 2003,p88,30. 36.Vapnik,V.,The Nature of Statistical Learning Theory, Springer, New York,1999 p.138 37. Stephen Ruping(2000); http://www-ai.cs.uni-dertmund.de/software/mysvm/ 38. Joachims, Thorsten, Making large-scale SVM learning practical. In Advances in Kernal Methodssupport vector learning, chapter 11,B.Schoe1kopf and C.Burges and A.Smola(ed.), MIT Press,1999. 39. Fahlmann, S.E., Lebiere, C., In Touretzky, D.S.(ed.) Advances in Neural Information Processing System 2(NIPS-2), Morgan Kaufmann, Denver, 1989 p.524. 40.Shet, R.N., Lai, K.H., Edirisingh, E., Chung, P.W.H.,In : Marques,J.S.,de la Pe&rsquo;rez,B.N.,Pina,P.(eds.)Pattren Recognition and Image Analysis , Lecture Notes in Computer Science,vol.3523, Springer, Berlin, 2005 p.343 41. http://www.dtreg.com/cascade.htm 42.Smieja, F.J., Circuits Syst. Signal Process.:1993, p12,331. 43.Schetinin, V., Neural process. Lett.:2003, p 17,21. 44.Fukunaga, K., Introduction to Statistical Pattern Recognition, Academic, New York, 1990, p.220. 45.Manik, A., Singh, A., Yan, S., In Berkowitz,E.G.(ed.) Fifteenth Midwest Artificial Intelligence and Cognitive Science Conference, Omnipress,Chicago, :2004, p.74. 46.Q. Ma, et al., &quot;Principal Component Analysis and Artificial Neural Networks Applied to the Classification of Chinese Pottery Neolithic age&quot;, Analytica Chimica Acta Journal, 2000.406: pp. 247- 256. 47.Qahwaji,R.,Colak, T., In : Chu, H.W., Aguilar,J.,Rishe,N., Azoulay,J.(eds) the third international conference on Cybernetics and Information Technologies, System and Applications, International Institute of Informatics and Systemic, Orlando, 2006b, p.192 48. J. Kim, et al., &quot;Linear And Non-Linear Pattern Recognition Models For Classification Of Fruit From Visible-Near Infrared Spectra&quot;, Chemometrics And Intelligent Laboratory Systems, 2000. 51: pp.,201 49.Harrison S.C. A structural taxonomy of DNA-binding domains. Nature. 1991;353:715&ndash;719. 50.Fawcett, T., Pattern Recognition Letters. .: 2006, p. 27, 861. 51. Chernesky, M., Jang, D., Krepel, J., Sellors, J. &amp; Mahony, J.,Impact of reference standard sensitivity on accuracy of rapid antigen detection assays and a leukocyte esterase dipstick for diagnosis of Chlamydia trachomatis infection in first-void urine specimens from men. Journal of Clinical Microbiology ,1999, p. 37, 2777 - 2780. 52. Mitchell, Tom. M. 1997. Machine Learning. New York: McGraw-Hill.

<strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidney</strong><strong>s</strong><strong> epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Radom, Poland</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>С.И. Доломатов, В.А. Жуков </strong> <strong>S.I. </strong><strong>Dolomatov, </strong><strong>W. </strong><strong>Zukow</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Эпигенетика почек</strong> <strong>Kidneys epigenetics</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radom, 2019</strong> <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Radom, Poland</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>С.И. Доломатов, В.А. Жуков </strong> <strong>S.I. </strong><strong>Dolomatov, </strong><strong>W. </strong><strong>Zukow</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Эпигенетика почек</strong> <strong>Kidneys epigenetics</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radom, 2019</strong> <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; <strong>Reviewers:</strong> <strong>dr hab. </strong><strong>R</strong><strong>. </strong><strong>Muszkieta, prof. nadzw.</strong><strong> (</strong><strong>Poland</strong><strong>)</strong> <strong>dr hab. M</strong><strong>. </strong><strong>Napierała, prof. nadzw</strong><strong> (</strong><strong>Poland</strong><strong>)</strong> &nbsp; <strong>АННОТАЦИЯ</strong> В книге представлены сведения о роли эпигенетических механизмов в системе контроля функции почек в норме и при патологии. Результаты анализа роли эпигенетического контроля экспрессии генов транспортных и регуляторных белков почки в норме указывают, во-первых, на высокую пластичность процессов изменения экспрессии генов. Во-вторых, иллюстрируют их способность адекватно реагировать на изменения параметров гомеостатических функций почек, что, в свою очередь, позволяет рассматривать данные процессы в качестве еще одного звена управления деятельностью органа наряду с нейро-эндокринными и внутриорганными уровнями гуморального контроля водно-солевого баланса организма. Приведены факты, подчеркивающие вовлеченность гуморальных факторов системного действия и внутрипочечных систем гуморального контроля в процессы эпигенетической перестройки экспрессии генов ренальной паренхимы в норме и при патологии. Также анализируется роль факторов среды в регуляции экспрессии генов. &nbsp; <strong>ANNOTATION</strong> The book provides information about the role of epigenetic mechanisms in the system of monitoring renal function in normal and pathological conditions. The results of the analysis of the role of epigenetic control of gene expression of kidney transport and regulatory proteins normally indicate, firstly, the high plasticity of gene expression change processes. Secondly, they illustrate their ability to adequately respond to changes in the parameters of homeostatic functions of the kidneys, which, in turn, makes it possible to consider these processes as another element in the management of organ activity along with neuro-endocrine and intraorgan levels of the humoral control of the body&rsquo;s water-salt balance. The facts that emphasize the involvement of humoral factors of systemic action and intrarenal systems of humoral control in the processes of epigenetic rearrangement of the expression of renal parenchyma genes in normal and pathological conditions are presented. The role of environmental factors in the regulation of gene expression is also analyzed. &nbsp; <strong>Ключевые слова: почки, эпигенетика.</strong> <strong>Key words: kidneys, epigenetics.</strong> &nbsp; &copy; The Author(s) 2019. This monograph is published with Open Access. Open Access This monograph is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited. &nbsp; &nbsp; Attribution &mdash; You must attribute the work in the manner specified by the author or licensor (but not in any way that suggests that they endorse you or your use of the work). Noncommercial &mdash; You may not use this work for commercial purposes. Share Alike &mdash; If you alter, transform, or build upon this work, you may distribute the resulting work only under the same or similar license to this one. &nbsp; Zawartość jest objęta licencją Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 4.0 &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; <strong>DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.</strong><strong>3270699</strong> &nbsp; <strong>PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Polska ul. 1905 roku 26/28 26-600 Radom Tel: 048 383 66 05 mail: med@rsw.edu.pl &nbsp; <strong>144</strong><strong> p. Number of characters: 2</strong><strong>50</strong><strong> 000 (with abstracts). Number of images:</strong><strong> 4 </strong><strong>x 1000 characters (lump sum) =</strong><strong> 4 </strong><strong>000 characters.</strong> <strong>Total: Number of characters: 2</strong><strong>54</strong><strong> 000 (with abstracts, summaries and graphics) = 6,</strong><strong>35</strong><strong> sheet publications.</strong> <strong>СОДЕРЖАНИЕ</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ВВЕДЕНИЕ</strong> <strong>7</strong> <strong>ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ</strong> <strong>8</strong> <strong>INTRODUCTION</strong> <strong>11</strong> <strong>GENERAL INFORMATION ON EPIGENETIC MECHANISMS</strong> <strong>13</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ВВЕДЕНИЕ И ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ&raquo;</strong> <strong>16</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 1. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ</strong><strong> </strong><strong>ФУНКЦИИ</strong><strong> </strong><strong>ПОЧЕК</strong><strong> </strong><strong>В</strong><strong> </strong><strong>НОРМЕ</strong> <strong>2</strong><strong>1</strong> <strong>1.1. ПЛАСТИЧНОСТЬ СИСТЕМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> <strong>23</strong> <strong>1.2. ЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА В СИСТЕМЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КОНТРОЛЯ ГОМЕОСТАЗА</strong> <strong>27</strong> <strong>1.2.1. АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИН (АВП)</strong> <strong>27</strong> <strong>1.2.2. НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ</strong> <strong>30</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong><strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК В НОРМЕ&raquo;</strong> <strong>33</strong> <strong>ГЛАВА 2. НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> <strong>47</strong> <strong>2.1. ИЗМЕНЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, КАК ФАКТОР ИНДУКЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> <strong>49</strong> <strong>2.2. ГИПОКСИЯ</strong> <strong>50</strong> <strong>2.3. ГИПЕРГЛИКЕМИЯ</strong> <strong>52</strong> <strong>2.4. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ</strong> <strong>54</strong> <strong>2.5. ЭНДОКРИНОПАТИИ</strong> <strong>57</strong> <strong>2.6. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПАТОГЕННЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ</strong> <strong>59</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ&raquo;</strong> <strong>61</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> <strong>69</strong> <strong>3.1. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)</strong> <strong>70</strong> <strong>3.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ.</strong> <strong>76</strong> <strong>3.3. ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА-бета1 </strong> <strong>79</strong> <strong>3.4. МОЛЕКУЛА ОКСИДА АЗОТА (</strong><strong>NO</strong><strong>)</strong> <strong>83</strong> <strong>3.5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ СИСТЕМЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК</strong> <strong>87</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ&raquo;</strong> <strong>89</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 4. БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> <strong>105</strong> <strong>4.1. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ АНАЛИЗА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС В ОНКОЛОГИИ</strong> <strong>107</strong> <strong>4.1.1. Рецепторы к А-</strong><strong>II</strong> <strong>107</strong> <strong>4.1.2. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент (АСЕ-1)</strong> <strong>108</strong> <strong>4.1.3. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент-2 (АСЕ-2) и ось ACE2/Ang-(1&ndash;7)/M</strong><strong>AS</strong><strong>1</strong> <strong>110</strong> <strong>4.1.4. Ангиотензиноген</strong> <strong>111</strong> <strong>4.1.5. (Про)Ренин</strong> <strong>112</strong> <strong>4.2. ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КАК ВОЗМОЖНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ЭКСПРЕССИИ ПРОТЕИНОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ</strong> <strong>114</strong> <strong>4.3. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭКСПРЕССИИ КОМПОНЕНТОВ РАС И ЛОКАЛЬНАЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА</strong> <strong>116</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ&raquo;</strong> <strong>120</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ВВЕДЕНИЕ</strong> &nbsp; Заболевание почек является одной из наиболее актуальных глобальных проблем современной медицины. Данные медицинской статистики показывают неуклонный рост числа нефрологических пациентов, нуждающихся в диализе и трансплантации органа (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Zununi Vahed S. et al., 2016). Дополняет драматичность картины тот факт, что данная тенденция демонстрирует актуальность и в отношении детей, включая новорожденных (Woroniecki R. et al., 2011; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). Проблема носит серьезный характер, но даже привлечение к ее преодолению подходов генетики, основанных на законах моногенного наследования Г. Менделя, не в полной мере решает поставленную задачу. Выводы специалистов по медицинской генетике, изучающих наследование патологических признаков, способствующих повышению рисков возникновения почечной недостаточности, сопровождаются констатацией практической значимости выяснения эпигенетических механизмов поражения ткани почек (K&ouml;ttgen A. et al., 2010; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016; Ma R.C.W., 2016). Действительно, обзоры результатов экспериментальных и клинических исследований, указывают на необходимость более глубокого развития научного направления, связанного с эпигенетическими механизмами патогенеза почечной недостаточности (Thomas M.C., 2016; Witasp A. et al., 2017). Вместе с тем, особенность деятельности почки заключается в том, что различные сегменты ее структурно-функциональной единицы &ndash; нефрона, обладают существенными отличиями между собой, связанными с их транспортными возможностями, набором гуморальных факторов регуляции их активности и физико-химическими параметрами среды микроокружения. Действительно, гомеостатические функции разных отделов нефрона, координируются достаточно сложной системой гуморальных факторов, определяющих физиологические и патофизиологические механизмы реакции почек на изменения параметров водных бассейнов организма и внешних неблагоприятных воздействий. К числу таких гуморальных факторов следует отнести ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) (Lee-Son K., Jetton J.G, 2016), оксид азота (Shirodkar A.V., Marsden P.A., 2011), трансформирующий фактор роста-бета (Shi M. et al., 2011) и т.д. Перечисленные гуморальные факторы контроля органогенеза и гомеостатических функций почек требуют более глубокого изучения, поскольку могут также являться медиаторами структурно-функциональных нарушений ренальной паренхимы, связанных, в том числе и с эпигенетическими преобразованиями процессов транскрипции и трансляции в условиях острой и хронической почечной недостаточности. С этих позиций, актуальность эпигенетического подхода обусловлена тем, что, во-первых, сведения об изменениях экспрессии генов, осуществляющих контроль над биосинтезом и экспрессией протеинов ренальной паренхимы, а также системных и внутрипочечных гуморальных факторов регуляции гомеостатической функции почек могут быть использованы в совершенствовании методов современной лабораторной диагностики заболеваний почек (Kobori H. et al., 2008). Во-вторых, выяснение эпигенетических механизмов патогенеза почечной недостаточности открывает перспективу в разработке принципиально новых фармакологических препаратов, в том числе, контролирующих синтез ренальной паренхимой различных физиологически активных молекул (Marumo T. et al., 2008; Reddy M.A, Natarajan R., 2015). В-третьих, выяснение эпигенетических механизмов прогрессирования почечной недостаточности позволяет по-новому оценить спектр применения и нефропротекторных свойств уже известных и широко применяемых препаратов, действие которых основано на коррекции активности гуморальных систем контроля гомеостатических функций органа (Reddy M.A. et al., 2014; Hayashi K. et al., 2015). Таким образом, мы видим свою задачу в том, чтобы попытаться интегрировать современные достижения молекулярной биологии и биохимии в уже существующую систему научных представлений о физиологических механизмах регуляции деятельности почек и патофизиологических процессах патогенеза становления и прогрессирования почечной недостаточности. Следовательно, цель нашей работы сводится к выяснению нескольких вопросов. Во-первых, какова роль эпигенетической трансформации хроматина и микро РНК в физиологических механизмах регуляции деятельности почек? Во-вторых, какова роль эпигенетических процессов нарушения баланса системного и внутрипочечного метаболизма гуморальных факторов регуляции функции почек в становлении и прогрессировании почечной недостаточности? <strong>ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ</strong> &nbsp; Эпигенетика &mdash; современное научное направление, изучающее механизмы регуляции экспрессии генов. Эпигенетические механизмы не оказывают влияния на первичную структуру нуклеиновых кислот (Beckerman P. et al., 2014) и реализуются процессами метилирования и деметилирования ДНК (van der Wijst M.G.P. et al., 2015), РНК (Saletore Y. et al., 2013) и посттрансляционным процессингом гистоновых белков (Voon H.P.J., Wong L.H., 2016; Jamal A. et al., 2012). По нашему мнению, важно отметить, что процессы синтеза и постранскрипционного процессинга микро РНК находятся под жестким контролем энзимов (Treiber T. et al., 2019; Michlewski G., C&aacute;ceres J.F., 201(). Помимо этого, микро РНК могут выполнять важную функцию в регуляции биосинтеза белка на уровне транскрипции или трансляции (Petrillo F. et al., 2017; Thomas M.J. et al., 2018). По данным авторов цитируемых обзоров, изучение метаболизма микро РНК в различных биологических средах организма способствует разработке принципиально новых методов диагностики и лечения заболеваний почек. Помимо этого, эпигенетические механизмы принимают участие в адаптивных реакциях организма и популяции в ответ на изменения факторов среды через модуляцию экспрессии генов (Zama A.M., Uzumcu M., 2010). Одним из наиболее изученных эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов является процесс метилирования ДНК. Данный процесс заключается в присоединении метиловых групп (CH₃) к одному из четырех видов нуклеотидов ДНК путем образования между ними ковалентной связи, однако, порядок последовательности нуклеотидов в цепи ДНК при этом не меняется (Lister R. et al., 2009;Woroniecki R. et al., 2011). За присоединение метиловых групп к нуклеотидам отвечает один из четырех изоферментов ядерных ДНК-метилтрансфераз (DNMT) &ndash; а именно DNMT1, DNMT2, DNMT3a или DNMT3b (Reddy M.A., Natarajan R., 2015; Efimova O.A. et al., 2012). DNMT1 распознает полуметилированную ДНК (каждую из её цепей) во время репликации (Bechtel W. et al., 2010). DNMT3a и DNMT3b обеспечивают метилирование ДНК de novo, т. е. повторно, в новых сайтах. Функция DNMT2 до сих пор является предметом дискуссии (Jamal A. et al., 2012). ДНК-метилтрансферазы обладают способностью встраивать особые &laquo;метки&raquo; в нуклеиновые кислоты, что приводит к изменению экспрессии данных генов (van der Wijst M.G.P. et al., 2015). Высказывается предположение о том, что эпигенетические &laquo;метки&raquo; в цепи ДНК блокируют процесс транскрипции более двух третей объема ДНК (Ponnaluri V.K.C. et al., 2016). Таким образом, клетки организма применяют ковалентную модификацию ДНК с целью регуляции экспрессии генов по так называемому принципу &ldquo;on/off&rdquo; (Quarta C. et al., 2016). Метилирование ДНК в большинстве случаев происходит на цитозиновом азотистом основании (С), располагающимся в паре с гуанином (G), на так называемых CpG-участках, или CpG-кластерах (Dwivedi R.S. et al., 2011). В человеческом организме около 70-80% CpG-динуклеотидов находятся в метилированном состоянии (Ziller M.J. et al., 2013). Участки цепи ДНК, где плотность CpG-кластеров особенно высока, называют CpG-островками (Zhang D. et al., 2009). Однако процесс метилирования ДНК осуществляется на участках с пониженной плотностью CpG-динуклеотидов (Ziller M.J. et al., 2013). Наряду с процессом метилирования ДНК большое значение в эпигенетической регуляции экспрессии генов имеет процесс деметилирования (van der Wijst M.G.P. et al., 2015; Yefimova O.A. et al., 2012). Деметилирование ДНК &ndash; процесс высвобождения ДНК от метильных групп, который осуществляется при помощи специальных ферментов демиталаз (Auclair G., Weber M., 2012). Кроме того, к эпигенетическим механизмам относят также модификации белков-гистонов в результате процессов ацетилирования, деацетилирования, фосфорилирования, убиквитинирования и др. (Ganai S.A. et al., 2016; Araki Y., Mimura T., 2017;). Процессы ацетилирования и деацетилирования возможны благодаря ряду специфических ферментов &mdash; гистонацетилазам (ацетилтрансферазам, HAT) и гистондеацетилазам (HDAC) (Gong F. et al., 2016). Фосфорилирование же происходит за счет ферментов киназ (фосфотрансфераз) (Araki Y., Mimura T., 2017; Nathan D. et al., 2012). Ковалентная модификация гистонов, как правило, ослабляет связь гистонового кора нуклеосомы и ДНК, что способствует доступности молекулы ДНК для процесса транскрипции (Rossetto D. et al., 2012). Однако, это правило не носит универсальный характер. Например, ацетилирование лизина в положении 27 гистона H3 (H3K27ac) ведёт к усилению экспрессии генов. Сочетание ацетилированного лизина 14 (H3K14ac) и фосфорилированного серина 10 гистона H3 (H3S10ph) так же говорит о повышенной экспрессии генов (Chen K.W., Chen L., 2017). Наряду с этим другие модификации, а именно ацетилирование лизина H2AK5, H2BK20, H3K14, H4K5 и др. и фосфорилирование треонина H3T3 и серина H3S28 и H4S1 аналогично приводят к активированию гена (Araki Y., Mimura T., 2017; Wang Z. et al., 2008; Rossetto D. et al., 2012). Деацетилирование гистонов, напротив, сопровождается инактивацией гена, поскольку влечет за собой конденсацию ДНК и невозможность протекания транскрипции (Ganai S.A. et al., 2016). Посттранскрипционная экспрессия генов регулируется таким эпигенетическим механизмом как интерференция РНК. Интерференция РНК &mdash; это процесс подавления процесса биосинтеза белка (транскрипция, трансляция) при помощи микро РНК (Nabzdyk C.S. et al., 2017). При этом микро РНК может оказывать непосредственное влияние на состояние трансляции (Dwivedi R.S. et al., 2011; Cui J. et al., 2017). Собственно процесс подавления экспрессии генов именуется сайленсингом (Cui J. et al., 2017). МикроРНК &mdash; это класс коротких одноцепочечных некодирующих РНК длиной в 21-24 нуклеотида (Dwivedi R.S. et al., 2011; Zhang D. et al., 2009). За производство микро РНК ответственны эндогенные некодирующие участки ДНК. Помимо трансляции микро РНК обладает способностью подавлять экспрессию генов на стадии транскрипции (Dwivedi R.S. et al., 2011). Все регуляторные эффекты микро РНК встроены в определенную систему эпигенетического контроля функций данной популяции клеток (Dwivedi R.S. et al., 2011). Анализируя современные данные литературы, можно предположить, что эпигенетические механизмы являются важным элементом адаптации на популяционном и организменном уровне, осуществляющим координацию экспрессии генов адекватно изменениям факторов внешней среды. В нашем сознании понятие &laquo;эпигенетические механизмы&raquo; чаще ассоциируются с феноменом фетального программирования. Между тем, их деятельность активно протекает и в постнатальный период онтогенеза. Сложно сказать в чем именно может иметь место несовершенство этой формы адаптивного ответа, однако, ее реализация зачастую сопряжена с активацией патогенетических механизмов различных систем органов. <strong>INTRODUCTION</strong> &nbsp; Kidney disease is one of the most pressing global problems of modern medicine. Medical statistics show a steady increase in the number of nephrological patients in need of dialysis and organ transplantation (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Zununi Vahed S. et al., 2016). The drama of the picture complements the fact that this trend also shows relevance for children, including newborns (Woroniecki R. et al., 2011; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). The problem is serious, but even the attraction of genetics approaches based on the monogenic inheritance laws of G. Mendel to its overcoming does not fully solve the problem posed. The findings of specialists in medical genetics who study the inheritance of pathological signs that increase the risk of renal failure are accompanied by a statement of the practical importance of finding out the epigenetic mechanisms of kidney tissue damage (K&ouml;ttgen A. et al., 2010; Lee-Son K., Jetton JG, 2016; Ma RCW, 2016). Indeed, reviews of the results of experimental and clinical studies indicate the need for a deeper development of the scientific direction related to the epigenetic mechanisms of the pathogenesis of renal failure (Thomas M.C., 2016; Witasp A. et al., 2017). At the same time, the peculiarity of the kidney activity is that the various segments of its structural and functional unit, the nephron, have significant differences among themselves related to their transport capabilities, a set of humoral factors regulating their activity and the physicochemical parameters of the microenvironment. Indeed, the homeostatic functions of different parts of the nephron are coordinated by a rather complex system of humoral factors that determine the physiological and pathophysiological mechanisms of the reaction of the kidneys to changes in the parameters of the body&rsquo;s water basins and external adverse effects. These humoral factors include the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) (Lee-Son K., Jetton JG, 2016), nitric oxide (Shirodkar AV, Marsden PA, 2011), transforming growth factor-beta (Shi M. et al., 2011), etc. The listed humoral factors controlling organogenesis and homeostatic functions of the kidneys require further study, since they can also mediate structural and functional disorders of the renal parenchyma, including epigenetic transformations of transcription and translation in conditions of acute and chronic renal failure. From this point of view, the relevance of the epigenetic approach is due to the fact that, firstly, information on changes in the expression of genes that control biosynthesis and expression of renal parenchyma proteins, as well as systemic and intrarenal humoral factors regulating the homeostatic function of the kidneys can be used to improve modern methods. laboratory diagnosis of kidney disease (Kobori H. et al., 2008). Secondly, the clarification of the epigenetic mechanisms of renal failure pathogenesis opens up the prospect of developing fundamentally new pharmacological drugs, including those controlling the synthesis of renal parenchyma of various physiologically active molecules (Marumo T. et al., 2008; Reddy MA, Natarajan R., 2015) . Third, clarifying the epigenetic mechanisms of progression of renal failure allows us to re-evaluate the range of applications and the nephroprotective properties of already known and widely used drugs, which are based on correcting the activity of the humoral control systems of homeostatic organ functions (Reddy MA et al., 2014; Hayashi K . et al., 2015). Thus, we see our task in trying to integrate modern advances in molecular biology and biochemistry into the already existing system of scientific ideas about the physiological mechanisms of regulating kidney activity and the pathophysiological processes of the pathogenesis of renal failure and progression. Consequently, the goal of our work comes down to clarifying a few questions. First, what is the role of epigenetic transformation of chromatin and micro RNA in the physiological mechanisms of regulation of kidney activity? Secondly, what is the role of the epigenetic processes of imbalance of the systemic and intrarenal metabolism of humoral factors regulating the function of the kidneys in the formation and progression of renal failure? <strong>GENERAL INFORMATION ON EPIGENETIC MECHANISMS</strong> &nbsp; Epigenetics is a modern scientific direction that studies the mechanisms of regulation of gene expression. Epigenetic mechanisms do not affect the primary structure of nucleic acids (Beckerman P. et al., 2014) and are implemented by DNA methylation and demethylation processes (van der Wijst MGP et al., 2015), RNA (Saletore Y. et al., 2013) and post-translational processing of histone proteins (Voon HPJ, Wong LH, 2016; Jamal A. et al., 2012). In our opinion, it is important to note that the processes of synthesis and post-transcriptional processing of micro RNA are tightly controlled by enzymes (Treiber T. et al., 2019; Michlewski G., C&aacute;ceres JF, 201 (). In addition, micro RNA can perform an important function in the regulation of protein biosynthesis at the level of transcription or translation (Petrillo F. et al., 2017; Thomas MJ et al., 2018). According to the authors of the cited reviews, the study of the metabolism of micro RNA in various biological media of the body contributes to the development of fundamentally new diagnostic methods and kidney disease treatment. of this, epigenetic mechanisms are involved in adaptive responses of the organism and population in response to changes in environmental factors through modulation of gene expression (Zama A.M., Uzumcu M., 2010). One of the most studied epigenetic mechanisms of regulation of gene expression is the process of DNA methylation. This process involves the addition of methyl groups (CH3) to one of four types of DNA nucleotides by forming a covalent bond between them, however, the order of the sequence of nucleotides in the DNA chain does not change (Lister R. et al., 2009; Woroniecki R. et al., 2011). One of the four nuclear DNA methyltransferase isoenzymes (DNMT), namely DNMT1, DNMT2, DNMT3a or DNMT3b, is responsible for the addition of methyl groups to nucleotides (Reddy M.A., Natarajan R., 2015; Efimova O.A. et al., 2012). DNMT1 recognizes semi-methylated DNA (each of its chains) during replication (Bechtel W. et al., 2010). DNMT3a and DNMT3b provide de novo methylation of DNA, i.e., repeatedly, in new sites. The DNMT2 function is still under discussion (Jamal A. et al., 2012). DNA methyltransferases have the ability to embed specific &ldquo;tags&rdquo; in nucleic acids, which leads to changes in the expression of these genes (van der Wijst M.G.P. et al., 2015). It is suggested that epigenetic &ldquo;tags&rdquo; in the DNA chain block the transcription process for more than two thirds of the DNA volume (Ponnaluri V.K.C. et al., 2016). Thus, the cells of an organism use covalent modification of DNA in order to regulate gene expression according to the so-called &ldquo;on / off&rdquo; principle (Quarta C. et al., 2016). DNA methylation in most cases occurs on the cytosine nitrogen base (C), which is paired with guanine (G), on the so-called CpG sites, or CpG clusters (Dwivedi R.S. et al., 2011). In the human body, about 70-80% of CpG dinucleotides are in the methylated state (Ziller M.J. et al., 2013). The portions of the DNA chain where the density of CpG clusters is particularly high are called CpG islands (Zhang D. et al., 2009). However, the process of DNA methylation is carried out in areas with low density of CpG dinucleotides (Ziller M.J. et al., 2013). Along with the process of DNA methylation, the process of demethylation is of great importance in the epigenetic regulation of gene expression (van der Wijst M.G.P. et al., 2015; Yefimova O.A. et al., 2012). DNA demethylation is the process of DNA release from methyl groups, which is carried out with the help of special enzymes of demetallas (Auclair G., Weber M., 2012). In addition, modifications of histone proteins as a result of acetylation, deacetylation, phosphorylation, ubiquitination, etc. are also considered epigenetic mechanisms (Ganai S.A. et al., 2016; Araki Y., Mimura T., 2017;). Acetylation and deacetylation processes are possible due to a number of specific enzymes - histone acetylases (acetyltransferases, HAT) and histone deacetylases (HDAC) (Gong F. et al., 2016). Phosphorylation occurs at the expense of enzymes of kinases (phosphotransferases) (Araki Y., Mimura T., 2017; Nathan D. et al., 2012). Covalent modification of histones, as a rule, weakens the connection between the histone core of the nucleosome and DNA, which contributes to the availability of the DNA molecule for the transcription process (Rossetto D. et al., 2012). However, this rule is not universal. For example, acetylation of lysine at position 27 of histone H3 (H3K27ac) leads to increased gene expression. The combination of acetylated lysine 14 (H3K14ac) and phosphorylated serine 10 histone H3 (H3S10ph) also indicates increased gene expression (Chen K.W., Chen L., 2017). Along with this, other modifications, namely acetylation of lysine H2AK5, H2BK20, H3K14, H4K5, etc., and threonine H3T3 and serine H3S28 and H4S1 phosphorylation similarly lead to gene activation (Araki Y., Mimura T., 2017; Wang Z. et al ., 2008; Rossetto D. et al., 2012). On the contrary, histone deacetylation is accompanied by gene inactivation, as it entails DNA condensation and the impossibility of transcription (Ganai S.A. et al., 2016). Post-transcriptional gene expression is regulated by such an epigenetic mechanism as RNA interference. RNA interference is the process of suppressing the process of protein biosynthesis (transcription, translation) using micro RNA (Nabzdyk C.S. et al., 2017). At the same time, micro RNA can have a direct impact on the state of translation (Dwivedi R.S. et al., 2011; Cui J. et al., 2017). The actual process of suppressing gene expression is called silencing (Cui J. et al., 2017). MicroRNA is a class of short single-stranded non-coding RNAs of 21-24 nucleotides in length (Dwivedi R.S. et al., 2011; Zhang D. et al., 2009). Endogenous noncoding regions of DNA are responsible for the production of micro RNA. In addition to translation, micro RNA has the ability to suppress gene expression at the transcription stage (Dwivedi R.S. et al., 2011). All regulatory effects of micro RNA are embedded in a specific system of epigenetic control of the functions of a given cell population (Dwivedi R.S. et al., 2011). Analyzing modern literature data, it can be assumed that epigenetic mechanisms are an important element of adaptation at the population and organism level, coordinating the expression of genes adequately to changes in environmental factors. In our consciousness, the concept of &ldquo;epigenetic mechanisms&rdquo; is more often associated with the phenomenon of fetal programming. Meanwhile, their activity is actively proceeding in the postnatal period of ontogenesis. It is difficult to say exactly what the imperfection of this form of adaptive response can take place, however, its implementation often involves activation of the pathogenetic mechanisms of various organ systems. <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ВВЕДЕНИЕ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Reddy M.A, Natarajan R. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases Kidney Int. 2015 88(2): 250&ndash;261 doi:10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 2.Uwaezuoke S.N., Okafor H.U., Muoneke V.N. et al. Chronic kidney disease in children and the role of epigenetics: Future therapeutic trajectories. Biomed Rep. 2016; 5(6): 660&ndash;664 doi: 10.3892/br.2016.781 &nbsp; 3.Zununi Vahed S., Samadi N., Mostafidi E. et al. Genetics and Epigenetics of Chronic Allograft Dysfunction in Kidney Transplants. Iran J Kidney Dis. 2016;10(1):1-9 &nbsp; 4.Lee-Son K., Jetton J.G. AKI and Genetics: Evolving Concepts in the Genetics of Acute Kidney Injury: Implications for Pediatric AKI. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 61&ndash;68 doi:10.1055/s-0035-1557112 &nbsp; 5.Woroniecki R., Gaikwad A., Susztak K. Fetal environment, epigenetics, and pediatric renal disease. Pediatr Nephrol. 2011; 26(5): 705&ndash;711 doi: 10.1007/s00467-010-1714-8 &nbsp; 6.K&ouml;ttgen A., Pattaro C., B&ouml;ger C.A. et al. Multiple New Loci Associated with Kidney Function and Chronic Kidney Disease: The CKDGen consortium. Nat Genet. 2010; 42(5): 376&ndash;384 doi: 10.1038/ng.568 &nbsp; 7.Ma R.C.W. Genetics of cardiovascular and renal complications in diabetes. J Diabetes Investig. 2016; 7(2): 139&ndash;154 doi: 10.1111/jdi.12391 &nbsp; 8.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016;16:31 doi 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 9.Witasp A., Van Craenenbroeck A.H., Shiels P.G. et al. Current epigenetic aspects the clinical kidney researcher should embrace. Clinical Science. 2017; 131:1649&ndash;1667 doi:10.1042/CS20160596 &nbsp; 10.Shirodkar A.V., Marsden P.A. Epigenetics in cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol. 2011; 26(3): 209&ndash;215 doi:10.1097/HCO.0b013e328345986e &nbsp; 11.Shi M., Zhu J., Wang R. et al. Latent TGF-&beta; structure and activation. Nature. 2011; 474(7351): 343&ndash;349 doi: 10.1038/nature10152 &nbsp; 12.Kobori H., Katsurada A., Miyata K. et al. Determination of plasma and urinary angiotensinogen levels in rodents by newly developed ELISA. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(5): F1257&ndash;F1263 doi: 10.1152/ajprenal.00588.2007 &nbsp; 13.Marumo T., Hishikawa K., Yoshikawa M., Fujita T. Epigenetic Regulation of BMP7 in the Regenerative Response to Ischemia. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(7): 1311&ndash;1320 doi: 10.1681/ASN.2007091040 &nbsp; 14.Hayashi K., Sasamura H., Nakamura M. et al. Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. Kidney Int. 2015;88(4):745-753 doi: 10.1038/ki.2015.178 &nbsp; 15.Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi: 10.1038/ki.2013.387 &nbsp; 16.Kobori H., Kamiyama M., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Cardinal Role of the Intrarenal Renin-Angiotensin System in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. J Investig Med. 2013; 61(2): 256&ndash;264 doi:10.231/JIM.0b013e31827c28bb &nbsp; 17.Beckerman P., Ko Y.-A., Susztak K. Epigenetics: a new way to look at kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29(10): 1821&ndash;1827 doi: 10.1093/ndt/gfu026 &nbsp; 18.van der Wijst M.G.P., Venkiteswaran M., Chen H. et al. Local chromatin microenvironment determines DNMT activity: from DNA DNMT activity: from DNA methyltransferase to DNA demethylase or DNA dehydroxymethylase. Epigenetics. 2015; 10(8): 671&ndash;676 doi:10.1080/15592294.2015.1062204 &nbsp; 19.Saletore Y.,Chen-Kiang S., Mason C.E. Novel RNA regulatory mechanisms revealed in the epitranscriptome. RNA Biol. 2013; 10(3): 342&ndash;346 doi: 10.4161/rna.23812 &nbsp; 20.Voon H.P.J., Wong L.H. New players in heterochromatin silencing: histone variant H3.3 and the ATRX/DAXX chaperone. Nucleic Acids Res. 2016; 44(4): 1496&ndash;1501 doi: 10.1093/nar/gkw012 &nbsp; 21.Jamal A., Man H.S.J., Marsden P.A. Gene Regulation in the Vascular Endothelium: Why Epigenetics Is Important for the Kidney. Semin Nephrol. 2012; 32(2): 176&ndash;184 doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.02.009 &nbsp; 22.Treiber T., Treiber N., Meister G. Publisher Correction: Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(5):321 doi: 10.1038/s41580-019-0106-6 23.Michlewski G., C&aacute;ceres J.F. Post-transcriptional control of miRNA biogenesis. RNA. 2019;25(1):1-16 doi: 10.1261/rna.068692.118 &nbsp; 24.Petrillo F., Iervolino A., Zacchia M., Simeoni A., Masella C., Capolongo G., Perna A., Capasso G., Trepiccione F. MicroRNAs in Renal Diseases: A Potential Novel Therapeutic Target. Kidney Dis (Basel). 2017;3(3):111-119 doi: 10.1159/000481730 25.Thomas M.J., Fraser D.J., Bowen T. Biogenesis, Stabilization, and Transport of microRNAs in Kidney Health and Disease. Noncoding RNA. 2018;4(4). pii: E30 doi: 10.3390/ncrna4040030 &nbsp; 26.Zama A.M., Uzumcu M. Epigenetic effects of endocrine-disrupting chemicals on female reproduction: An ovarian perspective. Front Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 420&ndash;439 doi:10.1016/j.yfrne.2010.06.003 &nbsp; 27.Lister R., Pelizzola M., Dowen R.H. et al. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature. 2009; 462: 315-322 doi: 10.1038/nature08514 &nbsp; 28.Efimova O.A., Pendina A.A., Tikhonov A.V. et al. DNA methylation - a major mechanism of human genome reprogramming and regulation. Medical Genetics. 2012; 4(118): 10-18 &nbsp; 29.Bechtel W., McGoohan S., Zeisberg E.M. et al. Methylation determines fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. Nat Med. 2010; 16(5): 544&ndash;550 doi: 10.1038/nm.2135 &nbsp; 30.Ponnaluri V.K.C., Ehrlich K.C., Zhang G., Lacey M., Johnston D., Pradhan S., Ehrlich M. Association of 5-hydroxymethylation and 5-methylation of DNA cytosine with tissue-specific gene expression. Epigenetics. 2016; 12(2): 123-138 doi: 10.1080/15592294.2016.1265713 &nbsp; 31.Quarta C., Shneider R., Tschӧp M.H. Epigenetic ON/OFF Switches for Obesity. Cell. 2016; 164(3): 341-342 doi: 10.1016/j.cell.2016.01.006 &nbsp; 32.Dwivedi R.S., Herman J.G., McCaffrey T. et al. Beyond genetics: epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011; 79(1): 23-32 doi: 10.1038/ki.2010.335 &nbsp; 33.Ziller M.J., Gu H., M&uuml;ller F., Donaghey J. et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature. 2013; 500(7463): 477-481. doi: 10.1038/nature12433 <strong>ГЛАВА 1. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong> <strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ</strong><strong> </strong><strong>ФУНКЦИИ</strong><strong> </strong><strong>ПОЧЕК</strong><strong> </strong><strong>В</strong><strong> </strong><strong>НОРМЕ</strong><strong> </strong> &nbsp; &nbsp; Эпигенетические системы управления экспрессии генов выполняют принципиально важную функцию на разных этапах онтогенеза. Например, у плода они координируют нормальное течение нефрогенеза. В зрелом возрасте эпигенетические механизмы тесно вовлечены в систему контроля гомеомтатических функций органа. Процессы снижения функции почек у пожилых людей также тесно связаны с эпигенетическими механизмами. Оценивая роль эпигенетических механизмов в процессах органогенеза почки, необходимо отметить роль метилирования гистонов в цитодифференцировке эмбриональных клеток (Adli M. et al., 2015). Наряду с этим, подчеркивается роль баланса активности гистоновых ацетилтрансфераз и деацетилаз в регуляции экспрессии генов на ранних стадиях органогенеза почки (Hilliard S.A, El-Dahr S.S., 2016). Высказывается мнение о том, что некоторые деацетилазы гистоновых белков (HDAC1 and HDAC2) могут быть критически важны для процессов развития канальцевого и сосудистого компонентов нефрона на ранних стадиях онтогенеза почки (Liu H. et al., 2018). Наряду с этим, в литературе имеются даные о том, что синтез некодидурющих РНК и реакции ацетилирования гистонов выполняют важную роль в формировании юкста-гломерулярного аппарата (ЮГА) в процессе нефрогенеза (Martini A.G., Danser A.H.J., 2017). С другой стороны, внутриорганная продукция компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на ранних этапах онтогенеза также критически важна для координации гисто- и органогенеза. Установлено, что избыточное потребление хлорида натрия во время беременности может нарушать эти процессы через изменения активности внутриорганной экспрессии компонентов РАС и продукции оксида азота в тканях плода (Stocher D.P. et al., 2018). Анализ роли метилтрансфераз и деметилаз, а также гистон-ацетилтрансфераз и гистон-деацетилаз в процессах нефрогенеза позволил выявить определенные закономерности динамики активности данных групп ферментов по мере формирования нефрона (Hilliard S.A., El-Dah S.S., 2016). Авторы цитируемого обзора сопоставляют процессы нефрогенеза с топологией и динамикой во времени активности систем ковалентной модификации хроматина: остатков лизина в составе гистонов (H3K), остатков аргинина в составе гистонов (H3R) и молекулы ДНК. Наряду с процессами ковалентной модификации хроматина, механизмы транскрипции и метаболизма некодирующих РНК также могут иметь принципиально важное значение для нормального течения морфогенеза почки млекопитающих (Ho J., Kreidberg J.A., 2012). В настоящее время роль микро РНК в процессах органогенеза почки изучено достаточно подробно. В литературе имеются сведения о том, что некоторые семейства микро РНК критически важны для морфогенеза сосудисто-клубочкового и канальцевого отделов почки (Trionfini P., Benigni A., 2017). Возможно, эпигенетические механизмы органогенеза почки находятся под контролем гормонов системного действия материнского организма. В частности, показано, что такой способностью может обладать мелатонин (Tain Y.-L. et al., 2017). По мнению авторов, мелатонин обладает способностью контролировать не только формирование архитектуры нефрона, но и регулировать уровень активности внутрипочечной системы NO-синтаз и ренин-ангиотензиновой системы плода через интенсивность метилирования ДНК и ацетилирования белков гистонов. Кроме того, показано, что инсулин также обладает выраженным влиянием на состояние эпигенетических механизмов в тканях почки человека (Lay A.C., Coward R.J.M., 2018). В литературе приводятся данные о том, что гипометилирование хроматина на уровне нейро-эндокринного звена контроля деятельности почки &mdash; одна из причин увядания гомеостатической функции органа в преклонном возрасте (Murgatroyd C. et al., 2010). Дальнейшие исследования позволили установить важное значение роли метилирования хроматина в возрастных изменениях системы контроля водно-солевого баланса у млекопитающих (Greenwood M.P. et al., 2018). В литературе уделяется внимание роли микро РНК и ковалентной модификации хроматина в процессах возрастных нарушений функции почек человека (Shiels P.G. et al., 2017). На основе анализа роли деацетилаз гистонов SIRT1 и SIRT3 в регуляции обменных процессов почки, делается вывод о том, что данная группа ферментов обладает выраженным нефропротекторным свойством, обеспечивая сдерживание процессов старения тканей органа (Morigi M. et al., 2018). <strong>1.1. ПЛАСТИЧНОСТЬ СИСТЕМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ </strong> &nbsp; Как уже отмечалось выше, в зрелом возрасте эпигенетические механизмы сохраняют за собой важное место в регуляции функции почек, в частности, адаптивных реакций ренальной паренхимы. Необходимо подчеркнуть, что эпигенетические механизмы контроля биосинтеза белка сохраняют высокий уровень пластичности в зрелом возрасте. Иллюстрируя высокие показатели пластичности обсуждаемых процессов, можно упомянуть роль метилирования ДНК в формировании суточного ритма поведенческой активности млекопитающих (Azzi A. et al., 2014). Следовательно, есть основания полагать, что молекулярные механизмы регуляции экспрессии генов могут непосредственно координировать адаптивные реакции ренальной паренхимы. Возможно, эпигенетические механизмы, наряду с нейро-гуморальными системами контроля водно-солевого обмена, принимают участие в регуляции гомеостатических функций почек. В ряде публикаций указывается, что стимулом для молекулярных механизмов управления экспрессии генов, как правило, является динамика параметров констант водно-солевого баланса организма. Результаты более ранних исследований показали, что метилтрансфераза гистонов Dot1a непосредственно определяет альдостерон-зависимую транскрипцию гена EnaC-альфа в дистальных отделах нефрона (Zhang D. et al., 2009). Согласно данным литературы, состояние посттранскрипционного процессинга предшественника микроРНК в проксимальных нефроцитах может выполнять ключевую роль в адаптации канальцевого эпителия к ишемии, возможно, участвуя в патогенезе реперфузионного поражения S3-сегмента (Wei Q. et al., 2010). Подчеркивается, что интенсивность репаративных реакций ренальной паренхимы может контролироваться некодирующими РНК и состоянием метилирования Н2А и Н3 гистонов (Chou Y.-H. et al., 2017). В литературе имеются сведения о том, что у некоторых видов млекопитающих в адаптивных реакциях почки на острые изменения системных параметров водно-солевого обмена могут принимать участие механизмы регуляции экспрессии генов (MacManes M.D., 2017). Наряду с этим, в проксимальном сегменте нефрона объектом регуляторного влияния эпигенетических механизмов являются гены субъединиц натрий\калиевой АТФазы базолатеральной мембраны эпителия (Taub M., 2018). По мнению автора цитируемого обзора, сигналом для активации/инктивации транскрипции указанных генов может служить концентрация натрия в люминальной жидкости, а непосредственная реализация поступающих сигналов определяется интенсивностью ацетилирования гистонов. Наряду с этим, изменения внутриклеточной концентрации натрия в эпителии проксимального сегмента нефрона и тонкой восходящей петли Генле также может оказывать прямое влияние на состояние транскрипции генов транспортных белков, экспрессируемых данной популяцией нефроцитов (Gildea J.J. et al., 2018). Приводятся данные о том, что содержание натрия в рационе питания оказывает влияние на экспрессию генов белков-транспортеров натрия (ENaC и Na-Cl-котранспортер) в дистальном отделе нефрона (Ivy J.R. et al., 2018). С другой стороны, показано, что гипонатриевая диета стимулирует гипометилирование гена альдостерон-синтазы через активацию РАС (Takeda Y. et al., 2018). Привлекает внимание тот факт, что ядерные деацетилазы ренальной паренхимы (SIRT1,3,6,7) обладают способностью регулировать экспрессию ряда белков в тканях почки, имеющих фундаментальное значение для гомеостатических функций органа (Morigi M. et al., 2018). В частности, авторы обзора сообщают, что SIRT1 непосредственно регулирует экспрессию альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала, эндотелиальной NO-синтазы и рецептора к ангиотензину-2 (AT1R) в подоцитах и гладкомышечных волокнах кровеносных сосудов почки. По данным авторов SIRT3 участвует в регуляции обменных процессов в митохондриях, обладает противовоспалительным и противосклерозирующим действием. Белок SIRT6 также необходим для сдерживания просклерозирующих факторов. Следует отметить, что, наряду с ковалентной модификацией хроматина, важная роль в эпигенетическом контроле ренального транспорта веществ отводится некодирующим РНК (Hua J.X. et al., 2012). Показана важная роль микро РНК в регуляции транспорта натрия в эпителии нефрона (Mladinov D. et al., 2013). Наряду с ионорегулирующей функцией почек, установлено, что некодирующие РНК могут принимать участие в управлении осморегулирующей функцией почек млекопитающих (Huang W. et al., 2011; Luo Y. et al., 2014). Авторы цитируемых публикаций указывают на роль микро РНК в регуляции экспрессии транспортных белков медуллярных сегментов нефрона в ответ на острый гиперосмотический стимул. Следует отметить, что в норме экспрессия некоторых типов микро РНК в корковом и мозговом слое почки имеет четкие отличия (Chandrasekaran K. et al., 2012; Ichii O., Horino T., 2018). Приводится информация о непосредственном влиянии гиперосмотического стимула на экспрессию строго определенных типов микро РНК во внутренней медулле почки (Chandrasekaran K. et al., 2012). Вместе с тем, авторы обращают внимание на тот факт, что состояние метаболизма микро РНК в ренальной паренхиме может регулироваться гуморальными факторами нейро-эндокринного звена контроля гомеостатических функций почек. При этом микро РНК осуществляют контроль транспорта ионов не только в почке, но и системные параметры ионного гомеостаза (Hua J.X. et al., 2012). В ряде публикаций подчеркивается тезис о том, что микро РНК могут осуществлять постоянную тонкую регуляцию обменных процессов в ренальной паренхиме. Например, имеются сообщения о роли микро РНК в регуляции обменных процессов в подоцитах, в зависимости от возможных изменений величины гидростатического давления в клубочке и химического состава ультрафильтрата (Trionfini P., Benigni A., 2017). Одним из наиболее перспективных направлений исследований роли микро РНК в регуляции деятельности почки является анализ взаимосвязи внутриорганного метаболизма микро РНК и их содержания в биологических средах организма (Thomas M.J. et al., 2018). С точки зрения практической медицины, ценность таких исследований обусловлена необходимостью внедрения новых методов диагностики и терапии заболеваний почек (Trionfini P., Benigni A., 2017; Thomas M.J. et al., 2018). Вместе с тем, значительное внимание уделяется роли гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек в регуляции эспрессии генов в ренальной паренхиме (Hirohama D. et al., 2018; Lu C.C. et al., 2018). Приводятся данные о молекулярных механизмах регуляции локальной экспрессии белков-компонентов РАС (Martini A.G. et al., 2017; Lu C.C. et al., 2018). Ранее была показана роль микро РНК в регуляции экспрессии генов ренина (Sequeira-Lopez M.L.S. et al., 2010). В настоящее время установлена роль метилирования ДНК, ацетилирования и метилирования гистонов канальцевого эпителия в управлении экспрессией гена ангиотензиногена (Marumo T. et al., 2015). Показано участие метилирования ДНК, ковалентной модификации гистонов и метаболизма микро РНК в экспрессии генов ренина в почке (Martini A.G., Danser A.H.J., 2017). С другой стороны, выявлено значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в регуляции экспрессии генов транспортных белков канальцевого отдела нефрона в ответ на изменение физиологических констант водно-солевого баланса (Hirohama D. et al., 2018). Установлено, что ковалентная модификация гистонов (метилирование и ацетилирование) может принимать участие в контроле экспрессии гена атриального натрийуретического пептида (Hohl M. et al., 2013). Сообщается, что эпигенетический контроль экспрессии гена атриального натрийуретического пептида способствует адаптивным изменениям продукции гормона (Sergeeva I.A. et al., 2016). При этом, атриальный натрийуретический пептид также рассматривается в качестве индуктора эпигенетических механизмов, реализуемых через специфические микро РНК (Li Y. et al., 2016). Не меньший интерес привлекают сведения о влиянии острого осмотического стимула на эпигенетические системы контроля синтеза аргинин-вазопрессина - АВП (Hayashi M. et al., 2006; Greenwood M.P. et al., 2016). Необходимо отметить, что половые стероидные гормоны также могут оказывать влияние на экспрессию гена АВП при участии эпигенетических механизмов (Augera C.J. et al., 2011). Поскольку канальцевые эффекты АВП реализуются при участии специфических поробразующих белков &mdash; аквапоринов, в частности, при участии аквапорина-2 (AQP2), привлекают интерес сведения о значении эпигенетического контроля данного белка (Park E.-J., Kwon T.H.; 2015; Jung H.J., Kwon T.-H.; 2016). <strong>1.2. ЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА В СИСТЕМЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КОНТРОЛЯ ГОМЕОСТАЗА </strong> &nbsp; Предполагая определенную роль эпигенетических механизмов в регуляции гомеостатических функций почек и адаптивных изменениях органа, по нашему мнению, необходимо проанализировать, во-первых, информацию о роли эпигенетических механизмов в модуляции экспрессии генов белковых гормонов-регуляторов водно-солевого обмена. Во-вторых, свойства гуморальных факторов системного действия, как возможных индукторов эпигенетической трансформации ренальной паренхимы. Общеизвестна роль аргинин-вазопрессина, как системного регулятора осмотического гомеостаза, определяющего острую и точную реакцию организма на изменение пищевого и внутривенного поступления жидкости осмотически активных веществ (Bourque C.W., 2008; Thornton S.N.; 2010; Greenwood M.P. et al., 2015; Park E.-J., Kwon T.-H., 2015). Физиологическая роль ренин-ангиотензиновой системы определяется, как контролем реабсорбции весьма значительного объема ультрафильтрата, растворенных в нем натрия и калия, а также других жизненно важных компонентов ультрафильтрата (Zhuo J.L., Li X.C., 2001; Kurtz A., 2012; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2018). Таким образом, Ангиотензин-II принимает участие в регуляции показателей ионного, осмотического, волемического, кислотно-основного гомеостаза, а также регулирует тонус кровеносных сосудов. Атриальный (мозговой) натрий уретический пептид &mdash; важнейший гуморальный регулятор волемического гомеостаза, определяющий выведение натрия и жидкости на уровне дистального отдела нефрона (Kuwahara К., Nakao К., 2010; Nakagawa Y. et al., 2019). &nbsp; 1.2.1. АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИН (АВП) &nbsp; Результаты более ранних исследований позволили установить, что изменения физиологических констант осмотического и волемического гомеостаза оказывают влияние на уровни транскрипции гена аргинин вазопрессина (АВП) (Kondo N. et al., 2004). Кроме того, авторами цитируемой публикации была выявлена корреляция между концентрацией катионов натрия во внеклеточной жидкости и уровнем экспрессии гена аргинин вазопрессина. Было продемонстрировано также резкое усиление транскрипции гена АВП под влиянием осмотического стимула (Hindmarch C.C.T., Murphy D., 2010). Наряду с этим, было показано, что гиперосмотический стимул усиливает транскрипцию ряда генов, белки которых аккумулируются в задней доли гипофиза (Hindmarch C. et al., 2006). Выявлено, что активация транскрипции гена аргинин вазопрессина, под влиянием осмотического воздействия, демонстрирует более выраженную чувствительность к стимулу, в сравнении с другими нейропептидами задней доли гипофиза (Yue C. et al., 2008). Сложность вопроса в том, что к осмотическому стимулу чувствительны также гены гипоталамо-гипофизарной оси, принимающие участие в регуляции репродуктивной сферы (Qiu J. et al., 2007). В то же время, было установлено, что осмотические нагрузки оказывают специфическое влияние на экспрессию вполне определенной группы генов в супраоптическом ядре крысы (Johnson K.R. et al., 2015). При этом, необходимо отметить, что, вероятно, ген аргинин вазопрессина содержит нуклеотидную последовательность в области промотора, обладающей чувствительностью к изменениям показателей осмотического гомеостаза (Ponzio T.A. et al., 2012). Авторами установлено отличие в первичной последовательности нуклеотидов данного участка генов аргинин вазопрессина и окситоцина. Далее, сопоставляя классическую схему физиологического контроля осмотического гомеостаза и факты, подтверждающие участие эпигенетических механизмов, опираясь на выше изложенные результаты исследований, мы констатируем, что показатель экспрессии гена аргинин вазопрессина обладает чувствительностью к сдвигам осмоляльности внеклеточной жидкости организма. Вероятный механизм влияния физико-химических условий внеклеточной жидкости (концентрации хлорида натрия во внеклеточной жидкости) на состояние транскрипции гена аргинин вазопрессина, в основном, подтвердили ранее выполненные наблюдения (Kondo N. et al., 2004; Hindmarch C.C., Murphy D., 2010). При этом отмечается, что АВП, помимо регуляции осмотического гомеостаза, может отвечать за поведенческие реакции, поэтому, с точки зрения авторов, нарушения осмотического гомеостаза могут негативно отражаться на адаптивных поведенческих реакциях (Mitchell N.C. et al., 2018). Показано, что экспрессия гена аргинин вазопрессина демонстрирует высокий уровень пластичности, и что интенсивность метилирования ДНК в области помотора гена гормона может существенно изменяться в зависимости от состояния показателей осмотического гомеостаза организма (Greenwood M.P. et al., 2016). Сообщается о видоспецифических молекулярных механизмах, вовлеченных в индукцию транскрипции аргинин вазопрессина, на фоне дегидратации организма (Stewart L. et al., 2011). Высокий уровень пластичности эпигенетических систем контроля биосинтеза аргинин вазопрессина подтверждается тем фактом, что усиление транскрипции гена гормона регистрируется в условиях острого гиперосмотического стимула раствором хлорида натрия (Kawasaki M. et al., 2009). В настоящее время имеются данные и о том, какие энзиматические системы, отвечающие за ковалентную трансформацию хроматина принимают участие в изменении транскрипции гена аргинин вазопрессина (Archer T., 2015). Дальнейшие исследования, проведенные научными сотрудниками групппы Murphy D. показали, что к чувствительностью к осмотическому стимулу обладают целый ряд генов (Caprin2), белки которых могут быть важны в формировании адаптивного ответа супраоптических ядер гипоталамуса на изменения осмотического гомеостаза организма (Loh S.-Y. et al., 2017). При том, что показана роль гена Caprin2 в механизмах стабилизации матричной РНК аргинин вазопрессина (Konopacka A. et al., 2015). Высказанный тезис можно дополнить сведениями о том, что микро РНК также принимают участие в эпигенетической модуляции активности нейро-эндокринного контроля осмотического гомеостаза (Luo Y. et al., 2014). В этом блоке анализа данных литературы необходимо выделить тот факт, что аргинин вазопрессин может непосредственно контролировать экспрессию транспортного белка Na+,K+,2Cl- котранспортера в восходящей петле Генле нефрона (Konopacka A. et al., 2015). Однако, непосредственно усиление экспрессии гена Na+,K+,2Cl-котранспортера по влиянием аргинин вазопрессина, рассматривается в качестве долговременной АВП- зависимой стимуляции белка (Knepper M.A. et al., 2015). Вместе с тем, авторы обзора подчеркивают, что аргинин вазопрессин может контролировать в дистальных сегментах нефрона экспрессию таких транспортных белков, как: натрий-хлор котранспортирующий протеин, переносчик мочевины, некоторые субъединицы эпителиального натриевого канала порообразующих белков аквапоринов. Подчеркивается актуальность данных механизмов в изучении патогенеза заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы (Qian Q., 2018). Также анализируется АВП-зависимые системы внутриклеточной передачи сигнала (через протеин киназы) в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона, как звено индукции эпигенетического контроля экспрессии генов транспортных белков (Sanghi A. et al., 2014). С другой стороны, анализируется взаимосвязь различных изоформ аденилатциклаз и протеинкиназ в системе регуляции генов транспортных белков в эпителии собирательных трубочек (Roos K.P. et al., 2013). Завершая рассмотрение роли эпигенетических механизмов в поддержании осмотического гомеостаза, необходимо отметить участие АВП в долговременной стимуляции биосинтеза и экспрессии аквапорина-2 в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона (Wilson J.L.L. et al., 2013). Были установлены механизмы активации транскрипции гена аквапорина-2, включающие в себя механизмы внутриклеточной передачи сигнала, а также идентифицированы участки ДНК предполагаемого связывания регулятора транскрипции (Yua M.-J. et al., 2009). Проведен анализ метаболизма белка аквапорина-2 в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона и роль АВП в управлении транскрипции гена AQP2 (Jung H.J., Kwon T.H., 2016). Наряду с этим, авторы цитируемого обзор указывают на роль микро РНК (miR-32 и miR-137) в процессах внутриклеточного метаболизма протеина аквапорина-2. Оценивая роль эпигенетического контроля физиологических функций собирательных трубочек (Xiao Z. et al., 2016), авторы приходят к выводу, что баланс активности ядерных метилтрансфераз (Dot1lAC и Dot1lf/f) в эпителии данного сегмента нефрона, может оказывать существенное влияние на экспрессию белка аквапорин-2. Поскольку изменения в продукции и биологических эффектах аргинин вазопрессина имеют отношение не только к регуляции водно-солевого гомеостаза, но и к поведенческим реакциям человека, изучение эпигенетических процессов контроля, например, рецепторов АВП также является объектом междисциплинарных исследований (Bodden C. et al., 2017). &nbsp; 1.2.2. НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ &nbsp; Интерес к эпигенетическим системам контроля АНП также в некоторой степени обусловлен нейротропными эффектами гормона (Frieling H. et al., 2008). Были достаточно подробно изучены физиологически активные вещества, способные индуцировать транскрипцию генов атриального (АНП), мозгового (БНП) и С-типа натрийуретических пептидов, структура генов и самих натрийуретических гормонов (Gardner D.G. et al., 2007; Kuwahara К., Nakao К., 2010; Ichiki T., Burnett J.C., 2017; Nakagawa Y. et al., 2019). Вместе с тем, имеются данные о том, что АНП может синтезироваться эпителием канальцевого отдела нефрона (Dong L. et al., 2016; Pandey K.N., 2018). При этом, в некоторых обзорных публикациях высказывается тезис о важной практической значимости исследований эпигенетического контроля экспрессии генов натрийуретических пептидов (DiSalvo T.G., 2015; Man J. et al., 2018). Поскольку представляет интерес несколько аспектов данной проблемы: эффективность использования параметров синтеза и секреции натрийуретических пептидов в качестве диагностических маркеров ряда актуальных нозологий, исследования собственно механизмов контроля экспрессии генов этих гормонов и вовлеченность в этот процесс некоторых гормонов и цитокинов, участвующих в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек: ангиотензин-2, трансформирующий фактор роста-бета1, гормоны щитовидной железы (Sergeeva I.A., Christoffels V.M., 2013). Вместе с тем, данные литературы подчеркивают значение уровня экспрессии рецепторов натрийуретических пептидов в сердечно-сосудистой системе и ренальной паренхиме для понимания физиологических и патофизиологических эффектов гормонов (Pandey K.N., 2011; Kumar P. et al., 2014). Результаты экспериментальных исследований показали, что гипертрофия кардиомиоцитов токсического генеза сопровождается снижением продукции miR-133a на фоне усиления метилирования ДНК метилтрансферазами ДНК DNMT1 и DNMT3b, а также дозозависимым увеличением уровня м-РНК АНП и БНП (Huang L. et al., 2016). Снижение уровня miR-133a в миокарде было обнаружено у лабораторных крыс, подвергавшихся продолжительной инфузии ангиотензина-2 (Li Y. et al., 2016). Вместе с тем, авторы сообщают, что предварительное введение животным рекомбинантного АНП благоприятно сказывалось на динамике miR-133a. Показано, что в условиях неишемической кардиомиопатии наблюдается снижение экспрессии генов АНП и БНП в кардиомиоцитах на фоне усиления метилирования остатка лизина H3 гистона нуклеосомы (Ito E. et al., 2017). Наряду с этим, авторами публикации выявлена взаимосвязь биосинтеза АНП в кардиомиоцитах и продукции (miR-133a) микро РНК. Результаты дальнейших наблюдений показали, что микро РНК-30 может принимать участие в регуляции синтеза БНП (Nakagawa Y. et al., 2019). Важная роль в регуляторном эффекте гормона отводится его рецепторам. В этом смысле, привлекают внимание сведения о том, что уровень экспрессии рецептора популяции А к натрийуретическому пептиду, наиболее физиологически активных рецепторов к АНП (БНП), негативно коррелирует с параметрами энзиматической активности изоформы ДНК-метилтрансферазы DNMT3B (Shen K. et al., 2017). Наряду с этим, высказывается мнение о ключевой роли деацетилаз гистоновых белков (HDAC4) в регуляции экспрессии генов АНП И БНП в норме и при патологии (Hohl M. et al., 2013). В результате экспериментальных исследований установлено, что нарушения функционального состояния миокарда сопровождаются изменениями продукции АНП и БНП на фоне деметилирования H3K9 в промоторных областях генов данных белков и умеренного повышения ацетилирования Н3 гистона (H3K27ac) (Sergeeva I.A. et al., 2016). Тогда показатели ацетилирования H3K9 существенно не были изменены. Ранее полученные сведения также подчеркивают роль ацетилирования белков гистонов в регуляции экспрессии рецептора популяции А к натрийуретическому пептиду в ренальной паренхиеме, (Kumar P., Pandey K.N., 2009). По мнению авторы цитируемой публикации, ацетилтрансфераза белков гистонов (Р300), при участии специализированной микро РНК, может регулировать экспрессию гена гуанилил циклазы-А/рецептора-А натрийуретического пептида. В дальнейших исследованиях авторами было показано, что эпигенетический механизм регуляции экспрессии гуанилил циклазы-А/рецептора-А натрийуретического пептида (<em>Npr1</em>) на основе баланса ацетилирования гистонов (ацетилтрансфераза Р300 и деацетилазы гистонов HDAC1/2), может выполнять важную роль в поддержании физиологических констант волемического гомеостаза организма (Kumar P. et al., 2014). Вместе с тем, авторами высказывается мысль о том, что величина осмотического давления во неклеточной жидкости, уровень продукции ангиотензина-II и витамин Д могут оказывать влияние на показатели экспрессии гена <em>Npr1</em>. Подчеркивается, что амплификация генов (Nppa и Nppb), а также рецепторов натрийуретических пептидов, препятствует повышению кровяного давления, способствует усилению почечного кровотока, увеличению скорости клубочковой фильтрации, ограничивает процессы воспаления и фиброза в ренальной паренхме (Pandey K.N., 2018). Авторы цитируемого обзора также указывают, что натрийуретические пептиды обладают способностью сдерживать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Обращает на себя внимание тот факт, что значительное количество публикаций по данной тематике отмечают антагонизм физиологических эффектов натрийуретических пептидов и трансформирующего фактора роста бета1 (ТФР бета1). Причина такого внимания, по нашему мнению, объясняется фундаментальной ролью ТФР бета1 в ряде патогенетических механизмов нарушения функций органов сердечно-сосудистой системы и почек (Chen L. et al., 2018). В этом смысле, уместно привести данные о том, что ТФР бета1 может оказывать влияние на систему натрийуретических пептидов, подавляя транскрипцию гена <em>Npr1 -</em> основного рецептора гормонов<em> </em>в мышечном слое стенки аорты лабораторных мышей (Sen A. et al., 2016). <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ</strong> <strong>&laquo;ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong><strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК В НОРМЕ&raquo; </strong> &nbsp; 1.Adli M., Parlak M., Li Y., El-Dahr S. Epigenetic States of Nephron Progenitors and Epithelial Differentiation. J Cell Biochem. 2015;116(6): 893&ndash;902 doi:10.1002/jcb.25048 &nbsp; 2.Hilliard S.A, El-Dahr S.S. Epigenetics mechanisms in renal development. Pediatr Nephrol. 2016;31(7):1055&ndash;1060 doi:10.1007/s00467-015-3228-x &nbsp; 3.Liu H., Chen S., Yao X., Li Y., Chen C.-H., Liu J., Saifudeen Z., El-Dahr S.S. Histone deacetylases 1 and 2 regulate the transcriptional programs of nephron progenitors and renal vesicles.Development. 2018;145,dev153619 doi:10.1242/dev.153619 &nbsp; 4.Martini A.G., Danser A.H.J. Juxtaglomerular Cell Phenotypic Plasticity. High Blood Press Cardiovasc Prev, 2017;24:231&ndash;242 doi 10.1007/s40292-017-0212-5 &nbsp; 5.Stocher D.P., Klein C.P., Saccomori A.B., August P.M., Martins N.C., Couto P.R.G, Hagen M.E.K., Mattй C. Maternal high-salt diet alters redox state and mitochondrial function in newborn rat offspring&rsquo;s brain. British Journal of Nutrition, 2018;119: 1003&ndash;1011 doi:10.1017/S0007114518000235 &nbsp; 6.Hilliard S.A., El-Dah S.S. Epigenetics of Renal Development and Disease. Yale Journal of Biology and Medicine,2016;89(4):565-573 PMC5168832 &nbsp; 7.Mugatroyd C., Wu Y., Bockmuhl Y., Spengler D. The Janus face of DNA methylation in aging. Aging,2010;2(2):107-110 doi:10.18632/aging.100124 &nbsp; 8.Greenwood M.P., Greenwood M., Romanova E.V., Mecawi A.S., Paterson A., Sarenac O., Japundzic-Zigon N., Antunes-Rodrigues J., Paton J.F.R., Sweedler J.V., Murphy D. The effects of aging on biosynthetic processes in the rat hypothalamic osmoregulatory neuroendocrine system. Neurobiology of Aging, 2018; 65:178-191 doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2018.01.008 &nbsp; 9.Ho J., Kreidberg J.A. The Long and Short of MicroRNAs in the Kidney. J Am Soc Nephrol,2012;23: 400&ndash;404 doi: 10.1681/ASN.2011080797 &nbsp; 10.Trionfini P., Benigni A. MicroRNAs as Master Regulators of Glomerular Function in Health and Disease. J Am Soc Nephrol,2017;28:1686&ndash;1696 doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2016101117 &nbsp; 11.Tain Y.-L., Huang L.-T., Hsu C.-N. Developmental Programming of Adult Disease: Reprogramming by Melatonin? Int. J. Mol. Sci., 2017; 18: 426 doi:10.3390/ijms18020426 &nbsp; 12.Lay A.C., Coward R.J.M. The Evolving Importance of Insulin Signaling in Podocyte Health and Disease. Front. Endocrinol,2018;9:693 doi: 10.3389/fendo.2018.00693 &nbsp; 13.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M., Kooman J.P., Stenvinkel P. The role of epigenetics in renal ageing. Nature Reviews Nephrology, 2017;13:471-482 doi:10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 14.Morigi M., Perico L., Benigni A. Sirtuins in Renal Health and Disease. Journal of the American Society of Nephrology, 2018;29(7):1799-1809 doi: 10.1681/ASN.2017111218 &nbsp; 15.Azzi A., Dallmann R., Casserly A., Rehrauer H., Patrignani A., Maier B., Kramer A., Brown S.A. Circadian behavior is light-reprogrammed by plastic DNA methylation, Nature Neuroscience,2014;17:377&ndash;382 doi:10.1038/nn.3651 &nbsp; 16.Zhang D., Yu Z., Cruz P., Kong Q., Li S., Kone B.C Epigenetics and the control of epithelial sodium channel expression in collecting duct. Kidney International, 2009; 75:260&ndash;267 doi:10.1038/ki.2008.475 &nbsp; 17.Wei Q., Bhatt K., He H.-Z., Mi Q.-S., Haase V.H., Dong Z. Targeted Deletion of Dicer from Proximal Tubules Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury. J Am Soc Nephrol, 2010;21:756&ndash;761 doi: 10.1681/ASN.2009070718 &nbsp; 18.Chou Y.-H., Huang T.-M., Chu T.-S. Novel insights into acute kidney injury&ndash;chronic kidney disease continuum and the role of renin&ndash;angiotensin system. Journal of the Formosan Medical Association,2017;116:652e659 http://dx.doi.org/10.1016/j.jfma.2017.04.026 19.MacManes M.D. Severe acute dehydration in a desert rodent elicits a transcriptional response that effectively prevents kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol, 2017; 313:F262&ndash;F272 doi:10.1152/ajprenal.00067.2017 &nbsp; 20.Taub M. Gene Level Regulation of Na,K-ATPase in the Renal Proximal Tubule Is Controlled by Two Independent but Interacting Regulatory Mechanisms Involving Salt Inducible Kinase 1 and CREB-Regulated Transcriptional Coactivators. Int. J. Mol. Sci, 2018;19:2086 doi:10.3390/ijms19072086 &nbsp; 21.Gildea J.J., Xu P., Kemp B.A., Carlson J,M., Tran HT, Bigler Wang D, et al. Sodium bicarbonate cotransporter NBCe2 gene variants increase sodium and bicarbonate transport in human renal proximal tubule cells. PLoS ONE, 2018;13(4): e0189464 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189464 &nbsp; 22.Ivy J.R., Evans L.C., Moorhouse R., Richardson RV, Al-Dujaili E.A.S., Flatman P.W., Kenyon C.J., Chapman K.E., Bailey M.A. Renal and Blood Pressure Response to a High-Salt Diet in Mice With Reduced Global Expression of the Glucocorticoid Receptor. Front. Physiol, 2018;9:848 doi: 10.3389/fphys.2018.00848 &nbsp; 23.Takeda Y., Demura M., Wang F., Karashima S., Yoneda T., Kometani M., Hashimoto A., Aono D., Horike S., Meguro-Horike M., Yamagishi M., Takeda Y. Epigenetic Regulation of Aldosterone Synthase Gene by Sodium and Angiotensin II. J Am Heart Assoc, 2018;7:e008281 doi: 10.1161/JAHA.117.008281 &nbsp; 24.Hua J.X., Ting Z.J., Chan C.H. Ion channels/transporters as epigenetic regulators? A microRNA perspective. Science china Life Sciences,2012;55(9):753&ndash;760 doi: 10.1007/s11427-012-4369-9 &nbsp; 25.Mladinov D., Liu Y., Mattson D.L., Liang M. MicroRNAs contribute to the maintenance of cell-type-specific physiological characteristics: miR-192 targets Na+/K+-ATPase b1. Nucleic Acids Research, 2013:41, No. 2 1273&ndash;1283 doi:10.1093/nar/gks1228 &nbsp; 26.Huang W., Liu H., Wang T., Zhang T., Kuang J., Luo Y., Chung S.S.M., Yuan L., Yang J.Y. Tonicity-responsive microRNAs contribute to the maximal induction of osmoregulatory transcription factor OREBP in response to high-NaCl hypertonicity. Nucleic Acids Research, 2011;39(2):475&ndash;485 doi:10.1093/nar/gkq818 &nbsp; 27.Luo Y., Liu Y., Liu M., Wei J., Zhang Y., Hou J., Huang W., Wang T., Li X., He Y., Ding F., Yuan L., Cai J., Zheng F., Yang J.Y. Sfmbt2 10th intron-hosted miR-466(a/e)-3p are important epigenetic regulators of Nfat5 signaling, osmoregulation and urine concentration in mice. Biochimica et Biophysica Acta, 2014;1839:97&ndash;106 http://dx.doi.org/10.1016/j.bbagrm.2013.12.005 &nbsp; 28.Chandrasekaran K., Karolina D.S., Sepramaniam S., Armugam A., Wintour E.M., Bertram J.F., Jeyaseelan K. Role of microRNAs in kidney homeostasis and disease. Kidney International,2012;81:617&ndash;627 doi:10.1038/ki.2011.448 &nbsp; 29.Ichii O., Horino T. MicroRNAs associated with the development of kidney diseases in humans and animals. J Toxicol Pathol,2018;31(1):23&ndash;34 doi:10.1293/tox.2017-0051 &nbsp; 30.Thomas M.J., Fraser D.J., Bowen T.Biogenesis, Stabilization, and Transport of microRNAs in Kidney Health and Disease. Non-coding RNA,2018;4(4):E30 doi:10.3390/ncrna4040030 &nbsp; 31.Hirohama D., Ayuzawa N., Ueda K., Nishimoto M., Kawarazaki W., Watanabe A., Shimosawa T., Marumo T., Shibata S., Fujita T. Aldosterone Is Essential for Angiotensin II-Induced Upregulation of Pendrin. J Am Soc Nephrol, 2018;29:57&ndash;68 doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2017030243 &nbsp; 32.Lu C.C., Ma K.L., Ruan X.Z., Liu B.C. Intestinal dysbiosis activates renal renin-angiotensin system contributing to incipient diabetic nephropathy. Int. J. Med. Sci.,2018;15(8):816-822 doi: 10.7150/ijms.25543 &nbsp; 33.Martini A.G., Xa L.K., Lacombe M.-J., Blanchet-Cohen A., Mercure C., Haibe-Kains B., Friesema E.C.H.., van den Meiracker A.H., Gross K.W., Azizi M., Corvol P., Nguyen G., Reudelhuber T.L., Danser A.H.J. Transcriptome Analysis of Human Reninomas as an Approach to Understanding Juxtaglomerular Cell Biology. Hypertension. 2017;69:1145-1155 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09179 &nbsp; 34.Sequeira-Lopez M.L.S., Weatherford E.T., Borges G.R., Monteagudo M.C., Pentz E.C., Harfe B.D., Carretero O., Sigmund C.D., Gomez R.A. The MicroRNA-Processing Enzyme Dicer Maintains Juxtaglomerular Cells. J Am Soc Nephrol,2010;21:460&ndash;467 doi: 10.1681/ASN.2009090964 &nbsp; 35.Marumo T., Yagi S., Kawarazaki W., Nishimoto M., Ayuzawa N., Watanabe A., Ueda K., Hirahashi J., Hishikawa K., Sakurai H., Shiota K., Fujita T. Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney. J Am Soc Nephrol,2015;26:2388&ndash;2397 doi: 10.1681/ASN.2014070665 &nbsp; 36.Martini A.G., Danser A.H.J. Juxtaglomerular Cell Phenotypic Plasticity. High Blood Press Cardiovasc Prev,2017;24:231&ndash;242 doi 10.1007/s40292-017-0212-5 &nbsp; 37.Hohl M., Wagner M., Reil J.-C., Mьller S.-A., Tauchnitz M., Zimmer A.M., Lehmann L.H., Thiel G., Bцhm M., Backs J., Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest.2013;123(3):1359&ndash;1370 doi:10.1172/JCI61084 &nbsp; 38.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J.M., van der Made I., de Groot N.E., van de Werken H.J.G., Creemers E.E., Christoffels V.M. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development,2016;143:2135-2146 doi:10.1242/dev.132019 &nbsp; 39.Li Y., Cai X., Guan Y., Wang L., Wang S., Li Y. et al. Adiponectin Upregulates MiR-133a in Cardiac Hypertrophy through AMPK Activation and Reduced ERK1/2 Phosphorylation. PLoS ONE,2016;11(2):e0148482 doi:10.1371/journal.pone.0148482 &nbsp; 40.Hayashi M., Arima H., Goto M., Banno R., Watanabe M., Sato I., Nagasaki H., Oiso Y. Vasopressin gene transcription increases in response to decreases in plasma volume, but not to increases in plasma osmolality, in chronically dehydrated rats. Am J Physiol Endocrinol Metab,2006;290:E213&ndash;E217 doi:10.1152/ajpendo.00158.2005 &nbsp; 41.Greenwood M.P., Greenwood M., Gillard B.T., Loh S.Y., Paton J.F.R., Murphy D. Epigenetic Control of the Vasopressin Promoter Explains Physiological Ability to Regulate Vasopressin Transcription in Dehydration and Salt Loading States in the Rat. Journal of Neuroendocrinology, 2016;28(4):10.1111/jne.12371 doi: 10.1111/jne.12371 &nbsp; 42.Augera C.J., Cossa D., Augera A.P., Forbes-Lorman R.M. Epigenetic control of vasopressin expression is maintained by steroid hormones in the adult male rat brain. PNAS,2011;108(10):4242&ndash;4247 doi:10.1073/pnas.1100314108 &nbsp; 43.Park E.-J., Kwon T.H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press,2015;13:1-6 doi.org/10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 44.Jung H.J., Kwon T.-H. Molecular mechanisms regulating aquaporin-2 in kidney collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol,2016,311:F1318&ndash;F1328 doi:10.1152/ajprenal.00485.2016 &nbsp; 45.Bourque C.W. Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation. Nat Rev Neurosci. 2008;9(7):519-531 doi: 10.1038/nrn2400 &nbsp; 46.Thornton S.N. Thirst and hydration: physiology and consequences of dysfunction. Physiol Behav. 2010;100(1):15-21 doi:10.1016/j.physbeh.2010.02.026 &nbsp; 47.Greenwood M.P., Mecawi A.S.,Hoe S.Z., Mustafa M.R., Johnson K.R., Al-Mahmoud G.A., Elias L.L.K., Paton J.F.R., Antunes-Rodrigues J., Gainer H., Murphy D., Hindmarch C.C.T. A comparison of physiological and transcriptome responses to water deprivation and salt loading in the rat supraoptic nucleus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015;<em> </em>308: R559&ndash;R568 doi:10.1152/ajpregu.00444.2014 &nbsp; 48.Park E.-J., Kwon T.-H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press. 2015; 13(1): 1&ndash;6 doi: 10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 49.Zhuo J.L., Li X.C. New Insights and Perspectives on Intrarenal Renin-Angiotensin System: Focus on Intracrine/Intracellular Angiotensin II. Peptides. 2011; 32(7): 1551&ndash;1565 doi: 10.1016/j.peptides.2011.05.012 &nbsp; 50.Kurtz A. Control of renin synthesis and secretion. Am J Hypertens. 2012;25(8):839-847 doi: 10.1038/ajh.2011.246 &nbsp; 51.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Renin cells in homeostasis, regeneration and immune defence mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):231-245 doi:10.1038/nrneph.2017.186 &nbsp; 52.Kuwahara К., Nakao К. Regulation and signifcance of atrial and brain natriuretic peptides as cardiac hormones. Endocrine Journal<em> </em>2010;57(7):555-565 PMID: 20571250 &nbsp; 53.Nakagawa Y., Nishikimi T., Kuwahara K.Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. Peptides. 2019;111:18-25 doi: 10.1016/j.peptides.2018.05.012 &nbsp; 54.Kondo N., Arima H., Banno R., Kuwahara S., Sato I., Oiso Y. Osmoregulation of vasopressin release and gene transcription under acute and chronic hypovolemia in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;<em> </em>286(3): E337&ndash;E346 PMID:14613925 doi:10.1152/ajpendo.00328.2003 &nbsp; 55.Hindmarch C.C.T., Murphy D. The Transcriptome and the Hypothalamo Neurohypophyseal System. Pediatric Neuroendocrinology. Endocr Dev. 2010;17:1&ndash;10 https://doi.org/10.1159/000262523 &nbsp; 56.Hindmarch C., Yao S., Beighton G., Paton J., Murphy D. A comprehensive description of the transcriptome of the hypothalamoneurohypophyseal system in euhydrated and dehydrated rats. PNAS, 2006;103(5): 1609&ndash;1614 PMID:16432224 PMCID:PMC1360533 doi:10.1073/pnas.0507450103 &nbsp; 57.Mitchell N.C., Gilman T.L., Daws L.C., Toney G.M. High Salt Intake Enhances Swim Stress-Induced PVN Vasopressin Cell Activation and Active Stress Coping Psychoneuroendocrinology. 2018;93:29-38 https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2018.04.003 &nbsp; 58.Yue C., Mutsuga N., Sugimura Y., Verbalis J., Gainer H. Differential Kinetics of Oxytocin and Vasopressin Heteronuclear RNA Expression in the Rat Supraoptic Nucleus in Response to Chronic Salt Loading In vivo. Journal of Neuroendocrinology. 2008;20:227&ndash;232 PMID:18088359 doi: 10.1111/j.1365-2826.2007.01640.x &nbsp; 59.Hindmarch C.C., Murphy D. The transcriptome and the hypothalamo-neurohypophyseal system. Endocr Dev. 2010;17:1-10 Doi: 10.1159/000262523 &nbsp; 60.Qiu J., Yao S., Hindmarch C., Antunes V., Paton J., Murphy D. Transcription Factor Expression in the HypothalamoNeurohypophyseal System of the Dehydrated Rat: Upregulation of Gonadotrophin Inducible Transcription Factor 1 mRNA Is Mediated by cAMP-Dependent Protein Kinase A. J. Neurosci.2007;27(9):2196&ndash;2203 doi:10.1523/JNEUROSCI.5420-06.2007 &nbsp; 61.Johnson K.R., Hindmarch C.C.T., Salinas Y.D., Shi Y., Greenwood M., Hoe S.Z., et al. (2015) A RNASeq Analysis of the Rat Supraoptic Nucleus Transcriptome: Effects of Salt Loading on Gene Expression. PLoS ONE. 2015;10(4): e0124523 doi:10.1371/journal.pone.0124523 &nbsp; 62.Ponzio T.A., Fields R.L., Rashid O.M., Salinas Y.D., Lubelski D., Gainer H. Cell-Type Specific Expression of the Vasopressin Gene Analyzed by AAV Mediated Gene Delivery of Promoter Deletion Constructs into the Rat SON In Vivo. PloS One. 2012;7(11):e48860 doi: 10.1371/journal.pone.0048860 &nbsp; 63.Kawasaki M., Ponzio T.A., Yue C., Fields R.L., Gainer H. Neurotransmitter regulation of c-<em>fos </em>and vasopressin gene expression in the rat supraoptic nucleus. Exp Neurol. 2009; 219(1): 212&ndash;222 doi:10.1016/j.expneurol.2009.05.019 &nbsp; 64.Stewart L., Hindmarch C.C.T., Qiu J., Tung Y.-C. L., Yeo G.S.H., Murphy D. Hypothalamic Transcriptome Plasticity in Two Rodent Species Reveals Divergent Differential Gene Expression But Conserved Pathways. Journal of Neuroendocrinology. 2011; 23:177&ndash;185 PMID:21070396 doi: 10.1111/j.1365-2826.2010.02093.x &nbsp; 65.Archer T. Epigenetic Changes Induced by Exercise. Journal of Reward Defciency Syndrome. 2015;1(2):71-74 &nbsp; 66.Loh S.-Y., Jahans-Price T., Greenwood M.P., Greenwood M., Hoe S.-Z., Konopacka A., Campbell C., Murphy D., Hindmarch C.C.T. Unsupervised Network Analysis of the Plastic Supraoptic Nucleus Transcriptome Predicts Caprin2 Regulatory Interactions. eNeuro.2017;4(6). pii: ENEURO.0243-17.2017 doi: 10.1523/ENEURO.0243-17.2017 &nbsp; 67.Konopacka A., Greenwood M., Loh S.-Y., Paton J., Murphy D. RNA binding protein Caprin-2 is a pivotal regulator of the central osmotic defense response. eLife 2015;4:e09656 doi: 10.7554/eLife.09656 PMID:26559902 &nbsp; 68.Konopacka A., Qiu J., Yao S.T., Greenwood M.P., Greenwood M., Lancaster T., Inoue W., Mecawi A.S., Vechiato F.M., de Lima J.B., Coletti R., Hoe S.Z., Martin A., Lee J., Joseph M., Hindmarch C., Paton J., Antunes-Rodrigues J., Bains J., Murphy D. Osmoregulation requires brain expression of the renal Na-K-2Cl cotransporter NKCC2. J Neurosci.2015;35(13):5144-5155 doi: 10.1523/JNEUROSCI.4121-14.2015 &nbsp; 69.Knepper M.A., Kwon T.-H., Nielsen S. Molecular Physiology of Water Balance. N Engl J Med. 2015; 372(14): 1349&ndash;1358 doi:10.1056/NEJMra1404726 &nbsp; 70.Qian Q. Salt, water and nephron: Mechanisms of action and link to hypertension and chronic kidney disease. Nephrology (Carlton). 2018; 23(Suppl Suppl 4): 44&ndash;49 doi:10.1111/nep.13465 PMID: 30298656 &nbsp; 71.Sanghi A., Zaringhalam M., Corcoran C.C., Saeed F., Hoffert J.D., Sandoval P., Pisitkun T., Knepper M.A.<strong> </strong>A knowledge base of vasopressin actions in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307: F747&ndash;F755 doi:10.1152/ajprenal.00012.2014 &nbsp; 72.Roos K.P., Bugaj V., Mironova E., Stockand J.D., Ramkumar N., Rees S., KohanD.E.Adenylyl Cyclase VI Mediates Vasopressin-Stimulated ENaC Activity. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(2): 218&ndash;227 doi:10.1681/ASN.2012050449 PMCID: PMC3559481 PMID: 23264685 &nbsp; 73.Wilson J.L.L., Miranda C.A., Knepper M.A. Vasopressin and the Regulation of Aquaporin-2. Clin Exp Nephrol. 2013; 17(6): 10.1007/s10157-013-0789-5 doi:10.1007/s10157-013-0789-5 PMID: 23584881 &nbsp; 74.Yua M.-J., Miller R.L., Uawithya P., Rinschen M.M., Khositseth S., Braucht D.W.W., Chou C.L., Pisitkun T., Nelson R.D., Knepper M.A. Systems-level analysis of cell-specific AQP2 gene expression in renal collecting duct. PNAS. 2009;106(7): 2441&ndash;2446 https://doi.org/10.1073/pnas.0813002106 &nbsp; 75.Jung H.J., Kwon T.H.<strong> </strong>Molecular mechanisms regulating aquaporin-2 in kidney collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;<em> </em>311: F1318 &ndash;F1328 doi:10.1152/ajprenal.00485.2016 &nbsp; 76.Xiao Z., Chen L., Zhou Q., Zhang W. Dot1l deficiency leads to increased intercalated cells and upregulation of V-ATPase B1 in mice. Exp Cell Res. 2016; 344(2): 167&ndash;175. doi:10.1016/j.yexcr.2015.09.014 &nbsp; 77.Bodden C., van den Hove D., Lesch K.-P., Sachser N. Impact of varying social experiences during life history on behaviour, gene expression, and vasopressin receptor gene methylation in mice. Sci Rep. 2017; 7: 8719 doi:10.1038/s41598-017-09292-0 PMID: 28821809 &nbsp; 78.Frieling H., Bleich S., Otten J., Ro&uml;mer K.D., Kornhuber J., de Zwaan M., Jacoby G.E., Wilhelm J., Hillemacher T. Epigenetic Downregulation of Atrial Natriuretic Peptide but not Vasopressin mRNA Expression in Females with Eating Disorders is Related to Impulsivity. Neuropsychopharmacology. 2008;33:2605&ndash;2609 doi:10.1038/sj.npp.1301662 &nbsp; 79.Gardner D.G., Chen S., Glenn D.J., Grigsby C.L. Molecular Biology of the Natriuretic Peptide System Implications for Physiology and Hypertension. Hypertension. 2007;49:419-426 doi: 10.1161/01.HYP.0000258532.07418.fa &nbsp; 80.Ichiki T., Burnett J.C. Atrial Natriuretic Peptide. Old But New Therapeutic in Cardiovascular Diseases. Circ J.<em> </em>2017; 81:<strong> </strong>913&ndash;919 doi:10.1253/circj.CJ-17-0499 &nbsp; 81.Nakagawa Y., Nishikimi T., Kuwahara K. Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. Peptides. 2019;111:18-25 doi: 10.1016/j.peptides.2018.05.012 PMID:29859763 &nbsp; 82.Sergeeva I.A., Christoffels V.M. Regulation of expression of atrial and brain natriuretic peptide, biomarkers for heart developmentand disease. Biochim Biophys Acta. 2013;1832(12):2403-2413 doi: 10.1016/j.bbadis.2013.07.003 &nbsp; 83.Dong L., Wang H., Dong N., Zhang Ce., Xue B., Wu Q. Localization of corin and atrial natriuretic peptide expression in human renal segments. Clin Sci (Lond). 2016; 130(18): 1655&ndash;1664 doi:10.1042/CS20160398 &nbsp; 84.Pandey K.N. Molecular and genetic aspects of guanylyl cyclase natriuretic peptide receptor-A in regulation of blood pressure and renal function. Physiol Genomics. 2018;50(11):913-928 doi: 10.1152/physiolgenomics.00083.2018 &nbsp; 85.DiSalvo T.G. Epigenetic regulation in heart failure: part II DNA and chromatin. Cardiol Rev. 2015;23(6):269-281 doi:10.1097/CRD.0000000000000074 &nbsp; 86.Man J., Barnett P., Christofels V.M. Structure and function of the <em>Nppa</em>&ndash;<em>Nppb </em>cluster locus during heart development and disease. Cell Mol Life Sci. 2018;75(8):1435-1444 doi: 10.1007/s00018-017-2737-0 &nbsp; 87.Pandey K.N. Guanylyl Cyclase/Atrial Natriuretic Peptide Receptor-A: Role in the Pathophysiology of Cardiovascular Regulation. Can J Physiol Pharmacol. 2011; 89(8): 557&ndash;573 doi:10.1139/y11-054 &nbsp; 88.Kumar P., Periyasamy R., Das S., Neerukonda S., Mani I., Pandey K.N. All-Trans Retinoic Acid and Sodium Butyrate Enhance Natriuretic Peptide Receptor A Gene Transcription: Role of Histone Modification. Mol Pharmacol. 2014; 85(6):946-957 doi: 10.1124/mol.114.092221 &nbsp; 89.Huang L., Xi Z., Wang C, Zhang Y., Yang Z., Zhang S., Chen Y., Zuo Z. Phenanthrene exposure induces cardiac hypertrophy via reducing miR-133a expression by DNAmethylation. Sci Rep. 2016;6:20105 doi: 10.1038/srep20105 &nbsp; 90.Ito E., Miyagawa S., Fukushima S., Yoshikawa Y., Saito S., Saito T., Harada A., Takeda M., Kashiyama N., Nakamura Y., Shiozaki M., Toda K., Sawa Y. Histone Modification Is Correlated With Reverse Left Ventricular Remodeling in Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. Ann Thorac Surg 2017;104:1531&ndash;1539 doi: 10.1016/j.athoracsur.2017.04.046 &nbsp; 91.Shen K., Tu T., Yuan Z., Yi J., Zhou Y., Liao X., Liu Q., Zhou X. DNA methylation dysregulations in valvular atrial fibrillation. Clinical Cardiology. 2017;40:686&ndash;691 doi: 10.1002/clc.22715 &nbsp; 92.Hohl M., Wagner M., Reil J.-C., M&uuml;ller S.A., Tauchnitz M., Zimmer A.M., Lehmann L.H., Thiel G., B&ouml;hm M., Backs J., Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest<em>. </em>2013;123(3):1359&ndash;137 doi:10.1172/JCI61084 &nbsp; 93.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J. M., van der Made I., de Groot N.E., van de Werken H.J.G., Creemers E.E. Christoffels V.M. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development. 2016; 143(12):2135-2146 doi:10.1242/dev.132019 &nbsp; 94.Kumar P., Pandey K.N. Cooperative activation of <em>npr1</em> gene transcription and expression by interaction of ets-1 and P300. Hypertension. 2009; 54(1): 172&ndash;178 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.133033 PMID: 19487584 &nbsp; 95.Kumar P., Tripathi S., Pandey K.N. Histone Deacetylase Inhibitors Modulate the Transcriptional Regulation of Guanylyl Cyclase/Natriuretic Peptide Receptor-A Gene. Interactive roles of modified histones, histone acetyltransferase, p300, and Sp1. Journal of biological chemistry. 2014; 289(10):6991-7002 doi: 10.1074/jbc.M113.511444 &nbsp; 96.Chen L., Yang T., Lu D.W., Zhao H., Feng Y.L., Chen H., Chen D.Q., Vaziri N.D., Zhao Y.Y. Central role of dysregulation of TGF-&beta;/Smad in CKD progression and potential targets of its treatment. Biomed Pharmacother. 2018;101:670-681 doi: 10.1016/j.biopha.2018.02.090 &nbsp; 97.Sen A., Kumar P., Garg R., Lindsey S.H., Katakam P.V.G., Bloodworth M., Pandey K.N. Transforming growth factor b1 antagonizes the transcription, expression and vascular signaling of guanylyl cyclase/natriuretic peptide receptor A &ndash; role of dEF1. FEBS Journal. 2016; 283(9):1767&ndash;1781 doi:10.1111/febs.13701 PMID:26934489 &nbsp; <strong>ГЛАВА 2. НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ </strong> <strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> &nbsp; Приступая к обсуждению данной темы, считаем необходимым подчеркнуть, что, во-первых, в отличие от предыдущих разделов, при рассмотрении большинства факторов, включая факторы внешней среды, способных оказывать влияние на экспрессию генов, речь идет о надорганизменном уровне, чаще всего, о популяции. Во-вторых, косвенно затронуты вопросы участия эпигенетических механизмов в процессах наследования приобретенных признаков и их роли в эволюционных преобразований. Возможно, сочетание новых признаков, обусловленных не только мутациями, но и эпигенетическими механизмами внутри популяции, может оказать влияние на процессы микроэволюции. Необходимо отметить, что в современной литературе уделяется внимание поставленным вопросам. В частности, указывается, что предполагаемые глобальные изменения климатических условий учитывают актуальность эпигенетических преобразований для динамики адаптивных изменений популяций человека (Hu J., Barrett R.D.H., 2017). Поэтому, экспериментальные данные, полученные в исследованиях на животных позволяют, с одной стороны, расширить наши представления о роли эпигенетических система контроля адаптивных реакций на изменения факторов среды. С другой стороны, предположить возможность закрепления этих адаптивных преобразований экспрессии генов в ряду поколений. При этом, авторы цитируемого обзора, во-первых, подчеркивают важное значение эпигенетических механизмов для экологической пластичности различных видов животных. Во-вторых, приводят конкретные примеры передачи в последующие поколения эпигенетических изменений хроматина у некоторых видов млекопитающих. Наряду с этим, привлекают внимание сведения об устойчивых сочетаниях генов, выполняющих ведущую роль в формировании экологической пластичности животных к изменениям, например, температурного режима окружающей среды (Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). Заслуживает внимания и тот факт, что комбинация данных генов в ряду позвоночных животных обладает достаточно высокой эволюционной консервативностью. Поэтому, необходимо отметить, что в современной литературе высказываются мнения о том, что эпигенетические преобразования, сформированные в генотипе родительских особей, могут выполнять принципиально важную функцию в эволюционном процессе, поскольку могут передаваться потомству и играть существенную роль в адаптивных реакциях потомства (Wang Y. et al., 2017). Авторы приводят ряд аргументов, подтверждающих возможность наследования эпигенетических трансформаций хроматина и у человека. Аналогичная точка зрения, относительно возможности наследования в поколениях эпигенетической модуляции экспрессии генов, обусловленной, в первую очередь, ковалентной модификацией хроматина, высказывается и в последующих публикациях (Norouzitallab P. et al., 2019). Вместе с тем, приведенные сведения о наследовании эпигенетических модификаций генома, во-первых, не являются общепризнанными. Во-вторых, возможный тип наследования эпигенетических трансформаций также мало изучен. Тем не менее, мы посчитали необходимым включить в обзор краткое упоминание об этих аспектах эпигенетики, поскольку возможность их реализации существует. Следовательно, рассматривая роль эпигенетических механизмов в адаптивных реакциях почки на факторы среды (не только внешних) в масштабе популяций, уместно принять к сведению возможность наследования эпигенетических перестроек в системе регуляции экспрессии генов, равно, как и их возможное участие в эволюционных процессах. Также, на наш взгляд, необходимо учитывать интересы практической медицины, особенно, если речь идет об участии эпигенетических процессов в патофизиологических механизмах заболеваний почек. В данном разделе, в качестве тем для обсуждения нами выбраны факторы внешней среды, в том числе и антропогенной природы. Наряду с этим, некоторые факторы, связанные с устойчивыми нарушениями физиологических констант организма также достаточно широко распространены в популяциях человека и заслуживают рассмотрения. <strong>2.1. ИЗМЕНЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, КАК ФАКТОР ИНДУКЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> &nbsp; Даже принимая к сведению тот факт, что представители биологического вида Homo sapiens sapiens проживают в искусственно созданной среде и используют различные способы формирования микроклимата своих жилищ, климатические факторы среды, в частности, температура среды, до настоящего времени оказывает исключительно важное влияние на человека (Cheshire W.P. Jr., 2016; Beker B.M. et al., 2018). Обсуждение вероятности стремительных изменений климатических условий на планете Земля не входит в круг наших задач. Вместе стем, мы исходим из того, что уже существующее разнообразие климатических условий различных географических широт, а также межсезонные флуктуации климатических условий можно рассматривать, как важный стимул в изучении роли эпигенетических процессов в адаптации организма к изменению температурного режима среды (Franks S.J., Hoffmann A.A., 2012; Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). В данном случае, температурный режим рассматривается в качестве одного из основных факторов среды, способных вызывать устойчивые эпигенетические изменения структуры ДНК человека, которые, направлены на повышение адаптивных возможностей популяции и, вероятно, могут передаваться по наследству (Giuliani C. et al., 2015). Вместе с тем, авторы иллюстрируют адаптивный характер эпигенетических изменений, адекватных геофизическим условиям проживания данных популяций человека. Почки наземных позвоночных животных (амниот) выполняют жизненно важную функцию поддержания постоянства внутренней среды организма. При этом, с одной стороны, физиологические и патофизиологические аспекты адаптации почек человека к изменению температурного режима среды постоянно находятся в центре внимания современной науки (Johnson R.J. et al., 2016; de Lorenzo A., Lia&ntilde;o F., 2017). С другой стороны, участие эпигенетических механизмов в этих процессах требует более глубокого изучения. Тем не менее, установлено, что, в частности, тепловой стресс оказывает мощное влияние на перестройку метаболизма микро РНК в почках (Permenter M.G. et al., 2019). Вместе с тем, авторы цитируемой публикации отмечают органоспецифический характер изменений метаболизма микро РНК под влиянием повышения температуры. Ранее было показано, что белки семейства аквапорины также могут изменять свою экспрессию в почках и слюнных железах под влиянием температурного фактора (как повышение, так и понижение температуры) у позвоночных животных (Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). <strong>2.2. </strong><strong>ГИПОКСИЯ.</strong> &nbsp; Наряду с температурным фактором, одним из важнейших факторов среды, способным оказать влияние на состояние эпигенетических механизмов человека, является гипоксия (Giuliani C. et al., 2015). Гипоксическая гипоксия может оказывать влияние на структурные показатели и функциональное состояние ренальной паренхимы через систему HIFs-протеинов, контролируя экспрессию генов, белки которых критически важны для регуляции деятельности почек (Poonit N.D. et al., 2018). С другой стороны, гипоксия ренальной паренхимы различного генеза рассматривается в качестве одного из базовых индукторов эпигенетических механизмов трансформации гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек человека (Clarke N.E., Turner A.J., 2012; Macconi D. et al., 2014). Известно, что, стимулируемый гипоксией HIF-1альфа, является одним из ведущих активаторов эпигенетических механизмов (Perez-Perri J.I. et al., 2011). Являясь важным звном в системе адаптации почки к гипоксии, HIF-1альфа может быть непосредственно вовлечен в патогенетические механизмы хронизации и прогрессирования почечной недостаточности (Shoji K. et al., 2014). Установлено, что HIFs-зависимое угнетение метилирования гистонов (H3K9me3 и H3K27me3) может сопутствовать прогрессированию почечной недостаточности (Nangaku M. et al., 2017). Сообщается, что эпигенетические механизмы активации ренин-ангиотензиновой системы могут выполнять ключевую роль в хронизации и прогрессирования почечной недостаточности (Chou Y.H. et al., 2017). Вместе с тем, показано, что HIF-1альфа на уровне транскрипции изменяет баланс экспрессии компонентов РАС в направлении стимуляции биосинтеза компонентов оси Ангиотензин-I-превращающий фермент (АСЕ)/Ангиотензин-2/АТ1-рецепторы против угнетения контура отрицательной обратной связи РАС АСЕ-2/Ангиотензин-1-7/MASS1-рецепторов (Clarke N.E., Turner A.J., 2012; Macconi D. et al., 2014). Помимо того, что HIF-1альфа усиливает экспрессию АТ1-рецепторов и АСЕ, в условиях гипоксии в почке наблюдается резкая активация АСЕ-независимого пути образования Ангиотензин-I в присутствии индуцированного гипоксией лактат-химаза-зависимого механизма (Xie G. et al., 2017). В совокупности, индуцированное гипоксией смещение баланса в пользу оси Ангиотензин-I-превращающего фермента (АСЕ)/Ангиотензин-2/АТ1-рецептор против угнетения контура отрицательной обратной связи РАС АСЕ-2/Ангиотензин-1-7/MASS1 способствует активации воспаления, нарушению клеточного цикла клеток ренальной паренхимы, состоянию энергетического обмена нефроцитов, а также активации эпителиально-мезенхимальной трансформации (Macconi D. et al., 2014; Chou Y.H. et al., 2017). Эпигенетические механизмы, стимулированные гипоксией, выполняют важную роль в хронизации и прогрессирования почечной недостаточности, индуцируя нарушение функции подоцитов (Lin C.-L. et al., 2014) и мезангиума (Lu Z. et al., 2017). По мнению ряда исследователей, ключевым звеном в этом процессе является поражение проксимального отдела нефрона (Matsusaka T. et al., 2012; Kobori H. et al., 2013). Наряду с этим приводятся аргументы о том, что стимулируемые семейством HIF-протеинов эпигенетический процессы являются перспективным объектом фармакологических методов сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности (Shoji K. et al., 2014). <strong>2.3. ГИПЕРГЛИКЕМИЯ</strong> &nbsp; Гипергликемия, в подавляющем большинстве случаев, рассматривается в качестве симптома, сопутствующего течению сахарного диабета. Тем не менее, устойчиво повышенный уровень глюкозы во внеклеточной жидкости выступает в качестве самостоятельного патогенетического фактора ренальных дисфункций (Dounousi E. et al., 2015), способного инициировать дальнейшее прогрессирование почечной недостаточности при участии ковалентной трансформации хроматина (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Lu Z. et al., 2017). Обсуждая роль гипергликемии в эпигенетических механизмах перестройки функции почки, необходимо отметить, что данному симптому сахарного диабета 2-го типа сопутствует также изменения секреции инсулина, нарушения обменных процессов, усиление продукции активных форм кислорода, нарушение параметров системной и внутриорганной гемодинамики, повышение уровня HIF-1 (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). По мнению цитируемых авторов, HIF-1 обладает способностью стимулировать эпигенетические механизмы активации экспрессии ферментов деметилаз гистонов. Высказывается мнение о том, что гипергликемия в значительной степени ответственна за ряд характерных изменений систем передачи внутриклеточного сигнала в целом ряде различных популяций клеток почки, включая клетки канальцевого эптелия, фибробласты, эндотелиоциты, клетки мезангиума и подоциты (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). В обзоре указывается, что стимуляция фиброза тканей почки может усиливаться TGF-&beta;, индуцирующего повышение таких эпигенетических меток, как miR-29, H3K9/14Ac,<strong> </strong>H3K9Ac, H3K4me1 и H3K4me3, на фоне снижения H3K9me3. Указанные изменения могут сопровождаться усилением экспрессии гена <em>Agt</em> (ангиотензиногена) в проксимальных нефроцитах, вызванной ингибированием DNMT и повышением активности HDAC. С другой стороны, следует учитывая роль сопутствующих сахарному диабету изменений гемодинамических параметров на эпигенетические процессы. Известно, что устойчивое повышение кровяного давления может способствовать повышению экспрессии гена Асе (ангиотензин-превращающего фермента) в том числе и в почках через повышение уровня меток H3KAc и H3K4me, на фоне снижения экспрессии метки H3K9me2 (Liang M. et al., 2013; Reddy M.A, Natarajan R., 2015). Эпигенетические механизмы патогенеза и прогрессирования гипертонической болезни рассмотрены в ряде обзорных публикаций (Friso S. et al., 2013; Wise I.A., Charchar F.J., 2016). Авторами цитируемых работ указан ряд генов, экспрессия которых тесно связана с течением гипертонии, включая гены ренина, АСЕ, рецепторов ангиотензина-2 и эндотелиальной NO-синтазы. Эпигенетическая перестройка экспрессии генов системы NO-синтаз может индуцироваться гипоксией (Fish J.E. et al., 2010) и гипергликемией (Advani A. et al., 2011; Schmidt Dellamea B. et al., 2014). Показано, что ингибитор ферментов деацетилаз белков гистонов vorinostat способствует снижению албуминурии, отложению коллагена IV клетками мезангиума, а также оксидативный стресс в экспериментальной модели сахарного диабета 1 типа (Advani A. et al., 2011). <strong>2.4. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ</strong> &nbsp; Широко известно нефротоксическое действие тяжелых металлов. Наряду с этим в литературе имеются отдельные сведения об их эпигенетических эффектах (Ruiz-Hernandez A. et al., 2015). В частности, авторами показано усиление метилирование ДНК в зависимости от продолжительности экспозиции к кадмию, a также общая тенденция к гипометилированию ДНК на фоне повышения свинца в крови. Относительно ртути, экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что ртуть может изменить характер метилирования ДНК. В эмбриональных стволовых клетках крысы метилртуть уменьшала пролиферацию нервных клеток, в связи с гипометилированием ДНК. Также авторы цитируемой публикации сообщают, что механизмы индукции тяжелыми металлами эпигенетической перестройки ДНК остаются крайне мало изучены. Поскольку высоко токсичные тяжелые металлы (ртуть, кадмий и свинец) в организм человека поступают, как правило, в следовых количествах не вызывая острого токсического эффекта, представляет интерес анализ их влияния на изменение обменных процессов в организме, эндокринных функций поджелудочной железы, в патогенезе резистентности тканей к инсулину и избыточной массы тела (Kuo C.-C. et al., 2013). Действительно, эпигенетические эффекты тяжелых металлов могут быть индуцированы достаточно низкими уровнями поступления ксенобиотиков, как правило, не превышающие санитарные нормы. Наиболее ранние публикации, посвященные данной тематике, содержат информацию о том, что, например, тяжелый металл Со2+ может стимулировать процессы транскрипции некоторых белков независимо от внутриклеточной эндогенной продукции активных форм кислорода (Salnikow K. et al., 2000). В дальнейшем были непосредственно указаны индуцированные Со2+, HIF‐1&alpha;-зависимые эпигенетические механизмы, связанные с ферментными системами метилирования ДНК и ацетилирования гистонов (Maxwell P., Salnikow K., 2004). В современной литературе роль эпигенетических механизмов в реализации токсических и канцерогенных эффектов тяжелых металлов широко признана (Salnikow K., Zhitkovich A., 2008; Chervona Y, Costa M., 2012; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013). Также широко признана важность роли HIF‐1&alpha;-зависимых эпигенетических механизмов, индуцируемых тяжелыми металлами (Salnikow K. et al., 2008; Nagasawa H., 2011; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013; Eskandani M. et al., 2017). Было также показано, что стимуляция кобальтом отложений белков внеклеточного матрикса, а также индукция регуляторных пептидов VEGF и эритропоэтина связаны с HIF‐1&alpha; (Tanaka T. et al., 2005). По нашему мнению, научная новизна предлагаемого подхода, состоит в том, что впервые было предложено теоретически обоснованное эпигенетическими механизмами контроля экспрессии генов объяснение патогенеза смертельно опасных онкологических заболеваний, индуцированных тяжелыми металлами. При этом, патогенез этих заболеваний не рассматривался, как результат прямого повреждения ДНК. Был разработан подход, основанный на малигнизирующих эффектах тяжелых металлов, обусловленных специфической ковалентной модификацией хроматина, изменяющей экспрессию генов (Salnikow K., Zhitkovich A., 2008; Salnikow K. et al., 2008). Продуктивность такого подхода была подтверждена последующими результатами исследований (Chervona Y, Costa M., 2012; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013). Результаты исследований in vitro на культуре малигнизированных клеток показали, что присутствие в среде тяжелых металлов оказывает существенное влияние на уровни HIF-1&alpha; в клетках, а также на состояние экспрессии генов, идентифицированных, как гены факторов транскрипции, маркеров дифференциации клеток, цитокинов и факторов роста, протеинкиназ, супрессоров опухолей и онкогенов (Bae S. et al., 2012). По данным авторов, им удалось выделить группу генов, чувствительных, в частности, к ионам Со2+. Установлено также, что тяжелые металлы, через процессы ацетилирования белков-гистонов, регулирует экспрессию гена внеклеточной супероксид дисмутазы<strong> </strong> (Hattori S. et al., 2016). С другой стороны, показано, что применение в эксперименте ингибитора деацетилаз гистоновых белков (valproic acid), способствует ослаблению патофизиологических эффектов HIF-1&alpha; (Luo H.-M. et al., 2013; Kim Y.J. et al., 2017). Наряду с этим, показано, что HIF-1&alpha; может регулировать не только ковалентную модификацию хроматина, но и биосинтез малых некодирующих РНК, способных определять биосинтез белка на уровне транскрипции или трансляции (Kwak J. et al., 2018). Действительно, в литературе имеются данные о том, что HIF могут оказывать влияние на системы метаболизма некодирующих малых РНК (Ho J.J. et al., 2012; Ibrahim A.A. et al., 2017). При этом, в исследованиях in vitro установлена связь между присутствием в среде дихлорида кобальта, HIFs протеинами и показателями экспрессии клетками микро РНК (Silakit R. et al., 2018). Приводятся данные о том, что HIF-зависимые механизмы, через систему микро РНК принимают участие в регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов (Kwak J. et al., 2018). Механизмы индукции Со2+ процессов воспаления занимают важное место в патогенезе кобальтовой интоксикации, однако роль эпигенетических механизмов, определяющих синтез (в том числе и микро РНК) провоспалительных факторов белковой природы изучены пока не достаточно (Kumanto M. et al., 2017). По нашему мнению, в литературе проведен достаточно детальный анализ роли тяжелых металлов в индукции базовых механизмов эпигенетической трансформации систем контроля экспрессии генов. В тоже время, нельзя исключить определенных органоспецифических особенностей их реализации. Например, в почках. При том, что ренальная паренхима является одной из основных мишеней для данной группы ксенобиотиков. <strong>2.5. ЭНДОКРИНОПАТИИ</strong> &nbsp; Течение эндокринопатий связано с тем, что на состояние эпигенетических механизмов может одновременно оказывать существенное влияние несколько факторов. Пример такого комбинированного влияния мы уже рассматривали, анализируя эпигенетические эффекты гипергликемии. Вместе с тем, фактор неадекватной секреции инсулина и изменение чувствительности тканей к гормону не является второстепенным и может участвовать в эпигенетических механизмах регуляции деятельности почки (Shiels P.G. et al., 2017). Авторы цитируемого обзора рассматривают роль инсулина в эпигенетической системе контроля деятельности почек в процессе возрастных изменений функции органа. В этом смысле, представляют интерес сведения о базовых эпигенетических механизмах, способных детерминировать резистентность тканей к регуляторному воздействию инсулина (Seok S. et al., 2018). Сложность точной оценки степени влияния различных факторов (гипергликемия, изменение чувствительности тканей к инсулину, оксидативный стресс и т.д) течения сахарного диабета второго типа на перестройку экспрессии генов &mdash; вполне объективная проблема. Вместе с тем, в литературе имеются данные о том, что собственно резистентность к инсулину может, через регуляцию метилирования гистонов, принимать участие в патофизиологических механизмах нарушении целостности слоя подоцитов, провоцируя усиление альбуминурии и прогрессирование нефропатии (Lizotte F. et al., 2016). Действительно, ранее экспериментально было подтверждено участие инсулина в регуляции экспрессии генов мыши и человека через систему метилирования ДНК (Kuroda A. et al., 2009). Известно также, что альдостерон через систему метилирования гистонов может непосредственно регулировать экспрессию гена альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала дистального отдела нефрона &alpha;<em>ENaC</em> (Kone B.C., 2013), а также эндотелина-1 (Welch A.K. et al., 2016). Высказывается мнение, что понимание этих эпигенетических механизмов альдостерона представляет интерес, как в лечении гипертонической болезни, так и в борьбе с избыточным весом (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). В качестве потенциального индуктора эпигенетической трансформации гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек можно упомянуть гормоны щитовидной железы. В литературе имеются указания на регуляторные эффеты гормонов щитовидной железы, рассматриваемых, как природные ингибиторы ацетилазы белков-гистонов (Re A. et al., 2016). Также установлено, что эпигенетические эффекты тироксина стимуляции деацетилазы гистонов-5 (HDAC5) могут реализовываться через путь передачи сигнала, сопряженный с интегрином &alpha;v&beta;3/PKD/HDAC5 (Liu X. et al., 2014). В литературе представлены данные и о том, что в условиях гипофункции щитовидной железы также наблюдается закономерное изменение экспрессии некоторых генов через механизм импринтинга (Hu Z. et al., 2014; Leow M.K., 2016). Следовательно, как гипо- так и гипертиреоз могут рассматриваться в качестве потенциальных индукторов эпигенетической перестройки гуморальных систем контроля деятельности почки. Поскольку широко известен тот факт, что нарушение тиреоидного статуса организма усиливает риск заболевания почек через активацию РАС (Kobori H. et al., 1999). <strong>2.6. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПАТОГЕННЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ</strong> &nbsp; Воспалительные реакции тканей почки человека в ответ на инфекционные и неинфекционные заболевания, анализируются с учетом их популяционных особенностей с позиций современных взглядов на филогенез выделительной системы и принципы антропогенеза (Chevalier R.L., 2017). В литературе подчеркивается роль эпигенетических механизмов в эволюционных аспектах формирования адаптивных реакций иммунной системы и тканей почки. При этом, особое внимание уделяется механизмам иммунопатологии почки. В связи с этим в ряде публикаций высказывается мнение о том, что у человека эпигенетическая перестройка (метилирование и ацетилирование гистонов) клеток моноцитарного ряда, направленная на регуляцию выработки провоспалительных факторов, может сохранятся и передаваться дочерним клеткам, определяя особенности течения заболевания (Venet F., Monneret G., 2018). По мнению некоторых исследователей, эпигенетические изменения в иммунной системе, вызванные хроническим воспалением и повышенным окислительным стрессом, могут рассматриваться в качестве базового патогенетического механизма патологии почек и могут приводить к необратимым нарушениям ренальной паренхимы (Syed-Ahmed M., Narayanan M., 2019). Помимо этого, на основе результатов популяционных исследований была проанализирована возможная роль микрофлоры организма человека в эпигенетической перестройке иммунных реакций, связанных с риском заболеваний почек (Uy N. et al., 2015). Дальнейшие исследования показали, что состояние микрофлоры организма может оказывать влияние на риск заболевания почек через эпигенетические механизмы перестройки внутрипочечной РАС (Marques F.Z. et al., 2017). По мнению некоторых авторов, нарушения функции почек могут быть тесно связаны с нарушениями микрофлоры кишечника, поскольку данный показатель оказывает влияние на состояние иммунитета кишечника таким образом, что он больше не может поддерживать физиологический контроль микробиоты (Syed-Ahmed M., Narayanan M., 2019). Авторы цитируемого обзора рассматривают эпигенетическую активацию провоспалительных реакций, возможно, за пределами почечной паренхимы, как мощный индуктор патологических изменений органа. Аналогичную точку зрения высказывают и другие авторы, обращая внимание на тот факт, что эпигенетические механизмы могут выполнять определенную роль в патогенезе прогрессирующей почечной недостаточности на фоне нарушений микрофлоры кишечника (Lu C.C. et al., 2018). Наряду с эим, привлекают внимание сведения о том, что метаболиты микрофлоры кишечника могут оказывать влияние на состояние внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы. Предполагая наличие патогенетических механизмов активации внутрипочечных систем гуморального контроля гомеостатических функций почек &mdash; ренин-ангиотензиновой системы. Показана актуальность эпигенетической индукции РАС и при вирусной инвазии (Chandel N. et al., 2013). <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ</strong> &laquo;<strong>НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Hu J., Barrett R.D.H. Epigenetics in natural animal populations. J Evol Biol. 2017;30(9):1612-1632 doi: 10.1111/jeb.13130 2.Wollenberg Valero K.C., Pathak R., Prajapati I., Bankston S., Thompson A., Usher J., Isokpehi R.D. A candidate multimodal functional genetic network for thermal adaptation. PeerJ. 2014;2:e578 doi: 10.7717/peerj.578 &nbsp; 3.Wang Y., Liu H., Sun Z. Lamarck rises from his grave: parental environment-induced epigenetic inheritance in modelorganisms and humans. Biol Rev Camb Philos Soc. 2017;92(4):2084-2111 doi: 10.1111/brv.12322 &nbsp; 4.Norouzitallab P., Baruah K, Vanrompay D., Bossier P. Can epigenetics translate environmental cues into phenotypes? Sci Total Environ. 2019;647:1281-1293 doi: 10.1016/j.scitotenv.2018.08.063 &nbsp; 5.Cheshire W.P. Jr. Thermoregulatory disorders and illness related to heat and cold stress. Auton Neurosci. 2016;196:91-104 doi: 10.1016/j.autneu.2016.01.001 &nbsp; 6.Beker B.M., Cervellera C., De Vito A., Musso C.G. Human Physiology in Extreme Heat and Cold. Int Arch Clin Physiol. 2018;1:001 &nbsp; 7.Franks S.J., Hoffmann A.A. Genetics of climate change adaptation. Annu Rev Genet. 2012;46:185-208 doi: 10.1146/annurev-genet-110711-155511 &nbsp; 8.Giuliani C., Bacalini M.G., Sazzini M., Pirazzini C., Franceschi C., Garagnani P., Luiselli D. The epigenetic side of human adaptation: hypotheses, evidences and theories. Ann Hum Biol, 2015; 42(1): 1&ndash;9 doi: 10.3109/03014460.2014.961960 &nbsp; 9.Johnson R.J., Stenvinkel P., Jensen T., Lanaspa M.A., Roncal C., Song Z., Bankir L., S&aacute;nchez-Lozada L.G.Metabolic and Kidney Diseases in the Setting of Climate Change, Water Shortage, and Survival Factors. J Am Soc Nephrol. 2016;27(8):2247-2256 doi: 10.1681/ASN.2015121314 &nbsp; 10.de Lorenzo A., Lia&ntilde;o F. High temperatures and nephrology: The climate change problem. Nefrologia. 2017;37(5):492-500 doi: 10.1016/j.nefro.2016.12.008 &nbsp; 11.Permenter M.G., McDyre B.C., Ippolito D.L., Stallings J.D. Alterations in tissue microRNA after heat stress in the conscious rat: potential biomarkers of organ-specific injury. BMC Genomics. 2019;20(1):141 doi: 10.1186/s12864-019-5515-6 &nbsp; 12.Poonit N.D., Zhang Y.C., Ye C.Y., Cai H.L., Yu C.Y., Li T., Cai X.H. Chronic intermittent hypoxia exposure induces kidney injury in growing rats. Sleep Breath. 2018;22(2):453-461 doi: 10.1007/s11325-017-1587-1 &nbsp; 13.Clarke N.E., Turner A.J. Angiotensin-ConvertingEnzyme2: The first Decade. International Journal of Hypertension.2012; 2012: 307315 Article ID 07315 doi:10.1155/2012/307315 &nbsp; 14.Perez-Perri J.I., Acevedo J.M., Wappner P. Epigenetics: New Questions on the Response to Hypoxia. Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4705&ndash;4721 doi: 10.3390/ijms12074705 &nbsp; 15.Shoji K., Tanaka T., Nangaku M. Role of hypoxia in progressive chronic kidney disease and implications for therapy. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23(2):161-168 doi: 10.1097/01.mnh.0000441049.98664.6c &nbsp; 16.Nangaku M., Hirakawa Y., Mimura I. et al. Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition. Nephron. 2017;137:256&ndash;259 doi.org/10.1159/000476078 &nbsp; 17.Chou Y.H., Huang T.M., Chu T.S. Novel insights into acute kidney injury-chronic kidney disease continuum and the role of renin-angiotensin system. J Formos Med Assoc. 2017;116(9):652-659 doi: 10.1016/j.jfma.2017.04.026 &nbsp; 18.Xie G., Liu Y., Yao Q. et al. Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells. Sci Rep. 2017; 7: 42396. doi: 10.1038/srep42396 &nbsp; 19.Lin C.-L., Lee P.-H., Hsu Y.-C. et al. MicroRNA-29a Promotion of Nephrin Acetylation Ameliorates Hyperglycemia-Induced Podocyte Dysfunction. J Am Soc Nephrol. 2014; 25(8):1698&ndash;1709 doi: 10.1681/ASN.2013050527 &nbsp; 20.Lu Z.,Liu N., Wang F. Epigenetic Regulations in Diabetic Nephropathy. J. Diabetes Res. 2017; 2017: 780505 doi: 10.1155/2017/7805058 &nbsp; 21.Dounousi E., Duni A., Leivaditis K. et al. Improvements in the Management of Diabetic Nephropathy. Rev Diabet Stud. 2015; 12(1-2): 119&ndash;133 doi: 10.1900/RDS.2015.12.119 &nbsp; 22.Schmidt Dellamea B., Bauermann Leit&atilde;o C., Friedman R., Canani L.H. Nitric oxide system and diabetic nephropathy. Diabetol. Metab. Syndr. 2014; 6: 17 doi: 10.1186/1758-5996-6-17 &nbsp; 23.Ruiz-Hernandez A., Kuo C.-C., Rentero-Garrido P. et al. Environmental chemicals and DNA methylation in adults: a systematic review of the epidemiologic evidence. Clin Epigenetics. 2015; 7(1): 55 doi: 10.1186/s13148-015-0055-7 &nbsp; 24.Kuo C.-C., Moon K., Thayer K.A., Navas-Acien A. Environmental Chemicals and Type 2 Diabetes: An Updated Systematic Review of the Epidemiologic Evidence. Curr Diab Rep. 2013; 13(6): 831&ndash;849 doi: 10.1007/s11892-013-0432-6 &nbsp; 25.Salnikow K., Su W., Blagosklonny M.V., Costa M. Carcinogenic metals induce hypoxia-inducible factor-stimulated transcription by reactive oxygen species-independent mechanism. Cancer Res. 2000;60(13):3375-3378 PMID: 10910041 &nbsp; 26.Tanaka T., Kojima I., Ohse T, Ingelfinger J.R., Adler S., Fujita T., Nangaku M.Cobalt promotes angiogenesis via hypoxia-inducible factor and protects tubulointerstitium in the remnant kidney model. Lab Invest. 2005;85(10):1292-1307 doi:10.1038/labinvest.3700328 &nbsp; 27.Shrivastava K., Ram M.S., Bansal A., Singh S.S., Ilavazhagan G.Cobalt supplementation promotes hypoxic tolerance and facilitates acclimatization to hypobaric hypoxia in rat brain. High Alt Med Biol. 2008;9(1):63-75 doi: 10.1089/ham.2008.1046 &nbsp; 28.Chai Y.C., Mendes L.F., van Gastel N., Carmeliet G., Luyten F.P. Fine-tuning pro-angiogenic effects of cobalt for simultaneous enhancement of vascular endothelial growth factor secretion and implant neovascularization. Acta Biomater. 2018;72:447-460 doi: 10.1016/j.actbio.2018.03.048 &nbsp; 29.Karaczyn A., Ivanov S., Reynolds M., Zhitkovich A., Kasprzak K.S., Salnikow K. Ascorbate depletion mediates up-regulation of hypoxia-associated proteins by cell density and nickel. J Cell Biochem. 2006;97(5):1025-1035 doi:10.1002/jcb.20705 &nbsp; 30.Yuan Y., Hilliard G., Ferguson T., Millhorn D.E. Cobalt inhibits the interaction between hypoxia-inducible factor-alpha and von Hippel-Lindau protein by direct binding to hypoxia-inducible factor-alpha. J Biol Chem. 2003;278(18):15911-15916 doi:10.1074/jbc.M300463200 &nbsp; 31.Stenger C., Naves T., Verdier M., Ratinaud M.H.The cell death response to the ROS inducer, cobalt chloride, in neuroblastoma cell lines according to p53 status. Int J Oncol. 2011;39(3):601-609 doi:10.3892/ijo.2011.1083 &nbsp; 32.Chimeh U., Zimmerman M.A., Gilyazova N., Li P.A. B355252, A Novel Small Molecule, Confers Neuroprotection Against Cobalt Chloride Toxicity In Mouse Hippocampal Cells Through Altering Mitochondrial Dynamics And Limiting Autophagy Induction. Int J Med Sci. 2018;15(12):1384-1396 doi:10.7150/ijms.24702 &nbsp; 33.Shrivastava K., Ram M.S., Bansal A., Singh S.S., Ilavazhagan G.Cobalt supplementation promotes hypoxic tolerance and facilitates acclimatization to hypobaric hypoxia in rat brain. High Alt Med Biol. 2008;9(1):63-75 doi: 10.1089/ham.2008.1046 34.Jeon E.S., Shin J.H., Hwang S.J., Moon G.J., Bang O.Y., Kim H.H.Cobalt chloride induces neuronal differentiation of human mesenchymal stem cells through upregulation of microRNA-124a. Biochem Biophys Res Commun. 2014;444(4):581-587 doi: 10.1016/j.bbrc.2014.01.114 &nbsp; 35.Chen Y., Zhao Q., Yang X., Yu X., Yu D., Zhao W.. Effects of cobalt chloride on the stem cell marker expression and osteogenic differentiation of stem cells from human exfoliated deciduous teeth. Cell Stress Chaperones. 2019 doi: 10.1007/s12192-019-00981-5 &nbsp; 36.Matsumoto M., Makino Y., Tanaka T., Tanaka H., Ishizaka N., Noiri E., Fujita T., Nangaku M. Induction of Renoprotective Gene Expression by Cobalt Ameliorates Ischemic Injury of the Kidney in Rats. J Am Soc Nephrol 14: 1825&ndash;1832, 2003 PMID:12819242 &nbsp; 37.Tanaka T., Kojima I., Ohse T., Ingelfinger J.R., Adler S., Fujita T., Nangaku M. Cobalt promotes angiogenesis via hypoxia-inducible factor and protects tubulointerstitium in the remnant kidney model. Laboratory Investigation. 2005;85: 1292&ndash;1307 doi:10.1038/labinvest.3700328 &nbsp; 38.Tan L., Lai X., Zhang M., Zeng T., Liu Y., Deng X., Qiu M., Li J., Zhou G., Yu M., Geng X., Hu J., Li A. A stimuli-responsive drug release nanoplatform for kidney-specific anti-fibrosis treatment. Biomater Sci. 2019;7(4):1554-1564 doi: 10.1039/c8bm01297k 39.Nagasawa H. Pathophysiological response to hypoxia - from the molecular mechanisms of malady to drug discovery: drug discovery for targeting the tumor microenvironment. J Pharmacol Sci. 2011;115(4):446-452 PMID: 21422725 &nbsp; 40.Eskandani M., Vandghanooni S., Barar J., Nazemiyeh H., Omidi Y. Cell physiology regulation by hypoxia inducible factor-1: Targeting oxygen-related nanomachineries of hypoxic cells. Int J Biol Macromol. 2017;99:46-62 doi: 10.1016/j.ijbiomac.2016.10.113 &nbsp; 41.Czarnek K., Terpiłowska S., Siwicki A.K.Selected aspects of the action of cobalt ions in the human body. Cent Eur J Immunol. 2015;40(2):236-242 doi:10.5114/ceji.2015.52837 &nbsp; 42.Lawrence H., Deehan D.J., Holland J.P., Anjum S.A., Mawdesley A.E., Kirby J.A., Tyson-Capper A.J.. Cobalt ions recruit inflammatory cells <em>in vitro</em> through human Toll-like receptor 4. Biochem Biophys Rep. 2016;7:374-378 doi: 10.1016/j.bbrep.2016.07.003 &nbsp; 43.Anjum S.A., Lawrence H., Holland J.P., Kirby J.A., Deehan D.J., Tyson-Capper A.J. Effect of cobalt-mediated Toll-like receptor 4 activation on inflammatory responses in endothelial cells. Oncotarget. 2016;7(47):76471-76478 doi: 10.18632/oncotarget.13260 &nbsp; 44.Shweta, Mishra K.P., Chanda S., Singh S.B., Ganju L.A comparative immunological analysis of CoCl2 treated cells with in vitro hypoxic exposure. Biometals. 2015;28(1):175-185 doi: 10.1007/s10534-014-9813-9 &nbsp; 45.Liang Y., Zhen X., Wang K., Ma J. Folic acid attenuates cobalt chloride-induced PGE2 production in HUVECs via the NO/HIF-1alpha/COX-2 pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2017;490(2):567-573 doi:10.1016/j.bbrc.2017.06.079 &nbsp; 46.Kumanto M., Paukkeri E.-L., Nieminen R., Moilanen E. Cobalt(II) Chloride Modifies the Phenotype of Macrophage Activation. Basic &amp; Clinical Pharmacology &amp; Toxicology, 2017;121:98&ndash;105 doi: 10.1111/bcpt.12773 &nbsp; 47.Friso S., Carvajal C.A., Fardella C.E., Olivieri O. Epigenetics and arterial hypertension: the challenge of emerging evidence. Transl Res. 2015;165(1):154-165 doi: 10.1016/j.trsl.2014.06.007 &nbsp; 48.Wise I.A., Charchar F.J. Epigenetic Modifications in Essential Hypertension. Int J Mol Sci. 2016; 17(4): 451 doi: 10.3390/ijms17040451 &nbsp; 49.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M. et al. The role of epigenetics in renal ageing. Nat Rev Nephrol. 2017;13(8):471-482 doi: 10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 50.Seok S., Kim Y.C., Byun S., Choi S., Xiao Z., Iwamori N., Zhang Y., Wang C., Ma J., Ge K., Kemper B., Kemper J.K. Fasting-induced JMJD3 histone demethylase epigenetically activates mitochondrial fatty acid &beta;-oxidation. J Clin Invest. 2018;128(7):3144-3159 doi: 10.1172/JCI97736 &nbsp; 51.Lizotte F., Denhez B., Guay A., G&eacute;vry N., C&ocirc;t&eacute; A.M., Geraldes P. Persistent Insulin Resistance in Podocytes Caused by Epigenetic Changes of SHP-1 in Diabetes. Diabetes. 2016;65(12):3705-3717 doi:10.2337/db16-0254 &nbsp; 52.Kuroda A., Rauch T.A., Todorov I. et al. Insulin Gene Expression Is Regulated by DNA Methylation. PLoS One. 2009; 4(9): e6953 doi: 10.1371/journal.pone.0006953 &nbsp; 53.Kone B.C. Epigenetics and the Control of the Collecting Duct Epithelial Sodium Channel. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 383&ndash;391 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.010 &nbsp; 54.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 55.Kawarazaki W., Fujita T.The Role of Aldosterone in Obesity-Related Hypertension. Am J Hypertens. 2016; 29(4): 415&ndash;423 doi: 10.1093/ajh/hpw003 &nbsp; 56.Hu Z., Zhuo X., Shi Y. et al. Iodine deficiency up-regulates monocarboxylate transporter 8 expression of mouse thyroid gland. Chin Med J (Engl). 2014;127(23):4071-4076 &nbsp; 57.Leow M.K. A Review of the Phenomenon of Hysteresis in the Hypothalamus&ndash;Pituitary&ndash;Thyroid Axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2016; 7: 64 doi: 10.3389/fendo.2016.00064 &nbsp; 58.Kobori H., Ichihara A., Miyashita Y. et al. Local renin-angiotensin system contributes to hyperthyroidism-induced cardiac hypertrophy. J Endocrinol. 1999;160(1):43-47 &nbsp; 59.Chevalier R.L. Evolutionary Nephrology. Kidney Int Rep. 2017; 2(3): 302&ndash;317 doi: 10.1016/j.ekir.2017.01.012 &nbsp; 60.Venet F., Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immunosuppression. Nat Rev Nephrol. 2018;14(2):121-137 doi: 10.1038/nrneph.2017.165 &nbsp; 61.Syed-Ahmed M., Narayanan M. Immune Dysfunction and Risk of Infection in Chronic Kidney Disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2019;26(1):8-15 doi: 10.1053/j.ackd.2019.01.004 &nbsp; 62.Uy N., Graf L., Lemley K., Kaskel F. Effects of Gluten-Free, Dairy-Free Diet on Childhood Nephrotic Syndrome and Gut Microbiota. Pediatr Res. 2015; 77(1-2): 252&ndash;255 doi: 10.1038/pr.2014.159 &nbsp; 63.Marques F.Z., Nelson E., Chu P.Y. et al. High-Fiber Diet and Acetate Supplementation Change the Gut Microbiota and Prevent the Development of Hypertension and Heart Failure in Hypertensive Mice. Circulation. 2017;135(10):964-977 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024545 &nbsp; 64.Lu C.C., Ma K.L., Ruan X.Z., Liu B.C. Intestinal dysbiosis activates renal renin-angiotensin system contributing to incipient diabeticnephropathy. Int J Med Sci. 2018;15(8):816-822 doi: 10.7150/ijms.25543 &nbsp; 65.Chandel N., Husain M., Goel H. et al. VDR hypermethylation and HIV-induced T cell loss. J Leukoc Biol. 2013; 93(4): 623&ndash;631 doi: 10.1189/jlb.0812383 <strong>ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> &nbsp; Обсуждая физиологические и патофизиологические аспекты эпигенетического контроля экспрессии генов клеток ренальной паренхимы, необходимо учитывать, что почки обладают автономной системой продукции тканевых гормонов, с одной стороны, принимающих участие в системе ауторегуляции гомеостатических функций и внутриорганного кровотока. С другой стороны, способных индуцировать эпигенетическую трансформацию экспрессии регуляторных и транспортных белков в интересах системного контроля гомеостаза. Вместе с тем, данным эпигенетическим системам контроля экспрессии генов отводится важная патофизиологическая роль в индукции патогенеза почечной недостаточности. Следовательно, еще одним объектом исследований молекулярной биологии и генетики в изучении патогенеза заболеваний почек являются принципиально новые фармакологические методы сдерживания прогрессирования почечной недостаточности. <strong>3.1. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)</strong> &nbsp; Для того чтобы более полно охарактеризовать результаты эпигенетической перестройки локальной внутрипочечной РАС для функции почек, мы позволим себе кратко упомянуть широко известную схему функционирования внутрипочечной РАС. Согласно существующим представлениям, утвердившимся в мировой литературе, в почке основным местом синтеза ренина являются специализированные клетки ЮГА. Субстрат ренина &ndash; ангиотензиноген, синтезируется в печени. Основные регуляторные эффекты ангиотензина-II, образующегося в результате поступательной конверсии ангиотензиногена в ангиотензин-I при участии ренина, а затем и в ангиотензин-II при участии ангиотензин-превращающего фермента-1 (АПФ-1), сосредоточены на уровне проксимального сегмента нефрона и кровеносных сосудов почки, главным образом, через АТ1-популяцию рецепторов. Благодаря этим эффектам ангиотензин-II осуществляет контроль кровяного давления, волемического гомеостаза, параметров ионного и кслотно-основного гомеостаза организма, а также принимает участие в ауторегуляции почечного кровотока. Некоторые авторы не исключают, что в норме ангиотензиноген может в небольших количествах синтезироваться нефроцитами проксимального отдела нефрона (Kobori H. et al., 2013). Вместе с тем, результаты экспериментальных исследований указывают, что главным источником ангиотензиногена в норме является печень (Matsusaka T. et al., 2012). Помимо АПФ-1, в почке достаточно высокие уровни активности АПФ-2, отвечающего за образование ангиотензина-1-7, отвечающего за механизмы отрицательной обратной связи к ангиотензину-II, хотя, строго говоря, ангиотензин-1-7 антагонистом октапептида не является. В указанной схеме преобразования ангиотензиногена в ангиотензин-II регуляторным ферментом является ренин. При этом, более ранние источники литературы указывали роль процесса ацитилирования гистонов в контроле прогрессирования заболеваний почек, сердца, легких (Bush E.W., McKinsey T.A., 2010). В обсуждении роли преобразований экспрессии компонентов ренин-ангиотензиновой системы почки в процессах патогенеза почечной недостаточности, высказывается мысль о том, что индукцию экспрессии ренина/проренина в канальцевом эпителии следует рассматривать в качестве одного из ключевых событий (Prieto M.C. et al., 2013). Рассматривается роль усиления экспрессии ренина в канальцевом отделе нефрона в патогенезе фиброза почки и гипертонической болезни (Prieto M.C. et al., 2013; Gonzalez A.A., Prieto M.C., 2015). В литературе анализируются возможные молекулярные механизмы индукции экспрессии гена ренина в почках, включая механизмы экспансии ренин-секретирующих клеток за пределы юкста-гломерулярного аппарата (Sequeira Lopez M.L., Gomez R.A., 2010; Kurtz A., 2012). В настоящее время экспансия экспрессии гена ренина (за счет рекрутирования новых, ранее не синтезировавших ренин клеток) рассматривается, как результат, в основном, деятельности эпигенетических механизмов (Gomez R.A., 2017). С другой стороны, эпигенетические системы контроля экспрессии гена ренина сохраняют свою актуальность не только для тканей почки, но и для процессов кроветворения, иммунокомпетентных клеток и т. д. (Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2018). Необходимо отметить, что, по мнению ряда авторов, ангиотензин-II следует рассматривать в качестве одного из основных факторов, способствующих прогрессированию почечной недостаточности, через нарушение внутриорганной гемодинамики, стимуляцию фиброза органа, активацию провоспалительных факторов, ограничение клеточного цикла канальцевого эпителия и нарушение обменных процессов в нефроцитах (Kobori H. et al., 2013). Указывается, что по мере прогрессирования почечной недостаточности концентрации ангиотензина-II в тканях почки могут существенно повышаться, на фоне незначительных изменений уровня октапептида в системном кровотоке (Matsusaka T. et al., 2012; Kobori H. et al., 2013). Привлекает внимание тот факт, что существенному увеличению внутриренальной продукции ангиотензина-II, на фоне прогрессирования почечной недостаточности, сопутствует отчетливый прирост биосинтеза белков-компонентов РАС: ангиотензиногена, проренина, АПФ-1 и АТ1-рецепторов ангиотензина-II (основной популяции рецепторов, отвечающих за большинство физиологических и патофизиологических эффектов ангиотензина-II), не только в проксимальных нефроцитах, но и в атипичных очагах активности РАС - эпителии дистальных отделов нефрона (Kobori H. et al., 2013). Авторы цитируемой публикации детально не обсуждают возможную роль эпигенетических механизмов в перестройке внутрипочечной РАС по мере нарастания патологических изменений ренальной паренхимы. Тем не менее, сама логика излагаемых фактов подводит к этому вопросу. Постараемся выяснить, насколько обосновано такое предположение. Действительно, дальнейшие исследования показали, что экспрессия компонентов РАС может регулироваться эпигенетическими механизмами на разных этапах онтогенеза (Tain Y.-L. et al., 2017; Tain Y.L., Hsu C.N., 2017, Witasp A. et al., 2017). При этом, эпигенетическая модуляция экспрессии компонентов РАС рассматривается, в качестве одного из ведущих патогенетических механизмов целого ряда опасных заболеваний (Tain Y.-L. et al., 2017). В частности, показано, что эпигенетические изменения критически важны для понимания перехода острой почечной недостаточности в хроническую форму (Rodr&iacute;guez-Romo R. et al., 2015). В литературе мы встречаем данные о том, что в условиях экспериментальной модели фетального программирования подтверждено участие эпигенетических факторов в регуляции уровней экспрессии АТ1 рецепторов ангиотензина-II (Bogdarina I. et al., 2007; Wu L. et al., 2016). Важным является тот факт, что эпигенетические механизмы, усиливая синтез компонентов РАС, создают условия для активации внутриклеточных (аутокринных) эффектов ангиотензина-II, что, по мнению некоторых авторов, является базовым патогенетическим механизмом РАС-зависимых повреждений тканей почек и сердца (De Mello W.C., 2015). В качестве иллюстрации к высказанному мнению можно привести данные о том, что ацетилирование гистонов 3 (H3Ac), а также их триметилирование (H3K4me3) и диметилирование (H3K9me2) может способствовать высвобождению промотора гена АПФ-1 в почечной паренхиме, обеспечивая биосинтез фермента (Liang M. et al., 2013). С одной стороны, в соответствии с классическим представлением о деятельности РАС, АПФ-1 в нашем организме присутствует в избытке и не является лимитирующим фактором в процессах образования ангиотензина-II. Но если оценивать упомянутый факт с позиций формирования полноценно функционирующей внутриклеточной РАС, то он приобретает совершенно иное значение (Abadir P.M. et al., 2012; Ellis B. et al., 2012). Действительно, по данным литературы, повышение экспрессии в тканях почки гена АПФ-1 является маркером неблагоприятного течения диабетической нефропатии (Thomas M.C., 2016). В дополнение к сказанному, можно привести сообщение группы исследователей, выявивших в условиях диабетической нефропатии усиление внутриклеточной продукции ангиотензиногена в проксимальных нефроцитах, обусловленное ацетилированием (H3K9) и триметилированием (H3K4me3) белка гистона-3 (Marumo T. et al., 2015). По мнению авторов, выявленный эффект может в равной степени свидетельствовать, как о повышении функциональной нагрузки на данный сегмент нефрона, так и о включении патофизиологических механизмов, индуцирующих повреждение данной популяции клеток канальцевого эпителия. Мнение о том, что повышение экспрессии ангиотензиногена в проксимальных нефроцитах может рассматриваться в качестве маркера прогрессирования почечной недостаточности, высказывают и другие авторы (O&#39;Leary R. et al., 2016; Bourgeois C.T. et al., 2017). Патофизиологические и эпигенетические механизмы этого феномена требуют более глубокого исследования. Однако, установлено, что на процессы эпигенетического контроля синтеза ангиотензиногена проксимальными нефроцитами могут оказывать влияние такие факторы, как интерферон-гамма (Satou R. et al., 2013), IL-6 (O&#39;Leary R. et al., 2016) и половые стероидные гормоны (Bourgeois C.T. et al., 2017). Наряду с этим, ангиотензин-II также обладает способностью модулировать состояние экспрессии белков в тканях почки, стимулируя повышение экспрессии АТ1 рецепторов и трансформирующего фактора роста-бета1, на фоне угнетения АПФ-2 (Macconi D. et al., 2014). Эпигенетические механизмы, инициируемые на стадии острой почечной недостаточности, могут рассматриваться в качестве фактора, создающего предпосылки прогрессирования почечной недостаточности, формируя неблагоприятный прогноз течения заболевания (Beckerman P. et al., 2014; Tang J., Zhuang S., 2015; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). В контексте обсуждаемой темы уместно напомнить, что фармакологические ингибиторы РАС (ингибиторы АПФ-1, антагонисты АТ1 рецепторов и ингибиторы ренина) довольно широко и успешно применяются, в том числе, при решении проблемы сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности. Применение данной группы препаратов способствует ослаблению протеинурии, предотвращает поражение канальцевого эпителия, содействует ограничению воспаления и фиброза почки (Macconi D. et al., 2014). Поэтому, вполне логичным является вопрос о возможном участии блокаторов РАС в нормализации изменений, индуцированных эпигенетической перестройкой хроматина. Установлено, что в условиях острой почечной недостаточности токсического генеза, ренопротекторные свойства антагониста АТ1 рецепторов (лозартана) обусловлены сдерживанием, в том числе, эпигенетических механизмов, индуцирующих десквамацию подоцитов и усиление протеинурии (Hayashi K. et al., 2015). В частности, авторами выявлено, что лозартан влияет на состояние метилирования промотора гена белка нефрина. По некоторым данным, в условиях экспериментальной модели диабетической нефропатии, лозартан может оказывать умеренный благоприятный эффект на состояние эпигенетических механизмов в тканях почки крыс (Reddy M.A. et al., 2013). В дальнейшем, в условиях ранее примененной экспериментальной модели, авторы показали, что лозартан эффективно блокирует эпигенетические механизмы (через регуляцию процессов ацетилирования H3K9/14Ac) экспрессии генов, ответственных за стимуляцию синтеза ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и моноцитарного хемоаттрактанта протеина-1 (MCP-1), являющихся важными медиаторами повреждения тканей почек (Reddy M.A. et al., 2014). На основании полученных данных авторы цитируемой публикации делают вывод о том, что наиболее эффективная фармакологическая терапия почечной недостаточности должна базироваться на комбинированном применении ингибиторов РАС и специфических модуляторов эпигенетических механизмов. Аналогичную точку зрения высказываются и другие авторы, предполагая, что к наиболее благоприятным терапевтическим результатам может привести сочетанное назначение нефрологическим пациентам ингибитора АПФ-1 и ингибитора деацетилазы гистонов (HDACI) (Zhong Y. et al., 2013). Признавая эффективность лозартана в ограничении метилирования гистонов Harshman L.A. и Zepeda-Orozco D. (2016) видят перспективность клинического использования в нефрологической практике препаратов, относящихся к группе ингибиторов HDACI. Наряду с этим, высказывается мнение о роли микро-РНК в эпигенетических механизмах активации локальной РАС почек при хронической почечной недостаточности (Witasp A. et al., 2017). В литературе высказывается мнение о том, что изучение эпигенетических механизмов функционирования внутриклеточной РАС является фундаментальным направлением современной медицинской науки, призванное решать наиболее актуальные практические задачи в области нефрологии и заболеваний сердечно-сосудистой системы (De Mello W.C., 2017). Таким образом, проведенный анализ данных литературы показал, что эпигенетические аспекты перестройки внутрипочечной (внутриорганной) РАС принципиально важны для понимания патофизиологических механизмов нарушения деятельности почек, сопряженных с усилением внутриклеточной продукции ангиотензина-II. Во-первых, эпигенетическая модификация хроматинового комплекса приводит к появлению новых атипичных очагов интенсивной продукции ангиотензина-II в канальцевом эпителии проксимального и дистального отдела нефрона. Во-вторых, самодостаточная (содержащая все основные компоненты) внутриклеточная РАС канальцевого эпителия переключается на аутокринный и паракринный механизмы, с одной стороны, ослабляет свою роль в физиологической регуляции гомеостатических функций почек. С другой стороны, активация внутриклеточной РАС все более нацелена на патофизиологические механизмы усиления повреждения ткани через нарушения энергетического обмена клетки (De Mello W.C., 2017). Кроме того, активируемые эпигенетическими механизмами гены белков-компонентов РАС, через повышение продукции ангиотензина-II, запускают новый виток каскадного усиления ковалентной модификации хроматина, где в качестве индуктора эпигенетических преобразований, напрямую или опосредовано выступает сам ангиотензин-II. Об этом убедительно свидетельствует эффективность применения блокаторов РАС в отношении эпигенетической трансформации хроматина клеток почки. В-третьих, в доступной нам литературе имеются единичные косвенные данные, позволяющие судить о том, насколько эффективно проникают внутрь клеток (в том числе в эпителий канальца) фармакологические ингибиторы РАС (Foster D.R. et al., 2009). При том, что существует очевидная потенциальная возможность с помощью ингибиторов РАС оказывать влияние на внутриклеточные эффекты ангиотензина-II, нацеленные на регуляцию экспрессии генов (da Silva Novaes A. et al., 2018). При этом мы можем только предполагать характер возможного терапевтического действия селективных ингибиторов на внутриклеточную РАС. В-четвертых, данное направление исследований способствует разработке принципиально новых фармакологических препаратов, способствующих более эффективному решению практических задач не только в нефрологии, но и в борьбе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и в области онкологии. <strong>3.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ.</strong> &nbsp; Анализ фармакологических способов контроля метаболизма минералокортикоидов вовлечен в довольно широкий круг задач, далеко выходящий за пределы изучения патогенеза почечной недостаточности (Zhang D. et al., 2009; Welch A.K. et al., 2016; Bavishi C. et al., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Azzam Z.S. et al., 2017). Однако, роль альдостерона в патогенезе заболеваний почек, по-прежнему занимает одно из центральных мест (Currie G. et al., 2016). Строго говоря, альдостерон синтезируется вне почки. Тем не менее, мы посчитали возможным рассмотрение эпигенетических эффектов, связанных с его метаболизмом в контексте анализируемого вопроса, поскольку его физиологические, патофизиологические и фармакологические аспекты тесно связаны с функционированием локальной РАС коры надпочечников и внутрипочечной РАС (Feraille E., Dizin E., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). Возможно, такое объединение может иметь и более обоснованный аргументы, однако, данный вопрос требует дополнительного изучения (De Mello W.C., 2017). Тем не менее, уже известные факты, широко применяемые в практической медицине (Bavishi C. et al., 2016; Currie G. et al., 2016), дают нам право дополнить выше изложенные аргументы сведениями о роли эпигенетических механизмов в патофизиологии альдостерона и РААС. Позволим себе еще одно краткое замечание. В процессе филогенеза появление у амниот минералокортикоидов произошло относительно недавно &ndash; в связи с выходом позвоночных животных на сушу. В то время, как у низших позвоночных (анамний) функцию минералокортикоидов выполнял кортизол (Dolomatov S.I. et al., 2012). Вероятно, поэтому мы наблюдаем интерференцию эффектов альдостерона и глюкокортикоидов на процессы реабсорбции натрия в дистальном отделе нефрона человека (Feraille E., Dizin E., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). В данном случае упоминание о минералокортикоидной функции глюкокортикоидов следует рассматривать, как попытку более полно оценить обсуждаемые процессы. Возможно, рассмотрение регуляторных эффектов альдостерона, необходимо начать с того, что наиболее важными стимулами интенсивности его секреции в коре надпочечников являются: повышение содержания ионов калия во внеклеточной (внутрисосудистой) жидкости и ангиотензина-II, образующийся в локальной (внутриорганной) РАС надпочечников и почек (Feraille E., Dizin E., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). Поскольку стимулирующее действие ангиотензина-II на уровень секреции альдостерона реализуется через АТ1-популяцию рецепторов, уместно напомнить, что ранее была установлена роль эпигенетических механизмов в управлении экспрессией АТ1 рецепторов, в том числе и в корковом веществе надпочечников (Bogdarina I. et al., 2007; Liang M. et al., 2013). Кроме того, показано, что механизмы фетального программирования, обусловленные даже непродолжительным повышением кортизола в крови матери могут усиливать экспрессию их рецепторов у плода (Liang M. et al., 2013; Tain Y.L., Hsu C.N., 2017). По мнению авторов цитируемых публикаций, такой механизм может способствовать неадекватной стимуляции реабсорбции натрия в зрелом возрасте, приводя к системным нарушениям параметров гемодинамики. Кроме того, авторы отмечают, что активация реабсорбции натрия в дистальном отделе нефрона может осуществляться и за счет триметилирования of H3K36, сопровождающегося подавлением экспрессии гена 11&beta;-гидроксистероид дегидрогеназы-2, отвечающей за метаболический клиренс глюкокортикоидов. Необходимо подчеркнуть, что патофизиологические механизмы альдостерона в почках непосредственно сопряжены со стимуляцией фиброгенеза в тканях органа, повреждением подоцитов и нарастанием протеинурии (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). В современной литературе мы наблюдаем повышение интереса к эпигенетическим механизмам перестройки работы почки, связанных с изменением экспрессии транспортных систем натрия, калия и хлора в различных сегментах нефрона (Tain Y.L., Hsu C.N., 2017). Одно из центральных мест этого направления исследований прочно занимает эпителиальный натриевый канал (ENaC) дистального отдела нефрона (Duarte J.D. et al., 2012; Kone B.C., 2013; Yu Z. et al., 2013). В цитируемых источниках сообщается, что альдостерон стимулирует транскрипцию гена белка альфа-субъединицы EnaC (&alpha;ENaC) через активацию фермента глюкокортикоид-индуцируемую киназу-1, подавляющую активность Dot1a (метилтрансферазу белков-гистонов H3K79), транскрипционного фактора Af9 и гистоновой деацетилазы Sirt1, изменяя активность комплекса Dot1/Af9. Кроме того, в литературе имеются данные о том, что индуцированная альдостероном модификация хроматина может способствовать усилению экспрессии гена эндотелина-1 в соединительных трубочках внутренней медуллы (Welch A.K. et al., 2016). Поскольку рецепторам минералокортикоидов отводится важная роль в реализации эпигенетических эффектов альдостерона, могут представлять интерес данные о том, какова роль данной популяции рецепторов в регуляции экспрессии генов, чувствительных к влиянию альдостерона (Ueda K. et al., 2014). Привлекают внимание сообщения о том, что эпигенетические изменения в системе РААС могут принципиально нарушать механизмы стимуляции секреции альдостерона в корковом веществе надпочечников, ослабляя регуляторную роль внутриорганной РАС почек и надпочечников, выводя на первые позиции совершенно иные факторы (например, лептин), непосредственно не связанные с функциональным состоянием почек и не привязанные к параметрам водно-солевого обмена (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). Таким образом, проведенный анализ данных литературы показал, что эпигенетические механизмы перестройки метаболизма альдостерона являются важным фактором в патогенезе ренальных дисфункций и патологических нарушений системной гемодинамики. Установлено, что эпигенетические механизмы затрагивают: систему регуляции метаболизма неполовых стероидов; контролирующих экспрессию транспортных белков дистального отдела нефрона; секрецию физиологически активных пептидов в канальцевом отделе нефрона. Кроме того, есть основания предполагать, что процессы регулирования секреции альдостерона также могут подвергаться эпигенетическим изменениям, приводя к неадекватной стимуляции продукции гормона. Возможно, совокупность выявленных закономерностей позволяет некоторым авторам утверждать, что вызванная эпигенетической перестройкой хроматина неограниченная активация РААС и взаимное усиление патофизиологических эффектов ангиотензина-II и альдостерона является одним из базовых патогенетических механизмов хронических заболеваний почек и органов сердечно-сосудистой системы (De Mello W.C., 2017). <strong>3.3. ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА-бета1 </strong> &nbsp; Согласно данным литературы, трансформирующий фактор роста-бета1 (ТФР-бета1) принадлежит к суперсемейству цитокинов, в состав которых, помимо ТФР-бета, входит большое количество белков, например, ВМР, в норме имеющих важное значение для цитодифференцировки тканей и процессов заживления ран (Shi M. et al., 2011). В стимуляции внутриренального синтеза ТФР-бета1важную роль играет ангиотензин-II через АТ1 популяцию рецепторов (Reddy M.A. et al., 2014). Между тем, авторы цитируемого источника отмечают, что антагонисты АТ1 рецепторов и блокаторы АПФ-1 оказывают умеренное благоприятное воздействие на процессы фиброза органа при хронической почечной недостаточности, поскольку существуют РАС-независимые пути индукции ТФР-бета1. Известно, что ТФР-бета1 и ТФР-бета3 является ключевым фактором стимуляции фиброгенеза ткани почки в условиях хронической почечной недостаточности (Wing M.R. et al., 2013). Обнаружено, что патологические нарушения почек в условиях экспериментальных моделей острой почечной недостаточности сопровождаются достаточно быстрым приростом продукции ТФР-бета1 в тканях почки, в том числе, благодаря активации эпигенетических механизмов (Zager R.A. et al., 2011), нарушая нормальное течение репаративных процессов в почке (Bonventre J.V., Yang L., 2011). В экспериментальных условиях острой почечной недостаточности in vivo и в моделировании острого токсического воздействия на культивируемые проксимальные нефроциты было установлено, что стимуляция метилирования Н3 (H3K4mе3) предшествует резкому повышению уровня мРНК ТФР-бета1 в ткани (Zager R.A., Johnson A.C.M., 2010). Результаты экспериментальных исследований подтверждают, что эпигенетическая активация гена ТФР-бета1 происходит в условиях острой почечной недостаточности, способствуя хронизации заболеваний почек (Sun G. et al., 2014). Поскольку ТФР-бета1 может участвовать в метастазировании злокачественных опухолей, является одним из основных индукторов фиброза почек, печени, легких, кожи, проблеме клинического применения анти-ТФР-бета терапии, основанной, в том числе, на эпигенетических механизмах, уделяется значительное внимание, как наиболее перспективному направлению в лечении целого ряда опасных заболеваний (Zeisberg M., Zeisberg E.M., 2015). В частности, анализируется эффективность различных способов подавления патогенетических ТФР-бета1-заисимых механизмов через селективное ингибирование популяции II-типа рецепторов цитокина (Doi S. et al., 2011), применение антисывороток ТФР-бета1 протеина (Zeisberg M., Zeisberg E.M., 2015), использование селективных блокаторов активности деацетилаз гистоновых белков (HDAC) (Guo W. et al., 2009). Хотя, по мнению некоторых авторов, в качестве основной мишени специфических блокаторов деацетилаз гистонов следует рассматривать фермент HDAC класса I, которая, возможно, критически важна для стимуляции ТФР-бета1-зависимого фиброза почек (Liu N. et al., 2013). Также, некоторыми авторами высказывается мнение о целесообразности фармакологической коррекции баланса активности феерментов ацетилтрансфераз гистонов (HATs) и ферментов деацетилаз гистонов (HDACs) (Yuan H. et al., 2013). Необходимо отметить, что в литературе представлены обзоры, содержащие достаточно глубокий и всесторонний анализ возможных системных терапевтических эффектов ингибиторов энзиматической активности HDACs, нацеленных на предотвращение фиброза внутренних органов, включая почки, а также других модуляторов эпигенетических изменений в ренальной паренхиме (Van Beneden K. et al., 2013; Tang J., Zhuang S., 2015). Приводятся аргументы в пользу терапевтической эффективности ингибиторов метилирования в развитии ТФР-бета1-зависимого фиброгенеза почки (Bechtel W. et al., 2010). При этом, в качестве наиболее актуальной мишени перспективных препаратов предлагается фермент метилтрансфераза 7/9 (SET7/9), осуществляющая монометилирование остатка лизина 4 белка-гистона H3 (H3K4me1) (Sasaki K. et al., 2016). На том основании, что некоторые виды микроРНК (в частности, miR-29b) обладают способностью подавлять некоторые просклерозирующие эффекты ТФР-бета1, предполагается, данное направление также может быть в перспективе применено для сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности (Wing M.R. et al., 2013). Установлено, что некоторые микроРНК (микро РНК-21 и микро ТНК-192), могут рассматриваться в качестве индукторов ТФР-бета1-зависимого тубулоинтерстициального фиброза и гломерулосклероза (Liu R. et al., 2015). Стимулированное ТФР-бета1 повышение транскрипции микро РНК<em>-192</em> подтверждено в опытах in vitro в культуре клеток (человека и мыши) мезангиума, подоцитов, эндотелиоцитов и канальцевого эпителия (Kato M. et al., 2013). Авторам также удалось установить, что стимуляция ТФР-бета1 транскрипции микро РНК<em>-192</em> зависит от нескольких участков ацетилирования гистона Н3 (H3K9, H3K14 и H3K27). Кроме того, авторами данной публикации высказывается мысль о том, что микро РНК-192 принадлежит особая роль в каскадном усилении просклерозирующих эффектов ТФР-бета1 через активацию транскрипции микро РНК-200b и микро РНК-200c, повышающих экспрессию генов коллагена-1альфа2 (<em>Col1a2</em><em>), коллагена-4альфа1(</em><em>Col4a1</em>) и самого ТФР-бета1 (<em>TGF-</em>&beta;<em>1</em>). С другой стороны, известно, что ТФР-бета1 через Smad3-протеин, стимулирует образование микро РНК-21, активирующей, в свою очередь, экспрессию генов collagen I и fibronectin, а также способствующей повышению уровня &alpha;-SMA в почке (Wing M.R. et al., 2013). Показано, что ТФР-бета1 через активацию фермента метилирования гистонов H3K4-метилтрансферазы SET7/9, повышает экспрессию генов, запускающих, процессы фиброгенеза в почке. Напротив, подавление SET7/9 ингибирует экспрессию индуцируемых ТФР-бета1 генов фиброза (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Dressler G.R., Patel S.R., 2015; Hilliard S.A., El-Dahr S.S., 2016). Возможно, медиаторами эффекта ТФР-бета1 в отношении активности SET7/9 являются продукты реакции, катализируемой ферментом 12/15-липоксигеназы (Yuan H. et al., 2016). Наряду с этим, сообщается о том, что ТФР-бета1-зависимая активация фиброгенеза осуществляется через систему внутриклеточной передачи сигнала Smad-протеинами (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). Авторы указывают, что, например, Smad2-протеин причастен к стимуляции ацетилирования молекулы гистона Н3 (H3K9/14Ac). Наряду с ранее названными эпигенетическими изменениями, отмечается, что метилирование гистона Н3 (H3K9me2 и H3K9me3) является важным механизмом в регуляции экспрессии генов коллагена-1альфа1 (Col1&alpha;1) и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) (Reddy M.A. et al., 2013; Sun G. et al., 2014). Одним из базовых патогенетических механизмов тубулоинтерстициальных повреждений канальцевого отдела нефрона является эпителиально-мезенхимальная трансформация, маркером интенсивности которого служит экспрессия &alpha;-актина (&alpha;SMA). В связи с этим представляет интерес сообщение о том, что в условиях экспериментальной модели односторонней обструкции мочеточника у мышей TGF-&beta;1 не оказывал существенного влияния на состояние H3K9Ac в проксимальных нефроцитах и миофибробластах. Наряду с этим, цитокин приводил к перераспределению метки H3K9Me3 в хроматине ядра фибробластов, что коррелировало с увеличением экспрессии &alpha;-SMA (Hewitson T.D. et al., 2017). Таким образом, обзор литературы показал, что эпигенетические эффекты TGF-&beta;1 оказывают весьма значительное влияние на процессы фиброгенеза в тканях почек, затрагивая, фактически, все известные механизмы импринтинга: метилирование и ацетилирование гистоновых белков, а также перестройку экспрессии некоторых специфических микро РНК. Следует отметить, что эпигенетические механизмы, инициируемые TGF-&beta;1 в ренальной паренхиме, не только непосредственно участвуют в реализации просклерозирующего эффекта цитокина, но и способствуют резкому усилению TGF-&beta;1-зависимых патогенетических механизмов ремоделирования ренальной паренхимы. При этом, ингибирование TGF-&beta;1-зависимой модификации хроматина способствует сдерживанию патологических изменений деятельности почек. Что, с одной стороны, доказывает важную патогенетическую роль TGF-&beta;1 в хронизации и прогрессировании почечной недостаточности. С другой стороны, это открывает новые перспективы использования селективных модуляторов эпигенетических процессов в практической медицине, что подтверждается сведениями о готовности их применения в доклинических испытаниях (Van Beneden K. et al., 2013). <strong>3.4. МОЛЕКУЛА ОКСИДА АЗОТА (</strong><strong>NO</strong><strong>)</strong> &nbsp; По данным литературы, эпигенетические механизмы выполняют очень важную функцию в регуляции аргинин-зависимого пути синтеза NO в системе изоформ NO-синтаз: эндотелиальной (nNOS - NOS-1), индуцибельной (iNOS - NOS-2), и нейрональной (eNOS - NOS-3). Некоторые авторы выделяют еще одну изоформу &ndash; митохондриальную mtNOS. Имеются данные о том, что гипоксия, один из наиболее мощных активаторов эпигенетической модификации хроматина, способствует изменению экспрессии генов различных изоформ фермента NOS (Shirodkar A.V., Marsden P.A., 2011). Согласно данным цитируемого обзора, ишемия может сопровождаться репрессией гена eNOS в эндотелиоцитах, на фоне активации транскрипции всех трех изоформ NOS в неоинтиме, включая транскрипцию гена eNOS в мышечных волокнах стенки кровеносных сосудов. Авторы отмечают, что добавление к культивируемым клеткам гладкой мускулатуры сосудистой стенки ингибитора метилтрансферазы ДНК (5-azacytidine), а также как ингибитора HDAC (Trichostatin A), приводило к стимуляции транскрипцию гена eNOS в этих клетках, также, способствуя увеличению мРНК eNOS. В исследованиях in vitro на культуре проангиогенных клеток (early EPCs) и мезангиобластов было установлено, что добавление в среду только 3-deazaneplanocin A (DZNep), ингибитора триметилирования H3K27, не оказывало существенного влияния на экспрессию гена eNOS, тогда, как сочетанное воздействие на клетки DZNep и ингибитора гистоновой дезацетилазы Trichostatin A (TSA) увеличивает экспрессию eNOS (Ohtani K. et al., 2011). Результаты клинических наблюдений, подтверждая роль метилирования и ацетилирования гистонов в регуляции экспресси гена eNOS, также акцентируют внимание на процессах метилирования ДНК (Kheirandish-Gozal L. et al., 2013). Возможно, анализ процесса метилирования промотора гена eNOS представляет интерес в составлении прогноза рисков патологических нарушений некоторых показателей минерального обмена человека (Harvey N.C. et al., 2012). Эпигенетические механизмы контроля экспрессия eNOS в эндотелии кровеносных сосудов почки критически важны в процессе органогенеза, а также адаптации почки к гипоксии и изменениям параметров внутрипочечной гемодинамики (Jamal A. et al., 2012). По данным источника, эндотелиоциты могут не проявлять чувствительность к действию цитокинов, стимулирующих экспрессию iNOS, в том случае, если промотор этого гена обильно метилирован, В норме в тканях почки преимущественно представлены nNOS (NOS-1), в основном в области macula densa, а также eNOS (NOS-3) в эндотелиоцитах и в канальцевом эпителии. Известно, что NO участвует в регуляции ренальной гемодинамики, канальцевого транспорта натрия, регуляции величины скорости клубочковой фильтрации. Является важным фактором контроля тубуло-гломерулярной обратной связи, регулятором агрегатного состояния крови и процессов воспаления. Однако, динамика изменения внутрипочечной продукции NO не всегда совпадает с уровнем экспрессии генов NO-синтаз. Так, как интенсивность внутрипочечного синтеза NO, по мере прогрессирования почечной недостаточности, может снижаться в результате поражения сосудистого русла, фиброза коркового слоя почек, изменения метаболизма субстрата (L-Arginine), повышения концентрации эндогенного блокатора NO-синтаз (асимметричного диметиларгинина - ADMA) и доступности кофакторов NOS-синтазных энзиматических комплексов. Установлено, что прогрессирование почечной недостаточности сопровождается снижением внутрипочечной продукции NO, что коррелирует с интенсивностью фиброгенеза в почке (Schmidt Dellamea B. et al., 2014). Вместе с тем, авторы отмечают роль некоторых биологически активных веществ (инсулина, фактора некроза опухоли-альфа, ангиотензина-II) в регуляции экспрессии генов NO-синтаз. Возможно, стимулируемая инсулином избыточная экспрессия гена eNOS (NOS-3) является одним из важнейших патогенетических механизмов прогрессирования диабетической нефропатии, поскольку в условиях экспериментальной модели, введение животным vorinostat (неселективного ингибитора гистон-деацетилаз класса I и класса II понижало экспрессию данного гена, что способствовало ограничению протеинурии о накопления белков внеклеточного матрикса мезангиальными клетками (Advani A. et al., 2011). Сообщается, что, во-первых, в условиях экспериментальной патологии почек избыточная внутрипочечная продукция оксида азота является важным патогенетическим фактором развития гломерулопаии. Во-вторых, Trichostatin A (TSA) - ингибитор гистон-деацетилаз может способствовать нормализации избыточной продукции NO, как клетками мезангиума, так и индуцибельной iNOS, активируемой некоторыми провоспалительными цитокинами (например, IL-1&beta;) (Van Beneden K. et al., 2013). Возможно, ингибиторы деацетилаз гистонов следует рассматривать в качестве перспективной группы фармакологических препаратов, позволяющих сдерживать целый ряд NO-зависимых патогенетических механизмов прогрессирования почечной недостаточности: воспалительный и просклерозирующий компоненты тубуло-интерстициальных повреждений, блокировать активацию фибробластов почки и апоптоз канальцевого эпителия почки (Jamal A. et al., 2012). Кроме того, ингибиторы деацетилаз гистонов, снижая в почке экспрессию генов iNOS и eNOS, способствуют восстановлению функции почек на фоне ограничения образования &alpha;-SMA, коллагена I, фибронектина, ТФР бета1, а также ограничивают апоптоз в условиях диабетической нефропати (Khan S., Jena G., 2014). Установлено, что гипоксия является одним из наиболее мощных факторов, регулирующих экспрессию гена <em>NOS3</em> эндотелиальной NO-синтазы эндотелиоцитов через снижение и ацетилирования гистоновых белков, и метилирования остатков лизина 4 в гистоне H3 (Fish J.E. et al., 2010). Высказывается мнение о том, что, спровоцированное гипоксией усиление экспрессии индуцибельной iNOS, также может оказывать нефропротекторный эффект при реперфузионных повреждениях органа (Bonventre J.V., Yang L., 2012). Тем не менее, продолжительная стимуляция экспрессии iNOS при токсическом поражении почки рассматривается в качестве неблагоприятного фактора, усугубляющего течение заболевания (Sattarinezhad E. et al., 2017). Необходимо признать, что проблема эпигенетической перестройки внутрипочечной системы оксида азота достаточно многогранна, в частности, в литературе представлены работы, посвященные анализу изменений баланса некоторых гуморальных регуляторов деятельности почки (NO, ангиотензина-II, производных арахидоновой кислоты) в условиях фетального программирования (Tain Y.-L., Joles J.A., 2016). Обсуждаемые вопросы постоянно находятся в поле зрения современной науки, о чем свидетельствуют обзорные публикации, содержащие сведения о фундаментальных эпигенетических механизмах регуляции системы оксида азота (Vasudevan D. et al., 2016; Socco S. et al., 2017). Однако, нельзя исключать возможности наличия органоспецифических, в том числе в ренальной паренхиме, механизмов контроля экспрессии различных изоформ NOS, в частности, iNOS и eNOS (Cerkezkayabekir A. et al., 2017). Суммируя изложенные факты, можно сделать вывод о том, что эпигенетическая трансформация системы оксида азота является важным компонентом патогенетических механизмов нарушения деятельности почек. Имеющиеся в литературе факты указывают, что инициирование данной перестройки, например, гипоксией тканей или под воздействием гормонов и цитокинов, может осуществляться на самых ранних этапах заболевания почек. Кроме того, ренальная система NOS подвергается радикальной модификации по мере прогрессирования почечной недостаточности, что проявляется в уменьшении экспрессии nNOS в корковом веществе почек, неуклонном снижении экспрессии eNOS в эндотелиоцитах и появлении атипичной локализации eNOS в мышечном слое сосудистой стенки, стимуляции экспрессии iNOS. С одной стороны, известно, что NOS почек (главным образом nNOS) принимают участие в регуляции активности внутриорганной РАС, а молекула NO &ndash; один из основных антагонистов ренотропных эффектов ангиотензина-II на сосудистом и канальцевом уровне (Chappell M.C., 2012; Thoonen R. et al., 2013). Следовательно, ослабление внутриорганных регуляторных влияний конститутивных NO-синтаз может являться одной из причин неограниченной активации внутрипочечной РАС и ТФР-бета в условиях прогрессирования почечной недостаточности (Macconi D. et al., 2014). Более того, по мнению некоторых авторов именно активацию митохондриальной NOS допустимо рассматривать в ряду основных патогенетических механизмов эпигенетической активации внутриклеточной РАС (De Mello W.C., 2017). С другой стороны, неадекватная активация экспрессии NOS (eNOS и iNOS) на определенных этапах течения заболевания, в силу специфики физико-химических свойств конечного продукта &ndash; молекулы оксида азота и особенностей функционирования NO-синтазных комплексов, может служить источником активных форм кислорода и азота, внося, таким образом, существенный вклад в усиление патологических процессов (Advani A. et al., 2011; Sattarinezhad E. et al., 2017; Tain Y.-L. et al., 2017). Помимо этого, обсуждение эпигенетических перестроек аргинин-зависимого пути образования NO не исчерпывает всей темы метаболизма оксида азота в почках в норме и при патологии. Известно, что существует механизм ресинтеза молекулы NO, использующий в качестве субстрата химически стабильные продукты окисления NO (нитриты, нитраты и др.) и контролируемый такими белками, как гемоглобин или цитохром Р450. В современных обзорах мы встречаем упоминание аргинин-независимого синтеза NO в связи с эпигенетической модуляций системы оксида азота (Vasudevan D. et al., 2016; Socco S. et al., 2017). Однако, данные механизмы имеют определенную специфику, характерную для обменных и транспортных процессов, протекающих в тканях почек. <strong>3.5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ СИСТЕМЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК</strong> &nbsp; Результаты проведенного обзора позволяют сделать вывод о том, что эпигенетические механизмы вносят очень важный вклад в перестройку гуморальных систем регуляции деятельности почек в условиях почечной недостаточности, во многом способствуя прогрессирующему сокращению популяции действующих нефронов, непосредственно создавая предпосылки неблагоприятного течения заболевания. При этом, можно выделить несколько общих тенденций, характерных для эпигенетической трансформации внутриренального синтеза и метаболизма физиологически активных веществ. Во-первых, формирование атипичных очагов их продукции, что наиболее явно присутствует в процессах перестройки систем РАС и оксида азота. Во-вторых, гуморальные факторы, осуществляющие в неповрежденной почке координацию физиологических систем контроля гомеостатической деятельности почек, по мере усиления некоторых эпигенетических изменений, все более утрачивают функции регуляции гомеостаза и переключаются на патофизиологический путь индукции ренальных дисфункций и стимуляции прогрессирования почечной недостаточности. В-третьих, эпигенетические изменения, затрагивающие гены белков, выполняющих ключевые функции в синтезе и метаболизме гуморальных факторов регуляции функций почек, могут выполнять роль пускового механизма становления и прогрессирования почечной недостаточности. В дальнейшем, неограниченный синтез этих молекул белковой и небелковой природы приводит к триггерному усилению процесса, в том числе, опять же с привлечением эпигенетической перестройки хроматина. Следовательно, с одной стороны, гены белков, управляющих продукцией гуморальных факторов регуляции функций почек, являются объектом импринтинга. С другой стороны, стимулированная импринтингом модуляция синтеза гуморальных факторов, на последующем витке спирали, содействует дальнейшему углублению эпигенетической модификации хроматина и усилению роста их образования. Наиболее отчетливо указанная закономерность прослеживается в неограниченной активации РААС и системы ТФР-бета почек. В-четвертых, анализируя спровоцированную импринтингом трансформацию баланса ренотропных регуляторных эффектов гуморальных факторов, можно сделать вывод о том, что в этих условиях наблюдается безмерное нарастание вазотонического, просклерозирующего и провоспалительного потенциала в результате неограниченной активации РААС и системы ТФР-бета. На этом фоне происходит неуклонное сокращение регуляторных возможностей оппозиционного вектора контроля, представленного, в частности, системой оксида азота, в первую очередь, конститутивными изоформами eNOS и nNOS. В-пятых, раскрытие эпигенетических процессов в становлении и прогрессировании нефропатий различного генеза не только способствует созданию более прочной теоретической основы патогенеза почечной недостаточности, но и открывает перспективы к разработке принципиально новых фармакологических способов коррекции функции почек. К сожалению, формат рукописи не позволяет уделить данной теме того внимания, которое она безусловно заслуживает. Между тем, важный практический интерес представляют результаты исследования роли эпигенетических механизмов в модуляции систем аргинин-вазопрессина (Murgatroyd C., 2014; Lesse A. et al., 2017), порообразующих белков аквапоринов (Park E.-J., Kwon T.-H., 2015; MacManes M.D., 2017) и атриального натрийуретического пептида (Sergeeva I.A. et al., 2014; 2016). Равно, как и ренотропные эпигенетические эффекты инсулина (Kumar S. et al., 2016; Shiels P.G. et al., 2017), факторов, индуцируемых гипоксией (HIFs семейство протеинов) (Perez-Perri J.I. et al., 2011; Liu J. et al., 2017), продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (Yuan H. et al., 2016) и тироксина (Liu X. et al., 2014; Re A. et al., 2016) могут иметь самое непосредственное отношение к обсуждаемым вопросам. По нашему мнению, данная тема может представлять интерес для понимания особенностей патофизиологических механизмов нарушения функции почек. Поскольку, эпигенетическая модификация хроматина играет принципиально важную роль в нарушении баланса внутрипочечного метаболизма гуморальных факторов регуляции функции почек. Средства фармакологической коррекции, разработанные в соответствии с пониманием механизмов импринтинга в значительной степени, могут способствовать в сдерживании хронизации и прогрессирования почечной недостаточности. Напротив, отказ от более современной стратегии сдерживания прогрессирующих нарушений ренальной паренхимы, может иметь последствия в форме изменений процессов синтеза гуморальных факторов под влиянием эпигенетических механизмов, оказыващих дальнейшее влияние на ковалентную модификацию хроматина, а также усиливающих патофизиологические механизмы повреждения ренальной паренхимы. <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ </strong>&laquo;<strong>ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Bush E.W., McKinsey T.A. Protein acetylation in the cardiorenal axis: the promise of histone deacetylase inhibitors. Circ Res. 2010;106(2):272-284 doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.209338 2.Prieto M.C., Gonzalez A.A., Navar L.G. Evolving concepts on regulation and function of renin in distal nephron. Pflugers Arch. 2013;465(1):121-132 doi: 10.1007/s00424-012-1151-6 3.Gonzalez A.A., Prieto M.C. Roles of collecting duct renin and (pro)renin receptor in hypertension: mini review. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2015;9(4):191-200 doi: 10.1177/1753944715574817 4.Sequeira Lopez M.L., Gomez R.A. Novel mechanisms for the control of renin synthesis and release. Curr Hypertens Rep. 2010;12(1):26-32 doi: 10.1007/s11906-009-0080-z 5.Kurtz A. Control of renin synthesis and secretion. Am J Hypertens. 2012;25(8):839-847 doi: 10.1038/ajh.2011.246 6.Gomez R.A. Fate of Renin Cells During Development and Disease. Hypertension. 2017;69(3):387-395 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08316 &nbsp; 7.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Renin cells in homeostasis, regeneration and immune defence mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):231-245 doi: 10.1038/nrneph.2017.186 &nbsp; 8.Reddy M.A, Natarajan R. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases Kidney Int. 2015 88(2): 250&ndash;261 doi: 10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 9.Uwaezuoke S.N., Okafor H.U., Muoneke V.N. et al. Chronic kidney disease in children and the role of epigenetics: Future therapeutic trajectories. Biomed Rep. 2016; 5(6): 660&ndash;664 doi: 10.3892/br.2016.781 &nbsp; 10.Zununi Vahed S., Samadi N., Mostafidi E. et al. Genetics and Epigenetics of Chronic Allograft Dysfunction in Kidney Transplants. Iran J Kidney Dis. 2016;10(1):1-9 &nbsp; 11.Lee-Son K., Jetton J.G. AKI and Genetics: Evolving Concepts in the Genetics of Acute Kidney Injury: Implications for Pediatric AKI. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 61&ndash;68 doi: 10.1055/s-0035-1557112 &nbsp; 12.Woroniecki R., Gaikwad A., Susztak K. Fetal environment, epigenetics, and pediatric renal disease. Pediatr Nephrol. 2011; 26(5): 705&ndash;711 doi: 10.1007/s00467-010-1714-8 &nbsp; 13.K&ouml;ttgen A., Pattaro C., B&ouml;ger C.A. et al. Multiple New Loci Associated with Kidney Function and Chronic Kidney Disease: The CKDGen consortium. Nat Genet. 2010; 42(5): 376&ndash;384 doi: 10.1038/ng.568 &nbsp; 14.Ma R.C.W. Genetics of cardiovascular and renal complications in diabetes. J Diabetes Investig. 2016; 7(2): 139&ndash;154 doi: 10.1111/jdi.12391 &nbsp; 15.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep.2016;16:31 doi 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 16.Witasp A., Van Craenenbroeck A.H., Shiels P.G. et al. Current epigenetic aspects the clinical kidney researcher should embrace. Clinical Science. 2017; 131:1649&ndash;1667 doi:10.1042/CS20160596 &nbsp; 17.Shirodkar A.V., Marsden P.A. Epigenetics in cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol. 2011; 26(3): 209&ndash;215 doi: 10.1097/HCO.0b013e328345986e &nbsp; 18.Shi M., Zhu J., Wang R. et al. Latent TGF-&beta; structure and activation. Nature. 2011; 474(7351): 343&ndash;349 doi: 10.1038/nature10152 &nbsp; 19.Kobori H., Katsurada A., Miyata K. et al. Determination of plasma and urinary angiotensinogen levels in rodents by newly developed ELISA. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(5): F1257&ndash;F1263 doi: 10.1152/ajprenal.00588.2007 &nbsp; 20.Marumo T., Hishikawa K., Yoshikawa M., Fujita T. Epigenetic Regulation of BMP7 in the Regenerative Response to Ischemia. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(7): 1311&ndash;1320 doi: 10.1681/ASN.2007091040 &nbsp; 21.Hayashi K., Sasamura H., Nakamura M. et al. Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. Kidney Int. 2015;88(4):745-753 doi: 10.1038/ki.2015.178 &nbsp; 22.Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi: 10.1038/ki.2013.387 &nbsp; 23.Kobori H., Kamiyama M., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Cardinal Role of the Intrarenal Renin-Angiotensin System in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. J Investig Med. 2013; 61(2): 256&ndash;264 doi:10.231/JIM.0b013e31827c28bb &nbsp; 24.Beckerman P., Ko Y.-A., Susztak K. Epigenetics: a new way to look at kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29(10): 1821&ndash;1827 doi: 10.1093/ndt/gfu026 &nbsp; 25.van der Wijst M.G.P., Venkiteswaran M., Chen H. et al. Local chromatin microenvironment determines DNMT activity: from DNA DNMT activity: from DNA methyltransferase to DNA demethylase or DNA dehydroxymethylase. Epigenetics. 2015; 10(8): 671&ndash;676 doi:10.1080/15592294.2015.1062204 &nbsp; 26.Saletore Y.,Chen-Kiang S., Mason C.E. Novel RNA regulatory mechanisms revealed in the epitranscriptome. RNA Biol. 2013; 10(3): 342&ndash;346 doi: 10.4161/rna.23812 &nbsp; 27.Voon H.P.J., Wong L.H. New players in heterochromatin silencing: histone variant H3.3 and the ATRX/DAXX chaperone. Nucleic Acids Res. 2016; 44(4): 1496&ndash;1501 doi: 10.1093/nar/gkw012 &nbsp; 28.Jamal A., Man H.S.J., Marsden P.A. Gene Regulation in the Vascular Endothelium: Why Epigenetics Is Important for the Kidney. Semin Nephrol. 2012; 32(2): 176&ndash;184 doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.02.009 &nbsp; 29.Zama A.M., Uzumcu M. Epigenetic effects of endocrine-disrupting chemicals on female reproduction: An ovarian perspective. Front Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 420&ndash;439 doi:10.1016/j.yfrne.2010.06.003 &nbsp; 30.Lister R., Pelizzola M., Dowen R.H. et al. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature. 2009; 462: 315-322 doi: 10.1038/nature08514 &nbsp; 31.Efimova O.A., Pendina A.A., Tikhonov A.V. et al. DNA methylation - a major mechanism of human genome reprogramming and regulation. Medical Genetics. 2012; 4(118): 10-18 &nbsp; 32.Bechtel W., McGoohan S., Zeisberg E.M. et al. Methylation determines fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. Nat Med. 2010; 16(5): 544&ndash;550 doi: 10.1038/nm.2135 &nbsp; 33.Ponnaluri V.K.C., Ehrlich K.C., Zhang G., Lacey M., Johnston D., Pradhan S., Ehrlich M. Association of 5-hydroxymethylation and 5-methylation of DNA cytosine with tissue-specific gene expression. Epigenetics. 2016; 12(2): 123-138 doi: 10.1080/15592294.2016.1265713 &nbsp; 34.Quarta C., Shneider R., Tschӧp M.H. Epigenetic ON/OFF Switches for Obesity. Cell. 2016; 164(3): 341-342 doi: 10.1016/j.cell.2016.01.006 &nbsp; 35.Dwivedi R.S., Herman J.G., McCaffrey T. et al. Beyond genetics: epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011; 79(1): 23-32 doi: 10.1038/ki.2010.335 &nbsp; 36.Ziller M.J., Gu H., M&uuml;ller F., Donaghey J. et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature. 2013; 500(7463): 477-481. doi: 10.1038/nature12433 &nbsp; 37.Zhang D., Yu Z., Cruz P. et al. Epigenetics and the Control of Epithelial Sodium Channel Expression in Collecting Duct. Kidney Int. 2009; 75(3): 260&ndash;267 doi: 10.1038/ki.2008.475 &nbsp; 38.Auclair G., Weber M. Mechanisms of DNA methylation and demethylation in mammals. Biochimie. 2012; 94(11): 2202-2211 doi: 10.1016/j.biochi.2012.05.016 &nbsp; 39.Araki Y., Mimura T. The Histone Modification Code in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Mediators Inflamm. 2017;2017:2608605 doi: 10.1155/2017/2608605 &nbsp; 40.Ganai S.A., Ramadoss M., Mahadevan V. Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors - emerging roles in neuronal memory, learning, synaptic plasticity and neural regeneration. Curr Neuropharmacol. 2016; 14(1):55-71 &nbsp; 41.Gong F., Chiu L.Y., Miller K.M. Acetylation Reader Proteins: Linking Acetylation Signaling to Genome Maintenance and Cancer. PLoS Genet. 2016; 12(9):e1006272 doi: 10.1371/journal.pgen.1006272 &nbsp; 42.Nathan D., Ingvarsdottir K., Sterner D. E. et al. Histone sumoylation is a negative regulator in Saccharomyces cerevisiae and shows dynamic interplay with positive-acting histone modifications. Genes and Development. 2006; 20(8):966&ndash;976. doi: 10.1101/gad.1404206 &nbsp; 43.Rossetto D., Avvakumov N., C&ocirc;t&eacute; J. Histone phosphorylation: a chromatin modification involved in diverse nuclear events. Epigenetics. 2012; 7(10):1098&ndash;1108 doi: 10.4161/epi.21975 &nbsp; 44.Chen K.W., Chen L. Epigenetic Regulation of BDNF Gene during Development and Diseases. Int J Mol Sci. 2017; 18(3): 571 doi: 10.3390/ijms18030571 &nbsp; 45.Wang Z., Zang C., Rosenfeld J. A. et al. Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome. Nature Genetics. 2008; 40(7):897&ndash;903 doi: 10.1038/ng.154 &nbsp; 46.Nabzdyk C.S., Pradhan-Nabzdyk L., LoGerfo F.W. RNAi therapy to the wall of arteries and veins: anatomical, physiologic, and pharmacological considerations. J Transl Med. 2017; 15:164 doi: 10.1186/s12967-017-1270-0 &nbsp; 47.Cui J., Qin L., Zhang J., Abrahimi P. et al. Ex vivo pretreatment of human vessels with siRNA nanoparticles provides protein silencing in endothelial cells. Nat Commun. 2017; 8:191 doi: 10.1038/s41467-017-00297-x &nbsp; 48.Matsusaka T., Niimura F., Shimizu A. et al. Liver Angiotensinogen Is the Primary Source of Renal Angiotensin II. J Am Soc Nephrol. 2012; 23(7): 1181&ndash;1189 doi: 10.1681/ASN.2011121159 &nbsp; 49.Harshman L.A., Zepeda-Orozco D. Genetic Considerations in Pediatric Chronic Kidney Disease. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 43&ndash;50 doi: 10.1055/s-0035-1557111 &nbsp; 50.Tain Y.-L., Huang L.-T., Hsu C.-N. Developmental Programming of Adult Disease: Reprogramming by Melatonin? Int J Mol Sci. 2017; 18(2): 426. doi: 10.3390/ijms18020426 &nbsp; 51.Tain Y.L., Hsu C.N. Developmental Origins of Chronic Kidney Disease: Should We Focus on Early Life? Int J Mol Sci. 2017; 18(2): 381 doi: 10.3390/ijms18020381 &nbsp; 52.Bogdarina I., Welham S., King P.J. et al. Epigenetic modification of the renin-angiotensin system in the fetal programming of hypertension. Circ Res. 2007; 100(4): 520&ndash;526 doi: 10.1161/01.RES.0000258855.60637.58 &nbsp; 53.Wu L., Shi A., Zhu D. et al. High sucrose intake during gestation increases angiotensin II type 1 receptor-mediated vascular contractility associated with epigenetic alterations in aged offspring rats. Peptides. 2016;86:133-144 doi: 10.1016/j.peptides.2016.11.002 &nbsp; 54.De Mello W.C. Chemical Communication between Heart Cells is Disrupted by Intracellular Renin and Angiotensin II: Implications for Heart Development and Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 72 doi: 10.3389/fendo.2015.00072 &nbsp; 55.Liang M., Cowley A.W., Mattson D.L. et al. Epigenomics of Hypertension. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 392&ndash;399 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.011 &nbsp; 56.Abadir P.M., Walston J.D., Carey R.M. Subcellular characteristics of functional intracellular renin&ndash;angiotensin systems. Peptides. 2012; 38(2): 437&ndash;445 doi: 10.1016/j.peptides.2012.09.016 &nbsp; 57.Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. Review: Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 302(5): R494&ndash;R509 doi: 10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; 58.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016;16:31 doi: 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 59.Marumo T., Yagi S., Kawarazaki W. et al. Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney. J Am Soc Nephrol. 2015; 26(10): 2388&ndash;2397 doi: 10.1681/ASN.2014070665 &nbsp; 60.Satou R., Miyata K., Gonzalez-Villalobos R.A. et al. Interferon-&gamma; biphasically regulates angiotensinogen expression <em>via</em> a JAK-STAT pathway and suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) in renal proximal tubular cells. FASEB J. 2012; 26(5): 1821&ndash;1830 doi: 10.1096/fj.11-195198 &nbsp; 61.O&#39;Leary R., Penrose H., Miyata K., Satou R. Macrophage-derived IL-6 contributes to ANG II-mediated angiotensinogen stimulation in renal proximal tubular cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310(10): F1000&ndash;F1007 doi: 10.1152/ajprenal.00482.2015 &nbsp; 62.Bourgeois C.T., Satou R., Prieto M.C. HDAC9 is an epigenetic repressor of kidney angiotensinogen establishing a sex difference. Biol Sex Differ. 2017; 8: 18. doi: 10.1186/s13293-017-0140-z &nbsp; 63.Macconi D., Remuzzi G., Benigni A. Key fibrogenic mediators: old players. Renin&ndash;angiotensin system. Kidney Int Suppl. 2014; 4(1): 58&ndash;64 doi: 10.1038/kisup.2014.11 &nbsp; 64.Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24(4): 351&ndash;358 doi: 10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; 65.Rodr&iacute;guez-Romo R., Berman N., G&oacute;mez A., Bobadilla N.A. Epigenetic regulation in the acute kidney injury (AKI) to chronic kidney disease transition (CKD). Nephrology (Carlton). 2015; 20:736&ndash;743 doi: 10.1111/nep.12521 &nbsp; 66.Reddy M.A., Park J.T., Natarajan R. Epigenetic Modifications in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 341&ndash;353 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.006 &nbsp; 67.Zhong Y., Chen E.Y., Liu R. et al. Renoprotective Effect of Combined Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme and Histone Deacetylase. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(5): 801&ndash;811 doi: 10.1681/ASN.2012060590 &nbsp; 68.De Mello W.C. Local Renin Angiotensin Aldosterone Systems and Cardiovascular Diseases. Med Clin North Am. 2017;101(1):117-127 doi: 10.1016/j.mcna.2016.08.017 &nbsp; 69.Foster D.R., Yee S., Bleske B.E. et al. Lack of interaction between the peptidomimetic substrates captopril and cephradine. J Clin Pharmacol. 2009;49(3):360-367 doi: 10.1177/0091270008329554 &nbsp; 70.da Silva Novaes A., Ribeiro R.S., Pereira L.G., Borges F.T., Boim M.A. Intracrine action of angiotensin II in mesangial cells: subcellular distribution of angiotensin II receptor subtypes AT1 and AT2. Mol Cell Biochem. 2018;448(1-2):265-274 doi: 10.1007/s11010-018-3331-y &nbsp; 71.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 72.Bavishi C., Bangalore S., Messerli F.H. Renin Angiotensin Aldosterone System Inhibitors in Hypertension: Is There Evidence for Benefit Independent of Blood Pressure Reduction? Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(3):253-261 doi: 10.1016/j.pcad.2016.10.002 &nbsp; 73.Kawarazaki W., Fujita T.The Role of Aldosterone in Obesity-Related Hypertension. Am J Hypertens. 2016; 29(4): 415&ndash;423 doi: 10.1093/ajh/hpw003 &nbsp; 74.Azzam Z.S., Kinaneh S., Bahouth F. et al. Involvement of Cytokines in the Pathogenesis of Salt and Water Imbalance in Congestive Heart Failure. Front Immunol. 2017; 8: 716 doi: 10.3389/fimmu.2017.00716 &nbsp; 75.Currie G., Taylor A.H., Fujita T. et al. Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on proteinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol. 2016; 17(1): 127 doi: 10.1186/s12882-016-0337-0 &nbsp; 76.Feraille E., Dizin E. Coordinated Control of ENaC and Na+,K+-ATPase in Renal Collecting Duct. J Am Soc Nephrol. 2016;27(9):2554-2563 doi: 10.1681/ASN.2016020124 &nbsp; 77.Nehme A., Zibara K. Efficiency and specificity of RAAS inhibitors in cardiovascular diseases: how to achieve better end-organ protection? Hypertension Research. 2017; (6):1&ndash;7 doi:10.1038/hr.2017.65 &nbsp; 78.Dolomatov S.I., Zukow W.A., Novikov N.Y. The regulation of osmotic and ionic balance in fish reproduction and in the early stages of ontogeny. Russian Journal of Marine Biology. 2012; 38(5): 365&ndash;374 doi:org/10.1134/S1063074012050057 &nbsp; 79.Duarte J.D., Zineh I., Burkley B. et al. Effects of genetic variation in H3K79 methylation regulatory genes on clinical blood pressure and blood pressure response to hydrochlorothiazide. J Transl Med. 2012; 10: 56 doi: 10.1186/1479-5876-10-56 &nbsp; 80.Kone B.C. Epigenetics and the Control of the Collecting Duct Epithelial Sodium Channel. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 383&ndash;391 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.010 &nbsp; 81.Yu Z., Kong Q., Kone B.C. Aldosterone reprograms promoter methylation to regulate <em>&alpha;</em><em>ENaC</em> transcription in the collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 305(7): F1006&ndash;F1013 doi: 10.1152/ajprenal.00407.2013 &nbsp; 82.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 83.Ueda K., Fujiki K., Shirahige K. et al. Genome-wide analysis of murine renal distal convoluted tubular cells for the target genes of mineralocorticoid receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2014; 445(1): 132&ndash;137 doi: 10.1016/j.bbrc.2014.01.125 &nbsp; 84.Liu R., Lee K., He J.C. Genetics and Epigenetics of Diabetic Nephropathy. Kidney Dis (Basel). 2015; 1(1): 42&ndash;51 doi: 10.1159/000381796 &nbsp; 85.Kato M., Dang V., Wang M. et al. TGF-&beta; Induces Acetylation of Chromatin and of Ets-1 to Alleviate Repression of miR-192 in Diabetic Nephropathy. Sci Signal. 2013; 6(278): ra43 doi: 10.1126/scisignal.2003389 &nbsp; 86.Hilliard S.A., El-Dahr S.S. Epigenetics of Renal Development and Disease. Yale J Biol Med. 2016; 89(4): 565&ndash;573 &nbsp; 87.Dressler G.R., Patel S.R. Epigenetics in Kidney Development and Renal Disease. Transl Res. 2015; 165(1): 166&ndash;176 doi: 10.1016/j.trsl.2014.04.007 &nbsp; 88.Sun G., Cui W., Guo Q., Miao L. Histone Lysine Methylation in Diabetic Nephropathy. J Diabetes Res. 2014; 2014: 654148 doi: 10.1155/2014/654148 &nbsp; 89.Wing M.R., Ramezani A., Gill H.S. et al. Epigenetics of Progression of Chronic Kidney Disease: Fact or Fantasy? Semin Nephrol. 2013; 33(4): 10.1016/j.semnephrol.2013.05.008 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.008 &nbsp; 90.Zager R.A., Johnson A.C.M., Becker K. Acute unilateral ischemic renal injury induces progressive renal inflammation, lipid accumulation, histone modification, and &ldquo;end-stage&rdquo; kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 301(6): F1334&ndash;F1345 doi: 10.1152/ajprenal.00431.2011 &nbsp; 91.Bonventre J.V., Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011; 121(11): 4210&ndash;4221 doi: 10.1172/JCI45161 &nbsp; 92.Zager R.A., Johnson A.C.M. Progressive histone alterations and proinflammatory gene activation: consequences of heme protein/iron-mediated proximal tubule injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2010; 298(3): F827&ndash;F837 doi: 10.1152/ajprenal.00683.2009 &nbsp; 93.Zeisberg M., Zeisberg E.M. Precision renal medicine: a roadmap towards targeted kidney fibrosis therapies. Fibrogenesis Tissue Repair. 2015; 8: 16 doi: 10.1186/s13069-015-0033-x &nbsp; 94.Doi S., Zou Y., Togao O. et al. Klotho Inhibits Transforming Growth Factor-&beta;1 (TGF-&beta;1) Signaling and Suppresses Renal Fibrosis and Cancer Metastasis in Mice. J Biol Chem. 2011; 286(10): 8655&ndash;8665 doi: 10.1074/jbc.M110.174037 &nbsp; 95.Guo W., Shan B., Klingsberg R.C. et al. Abrogation of TGF-&beta;1-induced fibroblast-myofibroblast differentiation by histone deacetylase inhibition. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009; 297(5): L864&ndash;L870 doi: 10.1152/ajplung.00128.2009 &nbsp; 96.Liu N., He S., Ma L. et al. Blocking the Class I Histone Deacetylase Ameliorates Renal Fibrosis and Inhibits Renal Fibroblast Activation via Modulating TGF-Beta and EGFR Signaling. PLoS One. 2013; 8(1): e54001 doi: 10.1371/journal.pone.0054001 &nbsp; 97.Yuan H., Reddy M.A., Sun G. et al. Involvement of p300/CBP and epigenetic histone acetylation in TGF-&beta;1-mediated gene transcription in mesangial cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304(5): F601&ndash;F613 doi: 10.1152/ajprenal.00523.2012 &nbsp; 98.Van Beneden K., Mannaerts I., Pauwels M. et al. HDAC inhibitors in experimental liver and kidney fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013; 6: 1 doi: 10.1186/1755-1536-6-1 &nbsp; 99.Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24(4): 351&ndash;358 doi: 10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; 100.Sasaki K., Doi S., Nakashima A. et al. Inhibition of SET Domain&ndash;Containing Lysine Methyltransferase 7/9 Ameliorates Renal Fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2016; 27(1): 203&ndash;215 doi: 10.1681/ASN.2014090850 &nbsp; 101.Yuan H., Reddy M.A., Deshpande S. et al. Epigenetic Histone Modifications Involved in Profibrotic Gene Regulation by 12/15-Lipoxygenase and Its Oxidized Lipid Products in Diabetic Nephropathy. Antioxid Redox Signal. 2016; 24(7): 361&ndash;375 doi: 10.1089/ars.2015.6372 &nbsp; 102.Hewitson T.D., Holt S.D., Tan S.J. et al. Epigenetic Modifications to H3K9 in Renal Tubulointerstitial Cells after Unilateral Ureteric Obstruction and TGF-&beta;1 Stimulation. Front Pharmacol. 2017; 8: 307 doi: 10.3389/fphar.2017.00307 &nbsp; 103.Ohtani K., Vlachojannis G.J., Koyanagi M. et al. Epigenetic Regulation of Endothelial Lineage Committed Genes in Pro-Angiogenic Hematopoietic and Endothelial Progenitor Cells. Novelty and Significance. Circulation Research. 2011;109:1219-1229 doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.247304 &nbsp; 104.Kheirandish-Gozal L., Khalyfa A., Gozal D. et al. Endothelial Dysfunction in Children With Obstructive Sleep Apnea Is Associated With Epigenetic Changes in the <em>eNOS</em> Gene. Chest. 2013; 143(4): 971&ndash;977 doi: 10.1378/chest.12-2026 &nbsp; 105.Harvey N.C., Lillycrop K.A., Garratt E. et al. Evaluation of methylation status of the eNOS promoter at birth in relation to childhood bone mineral content. Calcif Tissue Int. 2012; 90(2): 120&ndash;127 doi: 10.1007/s00223-011-9554-5 &nbsp; 106.Schmidt Dellamea B., Bauermann Leit&atilde;o C., Friedman R., Canani L.H. Nitric oxide system and diabetic nephropathy. Diabetol Metab Syndr. 2014; 6: 17. doi: 10.1186/1758-5996-6-17 &nbsp; 107.Advani A., Huang Q., Thai K. et al. Long-Term Administration of the Histone Deacetylase Inhibitor Vorinostat Attenuates Renal Injury in Experimental Diabetes through an Endothelial Nitric Oxide Synthase-Dependent Mechanism. Am J Pathol. 2011; 178(5): 2205&ndash;2214 doi: 10.1016/j.ajpath.2011.01.044 &nbsp; 108.Khan S., Jena G. Sodium butyrate, a HDAC inhibitor ameliorates eNOS, iNOS and TGF-&beta;1-induced fibrogenesis, apoptosis and DNA damage in the kidney of juvenile diabetic rats. Food Chem Toxicol. 2014;73:127-139 doi: 10.1016/j.fct.2014.08.010 &nbsp; 109.Fish J.E., Yan M.S., Matouk C.C. et al. Hypoxic Repression of Endothelial Nitric-oxide Synthase Transcription Is Coupled with Eviction of Promoter Histones. J Biol Chem. 2010; 285(2): 810&ndash;826 doi: 10.1074/jbc.M109.067868 &nbsp; 110.Bonventre J.V., Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011; 121(11): 4210&ndash;4221 doi: 10.1172/JCI45161 &nbsp; 111.Sattarinezhad E., Panjehshahin M.R., Torabinezhad S. et al. Protective Effect of Edaravone Against Cyclosporine-Induced Chronic Nephropathy Through Antioxidant and Nitric Oxide Modulating Pathways in Rats. Iran J Med Sci. 2017; 42(2): 170&ndash;178 &nbsp; 112.Tain Y.-L., Joles J.A. Reprogramming: A Preventive Strategy in Hypertension Focusing on the Kidney. Int J Mol Sci. 2016; 17(1): 23 doi: 10.3390/ijms17010023 &nbsp; 113.Vasudevan D., Bovee R.C., Thomas D.D. Nitric oxide, the new architect of epigenetic landscapes. Nitric Oxide. 2016;59:54-62 doi: 10.1016/j.niox.2016.08.002 &nbsp; 114.Socco S., Bovee R.C., Palczewski M.B. et al. Epigenetics: The third pillar of nitric oxide signaling. Pharmacol Res. 2017;121:52-58 doi: 10.1016/j.phrs.2017.04.011 &nbsp; 115.Cerkezkayabekir A., Sanal F., Bakar E. et al. Naringin protects viscera from ischemia/reperfusion injury by regulating the nitric oxide level in a rat model. Biotech Histochem. 2017;92(4):252-263 doi: 10.1080/10520295.2017.1305499 &nbsp; 116.Chappell M.C. The Non-Classical Renin-Angiotensin System and Renal Function. Compr Physiol. 2012; 2(4): 2733&ndash;2752 doi: 10.1002/cphy.c120002 &nbsp; 117.Thoonen R., Sips P.Y., Bloch K.D. et al. Pathophysiology of Hypertension in the Absence of Nitric Oxide/Cyclic GMP Signaling. Curr Hypertens Rep. 2013; 15(1): 47&ndash;58 doi: 10.1007/s11906-012-0320-5 &nbsp; 118.Murgatroyd C. Epigenetic programming of neuroendocrine systems during early life. Exp Physiol. 2014;99(1):62-65 doi: 10.1113/expphysiol.2013.076141 &nbsp; 119.Lesse A., Rether K., Gr&ouml;ger N. et al. Chronic Postnatal Stress Induces Depressive-like Behavior in Male Mice and Programs second-Hit Stress-Induced Gene Expression Patterns of OxtR and AvpR1a in Adulthood. Mol Neurobiol. 2017;54(6):4813-4819 doi: 10.1007/s12035-016-0043-8 &nbsp; 120.Park E.-J., Kwon T.-H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press. 2015; 13(1): 1&ndash;6 doi: 10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 121.MacManes M.D. Severe acute dehydration in a desert rodent elicits a transcriptional response that effectively prevents kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313(2):F262-F272 doi: 10.1152/ajprenal.00067.2017 &nbsp; 122.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Van Der Made I. et al. A transgenic mouse model for the simultaneous monitoring of ANF and BNP gene activity during heart development and disease. Cardiovasc Res. 2014;101(1):78-86 doi: 10.1093/cvr/cvt228 &nbsp; 123.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J.M. et al. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development. 2016;143(12):2135-2146 doi: 10.1242/dev.132019 &nbsp; 124.Kumar S., Pamulapati H., Tikoo K. Fatty acid induced metabolic memory involves alterations in renal histone H3K36me2 and H3K27me3. Mol Cell Endocrinol. 2016;422:233-242 doi: 10.1016/j.mce.2015.12.019 &nbsp; 125.Perez-Perri J.I., Acevedo J.M., Wappner P. Epigenetics: New Questions on the Response to Hypoxia. Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4705&ndash;4721 doi: 10.3390/ijms12074705 &nbsp; 126.Liu J., Wei Q., Guo C. et al. Hypoxia, HIF, and Associated Signaling Networks in Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2017; 18(5): 950 doi: 10.3390/ijms18050950 &nbsp; 127.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M. et al. The role of epigenetics in renal ageing. Nat Rev Nephrol. 2017;13(8):471-482 doi: 10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 128.Liu X., Zheng N., Shi Y.N. et al. Thyroid hormone induced angiogenesis through the integrin &alpha;v&beta;3/protein kinase D/histone deacetylase 5 signaling pathway. J Mol Endocrinol. 2014;52(3):245-254 doi: 10.1530/JME-13-0252 &nbsp; 129.Re A., Nanni S., Aiello A. et al. Anacardic acid and thyroid hormone enhance cardiomyocytes production from undifferentiated mouse ES cells along functionally distinct pathways. Endocrine. 2016;53(3):681-688 doi: 10.1007/s12020-015-0751-2 &nbsp; <strong>ГЛАВА 4. БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> &nbsp; По нашему мнению, обсуждение роли патофизиологических механизмов контроля экспрессии генов белков, принимающих участие в регуляции деятельности почек, предполагает использование в виде иллюстрации какой-либо определенной модели патологии. В качестве такой модели нами были выбраны процессы малигнизации и метастазирования опухолей. С одной стороны, одним из важных маркеров малигнизации клеток, есть изменения в процессах биосинтеза белков, в норме не характерных для данной популяции клеток. С другой стороны, онкологические заболевания, выбранные в качестве примера, на первый взгляд, не имеют прямого отношения к системам контроля водно-солевого гомеостаза. Тем не менее, они, во-первых, демонстрируют некоторые специфические, нельзя сказать, что второстепенные, свойства протеинов, объединяемых общим термином &laquo;компоненты РАС&raquo;. Во-вторых, описываемые закономерности изменения экспрессии белков &mdash; &laquo;компонентов РАС&raquo; при онкологических заболеваниях дают повод оценить широкий спектр функций данной группы протеинов. По данным литературы, компоненты ренин-ангиотензиновой системы (РАС) могут принимать участие в процессах малигнизации тканей, стимулировать рост и метастазирование опухолей (Regulska K. et al., 2013; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016; Pinter M., Jain R.K., 2017; Pinter M. et al., 2017). Более ранние исследования продемонстрировали диагностическую ценность анализа экспрессии компонентов РАС в онкологии (Rоmer F. K., 1981). Результаты современных исследований подтверждают тезис о диагностической ценности анализа экспрессии компонентов РАС, подчеркивая также их значение в составлении прогноза течения заболевания и выборе способа лечения злокачественных опухолей (Regulska K. et al., 2013; Tawinwung S. et al., 2015; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016). Наряду с этим, следует указать, что пептиды-компоненты РАС рассматривают в качестве ключевых патогенетических механизмов роста и метастазирования злокачественных опухолей, включая стимуляцию локальной продукции ангиотензина-II (А<strong>-</strong>II), повышение экспрессии рецепторов к А-II, изменение баланса экспрессии ангиотензин-I-превращающих ферментов (АСЕ-1 и АСЕ-2) и уровень образования продуктов их реакции (А-II и А-1-7 соответственно) (Regulska K. et al., 2013; Sobczuk P. et al., 2017; Sun H. et al., 2017). Объектом внимания некоторых исследований является изучение степени риска индукции канцерогенеза ингибиторами РАС (Connolly S. et al., 2011; Azoulay L. et al., 2012; Yang Y. et al., 2015; Sobczuk P. et al., 2017). Вместе с тем, патогенетические механизмы, индуцирующие увеличение экспрессии белков-компонентов РАС в малигнизированных клетках, их роль в процессах роста и метастазирования остаются мало изученными. <strong>4.1. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ АНАЛИЗА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС В ОНКОЛОГИИ</strong> &nbsp; <strong>4.1.1. Рецепторы к А-</strong><strong>II</strong> &nbsp; А-II оказывает свое влияние через АТ1 и АТ2 популяции рецепторов. Установлено, что в клетках астроцитомы человека частота выявления АТ1 рецепторов у пациентов с высокой степенью злокачественности опухоли (степень III и IV) возрастает до 67% против 10% в группе с низким уровнем злокачественности, что положительно коррелирует с интенсивностью пролиферации клеток и плотностью неоангиогенеза (Arrieta O. et al., 2008). В исследованиях на лабораторных животных, привитых культурой клеток колоректального рака (CRC), было установлено, что А-II через АТ1 и АТ2 рецепторы стимулирует миграцию малигнизированных клеток и их метастазирование в печень (Nguyen L. et al., 2016). Сообщается, что при некоторых онкологических заболеваниях легких раковые клетки, демонстрирующие высокие уровни экспрессии АТ1-рецепторов, обладают резистентностью к воздействию цитостатиков (Cheng Q. et al., 2016). Анализ клинических наблюдений позволяет сделать вывод о том, что повышение экспрессии АТ1 рецепторов малигнизированными клетками свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения заболевания, обусловленном стимуляцией неоангиогенеза, роста и метастазирования опухоли (Keizman D. et al., 2011; Sun H. et al., 2017). Подчеркивается, что активация плейотропных АТ1-зависимых проонкогенных эффектов А-II может затрагивать в том числе лимфоциты и связанные с опухолью макрофаги, что приводит к снижению противоракового иммунитета, изменению продукции интерлейкинов и провоспалительных цитокинов (Coulson R. et al., 2017; Pinter M., Jain R.K., 2017). Значительный прирост АТ1 белка в трансформированных клетках происходит за счет активации гена <em>AGTR</em><em>1</em> (Coulson R. et al., 2017). Возможно, стимуляция неоангиогенеза, реализуемая через АТ1 рецепторы, является одним из универсальных патогенетических механизмов прогрессирования опухолей различного генеза (Osumi H. et al., 2015; Pinter M., Jain R.K., 2017). Приводятся данные о синэргических эффектах систем рецепторов АТ1/А-II и АТ2/А-II в стимуляции неоангиогенеза (Ager E.I. et al., 2011), а также усилении миграции клеток, воспаления формирование внеклеточного матрикса через AT1 и AT2 рецепторы к А-II (Aydiner A. et al., 2015). Показано, что изменения экспрессии АТ1 и АТ2 рецепторов допустимо рассматривать в качестве маркеров малигнизации слизистой желудка, индуцированной патогенными микроорганизмами, например <em>Helicobacter</em><em> </em><em>pylori</em> (Sugimoto M. et al., 2012), а также при прогрессировании плоскоклеточного рака языка (Itinteang T. et al., 2016), прогрессировании колоректального рака и оценке степени риска его метастазирования (Kuniyasu H., 2012; Shimizu Y. et al., 2017), диагностике онкологических заболеваний легких (Gallagher P.E. et al., 2011) и молочной железы (Vinson G.P. et al., 2012). Уровень экспрессии рецепторов А-II рассматривается в качестве прогностического критерия течения плоскоклеточного рака пищевода (Li S.-H. et al., 2016) и светлоклеточного рака почки (Dolley-Hitze T. et al., 2010). Возможно, динамика изменения экспрессии <em>АТ1 и АТ2 </em>может рассматриваться в качестве интегрального индикатора чувствительности малигнизированной ткани к воздействию гуморальных индукторов канцерогенеза (Rhodes D.R. et al., 2009; Vinson G.P. et al., 2012; Sugimoto M. et al., 2012; Regulska K. et al., 2013; Pinter M., Jain R.K., 2017). В ряде обзорных публикаций достаточно подробно изложена оценка результатов исследования особенностей экспрессии АТ1 и АТ2 рецепторов А-II при различных онкологических заболеваниях, их диагностическая и прогностическая ценность. Представлены аргументы с точки зрения их роли в патогенезе заболеваний, прогрессировании и диссеминации опухолей, а также перспективность клинического применения селективных антагонистов рецепторов А-II в целях повышения эффективности химиотерапии, иммунотерапии и ингибиторов неоангиогенеза в онкологии (Vinson G.P. et al., 2012; Regulska K. et al., 2013; Wegman-Ostrosky T. et al., 2015; Sobczuk P. et al., 2017; Pinter M., Jain R.K., 2017). &nbsp; <strong>4.1.2. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент (АСЕ-1).</strong><strong> </strong> &nbsp; Ангиотензин-I-превращающий фермент (<strong>АСЕ-1</strong>), карбоксипедиптидаза, один из ключевых факторов, осуществляющих превращение ангиотензина-I (А-1) в физиологически активный ангиотензин-II (А-II). Вместе с тем, при патологии, включая онкологические заболевания, роль АСЕ-1 в образовании А-II может изменяться за счет усиления вклада АСЕ-независимого пути конверсии А-1 в А-II в присутствии альфа-химазы и других пептидаз, формируя резистентность опухолевых клеток к современным методам противораковой терапии (Xie G. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Широко известен и тот факт, что АСЕ-1, обладая относительно низкой субстратной специфичностью, может участвовать не только в образовании А-II, но и в метаболизме кининов, а также других физиологически активных молекул, потенциально актуальных для процессов канцерогенеза, роста и диссеминации опухолей (Regulska K. et al., 2013; Sobczuk P. et al., 2017). Привлекают внимание сведения о том, что АСЕ-1, помимо пептидазной активности, может непосредственно участвовать во внутриклеточной передаче сигнала А-II, фактически являясь рецептором октапептида (de Alvarenga E.C. et al., 2016). По мнению авторов цитируемой публикации, механизм АСЕ-зависимой рецепции А-II может выполнять важную роль в управлении миграции и пролиферации раковых клеток. Следовательно, динамика изменения топологии и уровней экспрессии АСЕ при онкологических заболеваниях может служить маркером локализации проонкогенных эффектов А-II и других гуморальных факторов, метаболизм которых связан с функциями компонентов РАС. Например, при онкологических заболеваниях почек наблюдается закономерное изменение активности и топологии экспрессии белков АСЕ (Errarte P. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). В норме эпителий корковых сегментов канальцевого отдела нефрона, в частности, эпителий проксимального отдела, демонстрирует высокие показатели экспрессии АСЕ, который отсутствует в клетках светлоклеточного рака почки (CCRCC) и выявляется только в кровеносных сосудах опухоли (Errarte P. et al., 2017). Авторами показано, что уровень экспрессии белка в опухоли и величина его энзиматической активности в плазме крови могут служить маркером CCRCC агрессивности опухоли и является индикатором выживаемости пациентов с CCRCC. С другой стороны, перспектива применения широко известных ингибиторов АСЕ в целях подавления неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях рассматривается в качестве одного из основных аргументов к применению препаратов данной группы в онкологии (Shen J. et al., 2016). Показано, что способствующее ускользанию от противоракового иммунитета микроокужение опухолевых клеток мышей, может формироваться макрофагами и связанными с опухолью фибробластами (Nakamura K. et al., 2018). По мнению авторов, резко повышенный в макрофагах уровень экспрессии АСЕ указывает на повышение интенсивности локальной продукции физиологически активных веществ, вызывающих иммуносупрессию: оксид азота, трансфомирующий фактор роста-бета1 и PGE2. В норме экспрессия АСЕ критически важна для формирования специфического микроокружения в процессах цитодифференцировки на стадии эмбрионального развития органа или в некоторых интенсивно пролиферирующих тканях взрослого человека. Однако, чрезмерно высокий уровень экспрессии не только ассоциируется с нарушениями гемопоэза, но и рассматривается, как эффект ACE в онкогематологии (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). Существенное повышение экспрессии АСЕ рака гортани свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания и высоком риске метастазирования опухоли (Han C., Ge W., 2016). Следовательно, изменение экспрессии АСЕ-1 наряду с изучением полиморфизма гена АСЕ широко используется в современной онкологии в качестве маркера тяжести течения заболевания и его прогноза (Regulska K. et al., 2013). Вместе с тем, уровень экспрессии АСЕ-1 клетками злокачественных опухолей не всегда коррелирует с интенсивностью локального продукции А-II, по причине усиления активности, например, химазы, регулирующей АСЕ-независимый путь образования А-II (Xie G. et al., 2017). Помимо этого, необходимо учитывать, что АСЕ непосредственно принимает участие в регуляции иммунных реакций организма (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). &nbsp; <strong>4.1.3. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент-2 (АСЕ-2) и ось ACE2/Ang-(1&ndash;7)/M</strong><strong>AS</strong><strong>1.</strong><strong> </strong> &nbsp; АСЕ-2, гомолог АСЕ-1, отвечает за метаболический клиренс А-II, используемого ферментом в качестве субстрата для синтеза ангиотензина-1-7 (А-1-7). В свою очередь, А-1-7, осуществляя регуляторное влияние через МAS1-рецепторы, оказывает оппозиционное действие вазотоническим, провоспалительным и просклерозирующим эффектам А-II (Clarke N.E., Turner A.J., 2012). Снижение уровня экспрессии АСЕ-2 клетками рака молочной железы рассматривается в качестве маркера тяжелой формы течения заболевания с высоким риском метастазирования (Yu С. et al., 2016). По мнению авторов, уровень экспрессии АСЕ-2 отражает степень влияния ACE2/Ang-(1&ndash;7)/MAS1 оси на ограничение трансформации кальций-зависимых путей внутриклеточной передачи сигнала, характерной для процесса малигнизации клеток. Показано, что уровень экспрессии АСЕ-2 отрицательно коррелирует с интенсивностью неоангиогенеза в некоторых опухолях легких и чувствительностью раковых клеток к цитостатикам. Активность оси ACE2/Ang-(1-7)/MAS1 может угнетать секрецию VEGFа и подавлять активности матричных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9, тем самым способствуя ограничению неоангиогенеза, повышению чувствительности опухоли к цитостатикам и снижению риска метестазирования (Feng Y. et al., 2011; Cheng Q. et al., 2016). В ряде публикаций указывается, что гипоксия является признаком солидных опухолей, подчеркивая, что условия гипоксии способствуют усилению проонкогенного влияния АСЕ-1/А-II на фоне снижения эффектов оси ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 (Fan L. et al., 2014). Авторами цитируемой публикации показано, что in vitro в культуре клеток карциномы легких Льюиса гипоксия способствует снижению экспрессии АСЕ-2 на фоне АСЕ-1/А-II-зависимой индукции VEGFа. Приводятся аргументы в пользу перспективности клинического использования А-1-7, как фактора противораковой терапии опухоли груди, клетки которой не экспрессируют рецепторы эстрогенов, рецепторы прогестерона и рецептора-2 эпидермального фактора роста (Luo Y. et al., 2015). Некоторые обзоры также содержат позитивную оценку перспектив ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 оси в противораковой фармакологии (Regulska K. et al., 2013). Наряду с этим, подчеркивается, что характер влияния ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 оси на раковые клетки и прогрессирование опухоли может зависеть от локализации опухоли (Wegman-Ostrosky T. et al., 2015; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Sobczuk P. et al., 2017). В частности, приводятся данные о том, что А-1-7 стимулирует метастазирование почечно-клеточного рака (RCC), индуцирует активацию генов провоспалительных факторов, в целом способствуя прогрессированию заболевания (Sobczuk P. et al., 2017). Принимая к сведению изложенные факты, авторы склоняются к мнению о том, что А-1-7 в отношении RCC обладает, скорее, пронкогенным действием. &nbsp; <strong>4.1.4. Ангиотензиноген.</strong> &nbsp; Ангиотензиноген (<strong>Agt</strong>) является универсальным предшественником А-II и А-1-7. В норме Agt, главным образом, синтезируется в печени. При онкологических заболеваниях, как правило, печень сохраняет роль основного источника Agt (Vinson G.P. et al., 2012). Однако, представляют интерес данные о диагностической ценности локальной продукции Agt, как маркера канцерогенеза. Также привлекают внимание особенности метаболизма Agt раковыми клетками. С одной стороны, локальная продукция Agt рассматривается в качестве одного из наиболее информативных маркеров активности опухолевого неоангиогенеза (Choi J.-H. et al., 2014). С другой стороны, согласно данным цитируемой публикации, доминирующим продуктом конверсии Agt в опухолевых тканях является А-II. При этом, комбинированное влияние HIF-1-альфа и А-II, на фоне более высокой продукции Agt, рассматривается в качестве базового патогенетического механизма стимуляции ростовых факторов (в частности, VEGFа), активирующих опухолевый неоангиогенез. Действительно, результаты клинических исследований показали, что, во-первых, повышенная экспрессия гена Agt у пациентов с глиобластомой, может расцениваться, как маркер резистентности опухоли к противораковой терапии, направленной на угнетение опухолевого неоангиогенеза (Urup T. et al., 2016). Во-вторых, более высокая экспрессия гена Agt опухолевой тканью сопровождается усилением локальной продукции А-II. Тем не менее, в литературе приводятся данные о том, что также Agt обладает способностью угнетать неоангиогенез (Wegman-Ostrosky T. et al., 2015). Обсуждая локальную продукцию Agt, необходимо уточнить, что, по мнению некоторых авторов, стимуляция локальной экспрессии компонентов РАС, включая Agt, рассматривается в качестве центрального индуктора внутриклеточного каскада регуляторных белков, определяющих процессы малигнизации клеток и метастазирования (Sugimoto M. et al., 2012). Более того, опубликованные результаты не исключают возможности активации и перестройки внутриклеточного метаболизма компонентов РАС в раковых клетках (Blanco L.. et al., 2014). Что не противоречит мнению об универсальной патогенетической роли активации внутриклеточной РАС, причастной также и к процессам модуляции экспрессии генов (Ellis B. et al., 2012; De Mello W.C., 2015). Вместе с тем, указывается на тканеспецифические особенности экспрессии Agt, как маркера риска онкологических заболеваний. Например, риск возникновения рака легких ассоциируется со снижением продукции Agt белка (Wang H. et., 2015). По мнению авторов, эпигенетические механизмы снижения экспрессии гена <em>Agt</em> и точечные мутации гена <em>Agt</em> могут рассматриваться в качестве факторов, усиливающих риск онкологических заболеваний легких. Возможно, динамика локальной продукции Agt протеина и его уровни в плазме крови могут по-разному формировать прогноз течения метастазов колоректального рака (Martin P. et al., 2014). Авторами установлено, что повышение уровня Agt протеина в сыворотке крови достоверно ассоциировалось с худшей общей выживаемостью, а эпителиальная экспрессия Agt достоверно ассоциировалась с улучшенной выживаемостью без прогрессирования заболевания. Еще один аспект диагностической ценности локальной продукции Agt протеина опухолевыми тканями может быть обусловлен закономерным изменением экспрессии гена <em>Agt</em> по мере течения заболевания (Vinson G.P. et al., 2012). &nbsp; <strong>4.1.5. (Про)Ренин.</strong> &nbsp; В последнее время молекула (про)ренина и ее рецепторы привлекает все большее внимание не только, в качестве регуляторного фермента РАС, но и как важный элемент механизмов контроля онтогенеза, заживления ран и патогенеза ряда заболеваний (Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016). В некоторых обзорах, посвященных анализу патогенетической роли РАС в онкологических заболеваниях, встречаются сведения о важном влиянии ренина на процессы малигнизации клеток и прогрессирования опухоли (Vinson G.P. et al., 2012; Sugimoto M. et al., 2012). В исследованиях in vitro установлено, что ренин может оказывать стимулирующее влияние на рост культуры клеток почечно-клеточного рака (Hu J. et al., 2015). Экспрессия ренина может рассматриваться, как маркер нормального созревания предшественников клеток крови или их малигнизации (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). Авторы цитируемого обзора подчеркивают, что экспрессия ренина была обнаружена в клетках острого миелоидного лейкоза, в клетках хронического миелоидного лейкоза и острого лимфолейкоза. Высказывается мнение о том, что стволовые клетки костного мозга, которые экспрессируют ренин являться источником лимфобластного лейкоза (Belyea B.C. et al., 2014). По данным литературы, экспрессия гена ренина в процессе нормального и малигнизированного емопоэза может регулироваться эпигенетическими механизмами (Belyea B.C. t al., 2014; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). В контексте обсуждаемой емы уместно напомнить, что сложно функционирующая, относительно мало зученная, система рецепторов к (про)ренину имеет отношение не только к АС, но и к регуляции экспрессии генов белков-индукторов процессов оспаления и фиброза тканей (Nguyen G., 2011). Дальнейшие исследования одтвердили РАС-независимые эффекты системы рецепторов к (про)ренину, родемонстрировав их роль в регуляции фундаментальных механизмов онтроля гомеостаза клетки (M&uuml;ller D.N. et al., 2012). Также было установлено, то уровни в плазме крови рецепторов к (про)ренину ((P)RR) в группе нкологических пациентов были резко повышены (Shibayama Y. et al., 2015). На сновании анализа динамики экспрессии (P)RR в клетках на различной стадии алигнизации авторами цитируемой публикации делается вывод о том, что P)RR могут быть тесно вовлечены в процессы онкогенез в поджелудочной елезе. Результаты изучения in vitro экспрессии PRR в культивируемых клетках лиомы человека позволяютс сделать вывод о том, что этот рецептор может ыть как прогностическим маркером, так и мишенью в лечении заболевания Kouchi M. et al., 2017). Приводятся данные о том, что изменение экспрессии P)RR в процессе гемопоэза может рассматриваться в качестве перспективного аркера диагностики в онкогематологии (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). <strong>4.2. ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КАК ВОЗМОЖНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ЭКСПРЕССИИ ПРОТЕИНОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> &nbsp; Представленная выше краткая информация о динамике экспрессии протеинов-компонентов РАС в опухолевых тканях свидетельствует о том, что, во-первых, этот показатель может существенно повышаться в тканях, для которых в норме не характерны высокие уровни экспрессии данной группы протеинов (Sugimoto M. et al., 2012; Shibayama Y. et al., 2015; Han C., Ge W., 2016; Itinteang T. et al., 2016; Yue Z. et al., 2016). И напротив, при некоторых онкологических заболеваниях клетки постепенно утрачивают присущую им в норме способность экспрессировать белки РАС (Errarte P. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Во-вторых, отмечается закономерное изменение экспрессии и топологии белков РАС в опухолевых тканях в зависимости от стадии течения и степени тяжести заболевания (Vinson G.P. et al., 2012; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Kouchi M. et al., 2017). В ряде публикаций приводятся доказательства ведущей роли эпигенетических механизмов в изменении синтеза белков, способных стимулировать процессы малигнизации, воспаления, фиброза и метастазирования (TsaiY.-P., Wu K.-J., 2012; Tan W. et al., 2014; Harb-De la Rosa A.et al., 2015; Cheng Y. et al., 2016; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Semenza G.L., 2016). При этом, уделяется внимание эпигенетической перестройке экспрессии генов протеинов-компонентов РАС в процессах малигнизации и роста раковых клеток (TsaiY.-P., Wu K.-J., 2012; Han C.-D., Ge W.-S., 2016; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; ie G. et al., 2017). Эпигенетическая перестройка экспрессии компонентов РАС тносительно новое и мало изученное направление в онкологии. В норме, л ние пигенетических механизмов на динамику экспрессии генов белков АС про еживается на ранних стадиях гисто- и органогенеза, а также в нтенсивно про ферирующих тканях (Belyea B.C. et al., 2014; Haznedaroglu .C., Malkan U.Y , 016). Сообщается, что одним из универсальных индукторов кспрессии ген в елков-компонентов РАС, по мере прогрессирования локачественных нов бразований, может являться <em>HIF</em><em>-1альфа </em>(TsaiY.-P., Wu .-J., 2012; Choi J.-H. et l., 2014; Xie G. et al., 2017). Установлено, что ряд акторов, соп тствующих ечению сахарного диабета, также может оказывть лияние на экс рессию генов елков РАС, усиливая риск онкологических аболеваний (Ya g X. et al., 2012; eddy M.A. et al., 2012; Reddy M.A., Natarajan., 2015; Weg an-Ostrosky T. et al., 015).<em> Возможно, </em><em>HIF</em><em>-1альфа епосредственно при имает участие в егуляции экспрессии нгиотензиногена (</em>Agt) (Choi J.- . et al., 2014). В свою чередь, локальная родукция Agt критически важна для усиления образования -II, тимулирующего опухолевый неоангиогенез и мет стазирование через Т1-рецепторы. Сообщается, что антагонист АТ1-рецепторов олмесартан ожет ерез активацию синтеза микроРНК-205 инг бировать экспрессию VEGF-а аковыми клетками (Yue Z. et al., 2016). В дан ом случае А-II рассматривается ачестве регулятора процессов тра скрипции. Действительно, спериментальные исследования показывают, что А-II может усиливать дукцию провоспалительных цитокинов (IFN&gamma;, TNF ) и матричных ме аллопротеиназ (MMP2, MMP9), стимулируя адгезию раковых клеток к эндотелиальным клеткам, а также активируя их трансэндотелиальную миграцию и миграцию опухолевых клеток через белки внеклеточного матрикса (Rodrigues-Ferreira S., et al. 2012). Наряду с этим, высказывается мнение об универсальности эпигенетической перестройки экспрессии компонентов РАС в патогенезе, в том числе, и онкологических заболеваний (Kemp J.R. et al., 2014; Reddy M.A., NatarajanR., 2015). С другой стороны, приводятся сведения об эпигенетических эффектах А-1-7, направленных на ограничение подвижности раковых клеток и их способности к метастазированию (de Oliveira da Silva B. et al., 2016). С этой точки зрения особое значение приобретают данные о способности АСЕ-1 участвовать в механизмах внутриклеточной передачи сигнала А-II (de Alvarenga E.C. et al., 2016). Не менее актуальной является информация о важности системы (про)ренин &mdash; рецепторы к (про)ренину в управлении экспрессии генов, независимо от состояния активности РАС (Nguyen G., 2011; M&uuml;ller D.N. et al., 2012). Результаты дальнейших исследований подтверждают тезис о том, что система (про)ренин &mdash; рецепторы к (про)ренину могут выполнять важную функцию в патогенезе и течении онкологических заболеваний (Shibayama Y. et al., 2015; Wang C. et al., 2016; Kaneko K. et al., 2017). <strong>4.3. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭКСПРЕССИИ КОМПОНЕНТОВ РАС И ЛОКАЛЬНАЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА</strong> &nbsp; Само понятие &laquo;локальная РАС&raquo; формировалось, как представление об элементе внутриорганного гуморального комплекса контроля гомеостатических функций данного органа. На примере локальной РАС почек эту мысль можно проиллюстрировать следующим примером. В норме, адекватным стимулом активации внутриренальной РАС есть два различных механизма, обусловленных внутриорганными изменениями кровяного давления и интенсивности транспорта хлорида натрия в области macula densa. В результате активации системы происходит усиление секреции клетками юкста-гломерулярного аппарата регуляторного фермента РАС &mdash; ренина и повышение продукции А-II. Основные ренотропные физиологические эффекты А-II реализуются, в основном, в отношении параметров внутрипочечной гемодинамики, процессов фильтрации и канальцевого транспорта веществ (г.о. натрия) на уровне проксимального отдела нефрона. В том числе через инициацию эффектов, контролирующих транскрипцию транспортных и регуляторных белков в проксимальных нефроцитах (Li X.C. et al., 2012; Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012). В физиологических условиях, индукция секреции ренина (Sparks M.A. et al., 2014) и А-II-зависимая стимуляция транскрипции транспортных белков канальцевого эпителия (Shao W. et al., 2013) адекватны текущему состоянию водно-солевого баланса организма. Например, вызванная гипонатриевой диетой физиологическая стимуляция РАС не сопряжена с повышением ренальных потерь Agt или с развитием повреждений ренальной паренхимы (Shao W. et al., 2013). Следовательно, конечным результатом деятельности сложного комплекса гуморальных регуляторов внутрипочечной системы контроля гомеостаза является поддержание стабильных параметров кровяного давления, ионного гомеостаза, кислотно-основного равновесия, постоянства объема внеклеточной жидкости организма (Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012; Zhuo J.L. et al., 2013; Sparks M.A. et al., 2014; Ferr&atilde;o F.M. et al., 2014). При этом, топология основной массы ренин-секретирующих клеток почки в области ЮГА, скорее всего, имеет принципиально важное значение. Поскольку данная популяция клеток непосредственно получает информацию о параметрах гемодинамики и о состоянии транспорта ионов хлора и натрия в дистальных извитых сегментах нефрона. Напротив, появление эктопических очагов секреции, например, ренина за пределами ЮГА (в канальцевом эпителии, клетках мезангиума) лишает клетки-продуценты адекватной стимуляции. По нашему мнению, такие события, в совокупности с локализацией продукции всех белков-компонентов РАС в одной клетке может создавать предпосылки для неограниченной активации сформировавшихся эктопических очагов РАС, нацеленных на инициацию и каскадное усиление патологических изменений в ренальной паренхиме. С другой стороны, гипоксия, оксидативный стресс, высокий уровень глюкозы в крови и другие неблагоприятные факторы способны индуцировать эпигенетические механизмы активации фиброза и воспаления ренальной паренхимы, в том числе и изменений топологии компонентов РАС через механизмы контроля экспрессии генов (Macconi D.et al., 2014; Reddy M.A., NatarajanR. , 2015, Nangaku M. et al., 2017). Одним из важных результатов указанных событий есть усиление секреции ренина в паренхиме мозгового слоя почки (ZhuoJ.L., 2011), в гладкомышечных клетках артериол, мезангиальных клетках и в интерстиции через эпигенетические механизмы контроля экспрессии генов (Sparks M.A. et al., 2014; De Mello W.C., 2015). Ренин &mdash; регуляторный фермент РАС, детерминирующий интенсивность дальнейшей продукции А-II. Накопление активных форм кислорода (ROS) в почечной ткани способствует усилению экскреции Agt почками, усиливая цепь обратной связи между активацией ROS и дальнейшей активацией ROS синтеза Agt (Nguyen M.T.X. et al., 2015). Показано, что инфузия животным А-II существенно активирует биосинтез Agt в проксимальных нефроцитах, приводя к дальнейшему росту канальцевой продукции А-II и повышению его патогенетического влияния (Ramkumar N. et al., 2016). В целом, аккумуляция компонентов РАС в проксимальных нефроцитах, усиление внутриклеточной продукции А-II и его эффектов на процессы транскрипции, функции митохондрий, усиление продукции ROS &mdash; один из базовых патогенетических механизмов нарушений гомеостатических функций почек (Navar L.G. et al., 2011; Ellis B. et al., 2012; Li X.C., Zhuo J.L., 2016). В качестве диагностического критерия патологической трансформации внутрипочечной РАС рекомендуется использование ренальной экскреции ангиотензиногена (Kobori H.et al., 2002; Navar L.G. et al., 2011; Alge J.L. et al., 2013). Таким образом, патологическая трансформация внутрипочечной РАС осуществляется: 1.Под контролем эпигенетических механизмов, изменяющих процессы транскрипции, в том числе белков-компонентов РАС. 2.В результате формирования эктопических очагов биосинтеза ключевых белков-компонентов РАС. 3.В результате усиления внутриклеточной продукции А-II и усиления влияния октапептида на транскрипцию белков. 4.Ослаблением экспрессии АСЕ-2, снижением продукции А-1-7, эффекты которого носят оппозиционный характер по отношению к А-II. В результате, в отличии от физиологических условий, патологическое изменение топологии и уровня экспрессии компонентов РАС приводит: 1.К появлению эктопических очагов РАС, в т.ч. усилению внутриклеточной РАС канальцевого эпителия.2.К образованию эктопических очагов РАС (ренин, ангиотензиноген) способствующих ускользанию пусковых механизмов активации РАС от базовых егуляторных стимулов параметров водно-солевого баланса организма и гемодинамики. 3.К изменению вектора регуляторных эффектов эктопических очагов РАС, которые больше не направлены на поддержание гомеостаза. Сформировавшиеся эктопические очаги экспрессии компонентов РАС обеспечивает дальнейшую неограниченную индукцию фиброза, воспаления и гипертрофии клеток ренальной паренхимы. 4.К изменению внутриклеточных систем передачи сигнала (Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012) и баланса регуляторного влияния А-II и А-1-7, в сторону усиления активности АСЕ-1 и альфа-химазы на фоне снижения экспрессии АСЕ-2 (Sparks M.A. et al., 2014).Отметим, что подобные изменения происходят и в результате перестройки экспрессии компонентов РАС в клетках злокачественных опухолей, индуцирующих малигнизацию клеток, фиброз и воспаление ткани, неоангиогенез, метастазирование и иммуносупрессию (Regulska K. et al., 2013; Pinter M., Jain R.K., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Также, как в патогенезе и прогрессировании почечной недостаточности, компоненты РАС раковых клеток не причастны к выполнению гомеостатических функций. Следовательно, по нашему мнению, локальной РАС не являются. С точки зрения интересов практической медицины речь идет о целесообразности использования блокаторов РАС в лечении онкологических заболеваний. По нашему мнению, в этом вопросе можно выделить несколько аспектов. С одной стороны, усиление экспрессии эктопических очагов РАС клетками злокачественной опухоли, на первый взгляд, дает основание ожидать результативности использования ингибиторов АСЕ и антагонистов рецепторов А-II в лечении онкологических заболеваний. В действительности, монотерапия блокаторами РАС онкологических заболеваний может демонстрировать достаточно умеренный терапевтический результат. Сообщается о путях усиления противораковых эффектов ингибиторов РАС в комплексе с мероприятиями иммунотерапии и химиотерапии (Pinter M., Jain R.K., 2017). Наряду с этим, указывается на потенциальные риски, связанные с использованием определенных блокаторов РАС в лечении конкретных онкологических заболеваний (Sobczuk P. et al., 2017), вплоть до полной нецелесообразности их применения (S&oslash;rensen G.V. et al., 2013; Chae Y.K. et al., 2014; Nakai Y. et. al., 2016). С другой стороны, на основе анализа природы экспрессии эктопических очагов РАС, предполагаются качественно иные способы их фармакологической коррекции, основанные на модулировании эпигенетических механизмов подавления активности эктопической РАС (Zhong Y. et al., 2013; Reddy M.A. et al., 2014). Высказывается мнение об универсальной роли эпигенетических механизмов в патогенезе формирования эктопической РАС при онкологических и неонкологических заболеваниях (Kemp J.R. et al., 2014; Tang J., Zhuang S., 2015; Reddy M.A., NatarajanR., 2015). Анализируются перспективные способы лечения онкологических заболеваний, полностью базирующиеся на управлении эпигенетическими механизмами при помощи синтетических microRNA (Tan W. et al., 2014; Felipe A.V. et al., 2014). Новые перспективы использования селективных модуляторов эпигенетических процессов в практической медицине, представляющих интерес и для онкологии, подтверждаются сведениями о готовности применения данной группы фармакологических препаратов (ингибиторы деацетилаз) в доклинических испытаниях (Van Beneden K. et al., 2013). Таким образом, проведенный обзор литературы показал, что изменение экспрессии компонентов РАС тесно связано с патогенезом малигнизации клеток, прогрессированием раковых опухолей, а также стимуляцией процессов метастазирования. Сведения о состоянии экспрессии белков компонентов РАС способствуют пониманию механизмов канцерогенеза и диссеминации клеток опухоли. Эти данные позволяют использовать качественные и количественные параметры экспрессии компонентов РАС в качестве маркеров тяжести течения онкологического заболевания. Тесная вовлеченность компонентов РАС вканцерогенез послужила основой для использования ингибиторов РАС (ингибиторов АСЕ-1 и антагонистов рецепторов А-II) в терапии онкологических заболеваний. Вместе с тем, анализ причин изменения экспрессии белков РАС в клетках опухоли позволил выявить, что весьма значимая функция в этих процессах принадлежит эпигенетическим механизмам регуляции экспрессии генов. Благодаря исследованиям состояния эпигенетических механизмов при онкологических заболеваниях были разработаны принципиально новые методы их коррекции, основанные на применении селективных регуляторов систем ковалентной модификации белков-гистонов (например, ингибитор деацетилаз) и технология синтеза микро РНК. Имеющиеся в литературе данные о фармакологических свойствах указанных препаратов позволяют предположить их перспективность в эффективном лечении онкологических заболеваний. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;<strong>БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ&raquo;</strong> 1.Regulska K., Stanisz B., Regulski M. The renin-angiotensin system as a target of novel anticancer therapy. Curr Pharm Des. 2013;19(40):7103-7125 doi: 10.2174/13816128113199990508 &nbsp; 2.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Novel Functions of Renin Precursors in Homeostasis and Disease. Physiology (Bethesda). 2016; 31(1): 25&ndash;33 doi: 10.1152/physiol.00039.2015 &nbsp; 3.Pinter M., Weinmann A., W&ouml;rns M.-A. et al. Use of inhibitors of the renin&ndash;angiotensin system is associated with longer survival in patients with hepatocellular carcinoma.United European Gastroenterol J. 2017; 5(7): 987&ndash;996 doi: 10.1177/2050640617695698 &nbsp; 4.Pinter M., Jain R.K. Targeting the renin-angiotensin system to improve cancer treatment: Implications for immunotherapy. Science Translational Medicine. 2017; 9(410):eaan5616 doi: 10.1126/scitranslmed.aan5616 &nbsp; 5.Rоmer F. K. Angiotensin-converting enzyme and its association with outcome in lung cancer. Br. J. Cancer 1981;43:135-142 &nbsp; 6.Tawinwung S., Ninsontia C., Chanvorachote P. Angiotensin II Increases Cancer Stem Cell-like Phenotype in Lung Cancer Cells. Anticancer Res. 2015;35(9):4789-4797 &nbsp; 7.Sobczuk P., Szczylik C., Porta C., Czarnecka A.M. Renin angiotensin system deregulation as renal cancer risk factor. Oncol Lett. 2017;14(5): 5059&ndash;5068 doi: 10.3892/ol.2017.6826 &nbsp; 8.Sun H., Li T., Zhuang R. et al. Do renin&ndash;angiotensin system inhibitors influence the recurrence, metastasis, and survival in cancer patients? Evidence from a meta-analysis including 55 studies. Medicine (Baltimore). 2017; 96(13): e6394 doi: 10.1097/MD.0000000000006394 &nbsp; 9.Connolly S., Yusuf S., Swedberg K. et al. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138,769 individuals. ARB Trialists Collaboration. J Hypertens. 2011;29(4):623-635 doi: 10.1097/HJH.0b013e328344a7de &nbsp; 10.Azoulay L., Assimes T.L., Yin H. et al. Long-Term Use of Angiotensin Receptor Blockers and the Risk of Cancer. PLoS One. 2012; 7(12): e50893 doi: 10.1371/journal.pone.0050893 &nbsp; 11.Yang Y., Zhang F., Skrip L. et al. Lack of an Association between Angiotensin Receptor Blocker Based Therapy and Increased Risk of Cancer: Evidence from Large Observational Studies. PLoS One. 2015; 10(3): e0119775 doi: 10.1371/journal.pone.0119775 &nbsp; 12.Aydiner A., Ciftci R., Sen F. Renin-Angiotensin System Blockers May Prolong Survival of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Erlotinib. Medicine (Baltimore). 2015; 94(22): e887 doi: 10.1097/MD.0000000000000887 &nbsp; 13.Arrieta O., Pineda-Olvera B., Guevara-Salazar P. et al. Expression of AT1 and AT2 angiotensin receptors in astrocytomas is associated with poor prognosis. Br J Cancer. 2008; 99(1): 160&ndash;166 doi: 10.1038/sj.bjc.6604431 &nbsp; 14.Nguyen L., Ager E.I., Neo J., Christophi C. Regulation of colorectal cancer cell epithelial to mesenchymal transition by the renin angiotensin system. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(10):1773-1782 doi: 10.1111/jgh.13307 &nbsp; 15.Cheng Q., Zhou L., Zhou J et al. ACE2 overexpression inhibits acquired platinum resistance-induced tumor angiogenesis in NSCLC. Oncol Rep. 2016;36(3):1403-1410 doi: 10.3892/or.2016.4967 &nbsp; 16.Keizman D., Huang P., Eisenberger M.A. et al. Angiotensin system inhibitors and outcome of sunitinib treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma: A retrospective examination. Eur J Cancer. 2011; 47(13): 1955&ndash;1961 doi: 10.1016/j.ejca.2011.04.019 &nbsp; 17.Coulson R., Liew S.H., Connelly A.A. et al. The angiotensin receptor blocker, Losartan, inhibits mammary tumor development and progression to invasive carcinoma. Oncotarget. 2017; 8(12): 18640&ndash;18656 doi: 10.18632/oncotarget.15553 &nbsp; 18.Osumi H., Matsusaka S., Wakatsuki T. et al. Angiotensin II type-1 receptor blockers enhance the effects of bevacizumab-based chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Mol Clin Oncol. 2015; 3(6): 1295&ndash;1300 doi: 10.3892/mco.2015.630 &nbsp; 19.Ager E.I., Wen S.W., Chan J. et al. Altered efficacy of AT1R-targeted treatment after spontaneous cancer cell-AT1R upregulation. BMC Cancer. 2011; 11: 274 doi: 10.1186/1471-2407-11-274 &nbsp; 20.Aydiner A., Ciftci R., Sen F. Renin-Angiotensin System Blockers May Prolong Survival of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Erlotinib. Medicine (Baltimore). 2015; 94(22): e887 doi: 10.1097/MD.0000000000000887 &nbsp; 21.Sugimoto M., Yamaoka Y., Shirai N., Furuta T. Role of renin-angiotensin system in gastric oncogenesis. J Gastroenterol Hepatol. 2012; 27(3): 442&ndash;451 doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06964.x &nbsp; 22.Itinteang T., Dunne J.C., Chibnall A.M. et al. Cancer stem cells in moderately differentiated oral tongue squamous cell carcinoma express components of the renin&ndash;angiotensin system. J Clin Pathol. 2016; 69(10): 942&ndash;945 doi: 10.1136/jclinpath-2016-203736 &nbsp; 23.Kuniyasu H. Multiple roles of angiotensin in colorectal cancer. World J Clin Oncol. 2012; 3(12): 150&ndash;154 doi: 10.5306/wjco.v3.i12.150 &nbsp; 24.Shimizu Y., Amano H., Ito Y. et al. Angiotensin II subtype 1a receptor signaling in resident hepatic macrophages induces liver metastasis formation. Cancer Sci. 2017;108: 1757&ndash;1768 doi: 10.1111/cas.13306 &nbsp; 25.Gallagher P.E., Cook K., Soto-Pantoja D. et al. Angiotensin Peptides and Lung Cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2011; 11(4): 394&ndash;404 &nbsp; 26.Vinson G.P., Barker S., Puddefoot J.R. The renin&ndash;angiotensin system in the breast and breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2012;19 (1): R1-R19 doi: 10.1530/ERC-11-0335 &nbsp; 27.Li S.-H., Lu H.-I., Chang A.Y.W. et al. Angiotensin II type I receptor (AT1R) is an independent prognosticator of esophageal squamous cell carcinoma and promotes cells proliferation via mTOR activation. Oncotarget. 2016; 7(41): 67150&ndash;67165 doi: 10.18632/oncotarget.11567 &nbsp; 28.Dolley-Hitze T., Jouan F., Martin B. et al. Angiotensin-2 receptors (AT1-R and AT2-R), new prognostic factors for renal clear-cell carcinoma? Br J Cancer. 2010; 103(11): 1698&ndash;1705 doi: 10.1038/sj.bjc.6605866 &nbsp; 29.Rhodes D.R., Ateeq B., Cao Q. et al. AGTR1 overexpression defines a subset of breast cancer and confers sensitivity to losartan, an AGTR1 antagonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(25):10284&ndash;10289 doi: 10.1073/pnas.0900351106 &nbsp; 30.Wegman-Ostrosky T., Soto-Reyes E., Vidal-Mill&aacute;n S., S&aacute;nchez-Corona J. The renin-angiotensin system meets the hallmarks of cancer. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16:227&ndash;233 doi: 10.1177/1470320313496858 &nbsp; 31.Errarte P., Beitia M., Perez I. et al. Expression and activity of angiotensin-regulating enzymes is associated with prognostic outcome in clear cell renal cell carcinoma patients. PLoS One. 2017; 12(8): e0181711 doi: 10.1371/journal.pone.0181711 &nbsp; 32.Xie G., Liu Y., Yao Q. et al. Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells. Sci Rep. 2017; 7: 42396 doi: 10.1038/srep42396 &nbsp; 33.de Alvarenga E.C., de Castro Fonseca M., Coelho Carvalho C. et al. Angiotensin Converting Enzyme Regulates Cell Proliferation and Migration. PLoS One. 2016; 11(12): e0165371 doi: 10.1371/journal.pone.0165371 &nbsp; 34.Shen J., Huang Y.-M., Wang M. et al. Renin&ndash;angiotensin system blockade for the risk of cancer and death. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2016;17(3):1&ndash;14 doi: 10.1177/1470320316656679 &nbsp; 35.Nakamura K., Yaguchi T., Ohmura G. et al. Involvement of local renin-angiotensin system in immunosuppression of tumor microenvironment. Cancer Science. 2018;109(1):54&ndash;64 doi:10.1111/cas.13423 &nbsp; 36.Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y. Local bone marrow renin-angiotensin system in the genesis of leukemia and other malignancies. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2016;20(19):4089-4111 &nbsp; 37.Han C., Ge W. Up-Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Enhances Cell Proliferation and Predicts Poor Prognosis in Laryngeal Cancer. Med Sci Monit, 2016; 22: 4132-4138 doi:10.12659/MSM.896933 &nbsp; 38.Clarke N.E., Turner A.J. Angiotensin-ConvertingEnzyme2: The first Decade. International Journal of Hypertension.2012; 2012: 307315 Article ID307315 doi:10.1155/2012/307315 &nbsp; 39.Yu С., Tang W., Wang Y. et al., Downregulation of ACE2/Ang-(1&ndash;7)/Mas axis promotes breast cancer metastasis by enhancing store-operated calcium entry. Cancer Letters. 2016;376(2):268-277 doi: 10.1016/j.canlet.2016.04.006 &nbsp; 40.Cheng Q., Zhou L., Zhou J. et al. ACE2 overexpression inhibits acquired platinum resistance-induced tumor angiogenesis in NSCLC. Oncology Reports. 2016;36: 1403-1410 doi: 10.3892/or.2016.4967 &nbsp; 41.Feng Y., Ni L., Wan H. et al. Overexpression of ACE2 produces antitumor effects via inhibition of angiogenesis and tumor cell invasion in vivo and in vitro. Oncology Reports. 2011; 26: 1157-1164 doi: 10.3892/or.2011.1394 &nbsp; 42.Fan L., Feng Y., Wan H.Y. et al. Hypoxia induces dysregulation of local renin-angiotensin system in mouse Lewis lung carcinoma cells. Genetics and Molecular Research. 2014;13(4): 10562-10573 doi<strong>:</strong>10.4238/2014.December.12.19 &nbsp; 43.Luo Y., Tanabe E., Kitayoshi M. et al. Expression of MAS1 in breast cancer. Cancer Sci. 2015;106(9):1240&ndash;1248 doi: 10.1111/cas.12719 &nbsp; 44.Choi J.-H., Nguyen M.-P., Lee D. et al. Hypoxia-Induced Endothelial Progenitor Cell Function Is Blunted in Angiotensinogen Knockout Mice. Mol Cells. 2014; 37(6): 487&ndash;496 doi:10.14348/molcells.2014.0119 45.Urup T., Michaelsen S.R.,Olsen L.R. et al. Angiotensinogen and HLA class II predict bevacizumab response in recurrent glioblastoma patients. Mol Oncol. 2016; 10(8): 1160&ndash;1168 doi: 10.1016/j.molonc.2016.05.005 &nbsp; 46.Blanco L., Sanz B., Perez I. et al. Altered glutamyl-aminopeptidase activity and expression in renal neoplasms. BMC Cancer. 2014; 14:386 doi:10.1186/1471-2407-14-386 &nbsp; 47.Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. <strong>Review:</strong> Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 302(5): R494&ndash;R509 doi:10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; 48.De Mello W.C. Chemical Communication between Heart Cells is Disrupted by Intracellular Renin and Angiotensin II: Implications for Heart Development and Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 72 doi: 10.3389/fendo.2015.00072 &nbsp; 49.Wang H., Zhang K., Qin H. et. Genetic Association Between Angiotensinogen Polymorphisms and Lung Cancer Risk. Medicine (Baltimore). 2015; 94(37): e1250 doi:10.1097/MD.0000000000001250 &nbsp; 50.Martin P., Noonan S., Mullen M.P. et al. Predicting response to vascular endothelial growth factor inhibitor and chemotherapy in metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2014; 14: 887 Doi: 10.1186/1471-2407-14-887 &nbsp; 51.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Novel Functions of Renin Precursors in Homeostasis and Disease. Physiology (Bethesda). 2016; 31(1): 25&ndash;33 doi: 10.1152/physiol.00039.2015 &nbsp; 52.Hu J., Zhang L.-C., Song X. et al. KRT6 interacting with notch1 contributes to progression of renal cell carcinoma, and aliskiren inhibits renal carcinoma cell lines proliferation in vitro. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8(8): 9182&ndash;9188 53.Nguyen G. Renin, (pro)renin and receptor: an update. Clinical Science. (2011) 120, 169&ndash;178 doi:10.1042/CS20100432 54.M&uuml;ller D.N., Binger K.J., Riediger F. Prorenin receptor regulates more than the renin-angiotensin system. Annals of Medicine. 2012; 44(Suppl 1): S43&ndash;S48 &nbsp; 55.Shibayama Y., Fujimori T., Nguyen G. et al. (Pro)renin receptor is crucial for Wnt/&beta;-catenin-dependent genesis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Sci Rep. 2015; 5: 8854 doi: 10.1038/srep08854 56.Kouchi M., Shibayama Y., Ogawa D. et al. (Pro)renin receptor is crucial for glioma development via the Wnt/b-catenin signaling pathway. J. Neurosurg. 2017; 127:819&ndash;828 57.Belyea B.C., Xu F., Pentz E.S. et al. Identification of renin progenitors in the mouse bone marrow that give rise to B-cell leukaemia. Nat Commun. 2014; 5: 3273 doi:10.1038/ncomms4273 58.Yue Z., Yun-shan Z., Feng-xia X. miR-205 mediates the inhibition of cervical cancer cell proliferation using olmesartan. Journal of the Renin-AngiotensinAldosterone System. 2016; 17(3): 1&ndash;8 doi: 10.1177/1470320316663327 &nbsp; 59.Itinteang T., Dunne J.C., Chibnall A.M. et al. Cancer stem cells in moderately differentiated oral tongue squamous cell carcinoma express components of the renin&ndash;angiotensin system. J Clin Pathol. 2016; 69(10): 942&ndash;945 doi: 10.1136/jclinpath-2016-203736 &nbsp; 60.TsaiY.-P., Wu K.-J. Hypoxia-regulated target genes implicated in tumor metastasis. J Biomed Sci. 2012; 19(1): 102. doi: 10.1186/1423-0127-19-102 &nbsp; 61.Tan W., Li Y., Lim S.-G., Tan T.M.C. <em>miR-106b-25/miR-17-92</em> clusters: Polycistrons with oncogenic roles in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2014; 20(20): 5962&ndash;5972 doi:10.3748/wjg.v20.i20.5962 &nbsp; 62.Cheng Y., Guo Y., Zhang Y. et al. MicroRNA-106b is involved in transforming growth factor &beta;1&ndash;induced cell migration by targeting disabled homolog 2 in cervical carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2016; 35: 11 doi: 10.1186/s13046-016-0290-6 &nbsp; 63.Harb-De la Rosa A., Acker M., Swain S., Manoharan M. The role of epigenetics in kidney malignancies. Cent European J Urol. 2015; 68(2): 157&ndash;164 doi:10.5173/ceju.2015.453 &nbsp; 64.Semenza G.L. The Hypoxic Tumor Microenvironment: A Driving Force for Breast Cancer Progression. Biochim Biophys Acta. 2016; 1863(3): 382&ndash;391 doi:10.1016/j.bbamcr.2015.05.036 &nbsp; 65.Han C.-D., Ge W.-S. Up-Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme (<em>ACE</em>) Enhances Cell Proliferation and Predicts Poor Prognosis in Laryngeal Cancer. Med Sci Monit. 2016; 22: 4132&ndash;4138 doi: 10.12659/MSM.896933 &nbsp; 66.Choi J.-H., Nguyen M.-P., Lee D. et al. Hypoxia-Induced Endothelial Progenitor Cell Function Is Blunted in Angiotensinogen Knockout Mice. Mol Cells. 2014; 37(6): 487&ndash;496 doi: 10.14348/molcells.2014.0119 &nbsp; 67.Yang X., So W.Y., Ma R.C. et al. Diabetes and cancer: the mechanistic implications of epidemiological analyses from the Hong Kong Diabetes Registry. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(5):379-387 doi: 10.1002/dmrr.2287 &nbsp; 68.Reddy M.A., Park J.T., NatarajanR. Epigenetic modifications and diabetic nephropathy. Kidney Res Clin Pract. 2012; 31(3): 139&ndash;150 doi:10.1016/j.krcp.2012.07.004 &nbsp; 69.Reddy M.A., NatarajanR. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases. Kidney Int. 2015; 88(2): 250&ndash;261 doi:10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 70.Rodrigues-Ferreira S., Abdelkarim M., Dillenburg-Pilla P. et al. Angiotensin II Facilitates Breast Cancer Cell Migration and Metastasis. PLoS One. 2012; 7(4): e35667 doi: 10.1371/journal.pone.0035667 &nbsp; 71.Kemp J.R., Unal H., Desnoyer R. et al. Angiotensin II-regulated microRNA 483-3p directly targets multiple components of the Renin-Angiotensin System. J Mol Cell Cardiol. 2014; 75: 25&ndash;39 doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.06.008 &nbsp; 72.de Oliveira da Silva B., Furtado Lima K., Gon&ccedil;alves L. et al. MicroRNA Profiling of the Effect of the Heptapeptide Angiotensin-(1-7) in A549 Lung Tumor Cells Reveals a Role for miRNA149-3p in Cellular Migration Processes. PLoSOne. 2016; 11(9): e0162094 doi: 10.1371/journal.pone.0162094 &nbsp; 73.Wang C., Guo D., Wang Q. et al. Aliskiren targets multiple systems to alleviate cancer cachexia. Oncol Rep. 2016;36(5):3014-3022 doi: 10.3892/or.2016.5118 74.Kaneko K., Ohba K., Hirose T. et al. Expression of (Pro)renin Receptor During Rapamycin-Induced Erythropoiesis in K562 Erythroleukemia Cells and Its Possible Dual Actions on Erythropoiesis. Tohoku J. Exp. Med. 2017; 241:35-43 doi: 10.1620/tjem.241.35 &nbsp; 75.Li X.C., Hopfer U., Zhuo J.L. Novel signaling mechanisms of intracellular angiotensin II-induced NHE3 expression and activation in mouse proximal tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2012; 303(12): F1617&ndash;F1628 doi: 10.1152/ajprenal.00219.2012 76.Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A.The role of the JAK-STAT pathway in blood pressure and intrarenal renin-angiotensin system regulation. JAKSTAT. 2012; 1(4): 250&ndash;256 doi: 10.4161/jkst.22729 &nbsp; Shao W., Seth D.M., Prieto M.C. et al. Activation of the renin-angiotensin system by a low-salt diet does not augment intratubular angiotensinogen and angiotensin II in rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304(5): F505&ndash;F514 doi: 10.1152/ajprenal.00587.2012 Sparks M.A., Crowley S.D., Gurley S.B. et al. Classical Renin-Angiotensin System in Kidney Physiology. Compr Physiol. 2014; 4(3): 1201&ndash;1228 doi: 10.1002/cphy.c130040 Ferr&atilde;o F.M., Lara L.S., Lowe J. Renin-angiotensin system in the kidney: What is new? World J Nephrol. 2014; 3(3): 64&ndash;76 doi: 10.5527/wjn.v3.i3.64 Zhuo J.L., Ferrao F.M., Zheng Y., Li X.C. New Frontiers in the Intrarenal Renin-Angiotensin System: A Critical Review of Classical and New Paradigms. Front Endocrinol (Lausanne). 2013; 4: 166 doi: 10.3389/fendo.2013.00166 &nbsp; Macconi D., Remuzzi G., Benigni A. Key fibrogenic mediators: old players. Renin&ndash;angiotensin system. Kidney Int Supp l. 2014; 4(1): 58&ndash;64 doi: 10.1038/kisup.2014.11 &nbsp; Nangaku M., Hirakawa Y., Mimura I. et al. Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition. Nephron. 2017;137:256&ndash;259 doi.org/10.1159/000476078 &nbsp; ZhuoJ.L. Augmented intratubular renin and prorenin expression in the medullary collecting ducts of the kidney as a novel mechanism of angiotensin II-induced hypertension. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 301(6): F1193&ndash;F1194 doi: 10.1152/ajprenal.00555.2011 &nbsp; Nguyen M.T.X., Han J., Ralph D.L. et al. Short-term nonpressor angiotensin II infusion stimulates sodium transporters in proximal tubule and distal nephron. Physiol Rep. 2015; 3(9): e12496 doi: 10.14814/phy2.12496 Ramkumar N.,Stuart D.,Calquin M. et al. Possible role for nephron‐derived angiotensinogen in angiotensin‐II dependent hypertension. Physiol Rep. 2016; 4(1): e12675 doi: 10.14814/phy2.12675 Navar L.G., Kobori H., Prieto M.C., Gonzalez-Villalobos R.A. Intratubular renin-angiotensin system in hypertension. Hypertension. 2011; 57(3): 355&ndash;362 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.163519 &nbsp; Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. <strong>Review:</strong> Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2012;302(5):R494&ndash;R509 doi:10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; Li X.C., Zhuo J.L. Recent Updates on the Proximal Tubule Renin-Angiotensin System in Angiotensin II-Dependent Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2016; 18(8): 63 doi:10.1007/s11906-016-0668-z &nbsp; Kobori H., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Urinary excretion of angiotensinogen reflects intrarenal angiotensinogen production. Kidney Int. 2002; 61(2): 579&ndash;585 doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00155.x &nbsp; Alge J.L., Karakala N., Neely B.A. et al. Urinary Angiotensinogen and Risk of Severe AKI. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(2): 184&ndash;193 doi:10.2215/CJN.06280612 &nbsp; S&oslash;rensen G.V., Ganz P.A., Cole S.W. et al. Use of &beta;-Blockers, Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Angiotensin II Receptor Blockers, and Risk of Breast Cancer Recurrence: A Danish Nationwide Prospective Cohort Study. J.Clin Oncol. 2013;31(18):2265&ndash;2272 doi:10.1200/JCO.2012.43.9190 &nbsp; Chae Y.K.,, Dimou A., Pierce S. et al. The effect of calcium channel blockers on the outcome of acute myeloid leukemia. Leuk. Lymphoma. 2014;55(12): 2822&ndash;2829 doi:10.3109/10428194.2014.901513 &nbsp; Nakai Y., Isayama H., Sasaki T. et al. No Survival Benefit from the Inhibition of Renin&ndash;Angiotensin System in Biliary Tract Cancer. Anticancer research. 2016; 36: 4965-4970 doi:10.21873/anticanres.11065 Zhong Y., Chen E.Y., Liu R. et al. Renoprotective Effect of Combined Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme and Histone Deacetylase. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(5):801&ndash;811 doi:10.1681/ASN.2012060590 &nbsp; Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi:10.1038/ki.2013.387 &nbsp; Felipe A.V., de Oliveira J., Chang P.Y. et al. RNA Interference: a Promising Therapy for Gastric Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15(14):5509-5515 doi.org/10.7314/APJCP.2014.15.14.5509 &nbsp; Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(4):351&ndash;358 doi:10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; Van Beneden K., Mannaerts I., Pauwels M. et al. HDAC inhibitors in experimental liver and kidney fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013; 6: 1 doi:10.1186/1755-1536-6-1 &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &copy; The Author(s) 2019. This monograph is published with Open Access. Open Access This monograph is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited. &nbsp; &nbsp; Attribution &mdash; You must attribute the work in the manner specified by the author or licensor (but not in any way that suggests that they endorse you or your use of the work). Noncommercial &mdash; You may not use this work for commercial purposes. Share Alike &mdash; If you alter, transform, or build upon this work, you may distribute the resulting work only under the same or similar license to this one. &nbsp; Zawartość jest objęta licencją Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 4.0 &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; <strong>DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.</strong><strong>3270699</strong> &nbsp; <strong>PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Polska ul. 1905 roku 26/28 26-600 Radom Tel: 048 383 66 05 mail: med@rsw.edu.pl &nbsp; <strong>144</strong><strong> p. Number of characters: </strong><strong>250</strong><strong> 000 (with abstracts). Number of images:</strong><strong> 4 </strong><strong>x 1000 characters (lump sum) =</strong><strong> 4 </strong><strong>000 characters.</strong> <strong>Total: Number of characters: 2</strong><strong>54</strong><strong> 000 (with abstracts, summaries and graphics) = 6,</strong><strong>35</strong><strong> sheet publications.</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp;