Journal articles on the topic 'Smead Jones'

Background: Disruption of abdominal incision is a serious event. Variousmethods have been employed in abdominal surgeries to close theabdominal wall.Abdominal wound dehiscence is a common complication of emergency laparotomy. Thereis an increase in the cost and hospitalstays. Prevention of this complication is important inreducingpost-operativemorbidity and mortality. Objectives: ThestudywascarriedoutintheDepartmentofGeneralSurgery,MMC&RI,Mysuru. 1. ToevaluateeffectivenessofmodifiedcontinuousSmead-JonesTechnique. 2. To compare effectiveness of modified continuous Smead-Jones withconventionaltechniqueofabdomenwoundclosureonthebasisofincidenceofwounddehiscence. Methods: The study was carried out on a total of 110 patients who were randomized intwo groups of 55 each. 55 patients underwent closure of mid line laparotomywound using modified continuous Smead-Jones technique(study group)and 55 patients underwent closure by conventionalmethod(control group). Results: The mean age group was 46 to 49. Male patients were more common comparedtofemale.Outofthevariouscausesofacuteabdomen,Prepyloricperforationwasthemostcommoncause,followedbyduodenalperforation.Outof 11 cases who had wound dehiscence,mostofthemwere for Pre pyloric perforation(55%), second most common was ileal perforation(27%). Patientswith risk factors had higher incidence of wound infection and wound dehiscence. Outof 110 patients, 32(29.1%) had wound infection, 12(21.8%) in the study group and20(36.3%) inthecontrolgroup.A total of 11(10%) patients had wound dehiscence, only 2 (3.6%) patients in the studygroup, whereas 9 (16.3%) in thecontrol group. Interpretationandconclusion:ModifiedSmead-Jonestechniquedecreasestheincidenceofwounddehiscenceand can be used to close the midline laparotomy wound in cases requiring emergencymidlinelaparotomy.

<strong>Background:</strong>&nbsp;The occurrence of sudden disruption of the abdominal laparotomy wound is a major disaster in the life of a patient who has undergone an abdominal operation and a major psychological blow to the patient as well as the surgeon.&nbsp;<strong>Methods:</strong>&nbsp;50 consecutively enrolled patients who underwent emergency midline laparotomies were enrolled in the study who were admitted in Department of Surgery, Government Medical College, Srikakulam. Intra-operatively randomized into two groups in 1:1 pattern.&nbsp;<strong>Results:</strong>&nbsp;The total number of patients who underwent laparotomy for generalized peritonitis in 2 years was 50. The post-operative wound infection rate in Group A was 32.4% and in Group B was 12.3% (p = 0.03).&nbsp;<strong>Conclusion:</strong>&nbsp;Present study concluded that the modified version of Smead-Jones techniques of laparotomy closure with prolene loop had very low incidence of early and may reduce the late complications. It was superior to other conventional methods of closure. &nbsp; &nbsp;

Background: The aim of this systematic review and meta-analysis was to evaluate the effectiveness of different suture materials and techniques for laparotomy closure. Methods: A literature search was conducted in 3 databases in April 2024. All randomized controlled trials (RCTs) and prospective cohort studies on laparotomy closure were included. The quality of the studies was evaluated using critical appraisal checklists (ROB2 and ROBINS-I). The primary outcome was incisional hernia (IH) formation, and secondary outcomes were fascial dehiscence (FD), combined FD+IH, and surgical site infection (SSI). Meta-analyses were performed using random effects models. Results: A total of 41 RCTs and 9 prospective cohort studies were included. Meta-analysis revealed no superiority of slowly absorbable sutures over fast-absorbable sutures (5 studies, 1177 patients). Furthermore, no differences between interrupted and continuous suturing were found (14 studies, 5939 patients). Small-bites technique with a slowly absorbable suture was associated with significantly less risk of IH (odds ratio [OR]: 0.44; 95% confidence interval [CI]: 0.30–0.65), combined FD+IH (OR: 0.40; 95% CI: 0.21–0.75), and SSI (OR: 0.70; 95% CI: 0.53–0.91) compared with a large-bites technique (8 studies, 2360 patients). Significant improvements were found for the continuous modified Smead-Jones suturing in the emergency setting (2 studies, 90 patients) and retention-line suturing (1 RCT, 124 patients). Layered closure (6 studies, 2660 patients) or Hughes closure (2 studies, 772 patients) revealed no superiority over mass closure. Conclusions: Closure of laparotomies in the elective setting using a small-bites technique with slowly absorbable sutures is superior over a large-bites technique. More evidence is needed in the emergency setting, with promising alternatives such as the modified Smead-Jones technique and retention-line suturing.

This comparative study delves into the efficacy and impact of two primary closure techniques, intermittent Smead Jones rectus closure, and continuous rectus closure, on midline laparotomy wound management. Aimed at offering evidence-based guidance to surgeons, this investigation encompasses a prospective observational study involving 98 patients aged ≥18 undergoing midline exploratory laparotomy at Acharya Vinoba Bhave Rural Hospital Sawangi. Divided into two groups—intermittent S-J closure and continuous closure—the study will meticulously assess wound parameters and complications, notably focusing on wound dehiscence, burst abdomen, and incisional hernia repair rates. Spanning from February 2023 to May 2025, the research aims to scrutinize statistical outcomes using SPSS and MS Excel, seeking to provide critical insights into these closure techniques’ comparative effectiveness. Despite its limitations, including a relatively small sample size and an observational nature without interventions, this study aspires to contribute valuable data that can aid surgeons in optimizing closure methods for midline laparotomy wounds, thereby enhancing postoperative outcomes and patient care.

Background: The occurrence of sudden disruption of the abdominal laparotomy wound is a major disaster in the life of a patient who has undergone an abdominal operation and a major psychological blow to the patient as well as the surgeon.Methods: 100 consecutively enrolled patients who underwent emergency midline laparotomies were enrolled in the study who were admitted in Department of Surgery, JSS University, Mysore and intra-operatively randomized into two groups in 1:1 pattern.Results: The total number of patients who underwent laparotomy for generalized peritonitis in 2 years was 100. The post-operative wound infection rate in Group A was 32.4% and in Group B was 12.3% (p = 0.03) and 95% CI (1.083-7.326).Conclusions: Present study concluded that the modified version of Smead-Jones techniques of laparotomy closure with prolene loop had very low incidence of early and may reduce the late complications. It was superior to other conventional methods of closure.

Background: The goal of wound closure after laparotomy is to restore the function of the abdominal wall. The techniques for closure of anterior abdominal wall includes either layered closure, modified Smead-Jones technique, mass closure or retention suture or combination of above mentioned techniques. The studies which compared the continuous and interrupted suture techniques have concluded that enmass continuous sutures have an advantage of holding the fascia together. The present study tries to compare the two techniques i.e. single layer closure (mass closure) and layered closure in patients undergoing laparotomy by midline incision in tertiary care hospital.Methods: 97 patients undergoing either emergency or elective midline laparotomy were included in the study, where in 64 patients laparotomy closure was done in single layer using polypropylene 1-0 and in 33 patients by layered closure where peritoneum was closed with polygalactin 2-0 and linea alba by polypropylene 1-0. Patients were allocated two groups as per convenience of operating surgeon without using any method of randomization.Results: The single layer closure technique required statistically significant less closure time of 18.2±3.2 minutes as compared to conventional layered closure 26.4±4 minutes time of (p &lt;0.001). Also, the incidence of postoperative complications was found to be comparatively less (17.18%) in single layer closure group as compared to complications (42.42%) in layered closure group.Conclusions: Single layer closure technique continues to be better than conventional layered closure technique of laparotomy wounds in terms of operative time and post-operative complications.

Multiple myeloma is a type of cancer on plasma cells which are system of immune cells in bone marrow that produce antibodies. A47 years old man precented with an excruciatingly painfull bone lytic lesion acompanied with compressive fracture in his Thorakal XIIand first Lumbar vertebral body since a week ago. A complete blood count on admission showed anemia normocytic normocrom withhemoglobin content of 5.3 mg/dL. The blood smear revealed clumping of red blood cells to bound "Rouleaux formations". Serum proteinelectrophoresis showed specific evidence of a M-spike. Bence-Jones proteinuria was positive and serum kreatinin arised 2.44 mg/dL.The bone marrow aspiration contained 45% plasma cells, many of which exhibited the morphology of flaming cells with an eccentricnucleus and violaceous cytoplasm. Plasma cells varied in size and shape and included flaming cells and myeloma cells. The patient wasdiagnosed as having flaming cells in multiple myeloma stage IIIB.

Background: Blastocystis hominis is an intestinal parasite that can induce both intra- and extraintestinal symptoms. This article aims to describe the symptom findings in cases of HIV children co-infected with B. hominis. Case Presentation: A 3-year-old boy with HIV/AIDS came with diarrhea and skin rashes. The direct smear technique, formalin-ethyl acetate concentration technique, Jones medium culture, and trichrome staining were all used to investigate a single stool specimen from this patient. The results of the examination showed B. hominis infection with intensity &lt;5/high power field (HPF). Extraintestinal symptoms such as skin rashes were not seen in this patient after appropriate treatment. Conclusion: B. hominis infection can cause extraintestinal symptoms such as a red rash on the skin. When a patient presents with a skin rash of unknown origin, having their stool tested for parasites is a concern.

SUMMARYBlastocystisinfection has a worldwide distribution especially among the disadvantaged population and immunocompromised subjects. This study was carried out to determine the prevalence and the association ofBlastocystisinfection with the socio-economic characteristics among 300 primary schoolchildren, living in rural communities in Lipis and Raub districts of Pahang state, Malaysia. Stool samples were collected and examined for the presence ofBlastocystisusing direct smear microscopy afterin vitrocultivation in Jones' medium. The overall prevalence ofBlastocystisinfection was found to be as high as 25·7%. The prevalence was significantly higher among children with gastrointestinal symptoms as compared to asymptomatic children (x2=4·246;P=0·039). Univariate and multivariate analyses showed that absence of a piped water supply (OR=3·13; 95% CI=1·78, 5·46;P&lt;0·001) and low levels of mothers’ education (OR=3·41; 95% CI=1·62, 7·18;P&lt;0·01) were the significant predictors ofBlastocystisinfection. In conclusion,Blastocystisis prevalent among rural children and the important factors that determine the infection were the sources of drinking water and mothers' educational level. Interventions with provision of clean water supply and health education especially to mothers are required.

Introduction: According to the recent International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group Consensus report, the spectrum of monoclonal gammopathies of renal significance merges more than 12 conditions; and combinations of various patterns of monoclonal gammopathies of renal significance–associated kidney damage have already been described. We present a case of a previously unreported combination of C3 glomerulopathy and light-chain proximal tubulopathy. Case description: A 53-year-old Caucasian man presented with general weakness. Three years prior, a check-up revealed proteinuria and microhematuria, later accompanied by arterial hypertension, elevated serum creatinine, and a low serum C3 levels. On admission, his creatinine was 1.5 mg/dL; his protein excretion was 1900 mg/24 h with microhematuria at 150 hpf. His serum C3 was 79 mg/dL with a normal C4 level. Serum protein electrophoresis revealed an M-spike, immunochemistry confirmed monoclonal immunoglobulin G kappa secretion of 920 mg/dL, and traces of Bence–Jones protein kappa in his urine. A kidney biopsy showed mesangial hypercellularity with diffuse fine granular C3 mesangial expression and tubular atrophy with diffuse coarse granular kappa light-chain tubular epithelial cytoplasmic expression. Computed tomography did not reveal any destructive lesions. A bone marrow smear showed 5% plasma cells, and bone marrow cell flow cytometry demonstrated 87.4% of plasma cells with an aberrant phenotype. The patient was diagnosed with an monoclonal gammopathy of renal significance and administered bortezomib–cyclophosphamide–dexamethasone. After four courses, his monoclonal immunoglobulin G kappa secretion halved, but his serum creatinine and proteinuria remained almost unchanged. Chemotherapy was switched to lenalidomide–dexamethasone, and after five courses his immunoglobulin G kappa secretion decreased to traces, Bence–Jones protein was not observed and his urinalysis, serum creatinine, and C3 levels were detected as normal. Conclusion: The combination of kidney damage patterns, one of which was directly and the other indirectly associated with monoclonal gammopathy, complements the monoclonal gammopathies of renal significance spectrum. Chemotherapy led to a very good partial response and kidney function recovery.

Introduction: Multiple myeloma is a disorder caused by neoplastic proliferation of malignant plasma cells. It comprises about 15% of all hematologic malignancies and contributes to 1% of cancer deaths. Its incidence is higher in males with a peak age of incidence of 65-70 years. Objective: To study the incidence of multiple myeloma and to correlate with clinical, Biochemical, Radiological, hematological and Bone Marrow findings. Methods: This was a record based retrospective study conducted over a period of 1 year in Alluri sitaramar aju Academy of Medical sciences. Patients admitted in medical wards with features of anemia, bone pains, lytic bone lesions and renal failure were included. Hematological investigations such as Hemoglobin (Hb) estimation, total and differential cell counts, erythrocyte sedimentation rate (ESR), platelet count, peripheral blood smear, bone marrow examination was done. Urine examined for Bence Jones protein. Serum protein electrophoresis to detect M band, serum beta microglobulins, serum albumin was done in all cases. Radiological investigations included skeletal survey, imaging studies like PET -CT, MRI were performed where indicated. Evaluation was done based on Revised international myeloma working group 2021. Results: This study includes 30 cases which were diagnosed in the one-year study period with majority people in seventh decade, age ranging from 38-72. There is male preponderance. Fever, fatigue, and anemia are seen in 97% cases (29/30), Bone pains seen in 83% cases (25/30), Lytic bone lesions with fractures seen in 67% cases (20/30), Renal failure on dialysis seen in 27% cases (8/30). Bence jones proteins seen in 13% cases (4/30), serum electrophoresis showing decrease in albumin levels seen in 20% cases (6/30), increased beta 2 micro globulin in 23% cases, serum LDH elevated in 16% cases, serum calcium elevated in 60% cases (18/30). Conclusion: Among 30 cases, most of these cases presented with varied clinical, Hematological, and radiological presentations. So, patients in old age with such varied presentations should be worked up to rule out multiple myeloma. Keywords: Myeloma, Plasma cell, Males, Younger age, Serum electrophoresis, Fish

A 2-year-old neutered female Small Munsterlander dog was presented for an insect bite. Physical examination revealed a poor body condition, a peripheral lymphadenomegaly, and suspected splenomegaly. A complete blood count (Sysmex XN-V) revealed marked leukocytosis with lymphocytosis and abnormal dot plots. An abnormal monomorphic lymphoid population and marked rouleaux formation were noted on the blood smear. Lymph node aspirates contained an atypical bimorphic population of lymphocytes, either with a plasmacytoid or a blastic appearance. This double population was also found in the spleen, liver, bone marrow, tonsils, and other tissues. Peripheral blood and lymph node clonality assays revealed clonal BCR gene rearrangement. Flow cytometry revealed a mixed population of small-sized B-cells (CD79a+ CD21+ MHCII+) and medium-sized B-cells (CD79a+ CD21− MHCII−) in lymph nodes and a dominant population of small-sized mature B-cells (CD21+ MHCII+) in peripheral blood. Though normoproteinemic, serum protein electrophoresis revealed an increased α2-globulin fraction with an atypical restricted peak, identified as monoclonal IgM by immunofixation. Urine protein immunofixation revealed a Bence-Jones proteinuria. A diagnosis of Waldenström’s macroglobulinemia was made. Chemotherapy was initiated, but the dog was euthanized 12 months after the initial presentation due to marked clinical degradation.

Multiple myeloma (MM) is typically sensitive to a range of cytotoxic agents, both as initial therapy and as relapsed disease treatment. Unfortunately, the responses are transient, and MM is not considered curable with the current approaches. This paper aims to assess the response to first line treatment of patients included in the study and their correlation with the negative prognostic factors in multiple myeloma: age over 60 years, male gender, anemia, hypercalcemia, elevated levels of creatinine, Beta 2 microglobulin, hypoalbuminemia and Bence-Jones proteins type. The study was conducted on a group of 105 patients admitted to the Hematology Department of the Municipal Emergency Clinical Hospital of Timisoara from 01 January 2013 until 31 December 2017. Twenty-seven patients received VAD regimen, while 78 underwent Bortezomib + Dexamethasone regimen as fist line therapy. When analyzing anthropometrical data, different gender distribution in the two groups of patients is seen, while a higher percentage of patients over 60 years is observed in both groups, with 77.7% in the VAD group (21 out of 27 patients) and 56.4% in the group treated with Bortezomib + Dexamethasone (44 out of 78 patients). Only some of the factors analyzed in our study statistically significantly influenced the response to treatment and the duration of survival, i.e.: age over 60 years, hemoglobin [10g/dL, platelets under 150000/mm3, creatinine ]2mg/dL, serum calcium ]10mg / dL, increased C-reactive protein, low serum albumin levels, high levels of Beta 2 microglobulin, total serum protein, as well as presence of cells in the peripheral smear. Defining a panel of negative prognostic factors that influence the evolution and response to multiple myeloma treatment would allow for tailoring of personalized therapies for each patient.

Castleman’s Disease (CD) is a distinct pathologic entity with clinical heterogeneity. with hyperimmune or immune dysregulation, There is no known standard treatment. A variety of therapies have been tried including Surgery, Radiation, steroids, single agent chemotherapy, multi agent chemotherapy, Rituximab and monoclonal antibody to IL-6. Plasmaphersis which was successful in this patient has not been tried before in CD. Case report 31 year old female with no significant past medical illness admitted with 10 days history of fever, abdominal pains. CT scan of chest and abdomen showed small mediastinal and left axillary lymphadenopathy. Physical examination revealed a palpable 2 cm rubbery mobile non tender left axillary node and mild tenderness over right upper quadrant, otherwise unremarkable Laboratory examination on admission showed BUN 17 mg/dL, Creatinine 1.4 mg/dL, Potassium 5.5 meq/L, Calcium 8.4 mg/dL, Total Protein 6.6 g/dL, Albumin 2.9 g/dL, Bilirubin 1 mg/dL, Alkaline phosphatase 427 U/L, AST 27 U/L, ALT 26 U/L, GGT 288 U/L. WBCs 12,400, with 70% Neutrophils, 7%Bands, 10%Lymphocytes, 11% Monocytes and 2%. Eosinophils, HGB 12 g/dL, Platelets 630,000. Peripheral smear was normal. ESR 65 mm/hr. ANA-negative. Serum Complement C4 22 mg/dL and C3 116 mg/dL. Monospot test- negative. Toxo titer was negative. PT 15.5” and PTT 38”. Serum Protein Electrophoresis and seum immunofixation were normal. Urine Bence Jones Protein was negative. Serum Cryoglobulin was negative. Urinalysis was normal. Hepatitis profile was negative. Hepatobiliary scan was normal. Hospital Course- She continued to have fever despite negative cultures. Renal functions worsened over the first few days of admission, BUN and Creatinine increased to 27 mg and 2.3 mg respectively. Left axillary lymph node biopsy showed Hyaline vascular Castleman’s disease like changes. Biopsy of right kidney was done showed Chronic Thrombotic microangiopathy with predominant glomeruler involvement. Bone marrow biopsy and Immunohistochemistry of the aspiration were normal. HHV- 8 antibody was negative. HIV screening was also negative. She was started on Prednisone 1mg/kg/day without clinical or laboratory improvement. BUN increased to 101mg/dL and Creatinine to 3.8mg/dL with generalized anasarca and reduced urine out put. Hgb dropped to 6.7gms/dl, Platelets 27,000 and WBCs 18,700 with neutrophilia. Peripheral smear showed no schistocytes at any time. Since her condition was worsening despite high dose of steroids, patient was started on daily Plasmaphersis with noticeable daily clinical and laboratory improvement. After 26 sessions of Plasmapheresis all the hematological and renal abnormalities improved with clearance of anasarca and normal urine out put. At the time of discharge - CBC showed WBCs 13,000, Hgb 11.1 g/dL, Platelets 123,000. BUN 25mg/dL and Creatinine 0.5 mg/dL. The repeat CT scan revealed no lymphadenopathy. Two year later she remains in complete remission with normal renal function and normal blood counts. Conclusion Plasmaphersis can help in controlling the Hyper immune or immune dysregulation, consequences of Castleman’s disease and may be an option in treating severe systemic manifestations of CD.

Abstract Background: Immunoglobulin M-producing multiple myeloma (IgM MM) accounts for less than 1% of all myeloma cases. Because the disorder is rare,its clinical characteristics and long-term prognosis remain unknown. Hyperviscosity occurs from pathologic changes of either cellular or protein fractions of the blood such as are found in MM (particularly IgA and IgG3) and other diseases. Case Presentation A 65-year-old male smoker presented to emergency room (ER) with headache, dizziness, shortness of breath, symmetrical finger pain, nose bleeds, and blood in stool. On lab work hemoglobin was 7.9 gm/dl. Review of the peripheral blood smear showed atypical lymphocytes. CT chest showed left axillary and supraclavicular lymphdenopathy. Serum protein was 13 gm/dl, Serum protein electrophoresis showed a monoclonal IgM kappa gammopathy with UIEP confirming the bence jones proteinuria. A bone marrow biopsy showed about 80% cellularity with diffuse and solid neoplastic plasma cell infiltrates that were CD138+, CD20- and CD3-. Flow cytometric analysis of the bone marrow aspirate demonstrated a small fraction of clonal plasma cell population that were CD38+, CD138+, CD45-, and CD56-, Fluorescent in Situ Hybridization confirmed neoplastic plasma cells with kappa light chain restriction, and cyclinD1-. On examination, the patient had a erythematous skin changes and edematous bilateral symmetrical finger findings. Discussion: MM with IgM gammaglobulin is a rather distinct subtype of MM displaying clinical and pathologic features of both MM and WM. The clinical presentation of WM is similar to that of MM except that organomegaly is common in WM but is uncommon in MM and lytic bone disease and renal disease are uncommon in WM but are common in MM. The criteria for diagnosis of IgM myeloma (and its differentiation from WM) requires the presence of either lytic bone lesions and/or evidence of the t(11;14) translocation. It is also characterized by negative CD20, D56 and CD117 phenotype. All the reported cases of IgM myeloma had been treated with melphalan and prednisolone with suboptimal results. Some patients were treated with VAD (vincristine, adriamycin and dexamethasone) regimen, others with CTD protocol. The results were similar to the MP regimen. Radiotherapy was mainly used as palliative measure. Conclusion: Our case suggests that IgM multiple myeloma can presents as hyperviscosity syndrome with isolated skin manifestation and may have unique clinical characteristics. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.

Abstract Multiple myeloma is still an incurable malignancy with low complete remission rate and a high recurrence rate by conventional therapy. The fludarabine-based regimen of eliminating the B lymphocytes may reduce or suppress the relapse of multiple myeloma. We treated the patients with relapsed and refractory multiple myeloma with FMD (fludarabine 35 mg/m2/d, d1~3, mitoxantrone 8 mg/m2/d, d1 and dexamethasone 20mg/d, d1~4). The results are encouraging. Case one: A 47 year-old female presented with lumbosacral pain (for 2 months), dull pain in the low back, palpitations, distress, and shortness of breath. Her peripheral blood examination showed that her white blood cell (WBC) count was 5.71×109/L, the hemoglobin concentration was 81 g/L and the platelet count was 181×109/L. The serum IgG was 118.0g/L, λ light chain was 115.84 g/L, globulin was 133 g/L, albumin was 26 g/L, and β2-MG was 3491.8 μg/L. The serum Ca2+ was 2.2 mmol/L. The urine Bence-Jones protein electrophoresis was negative. The immunoelectrophoretic analysis showed a monoclonal protein: IgG-lambda. A bone marrow aspirate revealed 38% plasma cells. The body bone radiograph revealed generalized osteoporosis and depressed fracture of L2 and L4. She was diagnosed as Multiple Myeloma. The patient subsequently began 5 courses of VADM every 4 weeks (vincristine 0.5 mg on Days 1–4, THP 10 mg on Days 1–4, dexamethasone 20 mg on Days 1–4, Melphan 6 mg BID on Days 1–4). The lumbodynia was relieved after chemotherapy. But after 5 courses of VADM, her hemoglobin level was 81 g/L, IgG was 40.9 g/L, λ light chain was 33.28 g/L, albumin was 56 g/L, and β2-MG was 2156.2 μg/L. A BM study showed 30% plasma cells. The body bone radiograph was the same as before. Then she was treated with 3 courses of FMD. The symptoms of lumbodynia were relieved. A bone marrow study showed 14% plasma cells. The hemoglobin level was 125 g/L, IgG was 21.9 g/L, λ light chain was 31.3 g/L, albumin was 63 g/L, and β2-MG was 1670.6 μg/L. No more new lytic lesion appeared. There were no obvious side effects during the treatment. Case two: A 57-year-old male presented with shortness of breath, palpitations caused by hard work and pain of the lower back, which had been continuing for 4 months. Prior to his admission, the bone marrow showed a 19.5% plasma cells. The immunoelectrophoretic analysis disclosed the presence of a monoclonal component of IgA-kappa protein. Serum levels of immunoglobulin were 7.45 g/L for IgA and 15.04 g/L for kappa. Serum creatinine was 123 mmol/L, BUN 5.2 mmol/L, calcium 2.3 mmol/L, β2-microglobulin 6114.5 mg/L and hemoglobin was 61 g/L. The bone X-ray showed generalized osteoporosis and depressed fracture of L2 and L4. The patient was diagnosed as multiple myeloma and received 2 cycles of M2 and 2 cycles of VAD. But his symptoms did not improve and pain increased. After admission, the BM smear showed plasma cells of 46%. Serum IgA was 9.91 g/L, kappa was 17.79 g/L, calcium was 2.5 mmol/L, β2-microglobulin was 3338.8 mg/L, and hemoglobin was 84 g/L. The patient was given treatment with the regimen of FMD, repeated every 4 weeks. Four months later, after the 3 cycles of FMD were administered, the BM showed only 16% of plasma cells in smear specimen. Serum IgA was 8.25 g/L, kappa was 8.39 g/L, creatinine was 103 mmol/L, BUN was 7.0 mmol/L, calcium was 2.2 mmol/L, β2-microglobulin was 2926.0 mg/L, and hemoglobin was 112 g/L. The bone X-ray did not show new lytic lesions. So far 8 months after finishing 8 cycles of FMD, the patient was in a good condition and had no bone pain.

Abstract Background: Gremlin-1, secreted by cancer-associated fibroblasts and tumor cells, represses bone morphogenetic protein (BMP) expression, enhancing tumor stemness, proliferation, and invasiveness. Ginisortamab blocks gremlin-1-BMP binding, restoring BMP 2, 4, and 7 signaling, and downstream SMAD pathway activation. Blocking gremlin-1 shows antitumor activity in preclinical models, including colorectal and pancreatic cancer. ONC001 (NCT04393298) is a first-in-human, nonrandomized, open-label, Phase 1/2 study assessing ginisortamab ± standard of care (SoC) in advanced solid tumors; results from Part A (monotherapy dose-escalation) have been reported previously.1 Methods: We present primary (safety), secondary (pharmacokinetics), and exploratory (biomarker, efficacy) endpoints from Part A1 (monotherapy dose-optimization); patients (pts) were aged ≥18 years with advanced disease resistant or refractory to SoC; ginisortamab was administered as 1 of 4 intravenous dose schedules (2000 mg Q2W 30- or 60-min infusion, 4000 mg Q4W 120-min, 28-day cycle; 3000 mg Q3W 90-min 21-day cycle). Results: In total, 32 pts received ≥1 ginisortamab dose (n=8 for each dose schedule); median age 63 (39-82) years, 59% male, median prior anti-cancer therapies 3.5 (1-8); most common tumor type colorectal adenocarcinoma (81%). There were no DLTs. At 4000 mg Q4W, one pt had two serious treatment-related adverse events (grade 3 hypoxia, grade 2 thromboembolic event) and two pts discontinued the study due to treatment-emergent adverse events (TEAEs) unrelated to ginisortamab (large intestine perforation, biliary obstruction). At 2000 mg Q2W (30-min infusion), three pts had TEAEs leading to temporary interruption to infusion and/or delay in next dose (anemia, vascular device infection, back pain, dysuria). There were no unexpected safety signals in dose schedules tested. Ginisortamab and associated gremlin-1 concentrations aligned with expectations based on Part A.1 Immunohistochemistry analysis of baseline biopsies suggested high tissue gremlin-1 expression. Baseline pSMAD1/5/8 staining showed high intra-/inter-patient variability with no consistent increase in staining observed in paired post-treatment biopsies. RNA-Seq analysis of paired biopsies found transcriptional changes consistent with increases in BMP-driven inhibitor of DNA binding genes (ID1, ID3) expression. A best objective response of stable disease occurred in 5/32 pts; all had high baseline tissue gremlin-1 expression. Conclusions Safety, PK, biomarker, and efficacy data presented here support the flexibility to utilize different ginisortamab schedules with combination SoC partner regimens and current ongoing studies. 1. Sarker D, et al. Cancer Res 2023;83(8_Supplement) Citation Format: Debashis Sarker, Toros A. Dincman, Ruth Plummer, Udai Banerji, Natalie Cook, Heinz-Josef Lenz, Mark White, Elodie Garric, Paul Jones, Joanne Mann, Ivan Matthews, Abdul (Moe) Munith, Sarah P. Blagden, on behalf of ONC001 Study Group. Phase 1 dose-optimization study evaluating the safety of ginisortamab (UCB6114), an anti-gremlin-1 monoclonal antibody (mAb) with first-in-class potential, as monotherapy in advanced solid tumors [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_2):Abstract nr CT156.

Abstract Midline laparotomy incision is mostly used in emergent surgery, especially in hemodynamic instability patients. We aim to compare the Modified Smead–Jones (MSJ) and Smead–Jones (SJ) sutures against conventional continuous suture in midline laparotomy closure. PubMed, Scopus, Web of Science, and Ovoid were searched. We utilized Revman 5.4.1 for statistical analysis. Five studies involving 403 patients were included. Compared to continuous sutures, MSJ showed a significant reduction in wound dehiscence, wound infection, and hospital stay (RR = 0.29, 95% CI [0.14–0.59], p = 0.0006), (RR = 0.41, 95% CI [0.26–0.65], p = 0.0002), and (MD = – 4.50, 95% CI [– 5.43 to – 3.57], p = 0.00001). Conversely, the SJ subgroup showed no statistically significant difference in wound dehiscence, wound infection, and hospital stay. Also, both techniques, MSJ and SJ, showed no significant difference in incisional hernia risk (RR = 0.17, 95% CI [0.02–1.33], p = 0.09) and (RR = 5.16, 95% CI [0. 26–103.27], p = 0.28), respectively. MSJ follows the same far-near-near-far pattern as SJ but is applied continuously rather than interrupted. The MSJ suture technique might be promising in reducing wound dehiscence, infection, and hospital stay compared to conventional continuous closure. However, future large-scale RCTs with standardized methodologies and extended follow-up are essential to determine whether MSJ should be established as the preferred technique for midline laparotomy closure.

<strong>Background:</strong>&nbsp;Disruption of abdominal incision is a serious event. Variousmethods have been employed in abdominal surgeries to close theabdominal wall.Abdominal wound dehiscence is a common complication of emergency laparotomy. Thereis an increase in the cost and hospitalstays. Prevention of this complication is important inreducingpost-operativemorbidity and mortality. <strong>Objectives:</strong>&nbsp;ThestudywascarriedoutintheDepartmentofGeneralSurgery,MMC&amp;RI,Mysuru. 1.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;ToevaluateeffectivenessofmodifiedcontinuousSmead-JonesTechnique. 2.&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;To compare effectiveness of modified continuous Smead-Jones withconventionaltechniqueofabdomenwoundclosureonthebasisofincidenceofwounddehiscence. <strong>Methods:</strong>&nbsp;The study was carried out on a total of 110 patients who were randomized intwo groups of 55 each. 55 patients underwent closure of mid line laparotomywound using modified continuous Smead-Jones technique(study group)and 55 patients underwent closure by conventionalmethod(control group). <strong>Results:</strong>&nbsp;The mean age group was 46 to 49. Male patients were more common comparedtofemale.Outofthevariouscausesofacuteabdomen,Prepyloricperforationwasthemostcommoncause,followedbyduodenalperforation.Outof 11 cases who had wound dehiscence,mostofthemwere for Pre pyloric perforation(55%), second most common was ileal perforation(27%). Patientswith risk factors had higher incidence of wound infection and wound dehiscence. Outof 110 patients, 32(29.1%) had wound infection, 12(21.8%) in the study group and20(36.3%) inthecontrolgroup.A total of 11(10%) patients had wound dehiscence, only 2 (3.6%) patients in the studygroup, whereas 9 (16.3%) in thecontrol group. <strong>Interpretationandconclusion:</strong>ModifiedSmead-Jonestechniquedecreasestheincidenceofwounddehiscenceand can be used to close the midline laparotomy wound in cases requiring emergencymidlinelaparotomy. &nbsp;

Abstract Background The aim of this meta-analysis was to evaluate closure of laparotomy using different suture-materials and techniques. Methods A literature search was conducted till 11 October 2023. All randomized controlled trials (RCTs) and prospective cohort studies (PCSs) on laparotomy closure were included. The study quality was evaluated using the ROB2 and ROBINS-I checklists. The primary outcome was incisional hernia (IH), and secondary outcomes were fascial dehiscence (FD), combined-FD+IH, and surgical site infection (SSI). Meta-analyses were performed using random-effects models. Results A total of 73 RCTs and 26 PCSs were included. Slowly-absorbable suture materials were associated with a lower risk of IH (OR: 0.64; 95%CI: 0.47–0.86) and combined-FD+IH (OR: 0.76; 95%CI: 0.58–0.99) when compared to fast-absorbable sutures (5 studies, 2,262 patients). Non-absorbable suture material was not superior to any other suture material. Continuous-suturing was not superior to interrupted-suturing, neither was mass-closure superior to layered-closure for any of the outcomes. Small-bites technique with a slowly-resorbable suture in the elective-setting resulted in significantly less IHs (OR 0.42; 95%CI: 0.28–0.62), combined-FD+IH (OR 0.39; 95%CI: 0.22–0.72) and SSIs (OR 0.67; 95%CI: 0.52–0.83) compared to a large-bites technique (8 studies, 1,168 patients). In the emergency setting, the continuous Smead-Jones suturing significantly reduced the risks of IH (OR 0.22; 95%CI: 0.08–0.59), FD (OR 0.20; 95%CI: 0.11–0.34), combined-FD+IH (OR 0.08; 95%CI: 0.03–0.19), and SSI (OR 0.45; 95%CI: 0.26–0.79) compared to continuous-suturing (6 studies, 265 patients). Conclusions Closure of laparotomies using the small-bites technique is superior to large-bites techniques. In the emergency setting, the Smead-Jones technique seems a valid alternative.

BackgroundThe potential for the technique of small bite fascial closure in mitigating incisional hernias in gynecologic oncology patients still needs to be investigated.ObjectiveTo evaluate the impact of closure of small fascial bites compared with prior standard closure on incisional hernia rates in gynecologic oncology patients.MethodsThis is a retrospective cohort study comparing patient outcomes before and after the intervention at a single institution at a comprehensive cancer center. Patients who underwent laparotomy with a vertical midline incision for a suspected or known gynecologic malignancy with a 1-year follow-up were included. The pre-intervention cohort (large bites) had ‘mass’ or modified running Smead-Jones closure. In contrast, the post-intervention cohort had fascial bites taken 5–8 mm laterally with no more than 5 mm travel (small bites) closure using a 2–0 polydioxanone suture.The primary outcome was the incisional hernias rate determined by imaging or clinical examination within the first year of follow-up. Patient factors and peri-operative variates of interest were investigated for their association with hernia formation through univariate and multivariate analyses. These included age, body mass index (BMI), smoking history, estimated blood loss, pre-operative albumin, American Society of Anesthesia (ASA) physical status classification, or treatment with chemotherapy post-operatively.ResultsOf the 255 patients included, the total hernia rate was 12.5% (32/255 patients). Patient characteristics were similar in both cohorts. Small bite closure led to a significant reduction in hernia rates from 17.2% (22/128 patients) to 7.9% (10/127 patients), p=0.025. According to logistic regression modeling, small bite closure (OR=0.40, 95% CI 0.17 to 0.94, p=0.036) was independently associated with lower odds of hernia formation. Other factors associated with increased hernia rates were chemotherapy (OR=3.22, 95% CI 1.22 to 8.51, p=0.019) and obesity (OR=23.4, 95% CI 3.09 to 177, p=0.002). In obese patients, small bite closures led to maximal hernia rate reduction compared with large bites.ConclusionsThe small bite closure technique effectively reduces hernia rates in gynecologic oncology patients undergoing midline laparotomy.

This op-ed from school librarian Amanda Jones paints a bleak picture of the real-time damage being wrought by what she aptly calls extremist censorship and smear campaigns. Not only are targeted books and the historically marginalized experiences they often contain in the crossfire, librarians and educators who stand against censorship face vilification and threats to their jobs and lives. Jones highlights the crucial role of collaboration as library workers across the LIS field take up the fight to push back and protect their communities' right to read.

Multiple myeloma is a malignant plasma cell disorder identified with M spikeon serum protein electrophoresis (SPE) during routine laboratory work up. This study aimed to analyze the utility of laboratory tests suchas SPE, immunofixation electrophoresis (IFE), CBC, RFT, LFT, calcium, phosphorus, beta 2 microglobulins, LDH, serum-free light chain assay (SFLC), Bence Jones Proteinuria (BJP), BM biopsy, BM smear and radiological evidence for lytic lesionsin cases of paraproteinemia. Data for the above parameters from 2017 January to 2021 March were obtained from the data management system of the central lab. Biochemical parameters were correlated with M spike value using Karl Pearson’s correlation coefficient (P-value &lt;0.05 will be significant).7.7% SPE reports had M spike with a mean age of 64 years in males and 63 years in females (male/female ratio, 1: 0.76). M spike showed a significant positive association with total protein, globulin, uric acid and negative association with albumin. IgG kappa type (51%) predominant in IFE reports. The common presentation from hematological data was normocytic normochromic anemia with occasional rouleaux formation. Osteolytic lesion was present in 86% of reported cases. Associated biochemical, hematological, and radiological correlates of the positive cases could be documented in only less than 20% of the positive cases. Ours is a tertiary care hospital and the associated lab is also a reference lab where samples from in and around the city are tested. After the preliminary SPE, it could be possible that the patients were further evaluated and continued treatment at some other facility.

Introduction: Multiple Myeloma (MM) is a clonal expansion of B lineage plasma cells in bone marrow. MM accounts for 10- 15% of haematological malignancies and 1% of all malignant diseases. Though, the aetiology of the disease is largely unknown, various factors have been found to increase the incidence of MM. The present comprehensive research work on MM in the Malwa region of central India is an attempt to establish on clinicodemographic, haematological, biochemical and radiological parameters and finally to stage them according to Durie Salmon Staging (DSS) system. Aim: To study clinicopathological profile of patients with MM. Materials and Methods: The present ambispective study was conducted on total 70 cases of MM reported in the Department of Pathology at Sri Aurobindo Medical College and Post Graduate Institute, Indore, Madhya Pradesh, India, from July 2012 to June 2020. The study design included retrospective studies from July 2012 to December 2018 (six years and five months) and prospective studies from November 2017 to April 2019 (one year and five months). The demographic data of patients’ including history and clinical findings were recorded. Complete Blood Count (CBC) was done in all cases. Biochemical investigations were also done. Urine samples of all patients were screened for the presence of Bence Jones protein. Biochemical parameters and staging of MM patients was done. Statistical analysis prepared in excels spreadsheet and quantitative data were presented as proportions. Results: The study included a total of 70 cases of MM diagnosed on peripheral smear and/or bone marrow examination. The male:female ratio was 2.1:1, with a male preponderance. The results of the present study, reported 48 (68.57%) patients were male and 22 (31.43%) patients were females. In the present investigation, the authors diagnosed serum Lactate Dehydrogenase (LDH) levels were estimated in 63, out of 70 patients. Out of which, 25 (39.69%) patients had levels &lt;240 U/L, while 23 (33%) and 17 (23.81%) patients had levels between 241-480 U/L and &gt;480 U/L, respectively. Conclusion: The present study, underlines the association between clinical presentation, laboratory parameters and radiological findings in establishing the diagnosis of MM. The present study emphasises not only the role of a bone marrow aspiration and biopsy in establishing a diagnosis of MM, but also, assessing the plasma cell burden in the marrow.

One cannot use the Internet for long without encountering its many dead ends. Despite the adage that everything posted online stays there forever, users quickly discover how fleeting Web content can be. Whether it be the result of missing files, platform moderation, or simply bad code, the Internet constantly displaces its archival contents. Eventual decay is the fate of all digital media, as Wendy Hui Kyong Chun observed in a 2008 article. “Digital media is not always there”, she writes. “We suffer daily frustrations with digital sources that just disappear” (160). When the media content we seek is something trivial like a digitised vacation photo, our inability to retrieve it may merely disappoint us. But what happens when we lose access to Web content about significant cultural events, like viral misinformation about a school shooting? This question takes on great urgency as conspiracy content spreads online at baffling scale and unprecedented speed. Although conspiracy theories have long been a fixture of American culture, the contemporary Internet enables all manner of “information disorder” (Wardle and Derakhshan) to warp media coverage, sway public opinion, and even disrupt the function of government—as seen in the harrowing “Stop the Steal” attack on the U.S. Capitol on 6 January 2021, when rioters attempted to prevent Congress from verifying the results of the 2020 Presidential Election. Scholars across disciplines have sought to understand how conspiracy theories function within our current information ecosystem (Marwick and Lewis; Muirhead and Rosenblum; Phillips and Milner). Much contemporary research focusses on circulation, tracking how conspiracy theories and other types of misinformation travel from fringe Websites to mainstream news outlets such as the New York Times. While undoubtedly valuable, this emphasis on circulation provides an incomplete picture of online conspiracy theories’ lifecycle. How should scholars account for the afterlife of conspiracy content, such as links to conspiracy videos that get taken down for violating YouTube’s Community Guidelines? This and related questions about the dead ends of online conspiracy theorising are underexplored in the existing scholarly literature. This essay contends that the Internet’s tendency to decay ought to factor into our models of digital conspiracy theories. I focus on the phenomenon of malfunctional hyperlinks, one of the most common types of disrepair to which the Internet is prone. The product of so-called “link rot”, broken links would appear to signal an archival failure for online conspiracy theories. Yet recent work from rhetorical theorist Jenny Rice suggests that these broken hyperlinks instead function as a rhetorically potent archive in their own right. To understand this uncanny persuasive work, I draw from rhetorical theory to analyse broken links to conspiracy content on Reddit, the popular social news platform, surrounding the 2018 school shooting in Parkland, Florida, the worst high school shooting in American history. I show that broken links on the subreddit r/conspiracy, by virtue of their dysfunction, persuade conspiracy theorists that they possess “stigmatized knowledge” (Barkun 26) about the shooting that is being suppressed. Ultimately, I argue that link rot functions as a powerful source of evidence within digital conspiracy theories, imbuing broken links with enduring rhetorical force to validate marginalised belief systems. Link Rot—Archival Failure or Archival Possibility? As is suggested by the prefix ‘inter-’, connectivity has always been one of the Internet’s core functionalities. Indeed, the ability to hyperlink two different texts—and now images, videos, and other media—is so fundamental to navigating the Web that we often take these links for granted until they malfunction. In popular parlance, we then say we have clicked on a “broken” or “dead” link, and without proper care to prevent its occurrence, all URLs are susceptible to dying eventually (much like us mortals). This slow process of decay is known as “link rot”. The precise extent of link rot on the Internet is unknown—and likely unknowable, in practice if not principle—but multiple studies have been conducted to assess the degree of link rot in specific archives. One study from 2015 found that nearly 50% of the URLs cited in 406 library and information science journal articles published between 2008-2012 were no longer accessible (Kumar et al. 59). In the context of governmental Webpages, a 2010 study determined that while only 8% of the URLs sampled in 2008 had link rot, that number more than tripled to 28% of URLs with link rot when sampled only two years later (Rhodes 589-90). More recently, scholars from Harvard’s Berkman Klein Center for Internet and Society uncovered an alarming amount of link rot in the online archive of the New York Times, perhaps the most prominent newspaper in the United States: “25% of all links were completely inaccessible, with linkrot becoming more common over time – 6% of links from 2018 had rotted, as compared to 43% of links from 2008 and 72% of links from 1998” (Zittrain et al. 4). Taken together, these data indicate that link rot worsens over time, creating a serious obstacle for the study of Web-based phenomena. Link rot is particularly worrisome for researchers who study online misinformation (including digital conspiracy theories), because the associated links are often more vulnerable to removal due to content moderation or threats of legal action. How should scholars understand the function of link rot within digital conspiracy theories? If our academic focus is on how conspiracy theories circulate, these broken links might seem at best a roadblock to scholarly inquiry or at worst as totally insignificant or irrelevant. After all, users cannot access the material in question; they reach a dead end. Yet recent work by rhetoric scholar Jenny Rice suggests these dead ends might have enduring persuasive power. In her book Awful Archives: Conspiracy Rhetoric and Acts of Evidence, Rice argues that evidence is an “act rather than a thing” and that as a result, we ought to recalibrate what we consider an archive (12, original emphasis). For Rice, archives are more than simple aggregates of documents; instead, they are “ordinary and extraordinary experiences in public life that leave lasting, palpable residues, which then become our sources—our resources—for public discourse” (16-17). These “lasting, palpable residues” are deeply embodied, Rice maintains, for the evidence we gather is “always real in its reference, which is to a felt experience of proximities” (118). For conspiracy theorists in particular, an archive might evoke a profound sense of what Rice memorably describes as “Something intense, something real. Something off. Something fucked up. Something anomalous” (12, original emphasis). This is no less true when an archive fails to function as designed. Hence, for the remainder of this essay, I pivot to analysing how link rot functions within digital conspiracy theories about the 2018 school shooting in Parkland, Florida. As we will see, the shooting galvanised meaningful gun control activism via the March for Our Lives movement, but the event also quickly became fodder for proliferating conspiracy content. From Crisis to Crisis Actors: The Parkland Shooting and Its Aftermath On the afternoon of 14 February 2018, Nikolas Cruz entered his former high school, Marjory Stoneman Douglas, and murdered 17 people, including 14 students (Albright). While a horrific event, the Parkland shooting unfortunately marked merely the latest in a long line of similar tragedies in the United States, which has been punctuated by school shootings for decades. But the Parkland shooting stands out among the gruesome lineage of similar tragedies due to the profound resolve of its student-survivors, who agitated for gun policy reform through the March for Our Lives movement. In the weeks following the shooting, a group of Parkland students partnered with Everytown for Gun Safety, a non-profit organisation advocating for gun control, to coordinate a youth-led demonstration against gun violence. Held in the U.S. capitol of Washington, D.C. on 24 March 2018, the March for Our Lives protest was the largest demonstration against gun violence in American history (March for Our Lives). The protest drew around 200,000 participants to Washington; hundreds of thousands of protestors attended an estimated 800 smaller rallies held across the United States (CBS News). Furthermore, likeminded protestors across Europe, Asia, Africa, and Australia held allied events to show support for these American students’ cause (Russo). The broader March for Our Lives organisation developed out of the political demonstrations on 24 March 2018; four years later, March for Our Lives continues to be a major force in debates about gun violence in the United States. Although the Parkland shooting inspired meaningful gun control activism, it also quickly provoked a deluge of online conspiracy theories about the tragedy and the people involved, including the student-activists who survived the shooting and spearheaded March for Our Lives. This conspiracy content arrived at breakneck pace: according to an analysis by the Washington Post, the first conspiracy posts appeared on the platform 8chan a mere 47 minutes after the first news reports aired about the shooting (Timberg and Harwell). Later that day, Parkland conspiracy theories migrated from fringe haunts like 8chan to InfoWars, a mainstay of the conspiracy media circuit, where host/founder Alex Jones insinuated that the shooting could be a “false flag” event orchestrated by the Democratic Party (Media Matters Staff). Over the ensuing hours, days, weeks, and months, Parkland conspiracies continued to circulate, receiving mainstream news coverage when conversative activists and politicians publicly espoused conspiracy claims about the shooting (Arkin and Popken). Ultimately, the conspiracist backlash was so persistent and virulent throughout 2018 that PolitiFact, a fact-checking site run by the Poynter Institute, declared the Parkland conspiracy theories their 2018 “Lie of the Year” (Drobnic Holan and Sherman). As with many conspiracy theories, the Parkland conspiracies remixed novel information with longstanding conspiracist tropes. Predominantly, these theories alleged that the Parkland student-activists who founded March for Our Lives were being controlled by outside forces to do their bidding. Although conspiracy theorists diverged in who they named as the shadowy puppet master pulling the strings—was it the Democratic Party? George Soros? Someone else?—all agreed that a secretive agenda was afoot. The most extreme version of this theory held that David Hogg, X González, and other prominent March for Our Lives activists were “crisis actors”. This account envisions Hogg et al. as paid performers playing the part of angry and traumatised students for media coverage about a school shooting that either did not occur as reported or did not occur at all (Yglesias). While unnerving and callous, these crisis actor allegations are not new ideas; rather, they draw from a long history of loosely antisemitic “New World Order” conspiracy theories that see an ulterior motive behind significant historical events (Barkun 39-65). Parkland conspiracy theorists circulated a wide variety of media artifacts—anti-March for Our Lives memes, obscure blog posts, and manipulated video footage of the Parkland students, among other content—to propagate their crisis actor claims. But whether due to platform moderation, threat of legal action, or simply public pressure, much of this conspiracy material is now inaccessible, leaving behind only broken links to conspiracy content that once was. By closely examining these broken links through a rhetorical lens, we can trace the “lasting, palpable residues” (Rice 16) link rot leaves in its wake. “All part of the purge”: Parkland Link Rot on r/conspiracy In this final section, I use the tools of rhetorical analysis to demonstrate how link rot can function as a form of evidence for conspiracy theorists. Rhetorical analysis, when applied to digital infrastructure, requires that we expand our notion of rhetoric beyond intentional human persuasion. As James J. Brown, Jr. argues, digital infrastructure is rhetorical because it determines “what’s possible in a given space”, which may or may not involve human beings (99). Human intentionality still matters in many contexts, of course, but seeing digital infrastructure as a “possibility space” opens up productive new avenues for rhetorical inquiry (Brown, Jr. 72-99). This rhetorical perspective aligns with the method of “affordance analysis” derived from Science and Technology Studies and related fields, which investigates how technologies facilitate certain outcomes for users (Curinga). Much like an affordance analysis, my goal is to illustrate how broken links produce certain rhetorical effects, not to make broader empirical claims about the extent of link rot within Parkland conspiracy theories. The r/conspiracy page on Reddit, the popular social news platform, serves as an ideal site for conducting a rhetorical analysis of broken links. The r/conspiracy subreddit is a preeminent hub for digital conspiracy content, with nearly 1.7 million members as of March 2022 and thousands of active users viewing the site at any given time (r/conspiracy). Beyond its popularity, Reddit’s platform design makes link rot a common feature on r/conspiracy. As a forum-based social media platform, Reddit consists entirely of subreddits dedicated to various topics. In each subreddit, users generate and contribute to threads with relevant content, which often entails posting links to materials hosted elsewhere on the Internet. Importantly, Reddit allows each subreddit to set its own specific community rules for content moderation (so long as these rules themselves abide by Reddit’s general Content Policy), and unlike other profile-based social media platforms, Reddit allows anonymity through the use of pseudonyms. For all of these reasons, one finds a high frequency of link rot on r/conspiracy, as posts linking to external conspiracy media stay up even when the linked content itself disappears from the Web. Consider the following screenshot of an r/conspiracy Parkland post from 23 February 2018, a mere nine days after the Parkland shooting, which demonstrates what conspiracist link rot looks like on Reddit (fig. 1). Titling their thread “A compilation of anomalies from the Parkland shooting that the media won't address. The media wants to control the narrative. Feel free to use this if you find it helpful”, this unknown Redditor frames their post as an intervention against media suppression of suspicious details (“A compilation of anomalies”). Yet the archive this poster hoped to share with likeminded users has all but disintegrated—the poster’s account has been deleted (whether by will or force), and the promised “compilation of anomalies” no longer exists. Instead, the link under the headline sends users to a blank screen with the generic message “If you are looking for an image, it was probably deleted” (fig. 2). Fittingly, the links that the sole commenter assembled to support the original poster are also rife with link rot. Of the five links in the comment, only the first one works as intended; the other four videos have been removed from Google and YouTube, with corresponding error messages informing users that the linked content is inaccessible. Fig. 1: Parkland Link Rot on r/conspiracy. (As a precaution, I have blacked out the commenter’s username.) Fig. 2: Error message received when clicking on the primary link in Figure 1. Returning to Jenny Rice’s theory of “evidentiary acts” (173), how might the broken links in Figure 1 be persuasive despite their inability to transport users to the archive in question? For conspiracy theorists who believe they possess “stigmatized knowledge” (Barkun 26) about the Parkland shooting, link rot paradoxically serves as powerful validation of their beliefs. The unknown user who posted this thread alleges a media blackout of sorts, one in which “the media wants to control the narrative”. This claim, if true, would be difficult to verify. Interested users would have to scour media coverage of Parkland to assess whether the media have ignored the “compilation of anomalies” the poster insists they have uncovered and then evaluate the significance of those oddities. But link rot here produces a powerful evidentiary shortcut: the alleged “compilation of anomalies” cannot be accessed, seemingly confirming the poster’s claims to have secretive information about the Parkland shooting that the media wish to suppress. Indeed, what better proof of media censorship than seeing links to professed evidence deteriorate before your very eyes? In a strange way, then, it is through objective archival failure that broken links function as potent subjective evidence for Parkland conspiracy theories. Comments about Parkland link rot elsewhere on r/conspiracy further showcase how broken links can validate conspiracy theorists’ marginalised belief systems. For example, in a thread titled “Searching for video of Parkland shooting on bitchute”, a Redditor observes, “Once someone gives the link watch it go poof”, implying that links to conspiracy content disappear due to censorship by an unnamed force (“Searching for video”). That nearly everything else on this particular thread suffers from link rot—the original poster, the content of their post, and most of the other comments have since been deleted—seems only to confirm the commentor’s ominous prediction. In another thread about a since-deleted YouTube video supposedly “exposing” Parkland students as crisis actors, a user notes, “You can tell there’s an agenda with how quickly this video was removed by YouTube” (“Video Exposing”). Finally, in a thread dedicated to an alleged “Social Media Purge”, Redditors share strategies for combating link rot, such as downloading conspiracy materials and backing them up on external hard drives. The original poster warns their fellow users that even r/conspiracy is not safe from censorship, for removal of content about Parkland and other conspiracies is “all part of the purge” (“the coming Social Media Purge”). In sum, these comments suggest that link rot on r/conspiracy persuades users that their ideas and their communities are under threat, further entrenching their conspiratorial worldviews. I have argued in this article that link rot has a counterintuitive rhetorical effect: in generating untold numbers of broken links, link rot supplies conspiracy theorists with persuasive evidence for the validity of their beliefs. These and other dead ends on the Internet are significant yet understudied components of digital conspiracy theories that merit greater scholarly attention. Needless to say, I can only gesture here to the sheer scale of dead ends within online conspiracy communities on Reddit and elsewhere. Future research ought to trace other permutations of these dead ends, unearthing how they persuade users from beyond the Internet’s grave. References “A compilation of anomalies from the Parkland shooting that the media won't address. The media wants to control the narrative. Feel free to use this if you find it helpful.” Reddit. &lt;https://www.reddit.com/r/conspiracy/comments/7ztc9l/a_compilation_of_anomalies_from_the_parkland/&gt;. Albright, Aaron. “The 17 Lives Lost at Douglas High.” Miami Herald 21 Feb. 2018.&lt;https://www.miamiherald.com/news/local/community/broward/article201139254.html&gt;. Arkin, Daniel, and Ben Popken. “How the Internet’s Conspiracy Theorists Turned Parkland Students into ‘Crisis Actors’.” NBC News 21 Feb. 2018. &lt;https://www.nbcnews.com/news/us-news/how-internet-s-conspiracy-theorists-turned-parkland-students-crisis-actors-n849921&gt;. Barkun, Michael. A Culture of Conspiracy: Apocalyptic Visions in Contemporary America. 2nd ed. Berkeley: University of California Press, 2013. Brown, Jr., James J. Ethical Programs: Hospitality and the Rhetorics of Software. Ann Arbor: University of Michigan Press, 2015. CBS News. “How Many People Attended March for Our Lives? Crowd in D.C. Estimated at 200,000.” CBS News 25 Mar. 2018. &lt;https://www.cbsnews.com/news/march-for-our-lives-crowd-size-estimated-200000-people-attended-d-c-march/&gt;. Chun, Wendy Hui Kyong. “The Enduring Ephemeral, or the Future Is a Memory.” Critical Inquiry 35.1 (2008): 148-71. &lt;https://www.jstor.org/stable/10.1086/595632&gt;. Curinga, Matthew X. “Critical Analysis of Interactive Media with Software Affordances.” First Monday 19.9 (2014). &lt;https://journals.uic.edu/ojs/index.php/fm/article/view/4757/4116&gt;. Drobnic Holan, Angie, and Amy Sherman. “PolitiFact’s Lie of the Year: Online Smear Machine Tries to Take Down Parkland Students.” PolitiFact 11 Dec. 2018. &lt;http://www.politifact.com/article/2018/dec/11/politifacts-lie-year-parkland-student-conspiracies/&gt;. Kumar, D. Vinay, et al. “URLs Link Rot: Implications for Electronic Publishing.” World Digital Libraries 8.1 (2015): 59-66. March for Our Lives. “Mission and Story.” &lt;https://marchforourlives.com/mission-story/&gt;. Marwick, Alice, and Becca Lewis. Media Manipulation and Misinformation Online. Data &amp; Society Research Institute, 2017. &lt;https://datasociety.net/library/media-manipulation-and-disinfo-online/&gt;. Media Matters Staff. “Alex Jones on Florida High School Shooting: It May Be a False Flag, and Democrats Are Suspects.” Media Matters for America 14 Feb. 2018. &lt;https://www.mediamatters.org/alex-jones/alex-jones-florida-high-school-shooting-it-may-be-false-flag-and-democrats-are-suspects&gt;. Muirhead, Russell, and Nancy L. Rosenblum. A Lot of People Are Saying: The New Conspiracism and the Assault on Democracy. Princeton: Princeton University Press, 2019. “I Posted A 4Chan Link a few days ago, that got deleted here, that mentions the coming Social Media Purge by a YouTube insider. Now we are seeing it happen.” Reddit. &lt;https://www.reddit.com/r/conspiracy/comments/7zqria/i_posted_a_4chan_link_a_few_days_ago_that_got/&gt;. Phillips, Whitney, and Ryan M. Milner. You Are Here: A Field Guide for Navigating Polarized Speech, Conspiracy Theories, and Our Polluted Media Landscape. Cambridge: MIT Press, 2021. r/conspiracy. Reddit. &lt;https://www.reddit.com/r/conspiracy/&gt;. Rhodes, Sarah. “Breaking Down Link Rot: The Chesapeake Project Legal Information Archive's Examination of URL Stability.” Law Library Journal 102. 4 (2010): 581-97. Rice, Jenny. Awful Archives: Conspiracy Theory, Rhetoric, and Acts of Evidence. Columbus: Ohio State UP, 2020. Russo, Carla Herreria. “The Rest of the World Showed Up to March for Our Lives.” Huffington Post 25 Mar. 2018. &lt;https://www.huffpost.com/entry/world-protests-march-for-our-lives_n_5ab717f2e4b008c9e5f7eeca&gt;. “Searching for video of Parkland shooting on bitchute.” Reddit. &lt;https://www.reddit.com/r/conspiracy/comments/ddl1s8/searching_for_video_of_parkland_shooting_on/&gt;. Timberg, Craig, and Drew Harwell. “We Studied Thousands of Anonymous Posts about the Parkland Attack – and Found a Conspiracy in the Making.” Washington Post 27 Feb. 2018. &lt;https://www.washingtonpost.com/business/economy/we-studied-thousands-of-anonymous-posts-about-the-parkland-attack---and-found-a-conspiracy-in-the-making/2018/02/27/04a856be-1b20-11e8-b2d9-08e748f892c0_story.html&gt;. “Video exposing David Hogg and Emma Gonzalez as crisis actors and other strange anomalies involving the parkland shooting.” Reddit. &lt;https://www.reddit.com/r/conspiracy/comments/ae3xxp/video_exposing_david_hogg_and_emma_gonzalez_as/&gt;. Wardle, Claire, and Hossein Derakhshan. Information Disorder: Toward and Interdisciplinary Framework for Research and Policymaking. Council of Europe, 2017. &lt;https://rm.coe.int/information-disorder-toward-an-interdisciplinary-framework-for-researc/168076277c&gt;. Yglesias, Matthew. “The Parkland Conspiracy Theories, Explained.” Vox 22 Feb. 2018. &lt;https://www.vox.com/policy-and-politics/2018/2/22/17036018/parkland-conspiracy-theories&gt;. Zittrain, Jonathan, et al. “The Paper of Record Meets an Ephemeral Web: An Examination of Linkrot and Content Drift within The New York Times.” Social Science Research Network 27 Apr. 2021. &lt;https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3833133&gt;.

<strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidney</strong><strong>s</strong><strong> epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Radom, Poland</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>С.И. Доломатов, В.А. Жуков </strong> <strong>S.I. </strong><strong>Dolomatov, </strong><strong>W. </strong><strong>Zukow</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Эпигенетика почек</strong> <strong>Kidneys epigenetics</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radom, 2019</strong> <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Radom, Poland</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>С.И. Доломатов, В.А. Жуков </strong> <strong>S.I. </strong><strong>Dolomatov, </strong><strong>W. </strong><strong>Zukow</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Эпигенетика почек</strong> <strong>Kidneys epigenetics</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radom, 2019</strong> <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; <strong>Reviewers:</strong> <strong>dr hab. </strong><strong>R</strong><strong>. </strong><strong>Muszkieta, prof. nadzw.</strong><strong> (</strong><strong>Poland</strong><strong>)</strong> <strong>dr hab. M</strong><strong>. </strong><strong>Napierała, prof. nadzw</strong><strong> (</strong><strong>Poland</strong><strong>)</strong> &nbsp; <strong>АННОТАЦИЯ</strong> В книге представлены сведения о роли эпигенетических механизмов в системе контроля функции почек в норме и при патологии. Результаты анализа роли эпигенетического контроля экспрессии генов транспортных и регуляторных белков почки в норме указывают, во-первых, на высокую пластичность процессов изменения экспрессии генов. Во-вторых, иллюстрируют их способность адекватно реагировать на изменения параметров гомеостатических функций почек, что, в свою очередь, позволяет рассматривать данные процессы в качестве еще одного звена управления деятельностью органа наряду с нейро-эндокринными и внутриорганными уровнями гуморального контроля водно-солевого баланса организма. Приведены факты, подчеркивающие вовлеченность гуморальных факторов системного действия и внутрипочечных систем гуморального контроля в процессы эпигенетической перестройки экспрессии генов ренальной паренхимы в норме и при патологии. Также анализируется роль факторов среды в регуляции экспрессии генов. &nbsp; <strong>ANNOTATION</strong> The book provides information about the role of epigenetic mechanisms in the system of monitoring renal function in normal and pathological conditions. The results of the analysis of the role of epigenetic control of gene expression of kidney transport and regulatory proteins normally indicate, firstly, the high plasticity of gene expression change processes. Secondly, they illustrate their ability to adequately respond to changes in the parameters of homeostatic functions of the kidneys, which, in turn, makes it possible to consider these processes as another element in the management of organ activity along with neuro-endocrine and intraorgan levels of the humoral control of the body&rsquo;s water-salt balance. The facts that emphasize the involvement of humoral factors of systemic action and intrarenal systems of humoral control in the processes of epigenetic rearrangement of the expression of renal parenchyma genes in normal and pathological conditions are presented. The role of environmental factors in the regulation of gene expression is also analyzed. &nbsp; <strong>Ключевые слова: почки, эпигенетика.</strong> <strong>Key words: kidneys, epigenetics.</strong> &nbsp; &copy; The Author(s) 2019. This monograph is published with Open Access. Open Access This monograph is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited. &nbsp; &nbsp; Attribution &mdash; You must attribute the work in the manner specified by the author or licensor (but not in any way that suggests that they endorse you or your use of the work). Noncommercial &mdash; You may not use this work for commercial purposes. Share Alike &mdash; If you alter, transform, or build upon this work, you may distribute the resulting work only under the same or similar license to this one. &nbsp; Zawartość jest objęta licencją Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 4.0 &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; <strong>DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.</strong><strong>3270699</strong> &nbsp; <strong>PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Polska ul. 1905 roku 26/28 26-600 Radom Tel: 048 383 66 05 mail: med@rsw.edu.pl &nbsp; <strong>144</strong><strong> p. Number of characters: 2</strong><strong>50</strong><strong> 000 (with abstracts). Number of images:</strong><strong> 4 </strong><strong>x 1000 characters (lump sum) =</strong><strong> 4 </strong><strong>000 characters.</strong> <strong>Total: Number of characters: 2</strong><strong>54</strong><strong> 000 (with abstracts, summaries and graphics) = 6,</strong><strong>35</strong><strong> sheet publications.</strong> <strong>СОДЕРЖАНИЕ</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ВВЕДЕНИЕ</strong> <strong>7</strong> <strong>ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ</strong> <strong>8</strong> <strong>INTRODUCTION</strong> <strong>11</strong> <strong>GENERAL INFORMATION ON EPIGENETIC MECHANISMS</strong> <strong>13</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ВВЕДЕНИЕ И ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ&raquo;</strong> <strong>16</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 1. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ</strong><strong> </strong><strong>ФУНКЦИИ</strong><strong> </strong><strong>ПОЧЕК</strong><strong> </strong><strong>В</strong><strong> </strong><strong>НОРМЕ</strong> <strong>2</strong><strong>1</strong> <strong>1.1. ПЛАСТИЧНОСТЬ СИСТЕМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> <strong>23</strong> <strong>1.2. ЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА В СИСТЕМЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КОНТРОЛЯ ГОМЕОСТАЗА</strong> <strong>27</strong> <strong>1.2.1. АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИН (АВП)</strong> <strong>27</strong> <strong>1.2.2. НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ</strong> <strong>30</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong><strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК В НОРМЕ&raquo;</strong> <strong>33</strong> <strong>ГЛАВА 2. НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> <strong>47</strong> <strong>2.1. ИЗМЕНЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, КАК ФАКТОР ИНДУКЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> <strong>49</strong> <strong>2.2. ГИПОКСИЯ</strong> <strong>50</strong> <strong>2.3. ГИПЕРГЛИКЕМИЯ</strong> <strong>52</strong> <strong>2.4. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ</strong> <strong>54</strong> <strong>2.5. ЭНДОКРИНОПАТИИ</strong> <strong>57</strong> <strong>2.6. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПАТОГЕННЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ</strong> <strong>59</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ&raquo;</strong> <strong>61</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> <strong>69</strong> <strong>3.1. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)</strong> <strong>70</strong> <strong>3.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ.</strong> <strong>76</strong> <strong>3.3. ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА-бета1 </strong> <strong>79</strong> <strong>3.4. МОЛЕКУЛА ОКСИДА АЗОТА (</strong><strong>NO</strong><strong>)</strong> <strong>83</strong> <strong>3.5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ СИСТЕМЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК</strong> <strong>87</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ&raquo;</strong> <strong>89</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 4. БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> <strong>105</strong> <strong>4.1. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ АНАЛИЗА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС В ОНКОЛОГИИ</strong> <strong>107</strong> <strong>4.1.1. Рецепторы к А-</strong><strong>II</strong> <strong>107</strong> <strong>4.1.2. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент (АСЕ-1)</strong> <strong>108</strong> <strong>4.1.3. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент-2 (АСЕ-2) и ось ACE2/Ang-(1&ndash;7)/M</strong><strong>AS</strong><strong>1</strong> <strong>110</strong> <strong>4.1.4. Ангиотензиноген</strong> <strong>111</strong> <strong>4.1.5. (Про)Ренин</strong> <strong>112</strong> <strong>4.2. ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КАК ВОЗМОЖНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ЭКСПРЕССИИ ПРОТЕИНОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ</strong> <strong>114</strong> <strong>4.3. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭКСПРЕССИИ КОМПОНЕНТОВ РАС И ЛОКАЛЬНАЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА</strong> <strong>116</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ&raquo;</strong> <strong>120</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ВВЕДЕНИЕ</strong> &nbsp; Заболевание почек является одной из наиболее актуальных глобальных проблем современной медицины. Данные медицинской статистики показывают неуклонный рост числа нефрологических пациентов, нуждающихся в диализе и трансплантации органа (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Zununi Vahed S. et al., 2016). Дополняет драматичность картины тот факт, что данная тенденция демонстрирует актуальность и в отношении детей, включая новорожденных (Woroniecki R. et al., 2011; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). Проблема носит серьезный характер, но даже привлечение к ее преодолению подходов генетики, основанных на законах моногенного наследования Г. Менделя, не в полной мере решает поставленную задачу. Выводы специалистов по медицинской генетике, изучающих наследование патологических признаков, способствующих повышению рисков возникновения почечной недостаточности, сопровождаются констатацией практической значимости выяснения эпигенетических механизмов поражения ткани почек (K&ouml;ttgen A. et al., 2010; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016; Ma R.C.W., 2016). Действительно, обзоры результатов экспериментальных и клинических исследований, указывают на необходимость более глубокого развития научного направления, связанного с эпигенетическими механизмами патогенеза почечной недостаточности (Thomas M.C., 2016; Witasp A. et al., 2017). Вместе с тем, особенность деятельности почки заключается в том, что различные сегменты ее структурно-функциональной единицы &ndash; нефрона, обладают существенными отличиями между собой, связанными с их транспортными возможностями, набором гуморальных факторов регуляции их активности и физико-химическими параметрами среды микроокружения. Действительно, гомеостатические функции разных отделов нефрона, координируются достаточно сложной системой гуморальных факторов, определяющих физиологические и патофизиологические механизмы реакции почек на изменения параметров водных бассейнов организма и внешних неблагоприятных воздействий. К числу таких гуморальных факторов следует отнести ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) (Lee-Son K., Jetton J.G, 2016), оксид азота (Shirodkar A.V., Marsden P.A., 2011), трансформирующий фактор роста-бета (Shi M. et al., 2011) и т.д. Перечисленные гуморальные факторы контроля органогенеза и гомеостатических функций почек требуют более глубокого изучения, поскольку могут также являться медиаторами структурно-функциональных нарушений ренальной паренхимы, связанных, в том числе и с эпигенетическими преобразованиями процессов транскрипции и трансляции в условиях острой и хронической почечной недостаточности. С этих позиций, актуальность эпигенетического подхода обусловлена тем, что, во-первых, сведения об изменениях экспрессии генов, осуществляющих контроль над биосинтезом и экспрессией протеинов ренальной паренхимы, а также системных и внутрипочечных гуморальных факторов регуляции гомеостатической функции почек могут быть использованы в совершенствовании методов современной лабораторной диагностики заболеваний почек (Kobori H. et al., 2008). Во-вторых, выяснение эпигенетических механизмов патогенеза почечной недостаточности открывает перспективу в разработке принципиально новых фармакологических препаратов, в том числе, контролирующих синтез ренальной паренхимой различных физиологически активных молекул (Marumo T. et al., 2008; Reddy M.A, Natarajan R., 2015). В-третьих, выяснение эпигенетических механизмов прогрессирования почечной недостаточности позволяет по-новому оценить спектр применения и нефропротекторных свойств уже известных и широко применяемых препаратов, действие которых основано на коррекции активности гуморальных систем контроля гомеостатических функций органа (Reddy M.A. et al., 2014; Hayashi K. et al., 2015). Таким образом, мы видим свою задачу в том, чтобы попытаться интегрировать современные достижения молекулярной биологии и биохимии в уже существующую систему научных представлений о физиологических механизмах регуляции деятельности почек и патофизиологических процессах патогенеза становления и прогрессирования почечной недостаточности. Следовательно, цель нашей работы сводится к выяснению нескольких вопросов. Во-первых, какова роль эпигенетической трансформации хроматина и микро РНК в физиологических механизмах регуляции деятельности почек? Во-вторых, какова роль эпигенетических процессов нарушения баланса системного и внутрипочечного метаболизма гуморальных факторов регуляции функции почек в становлении и прогрессировании почечной недостаточности? <strong>ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ</strong> &nbsp; Эпигенетика &mdash; современное научное направление, изучающее механизмы регуляции экспрессии генов. Эпигенетические механизмы не оказывают влияния на первичную структуру нуклеиновых кислот (Beckerman P. et al., 2014) и реализуются процессами метилирования и деметилирования ДНК (van der Wijst M.G.P. et al., 2015), РНК (Saletore Y. et al., 2013) и посттрансляционным процессингом гистоновых белков (Voon H.P.J., Wong L.H., 2016; Jamal A. et al., 2012). По нашему мнению, важно отметить, что процессы синтеза и постранскрипционного процессинга микро РНК находятся под жестким контролем энзимов (Treiber T. et al., 2019; Michlewski G., C&aacute;ceres J.F., 201(). Помимо этого, микро РНК могут выполнять важную функцию в регуляции биосинтеза белка на уровне транскрипции или трансляции (Petrillo F. et al., 2017; Thomas M.J. et al., 2018). По данным авторов цитируемых обзоров, изучение метаболизма микро РНК в различных биологических средах организма способствует разработке принципиально новых методов диагностики и лечения заболеваний почек. Помимо этого, эпигенетические механизмы принимают участие в адаптивных реакциях организма и популяции в ответ на изменения факторов среды через модуляцию экспрессии генов (Zama A.M., Uzumcu M., 2010). Одним из наиболее изученных эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов является процесс метилирования ДНК. Данный процесс заключается в присоединении метиловых групп (CH₃) к одному из четырех видов нуклеотидов ДНК путем образования между ними ковалентной связи, однако, порядок последовательности нуклеотидов в цепи ДНК при этом не меняется (Lister R. et al., 2009;Woroniecki R. et al., 2011). За присоединение метиловых групп к нуклеотидам отвечает один из четырех изоферментов ядерных ДНК-метилтрансфераз (DNMT) &ndash; а именно DNMT1, DNMT2, DNMT3a или DNMT3b (Reddy M.A., Natarajan R., 2015; Efimova O.A. et al., 2012). DNMT1 распознает полуметилированную ДНК (каждую из её цепей) во время репликации (Bechtel W. et al., 2010). DNMT3a и DNMT3b обеспечивают метилирование ДНК de novo, т. е. повторно, в новых сайтах. Функция DNMT2 до сих пор является предметом дискуссии (Jamal A. et al., 2012). ДНК-метилтрансферазы обладают способностью встраивать особые &laquo;метки&raquo; в нуклеиновые кислоты, что приводит к изменению экспрессии данных генов (van der Wijst M.G.P. et al., 2015). Высказывается предположение о том, что эпигенетические &laquo;метки&raquo; в цепи ДНК блокируют процесс транскрипции более двух третей объема ДНК (Ponnaluri V.K.C. et al., 2016). Таким образом, клетки организма применяют ковалентную модификацию ДНК с целью регуляции экспрессии генов по так называемому принципу &ldquo;on/off&rdquo; (Quarta C. et al., 2016). Метилирование ДНК в большинстве случаев происходит на цитозиновом азотистом основании (С), располагающимся в паре с гуанином (G), на так называемых CpG-участках, или CpG-кластерах (Dwivedi R.S. et al., 2011). В человеческом организме около 70-80% CpG-динуклеотидов находятся в метилированном состоянии (Ziller M.J. et al., 2013). Участки цепи ДНК, где плотность CpG-кластеров особенно высока, называют CpG-островками (Zhang D. et al., 2009). Однако процесс метилирования ДНК осуществляется на участках с пониженной плотностью CpG-динуклеотидов (Ziller M.J. et al., 2013). Наряду с процессом метилирования ДНК большое значение в эпигенетической регуляции экспрессии генов имеет процесс деметилирования (van der Wijst M.G.P. et al., 2015; Yefimova O.A. et al., 2012). Деметилирование ДНК &ndash; процесс высвобождения ДНК от метильных групп, который осуществляется при помощи специальных ферментов демиталаз (Auclair G., Weber M., 2012). Кроме того, к эпигенетическим механизмам относят также модификации белков-гистонов в результате процессов ацетилирования, деацетилирования, фосфорилирования, убиквитинирования и др. (Ganai S.A. et al., 2016; Araki Y., Mimura T., 2017;). Процессы ацетилирования и деацетилирования возможны благодаря ряду специфических ферментов &mdash; гистонацетилазам (ацетилтрансферазам, HAT) и гистондеацетилазам (HDAC) (Gong F. et al., 2016). Фосфорилирование же происходит за счет ферментов киназ (фосфотрансфераз) (Araki Y., Mimura T., 2017; Nathan D. et al., 2012). Ковалентная модификация гистонов, как правило, ослабляет связь гистонового кора нуклеосомы и ДНК, что способствует доступности молекулы ДНК для процесса транскрипции (Rossetto D. et al., 2012). Однако, это правило не носит универсальный характер. Например, ацетилирование лизина в положении 27 гистона H3 (H3K27ac) ведёт к усилению экспрессии генов. Сочетание ацетилированного лизина 14 (H3K14ac) и фосфорилированного серина 10 гистона H3 (H3S10ph) так же говорит о повышенной экспрессии генов (Chen K.W., Chen L., 2017). Наряду с этим другие модификации, а именно ацетилирование лизина H2AK5, H2BK20, H3K14, H4K5 и др. и фосфорилирование треонина H3T3 и серина H3S28 и H4S1 аналогично приводят к активированию гена (Araki Y., Mimura T., 2017; Wang Z. et al., 2008; Rossetto D. et al., 2012). Деацетилирование гистонов, напротив, сопровождается инактивацией гена, поскольку влечет за собой конденсацию ДНК и невозможность протекания транскрипции (Ganai S.A. et al., 2016). Посттранскрипционная экспрессия генов регулируется таким эпигенетическим механизмом как интерференция РНК. Интерференция РНК &mdash; это процесс подавления процесса биосинтеза белка (транскрипция, трансляция) при помощи микро РНК (Nabzdyk C.S. et al., 2017). При этом микро РНК может оказывать непосредственное влияние на состояние трансляции (Dwivedi R.S. et al., 2011; Cui J. et al., 2017). Собственно процесс подавления экспрессии генов именуется сайленсингом (Cui J. et al., 2017). МикроРНК &mdash; это класс коротких одноцепочечных некодирующих РНК длиной в 21-24 нуклеотида (Dwivedi R.S. et al., 2011; Zhang D. et al., 2009). За производство микро РНК ответственны эндогенные некодирующие участки ДНК. Помимо трансляции микро РНК обладает способностью подавлять экспрессию генов на стадии транскрипции (Dwivedi R.S. et al., 2011). Все регуляторные эффекты микро РНК встроены в определенную систему эпигенетического контроля функций данной популяции клеток (Dwivedi R.S. et al., 2011). Анализируя современные данные литературы, можно предположить, что эпигенетические механизмы являются важным элементом адаптации на популяционном и организменном уровне, осуществляющим координацию экспрессии генов адекватно изменениям факторов внешней среды. В нашем сознании понятие &laquo;эпигенетические механизмы&raquo; чаще ассоциируются с феноменом фетального программирования. Между тем, их деятельность активно протекает и в постнатальный период онтогенеза. Сложно сказать в чем именно может иметь место несовершенство этой формы адаптивного ответа, однако, ее реализация зачастую сопряжена с активацией патогенетических механизмов различных систем органов. <strong>INTRODUCTION</strong> &nbsp; Kidney disease is one of the most pressing global problems of modern medicine. Medical statistics show a steady increase in the number of nephrological patients in need of dialysis and organ transplantation (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Zununi Vahed S. et al., 2016). The drama of the picture complements the fact that this trend also shows relevance for children, including newborns (Woroniecki R. et al., 2011; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). The problem is serious, but even the attraction of genetics approaches based on the monogenic inheritance laws of G. Mendel to its overcoming does not fully solve the problem posed. The findings of specialists in medical genetics who study the inheritance of pathological signs that increase the risk of renal failure are accompanied by a statement of the practical importance of finding out the epigenetic mechanisms of kidney tissue damage (K&ouml;ttgen A. et al., 2010; Lee-Son K., Jetton JG, 2016; Ma RCW, 2016). Indeed, reviews of the results of experimental and clinical studies indicate the need for a deeper development of the scientific direction related to the epigenetic mechanisms of the pathogenesis of renal failure (Thomas M.C., 2016; Witasp A. et al., 2017). At the same time, the peculiarity of the kidney activity is that the various segments of its structural and functional unit, the nephron, have significant differences among themselves related to their transport capabilities, a set of humoral factors regulating their activity and the physicochemical parameters of the microenvironment. Indeed, the homeostatic functions of different parts of the nephron are coordinated by a rather complex system of humoral factors that determine the physiological and pathophysiological mechanisms of the reaction of the kidneys to changes in the parameters of the body&rsquo;s water basins and external adverse effects. These humoral factors include the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) (Lee-Son K., Jetton JG, 2016), nitric oxide (Shirodkar AV, Marsden PA, 2011), transforming growth factor-beta (Shi M. et al., 2011), etc. The listed humoral factors controlling organogenesis and homeostatic functions of the kidneys require further study, since they can also mediate structural and functional disorders of the renal parenchyma, including epigenetic transformations of transcription and translation in conditions of acute and chronic renal failure. From this point of view, the relevance of the epigenetic approach is due to the fact that, firstly, information on changes in the expression of genes that control biosynthesis and expression of renal parenchyma proteins, as well as systemic and intrarenal humoral factors regulating the homeostatic function of the kidneys can be used to improve modern methods. laboratory diagnosis of kidney disease (Kobori H. et al., 2008). Secondly, the clarification of the epigenetic mechanisms of renal failure pathogenesis opens up the prospect of developing fundamentally new pharmacological drugs, including those controlling the synthesis of renal parenchyma of various physiologically active molecules (Marumo T. et al., 2008; Reddy MA, Natarajan R., 2015) . Third, clarifying the epigenetic mechanisms of progression of renal failure allows us to re-evaluate the range of applications and the nephroprotective properties of already known and widely used drugs, which are based on correcting the activity of the humoral control systems of homeostatic organ functions (Reddy MA et al., 2014; Hayashi K . et al., 2015). Thus, we see our task in trying to integrate modern advances in molecular biology and biochemistry into the already existing system of scientific ideas about the physiological mechanisms of regulating kidney activity and the pathophysiological processes of the pathogenesis of renal failure and progression. Consequently, the goal of our work comes down to clarifying a few questions. First, what is the role of epigenetic transformation of chromatin and micro RNA in the physiological mechanisms of regulation of kidney activity? Secondly, what is the role of the epigenetic processes of imbalance of the systemic and intrarenal metabolism of humoral factors regulating the function of the kidneys in the formation and progression of renal failure? <strong>GENERAL INFORMATION ON EPIGENETIC MECHANISMS</strong> &nbsp; Epigenetics is a modern scientific direction that studies the mechanisms of regulation of gene expression. Epigenetic mechanisms do not affect the primary structure of nucleic acids (Beckerman P. et al., 2014) and are implemented by DNA methylation and demethylation processes (van der Wijst MGP et al., 2015), RNA (Saletore Y. et al., 2013) and post-translational processing of histone proteins (Voon HPJ, Wong LH, 2016; Jamal A. et al., 2012). In our opinion, it is important to note that the processes of synthesis and post-transcriptional processing of micro RNA are tightly controlled by enzymes (Treiber T. et al., 2019; Michlewski G., C&aacute;ceres JF, 201 (). In addition, micro RNA can perform an important function in the regulation of protein biosynthesis at the level of transcription or translation (Petrillo F. et al., 2017; Thomas MJ et al., 2018). According to the authors of the cited reviews, the study of the metabolism of micro RNA in various biological media of the body contributes to the development of fundamentally new diagnostic methods and kidney disease treatment. of this, epigenetic mechanisms are involved in adaptive responses of the organism and population in response to changes in environmental factors through modulation of gene expression (Zama A.M., Uzumcu M., 2010). One of the most studied epigenetic mechanisms of regulation of gene expression is the process of DNA methylation. This process involves the addition of methyl groups (CH3) to one of four types of DNA nucleotides by forming a covalent bond between them, however, the order of the sequence of nucleotides in the DNA chain does not change (Lister R. et al., 2009; Woroniecki R. et al., 2011). One of the four nuclear DNA methyltransferase isoenzymes (DNMT), namely DNMT1, DNMT2, DNMT3a or DNMT3b, is responsible for the addition of methyl groups to nucleotides (Reddy M.A., Natarajan R., 2015; Efimova O.A. et al., 2012). DNMT1 recognizes semi-methylated DNA (each of its chains) during replication (Bechtel W. et al., 2010). DNMT3a and DNMT3b provide de novo methylation of DNA, i.e., repeatedly, in new sites. The DNMT2 function is still under discussion (Jamal A. et al., 2012). DNA methyltransferases have the ability to embed specific &ldquo;tags&rdquo; in nucleic acids, which leads to changes in the expression of these genes (van der Wijst M.G.P. et al., 2015). It is suggested that epigenetic &ldquo;tags&rdquo; in the DNA chain block the transcription process for more than two thirds of the DNA volume (Ponnaluri V.K.C. et al., 2016). Thus, the cells of an organism use covalent modification of DNA in order to regulate gene expression according to the so-called &ldquo;on / off&rdquo; principle (Quarta C. et al., 2016). DNA methylation in most cases occurs on the cytosine nitrogen base (C), which is paired with guanine (G), on the so-called CpG sites, or CpG clusters (Dwivedi R.S. et al., 2011). In the human body, about 70-80% of CpG dinucleotides are in the methylated state (Ziller M.J. et al., 2013). The portions of the DNA chain where the density of CpG clusters is particularly high are called CpG islands (Zhang D. et al., 2009). However, the process of DNA methylation is carried out in areas with low density of CpG dinucleotides (Ziller M.J. et al., 2013). Along with the process of DNA methylation, the process of demethylation is of great importance in the epigenetic regulation of gene expression (van der Wijst M.G.P. et al., 2015; Yefimova O.A. et al., 2012). DNA demethylation is the process of DNA release from methyl groups, which is carried out with the help of special enzymes of demetallas (Auclair G., Weber M., 2012). In addition, modifications of histone proteins as a result of acetylation, deacetylation, phosphorylation, ubiquitination, etc. are also considered epigenetic mechanisms (Ganai S.A. et al., 2016; Araki Y., Mimura T., 2017;). Acetylation and deacetylation processes are possible due to a number of specific enzymes - histone acetylases (acetyltransferases, HAT) and histone deacetylases (HDAC) (Gong F. et al., 2016). Phosphorylation occurs at the expense of enzymes of kinases (phosphotransferases) (Araki Y., Mimura T., 2017; Nathan D. et al., 2012). Covalent modification of histones, as a rule, weakens the connection between the histone core of the nucleosome and DNA, which contributes to the availability of the DNA molecule for the transcription process (Rossetto D. et al., 2012). However, this rule is not universal. For example, acetylation of lysine at position 27 of histone H3 (H3K27ac) leads to increased gene expression. The combination of acetylated lysine 14 (H3K14ac) and phosphorylated serine 10 histone H3 (H3S10ph) also indicates increased gene expression (Chen K.W., Chen L., 2017). Along with this, other modifications, namely acetylation of lysine H2AK5, H2BK20, H3K14, H4K5, etc., and threonine H3T3 and serine H3S28 and H4S1 phosphorylation similarly lead to gene activation (Araki Y., Mimura T., 2017; Wang Z. et al ., 2008; Rossetto D. et al., 2012). On the contrary, histone deacetylation is accompanied by gene inactivation, as it entails DNA condensation and the impossibility of transcription (Ganai S.A. et al., 2016). Post-transcriptional gene expression is regulated by such an epigenetic mechanism as RNA interference. RNA interference is the process of suppressing the process of protein biosynthesis (transcription, translation) using micro RNA (Nabzdyk C.S. et al., 2017). At the same time, micro RNA can have a direct impact on the state of translation (Dwivedi R.S. et al., 2011; Cui J. et al., 2017). The actual process of suppressing gene expression is called silencing (Cui J. et al., 2017). MicroRNA is a class of short single-stranded non-coding RNAs of 21-24 nucleotides in length (Dwivedi R.S. et al., 2011; Zhang D. et al., 2009). Endogenous noncoding regions of DNA are responsible for the production of micro RNA. In addition to translation, micro RNA has the ability to suppress gene expression at the transcription stage (Dwivedi R.S. et al., 2011). All regulatory effects of micro RNA are embedded in a specific system of epigenetic control of the functions of a given cell population (Dwivedi R.S. et al., 2011). Analyzing modern literature data, it can be assumed that epigenetic mechanisms are an important element of adaptation at the population and organism level, coordinating the expression of genes adequately to changes in environmental factors. In our consciousness, the concept of &ldquo;epigenetic mechanisms&rdquo; is more often associated with the phenomenon of fetal programming. Meanwhile, their activity is actively proceeding in the postnatal period of ontogenesis. It is difficult to say exactly what the imperfection of this form of adaptive response can take place, however, its implementation often involves activation of the pathogenetic mechanisms of various organ systems. <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ВВЕДЕНИЕ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Reddy M.A, Natarajan R. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases Kidney Int. 2015 88(2): 250&ndash;261 doi:10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 2.Uwaezuoke S.N., Okafor H.U., Muoneke V.N. et al. Chronic kidney disease in children and the role of epigenetics: Future therapeutic trajectories. Biomed Rep. 2016; 5(6): 660&ndash;664 doi: 10.3892/br.2016.781 &nbsp; 3.Zununi Vahed S., Samadi N., Mostafidi E. et al. Genetics and Epigenetics of Chronic Allograft Dysfunction in Kidney Transplants. Iran J Kidney Dis. 2016;10(1):1-9 &nbsp; 4.Lee-Son K., Jetton J.G. AKI and Genetics: Evolving Concepts in the Genetics of Acute Kidney Injury: Implications for Pediatric AKI. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 61&ndash;68 doi:10.1055/s-0035-1557112 &nbsp; 5.Woroniecki R., Gaikwad A., Susztak K. Fetal environment, epigenetics, and pediatric renal disease. Pediatr Nephrol. 2011; 26(5): 705&ndash;711 doi: 10.1007/s00467-010-1714-8 &nbsp; 6.K&ouml;ttgen A., Pattaro C., B&ouml;ger C.A. et al. Multiple New Loci Associated with Kidney Function and Chronic Kidney Disease: The CKDGen consortium. Nat Genet. 2010; 42(5): 376&ndash;384 doi: 10.1038/ng.568 &nbsp; 7.Ma R.C.W. Genetics of cardiovascular and renal complications in diabetes. J Diabetes Investig. 2016; 7(2): 139&ndash;154 doi: 10.1111/jdi.12391 &nbsp; 8.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016;16:31 doi 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 9.Witasp A., Van Craenenbroeck A.H., Shiels P.G. et al. Current epigenetic aspects the clinical kidney researcher should embrace. Clinical Science. 2017; 131:1649&ndash;1667 doi:10.1042/CS20160596 &nbsp; 10.Shirodkar A.V., Marsden P.A. Epigenetics in cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol. 2011; 26(3): 209&ndash;215 doi:10.1097/HCO.0b013e328345986e &nbsp; 11.Shi M., Zhu J., Wang R. et al. Latent TGF-&beta; structure and activation. Nature. 2011; 474(7351): 343&ndash;349 doi: 10.1038/nature10152 &nbsp; 12.Kobori H., Katsurada A., Miyata K. et al. Determination of plasma and urinary angiotensinogen levels in rodents by newly developed ELISA. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(5): F1257&ndash;F1263 doi: 10.1152/ajprenal.00588.2007 &nbsp; 13.Marumo T., Hishikawa K., Yoshikawa M., Fujita T. Epigenetic Regulation of BMP7 in the Regenerative Response to Ischemia. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(7): 1311&ndash;1320 doi: 10.1681/ASN.2007091040 &nbsp; 14.Hayashi K., Sasamura H., Nakamura M. et al. Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. Kidney Int. 2015;88(4):745-753 doi: 10.1038/ki.2015.178 &nbsp; 15.Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi: 10.1038/ki.2013.387 &nbsp; 16.Kobori H., Kamiyama M., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Cardinal Role of the Intrarenal Renin-Angiotensin System in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. J Investig Med. 2013; 61(2): 256&ndash;264 doi:10.231/JIM.0b013e31827c28bb &nbsp; 17.Beckerman P., Ko Y.-A., Susztak K. Epigenetics: a new way to look at kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29(10): 1821&ndash;1827 doi: 10.1093/ndt/gfu026 &nbsp; 18.van der Wijst M.G.P., Venkiteswaran M., Chen H. et al. Local chromatin microenvironment determines DNMT activity: from DNA DNMT activity: from DNA methyltransferase to DNA demethylase or DNA dehydroxymethylase. Epigenetics. 2015; 10(8): 671&ndash;676 doi:10.1080/15592294.2015.1062204 &nbsp; 19.Saletore Y.,Chen-Kiang S., Mason C.E. Novel RNA regulatory mechanisms revealed in the epitranscriptome. RNA Biol. 2013; 10(3): 342&ndash;346 doi: 10.4161/rna.23812 &nbsp; 20.Voon H.P.J., Wong L.H. New players in heterochromatin silencing: histone variant H3.3 and the ATRX/DAXX chaperone. Nucleic Acids Res. 2016; 44(4): 1496&ndash;1501 doi: 10.1093/nar/gkw012 &nbsp; 21.Jamal A., Man H.S.J., Marsden P.A. Gene Regulation in the Vascular Endothelium: Why Epigenetics Is Important for the Kidney. Semin Nephrol. 2012; 32(2): 176&ndash;184 doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.02.009 &nbsp; 22.Treiber T., Treiber N., Meister G. Publisher Correction: Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(5):321 doi: 10.1038/s41580-019-0106-6 23.Michlewski G., C&aacute;ceres J.F. Post-transcriptional control of miRNA biogenesis. RNA. 2019;25(1):1-16 doi: 10.1261/rna.068692.118 &nbsp; 24.Petrillo F., Iervolino A., Zacchia M., Simeoni A., Masella C., Capolongo G., Perna A., Capasso G., Trepiccione F. MicroRNAs in Renal Diseases: A Potential Novel Therapeutic Target. Kidney Dis (Basel). 2017;3(3):111-119 doi: 10.1159/000481730 25.Thomas M.J., Fraser D.J., Bowen T. Biogenesis, Stabilization, and Transport of microRNAs in Kidney Health and Disease. Noncoding RNA. 2018;4(4). pii: E30 doi: 10.3390/ncrna4040030 &nbsp; 26.Zama A.M., Uzumcu M. Epigenetic effects of endocrine-disrupting chemicals on female reproduction: An ovarian perspective. Front Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 420&ndash;439 doi:10.1016/j.yfrne.2010.06.003 &nbsp; 27.Lister R., Pelizzola M., Dowen R.H. et al. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature. 2009; 462: 315-322 doi: 10.1038/nature08514 &nbsp; 28.Efimova O.A., Pendina A.A., Tikhonov A.V. et al. DNA methylation - a major mechanism of human genome reprogramming and regulation. Medical Genetics. 2012; 4(118): 10-18 &nbsp; 29.Bechtel W., McGoohan S., Zeisberg E.M. et al. Methylation determines fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. Nat Med. 2010; 16(5): 544&ndash;550 doi: 10.1038/nm.2135 &nbsp; 30.Ponnaluri V.K.C., Ehrlich K.C., Zhang G., Lacey M., Johnston D., Pradhan S., Ehrlich M. Association of 5-hydroxymethylation and 5-methylation of DNA cytosine with tissue-specific gene expression. Epigenetics. 2016; 12(2): 123-138 doi: 10.1080/15592294.2016.1265713 &nbsp; 31.Quarta C., Shneider R., Tschӧp M.H. Epigenetic ON/OFF Switches for Obesity. Cell. 2016; 164(3): 341-342 doi: 10.1016/j.cell.2016.01.006 &nbsp; 32.Dwivedi R.S., Herman J.G., McCaffrey T. et al. Beyond genetics: epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011; 79(1): 23-32 doi: 10.1038/ki.2010.335 &nbsp; 33.Ziller M.J., Gu H., M&uuml;ller F., Donaghey J. et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature. 2013; 500(7463): 477-481. doi: 10.1038/nature12433 <strong>ГЛАВА 1. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong> <strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ</strong><strong> </strong><strong>ФУНКЦИИ</strong><strong> </strong><strong>ПОЧЕК</strong><strong> </strong><strong>В</strong><strong> </strong><strong>НОРМЕ</strong><strong> </strong> &nbsp; &nbsp; Эпигенетические системы управления экспрессии генов выполняют принципиально важную функцию на разных этапах онтогенеза. Например, у плода они координируют нормальное течение нефрогенеза. В зрелом возрасте эпигенетические механизмы тесно вовлечены в систему контроля гомеомтатических функций органа. Процессы снижения функции почек у пожилых людей также тесно связаны с эпигенетическими механизмами. Оценивая роль эпигенетических механизмов в процессах органогенеза почки, необходимо отметить роль метилирования гистонов в цитодифференцировке эмбриональных клеток (Adli M. et al., 2015). Наряду с этим, подчеркивается роль баланса активности гистоновых ацетилтрансфераз и деацетилаз в регуляции экспрессии генов на ранних стадиях органогенеза почки (Hilliard S.A, El-Dahr S.S., 2016). Высказывается мнение о том, что некоторые деацетилазы гистоновых белков (HDAC1 and HDAC2) могут быть критически важны для процессов развития канальцевого и сосудистого компонентов нефрона на ранних стадиях онтогенеза почки (Liu H. et al., 2018). Наряду с этим, в литературе имеются даные о том, что синтез некодидурющих РНК и реакции ацетилирования гистонов выполняют важную роль в формировании юкста-гломерулярного аппарата (ЮГА) в процессе нефрогенеза (Martini A.G., Danser A.H.J., 2017). С другой стороны, внутриорганная продукция компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на ранних этапах онтогенеза также критически важна для координации гисто- и органогенеза. Установлено, что избыточное потребление хлорида натрия во время беременности может нарушать эти процессы через изменения активности внутриорганной экспрессии компонентов РАС и продукции оксида азота в тканях плода (Stocher D.P. et al., 2018). Анализ роли метилтрансфераз и деметилаз, а также гистон-ацетилтрансфераз и гистон-деацетилаз в процессах нефрогенеза позволил выявить определенные закономерности динамики активности данных групп ферментов по мере формирования нефрона (Hilliard S.A., El-Dah S.S., 2016). Авторы цитируемого обзора сопоставляют процессы нефрогенеза с топологией и динамикой во времени активности систем ковалентной модификации хроматина: остатков лизина в составе гистонов (H3K), остатков аргинина в составе гистонов (H3R) и молекулы ДНК. Наряду с процессами ковалентной модификации хроматина, механизмы транскрипции и метаболизма некодирующих РНК также могут иметь принципиально важное значение для нормального течения морфогенеза почки млекопитающих (Ho J., Kreidberg J.A., 2012). В настоящее время роль микро РНК в процессах органогенеза почки изучено достаточно подробно. В литературе имеются сведения о том, что некоторые семейства микро РНК критически важны для морфогенеза сосудисто-клубочкового и канальцевого отделов почки (Trionfini P., Benigni A., 2017). Возможно, эпигенетические механизмы органогенеза почки находятся под контролем гормонов системного действия материнского организма. В частности, показано, что такой способностью может обладать мелатонин (Tain Y.-L. et al., 2017). По мнению авторов, мелатонин обладает способностью контролировать не только формирование архитектуры нефрона, но и регулировать уровень активности внутрипочечной системы NO-синтаз и ренин-ангиотензиновой системы плода через интенсивность метилирования ДНК и ацетилирования белков гистонов. Кроме того, показано, что инсулин также обладает выраженным влиянием на состояние эпигенетических механизмов в тканях почки человека (Lay A.C., Coward R.J.M., 2018). В литературе приводятся данные о том, что гипометилирование хроматина на уровне нейро-эндокринного звена контроля деятельности почки &mdash; одна из причин увядания гомеостатической функции органа в преклонном возрасте (Murgatroyd C. et al., 2010). Дальнейшие исследования позволили установить важное значение роли метилирования хроматина в возрастных изменениях системы контроля водно-солевого баланса у млекопитающих (Greenwood M.P. et al., 2018). В литературе уделяется внимание роли микро РНК и ковалентной модификации хроматина в процессах возрастных нарушений функции почек человека (Shiels P.G. et al., 2017). На основе анализа роли деацетилаз гистонов SIRT1 и SIRT3 в регуляции обменных процессов почки, делается вывод о том, что данная группа ферментов обладает выраженным нефропротекторным свойством, обеспечивая сдерживание процессов старения тканей органа (Morigi M. et al., 2018). <strong>1.1. ПЛАСТИЧНОСТЬ СИСТЕМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ </strong> &nbsp; Как уже отмечалось выше, в зрелом возрасте эпигенетические механизмы сохраняют за собой важное место в регуляции функции почек, в частности, адаптивных реакций ренальной паренхимы. Необходимо подчеркнуть, что эпигенетические механизмы контроля биосинтеза белка сохраняют высокий уровень пластичности в зрелом возрасте. Иллюстрируя высокие показатели пластичности обсуждаемых процессов, можно упомянуть роль метилирования ДНК в формировании суточного ритма поведенческой активности млекопитающих (Azzi A. et al., 2014). Следовательно, есть основания полагать, что молекулярные механизмы регуляции экспрессии генов могут непосредственно координировать адаптивные реакции ренальной паренхимы. Возможно, эпигенетические механизмы, наряду с нейро-гуморальными системами контроля водно-солевого обмена, принимают участие в регуляции гомеостатических функций почек. В ряде публикаций указывается, что стимулом для молекулярных механизмов управления экспрессии генов, как правило, является динамика параметров констант водно-солевого баланса организма. Результаты более ранних исследований показали, что метилтрансфераза гистонов Dot1a непосредственно определяет альдостерон-зависимую транскрипцию гена EnaC-альфа в дистальных отделах нефрона (Zhang D. et al., 2009). Согласно данным литературы, состояние посттранскрипционного процессинга предшественника микроРНК в проксимальных нефроцитах может выполнять ключевую роль в адаптации канальцевого эпителия к ишемии, возможно, участвуя в патогенезе реперфузионного поражения S3-сегмента (Wei Q. et al., 2010). Подчеркивается, что интенсивность репаративных реакций ренальной паренхимы может контролироваться некодирующими РНК и состоянием метилирования Н2А и Н3 гистонов (Chou Y.-H. et al., 2017). В литературе имеются сведения о том, что у некоторых видов млекопитающих в адаптивных реакциях почки на острые изменения системных параметров водно-солевого обмена могут принимать участие механизмы регуляции экспрессии генов (MacManes M.D., 2017). Наряду с этим, в проксимальном сегменте нефрона объектом регуляторного влияния эпигенетических механизмов являются гены субъединиц натрий\калиевой АТФазы базолатеральной мембраны эпителия (Taub M., 2018). По мнению автора цитируемого обзора, сигналом для активации/инктивации транскрипции указанных генов может служить концентрация натрия в люминальной жидкости, а непосредственная реализация поступающих сигналов определяется интенсивностью ацетилирования гистонов. Наряду с этим, изменения внутриклеточной концентрации натрия в эпителии проксимального сегмента нефрона и тонкой восходящей петли Генле также может оказывать прямое влияние на состояние транскрипции генов транспортных белков, экспрессируемых данной популяцией нефроцитов (Gildea J.J. et al., 2018). Приводятся данные о том, что содержание натрия в рационе питания оказывает влияние на экспрессию генов белков-транспортеров натрия (ENaC и Na-Cl-котранспортер) в дистальном отделе нефрона (Ivy J.R. et al., 2018). С другой стороны, показано, что гипонатриевая диета стимулирует гипометилирование гена альдостерон-синтазы через активацию РАС (Takeda Y. et al., 2018). Привлекает внимание тот факт, что ядерные деацетилазы ренальной паренхимы (SIRT1,3,6,7) обладают способностью регулировать экспрессию ряда белков в тканях почки, имеющих фундаментальное значение для гомеостатических функций органа (Morigi M. et al., 2018). В частности, авторы обзора сообщают, что SIRT1 непосредственно регулирует экспрессию альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала, эндотелиальной NO-синтазы и рецептора к ангиотензину-2 (AT1R) в подоцитах и гладкомышечных волокнах кровеносных сосудов почки. По данным авторов SIRT3 участвует в регуляции обменных процессов в митохондриях, обладает противовоспалительным и противосклерозирующим действием. Белок SIRT6 также необходим для сдерживания просклерозирующих факторов. Следует отметить, что, наряду с ковалентной модификацией хроматина, важная роль в эпигенетическом контроле ренального транспорта веществ отводится некодирующим РНК (Hua J.X. et al., 2012). Показана важная роль микро РНК в регуляции транспорта натрия в эпителии нефрона (Mladinov D. et al., 2013). Наряду с ионорегулирующей функцией почек, установлено, что некодирующие РНК могут принимать участие в управлении осморегулирующей функцией почек млекопитающих (Huang W. et al., 2011; Luo Y. et al., 2014). Авторы цитируемых публикаций указывают на роль микро РНК в регуляции экспрессии транспортных белков медуллярных сегментов нефрона в ответ на острый гиперосмотический стимул. Следует отметить, что в норме экспрессия некоторых типов микро РНК в корковом и мозговом слое почки имеет четкие отличия (Chandrasekaran K. et al., 2012; Ichii O., Horino T., 2018). Приводится информация о непосредственном влиянии гиперосмотического стимула на экспрессию строго определенных типов микро РНК во внутренней медулле почки (Chandrasekaran K. et al., 2012). Вместе с тем, авторы обращают внимание на тот факт, что состояние метаболизма микро РНК в ренальной паренхиме может регулироваться гуморальными факторами нейро-эндокринного звена контроля гомеостатических функций почек. При этом микро РНК осуществляют контроль транспорта ионов не только в почке, но и системные параметры ионного гомеостаза (Hua J.X. et al., 2012). В ряде публикаций подчеркивается тезис о том, что микро РНК могут осуществлять постоянную тонкую регуляцию обменных процессов в ренальной паренхиме. Например, имеются сообщения о роли микро РНК в регуляции обменных процессов в подоцитах, в зависимости от возможных изменений величины гидростатического давления в клубочке и химического состава ультрафильтрата (Trionfini P., Benigni A., 2017). Одним из наиболее перспективных направлений исследований роли микро РНК в регуляции деятельности почки является анализ взаимосвязи внутриорганного метаболизма микро РНК и их содержания в биологических средах организма (Thomas M.J. et al., 2018). С точки зрения практической медицины, ценность таких исследований обусловлена необходимостью внедрения новых методов диагностики и терапии заболеваний почек (Trionfini P., Benigni A., 2017; Thomas M.J. et al., 2018). Вместе с тем, значительное внимание уделяется роли гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек в регуляции эспрессии генов в ренальной паренхиме (Hirohama D. et al., 2018; Lu C.C. et al., 2018). Приводятся данные о молекулярных механизмах регуляции локальной экспрессии белков-компонентов РАС (Martini A.G. et al., 2017; Lu C.C. et al., 2018). Ранее была показана роль микро РНК в регуляции экспрессии генов ренина (Sequeira-Lopez M.L.S. et al., 2010). В настоящее время установлена роль метилирования ДНК, ацетилирования и метилирования гистонов канальцевого эпителия в управлении экспрессией гена ангиотензиногена (Marumo T. et al., 2015). Показано участие метилирования ДНК, ковалентной модификации гистонов и метаболизма микро РНК в экспрессии генов ренина в почке (Martini A.G., Danser A.H.J., 2017). С другой стороны, выявлено значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в регуляции экспрессии генов транспортных белков канальцевого отдела нефрона в ответ на изменение физиологических констант водно-солевого баланса (Hirohama D. et al., 2018). Установлено, что ковалентная модификация гистонов (метилирование и ацетилирование) может принимать участие в контроле экспрессии гена атриального натрийуретического пептида (Hohl M. et al., 2013). Сообщается, что эпигенетический контроль экспрессии гена атриального натрийуретического пептида способствует адаптивным изменениям продукции гормона (Sergeeva I.A. et al., 2016). При этом, атриальный натрийуретический пептид также рассматривается в качестве индуктора эпигенетических механизмов, реализуемых через специфические микро РНК (Li Y. et al., 2016). Не меньший интерес привлекают сведения о влиянии острого осмотического стимула на эпигенетические системы контроля синтеза аргинин-вазопрессина - АВП (Hayashi M. et al., 2006; Greenwood M.P. et al., 2016). Необходимо отметить, что половые стероидные гормоны также могут оказывать влияние на экспрессию гена АВП при участии эпигенетических механизмов (Augera C.J. et al., 2011). Поскольку канальцевые эффекты АВП реализуются при участии специфических поробразующих белков &mdash; аквапоринов, в частности, при участии аквапорина-2 (AQP2), привлекают интерес сведения о значении эпигенетического контроля данного белка (Park E.-J., Kwon T.H.; 2015; Jung H.J., Kwon T.-H.; 2016). <strong>1.2. ЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА В СИСТЕМЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КОНТРОЛЯ ГОМЕОСТАЗА </strong> &nbsp; Предполагая определенную роль эпигенетических механизмов в регуляции гомеостатических функций почек и адаптивных изменениях органа, по нашему мнению, необходимо проанализировать, во-первых, информацию о роли эпигенетических механизмов в модуляции экспрессии генов белковых гормонов-регуляторов водно-солевого обмена. Во-вторых, свойства гуморальных факторов системного действия, как возможных индукторов эпигенетической трансформации ренальной паренхимы. Общеизвестна роль аргинин-вазопрессина, как системного регулятора осмотического гомеостаза, определяющего острую и точную реакцию организма на изменение пищевого и внутривенного поступления жидкости осмотически активных веществ (Bourque C.W., 2008; Thornton S.N.; 2010; Greenwood M.P. et al., 2015; Park E.-J., Kwon T.-H., 2015). Физиологическая роль ренин-ангиотензиновой системы определяется, как контролем реабсорбции весьма значительного объема ультрафильтрата, растворенных в нем натрия и калия, а также других жизненно важных компонентов ультрафильтрата (Zhuo J.L., Li X.C., 2001; Kurtz A., 2012; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2018). Таким образом, Ангиотензин-II принимает участие в регуляции показателей ионного, осмотического, волемического, кислотно-основного гомеостаза, а также регулирует тонус кровеносных сосудов. Атриальный (мозговой) натрий уретический пептид &mdash; важнейший гуморальный регулятор волемического гомеостаза, определяющий выведение натрия и жидкости на уровне дистального отдела нефрона (Kuwahara К., Nakao К., 2010; Nakagawa Y. et al., 2019). &nbsp; 1.2.1. АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИН (АВП) &nbsp; Результаты более ранних исследований позволили установить, что изменения физиологических констант осмотического и волемического гомеостаза оказывают влияние на уровни транскрипции гена аргинин вазопрессина (АВП) (Kondo N. et al., 2004). Кроме того, авторами цитируемой публикации была выявлена корреляция между концентрацией катионов натрия во внеклеточной жидкости и уровнем экспрессии гена аргинин вазопрессина. Было продемонстрировано также резкое усиление транскрипции гена АВП под влиянием осмотического стимула (Hindmarch C.C.T., Murphy D., 2010). Наряду с этим, было показано, что гиперосмотический стимул усиливает транскрипцию ряда генов, белки которых аккумулируются в задней доли гипофиза (Hindmarch C. et al., 2006). Выявлено, что активация транскрипции гена аргинин вазопрессина, под влиянием осмотического воздействия, демонстрирует более выраженную чувствительность к стимулу, в сравнении с другими нейропептидами задней доли гипофиза (Yue C. et al., 2008). Сложность вопроса в том, что к осмотическому стимулу чувствительны также гены гипоталамо-гипофизарной оси, принимающие участие в регуляции репродуктивной сферы (Qiu J. et al., 2007). В то же время, было установлено, что осмотические нагрузки оказывают специфическое влияние на экспрессию вполне определенной группы генов в супраоптическом ядре крысы (Johnson K.R. et al., 2015). При этом, необходимо отметить, что, вероятно, ген аргинин вазопрессина содержит нуклеотидную последовательность в области промотора, обладающей чувствительностью к изменениям показателей осмотического гомеостаза (Ponzio T.A. et al., 2012). Авторами установлено отличие в первичной последовательности нуклеотидов данного участка генов аргинин вазопрессина и окситоцина. Далее, сопоставляя классическую схему физиологического контроля осмотического гомеостаза и факты, подтверждающие участие эпигенетических механизмов, опираясь на выше изложенные результаты исследований, мы констатируем, что показатель экспрессии гена аргинин вазопрессина обладает чувствительностью к сдвигам осмоляльности внеклеточной жидкости организма. Вероятный механизм влияния физико-химических условий внеклеточной жидкости (концентрации хлорида натрия во внеклеточной жидкости) на состояние транскрипции гена аргинин вазопрессина, в основном, подтвердили ранее выполненные наблюдения (Kondo N. et al., 2004; Hindmarch C.C., Murphy D., 2010). При этом отмечается, что АВП, помимо регуляции осмотического гомеостаза, может отвечать за поведенческие реакции, поэтому, с точки зрения авторов, нарушения осмотического гомеостаза могут негативно отражаться на адаптивных поведенческих реакциях (Mitchell N.C. et al., 2018). Показано, что экспрессия гена аргинин вазопрессина демонстрирует высокий уровень пластичности, и что интенсивность метилирования ДНК в области помотора гена гормона может существенно изменяться в зависимости от состояния показателей осмотического гомеостаза организма (Greenwood M.P. et al., 2016). Сообщается о видоспецифических молекулярных механизмах, вовлеченных в индукцию транскрипции аргинин вазопрессина, на фоне дегидратации организма (Stewart L. et al., 2011). Высокий уровень пластичности эпигенетических систем контроля биосинтеза аргинин вазопрессина подтверждается тем фактом, что усиление транскрипции гена гормона регистрируется в условиях острого гиперосмотического стимула раствором хлорида натрия (Kawasaki M. et al., 2009). В настоящее время имеются данные и о том, какие энзиматические системы, отвечающие за ковалентную трансформацию хроматина принимают участие в изменении транскрипции гена аргинин вазопрессина (Archer T., 2015). Дальнейшие исследования, проведенные научными сотрудниками групппы Murphy D. показали, что к чувствительностью к осмотическому стимулу обладают целый ряд генов (Caprin2), белки которых могут быть важны в формировании адаптивного ответа супраоптических ядер гипоталамуса на изменения осмотического гомеостаза организма (Loh S.-Y. et al., 2017). При том, что показана роль гена Caprin2 в механизмах стабилизации матричной РНК аргинин вазопрессина (Konopacka A. et al., 2015). Высказанный тезис можно дополнить сведениями о том, что микро РНК также принимают участие в эпигенетической модуляции активности нейро-эндокринного контроля осмотического гомеостаза (Luo Y. et al., 2014). В этом блоке анализа данных литературы необходимо выделить тот факт, что аргинин вазопрессин может непосредственно контролировать экспрессию транспортного белка Na+,K+,2Cl- котранспортера в восходящей петле Генле нефрона (Konopacka A. et al., 2015). Однако, непосредственно усиление экспрессии гена Na+,K+,2Cl-котранспортера по влиянием аргинин вазопрессина, рассматривается в качестве долговременной АВП- зависимой стимуляции белка (Knepper M.A. et al., 2015). Вместе с тем, авторы обзора подчеркивают, что аргинин вазопрессин может контролировать в дистальных сегментах нефрона экспрессию таких транспортных белков, как: натрий-хлор котранспортирующий протеин, переносчик мочевины, некоторые субъединицы эпителиального натриевого канала порообразующих белков аквапоринов. Подчеркивается актуальность данных механизмов в изучении патогенеза заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы (Qian Q., 2018). Также анализируется АВП-зависимые системы внутриклеточной передачи сигнала (через протеин киназы) в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона, как звено индукции эпигенетического контроля экспрессии генов транспортных белков (Sanghi A. et al., 2014). С другой стороны, анализируется взаимосвязь различных изоформ аденилатциклаз и протеинкиназ в системе регуляции генов транспортных белков в эпителии собирательных трубочек (Roos K.P. et al., 2013). Завершая рассмотрение роли эпигенетических механизмов в поддержании осмотического гомеостаза, необходимо отметить участие АВП в долговременной стимуляции биосинтеза и экспрессии аквапорина-2 в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона (Wilson J.L.L. et al., 2013). Были установлены механизмы активации транскрипции гена аквапорина-2, включающие в себя механизмы внутриклеточной передачи сигнала, а также идентифицированы участки ДНК предполагаемого связывания регулятора транскрипции (Yua M.-J. et al., 2009). Проведен анализ метаболизма белка аквапорина-2 в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона и роль АВП в управлении транскрипции гена AQP2 (Jung H.J., Kwon T.H., 2016). Наряду с этим, авторы цитируемого обзор указывают на роль микро РНК (miR-32 и miR-137) в процессах внутриклеточного метаболизма протеина аквапорина-2. Оценивая роль эпигенетического контроля физиологических функций собирательных трубочек (Xiao Z. et al., 2016), авторы приходят к выводу, что баланс активности ядерных метилтрансфераз (Dot1lAC и Dot1lf/f) в эпителии данного сегмента нефрона, может оказывать существенное влияние на экспрессию белка аквапорин-2. Поскольку изменения в продукции и биологических эффектах аргинин вазопрессина имеют отношение не только к регуляции водно-солевого гомеостаза, но и к поведенческим реакциям человека, изучение эпигенетических процессов контроля, например, рецепторов АВП также является объектом междисциплинарных исследований (Bodden C. et al., 2017). &nbsp; 1.2.2. НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ &nbsp; Интерес к эпигенетическим системам контроля АНП также в некоторой степени обусловлен нейротропными эффектами гормона (Frieling H. et al., 2008). Были достаточно подробно изучены физиологически активные вещества, способные индуцировать транскрипцию генов атриального (АНП), мозгового (БНП) и С-типа натрийуретических пептидов, структура генов и самих натрийуретических гормонов (Gardner D.G. et al., 2007; Kuwahara К., Nakao К., 2010; Ichiki T., Burnett J.C., 2017; Nakagawa Y. et al., 2019). Вместе с тем, имеются данные о том, что АНП может синтезироваться эпителием канальцевого отдела нефрона (Dong L. et al., 2016; Pandey K.N., 2018). При этом, в некоторых обзорных публикациях высказывается тезис о важной практической значимости исследований эпигенетического контроля экспрессии генов натрийуретических пептидов (DiSalvo T.G., 2015; Man J. et al., 2018). Поскольку представляет интерес несколько аспектов данной проблемы: эффективность использования параметров синтеза и секреции натрийуретических пептидов в качестве диагностических маркеров ряда актуальных нозологий, исследования собственно механизмов контроля экспрессии генов этих гормонов и вовлеченность в этот процесс некоторых гормонов и цитокинов, участвующих в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек: ангиотензин-2, трансформирующий фактор роста-бета1, гормоны щитовидной железы (Sergeeva I.A., Christoffels V.M., 2013). Вместе с тем, данные литературы подчеркивают значение уровня экспрессии рецепторов натрийуретических пептидов в сердечно-сосудистой системе и ренальной паренхиме для понимания физиологических и патофизиологических эффектов гормонов (Pandey K.N., 2011; Kumar P. et al., 2014). Результаты экспериментальных исследований показали, что гипертрофия кардиомиоцитов токсического генеза сопровождается снижением продукции miR-133a на фоне усиления метилирования ДНК метилтрансферазами ДНК DNMT1 и DNMT3b, а также дозозависимым увеличением уровня м-РНК АНП и БНП (Huang L. et al., 2016). Снижение уровня miR-133a в миокарде было обнаружено у лабораторных крыс, подвергавшихся продолжительной инфузии ангиотензина-2 (Li Y. et al., 2016). Вместе с тем, авторы сообщают, что предварительное введение животным рекомбинантного АНП благоприятно сказывалось на динамике miR-133a. Показано, что в условиях неишемической кардиомиопатии наблюдается снижение экспрессии генов АНП и БНП в кардиомиоцитах на фоне усиления метилирования остатка лизина H3 гистона нуклеосомы (Ito E. et al., 2017). Наряду с этим, авторами публикации выявлена взаимосвязь биосинтеза АНП в кардиомиоцитах и продукции (miR-133a) микро РНК. Результаты дальнейших наблюдений показали, что микро РНК-30 может принимать участие в регуляции синтеза БНП (Nakagawa Y. et al., 2019). Важная роль в регуляторном эффекте гормона отводится его рецепторам. В этом смысле, привлекают внимание сведения о том, что уровень экспрессии рецептора популяции А к натрийуретическому пептиду, наиболее физиологически активных рецепторов к АНП (БНП), негативно коррелирует с параметрами энзиматической активности изоформы ДНК-метилтрансферазы DNMT3B (Shen K. et al., 2017). Наряду с этим, высказывается мнение о ключевой роли деацетилаз гистоновых белков (HDAC4) в регуляции экспрессии генов АНП И БНП в норме и при патологии (Hohl M. et al., 2013). В результате экспериментальных исследований установлено, что нарушения функционального состояния миокарда сопровождаются изменениями продукции АНП и БНП на фоне деметилирования H3K9 в промоторных областях генов данных белков и умеренного повышения ацетилирования Н3 гистона (H3K27ac) (Sergeeva I.A. et al., 2016). Тогда показатели ацетилирования H3K9 существенно не были изменены. Ранее полученные сведения также подчеркивают роль ацетилирования белков гистонов в регуляции экспрессии рецептора популяции А к натрийуретическому пептиду в ренальной паренхиеме, (Kumar P., Pandey K.N., 2009). По мнению авторы цитируемой публикации, ацетилтрансфераза белков гистонов (Р300), при участии специализированной микро РНК, может регулировать экспрессию гена гуанилил циклазы-А/рецептора-А натрийуретического пептида. В дальнейших исследованиях авторами было показано, что эпигенетический механизм регуляции экспрессии гуанилил циклазы-А/рецептора-А натрийуретического пептида (<em>Npr1</em>) на основе баланса ацетилирования гистонов (ацетилтрансфераза Р300 и деацетилазы гистонов HDAC1/2), может выполнять важную роль в поддержании физиологических констант волемического гомеостаза организма (Kumar P. et al., 2014). Вместе с тем, авторами высказывается мысль о том, что величина осмотического давления во неклеточной жидкости, уровень продукции ангиотензина-II и витамин Д могут оказывать влияние на показатели экспрессии гена <em>Npr1</em>. Подчеркивается, что амплификация генов (Nppa и Nppb), а также рецепторов натрийуретических пептидов, препятствует повышению кровяного давления, способствует усилению почечного кровотока, увеличению скорости клубочковой фильтрации, ограничивает процессы воспаления и фиброза в ренальной паренхме (Pandey K.N., 2018). Авторы цитируемого обзора также указывают, что натрийуретические пептиды обладают способностью сдерживать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Обращает на себя внимание тот факт, что значительное количество публикаций по данной тематике отмечают антагонизм физиологических эффектов натрийуретических пептидов и трансформирующего фактора роста бета1 (ТФР бета1). Причина такого внимания, по нашему мнению, объясняется фундаментальной ролью ТФР бета1 в ряде патогенетических механизмов нарушения функций органов сердечно-сосудистой системы и почек (Chen L. et al., 2018). В этом смысле, уместно привести данные о том, что ТФР бета1 может оказывать влияние на систему натрийуретических пептидов, подавляя транскрипцию гена <em>Npr1 -</em> основного рецептора гормонов<em> </em>в мышечном слое стенки аорты лабораторных мышей (Sen A. et al., 2016). <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ</strong> <strong>&laquo;ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong><strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК В НОРМЕ&raquo; </strong> &nbsp; 1.Adli M., Parlak M., Li Y., El-Dahr S. Epigenetic States of Nephron Progenitors and Epithelial Differentiation. J Cell Biochem. 2015;116(6): 893&ndash;902 doi:10.1002/jcb.25048 &nbsp; 2.Hilliard S.A, El-Dahr S.S. Epigenetics mechanisms in renal development. Pediatr Nephrol. 2016;31(7):1055&ndash;1060 doi:10.1007/s00467-015-3228-x &nbsp; 3.Liu H., Chen S., Yao X., Li Y., Chen C.-H., Liu J., Saifudeen Z., El-Dahr S.S. Histone deacetylases 1 and 2 regulate the transcriptional programs of nephron progenitors and renal vesicles.Development. 2018;145,dev153619 doi:10.1242/dev.153619 &nbsp; 4.Martini A.G., Danser A.H.J. Juxtaglomerular Cell Phenotypic Plasticity. High Blood Press Cardiovasc Prev, 2017;24:231&ndash;242 doi 10.1007/s40292-017-0212-5 &nbsp; 5.Stocher D.P., Klein C.P., Saccomori A.B., August P.M., Martins N.C., Couto P.R.G, Hagen M.E.K., Mattй C. Maternal high-salt diet alters redox state and mitochondrial function in newborn rat offspring&rsquo;s brain. British Journal of Nutrition, 2018;119: 1003&ndash;1011 doi:10.1017/S0007114518000235 &nbsp; 6.Hilliard S.A., El-Dah S.S. Epigenetics of Renal Development and Disease. Yale Journal of Biology and Medicine,2016;89(4):565-573 PMC5168832 &nbsp; 7.Mugatroyd C., Wu Y., Bockmuhl Y., Spengler D. The Janus face of DNA methylation in aging. Aging,2010;2(2):107-110 doi:10.18632/aging.100124 &nbsp; 8.Greenwood M.P., Greenwood M., Romanova E.V., Mecawi A.S., Paterson A., Sarenac O., Japundzic-Zigon N., Antunes-Rodrigues J., Paton J.F.R., Sweedler J.V., Murphy D. The effects of aging on biosynthetic processes in the rat hypothalamic osmoregulatory neuroendocrine system. Neurobiology of Aging, 2018; 65:178-191 doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2018.01.008 &nbsp; 9.Ho J., Kreidberg J.A. The Long and Short of MicroRNAs in the Kidney. J Am Soc Nephrol,2012;23: 400&ndash;404 doi: 10.1681/ASN.2011080797 &nbsp; 10.Trionfini P., Benigni A. MicroRNAs as Master Regulators of Glomerular Function in Health and Disease. J Am Soc Nephrol,2017;28:1686&ndash;1696 doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2016101117 &nbsp; 11.Tain Y.-L., Huang L.-T., Hsu C.-N. Developmental Programming of Adult Disease: Reprogramming by Melatonin? Int. J. Mol. Sci., 2017; 18: 426 doi:10.3390/ijms18020426 &nbsp; 12.Lay A.C., Coward R.J.M. The Evolving Importance of Insulin Signaling in Podocyte Health and Disease. Front. Endocrinol,2018;9:693 doi: 10.3389/fendo.2018.00693 &nbsp; 13.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M., Kooman J.P., Stenvinkel P. The role of epigenetics in renal ageing. Nature Reviews Nephrology, 2017;13:471-482 doi:10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 14.Morigi M., Perico L., Benigni A. Sirtuins in Renal Health and Disease. Journal of the American Society of Nephrology, 2018;29(7):1799-1809 doi: 10.1681/ASN.2017111218 &nbsp; 15.Azzi A., Dallmann R., Casserly A., Rehrauer H., Patrignani A., Maier B., Kramer A., Brown S.A. Circadian behavior is light-reprogrammed by plastic DNA methylation, Nature Neuroscience,2014;17:377&ndash;382 doi:10.1038/nn.3651 &nbsp; 16.Zhang D., Yu Z., Cruz P., Kong Q., Li S., Kone B.C Epigenetics and the control of epithelial sodium channel expression in collecting duct. Kidney International, 2009; 75:260&ndash;267 doi:10.1038/ki.2008.475 &nbsp; 17.Wei Q., Bhatt K., He H.-Z., Mi Q.-S., Haase V.H., Dong Z. Targeted Deletion of Dicer from Proximal Tubules Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury. J Am Soc Nephrol, 2010;21:756&ndash;761 doi: 10.1681/ASN.2009070718 &nbsp; 18.Chou Y.-H., Huang T.-M., Chu T.-S. Novel insights into acute kidney injury&ndash;chronic kidney disease continuum and the role of renin&ndash;angiotensin system. Journal of the Formosan Medical Association,2017;116:652e659 http://dx.doi.org/10.1016/j.jfma.2017.04.026 19.MacManes M.D. Severe acute dehydration in a desert rodent elicits a transcriptional response that effectively prevents kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol, 2017; 313:F262&ndash;F272 doi:10.1152/ajprenal.00067.2017 &nbsp; 20.Taub M. Gene Level Regulation of Na,K-ATPase in the Renal Proximal Tubule Is Controlled by Two Independent but Interacting Regulatory Mechanisms Involving Salt Inducible Kinase 1 and CREB-Regulated Transcriptional Coactivators. Int. J. Mol. Sci, 2018;19:2086 doi:10.3390/ijms19072086 &nbsp; 21.Gildea J.J., Xu P., Kemp B.A., Carlson J,M., Tran HT, Bigler Wang D, et al. Sodium bicarbonate cotransporter NBCe2 gene variants increase sodium and bicarbonate transport in human renal proximal tubule cells. PLoS ONE, 2018;13(4): e0189464 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189464 &nbsp; 22.Ivy J.R., Evans L.C., Moorhouse R., Richardson RV, Al-Dujaili E.A.S., Flatman P.W., Kenyon C.J., Chapman K.E., Bailey M.A. Renal and Blood Pressure Response to a High-Salt Diet in Mice With Reduced Global Expression of the Glucocorticoid Receptor. Front. Physiol, 2018;9:848 doi: 10.3389/fphys.2018.00848 &nbsp; 23.Takeda Y., Demura M., Wang F., Karashima S., Yoneda T., Kometani M., Hashimoto A., Aono D., Horike S., Meguro-Horike M., Yamagishi M., Takeda Y. Epigenetic Regulation of Aldosterone Synthase Gene by Sodium and Angiotensin II. J Am Heart Assoc, 2018;7:e008281 doi: 10.1161/JAHA.117.008281 &nbsp; 24.Hua J.X., Ting Z.J., Chan C.H. Ion channels/transporters as epigenetic regulators? A microRNA perspective. Science china Life Sciences,2012;55(9):753&ndash;760 doi: 10.1007/s11427-012-4369-9 &nbsp; 25.Mladinov D., Liu Y., Mattson D.L., Liang M. MicroRNAs contribute to the maintenance of cell-type-specific physiological characteristics: miR-192 targets Na+/K+-ATPase b1. Nucleic Acids Research, 2013:41, No. 2 1273&ndash;1283 doi:10.1093/nar/gks1228 &nbsp; 26.Huang W., Liu H., Wang T., Zhang T., Kuang J., Luo Y., Chung S.S.M., Yuan L., Yang J.Y. Tonicity-responsive microRNAs contribute to the maximal induction of osmoregulatory transcription factor OREBP in response to high-NaCl hypertonicity. Nucleic Acids Research, 2011;39(2):475&ndash;485 doi:10.1093/nar/gkq818 &nbsp; 27.Luo Y., Liu Y., Liu M., Wei J., Zhang Y., Hou J., Huang W., Wang T., Li X., He Y., Ding F., Yuan L., Cai J., Zheng F., Yang J.Y. Sfmbt2 10th intron-hosted miR-466(a/e)-3p are important epigenetic regulators of Nfat5 signaling, osmoregulation and urine concentration in mice. Biochimica et Biophysica Acta, 2014;1839:97&ndash;106 http://dx.doi.org/10.1016/j.bbagrm.2013.12.005 &nbsp; 28.Chandrasekaran K., Karolina D.S., Sepramaniam S., Armugam A., Wintour E.M., Bertram J.F., Jeyaseelan K. Role of microRNAs in kidney homeostasis and disease. Kidney International,2012;81:617&ndash;627 doi:10.1038/ki.2011.448 &nbsp; 29.Ichii O., Horino T. MicroRNAs associated with the development of kidney diseases in humans and animals. J Toxicol Pathol,2018;31(1):23&ndash;34 doi:10.1293/tox.2017-0051 &nbsp; 30.Thomas M.J., Fraser D.J., Bowen T.Biogenesis, Stabilization, and Transport of microRNAs in Kidney Health and Disease. Non-coding RNA,2018;4(4):E30 doi:10.3390/ncrna4040030 &nbsp; 31.Hirohama D., Ayuzawa N., Ueda K., Nishimoto M., Kawarazaki W., Watanabe A., Shimosawa T., Marumo T., Shibata S., Fujita T. Aldosterone Is Essential for Angiotensin II-Induced Upregulation of Pendrin. J Am Soc Nephrol, 2018;29:57&ndash;68 doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2017030243 &nbsp; 32.Lu C.C., Ma K.L., Ruan X.Z., Liu B.C. Intestinal dysbiosis activates renal renin-angiotensin system contributing to incipient diabetic nephropathy. Int. J. Med. Sci.,2018;15(8):816-822 doi: 10.7150/ijms.25543 &nbsp; 33.Martini A.G., Xa L.K., Lacombe M.-J., Blanchet-Cohen A., Mercure C., Haibe-Kains B., Friesema E.C.H.., van den Meiracker A.H., Gross K.W., Azizi M., Corvol P., Nguyen G., Reudelhuber T.L., Danser A.H.J. Transcriptome Analysis of Human Reninomas as an Approach to Understanding Juxtaglomerular Cell Biology. Hypertension. 2017;69:1145-1155 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09179 &nbsp; 34.Sequeira-Lopez M.L.S., Weatherford E.T., Borges G.R., Monteagudo M.C., Pentz E.C., Harfe B.D., Carretero O., Sigmund C.D., Gomez R.A. The MicroRNA-Processing Enzyme Dicer Maintains Juxtaglomerular Cells. J Am Soc Nephrol,2010;21:460&ndash;467 doi: 10.1681/ASN.2009090964 &nbsp; 35.Marumo T., Yagi S., Kawarazaki W., Nishimoto M., Ayuzawa N., Watanabe A., Ueda K., Hirahashi J., Hishikawa K., Sakurai H., Shiota K., Fujita T. Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney. J Am Soc Nephrol,2015;26:2388&ndash;2397 doi: 10.1681/ASN.2014070665 &nbsp; 36.Martini A.G., Danser A.H.J. Juxtaglomerular Cell Phenotypic Plasticity. High Blood Press Cardiovasc Prev,2017;24:231&ndash;242 doi 10.1007/s40292-017-0212-5 &nbsp; 37.Hohl M., Wagner M., Reil J.-C., Mьller S.-A., Tauchnitz M., Zimmer A.M., Lehmann L.H., Thiel G., Bцhm M., Backs J., Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest.2013;123(3):1359&ndash;1370 doi:10.1172/JCI61084 &nbsp; 38.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J.M., van der Made I., de Groot N.E., van de Werken H.J.G., Creemers E.E., Christoffels V.M. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development,2016;143:2135-2146 doi:10.1242/dev.132019 &nbsp; 39.Li Y., Cai X., Guan Y., Wang L., Wang S., Li Y. et al. Adiponectin Upregulates MiR-133a in Cardiac Hypertrophy through AMPK Activation and Reduced ERK1/2 Phosphorylation. PLoS ONE,2016;11(2):e0148482 doi:10.1371/journal.pone.0148482 &nbsp; 40.Hayashi M., Arima H., Goto M., Banno R., Watanabe M., Sato I., Nagasaki H., Oiso Y. Vasopressin gene transcription increases in response to decreases in plasma volume, but not to increases in plasma osmolality, in chronically dehydrated rats. Am J Physiol Endocrinol Metab,2006;290:E213&ndash;E217 doi:10.1152/ajpendo.00158.2005 &nbsp; 41.Greenwood M.P., Greenwood M., Gillard B.T., Loh S.Y., Paton J.F.R., Murphy D. Epigenetic Control of the Vasopressin Promoter Explains Physiological Ability to Regulate Vasopressin Transcription in Dehydration and Salt Loading States in the Rat. Journal of Neuroendocrinology, 2016;28(4):10.1111/jne.12371 doi: 10.1111/jne.12371 &nbsp; 42.Augera C.J., Cossa D., Augera A.P., Forbes-Lorman R.M. Epigenetic control of vasopressin expression is maintained by steroid hormones in the adult male rat brain. PNAS,2011;108(10):4242&ndash;4247 doi:10.1073/pnas.1100314108 &nbsp; 43.Park E.-J., Kwon T.H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press,2015;13:1-6 doi.org/10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 44.Jung H.J., Kwon T.-H. Molecular mechanisms regulating aquaporin-2 in kidney collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol,2016,311:F1318&ndash;F1328 doi:10.1152/ajprenal.00485.2016 &nbsp; 45.Bourque C.W. Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation. Nat Rev Neurosci. 2008;9(7):519-531 doi: 10.1038/nrn2400 &nbsp; 46.Thornton S.N. Thirst and hydration: physiology and consequences of dysfunction. Physiol Behav. 2010;100(1):15-21 doi:10.1016/j.physbeh.2010.02.026 &nbsp; 47.Greenwood M.P., Mecawi A.S.,Hoe S.Z., Mustafa M.R., Johnson K.R., Al-Mahmoud G.A., Elias L.L.K., Paton J.F.R., Antunes-Rodrigues J., Gainer H., Murphy D., Hindmarch C.C.T. A comparison of physiological and transcriptome responses to water deprivation and salt loading in the rat supraoptic nucleus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015;<em> </em>308: R559&ndash;R568 doi:10.1152/ajpregu.00444.2014 &nbsp; 48.Park E.-J., Kwon T.-H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press. 2015; 13(1): 1&ndash;6 doi: 10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 49.Zhuo J.L., Li X.C. New Insights and Perspectives on Intrarenal Renin-Angiotensin System: Focus on Intracrine/Intracellular Angiotensin II. Peptides. 2011; 32(7): 1551&ndash;1565 doi: 10.1016/j.peptides.2011.05.012 &nbsp; 50.Kurtz A. Control of renin synthesis and secretion. Am J Hypertens. 2012;25(8):839-847 doi: 10.1038/ajh.2011.246 &nbsp; 51.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Renin cells in homeostasis, regeneration and immune defence mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):231-245 doi:10.1038/nrneph.2017.186 &nbsp; 52.Kuwahara К., Nakao К. Regulation and signifcance of atrial and brain natriuretic peptides as cardiac hormones. Endocrine Journal<em> </em>2010;57(7):555-565 PMID: 20571250 &nbsp; 53.Nakagawa Y., Nishikimi T., Kuwahara K.Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. Peptides. 2019;111:18-25 doi: 10.1016/j.peptides.2018.05.012 &nbsp; 54.Kondo N., Arima H., Banno R., Kuwahara S., Sato I., Oiso Y. Osmoregulation of vasopressin release and gene transcription under acute and chronic hypovolemia in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;<em> </em>286(3): E337&ndash;E346 PMID:14613925 doi:10.1152/ajpendo.00328.2003 &nbsp; 55.Hindmarch C.C.T., Murphy D. The Transcriptome and the Hypothalamo Neurohypophyseal System. Pediatric Neuroendocrinology. Endocr Dev. 2010;17:1&ndash;10 https://doi.org/10.1159/000262523 &nbsp; 56.Hindmarch C., Yao S., Beighton G., Paton J., Murphy D. A comprehensive description of the transcriptome of the hypothalamoneurohypophyseal system in euhydrated and dehydrated rats. PNAS, 2006;103(5): 1609&ndash;1614 PMID:16432224 PMCID:PMC1360533 doi:10.1073/pnas.0507450103 &nbsp; 57.Mitchell N.C., Gilman T.L., Daws L.C., Toney G.M. High Salt Intake Enhances Swim Stress-Induced PVN Vasopressin Cell Activation and Active Stress Coping Psychoneuroendocrinology. 2018;93:29-38 https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2018.04.003 &nbsp; 58.Yue C., Mutsuga N., Sugimura Y., Verbalis J., Gainer H. Differential Kinetics of Oxytocin and Vasopressin Heteronuclear RNA Expression in the Rat Supraoptic Nucleus in Response to Chronic Salt Loading In vivo. Journal of Neuroendocrinology. 2008;20:227&ndash;232 PMID:18088359 doi: 10.1111/j.1365-2826.2007.01640.x &nbsp; 59.Hindmarch C.C., Murphy D. The transcriptome and the hypothalamo-neurohypophyseal system. Endocr Dev. 2010;17:1-10 Doi: 10.1159/000262523 &nbsp; 60.Qiu J., Yao S., Hindmarch C., Antunes V., Paton J., Murphy D. Transcription Factor Expression in the HypothalamoNeurohypophyseal System of the Dehydrated Rat: Upregulation of Gonadotrophin Inducible Transcription Factor 1 mRNA Is Mediated by cAMP-Dependent Protein Kinase A. J. Neurosci.2007;27(9):2196&ndash;2203 doi:10.1523/JNEUROSCI.5420-06.2007 &nbsp; 61.Johnson K.R., Hindmarch C.C.T., Salinas Y.D., Shi Y., Greenwood M., Hoe S.Z., et al. (2015) A RNASeq Analysis of the Rat Supraoptic Nucleus Transcriptome: Effects of Salt Loading on Gene Expression. PLoS ONE. 2015;10(4): e0124523 doi:10.1371/journal.pone.0124523 &nbsp; 62.Ponzio T.A., Fields R.L., Rashid O.M., Salinas Y.D., Lubelski D., Gainer H. Cell-Type Specific Expression of the Vasopressin Gene Analyzed by AAV Mediated Gene Delivery of Promoter Deletion Constructs into the Rat SON In Vivo. PloS One. 2012;7(11):e48860 doi: 10.1371/journal.pone.0048860 &nbsp; 63.Kawasaki M., Ponzio T.A., Yue C., Fields R.L., Gainer H. Neurotransmitter regulation of c-<em>fos </em>and vasopressin gene expression in the rat supraoptic nucleus. Exp Neurol. 2009; 219(1): 212&ndash;222 doi:10.1016/j.expneurol.2009.05.019 &nbsp; 64.Stewart L., Hindmarch C.C.T., Qiu J., Tung Y.-C. L., Yeo G.S.H., Murphy D. Hypothalamic Transcriptome Plasticity in Two Rodent Species Reveals Divergent Differential Gene Expression But Conserved Pathways. Journal of Neuroendocrinology. 2011; 23:177&ndash;185 PMID:21070396 doi: 10.1111/j.1365-2826.2010.02093.x &nbsp; 65.Archer T. Epigenetic Changes Induced by Exercise. Journal of Reward Defciency Syndrome. 2015;1(2):71-74 &nbsp; 66.Loh S.-Y., Jahans-Price T., Greenwood M.P., Greenwood M., Hoe S.-Z., Konopacka A., Campbell C., Murphy D., Hindmarch C.C.T. Unsupervised Network Analysis of the Plastic Supraoptic Nucleus Transcriptome Predicts Caprin2 Regulatory Interactions. eNeuro.2017;4(6). pii: ENEURO.0243-17.2017 doi: 10.1523/ENEURO.0243-17.2017 &nbsp; 67.Konopacka A., Greenwood M., Loh S.-Y., Paton J., Murphy D. RNA binding protein Caprin-2 is a pivotal regulator of the central osmotic defense response. eLife 2015;4:e09656 doi: 10.7554/eLife.09656 PMID:26559902 &nbsp; 68.Konopacka A., Qiu J., Yao S.T., Greenwood M.P., Greenwood M., Lancaster T., Inoue W., Mecawi A.S., Vechiato F.M., de Lima J.B., Coletti R., Hoe S.Z., Martin A., Lee J., Joseph M., Hindmarch C., Paton J., Antunes-Rodrigues J., Bains J., Murphy D. Osmoregulation requires brain expression of the renal Na-K-2Cl cotransporter NKCC2. J Neurosci.2015;35(13):5144-5155 doi: 10.1523/JNEUROSCI.4121-14.2015 &nbsp; 69.Knepper M.A., Kwon T.-H., Nielsen S. Molecular Physiology of Water Balance. N Engl J Med. 2015; 372(14): 1349&ndash;1358 doi:10.1056/NEJMra1404726 &nbsp; 70.Qian Q. Salt, water and nephron: Mechanisms of action and link to hypertension and chronic kidney disease. Nephrology (Carlton). 2018; 23(Suppl Suppl 4): 44&ndash;49 doi:10.1111/nep.13465 PMID: 30298656 &nbsp; 71.Sanghi A., Zaringhalam M., Corcoran C.C., Saeed F., Hoffert J.D., Sandoval P., Pisitkun T., Knepper M.A.<strong> </strong>A knowledge base of vasopressin actions in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307: F747&ndash;F755 doi:10.1152/ajprenal.00012.2014 &nbsp; 72.Roos K.P., Bugaj V., Mironova E., Stockand J.D., Ramkumar N., Rees S., KohanD.E.Adenylyl Cyclase VI Mediates Vasopressin-Stimulated ENaC Activity. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(2): 218&ndash;227 doi:10.1681/ASN.2012050449 PMCID: PMC3559481 PMID: 23264685 &nbsp; 73.Wilson J.L.L., Miranda C.A., Knepper M.A. Vasopressin and the Regulation of Aquaporin-2. Clin Exp Nephrol. 2013; 17(6): 10.1007/s10157-013-0789-5 doi:10.1007/s10157-013-0789-5 PMID: 23584881 &nbsp; 74.Yua M.-J., Miller R.L., Uawithya P., Rinschen M.M., Khositseth S., Braucht D.W.W., Chou C.L., Pisitkun T., Nelson R.D., Knepper M.A. Systems-level analysis of cell-specific AQP2 gene expression in renal collecting duct. PNAS. 2009;106(7): 2441&ndash;2446 https://doi.org/10.1073/pnas.0813002106 &nbsp; 75.Jung H.J., Kwon T.H.<strong> </strong>Molecular mechanisms regulating aquaporin-2 in kidney collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;<em> </em>311: F1318 &ndash;F1328 doi:10.1152/ajprenal.00485.2016 &nbsp; 76.Xiao Z., Chen L., Zhou Q., Zhang W. Dot1l deficiency leads to increased intercalated cells and upregulation of V-ATPase B1 in mice. Exp Cell Res. 2016; 344(2): 167&ndash;175. doi:10.1016/j.yexcr.2015.09.014 &nbsp; 77.Bodden C., van den Hove D., Lesch K.-P., Sachser N. Impact of varying social experiences during life history on behaviour, gene expression, and vasopressin receptor gene methylation in mice. Sci Rep. 2017; 7: 8719 doi:10.1038/s41598-017-09292-0 PMID: 28821809 &nbsp; 78.Frieling H., Bleich S., Otten J., Ro&uml;mer K.D., Kornhuber J., de Zwaan M., Jacoby G.E., Wilhelm J., Hillemacher T. Epigenetic Downregulation of Atrial Natriuretic Peptide but not Vasopressin mRNA Expression in Females with Eating Disorders is Related to Impulsivity. Neuropsychopharmacology. 2008;33:2605&ndash;2609 doi:10.1038/sj.npp.1301662 &nbsp; 79.Gardner D.G., Chen S., Glenn D.J., Grigsby C.L. Molecular Biology of the Natriuretic Peptide System Implications for Physiology and Hypertension. Hypertension. 2007;49:419-426 doi: 10.1161/01.HYP.0000258532.07418.fa &nbsp; 80.Ichiki T., Burnett J.C. Atrial Natriuretic Peptide. Old But New Therapeutic in Cardiovascular Diseases. Circ J.<em> </em>2017; 81:<strong> </strong>913&ndash;919 doi:10.1253/circj.CJ-17-0499 &nbsp; 81.Nakagawa Y., Nishikimi T., Kuwahara K. Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. Peptides. 2019;111:18-25 doi: 10.1016/j.peptides.2018.05.012 PMID:29859763 &nbsp; 82.Sergeeva I.A., Christoffels V.M. Regulation of expression of atrial and brain natriuretic peptide, biomarkers for heart developmentand disease. Biochim Biophys Acta. 2013;1832(12):2403-2413 doi: 10.1016/j.bbadis.2013.07.003 &nbsp; 83.Dong L., Wang H., Dong N., Zhang Ce., Xue B., Wu Q. Localization of corin and atrial natriuretic peptide expression in human renal segments. Clin Sci (Lond). 2016; 130(18): 1655&ndash;1664 doi:10.1042/CS20160398 &nbsp; 84.Pandey K.N. Molecular and genetic aspects of guanylyl cyclase natriuretic peptide receptor-A in regulation of blood pressure and renal function. Physiol Genomics. 2018;50(11):913-928 doi: 10.1152/physiolgenomics.00083.2018 &nbsp; 85.DiSalvo T.G. Epigenetic regulation in heart failure: part II DNA and chromatin. Cardiol Rev. 2015;23(6):269-281 doi:10.1097/CRD.0000000000000074 &nbsp; 86.Man J., Barnett P., Christofels V.M. Structure and function of the <em>Nppa</em>&ndash;<em>Nppb </em>cluster locus during heart development and disease. Cell Mol Life Sci. 2018;75(8):1435-1444 doi: 10.1007/s00018-017-2737-0 &nbsp; 87.Pandey K.N. Guanylyl Cyclase/Atrial Natriuretic Peptide Receptor-A: Role in the Pathophysiology of Cardiovascular Regulation. Can J Physiol Pharmacol. 2011; 89(8): 557&ndash;573 doi:10.1139/y11-054 &nbsp; 88.Kumar P., Periyasamy R., Das S., Neerukonda S., Mani I., Pandey K.N. All-Trans Retinoic Acid and Sodium Butyrate Enhance Natriuretic Peptide Receptor A Gene Transcription: Role of Histone Modification. Mol Pharmacol. 2014; 85(6):946-957 doi: 10.1124/mol.114.092221 &nbsp; 89.Huang L., Xi Z., Wang C, Zhang Y., Yang Z., Zhang S., Chen Y., Zuo Z. Phenanthrene exposure induces cardiac hypertrophy via reducing miR-133a expression by DNAmethylation. Sci Rep. 2016;6:20105 doi: 10.1038/srep20105 &nbsp; 90.Ito E., Miyagawa S., Fukushima S., Yoshikawa Y., Saito S., Saito T., Harada A., Takeda M., Kashiyama N., Nakamura Y., Shiozaki M., Toda K., Sawa Y. Histone Modification Is Correlated With Reverse Left Ventricular Remodeling in Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. Ann Thorac Surg 2017;104:1531&ndash;1539 doi: 10.1016/j.athoracsur.2017.04.046 &nbsp; 91.Shen K., Tu T., Yuan Z., Yi J., Zhou Y., Liao X., Liu Q., Zhou X. DNA methylation dysregulations in valvular atrial fibrillation. Clinical Cardiology. 2017;40:686&ndash;691 doi: 10.1002/clc.22715 &nbsp; 92.Hohl M., Wagner M., Reil J.-C., M&uuml;ller S.A., Tauchnitz M., Zimmer A.M., Lehmann L.H., Thiel G., B&ouml;hm M., Backs J., Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest<em>. </em>2013;123(3):1359&ndash;137 doi:10.1172/JCI61084 &nbsp; 93.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J. M., van der Made I., de Groot N.E., van de Werken H.J.G., Creemers E.E. Christoffels V.M. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development. 2016; 143(12):2135-2146 doi:10.1242/dev.132019 &nbsp; 94.Kumar P., Pandey K.N. Cooperative activation of <em>npr1</em> gene transcription and expression by interaction of ets-1 and P300. Hypertension. 2009; 54(1): 172&ndash;178 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.133033 PMID: 19487584 &nbsp; 95.Kumar P., Tripathi S., Pandey K.N. Histone Deacetylase Inhibitors Modulate the Transcriptional Regulation of Guanylyl Cyclase/Natriuretic Peptide Receptor-A Gene. Interactive roles of modified histones, histone acetyltransferase, p300, and Sp1. Journal of biological chemistry. 2014; 289(10):6991-7002 doi: 10.1074/jbc.M113.511444 &nbsp; 96.Chen L., Yang T., Lu D.W., Zhao H., Feng Y.L., Chen H., Chen D.Q., Vaziri N.D., Zhao Y.Y. Central role of dysregulation of TGF-&beta;/Smad in CKD progression and potential targets of its treatment. Biomed Pharmacother. 2018;101:670-681 doi: 10.1016/j.biopha.2018.02.090 &nbsp; 97.Sen A., Kumar P., Garg R., Lindsey S.H., Katakam P.V.G., Bloodworth M., Pandey K.N. Transforming growth factor b1 antagonizes the transcription, expression and vascular signaling of guanylyl cyclase/natriuretic peptide receptor A &ndash; role of dEF1. FEBS Journal. 2016; 283(9):1767&ndash;1781 doi:10.1111/febs.13701 PMID:26934489 &nbsp; <strong>ГЛАВА 2. НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ </strong> <strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> &nbsp; Приступая к обсуждению данной темы, считаем необходимым подчеркнуть, что, во-первых, в отличие от предыдущих разделов, при рассмотрении большинства факторов, включая факторы внешней среды, способных оказывать влияние на экспрессию генов, речь идет о надорганизменном уровне, чаще всего, о популяции. Во-вторых, косвенно затронуты вопросы участия эпигенетических механизмов в процессах наследования приобретенных признаков и их роли в эволюционных преобразований. Возможно, сочетание новых признаков, обусловленных не только мутациями, но и эпигенетическими механизмами внутри популяции, может оказать влияние на процессы микроэволюции. Необходимо отметить, что в современной литературе уделяется внимание поставленным вопросам. В частности, указывается, что предполагаемые глобальные изменения климатических условий учитывают актуальность эпигенетических преобразований для динамики адаптивных изменений популяций человека (Hu J., Barrett R.D.H., 2017). Поэтому, экспериментальные данные, полученные в исследованиях на животных позволяют, с одной стороны, расширить наши представления о роли эпигенетических система контроля адаптивных реакций на изменения факторов среды. С другой стороны, предположить возможность закрепления этих адаптивных преобразований экспрессии генов в ряду поколений. При этом, авторы цитируемого обзора, во-первых, подчеркивают важное значение эпигенетических механизмов для экологической пластичности различных видов животных. Во-вторых, приводят конкретные примеры передачи в последующие поколения эпигенетических изменений хроматина у некоторых видов млекопитающих. Наряду с этим, привлекают внимание сведения об устойчивых сочетаниях генов, выполняющих ведущую роль в формировании экологической пластичности животных к изменениям, например, температурного режима окружающей среды (Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). Заслуживает внимания и тот факт, что комбинация данных генов в ряду позвоночных животных обладает достаточно высокой эволюционной консервативностью. Поэтому, необходимо отметить, что в современной литературе высказываются мнения о том, что эпигенетические преобразования, сформированные в генотипе родительских особей, могут выполнять принципиально важную функцию в эволюционном процессе, поскольку могут передаваться потомству и играть существенную роль в адаптивных реакциях потомства (Wang Y. et al., 2017). Авторы приводят ряд аргументов, подтверждающих возможность наследования эпигенетических трансформаций хроматина и у человека. Аналогичная точка зрения, относительно возможности наследования в поколениях эпигенетической модуляции экспрессии генов, обусловленной, в первую очередь, ковалентной модификацией хроматина, высказывается и в последующих публикациях (Norouzitallab P. et al., 2019). Вместе с тем, приведенные сведения о наследовании эпигенетических модификаций генома, во-первых, не являются общепризнанными. Во-вторых, возможный тип наследования эпигенетических трансформаций также мало изучен. Тем не менее, мы посчитали необходимым включить в обзор краткое упоминание об этих аспектах эпигенетики, поскольку возможность их реализации существует. Следовательно, рассматривая роль эпигенетических механизмов в адаптивных реакциях почки на факторы среды (не только внешних) в масштабе популяций, уместно принять к сведению возможность наследования эпигенетических перестроек в системе регуляции экспрессии генов, равно, как и их возможное участие в эволюционных процессах. Также, на наш взгляд, необходимо учитывать интересы практической медицины, особенно, если речь идет об участии эпигенетических процессов в патофизиологических механизмах заболеваний почек. В данном разделе, в качестве тем для обсуждения нами выбраны факторы внешней среды, в том числе и антропогенной природы. Наряду с этим, некоторые факторы, связанные с устойчивыми нарушениями физиологических констант организма также достаточно широко распространены в популяциях человека и заслуживают рассмотрения. <strong>2.1. ИЗМЕНЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, КАК ФАКТОР ИНДУКЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> &nbsp; Даже принимая к сведению тот факт, что представители биологического вида Homo sapiens sapiens проживают в искусственно созданной среде и используют различные способы формирования микроклимата своих жилищ, климатические факторы среды, в частности, температура среды, до настоящего времени оказывает исключительно важное влияние на человека (Cheshire W.P. Jr., 2016; Beker B.M. et al., 2018). Обсуждение вероятности стремительных изменений климатических условий на планете Земля не входит в круг наших задач. Вместе стем, мы исходим из того, что уже существующее разнообразие климатических условий различных географических широт, а также межсезонные флуктуации климатических условий можно рассматривать, как важный стимул в изучении роли эпигенетических процессов в адаптации организма к изменению температурного режима среды (Franks S.J., Hoffmann A.A., 2012; Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). В данном случае, температурный режим рассматривается в качестве одного из основных факторов среды, способных вызывать устойчивые эпигенетические изменения структуры ДНК человека, которые, направлены на повышение адаптивных возможностей популяции и, вероятно, могут передаваться по наследству (Giuliani C. et al., 2015). Вместе с тем, авторы иллюстрируют адаптивный характер эпигенетических изменений, адекватных геофизическим условиям проживания данных популяций человека. Почки наземных позвоночных животных (амниот) выполняют жизненно важную функцию поддержания постоянства внутренней среды организма. При этом, с одной стороны, физиологические и патофизиологические аспекты адаптации почек человека к изменению температурного режима среды постоянно находятся в центре внимания современной науки (Johnson R.J. et al., 2016; de Lorenzo A., Lia&ntilde;o F., 2017). С другой стороны, участие эпигенетических механизмов в этих процессах требует более глубокого изучения. Тем не менее, установлено, что, в частности, тепловой стресс оказывает мощное влияние на перестройку метаболизма микро РНК в почках (Permenter M.G. et al., 2019). Вместе с тем, авторы цитируемой публикации отмечают органоспецифический характер изменений метаболизма микро РНК под влиянием повышения температуры. Ранее было показано, что белки семейства аквапорины также могут изменять свою экспрессию в почках и слюнных железах под влиянием температурного фактора (как повышение, так и понижение температуры) у позвоночных животных (Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). <strong>2.2. </strong><strong>ГИПОКСИЯ.</strong> &nbsp; Наряду с температурным фактором, одним из важнейших факторов среды, способным оказать влияние на состояние эпигенетических механизмов человека, является гипоксия (Giuliani C. et al., 2015). Гипоксическая гипоксия может оказывать влияние на структурные показатели и функциональное состояние ренальной паренхимы через систему HIFs-протеинов, контролируя экспрессию генов, белки которых критически важны для регуляции деятельности почек (Poonit N.D. et al., 2018). С другой стороны, гипоксия ренальной паренхимы различного генеза рассматривается в качестве одного из базовых индукторов эпигенетических механизмов трансформации гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек человека (Clarke N.E., Turner A.J., 2012; Macconi D. et al., 2014). Известно, что, стимулируемый гипоксией HIF-1альфа, является одним из ведущих активаторов эпигенетических механизмов (Perez-Perri J.I. et al., 2011). Являясь важным звном в системе адаптации почки к гипоксии, HIF-1альфа может быть непосредственно вовлечен в патогенетические механизмы хронизации и прогрессирования почечной недостаточности (Shoji K. et al., 2014). Установлено, что HIFs-зависимое угнетение метилирования гистонов (H3K9me3 и H3K27me3) может сопутствовать прогрессированию почечной недостаточности (Nangaku M. et al., 2017). Сообщается, что эпигенетические механизмы активации ренин-ангиотензиновой системы могут выполнять ключевую роль в хронизации и прогрессирования почечной недостаточности (Chou Y.H. et al., 2017). Вместе с тем, показано, что HIF-1альфа на уровне транскрипции изменяет баланс экспрессии компонентов РАС в направлении стимуляции биосинтеза компонентов оси Ангиотензин-I-превращающий фермент (АСЕ)/Ангиотензин-2/АТ1-рецепторы против угнетения контура отрицательной обратной связи РАС АСЕ-2/Ангиотензин-1-7/MASS1-рецепторов (Clarke N.E., Turner A.J., 2012; Macconi D. et al., 2014). Помимо того, что HIF-1альфа усиливает экспрессию АТ1-рецепторов и АСЕ, в условиях гипоксии в почке наблюдается резкая активация АСЕ-независимого пути образования Ангиотензин-I в присутствии индуцированного гипоксией лактат-химаза-зависимого механизма (Xie G. et al., 2017). В совокупности, индуцированное гипоксией смещение баланса в пользу оси Ангиотензин-I-превращающего фермента (АСЕ)/Ангиотензин-2/АТ1-рецептор против угнетения контура отрицательной обратной связи РАС АСЕ-2/Ангиотензин-1-7/MASS1 способствует активации воспаления, нарушению клеточного цикла клеток ренальной паренхимы, состоянию энергетического обмена нефроцитов, а также активации эпителиально-мезенхимальной трансформации (Macconi D. et al., 2014; Chou Y.H. et al., 2017). Эпигенетические механизмы, стимулированные гипоксией, выполняют важную роль в хронизации и прогрессирования почечной недостаточности, индуцируя нарушение функции подоцитов (Lin C.-L. et al., 2014) и мезангиума (Lu Z. et al., 2017). По мнению ряда исследователей, ключевым звеном в этом процессе является поражение проксимального отдела нефрона (Matsusaka T. et al., 2012; Kobori H. et al., 2013). Наряду с этим приводятся аргументы о том, что стимулируемые семейством HIF-протеинов эпигенетический процессы являются перспективным объектом фармакологических методов сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности (Shoji K. et al., 2014). <strong>2.3. ГИПЕРГЛИКЕМИЯ</strong> &nbsp; Гипергликемия, в подавляющем большинстве случаев, рассматривается в качестве симптома, сопутствующего течению сахарного диабета. Тем не менее, устойчиво повышенный уровень глюкозы во внеклеточной жидкости выступает в качестве самостоятельного патогенетического фактора ренальных дисфункций (Dounousi E. et al., 2015), способного инициировать дальнейшее прогрессирование почечной недостаточности при участии ковалентной трансформации хроматина (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Lu Z. et al., 2017). Обсуждая роль гипергликемии в эпигенетических механизмах перестройки функции почки, необходимо отметить, что данному симптому сахарного диабета 2-го типа сопутствует также изменения секреции инсулина, нарушения обменных процессов, усиление продукции активных форм кислорода, нарушение параметров системной и внутриорганной гемодинамики, повышение уровня HIF-1 (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). По мнению цитируемых авторов, HIF-1 обладает способностью стимулировать эпигенетические механизмы активации экспрессии ферментов деметилаз гистонов. Высказывается мнение о том, что гипергликемия в значительной степени ответственна за ряд характерных изменений систем передачи внутриклеточного сигнала в целом ряде различных популяций клеток почки, включая клетки канальцевого эптелия, фибробласты, эндотелиоциты, клетки мезангиума и подоциты (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). В обзоре указывается, что стимуляция фиброза тканей почки может усиливаться TGF-&beta;, индуцирующего повышение таких эпигенетических меток, как miR-29, H3K9/14Ac,<strong> </strong>H3K9Ac, H3K4me1 и H3K4me3, на фоне снижения H3K9me3. Указанные изменения могут сопровождаться усилением экспрессии гена <em>Agt</em> (ангиотензиногена) в проксимальных нефроцитах, вызванной ингибированием DNMT и повышением активности HDAC. С другой стороны, следует учитывая роль сопутствующих сахарному диабету изменений гемодинамических параметров на эпигенетические процессы. Известно, что устойчивое повышение кровяного давления может способствовать повышению экспрессии гена Асе (ангиотензин-превращающего фермента) в том числе и в почках через повышение уровня меток H3KAc и H3K4me, на фоне снижения экспрессии метки H3K9me2 (Liang M. et al., 2013; Reddy M.A, Natarajan R., 2015). Эпигенетические механизмы патогенеза и прогрессирования гипертонической болезни рассмотрены в ряде обзорных публикаций (Friso S. et al., 2013; Wise I.A., Charchar F.J., 2016). Авторами цитируемых работ указан ряд генов, экспрессия которых тесно связана с течением гипертонии, включая гены ренина, АСЕ, рецепторов ангиотензина-2 и эндотелиальной NO-синтазы. Эпигенетическая перестройка экспрессии генов системы NO-синтаз может индуцироваться гипоксией (Fish J.E. et al., 2010) и гипергликемией (Advani A. et al., 2011; Schmidt Dellamea B. et al., 2014). Показано, что ингибитор ферментов деацетилаз белков гистонов vorinostat способствует снижению албуминурии, отложению коллагена IV клетками мезангиума, а также оксидативный стресс в экспериментальной модели сахарного диабета 1 типа (Advani A. et al., 2011). <strong>2.4. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ</strong> &nbsp; Широко известно нефротоксическое действие тяжелых металлов. Наряду с этим в литературе имеются отдельные сведения об их эпигенетических эффектах (Ruiz-Hernandez A. et al., 2015). В частности, авторами показано усиление метилирование ДНК в зависимости от продолжительности экспозиции к кадмию, a также общая тенденция к гипометилированию ДНК на фоне повышения свинца в крови. Относительно ртути, экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что ртуть может изменить характер метилирования ДНК. В эмбриональных стволовых клетках крысы метилртуть уменьшала пролиферацию нервных клеток, в связи с гипометилированием ДНК. Также авторы цитируемой публикации сообщают, что механизмы индукции тяжелыми металлами эпигенетической перестройки ДНК остаются крайне мало изучены. Поскольку высоко токсичные тяжелые металлы (ртуть, кадмий и свинец) в организм человека поступают, как правило, в следовых количествах не вызывая острого токсического эффекта, представляет интерес анализ их влияния на изменение обменных процессов в организме, эндокринных функций поджелудочной железы, в патогенезе резистентности тканей к инсулину и избыточной массы тела (Kuo C.-C. et al., 2013). Действительно, эпигенетические эффекты тяжелых металлов могут быть индуцированы достаточно низкими уровнями поступления ксенобиотиков, как правило, не превышающие санитарные нормы. Наиболее ранние публикации, посвященные данной тематике, содержат информацию о том, что, например, тяжелый металл Со2+ может стимулировать процессы транскрипции некоторых белков независимо от внутриклеточной эндогенной продукции активных форм кислорода (Salnikow K. et al., 2000). В дальнейшем были непосредственно указаны индуцированные Со2+, HIF‐1&alpha;-зависимые эпигенетические механизмы, связанные с ферментными системами метилирования ДНК и ацетилирования гистонов (Maxwell P., Salnikow K., 2004). В современной литературе роль эпигенетических механизмов в реализации токсических и канцерогенных эффектов тяжелых металлов широко признана (Salnikow K., Zhitkovich A., 2008; Chervona Y, Costa M., 2012; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013). Также широко признана важность роли HIF‐1&alpha;-зависимых эпигенетических механизмов, индуцируемых тяжелыми металлами (Salnikow K. et al., 2008; Nagasawa H., 2011; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013; Eskandani M. et al., 2017). Было также показано, что стимуляция кобальтом отложений белков внеклеточного матрикса, а также индукция регуляторных пептидов VEGF и эритропоэтина связаны с HIF‐1&alpha; (Tanaka T. et al., 2005). По нашему мнению, научная новизна предлагаемого подхода, состоит в том, что впервые было предложено теоретически обоснованное эпигенетическими механизмами контроля экспрессии генов объяснение патогенеза смертельно опасных онкологических заболеваний, индуцированных тяжелыми металлами. При этом, патогенез этих заболеваний не рассматривался, как результат прямого повреждения ДНК. Был разработан подход, основанный на малигнизирующих эффектах тяжелых металлов, обусловленных специфической ковалентной модификацией хроматина, изменяющей экспрессию генов (Salnikow K., Zhitkovich A., 2008; Salnikow K. et al., 2008). Продуктивность такого подхода была подтверждена последующими результатами исследований (Chervona Y, Costa M., 2012; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013). Результаты исследований in vitro на культуре малигнизированных клеток показали, что присутствие в среде тяжелых металлов оказывает существенное влияние на уровни HIF-1&alpha; в клетках, а также на состояние экспрессии генов, идентифицированных, как гены факторов транскрипции, маркеров дифференциации клеток, цитокинов и факторов роста, протеинкиназ, супрессоров опухолей и онкогенов (Bae S. et al., 2012). По данным авторов, им удалось выделить группу генов, чувствительных, в частности, к ионам Со2+. Установлено также, что тяжелые металлы, через процессы ацетилирования белков-гистонов, регулирует экспрессию гена внеклеточной супероксид дисмутазы<strong> </strong> (Hattori S. et al., 2016). С другой стороны, показано, что применение в эксперименте ингибитора деацетилаз гистоновых белков (valproic acid), способствует ослаблению патофизиологических эффектов HIF-1&alpha; (Luo H.-M. et al., 2013; Kim Y.J. et al., 2017). Наряду с этим, показано, что HIF-1&alpha; может регулировать не только ковалентную модификацию хроматина, но и биосинтез малых некодирующих РНК, способных определять биосинтез белка на уровне транскрипции или трансляции (Kwak J. et al., 2018). Действительно, в литературе имеются данные о том, что HIF могут оказывать влияние на системы метаболизма некодирующих малых РНК (Ho J.J. et al., 2012; Ibrahim A.A. et al., 2017). При этом, в исследованиях in vitro установлена связь между присутствием в среде дихлорида кобальта, HIFs протеинами и показателями экспрессии клетками микро РНК (Silakit R. et al., 2018). Приводятся данные о том, что HIF-зависимые механизмы, через систему микро РНК принимают участие в регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов (Kwak J. et al., 2018). Механизмы индукции Со2+ процессов воспаления занимают важное место в патогенезе кобальтовой интоксикации, однако роль эпигенетических механизмов, определяющих синтез (в том числе и микро РНК) провоспалительных факторов белковой природы изучены пока не достаточно (Kumanto M. et al., 2017). По нашему мнению, в литературе проведен достаточно детальный анализ роли тяжелых металлов в индукции базовых механизмов эпигенетической трансформации систем контроля экспрессии генов. В тоже время, нельзя исключить определенных органоспецифических особенностей их реализации. Например, в почках. При том, что ренальная паренхима является одной из основных мишеней для данной группы ксенобиотиков. <strong>2.5. ЭНДОКРИНОПАТИИ</strong> &nbsp; Течение эндокринопатий связано с тем, что на состояние эпигенетических механизмов может одновременно оказывать существенное влияние несколько факторов. Пример такого комбинированного влияния мы уже рассматривали, анализируя эпигенетические эффекты гипергликемии. Вместе с тем, фактор неадекватной секреции инсулина и изменение чувствительности тканей к гормону не является второстепенным и может участвовать в эпигенетических механизмах регуляции деятельности почки (Shiels P.G. et al., 2017). Авторы цитируемого обзора рассматривают роль инсулина в эпигенетической системе контроля деятельности почек в процессе возрастных изменений функции органа. В этом смысле, представляют интерес сведения о базовых эпигенетических механизмах, способных детерминировать резистентность тканей к регуляторному воздействию инсулина (Seok S. et al., 2018). Сложность точной оценки степени влияния различных факторов (гипергликемия, изменение чувствительности тканей к инсулину, оксидативный стресс и т.д) течения сахарного диабета второго типа на перестройку экспрессии генов &mdash; вполне объективная проблема. Вместе с тем, в литературе имеются данные о том, что собственно резистентность к инсулину может, через регуляцию метилирования гистонов, принимать участие в патофизиологических механизмах нарушении целостности слоя подоцитов, провоцируя усиление альбуминурии и прогрессирование нефропатии (Lizotte F. et al., 2016). Действительно, ранее экспериментально было подтверждено участие инсулина в регуляции экспрессии генов мыши и человека через систему метилирования ДНК (Kuroda A. et al., 2009). Известно также, что альдостерон через систему метилирования гистонов может непосредственно регулировать экспрессию гена альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала дистального отдела нефрона &alpha;<em>ENaC</em> (Kone B.C., 2013), а также эндотелина-1 (Welch A.K. et al., 2016). Высказывается мнение, что понимание этих эпигенетических механизмов альдостерона представляет интерес, как в лечении гипертонической болезни, так и в борьбе с избыточным весом (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). В качестве потенциального индуктора эпигенетической трансформации гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек можно упомянуть гормоны щитовидной железы. В литературе имеются указания на регуляторные эффеты гормонов щитовидной железы, рассматриваемых, как природные ингибиторы ацетилазы белков-гистонов (Re A. et al., 2016). Также установлено, что эпигенетические эффекты тироксина стимуляции деацетилазы гистонов-5 (HDAC5) могут реализовываться через путь передачи сигнала, сопряженный с интегрином &alpha;v&beta;3/PKD/HDAC5 (Liu X. et al., 2014). В литературе представлены данные и о том, что в условиях гипофункции щитовидной железы также наблюдается закономерное изменение экспрессии некоторых генов через механизм импринтинга (Hu Z. et al., 2014; Leow M.K., 2016). Следовательно, как гипо- так и гипертиреоз могут рассматриваться в качестве потенциальных индукторов эпигенетической перестройки гуморальных систем контроля деятельности почки. Поскольку широко известен тот факт, что нарушение тиреоидного статуса организма усиливает риск заболевания почек через активацию РАС (Kobori H. et al., 1999). <strong>2.6. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПАТОГЕННЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ</strong> &nbsp; Воспалительные реакции тканей почки человека в ответ на инфекционные и неинфекционные заболевания, анализируются с учетом их популяционных особенностей с позиций современных взглядов на филогенез выделительной системы и принципы антропогенеза (Chevalier R.L., 2017). В литературе подчеркивается роль эпигенетических механизмов в эволюционных аспектах формирования адаптивных реакций иммунной системы и тканей почки. При этом, особое внимание уделяется механизмам иммунопатологии почки. В связи с этим в ряде публикаций высказывается мнение о том, что у человека эпигенетическая перестройка (метилирование и ацетилирование гистонов) клеток моноцитарного ряда, направленная на регуляцию выработки провоспалительных факторов, может сохранятся и передаваться дочерним клеткам, определяя особенности течения заболевания (Venet F., Monneret G., 2018). По мнению некоторых исследователей, эпигенетические изменения в иммунной системе, вызванные хроническим воспалением и повышенным окислительным стрессом, могут рассматриваться в качестве базового патогенетического механизма патологии почек и могут приводить к необратимым нарушениям ренальной паренхимы (Syed-Ahmed M., Narayanan M., 2019). Помимо этого, на основе результатов популяционных исследований была проанализирована возможная роль микрофлоры организма человека в эпигенетической перестройке иммунных реакций, связанных с риском заболеваний почек (Uy N. et al., 2015). Дальнейшие исследования показали, что состояние микрофлоры организма может оказывать влияние на риск заболевания почек через эпигенетические механизмы перестройки внутрипочечной РАС (Marques F.Z. et al., 2017). По мнению некоторых авторов, нарушения функции почек могут быть тесно связаны с нарушениями микрофлоры кишечника, поскольку данный показатель оказывает влияние на состояние иммунитета кишечника таким образом, что он больше не может поддерживать физиологический контроль микробиоты (Syed-Ahmed M., Narayanan M., 2019). Авторы цитируемого обзора рассматривают эпигенетическую активацию провоспалительных реакций, возможно, за пределами почечной паренхимы, как мощный индуктор патологических изменений органа. Аналогичную точку зрения высказывают и другие авторы, обращая внимание на тот факт, что эпигенетические механизмы могут выполнять определенную роль в патогенезе прогрессирующей почечной недостаточности на фоне нарушений микрофлоры кишечника (Lu C.C. et al., 2018). Наряду с эим, привлекают внимание сведения о том, что метаболиты микрофлоры кишечника могут оказывать влияние на состояние внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы. Предполагая наличие патогенетических механизмов активации внутрипочечных систем гуморального контроля гомеостатических функций почек &mdash; ренин-ангиотензиновой системы. Показана актуальность эпигенетической индукции РАС и при вирусной инвазии (Chandel N. et al., 2013). <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ</strong> &laquo;<strong>НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Hu J., Barrett R.D.H. Epigenetics in natural animal populations. J Evol Biol. 2017;30(9):1612-1632 doi: 10.1111/jeb.13130 2.Wollenberg Valero K.C., Pathak R., Prajapati I., Bankston S., Thompson A., Usher J., Isokpehi R.D. A candidate multimodal functional genetic network for thermal adaptation. PeerJ. 2014;2:e578 doi: 10.7717/peerj.578 &nbsp; 3.Wang Y., Liu H., Sun Z. Lamarck rises from his grave: parental environment-induced epigenetic inheritance in modelorganisms and humans. Biol Rev Camb Philos Soc. 2017;92(4):2084-2111 doi: 10.1111/brv.12322 &nbsp; 4.Norouzitallab P., Baruah K, Vanrompay D., Bossier P. Can epigenetics translate environmental cues into phenotypes? Sci Total Environ. 2019;647:1281-1293 doi: 10.1016/j.scitotenv.2018.08.063 &nbsp; 5.Cheshire W.P. Jr. Thermoregulatory disorders and illness related to heat and cold stress. Auton Neurosci. 2016;196:91-104 doi: 10.1016/j.autneu.2016.01.001 &nbsp; 6.Beker B.M., Cervellera C., De Vito A., Musso C.G. Human Physiology in Extreme Heat and Cold. Int Arch Clin Physiol. 2018;1:001 &nbsp; 7.Franks S.J., Hoffmann A.A. Genetics of climate change adaptation. Annu Rev Genet. 2012;46:185-208 doi: 10.1146/annurev-genet-110711-155511 &nbsp; 8.Giuliani C., Bacalini M.G., Sazzini M., Pirazzini C., Franceschi C., Garagnani P., Luiselli D. The epigenetic side of human adaptation: hypotheses, evidences and theories. Ann Hum Biol, 2015; 42(1): 1&ndash;9 doi: 10.3109/03014460.2014.961960 &nbsp; 9.Johnson R.J., Stenvinkel P., Jensen T., Lanaspa M.A., Roncal C., Song Z., Bankir L., S&aacute;nchez-Lozada L.G.Metabolic and Kidney Diseases in the Setting of Climate Change, Water Shortage, and Survival Factors. J Am Soc Nephrol. 2016;27(8):2247-2256 doi: 10.1681/ASN.2015121314 &nbsp; 10.de Lorenzo A., Lia&ntilde;o F. High temperatures and nephrology: The climate change problem. Nefrologia. 2017;37(5):492-500 doi: 10.1016/j.nefro.2016.12.008 &nbsp; 11.Permenter M.G., McDyre B.C., Ippolito D.L., Stallings J.D. Alterations in tissue microRNA after heat stress in the conscious rat: potential biomarkers of organ-specific injury. BMC Genomics. 2019;20(1):141 doi: 10.1186/s12864-019-5515-6 &nbsp; 12.Poonit N.D., Zhang Y.C., Ye C.Y., Cai H.L., Yu C.Y., Li T., Cai X.H. Chronic intermittent hypoxia exposure induces kidney injury in growing rats. Sleep Breath. 2018;22(2):453-461 doi: 10.1007/s11325-017-1587-1 &nbsp; 13.Clarke N.E., Turner A.J. Angiotensin-ConvertingEnzyme2: The first Decade. International Journal of Hypertension.2012; 2012: 307315 Article ID 07315 doi:10.1155/2012/307315 &nbsp; 14.Perez-Perri J.I., Acevedo J.M., Wappner P. Epigenetics: New Questions on the Response to Hypoxia. Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4705&ndash;4721 doi: 10.3390/ijms12074705 &nbsp; 15.Shoji K., Tanaka T., Nangaku M. Role of hypoxia in progressive chronic kidney disease and implications for therapy. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23(2):161-168 doi: 10.1097/01.mnh.0000441049.98664.6c &nbsp; 16.Nangaku M., Hirakawa Y., Mimura I. et al. Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition. Nephron. 2017;137:256&ndash;259 doi.org/10.1159/000476078 &nbsp; 17.Chou Y.H., Huang T.M., Chu T.S. Novel insights into acute kidney injury-chronic kidney disease continuum and the role of renin-angiotensin system. J Formos Med Assoc. 2017;116(9):652-659 doi: 10.1016/j.jfma.2017.04.026 &nbsp; 18.Xie G., Liu Y., Yao Q. et al. Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells. Sci Rep. 2017; 7: 42396. doi: 10.1038/srep42396 &nbsp; 19.Lin C.-L., Lee P.-H., Hsu Y.-C. et al. MicroRNA-29a Promotion of Nephrin Acetylation Ameliorates Hyperglycemia-Induced Podocyte Dysfunction. J Am Soc Nephrol. 2014; 25(8):1698&ndash;1709 doi: 10.1681/ASN.2013050527 &nbsp; 20.Lu Z.,Liu N., Wang F. Epigenetic Regulations in Diabetic Nephropathy. J. Diabetes Res. 2017; 2017: 780505 doi: 10.1155/2017/7805058 &nbsp; 21.Dounousi E., Duni A., Leivaditis K. et al. Improvements in the Management of Diabetic Nephropathy. Rev Diabet Stud. 2015; 12(1-2): 119&ndash;133 doi: 10.1900/RDS.2015.12.119 &nbsp; 22.Schmidt Dellamea B., Bauermann Leit&atilde;o C., Friedman R., Canani L.H. Nitric oxide system and diabetic nephropathy. Diabetol. Metab. Syndr. 2014; 6: 17 doi: 10.1186/1758-5996-6-17 &nbsp; 23.Ruiz-Hernandez A., Kuo C.-C., Rentero-Garrido P. et al. Environmental chemicals and DNA methylation in adults: a systematic review of the epidemiologic evidence. Clin Epigenetics. 2015; 7(1): 55 doi: 10.1186/s13148-015-0055-7 &nbsp; 24.Kuo C.-C., Moon K., Thayer K.A., Navas-Acien A. Environmental Chemicals and Type 2 Diabetes: An Updated Systematic Review of the Epidemiologic Evidence. Curr Diab Rep. 2013; 13(6): 831&ndash;849 doi: 10.1007/s11892-013-0432-6 &nbsp; 25.Salnikow K., Su W., Blagosklonny M.V., Costa M. Carcinogenic metals induce hypoxia-inducible factor-stimulated transcription by reactive oxygen species-independent mechanism. Cancer Res. 2000;60(13):3375-3378 PMID: 10910041 &nbsp; 26.Tanaka T., Kojima I., Ohse T, Ingelfinger J.R., Adler S., Fujita T., Nangaku M.Cobalt promotes angiogenesis via hypoxia-inducible factor and protects tubulointerstitium in the remnant kidney model. Lab Invest. 2005;85(10):1292-1307 doi:10.1038/labinvest.3700328 &nbsp; 27.Shrivastava K., Ram M.S., Bansal A., Singh S.S., Ilavazhagan G.Cobalt supplementation promotes hypoxic tolerance and facilitates acclimatization to hypobaric hypoxia in rat brain. High Alt Med Biol. 2008;9(1):63-75 doi: 10.1089/ham.2008.1046 &nbsp; 28.Chai Y.C., Mendes L.F., van Gastel N., Carmeliet G., Luyten F.P. Fine-tuning pro-angiogenic effects of cobalt for simultaneous enhancement of vascular endothelial growth factor secretion and implant neovascularization. Acta Biomater. 2018;72:447-460 doi: 10.1016/j.actbio.2018.03.048 &nbsp; 29.Karaczyn A., Ivanov S., Reynolds M., Zhitkovich A., Kasprzak K.S., Salnikow K. Ascorbate depletion mediates up-regulation of hypoxia-associated proteins by cell density and nickel. J Cell Biochem. 2006;97(5):1025-1035 doi:10.1002/jcb.20705 &nbsp; 30.Yuan Y., Hilliard G., Ferguson T., Millhorn D.E. Cobalt inhibits the interaction between hypoxia-inducible factor-alpha and von Hippel-Lindau protein by direct binding to hypoxia-inducible factor-alpha. J Biol Chem. 2003;278(18):15911-15916 doi:10.1074/jbc.M300463200 &nbsp; 31.Stenger C., Naves T., Verdier M., Ratinaud M.H.The cell death response to the ROS inducer, cobalt chloride, in neuroblastoma cell lines according to p53 status. Int J Oncol. 2011;39(3):601-609 doi:10.3892/ijo.2011.1083 &nbsp; 32.Chimeh U., Zimmerman M.A., Gilyazova N., Li P.A. B355252, A Novel Small Molecule, Confers Neuroprotection Against Cobalt Chloride Toxicity In Mouse Hippocampal Cells Through Altering Mitochondrial Dynamics And Limiting Autophagy Induction. Int J Med Sci. 2018;15(12):1384-1396 doi:10.7150/ijms.24702 &nbsp; 33.Shrivastava K., Ram M.S., Bansal A., Singh S.S., Ilavazhagan G.Cobalt supplementation promotes hypoxic tolerance and facilitates acclimatization to hypobaric hypoxia in rat brain. High Alt Med Biol. 2008;9(1):63-75 doi: 10.1089/ham.2008.1046 34.Jeon E.S., Shin J.H., Hwang S.J., Moon G.J., Bang O.Y., Kim H.H.Cobalt chloride induces neuronal differentiation of human mesenchymal stem cells through upregulation of microRNA-124a. Biochem Biophys Res Commun. 2014;444(4):581-587 doi: 10.1016/j.bbrc.2014.01.114 &nbsp; 35.Chen Y., Zhao Q., Yang X., Yu X., Yu D., Zhao W.. Effects of cobalt chloride on the stem cell marker expression and osteogenic differentiation of stem cells from human exfoliated deciduous teeth. Cell Stress Chaperones. 2019 doi: 10.1007/s12192-019-00981-5 &nbsp; 36.Matsumoto M., Makino Y., Tanaka T., Tanaka H., Ishizaka N., Noiri E., Fujita T., Nangaku M. Induction of Renoprotective Gene Expression by Cobalt Ameliorates Ischemic Injury of the Kidney in Rats. J Am Soc Nephrol 14: 1825&ndash;1832, 2003 PMID:12819242 &nbsp; 37.Tanaka T., Kojima I., Ohse T., Ingelfinger J.R., Adler S., Fujita T., Nangaku M. Cobalt promotes angiogenesis via hypoxia-inducible factor and protects tubulointerstitium in the remnant kidney model. Laboratory Investigation. 2005;85: 1292&ndash;1307 doi:10.1038/labinvest.3700328 &nbsp; 38.Tan L., Lai X., Zhang M., Zeng T., Liu Y., Deng X., Qiu M., Li J., Zhou G., Yu M., Geng X., Hu J., Li A. A stimuli-responsive drug release nanoplatform for kidney-specific anti-fibrosis treatment. Biomater Sci. 2019;7(4):1554-1564 doi: 10.1039/c8bm01297k 39.Nagasawa H. Pathophysiological response to hypoxia - from the molecular mechanisms of malady to drug discovery: drug discovery for targeting the tumor microenvironment. J Pharmacol Sci. 2011;115(4):446-452 PMID: 21422725 &nbsp; 40.Eskandani M., Vandghanooni S., Barar J., Nazemiyeh H., Omidi Y. Cell physiology regulation by hypoxia inducible factor-1: Targeting oxygen-related nanomachineries of hypoxic cells. Int J Biol Macromol. 2017;99:46-62 doi: 10.1016/j.ijbiomac.2016.10.113 &nbsp; 41.Czarnek K., Terpiłowska S., Siwicki A.K.Selected aspects of the action of cobalt ions in the human body. Cent Eur J Immunol. 2015;40(2):236-242 doi:10.5114/ceji.2015.52837 &nbsp; 42.Lawrence H., Deehan D.J., Holland J.P., Anjum S.A., Mawdesley A.E., Kirby J.A., Tyson-Capper A.J.. Cobalt ions recruit inflammatory cells <em>in vitro</em> through human Toll-like receptor 4. Biochem Biophys Rep. 2016;7:374-378 doi: 10.1016/j.bbrep.2016.07.003 &nbsp; 43.Anjum S.A., Lawrence H., Holland J.P., Kirby J.A., Deehan D.J., Tyson-Capper A.J. Effect of cobalt-mediated Toll-like receptor 4 activation on inflammatory responses in endothelial cells. Oncotarget. 2016;7(47):76471-76478 doi: 10.18632/oncotarget.13260 &nbsp; 44.Shweta, Mishra K.P., Chanda S., Singh S.B., Ganju L.A comparative immunological analysis of CoCl2 treated cells with in vitro hypoxic exposure. Biometals. 2015;28(1):175-185 doi: 10.1007/s10534-014-9813-9 &nbsp; 45.Liang Y., Zhen X., Wang K., Ma J. Folic acid attenuates cobalt chloride-induced PGE2 production in HUVECs via the NO/HIF-1alpha/COX-2 pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2017;490(2):567-573 doi:10.1016/j.bbrc.2017.06.079 &nbsp; 46.Kumanto M., Paukkeri E.-L., Nieminen R., Moilanen E. Cobalt(II) Chloride Modifies the Phenotype of Macrophage Activation. Basic &amp; Clinical Pharmacology &amp; Toxicology, 2017;121:98&ndash;105 doi: 10.1111/bcpt.12773 &nbsp; 47.Friso S., Carvajal C.A., Fardella C.E., Olivieri O. Epigenetics and arterial hypertension: the challenge of emerging evidence. Transl Res. 2015;165(1):154-165 doi: 10.1016/j.trsl.2014.06.007 &nbsp; 48.Wise I.A., Charchar F.J. Epigenetic Modifications in Essential Hypertension. Int J Mol Sci. 2016; 17(4): 451 doi: 10.3390/ijms17040451 &nbsp; 49.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M. et al. The role of epigenetics in renal ageing. Nat Rev Nephrol. 2017;13(8):471-482 doi: 10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 50.Seok S., Kim Y.C., Byun S., Choi S., Xiao Z., Iwamori N., Zhang Y., Wang C., Ma J., Ge K., Kemper B., Kemper J.K. Fasting-induced JMJD3 histone demethylase epigenetically activates mitochondrial fatty acid &beta;-oxidation. J Clin Invest. 2018;128(7):3144-3159 doi: 10.1172/JCI97736 &nbsp; 51.Lizotte F., Denhez B., Guay A., G&eacute;vry N., C&ocirc;t&eacute; A.M., Geraldes P. Persistent Insulin Resistance in Podocytes Caused by Epigenetic Changes of SHP-1 in Diabetes. Diabetes. 2016;65(12):3705-3717 doi:10.2337/db16-0254 &nbsp; 52.Kuroda A., Rauch T.A., Todorov I. et al. Insulin Gene Expression Is Regulated by DNA Methylation. PLoS One. 2009; 4(9): e6953 doi: 10.1371/journal.pone.0006953 &nbsp; 53.Kone B.C. Epigenetics and the Control of the Collecting Duct Epithelial Sodium Channel. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 383&ndash;391 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.010 &nbsp; 54.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 55.Kawarazaki W., Fujita T.The Role of Aldosterone in Obesity-Related Hypertension. Am J Hypertens. 2016; 29(4): 415&ndash;423 doi: 10.1093/ajh/hpw003 &nbsp; 56.Hu Z., Zhuo X., Shi Y. et al. Iodine deficiency up-regulates monocarboxylate transporter 8 expression of mouse thyroid gland. Chin Med J (Engl). 2014;127(23):4071-4076 &nbsp; 57.Leow M.K. A Review of the Phenomenon of Hysteresis in the Hypothalamus&ndash;Pituitary&ndash;Thyroid Axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2016; 7: 64 doi: 10.3389/fendo.2016.00064 &nbsp; 58.Kobori H., Ichihara A., Miyashita Y. et al. Local renin-angiotensin system contributes to hyperthyroidism-induced cardiac hypertrophy. J Endocrinol. 1999;160(1):43-47 &nbsp; 59.Chevalier R.L. Evolutionary Nephrology. Kidney Int Rep. 2017; 2(3): 302&ndash;317 doi: 10.1016/j.ekir.2017.01.012 &nbsp; 60.Venet F., Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immunosuppression. Nat Rev Nephrol. 2018;14(2):121-137 doi: 10.1038/nrneph.2017.165 &nbsp; 61.Syed-Ahmed M., Narayanan M. Immune Dysfunction and Risk of Infection in Chronic Kidney Disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2019;26(1):8-15 doi: 10.1053/j.ackd.2019.01.004 &nbsp; 62.Uy N., Graf L., Lemley K., Kaskel F. Effects of Gluten-Free, Dairy-Free Diet on Childhood Nephrotic Syndrome and Gut Microbiota. Pediatr Res. 2015; 77(1-2): 252&ndash;255 doi: 10.1038/pr.2014.159 &nbsp; 63.Marques F.Z., Nelson E., Chu P.Y. et al. High-Fiber Diet and Acetate Supplementation Change the Gut Microbiota and Prevent the Development of Hypertension and Heart Failure in Hypertensive Mice. Circulation. 2017;135(10):964-977 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024545 &nbsp; 64.Lu C.C., Ma K.L., Ruan X.Z., Liu B.C. Intestinal dysbiosis activates renal renin-angiotensin system contributing to incipient diabeticnephropathy. Int J Med Sci. 2018;15(8):816-822 doi: 10.7150/ijms.25543 &nbsp; 65.Chandel N., Husain M., Goel H. et al. VDR hypermethylation and HIV-induced T cell loss. J Leukoc Biol. 2013; 93(4): 623&ndash;631 doi: 10.1189/jlb.0812383 <strong>ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> &nbsp; Обсуждая физиологические и патофизиологические аспекты эпигенетического контроля экспрессии генов клеток ренальной паренхимы, необходимо учитывать, что почки обладают автономной системой продукции тканевых гормонов, с одной стороны, принимающих участие в системе ауторегуляции гомеостатических функций и внутриорганного кровотока. С другой стороны, способных индуцировать эпигенетическую трансформацию экспрессии регуляторных и транспортных белков в интересах системного контроля гомеостаза. Вместе с тем, данным эпигенетическим системам контроля экспрессии генов отводится важная патофизиологическая роль в индукции патогенеза почечной недостаточности. Следовательно, еще одним объектом исследований молекулярной биологии и генетики в изучении патогенеза заболеваний почек являются принципиально новые фармакологические методы сдерживания прогрессирования почечной недостаточности. <strong>3.1. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)</strong> &nbsp; Для того чтобы более полно охарактеризовать результаты эпигенетической перестройки локальной внутрипочечной РАС для функции почек, мы позволим себе кратко упомянуть широко известную схему функционирования внутрипочечной РАС. Согласно существующим представлениям, утвердившимся в мировой литературе, в почке основным местом синтеза ренина являются специализированные клетки ЮГА. Субстрат ренина &ndash; ангиотензиноген, синтезируется в печени. Основные регуляторные эффекты ангиотензина-II, образующегося в результате поступательной конверсии ангиотензиногена в ангиотензин-I при участии ренина, а затем и в ангиотензин-II при участии ангиотензин-превращающего фермента-1 (АПФ-1), сосредоточены на уровне проксимального сегмента нефрона и кровеносных сосудов почки, главным образом, через АТ1-популяцию рецепторов. Благодаря этим эффектам ангиотензин-II осуществляет контроль кровяного давления, волемического гомеостаза, параметров ионного и кслотно-основного гомеостаза организма, а также принимает участие в ауторегуляции почечного кровотока. Некоторые авторы не исключают, что в норме ангиотензиноген может в небольших количествах синтезироваться нефроцитами проксимального отдела нефрона (Kobori H. et al., 2013). Вместе с тем, результаты экспериментальных исследований указывают, что главным источником ангиотензиногена в норме является печень (Matsusaka T. et al., 2012). Помимо АПФ-1, в почке достаточно высокие уровни активности АПФ-2, отвечающего за образование ангиотензина-1-7, отвечающего за механизмы отрицательной обратной связи к ангиотензину-II, хотя, строго говоря, ангиотензин-1-7 антагонистом октапептида не является. В указанной схеме преобразования ангиотензиногена в ангиотензин-II регуляторным ферментом является ренин. При этом, более ранние источники литературы указывали роль процесса ацитилирования гистонов в контроле прогрессирования заболеваний почек, сердца, легких (Bush E.W., McKinsey T.A., 2010). В обсуждении роли преобразований экспрессии компонентов ренин-ангиотензиновой системы почки в процессах патогенеза почечной недостаточности, высказывается мысль о том, что индукцию экспрессии ренина/проренина в канальцевом эпителии следует рассматривать в качестве одного из ключевых событий (Prieto M.C. et al., 2013). Рассматривается роль усиления экспрессии ренина в канальцевом отделе нефрона в патогенезе фиброза почки и гипертонической болезни (Prieto M.C. et al., 2013; Gonzalez A.A., Prieto M.C., 2015). В литературе анализируются возможные молекулярные механизмы индукции экспрессии гена ренина в почках, включая механизмы экспансии ренин-секретирующих клеток за пределы юкста-гломерулярного аппарата (Sequeira Lopez M.L., Gomez R.A., 2010; Kurtz A., 2012). В настоящее время экспансия экспрессии гена ренина (за счет рекрутирования новых, ранее не синтезировавших ренин клеток) рассматривается, как результат, в основном, деятельности эпигенетических механизмов (Gomez R.A., 2017). С другой стороны, эпигенетические системы контроля экспрессии гена ренина сохраняют свою актуальность не только для тканей почки, но и для процессов кроветворения, иммунокомпетентных клеток и т. д. (Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2018). Необходимо отметить, что, по мнению ряда авторов, ангиотензин-II следует рассматривать в качестве одного из основных факторов, способствующих прогрессированию почечной недостаточности, через нарушение внутриорганной гемодинамики, стимуляцию фиброза органа, активацию провоспалительных факторов, ограничение клеточного цикла канальцевого эпителия и нарушение обменных процессов в нефроцитах (Kobori H. et al., 2013). Указывается, что по мере прогрессирования почечной недостаточности концентрации ангиотензина-II в тканях почки могут существенно повышаться, на фоне незначительных изменений уровня октапептида в системном кровотоке (Matsusaka T. et al., 2012; Kobori H. et al., 2013). Привлекает внимание тот факт, что существенному увеличению внутриренальной продукции ангиотензина-II, на фоне прогрессирования почечной недостаточности, сопутствует отчетливый прирост биосинтеза белков-компонентов РАС: ангиотензиногена, проренина, АПФ-1 и АТ1-рецепторов ангиотензина-II (основной популяции рецепторов, отвечающих за большинство физиологических и патофизиологических эффектов ангиотензина-II), не только в проксимальных нефроцитах, но и в атипичных очагах активности РАС - эпителии дистальных отделов нефрона (Kobori H. et al., 2013). Авторы цитируемой публикации детально не обсуждают возможную роль эпигенетических механизмов в перестройке внутрипочечной РАС по мере нарастания патологических изменений ренальной паренхимы. Тем не менее, сама логика излагаемых фактов подводит к этому вопросу. Постараемся выяснить, насколько обосновано такое предположение. Действительно, дальнейшие исследования показали, что экспрессия компонентов РАС может регулироваться эпигенетическими механизмами на разных этапах онтогенеза (Tain Y.-L. et al., 2017; Tain Y.L., Hsu C.N., 2017, Witasp A. et al., 2017). При этом, эпигенетическая модуляция экспрессии компонентов РАС рассматривается, в качестве одного из ведущих патогенетических механизмов целого ряда опасных заболеваний (Tain Y.-L. et al., 2017). В частности, показано, что эпигенетические изменения критически важны для понимания перехода острой почечной недостаточности в хроническую форму (Rodr&iacute;guez-Romo R. et al., 2015). В литературе мы встречаем данные о том, что в условиях экспериментальной модели фетального программирования подтверждено участие эпигенетических факторов в регуляции уровней экспрессии АТ1 рецепторов ангиотензина-II (Bogdarina I. et al., 2007; Wu L. et al., 2016). Важным является тот факт, что эпигенетические механизмы, усиливая синтез компонентов РАС, создают условия для активации внутриклеточных (аутокринных) эффектов ангиотензина-II, что, по мнению некоторых авторов, является базовым патогенетическим механизмом РАС-зависимых повреждений тканей почек и сердца (De Mello W.C., 2015). В качестве иллюстрации к высказанному мнению можно привести данные о том, что ацетилирование гистонов 3 (H3Ac), а также их триметилирование (H3K4me3) и диметилирование (H3K9me2) может способствовать высвобождению промотора гена АПФ-1 в почечной паренхиме, обеспечивая биосинтез фермента (Liang M. et al., 2013). С одной стороны, в соответствии с классическим представлением о деятельности РАС, АПФ-1 в нашем организме присутствует в избытке и не является лимитирующим фактором в процессах образования ангиотензина-II. Но если оценивать упомянутый факт с позиций формирования полноценно функционирующей внутриклеточной РАС, то он приобретает совершенно иное значение (Abadir P.M. et al., 2012; Ellis B. et al., 2012). Действительно, по данным литературы, повышение экспрессии в тканях почки гена АПФ-1 является маркером неблагоприятного течения диабетической нефропатии (Thomas M.C., 2016). В дополнение к сказанному, можно привести сообщение группы исследователей, выявивших в условиях диабетической нефропатии усиление внутриклеточной продукции ангиотензиногена в проксимальных нефроцитах, обусловленное ацетилированием (H3K9) и триметилированием (H3K4me3) белка гистона-3 (Marumo T. et al., 2015). По мнению авторов, выявленный эффект может в равной степени свидетельствовать, как о повышении функциональной нагрузки на данный сегмент нефрона, так и о включении патофизиологических механизмов, индуцирующих повреждение данной популяции клеток канальцевого эпителия. Мнение о том, что повышение экспрессии ангиотензиногена в проксимальных нефроцитах может рассматриваться в качестве маркера прогрессирования почечной недостаточности, высказывают и другие авторы (O&#39;Leary R. et al., 2016; Bourgeois C.T. et al., 2017). Патофизиологические и эпигенетические механизмы этого феномена требуют более глубокого исследования. Однако, установлено, что на процессы эпигенетического контроля синтеза ангиотензиногена проксимальными нефроцитами могут оказывать влияние такие факторы, как интерферон-гамма (Satou R. et al., 2013), IL-6 (O&#39;Leary R. et al., 2016) и половые стероидные гормоны (Bourgeois C.T. et al., 2017). Наряду с этим, ангиотензин-II также обладает способностью модулировать состояние экспрессии белков в тканях почки, стимулируя повышение экспрессии АТ1 рецепторов и трансформирующего фактора роста-бета1, на фоне угнетения АПФ-2 (Macconi D. et al., 2014). Эпигенетические механизмы, инициируемые на стадии острой почечной недостаточности, могут рассматриваться в качестве фактора, создающего предпосылки прогрессирования почечной недостаточности, формируя неблагоприятный прогноз течения заболевания (Beckerman P. et al., 2014; Tang J., Zhuang S., 2015; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). В контексте обсуждаемой темы уместно напомнить, что фармакологические ингибиторы РАС (ингибиторы АПФ-1, антагонисты АТ1 рецепторов и ингибиторы ренина) довольно широко и успешно применяются, в том числе, при решении проблемы сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности. Применение данной группы препаратов способствует ослаблению протеинурии, предотвращает поражение канальцевого эпителия, содействует ограничению воспаления и фиброза почки (Macconi D. et al., 2014). Поэтому, вполне логичным является вопрос о возможном участии блокаторов РАС в нормализации изменений, индуцированных эпигенетической перестройкой хроматина. Установлено, что в условиях острой почечной недостаточности токсического генеза, ренопротекторные свойства антагониста АТ1 рецепторов (лозартана) обусловлены сдерживанием, в том числе, эпигенетических механизмов, индуцирующих десквамацию подоцитов и усиление протеинурии (Hayashi K. et al., 2015). В частности, авторами выявлено, что лозартан влияет на состояние метилирования промотора гена белка нефрина. По некоторым данным, в условиях экспериментальной модели диабетической нефропатии, лозартан может оказывать умеренный благоприятный эффект на состояние эпигенетических механизмов в тканях почки крыс (Reddy M.A. et al., 2013). В дальнейшем, в условиях ранее примененной экспериментальной модели, авторы показали, что лозартан эффективно блокирует эпигенетические механизмы (через регуляцию процессов ацетилирования H3K9/14Ac) экспрессии генов, ответственных за стимуляцию синтеза ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и моноцитарного хемоаттрактанта протеина-1 (MCP-1), являющихся важными медиаторами повреждения тканей почек (Reddy M.A. et al., 2014). На основании полученных данных авторы цитируемой публикации делают вывод о том, что наиболее эффективная фармакологическая терапия почечной недостаточности должна базироваться на комбинированном применении ингибиторов РАС и специфических модуляторов эпигенетических механизмов. Аналогичную точку зрения высказываются и другие авторы, предполагая, что к наиболее благоприятным терапевтическим результатам может привести сочетанное назначение нефрологическим пациентам ингибитора АПФ-1 и ингибитора деацетилазы гистонов (HDACI) (Zhong Y. et al., 2013). Признавая эффективность лозартана в ограничении метилирования гистонов Harshman L.A. и Zepeda-Orozco D. (2016) видят перспективность клинического использования в нефрологической практике препаратов, относящихся к группе ингибиторов HDACI. Наряду с этим, высказывается мнение о роли микро-РНК в эпигенетических механизмах активации локальной РАС почек при хронической почечной недостаточности (Witasp A. et al., 2017). В литературе высказывается мнение о том, что изучение эпигенетических механизмов функционирования внутриклеточной РАС является фундаментальным направлением современной медицинской науки, призванное решать наиболее актуальные практические задачи в области нефрологии и заболеваний сердечно-сосудистой системы (De Mello W.C., 2017). Таким образом, проведенный анализ данных литературы показал, что эпигенетические аспекты перестройки внутрипочечной (внутриорганной) РАС принципиально важны для понимания патофизиологических механизмов нарушения деятельности почек, сопряженных с усилением внутриклеточной продукции ангиотензина-II. Во-первых, эпигенетическая модификация хроматинового комплекса приводит к появлению новых атипичных очагов интенсивной продукции ангиотензина-II в канальцевом эпителии проксимального и дистального отдела нефрона. Во-вторых, самодостаточная (содержащая все основные компоненты) внутриклеточная РАС канальцевого эпителия переключается на аутокринный и паракринный механизмы, с одной стороны, ослабляет свою роль в физиологической регуляции гомеостатических функций почек. С другой стороны, активация внутриклеточной РАС все более нацелена на патофизиологические механизмы усиления повреждения ткани через нарушения энергетического обмена клетки (De Mello W.C., 2017). Кроме того, активируемые эпигенетическими механизмами гены белков-компонентов РАС, через повышение продукции ангиотензина-II, запускают новый виток каскадного усиления ковалентной модификации хроматина, где в качестве индуктора эпигенетических преобразований, напрямую или опосредовано выступает сам ангиотензин-II. Об этом убедительно свидетельствует эффективность применения блокаторов РАС в отношении эпигенетической трансформации хроматина клеток почки. В-третьих, в доступной нам литературе имеются единичные косвенные данные, позволяющие судить о том, насколько эффективно проникают внутрь клеток (в том числе в эпителий канальца) фармакологические ингибиторы РАС (Foster D.R. et al., 2009). При том, что существует очевидная потенциальная возможность с помощью ингибиторов РАС оказывать влияние на внутриклеточные эффекты ангиотензина-II, нацеленные на регуляцию экспрессии генов (da Silva Novaes A. et al., 2018). При этом мы можем только предполагать характер возможного терапевтического действия селективных ингибиторов на внутриклеточную РАС. В-четвертых, данное направление исследований способствует разработке принципиально новых фармакологических препаратов, способствующих более эффективному решению практических задач не только в нефрологии, но и в борьбе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и в области онкологии. <strong>3.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ.</strong> &nbsp; Анализ фармакологических способов контроля метаболизма минералокортикоидов вовлечен в довольно широкий круг задач, далеко выходящий за пределы изучения патогенеза почечной недостаточности (Zhang D. et al., 2009; Welch A.K. et al., 2016; Bavishi C. et al., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Azzam Z.S. et al., 2017). Однако, роль альдостерона в патогенезе заболеваний почек, по-прежнему занимает одно из центральных мест (Currie G. et al., 2016). Строго говоря, альдостерон синтезируется вне почки. Тем не менее, мы посчитали возможным рассмотрение эпигенетических эффектов, связанных с его метаболизмом в контексте анализируемого вопроса, поскольку его физиологические, патофизиологические и фармакологические аспекты тесно связаны с функционированием локальной РАС коры надпочечников и внутрипочечной РАС (Feraille E., Dizin E., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). Возможно, такое объединение может иметь и более обоснованный аргументы, однако, данный вопрос требует дополнительного изучения (De Mello W.C., 2017). Тем не менее, уже известные факты, широко применяемые в практической медицине (Bavishi C. et al., 2016; Currie G. et al., 2016), дают нам право дополнить выше изложенные аргументы сведениями о роли эпигенетических механизмов в патофизиологии альдостерона и РААС. Позволим себе еще одно краткое замечание. В процессе филогенеза появление у амниот минералокортикоидов произошло относительно недавно &ndash; в связи с выходом позвоночных животных на сушу. В то время, как у низших позвоночных (анамний) функцию минералокортикоидов выполнял кортизол (Dolomatov S.I. et al., 2012). Вероятно, поэтому мы наблюдаем интерференцию эффектов альдостерона и глюкокортикоидов на процессы реабсорбции натрия в дистальном отделе нефрона человека (Feraille E., Dizin E., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). В данном случае упоминание о минералокортикоидной функции глюкокортикоидов следует рассматривать, как попытку более полно оценить обсуждаемые процессы. Возможно, рассмотрение регуляторных эффектов альдостерона, необходимо начать с того, что наиболее важными стимулами интенсивности его секреции в коре надпочечников являются: повышение содержания ионов калия во внеклеточной (внутрисосудистой) жидкости и ангиотензина-II, образующийся в локальной (внутриорганной) РАС надпочечников и почек (Feraille E., Dizin E., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). Поскольку стимулирующее действие ангиотензина-II на уровень секреции альдостерона реализуется через АТ1-популяцию рецепторов, уместно напомнить, что ранее была установлена роль эпигенетических механизмов в управлении экспрессией АТ1 рецепторов, в том числе и в корковом веществе надпочечников (Bogdarina I. et al., 2007; Liang M. et al., 2013). Кроме того, показано, что механизмы фетального программирования, обусловленные даже непродолжительным повышением кортизола в крови матери могут усиливать экспрессию их рецепторов у плода (Liang M. et al., 2013; Tain Y.L., Hsu C.N., 2017). По мнению авторов цитируемых публикаций, такой механизм может способствовать неадекватной стимуляции реабсорбции натрия в зрелом возрасте, приводя к системным нарушениям параметров гемодинамики. Кроме того, авторы отмечают, что активация реабсорбции натрия в дистальном отделе нефрона может осуществляться и за счет триметилирования of H3K36, сопровождающегося подавлением экспрессии гена 11&beta;-гидроксистероид дегидрогеназы-2, отвечающей за метаболический клиренс глюкокортикоидов. Необходимо подчеркнуть, что патофизиологические механизмы альдостерона в почках непосредственно сопряжены со стимуляцией фиброгенеза в тканях органа, повреждением подоцитов и нарастанием протеинурии (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). В современной литературе мы наблюдаем повышение интереса к эпигенетическим механизмам перестройки работы почки, связанных с изменением экспрессии транспортных систем натрия, калия и хлора в различных сегментах нефрона (Tain Y.L., Hsu C.N., 2017). Одно из центральных мест этого направления исследований прочно занимает эпителиальный натриевый канал (ENaC) дистального отдела нефрона (Duarte J.D. et al., 2012; Kone B.C., 2013; Yu Z. et al., 2013). В цитируемых источниках сообщается, что альдостерон стимулирует транскрипцию гена белка альфа-субъединицы EnaC (&alpha;ENaC) через активацию фермента глюкокортикоид-индуцируемую киназу-1, подавляющую активность Dot1a (метилтрансферазу белков-гистонов H3K79), транскрипционного фактора Af9 и гистоновой деацетилазы Sirt1, изменяя активность комплекса Dot1/Af9. Кроме того, в литературе имеются данные о том, что индуцированная альдостероном модификация хроматина может способствовать усилению экспрессии гена эндотелина-1 в соединительных трубочках внутренней медуллы (Welch A.K. et al., 2016). Поскольку рецепторам минералокортикоидов отводится важная роль в реализации эпигенетических эффектов альдостерона, могут представлять интерес данные о том, какова роль данной популяции рецепторов в регуляции экспрессии генов, чувствительных к влиянию альдостерона (Ueda K. et al., 2014). Привлекают внимание сообщения о том, что эпигенетические изменения в системе РААС могут принципиально нарушать механизмы стимуляции секреции альдостерона в корковом веществе надпочечников, ослабляя регуляторную роль внутриорганной РАС почек и надпочечников, выводя на первые позиции совершенно иные факторы (например, лептин), непосредственно не связанные с функциональным состоянием почек и не привязанные к параметрам водно-солевого обмена (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). Таким образом, проведенный анализ данных литературы показал, что эпигенетические механизмы перестройки метаболизма альдостерона являются важным фактором в патогенезе ренальных дисфункций и патологических нарушений системной гемодинамики. Установлено, что эпигенетические механизмы затрагивают: систему регуляции метаболизма неполовых стероидов; контролирующих экспрессию транспортных белков дистального отдела нефрона; секрецию физиологически активных пептидов в канальцевом отделе нефрона. Кроме того, есть основания предполагать, что процессы регулирования секреции альдостерона также могут подвергаться эпигенетическим изменениям, приводя к неадекватной стимуляции продукции гормона. Возможно, совокупность выявленных закономерностей позволяет некоторым авторам утверждать, что вызванная эпигенетической перестройкой хроматина неограниченная активация РААС и взаимное усиление патофизиологических эффектов ангиотензина-II и альдостерона является одним из базовых патогенетических механизмов хронических заболеваний почек и органов сердечно-сосудистой системы (De Mello W.C., 2017). <strong>3.3. ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА-бета1 </strong> &nbsp; Согласно данным литературы, трансформирующий фактор роста-бета1 (ТФР-бета1) принадлежит к суперсемейству цитокинов, в состав которых, помимо ТФР-бета, входит большое количество белков, например, ВМР, в норме имеющих важное значение для цитодифференцировки тканей и процессов заживления ран (Shi M. et al., 2011). В стимуляции внутриренального синтеза ТФР-бета1важную роль играет ангиотензин-II через АТ1 популяцию рецепторов (Reddy M.A. et al., 2014). Между тем, авторы цитируемого источника отмечают, что антагонисты АТ1 рецепторов и блокаторы АПФ-1 оказывают умеренное благоприятное воздействие на процессы фиброза органа при хронической почечной недостаточности, поскольку существуют РАС-независимые пути индукции ТФР-бета1. Известно, что ТФР-бета1 и ТФР-бета3 является ключевым фактором стимуляции фиброгенеза ткани почки в условиях хронической почечной недостаточности (Wing M.R. et al., 2013). Обнаружено, что патологические нарушения почек в условиях экспериментальных моделей острой почечной недостаточности сопровождаются достаточно быстрым приростом продукции ТФР-бета1 в тканях почки, в том числе, благодаря активации эпигенетических механизмов (Zager R.A. et al., 2011), нарушая нормальное течение репаративных процессов в почке (Bonventre J.V., Yang L., 2011). В экспериментальных условиях острой почечной недостаточности in vivo и в моделировании острого токсического воздействия на культивируемые проксимальные нефроциты было установлено, что стимуляция метилирования Н3 (H3K4mе3) предшествует резкому повышению уровня мРНК ТФР-бета1 в ткани (Zager R.A., Johnson A.C.M., 2010). Результаты экспериментальных исследований подтверждают, что эпигенетическая активация гена ТФР-бета1 происходит в условиях острой почечной недостаточности, способствуя хронизации заболеваний почек (Sun G. et al., 2014). Поскольку ТФР-бета1 может участвовать в метастазировании злокачественных опухолей, является одним из основных индукторов фиброза почек, печени, легких, кожи, проблеме клинического применения анти-ТФР-бета терапии, основанной, в том числе, на эпигенетических механизмах, уделяется значительное внимание, как наиболее перспективному направлению в лечении целого ряда опасных заболеваний (Zeisberg M., Zeisberg E.M., 2015). В частности, анализируется эффективность различных способов подавления патогенетических ТФР-бета1-заисимых механизмов через селективное ингибирование популяции II-типа рецепторов цитокина (Doi S. et al., 2011), применение антисывороток ТФР-бета1 протеина (Zeisberg M., Zeisberg E.M., 2015), использование селективных блокаторов активности деацетилаз гистоновых белков (HDAC) (Guo W. et al., 2009). Хотя, по мнению некоторых авторов, в качестве основной мишени специфических блокаторов деацетилаз гистонов следует рассматривать фермент HDAC класса I, которая, возможно, критически важна для стимуляции ТФР-бета1-зависимого фиброза почек (Liu N. et al., 2013). Также, некоторыми авторами высказывается мнение о целесообразности фармакологической коррекции баланса активности феерментов ацетилтрансфераз гистонов (HATs) и ферментов деацетилаз гистонов (HDACs) (Yuan H. et al., 2013). Необходимо отметить, что в литературе представлены обзоры, содержащие достаточно глубокий и всесторонний анализ возможных системных терапевтических эффектов ингибиторов энзиматической активности HDACs, нацеленных на предотвращение фиброза внутренних органов, включая почки, а также других модуляторов эпигенетических изменений в ренальной паренхиме (Van Beneden K. et al., 2013; Tang J., Zhuang S., 2015). Приводятся аргументы в пользу терапевтической эффективности ингибиторов метилирования в развитии ТФР-бета1-зависимого фиброгенеза почки (Bechtel W. et al., 2010). При этом, в качестве наиболее актуальной мишени перспективных препаратов предлагается фермент метилтрансфераза 7/9 (SET7/9), осуществляющая монометилирование остатка лизина 4 белка-гистона H3 (H3K4me1) (Sasaki K. et al., 2016). На том основании, что некоторые виды микроРНК (в частности, miR-29b) обладают способностью подавлять некоторые просклерозирующие эффекты ТФР-бета1, предполагается, данное направление также может быть в перспективе применено для сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности (Wing M.R. et al., 2013). Установлено, что некоторые микроРНК (микро РНК-21 и микро ТНК-192), могут рассматриваться в качестве индукторов ТФР-бета1-зависимого тубулоинтерстициального фиброза и гломерулосклероза (Liu R. et al., 2015). Стимулированное ТФР-бета1 повышение транскрипции микро РНК<em>-192</em> подтверждено в опытах in vitro в культуре клеток (человека и мыши) мезангиума, подоцитов, эндотелиоцитов и канальцевого эпителия (Kato M. et al., 2013). Авторам также удалось установить, что стимуляция ТФР-бета1 транскрипции микро РНК<em>-192</em> зависит от нескольких участков ацетилирования гистона Н3 (H3K9, H3K14 и H3K27). Кроме того, авторами данной публикации высказывается мысль о том, что микро РНК-192 принадлежит особая роль в каскадном усилении просклерозирующих эффектов ТФР-бета1 через активацию транскрипции микро РНК-200b и микро РНК-200c, повышающих экспрессию генов коллагена-1альфа2 (<em>Col1a2</em><em>), коллагена-4альфа1(</em><em>Col4a1</em>) и самого ТФР-бета1 (<em>TGF-</em>&beta;<em>1</em>). С другой стороны, известно, что ТФР-бета1 через Smad3-протеин, стимулирует образование микро РНК-21, активирующей, в свою очередь, экспрессию генов collagen I и fibronectin, а также способствующей повышению уровня &alpha;-SMA в почке (Wing M.R. et al., 2013). Показано, что ТФР-бета1 через активацию фермента метилирования гистонов H3K4-метилтрансферазы SET7/9, повышает экспрессию генов, запускающих, процессы фиброгенеза в почке. Напротив, подавление SET7/9 ингибирует экспрессию индуцируемых ТФР-бета1 генов фиброза (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Dressler G.R., Patel S.R., 2015; Hilliard S.A., El-Dahr S.S., 2016). Возможно, медиаторами эффекта ТФР-бета1 в отношении активности SET7/9 являются продукты реакции, катализируемой ферментом 12/15-липоксигеназы (Yuan H. et al., 2016). Наряду с этим, сообщается о том, что ТФР-бета1-зависимая активация фиброгенеза осуществляется через систему внутриклеточной передачи сигнала Smad-протеинами (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). Авторы указывают, что, например, Smad2-протеин причастен к стимуляции ацетилирования молекулы гистона Н3 (H3K9/14Ac). Наряду с ранее названными эпигенетическими изменениями, отмечается, что метилирование гистона Н3 (H3K9me2 и H3K9me3) является важным механизмом в регуляции экспрессии генов коллагена-1альфа1 (Col1&alpha;1) и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) (Reddy M.A. et al., 2013; Sun G. et al., 2014). Одним из базовых патогенетических механизмов тубулоинтерстициальных повреждений канальцевого отдела нефрона является эпителиально-мезенхимальная трансформация, маркером интенсивности которого служит экспрессия &alpha;-актина (&alpha;SMA). В связи с этим представляет интерес сообщение о том, что в условиях экспериментальной модели односторонней обструкции мочеточника у мышей TGF-&beta;1 не оказывал существенного влияния на состояние H3K9Ac в проксимальных нефроцитах и миофибробластах. Наряду с этим, цитокин приводил к перераспределению метки H3K9Me3 в хроматине ядра фибробластов, что коррелировало с увеличением экспрессии &alpha;-SMA (Hewitson T.D. et al., 2017). Таким образом, обзор литературы показал, что эпигенетические эффекты TGF-&beta;1 оказывают весьма значительное влияние на процессы фиброгенеза в тканях почек, затрагивая, фактически, все известные механизмы импринтинга: метилирование и ацетилирование гистоновых белков, а также перестройку экспрессии некоторых специфических микро РНК. Следует отметить, что эпигенетические механизмы, инициируемые TGF-&beta;1 в ренальной паренхиме, не только непосредственно участвуют в реализации просклерозирующего эффекта цитокина, но и способствуют резкому усилению TGF-&beta;1-зависимых патогенетических механизмов ремоделирования ренальной паренхимы. При этом, ингибирование TGF-&beta;1-зависимой модификации хроматина способствует сдерживанию патологических изменений деятельности почек. Что, с одной стороны, доказывает важную патогенетическую роль TGF-&beta;1 в хронизации и прогрессировании почечной недостаточности. С другой стороны, это открывает новые перспективы использования селективных модуляторов эпигенетических процессов в практической медицине, что подтверждается сведениями о готовности их применения в доклинических испытаниях (Van Beneden K. et al., 2013). <strong>3.4. МОЛЕКУЛА ОКСИДА АЗОТА (</strong><strong>NO</strong><strong>)</strong> &nbsp; По данным литературы, эпигенетические механизмы выполняют очень важную функцию в регуляции аргинин-зависимого пути синтеза NO в системе изоформ NO-синтаз: эндотелиальной (nNOS - NOS-1), индуцибельной (iNOS - NOS-2), и нейрональной (eNOS - NOS-3). Некоторые авторы выделяют еще одну изоформу &ndash; митохондриальную mtNOS. Имеются данные о том, что гипоксия, один из наиболее мощных активаторов эпигенетической модификации хроматина, способствует изменению экспрессии генов различных изоформ фермента NOS (Shirodkar A.V., Marsden P.A., 2011). Согласно данным цитируемого обзора, ишемия может сопровождаться репрессией гена eNOS в эндотелиоцитах, на фоне активации транскрипции всех трех изоформ NOS в неоинтиме, включая транскрипцию гена eNOS в мышечных волокнах стенки кровеносных сосудов. Авторы отмечают, что добавление к культивируемым клеткам гладкой мускулатуры сосудистой стенки ингибитора метилтрансферазы ДНК (5-azacytidine), а также как ингибитора HDAC (Trichostatin A), приводило к стимуляции транскрипцию гена eNOS в этих клетках, также, способствуя увеличению мРНК eNOS. В исследованиях in vitro на культуре проангиогенных клеток (early EPCs) и мезангиобластов было установлено, что добавление в среду только 3-deazaneplanocin A (DZNep), ингибитора триметилирования H3K27, не оказывало существенного влияния на экспрессию гена eNOS, тогда, как сочетанное воздействие на клетки DZNep и ингибитора гистоновой дезацетилазы Trichostatin A (TSA) увеличивает экспрессию eNOS (Ohtani K. et al., 2011). Результаты клинических наблюдений, подтверждая роль метилирования и ацетилирования гистонов в регуляции экспресси гена eNOS, также акцентируют внимание на процессах метилирования ДНК (Kheirandish-Gozal L. et al., 2013). Возможно, анализ процесса метилирования промотора гена eNOS представляет интерес в составлении прогноза рисков патологических нарушений некоторых показателей минерального обмена человека (Harvey N.C. et al., 2012). Эпигенетические механизмы контроля экспрессия eNOS в эндотелии кровеносных сосудов почки критически важны в процессе органогенеза, а также адаптации почки к гипоксии и изменениям параметров внутрипочечной гемодинамики (Jamal A. et al., 2012). По данным источника, эндотелиоциты могут не проявлять чувствительность к действию цитокинов, стимулирующих экспрессию iNOS, в том случае, если промотор этого гена обильно метилирован, В норме в тканях почки преимущественно представлены nNOS (NOS-1), в основном в области macula densa, а также eNOS (NOS-3) в эндотелиоцитах и в канальцевом эпителии. Известно, что NO участвует в регуляции ренальной гемодинамики, канальцевого транспорта натрия, регуляции величины скорости клубочковой фильтрации. Является важным фактором контроля тубуло-гломерулярной обратной связи, регулятором агрегатного состояния крови и процессов воспаления. Однако, динамика изменения внутрипочечной продукции NO не всегда совпадает с уровнем экспрессии генов NO-синтаз. Так, как интенсивность внутрипочечного синтеза NO, по мере прогрессирования почечной недостаточности, может снижаться в результате поражения сосудистого русла, фиброза коркового слоя почек, изменения метаболизма субстрата (L-Arginine), повышения концентрации эндогенного блокатора NO-синтаз (асимметричного диметиларгинина - ADMA) и доступности кофакторов NOS-синтазных энзиматических комплексов. Установлено, что прогрессирование почечной недостаточности сопровождается снижением внутрипочечной продукции NO, что коррелирует с интенсивностью фиброгенеза в почке (Schmidt Dellamea B. et al., 2014). Вместе с тем, авторы отмечают роль некоторых биологически активных веществ (инсулина, фактора некроза опухоли-альфа, ангиотензина-II) в регуляции экспрессии генов NO-синтаз. Возможно, стимулируемая инсулином избыточная экспрессия гена eNOS (NOS-3) является одним из важнейших патогенетических механизмов прогрессирования диабетической нефропатии, поскольку в условиях экспериментальной модели, введение животным vorinostat (неселективного ингибитора гистон-деацетилаз класса I и класса II понижало экспрессию данного гена, что способствовало ограничению протеинурии о накопления белков внеклеточного матрикса мезангиальными клетками (Advani A. et al., 2011). Сообщается, что, во-первых, в условиях экспериментальной патологии почек избыточная внутрипочечная продукция оксида азота является важным патогенетическим фактором развития гломерулопаии. Во-вторых, Trichostatin A (TSA) - ингибитор гистон-деацетилаз может способствовать нормализации избыточной продукции NO, как клетками мезангиума, так и индуцибельной iNOS, активируемой некоторыми провоспалительными цитокинами (например, IL-1&beta;) (Van Beneden K. et al., 2013). Возможно, ингибиторы деацетилаз гистонов следует рассматривать в качестве перспективной группы фармакологических препаратов, позволяющих сдерживать целый ряд NO-зависимых патогенетических механизмов прогрессирования почечной недостаточности: воспалительный и просклерозирующий компоненты тубуло-интерстициальных повреждений, блокировать активацию фибробластов почки и апоптоз канальцевого эпителия почки (Jamal A. et al., 2012). Кроме того, ингибиторы деацетилаз гистонов, снижая в почке экспрессию генов iNOS и eNOS, способствуют восстановлению функции почек на фоне ограничения образования &alpha;-SMA, коллагена I, фибронектина, ТФР бета1, а также ограничивают апоптоз в условиях диабетической нефропати (Khan S., Jena G., 2014). Установлено, что гипоксия является одним из наиболее мощных факторов, регулирующих экспрессию гена <em>NOS3</em> эндотелиальной NO-синтазы эндотелиоцитов через снижение и ацетилирования гистоновых белков, и метилирования остатков лизина 4 в гистоне H3 (Fish J.E. et al., 2010). Высказывается мнение о том, что, спровоцированное гипоксией усиление экспрессии индуцибельной iNOS, также может оказывать нефропротекторный эффект при реперфузионных повреждениях органа (Bonventre J.V., Yang L., 2012). Тем не менее, продолжительная стимуляция экспрессии iNOS при токсическом поражении почки рассматривается в качестве неблагоприятного фактора, усугубляющего течение заболевания (Sattarinezhad E. et al., 2017). Необходимо признать, что проблема эпигенетической перестройки внутрипочечной системы оксида азота достаточно многогранна, в частности, в литературе представлены работы, посвященные анализу изменений баланса некоторых гуморальных регуляторов деятельности почки (NO, ангиотензина-II, производных арахидоновой кислоты) в условиях фетального программирования (Tain Y.-L., Joles J.A., 2016). Обсуждаемые вопросы постоянно находятся в поле зрения современной науки, о чем свидетельствуют обзорные публикации, содержащие сведения о фундаментальных эпигенетических механизмах регуляции системы оксида азота (Vasudevan D. et al., 2016; Socco S. et al., 2017). Однако, нельзя исключать возможности наличия органоспецифических, в том числе в ренальной паренхиме, механизмов контроля экспрессии различных изоформ NOS, в частности, iNOS и eNOS (Cerkezkayabekir A. et al., 2017). Суммируя изложенные факты, можно сделать вывод о том, что эпигенетическая трансформация системы оксида азота является важным компонентом патогенетических механизмов нарушения деятельности почек. Имеющиеся в литературе факты указывают, что инициирование данной перестройки, например, гипоксией тканей или под воздействием гормонов и цитокинов, может осуществляться на самых ранних этапах заболевания почек. Кроме того, ренальная система NOS подвергается радикальной модификации по мере прогрессирования почечной недостаточности, что проявляется в уменьшении экспрессии nNOS в корковом веществе почек, неуклонном снижении экспрессии eNOS в эндотелиоцитах и появлении атипичной локализации eNOS в мышечном слое сосудистой стенки, стимуляции экспрессии iNOS. С одной стороны, известно, что NOS почек (главным образом nNOS) принимают участие в регуляции активности внутриорганной РАС, а молекула NO &ndash; один из основных антагонистов ренотропных эффектов ангиотензина-II на сосудистом и канальцевом уровне (Chappell M.C., 2012; Thoonen R. et al., 2013). Следовательно, ослабление внутриорганных регуляторных влияний конститутивных NO-синтаз может являться одной из причин неограниченной активации внутрипочечной РАС и ТФР-бета в условиях прогрессирования почечной недостаточности (Macconi D. et al., 2014). Более того, по мнению некоторых авторов именно активацию митохондриальной NOS допустимо рассматривать в ряду основных патогенетических механизмов эпигенетической активации внутриклеточной РАС (De Mello W.C., 2017). С другой стороны, неадекватная активация экспрессии NOS (eNOS и iNOS) на определенных этапах течения заболевания, в силу специфики физико-химических свойств конечного продукта &ndash; молекулы оксида азота и особенностей функционирования NO-синтазных комплексов, может служить источником активных форм кислорода и азота, внося, таким образом, существенный вклад в усиление патологических процессов (Advani A. et al., 2011; Sattarinezhad E. et al., 2017; Tain Y.-L. et al., 2017). Помимо этого, обсуждение эпигенетических перестроек аргинин-зависимого пути образования NO не исчерпывает всей темы метаболизма оксида азота в почках в норме и при патологии. Известно, что существует механизм ресинтеза молекулы NO, использующий в качестве субстрата химически стабильные продукты окисления NO (нитриты, нитраты и др.) и контролируемый такими белками, как гемоглобин или цитохром Р450. В современных обзорах мы встречаем упоминание аргинин-независимого синтеза NO в связи с эпигенетической модуляций системы оксида азота (Vasudevan D. et al., 2016; Socco S. et al., 2017). Однако, данные механизмы имеют определенную специфику, характерную для обменных и транспортных процессов, протекающих в тканях почек. <strong>3.5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ СИСТЕМЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК</strong> &nbsp; Результаты проведенного обзора позволяют сделать вывод о том, что эпигенетические механизмы вносят очень важный вклад в перестройку гуморальных систем регуляции деятельности почек в условиях почечной недостаточности, во многом способствуя прогрессирующему сокращению популяции действующих нефронов, непосредственно создавая предпосылки неблагоприятного течения заболевания. При этом, можно выделить несколько общих тенденций, характерных для эпигенетической трансформации внутриренального синтеза и метаболизма физиологически активных веществ. Во-первых, формирование атипичных очагов их продукции, что наиболее явно присутствует в процессах перестройки систем РАС и оксида азота. Во-вторых, гуморальные факторы, осуществляющие в неповрежденной почке координацию физиологических систем контроля гомеостатической деятельности почек, по мере усиления некоторых эпигенетических изменений, все более утрачивают функции регуляции гомеостаза и переключаются на патофизиологический путь индукции ренальных дисфункций и стимуляции прогрессирования почечной недостаточности. В-третьих, эпигенетические изменения, затрагивающие гены белков, выполняющих ключевые функции в синтезе и метаболизме гуморальных факторов регуляции функций почек, могут выполнять роль пускового механизма становления и прогрессирования почечной недостаточности. В дальнейшем, неограниченный синтез этих молекул белковой и небелковой природы приводит к триггерному усилению процесса, в том числе, опять же с привлечением эпигенетической перестройки хроматина. Следовательно, с одной стороны, гены белков, управляющих продукцией гуморальных факторов регуляции функций почек, являются объектом импринтинга. С другой стороны, стимулированная импринтингом модуляция синтеза гуморальных факторов, на последующем витке спирали, содействует дальнейшему углублению эпигенетической модификации хроматина и усилению роста их образования. Наиболее отчетливо указанная закономерность прослеживается в неограниченной активации РААС и системы ТФР-бета почек. В-четвертых, анализируя спровоцированную импринтингом трансформацию баланса ренотропных регуляторных эффектов гуморальных факторов, можно сделать вывод о том, что в этих условиях наблюдается безмерное нарастание вазотонического, просклерозирующего и провоспалительного потенциала в результате неограниченной активации РААС и системы ТФР-бета. На этом фоне происходит неуклонное сокращение регуляторных возможностей оппозиционного вектора контроля, представленного, в частности, системой оксида азота, в первую очередь, конститутивными изоформами eNOS и nNOS. В-пятых, раскрытие эпигенетических процессов в становлении и прогрессировании нефропатий различного генеза не только способствует созданию более прочной теоретической основы патогенеза почечной недостаточности, но и открывает перспективы к разработке принципиально новых фармакологических способов коррекции функции почек. К сожалению, формат рукописи не позволяет уделить данной теме того внимания, которое она безусловно заслуживает. Между тем, важный практический интерес представляют результаты исследования роли эпигенетических механизмов в модуляции систем аргинин-вазопрессина (Murgatroyd C., 2014; Lesse A. et al., 2017), порообразующих белков аквапоринов (Park E.-J., Kwon T.-H., 2015; MacManes M.D., 2017) и атриального натрийуретического пептида (Sergeeva I.A. et al., 2014; 2016). Равно, как и ренотропные эпигенетические эффекты инсулина (Kumar S. et al., 2016; Shiels P.G. et al., 2017), факторов, индуцируемых гипоксией (HIFs семейство протеинов) (Perez-Perri J.I. et al., 2011; Liu J. et al., 2017), продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (Yuan H. et al., 2016) и тироксина (Liu X. et al., 2014; Re A. et al., 2016) могут иметь самое непосредственное отношение к обсуждаемым вопросам. По нашему мнению, данная тема может представлять интерес для понимания особенностей патофизиологических механизмов нарушения функции почек. Поскольку, эпигенетическая модификация хроматина играет принципиально важную роль в нарушении баланса внутрипочечного метаболизма гуморальных факторов регуляции функции почек. Средства фармакологической коррекции, разработанные в соответствии с пониманием механизмов импринтинга в значительной степени, могут способствовать в сдерживании хронизации и прогрессирования почечной недостаточности. Напротив, отказ от более современной стратегии сдерживания прогрессирующих нарушений ренальной паренхимы, может иметь последствия в форме изменений процессов синтеза гуморальных факторов под влиянием эпигенетических механизмов, оказыващих дальнейшее влияние на ковалентную модификацию хроматина, а также усиливающих патофизиологические механизмы повреждения ренальной паренхимы. <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ </strong>&laquo;<strong>ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Bush E.W., McKinsey T.A. Protein acetylation in the cardiorenal axis: the promise of histone deacetylase inhibitors. Circ Res. 2010;106(2):272-284 doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.209338 2.Prieto M.C., Gonzalez A.A., Navar L.G. Evolving concepts on regulation and function of renin in distal nephron. Pflugers Arch. 2013;465(1):121-132 doi: 10.1007/s00424-012-1151-6 3.Gonzalez A.A., Prieto M.C. Roles of collecting duct renin and (pro)renin receptor in hypertension: mini review. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2015;9(4):191-200 doi: 10.1177/1753944715574817 4.Sequeira Lopez M.L., Gomez R.A. Novel mechanisms for the control of renin synthesis and release. Curr Hypertens Rep. 2010;12(1):26-32 doi: 10.1007/s11906-009-0080-z 5.Kurtz A. Control of renin synthesis and secretion. Am J Hypertens. 2012;25(8):839-847 doi: 10.1038/ajh.2011.246 6.Gomez R.A. Fate of Renin Cells During Development and Disease. Hypertension. 2017;69(3):387-395 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08316 &nbsp; 7.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Renin cells in homeostasis, regeneration and immune defence mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):231-245 doi: 10.1038/nrneph.2017.186 &nbsp; 8.Reddy M.A, Natarajan R. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases Kidney Int. 2015 88(2): 250&ndash;261 doi: 10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 9.Uwaezuoke S.N., Okafor H.U., Muoneke V.N. et al. Chronic kidney disease in children and the role of epigenetics: Future therapeutic trajectories. Biomed Rep. 2016; 5(6): 660&ndash;664 doi: 10.3892/br.2016.781 &nbsp; 10.Zununi Vahed S., Samadi N., Mostafidi E. et al. Genetics and Epigenetics of Chronic Allograft Dysfunction in Kidney Transplants. Iran J Kidney Dis. 2016;10(1):1-9 &nbsp; 11.Lee-Son K., Jetton J.G. AKI and Genetics: Evolving Concepts in the Genetics of Acute Kidney Injury: Implications for Pediatric AKI. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 61&ndash;68 doi: 10.1055/s-0035-1557112 &nbsp; 12.Woroniecki R., Gaikwad A., Susztak K. Fetal environment, epigenetics, and pediatric renal disease. Pediatr Nephrol. 2011; 26(5): 705&ndash;711 doi: 10.1007/s00467-010-1714-8 &nbsp; 13.K&ouml;ttgen A., Pattaro C., B&ouml;ger C.A. et al. Multiple New Loci Associated with Kidney Function and Chronic Kidney Disease: The CKDGen consortium. Nat Genet. 2010; 42(5): 376&ndash;384 doi: 10.1038/ng.568 &nbsp; 14.Ma R.C.W. Genetics of cardiovascular and renal complications in diabetes. J Diabetes Investig. 2016; 7(2): 139&ndash;154 doi: 10.1111/jdi.12391 &nbsp; 15.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep.2016;16:31 doi 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 16.Witasp A., Van Craenenbroeck A.H., Shiels P.G. et al. Current epigenetic aspects the clinical kidney researcher should embrace. Clinical Science. 2017; 131:1649&ndash;1667 doi:10.1042/CS20160596 &nbsp; 17.Shirodkar A.V., Marsden P.A. Epigenetics in cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol. 2011; 26(3): 209&ndash;215 doi: 10.1097/HCO.0b013e328345986e &nbsp; 18.Shi M., Zhu J., Wang R. et al. Latent TGF-&beta; structure and activation. Nature. 2011; 474(7351): 343&ndash;349 doi: 10.1038/nature10152 &nbsp; 19.Kobori H., Katsurada A., Miyata K. et al. Determination of plasma and urinary angiotensinogen levels in rodents by newly developed ELISA. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(5): F1257&ndash;F1263 doi: 10.1152/ajprenal.00588.2007 &nbsp; 20.Marumo T., Hishikawa K., Yoshikawa M., Fujita T. Epigenetic Regulation of BMP7 in the Regenerative Response to Ischemia. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(7): 1311&ndash;1320 doi: 10.1681/ASN.2007091040 &nbsp; 21.Hayashi K., Sasamura H., Nakamura M. et al. Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. Kidney Int. 2015;88(4):745-753 doi: 10.1038/ki.2015.178 &nbsp; 22.Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi: 10.1038/ki.2013.387 &nbsp; 23.Kobori H., Kamiyama M., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Cardinal Role of the Intrarenal Renin-Angiotensin System in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. J Investig Med. 2013; 61(2): 256&ndash;264 doi:10.231/JIM.0b013e31827c28bb &nbsp; 24.Beckerman P., Ko Y.-A., Susztak K. Epigenetics: a new way to look at kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29(10): 1821&ndash;1827 doi: 10.1093/ndt/gfu026 &nbsp; 25.van der Wijst M.G.P., Venkiteswaran M., Chen H. et al. Local chromatin microenvironment determines DNMT activity: from DNA DNMT activity: from DNA methyltransferase to DNA demethylase or DNA dehydroxymethylase. Epigenetics. 2015; 10(8): 671&ndash;676 doi:10.1080/15592294.2015.1062204 &nbsp; 26.Saletore Y.,Chen-Kiang S., Mason C.E. Novel RNA regulatory mechanisms revealed in the epitranscriptome. RNA Biol. 2013; 10(3): 342&ndash;346 doi: 10.4161/rna.23812 &nbsp; 27.Voon H.P.J., Wong L.H. New players in heterochromatin silencing: histone variant H3.3 and the ATRX/DAXX chaperone. Nucleic Acids Res. 2016; 44(4): 1496&ndash;1501 doi: 10.1093/nar/gkw012 &nbsp; 28.Jamal A., Man H.S.J., Marsden P.A. Gene Regulation in the Vascular Endothelium: Why Epigenetics Is Important for the Kidney. Semin Nephrol. 2012; 32(2): 176&ndash;184 doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.02.009 &nbsp; 29.Zama A.M., Uzumcu M. Epigenetic effects of endocrine-disrupting chemicals on female reproduction: An ovarian perspective. Front Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 420&ndash;439 doi:10.1016/j.yfrne.2010.06.003 &nbsp; 30.Lister R., Pelizzola M., Dowen R.H. et al. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature. 2009; 462: 315-322 doi: 10.1038/nature08514 &nbsp; 31.Efimova O.A., Pendina A.A., Tikhonov A.V. et al. DNA methylation - a major mechanism of human genome reprogramming and regulation. Medical Genetics. 2012; 4(118): 10-18 &nbsp; 32.Bechtel W., McGoohan S., Zeisberg E.M. et al. Methylation determines fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. Nat Med. 2010; 16(5): 544&ndash;550 doi: 10.1038/nm.2135 &nbsp; 33.Ponnaluri V.K.C., Ehrlich K.C., Zhang G., Lacey M., Johnston D., Pradhan S., Ehrlich M. Association of 5-hydroxymethylation and 5-methylation of DNA cytosine with tissue-specific gene expression. Epigenetics. 2016; 12(2): 123-138 doi: 10.1080/15592294.2016.1265713 &nbsp; 34.Quarta C., Shneider R., Tschӧp M.H. Epigenetic ON/OFF Switches for Obesity. Cell. 2016; 164(3): 341-342 doi: 10.1016/j.cell.2016.01.006 &nbsp; 35.Dwivedi R.S., Herman J.G., McCaffrey T. et al. Beyond genetics: epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011; 79(1): 23-32 doi: 10.1038/ki.2010.335 &nbsp; 36.Ziller M.J., Gu H., M&uuml;ller F., Donaghey J. et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature. 2013; 500(7463): 477-481. doi: 10.1038/nature12433 &nbsp; 37.Zhang D., Yu Z., Cruz P. et al. Epigenetics and the Control of Epithelial Sodium Channel Expression in Collecting Duct. Kidney Int. 2009; 75(3): 260&ndash;267 doi: 10.1038/ki.2008.475 &nbsp; 38.Auclair G., Weber M. Mechanisms of DNA methylation and demethylation in mammals. Biochimie. 2012; 94(11): 2202-2211 doi: 10.1016/j.biochi.2012.05.016 &nbsp; 39.Araki Y., Mimura T. The Histone Modification Code in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Mediators Inflamm. 2017;2017:2608605 doi: 10.1155/2017/2608605 &nbsp; 40.Ganai S.A., Ramadoss M., Mahadevan V. Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors - emerging roles in neuronal memory, learning, synaptic plasticity and neural regeneration. Curr Neuropharmacol. 2016; 14(1):55-71 &nbsp; 41.Gong F., Chiu L.Y., Miller K.M. Acetylation Reader Proteins: Linking Acetylation Signaling to Genome Maintenance and Cancer. PLoS Genet. 2016; 12(9):e1006272 doi: 10.1371/journal.pgen.1006272 &nbsp; 42.Nathan D., Ingvarsdottir K., Sterner D. E. et al. Histone sumoylation is a negative regulator in Saccharomyces cerevisiae and shows dynamic interplay with positive-acting histone modifications. Genes and Development. 2006; 20(8):966&ndash;976. doi: 10.1101/gad.1404206 &nbsp; 43.Rossetto D., Avvakumov N., C&ocirc;t&eacute; J. Histone phosphorylation: a chromatin modification involved in diverse nuclear events. Epigenetics. 2012; 7(10):1098&ndash;1108 doi: 10.4161/epi.21975 &nbsp; 44.Chen K.W., Chen L. Epigenetic Regulation of BDNF Gene during Development and Diseases. Int J Mol Sci. 2017; 18(3): 571 doi: 10.3390/ijms18030571 &nbsp; 45.Wang Z., Zang C., Rosenfeld J. A. et al. Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome. Nature Genetics. 2008; 40(7):897&ndash;903 doi: 10.1038/ng.154 &nbsp; 46.Nabzdyk C.S., Pradhan-Nabzdyk L., LoGerfo F.W. RNAi therapy to the wall of arteries and veins: anatomical, physiologic, and pharmacological considerations. J Transl Med. 2017; 15:164 doi: 10.1186/s12967-017-1270-0 &nbsp; 47.Cui J., Qin L., Zhang J., Abrahimi P. et al. Ex vivo pretreatment of human vessels with siRNA nanoparticles provides protein silencing in endothelial cells. Nat Commun. 2017; 8:191 doi: 10.1038/s41467-017-00297-x &nbsp; 48.Matsusaka T., Niimura F., Shimizu A. et al. Liver Angiotensinogen Is the Primary Source of Renal Angiotensin II. J Am Soc Nephrol. 2012; 23(7): 1181&ndash;1189 doi: 10.1681/ASN.2011121159 &nbsp; 49.Harshman L.A., Zepeda-Orozco D. Genetic Considerations in Pediatric Chronic Kidney Disease. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 43&ndash;50 doi: 10.1055/s-0035-1557111 &nbsp; 50.Tain Y.-L., Huang L.-T., Hsu C.-N. Developmental Programming of Adult Disease: Reprogramming by Melatonin? Int J Mol Sci. 2017; 18(2): 426. doi: 10.3390/ijms18020426 &nbsp; 51.Tain Y.L., Hsu C.N. Developmental Origins of Chronic Kidney Disease: Should We Focus on Early Life? Int J Mol Sci. 2017; 18(2): 381 doi: 10.3390/ijms18020381 &nbsp; 52.Bogdarina I., Welham S., King P.J. et al. Epigenetic modification of the renin-angiotensin system in the fetal programming of hypertension. Circ Res. 2007; 100(4): 520&ndash;526 doi: 10.1161/01.RES.0000258855.60637.58 &nbsp; 53.Wu L., Shi A., Zhu D. et al. High sucrose intake during gestation increases angiotensin II type 1 receptor-mediated vascular contractility associated with epigenetic alterations in aged offspring rats. Peptides. 2016;86:133-144 doi: 10.1016/j.peptides.2016.11.002 &nbsp; 54.De Mello W.C. Chemical Communication between Heart Cells is Disrupted by Intracellular Renin and Angiotensin II: Implications for Heart Development and Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 72 doi: 10.3389/fendo.2015.00072 &nbsp; 55.Liang M., Cowley A.W., Mattson D.L. et al. Epigenomics of Hypertension. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 392&ndash;399 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.011 &nbsp; 56.Abadir P.M., Walston J.D., Carey R.M. Subcellular characteristics of functional intracellular renin&ndash;angiotensin systems. Peptides. 2012; 38(2): 437&ndash;445 doi: 10.1016/j.peptides.2012.09.016 &nbsp; 57.Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. Review: Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 302(5): R494&ndash;R509 doi: 10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; 58.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016;16:31 doi: 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 59.Marumo T., Yagi S., Kawarazaki W. et al. Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney. J Am Soc Nephrol. 2015; 26(10): 2388&ndash;2397 doi: 10.1681/ASN.2014070665 &nbsp; 60.Satou R., Miyata K., Gonzalez-Villalobos R.A. et al. Interferon-&gamma; biphasically regulates angiotensinogen expression <em>via</em> a JAK-STAT pathway and suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) in renal proximal tubular cells. FASEB J. 2012; 26(5): 1821&ndash;1830 doi: 10.1096/fj.11-195198 &nbsp; 61.O&#39;Leary R., Penrose H., Miyata K., Satou R. Macrophage-derived IL-6 contributes to ANG II-mediated angiotensinogen stimulation in renal proximal tubular cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310(10): F1000&ndash;F1007 doi: 10.1152/ajprenal.00482.2015 &nbsp; 62.Bourgeois C.T., Satou R., Prieto M.C. HDAC9 is an epigenetic repressor of kidney angiotensinogen establishing a sex difference. Biol Sex Differ. 2017; 8: 18. doi: 10.1186/s13293-017-0140-z &nbsp; 63.Macconi D., Remuzzi G., Benigni A. Key fibrogenic mediators: old players. Renin&ndash;angiotensin system. Kidney Int Suppl. 2014; 4(1): 58&ndash;64 doi: 10.1038/kisup.2014.11 &nbsp; 64.Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24(4): 351&ndash;358 doi: 10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; 65.Rodr&iacute;guez-Romo R., Berman N., G&oacute;mez A., Bobadilla N.A. Epigenetic regulation in the acute kidney injury (AKI) to chronic kidney disease transition (CKD). Nephrology (Carlton). 2015; 20:736&ndash;743 doi: 10.1111/nep.12521 &nbsp; 66.Reddy M.A., Park J.T., Natarajan R. Epigenetic Modifications in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 341&ndash;353 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.006 &nbsp; 67.Zhong Y., Chen E.Y., Liu R. et al. Renoprotective Effect of Combined Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme and Histone Deacetylase. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(5): 801&ndash;811 doi: 10.1681/ASN.2012060590 &nbsp; 68.De Mello W.C. Local Renin Angiotensin Aldosterone Systems and Cardiovascular Diseases. Med Clin North Am. 2017;101(1):117-127 doi: 10.1016/j.mcna.2016.08.017 &nbsp; 69.Foster D.R., Yee S., Bleske B.E. et al. Lack of interaction between the peptidomimetic substrates captopril and cephradine. J Clin Pharmacol. 2009;49(3):360-367 doi: 10.1177/0091270008329554 &nbsp; 70.da Silva Novaes A., Ribeiro R.S., Pereira L.G., Borges F.T., Boim M.A. Intracrine action of angiotensin II in mesangial cells: subcellular distribution of angiotensin II receptor subtypes AT1 and AT2. Mol Cell Biochem. 2018;448(1-2):265-274 doi: 10.1007/s11010-018-3331-y &nbsp; 71.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 72.Bavishi C., Bangalore S., Messerli F.H. Renin Angiotensin Aldosterone System Inhibitors in Hypertension: Is There Evidence for Benefit Independent of Blood Pressure Reduction? Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(3):253-261 doi: 10.1016/j.pcad.2016.10.002 &nbsp; 73.Kawarazaki W., Fujita T.The Role of Aldosterone in Obesity-Related Hypertension. Am J Hypertens. 2016; 29(4): 415&ndash;423 doi: 10.1093/ajh/hpw003 &nbsp; 74.Azzam Z.S., Kinaneh S., Bahouth F. et al. Involvement of Cytokines in the Pathogenesis of Salt and Water Imbalance in Congestive Heart Failure. Front Immunol. 2017; 8: 716 doi: 10.3389/fimmu.2017.00716 &nbsp; 75.Currie G., Taylor A.H., Fujita T. et al. Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on proteinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol. 2016; 17(1): 127 doi: 10.1186/s12882-016-0337-0 &nbsp; 76.Feraille E., Dizin E. Coordinated Control of ENaC and Na+,K+-ATPase in Renal Collecting Duct. J Am Soc Nephrol. 2016;27(9):2554-2563 doi: 10.1681/ASN.2016020124 &nbsp; 77.Nehme A., Zibara K. Efficiency and specificity of RAAS inhibitors in cardiovascular diseases: how to achieve better end-organ protection? Hypertension Research. 2017; (6):1&ndash;7 doi:10.1038/hr.2017.65 &nbsp; 78.Dolomatov S.I., Zukow W.A., Novikov N.Y. The regulation of osmotic and ionic balance in fish reproduction and in the early stages of ontogeny. Russian Journal of Marine Biology. 2012; 38(5): 365&ndash;374 doi:org/10.1134/S1063074012050057 &nbsp; 79.Duarte J.D., Zineh I., Burkley B. et al. Effects of genetic variation in H3K79 methylation regulatory genes on clinical blood pressure and blood pressure response to hydrochlorothiazide. J Transl Med. 2012; 10: 56 doi: 10.1186/1479-5876-10-56 &nbsp; 80.Kone B.C. Epigenetics and the Control of the Collecting Duct Epithelial Sodium Channel. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 383&ndash;391 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.010 &nbsp; 81.Yu Z., Kong Q., Kone B.C. Aldosterone reprograms promoter methylation to regulate <em>&alpha;</em><em>ENaC</em> transcription in the collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 305(7): F1006&ndash;F1013 doi: 10.1152/ajprenal.00407.2013 &nbsp; 82.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 83.Ueda K., Fujiki K., Shirahige K. et al. Genome-wide analysis of murine renal distal convoluted tubular cells for the target genes of mineralocorticoid receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2014; 445(1): 132&ndash;137 doi: 10.1016/j.bbrc.2014.01.125 &nbsp; 84.Liu R., Lee K., He J.C. Genetics and Epigenetics of Diabetic Nephropathy. Kidney Dis (Basel). 2015; 1(1): 42&ndash;51 doi: 10.1159/000381796 &nbsp; 85.Kato M., Dang V., Wang M. et al. TGF-&beta; Induces Acetylation of Chromatin and of Ets-1 to Alleviate Repression of miR-192 in Diabetic Nephropathy. Sci Signal. 2013; 6(278): ra43 doi: 10.1126/scisignal.2003389 &nbsp; 86.Hilliard S.A., El-Dahr S.S. Epigenetics of Renal Development and Disease. Yale J Biol Med. 2016; 89(4): 565&ndash;573 &nbsp; 87.Dressler G.R., Patel S.R. Epigenetics in Kidney Development and Renal Disease. Transl Res. 2015; 165(1): 166&ndash;176 doi: 10.1016/j.trsl.2014.04.007 &nbsp; 88.Sun G., Cui W., Guo Q., Miao L. Histone Lysine Methylation in Diabetic Nephropathy. J Diabetes Res. 2014; 2014: 654148 doi: 10.1155/2014/654148 &nbsp; 89.Wing M.R., Ramezani A., Gill H.S. et al. Epigenetics of Progression of Chronic Kidney Disease: Fact or Fantasy? Semin Nephrol. 2013; 33(4): 10.1016/j.semnephrol.2013.05.008 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.008 &nbsp; 90.Zager R.A., Johnson A.C.M., Becker K. Acute unilateral ischemic renal injury induces progressive renal inflammation, lipid accumulation, histone modification, and &ldquo;end-stage&rdquo; kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 301(6): F1334&ndash;F1345 doi: 10.1152/ajprenal.00431.2011 &nbsp; 91.Bonventre J.V., Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011; 121(11): 4210&ndash;4221 doi: 10.1172/JCI45161 &nbsp; 92.Zager R.A., Johnson A.C.M. Progressive histone alterations and proinflammatory gene activation: consequences of heme protein/iron-mediated proximal tubule injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2010; 298(3): F827&ndash;F837 doi: 10.1152/ajprenal.00683.2009 &nbsp; 93.Zeisberg M., Zeisberg E.M. Precision renal medicine: a roadmap towards targeted kidney fibrosis therapies. Fibrogenesis Tissue Repair. 2015; 8: 16 doi: 10.1186/s13069-015-0033-x &nbsp; 94.Doi S., Zou Y., Togao O. et al. Klotho Inhibits Transforming Growth Factor-&beta;1 (TGF-&beta;1) Signaling and Suppresses Renal Fibrosis and Cancer Metastasis in Mice. J Biol Chem. 2011; 286(10): 8655&ndash;8665 doi: 10.1074/jbc.M110.174037 &nbsp; 95.Guo W., Shan B., Klingsberg R.C. et al. Abrogation of TGF-&beta;1-induced fibroblast-myofibroblast differentiation by histone deacetylase inhibition. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009; 297(5): L864&ndash;L870 doi: 10.1152/ajplung.00128.2009 &nbsp; 96.Liu N., He S., Ma L. et al. Blocking the Class I Histone Deacetylase Ameliorates Renal Fibrosis and Inhibits Renal Fibroblast Activation via Modulating TGF-Beta and EGFR Signaling. PLoS One. 2013; 8(1): e54001 doi: 10.1371/journal.pone.0054001 &nbsp; 97.Yuan H., Reddy M.A., Sun G. et al. Involvement of p300/CBP and epigenetic histone acetylation in TGF-&beta;1-mediated gene transcription in mesangial cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304(5): F601&ndash;F613 doi: 10.1152/ajprenal.00523.2012 &nbsp; 98.Van Beneden K., Mannaerts I., Pauwels M. et al. HDAC inhibitors in experimental liver and kidney fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013; 6: 1 doi: 10.1186/1755-1536-6-1 &nbsp; 99.Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24(4): 351&ndash;358 doi: 10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; 100.Sasaki K., Doi S., Nakashima A. et al. Inhibition of SET Domain&ndash;Containing Lysine Methyltransferase 7/9 Ameliorates Renal Fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2016; 27(1): 203&ndash;215 doi: 10.1681/ASN.2014090850 &nbsp; 101.Yuan H., Reddy M.A., Deshpande S. et al. Epigenetic Histone Modifications Involved in Profibrotic Gene Regulation by 12/15-Lipoxygenase and Its Oxidized Lipid Products in Diabetic Nephropathy. Antioxid Redox Signal. 2016; 24(7): 361&ndash;375 doi: 10.1089/ars.2015.6372 &nbsp; 102.Hewitson T.D., Holt S.D., Tan S.J. et al. Epigenetic Modifications to H3K9 in Renal Tubulointerstitial Cells after Unilateral Ureteric Obstruction and TGF-&beta;1 Stimulation. Front Pharmacol. 2017; 8: 307 doi: 10.3389/fphar.2017.00307 &nbsp; 103.Ohtani K., Vlachojannis G.J., Koyanagi M. et al. Epigenetic Regulation of Endothelial Lineage Committed Genes in Pro-Angiogenic Hematopoietic and Endothelial Progenitor Cells. Novelty and Significance. Circulation Research. 2011;109:1219-1229 doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.247304 &nbsp; 104.Kheirandish-Gozal L., Khalyfa A., Gozal D. et al. Endothelial Dysfunction in Children With Obstructive Sleep Apnea Is Associated With Epigenetic Changes in the <em>eNOS</em> Gene. Chest. 2013; 143(4): 971&ndash;977 doi: 10.1378/chest.12-2026 &nbsp; 105.Harvey N.C., Lillycrop K.A., Garratt E. et al. Evaluation of methylation status of the eNOS promoter at birth in relation to childhood bone mineral content. Calcif Tissue Int. 2012; 90(2): 120&ndash;127 doi: 10.1007/s00223-011-9554-5 &nbsp; 106.Schmidt Dellamea B., Bauermann Leit&atilde;o C., Friedman R., Canani L.H. Nitric oxide system and diabetic nephropathy. Diabetol Metab Syndr. 2014; 6: 17. doi: 10.1186/1758-5996-6-17 &nbsp; 107.Advani A., Huang Q., Thai K. et al. Long-Term Administration of the Histone Deacetylase Inhibitor Vorinostat Attenuates Renal Injury in Experimental Diabetes through an Endothelial Nitric Oxide Synthase-Dependent Mechanism. Am J Pathol. 2011; 178(5): 2205&ndash;2214 doi: 10.1016/j.ajpath.2011.01.044 &nbsp; 108.Khan S., Jena G. Sodium butyrate, a HDAC inhibitor ameliorates eNOS, iNOS and TGF-&beta;1-induced fibrogenesis, apoptosis and DNA damage in the kidney of juvenile diabetic rats. Food Chem Toxicol. 2014;73:127-139 doi: 10.1016/j.fct.2014.08.010 &nbsp; 109.Fish J.E., Yan M.S., Matouk C.C. et al. Hypoxic Repression of Endothelial Nitric-oxide Synthase Transcription Is Coupled with Eviction of Promoter Histones. J Biol Chem. 2010; 285(2): 810&ndash;826 doi: 10.1074/jbc.M109.067868 &nbsp; 110.Bonventre J.V., Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011; 121(11): 4210&ndash;4221 doi: 10.1172/JCI45161 &nbsp; 111.Sattarinezhad E., Panjehshahin M.R., Torabinezhad S. et al. Protective Effect of Edaravone Against Cyclosporine-Induced Chronic Nephropathy Through Antioxidant and Nitric Oxide Modulating Pathways in Rats. Iran J Med Sci. 2017; 42(2): 170&ndash;178 &nbsp; 112.Tain Y.-L., Joles J.A. Reprogramming: A Preventive Strategy in Hypertension Focusing on the Kidney. Int J Mol Sci. 2016; 17(1): 23 doi: 10.3390/ijms17010023 &nbsp; 113.Vasudevan D., Bovee R.C., Thomas D.D. Nitric oxide, the new architect of epigenetic landscapes. Nitric Oxide. 2016;59:54-62 doi: 10.1016/j.niox.2016.08.002 &nbsp; 114.Socco S., Bovee R.C., Palczewski M.B. et al. Epigenetics: The third pillar of nitric oxide signaling. Pharmacol Res. 2017;121:52-58 doi: 10.1016/j.phrs.2017.04.011 &nbsp; 115.Cerkezkayabekir A., Sanal F., Bakar E. et al. Naringin protects viscera from ischemia/reperfusion injury by regulating the nitric oxide level in a rat model. Biotech Histochem. 2017;92(4):252-263 doi: 10.1080/10520295.2017.1305499 &nbsp; 116.Chappell M.C. The Non-Classical Renin-Angiotensin System and Renal Function. Compr Physiol. 2012; 2(4): 2733&ndash;2752 doi: 10.1002/cphy.c120002 &nbsp; 117.Thoonen R., Sips P.Y., Bloch K.D. et al. Pathophysiology of Hypertension in the Absence of Nitric Oxide/Cyclic GMP Signaling. Curr Hypertens Rep. 2013; 15(1): 47&ndash;58 doi: 10.1007/s11906-012-0320-5 &nbsp; 118.Murgatroyd C. Epigenetic programming of neuroendocrine systems during early life. Exp Physiol. 2014;99(1):62-65 doi: 10.1113/expphysiol.2013.076141 &nbsp; 119.Lesse A., Rether K., Gr&ouml;ger N. et al. Chronic Postnatal Stress Induces Depressive-like Behavior in Male Mice and Programs second-Hit Stress-Induced Gene Expression Patterns of OxtR and AvpR1a in Adulthood. Mol Neurobiol. 2017;54(6):4813-4819 doi: 10.1007/s12035-016-0043-8 &nbsp; 120.Park E.-J., Kwon T.-H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press. 2015; 13(1): 1&ndash;6 doi: 10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 121.MacManes M.D. Severe acute dehydration in a desert rodent elicits a transcriptional response that effectively prevents kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313(2):F262-F272 doi: 10.1152/ajprenal.00067.2017 &nbsp; 122.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Van Der Made I. et al. A transgenic mouse model for the simultaneous monitoring of ANF and BNP gene activity during heart development and disease. Cardiovasc Res. 2014;101(1):78-86 doi: 10.1093/cvr/cvt228 &nbsp; 123.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J.M. et al. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development. 2016;143(12):2135-2146 doi: 10.1242/dev.132019 &nbsp; 124.Kumar S., Pamulapati H., Tikoo K. Fatty acid induced metabolic memory involves alterations in renal histone H3K36me2 and H3K27me3. Mol Cell Endocrinol. 2016;422:233-242 doi: 10.1016/j.mce.2015.12.019 &nbsp; 125.Perez-Perri J.I., Acevedo J.M., Wappner P. Epigenetics: New Questions on the Response to Hypoxia. Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4705&ndash;4721 doi: 10.3390/ijms12074705 &nbsp; 126.Liu J., Wei Q., Guo C. et al. Hypoxia, HIF, and Associated Signaling Networks in Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2017; 18(5): 950 doi: 10.3390/ijms18050950 &nbsp; 127.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M. et al. The role of epigenetics in renal ageing. Nat Rev Nephrol. 2017;13(8):471-482 doi: 10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 128.Liu X., Zheng N., Shi Y.N. et al. Thyroid hormone induced angiogenesis through the integrin &alpha;v&beta;3/protein kinase D/histone deacetylase 5 signaling pathway. J Mol Endocrinol. 2014;52(3):245-254 doi: 10.1530/JME-13-0252 &nbsp; 129.Re A., Nanni S., Aiello A. et al. Anacardic acid and thyroid hormone enhance cardiomyocytes production from undifferentiated mouse ES cells along functionally distinct pathways. Endocrine. 2016;53(3):681-688 doi: 10.1007/s12020-015-0751-2 &nbsp; <strong>ГЛАВА 4. БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> &nbsp; По нашему мнению, обсуждение роли патофизиологических механизмов контроля экспрессии генов белков, принимающих участие в регуляции деятельности почек, предполагает использование в виде иллюстрации какой-либо определенной модели патологии. В качестве такой модели нами были выбраны процессы малигнизации и метастазирования опухолей. С одной стороны, одним из важных маркеров малигнизации клеток, есть изменения в процессах биосинтеза белков, в норме не характерных для данной популяции клеток. С другой стороны, онкологические заболевания, выбранные в качестве примера, на первый взгляд, не имеют прямого отношения к системам контроля водно-солевого гомеостаза. Тем не менее, они, во-первых, демонстрируют некоторые специфические, нельзя сказать, что второстепенные, свойства протеинов, объединяемых общим термином &laquo;компоненты РАС&raquo;. Во-вторых, описываемые закономерности изменения экспрессии белков &mdash; &laquo;компонентов РАС&raquo; при онкологических заболеваниях дают повод оценить широкий спектр функций данной группы протеинов. По данным литературы, компоненты ренин-ангиотензиновой системы (РАС) могут принимать участие в процессах малигнизации тканей, стимулировать рост и метастазирование опухолей (Regulska K. et al., 2013; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016; Pinter M., Jain R.K., 2017; Pinter M. et al., 2017). Более ранние исследования продемонстрировали диагностическую ценность анализа экспрессии компонентов РАС в онкологии (Rоmer F. K., 1981). Результаты современных исследований подтверждают тезис о диагностической ценности анализа экспрессии компонентов РАС, подчеркивая также их значение в составлении прогноза течения заболевания и выборе способа лечения злокачественных опухолей (Regulska K. et al., 2013; Tawinwung S. et al., 2015; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016). Наряду с этим, следует указать, что пептиды-компоненты РАС рассматривают в качестве ключевых патогенетических механизмов роста и метастазирования злокачественных опухолей, включая стимуляцию локальной продукции ангиотензина-II (А<strong>-</strong>II), повышение экспрессии рецепторов к А-II, изменение баланса экспрессии ангиотензин-I-превращающих ферментов (АСЕ-1 и АСЕ-2) и уровень образования продуктов их реакции (А-II и А-1-7 соответственно) (Regulska K. et al., 2013; Sobczuk P. et al., 2017; Sun H. et al., 2017). Объектом внимания некоторых исследований является изучение степени риска индукции канцерогенеза ингибиторами РАС (Connolly S. et al., 2011; Azoulay L. et al., 2012; Yang Y. et al., 2015; Sobczuk P. et al., 2017). Вместе с тем, патогенетические механизмы, индуцирующие увеличение экспрессии белков-компонентов РАС в малигнизированных клетках, их роль в процессах роста и метастазирования остаются мало изученными. <strong>4.1. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ АНАЛИЗА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС В ОНКОЛОГИИ</strong> &nbsp; <strong>4.1.1. Рецепторы к А-</strong><strong>II</strong> &nbsp; А-II оказывает свое влияние через АТ1 и АТ2 популяции рецепторов. Установлено, что в клетках астроцитомы человека частота выявления АТ1 рецепторов у пациентов с высокой степенью злокачественности опухоли (степень III и IV) возрастает до 67% против 10% в группе с низким уровнем злокачественности, что положительно коррелирует с интенсивностью пролиферации клеток и плотностью неоангиогенеза (Arrieta O. et al., 2008). В исследованиях на лабораторных животных, привитых культурой клеток колоректального рака (CRC), было установлено, что А-II через АТ1 и АТ2 рецепторы стимулирует миграцию малигнизированных клеток и их метастазирование в печень (Nguyen L. et al., 2016). Сообщается, что при некоторых онкологических заболеваниях легких раковые клетки, демонстрирующие высокие уровни экспрессии АТ1-рецепторов, обладают резистентностью к воздействию цитостатиков (Cheng Q. et al., 2016). Анализ клинических наблюдений позволяет сделать вывод о том, что повышение экспрессии АТ1 рецепторов малигнизированными клетками свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения заболевания, обусловленном стимуляцией неоангиогенеза, роста и метастазирования опухоли (Keizman D. et al., 2011; Sun H. et al., 2017). Подчеркивается, что активация плейотропных АТ1-зависимых проонкогенных эффектов А-II может затрагивать в том числе лимфоциты и связанные с опухолью макрофаги, что приводит к снижению противоракового иммунитета, изменению продукции интерлейкинов и провоспалительных цитокинов (Coulson R. et al., 2017; Pinter M., Jain R.K., 2017). Значительный прирост АТ1 белка в трансформированных клетках происходит за счет активации гена <em>AGTR</em><em>1</em> (Coulson R. et al., 2017). Возможно, стимуляция неоангиогенеза, реализуемая через АТ1 рецепторы, является одним из универсальных патогенетических механизмов прогрессирования опухолей различного генеза (Osumi H. et al., 2015; Pinter M., Jain R.K., 2017). Приводятся данные о синэргических эффектах систем рецепторов АТ1/А-II и АТ2/А-II в стимуляции неоангиогенеза (Ager E.I. et al., 2011), а также усилении миграции клеток, воспаления формирование внеклеточного матрикса через AT1 и AT2 рецепторы к А-II (Aydiner A. et al., 2015). Показано, что изменения экспрессии АТ1 и АТ2 рецепторов допустимо рассматривать в качестве маркеров малигнизации слизистой желудка, индуцированной патогенными микроорганизмами, например <em>Helicobacter</em><em> </em><em>pylori</em> (Sugimoto M. et al., 2012), а также при прогрессировании плоскоклеточного рака языка (Itinteang T. et al., 2016), прогрессировании колоректального рака и оценке степени риска его метастазирования (Kuniyasu H., 2012; Shimizu Y. et al., 2017), диагностике онкологических заболеваний легких (Gallagher P.E. et al., 2011) и молочной железы (Vinson G.P. et al., 2012). Уровень экспрессии рецепторов А-II рассматривается в качестве прогностического критерия течения плоскоклеточного рака пищевода (Li S.-H. et al., 2016) и светлоклеточного рака почки (Dolley-Hitze T. et al., 2010). Возможно, динамика изменения экспрессии <em>АТ1 и АТ2 </em>может рассматриваться в качестве интегрального индикатора чувствительности малигнизированной ткани к воздействию гуморальных индукторов канцерогенеза (Rhodes D.R. et al., 2009; Vinson G.P. et al., 2012; Sugimoto M. et al., 2012; Regulska K. et al., 2013; Pinter M., Jain R.K., 2017). В ряде обзорных публикаций достаточно подробно изложена оценка результатов исследования особенностей экспрессии АТ1 и АТ2 рецепторов А-II при различных онкологических заболеваниях, их диагностическая и прогностическая ценность. Представлены аргументы с точки зрения их роли в патогенезе заболеваний, прогрессировании и диссеминации опухолей, а также перспективность клинического применения селективных антагонистов рецепторов А-II в целях повышения эффективности химиотерапии, иммунотерапии и ингибиторов неоангиогенеза в онкологии (Vinson G.P. et al., 2012; Regulska K. et al., 2013; Wegman-Ostrosky T. et al., 2015; Sobczuk P. et al., 2017; Pinter M., Jain R.K., 2017). &nbsp; <strong>4.1.2. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент (АСЕ-1).</strong><strong> </strong> &nbsp; Ангиотензин-I-превращающий фермент (<strong>АСЕ-1</strong>), карбоксипедиптидаза, один из ключевых факторов, осуществляющих превращение ангиотензина-I (А-1) в физиологически активный ангиотензин-II (А-II). Вместе с тем, при патологии, включая онкологические заболевания, роль АСЕ-1 в образовании А-II может изменяться за счет усиления вклада АСЕ-независимого пути конверсии А-1 в А-II в присутствии альфа-химазы и других пептидаз, формируя резистентность опухолевых клеток к современным методам противораковой терапии (Xie G. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Широко известен и тот факт, что АСЕ-1, обладая относительно низкой субстратной специфичностью, может участвовать не только в образовании А-II, но и в метаболизме кининов, а также других физиологически активных молекул, потенциально актуальных для процессов канцерогенеза, роста и диссеминации опухолей (Regulska K. et al., 2013; Sobczuk P. et al., 2017). Привлекают внимание сведения о том, что АСЕ-1, помимо пептидазной активности, может непосредственно участвовать во внутриклеточной передаче сигнала А-II, фактически являясь рецептором октапептида (de Alvarenga E.C. et al., 2016). По мнению авторов цитируемой публикации, механизм АСЕ-зависимой рецепции А-II может выполнять важную роль в управлении миграции и пролиферации раковых клеток. Следовательно, динамика изменения топологии и уровней экспрессии АСЕ при онкологических заболеваниях может служить маркером локализации проонкогенных эффектов А-II и других гуморальных факторов, метаболизм которых связан с функциями компонентов РАС. Например, при онкологических заболеваниях почек наблюдается закономерное изменение активности и топологии экспрессии белков АСЕ (Errarte P. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). В норме эпителий корковых сегментов канальцевого отдела нефрона, в частности, эпителий проксимального отдела, демонстрирует высокие показатели экспрессии АСЕ, который отсутствует в клетках светлоклеточного рака почки (CCRCC) и выявляется только в кровеносных сосудах опухоли (Errarte P. et al., 2017). Авторами показано, что уровень экспрессии белка в опухоли и величина его энзиматической активности в плазме крови могут служить маркером CCRCC агрессивности опухоли и является индикатором выживаемости пациентов с CCRCC. С другой стороны, перспектива применения широко известных ингибиторов АСЕ в целях подавления неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях рассматривается в качестве одного из основных аргументов к применению препаратов данной группы в онкологии (Shen J. et al., 2016). Показано, что способствующее ускользанию от противоракового иммунитета микроокужение опухолевых клеток мышей, может формироваться макрофагами и связанными с опухолью фибробластами (Nakamura K. et al., 2018). По мнению авторов, резко повышенный в макрофагах уровень экспрессии АСЕ указывает на повышение интенсивности локальной продукции физиологически активных веществ, вызывающих иммуносупрессию: оксид азота, трансфомирующий фактор роста-бета1 и PGE2. В норме экспрессия АСЕ критически важна для формирования специфического микроокружения в процессах цитодифференцировки на стадии эмбрионального развития органа или в некоторых интенсивно пролиферирующих тканях взрослого человека. Однако, чрезмерно высокий уровень экспрессии не только ассоциируется с нарушениями гемопоэза, но и рассматривается, как эффект ACE в онкогематологии (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). Существенное повышение экспрессии АСЕ рака гортани свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания и высоком риске метастазирования опухоли (Han C., Ge W., 2016). Следовательно, изменение экспрессии АСЕ-1 наряду с изучением полиморфизма гена АСЕ широко используется в современной онкологии в качестве маркера тяжести течения заболевания и его прогноза (Regulska K. et al., 2013). Вместе с тем, уровень экспрессии АСЕ-1 клетками злокачественных опухолей не всегда коррелирует с интенсивностью локального продукции А-II, по причине усиления активности, например, химазы, регулирующей АСЕ-независимый путь образования А-II (Xie G. et al., 2017). Помимо этого, необходимо учитывать, что АСЕ непосредственно принимает участие в регуляции иммунных реакций организма (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). &nbsp; <strong>4.1.3. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент-2 (АСЕ-2) и ось ACE2/Ang-(1&ndash;7)/M</strong><strong>AS</strong><strong>1.</strong><strong> </strong> &nbsp; АСЕ-2, гомолог АСЕ-1, отвечает за метаболический клиренс А-II, используемого ферментом в качестве субстрата для синтеза ангиотензина-1-7 (А-1-7). В свою очередь, А-1-7, осуществляя регуляторное влияние через МAS1-рецепторы, оказывает оппозиционное действие вазотоническим, провоспалительным и просклерозирующим эффектам А-II (Clarke N.E., Turner A.J., 2012). Снижение уровня экспрессии АСЕ-2 клетками рака молочной железы рассматривается в качестве маркера тяжелой формы течения заболевания с высоким риском метастазирования (Yu С. et al., 2016). По мнению авторов, уровень экспрессии АСЕ-2 отражает степень влияния ACE2/Ang-(1&ndash;7)/MAS1 оси на ограничение трансформации кальций-зависимых путей внутриклеточной передачи сигнала, характерной для процесса малигнизации клеток. Показано, что уровень экспрессии АСЕ-2 отрицательно коррелирует с интенсивностью неоангиогенеза в некоторых опухолях легких и чувствительностью раковых клеток к цитостатикам. Активность оси ACE2/Ang-(1-7)/MAS1 может угнетать секрецию VEGFа и подавлять активности матричных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9, тем самым способствуя ограничению неоангиогенеза, повышению чувствительности опухоли к цитостатикам и снижению риска метестазирования (Feng Y. et al., 2011; Cheng Q. et al., 2016). В ряде публикаций указывается, что гипоксия является признаком солидных опухолей, подчеркивая, что условия гипоксии способствуют усилению проонкогенного влияния АСЕ-1/А-II на фоне снижения эффектов оси ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 (Fan L. et al., 2014). Авторами цитируемой публикации показано, что in vitro в культуре клеток карциномы легких Льюиса гипоксия способствует снижению экспрессии АСЕ-2 на фоне АСЕ-1/А-II-зависимой индукции VEGFа. Приводятся аргументы в пользу перспективности клинического использования А-1-7, как фактора противораковой терапии опухоли груди, клетки которой не экспрессируют рецепторы эстрогенов, рецепторы прогестерона и рецептора-2 эпидермального фактора роста (Luo Y. et al., 2015). Некоторые обзоры также содержат позитивную оценку перспектив ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 оси в противораковой фармакологии (Regulska K. et al., 2013). Наряду с этим, подчеркивается, что характер влияния ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 оси на раковые клетки и прогрессирование опухоли может зависеть от локализации опухоли (Wegman-Ostrosky T. et al., 2015; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Sobczuk P. et al., 2017). В частности, приводятся данные о том, что А-1-7 стимулирует метастазирование почечно-клеточного рака (RCC), индуцирует активацию генов провоспалительных факторов, в целом способствуя прогрессированию заболевания (Sobczuk P. et al., 2017). Принимая к сведению изложенные факты, авторы склоняются к мнению о том, что А-1-7 в отношении RCC обладает, скорее, пронкогенным действием. &nbsp; <strong>4.1.4. Ангиотензиноген.</strong> &nbsp; Ангиотензиноген (<strong>Agt</strong>) является универсальным предшественником А-II и А-1-7. В норме Agt, главным образом, синтезируется в печени. При онкологических заболеваниях, как правило, печень сохраняет роль основного источника Agt (Vinson G.P. et al., 2012). Однако, представляют интерес данные о диагностической ценности локальной продукции Agt, как маркера канцерогенеза. Также привлекают внимание особенности метаболизма Agt раковыми клетками. С одной стороны, локальная продукция Agt рассматривается в качестве одного из наиболее информативных маркеров активности опухолевого неоангиогенеза (Choi J.-H. et al., 2014). С другой стороны, согласно данным цитируемой публикации, доминирующим продуктом конверсии Agt в опухолевых тканях является А-II. При этом, комбинированное влияние HIF-1-альфа и А-II, на фоне более высокой продукции Agt, рассматривается в качестве базового патогенетического механизма стимуляции ростовых факторов (в частности, VEGFа), активирующих опухолевый неоангиогенез. Действительно, результаты клинических исследований показали, что, во-первых, повышенная экспрессия гена Agt у пациентов с глиобластомой, может расцениваться, как маркер резистентности опухоли к противораковой терапии, направленной на угнетение опухолевого неоангиогенеза (Urup T. et al., 2016). Во-вторых, более высокая экспрессия гена Agt опухолевой тканью сопровождается усилением локальной продукции А-II. Тем не менее, в литературе приводятся данные о том, что также Agt обладает способностью угнетать неоангиогенез (Wegman-Ostrosky T. et al., 2015). Обсуждая локальную продукцию Agt, необходимо уточнить, что, по мнению некоторых авторов, стимуляция локальной экспрессии компонентов РАС, включая Agt, рассматривается в качестве центрального индуктора внутриклеточного каскада регуляторных белков, определяющих процессы малигнизации клеток и метастазирования (Sugimoto M. et al., 2012). Более того, опубликованные результаты не исключают возможности активации и перестройки внутриклеточного метаболизма компонентов РАС в раковых клетках (Blanco L.. et al., 2014). Что не противоречит мнению об универсальной патогенетической роли активации внутриклеточной РАС, причастной также и к процессам модуляции экспрессии генов (Ellis B. et al., 2012; De Mello W.C., 2015). Вместе с тем, указывается на тканеспецифические особенности экспрессии Agt, как маркера риска онкологических заболеваний. Например, риск возникновения рака легких ассоциируется со снижением продукции Agt белка (Wang H. et., 2015). По мнению авторов, эпигенетические механизмы снижения экспрессии гена <em>Agt</em> и точечные мутации гена <em>Agt</em> могут рассматриваться в качестве факторов, усиливающих риск онкологических заболеваний легких. Возможно, динамика локальной продукции Agt протеина и его уровни в плазме крови могут по-разному формировать прогноз течения метастазов колоректального рака (Martin P. et al., 2014). Авторами установлено, что повышение уровня Agt протеина в сыворотке крови достоверно ассоциировалось с худшей общей выживаемостью, а эпителиальная экспрессия Agt достоверно ассоциировалась с улучшенной выживаемостью без прогрессирования заболевания. Еще один аспект диагностической ценности локальной продукции Agt протеина опухолевыми тканями может быть обусловлен закономерным изменением экспрессии гена <em>Agt</em> по мере течения заболевания (Vinson G.P. et al., 2012). &nbsp; <strong>4.1.5. (Про)Ренин.</strong> &nbsp; В последнее время молекула (про)ренина и ее рецепторы привлекает все большее внимание не только, в качестве регуляторного фермента РАС, но и как важный элемент механизмов контроля онтогенеза, заживления ран и патогенеза ряда заболеваний (Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016). В некоторых обзорах, посвященных анализу патогенетической роли РАС в онкологических заболеваниях, встречаются сведения о важном влиянии ренина на процессы малигнизации клеток и прогрессирования опухоли (Vinson G.P. et al., 2012; Sugimoto M. et al., 2012). В исследованиях in vitro установлено, что ренин может оказывать стимулирующее влияние на рост культуры клеток почечно-клеточного рака (Hu J. et al., 2015). Экспрессия ренина может рассматриваться, как маркер нормального созревания предшественников клеток крови или их малигнизации (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). Авторы цитируемого обзора подчеркивают, что экспрессия ренина была обнаружена в клетках острого миелоидного лейкоза, в клетках хронического миелоидного лейкоза и острого лимфолейкоза. Высказывается мнение о том, что стволовые клетки костного мозга, которые экспрессируют ренин являться источником лимфобластного лейкоза (Belyea B.C. et al., 2014). По данным литературы, экспрессия гена ренина в процессе нормального и малигнизированного емопоэза может регулироваться эпигенетическими механизмами (Belyea B.C. t al., 2014; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). В контексте обсуждаемой емы уместно напомнить, что сложно функционирующая, относительно мало зученная, система рецепторов к (про)ренину имеет отношение не только к АС, но и к регуляции экспрессии генов белков-индукторов процессов оспаления и фиброза тканей (Nguyen G., 2011). Дальнейшие исследования одтвердили РАС-независимые эффекты системы рецепторов к (про)ренину, родемонстрировав их роль в регуляции фундаментальных механизмов онтроля гомеостаза клетки (M&uuml;ller D.N. et al., 2012). Также было установлено, то уровни в плазме крови рецепторов к (про)ренину ((P)RR) в группе нкологических пациентов были резко повышены (Shibayama Y. et al., 2015). На сновании анализа динамики экспрессии (P)RR в клетках на различной стадии алигнизации авторами цитируемой публикации делается вывод о том, что P)RR могут быть тесно вовлечены в процессы онкогенез в поджелудочной елезе. Результаты изучения in vitro экспрессии PRR в культивируемых клетках лиомы человека позволяютс сделать вывод о том, что этот рецептор может ыть как прогностическим маркером, так и мишенью в лечении заболевания Kouchi M. et al., 2017). Приводятся данные о том, что изменение экспрессии P)RR в процессе гемопоэза может рассматриваться в качестве перспективного аркера диагностики в онкогематологии (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). <strong>4.2. ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КАК ВОЗМОЖНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ЭКСПРЕССИИ ПРОТЕИНОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> &nbsp; Представленная выше краткая информация о динамике экспрессии протеинов-компонентов РАС в опухолевых тканях свидетельствует о том, что, во-первых, этот показатель может существенно повышаться в тканях, для которых в норме не характерны высокие уровни экспрессии данной группы протеинов (Sugimoto M. et al., 2012; Shibayama Y. et al., 2015; Han C., Ge W., 2016; Itinteang T. et al., 2016; Yue Z. et al., 2016). И напротив, при некоторых онкологических заболеваниях клетки постепенно утрачивают присущую им в норме способность экспрессировать белки РАС (Errarte P. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Во-вторых, отмечается закономерное изменение экспрессии и топологии белков РАС в опухолевых тканях в зависимости от стадии течения и степени тяжести заболевания (Vinson G.P. et al., 2012; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Kouchi M. et al., 2017). В ряде публикаций приводятся доказательства ведущей роли эпигенетических механизмов в изменении синтеза белков, способных стимулировать процессы малигнизации, воспаления, фиброза и метастазирования (TsaiY.-P., Wu K.-J., 2012; Tan W. et al., 2014; Harb-De la Rosa A.et al., 2015; Cheng Y. et al., 2016; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Semenza G.L., 2016). При этом, уделяется внимание эпигенетической перестройке экспрессии генов протеинов-компонентов РАС в процессах малигнизации и роста раковых клеток (TsaiY.-P., Wu K.-J., 2012; Han C.-D., Ge W.-S., 2016; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; ie G. et al., 2017). Эпигенетическая перестройка экспрессии компонентов РАС тносительно новое и мало изученное направление в онкологии. В норме, л ние пигенетических механизмов на динамику экспрессии генов белков АС про еживается на ранних стадиях гисто- и органогенеза, а также в нтенсивно про ферирующих тканях (Belyea B.C. et al., 2014; Haznedaroglu .C., Malkan U.Y , 016). Сообщается, что одним из универсальных индукторов кспрессии ген в елков-компонентов РАС, по мере прогрессирования локачественных нов бразований, может являться <em>HIF</em><em>-1альфа </em>(TsaiY.-P., Wu .-J., 2012; Choi J.-H. et l., 2014; Xie G. et al., 2017). Установлено, что ряд акторов, соп тствующих ечению сахарного диабета, также может оказывть лияние на экс рессию генов елков РАС, усиливая риск онкологических аболеваний (Ya g X. et al., 2012; eddy M.A. et al., 2012; Reddy M.A., Natarajan., 2015; Weg an-Ostrosky T. et al., 015).<em> Возможно, </em><em>HIF</em><em>-1альфа епосредственно при имает участие в егуляции экспрессии нгиотензиногена (</em>Agt) (Choi J.- . et al., 2014). В свою чередь, локальная родукция Agt критически важна для усиления образования -II, тимулирующего опухолевый неоангиогенез и мет стазирование через Т1-рецепторы. Сообщается, что антагонист АТ1-рецепторов олмесартан ожет ерез активацию синтеза микроРНК-205 инг бировать экспрессию VEGF-а аковыми клетками (Yue Z. et al., 2016). В дан ом случае А-II рассматривается ачестве регулятора процессов тра скрипции. Действительно, спериментальные исследования показывают, что А-II может усиливать дукцию провоспалительных цитокинов (IFN&gamma;, TNF ) и матричных ме аллопротеиназ (MMP2, MMP9), стимулируя адгезию раковых клеток к эндотелиальным клеткам, а также активируя их трансэндотелиальную миграцию и миграцию опухолевых клеток через белки внеклеточного матрикса (Rodrigues-Ferreira S., et al. 2012). Наряду с этим, высказывается мнение об универсальности эпигенетической перестройки экспрессии компонентов РАС в патогенезе, в том числе, и онкологических заболеваний (Kemp J.R. et al., 2014; Reddy M.A., NatarajanR., 2015). С другой стороны, приводятся сведения об эпигенетических эффектах А-1-7, направленных на ограничение подвижности раковых клеток и их способности к метастазированию (de Oliveira da Silva B. et al., 2016). С этой точки зрения особое значение приобретают данные о способности АСЕ-1 участвовать в механизмах внутриклеточной передачи сигнала А-II (de Alvarenga E.C. et al., 2016). Не менее актуальной является информация о важности системы (про)ренин &mdash; рецепторы к (про)ренину в управлении экспрессии генов, независимо от состояния активности РАС (Nguyen G., 2011; M&uuml;ller D.N. et al., 2012). Результаты дальнейших исследований подтверждают тезис о том, что система (про)ренин &mdash; рецепторы к (про)ренину могут выполнять важную функцию в патогенезе и течении онкологических заболеваний (Shibayama Y. et al., 2015; Wang C. et al., 2016; Kaneko K. et al., 2017). <strong>4.3. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭКСПРЕССИИ КОМПОНЕНТОВ РАС И ЛОКАЛЬНАЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА</strong> &nbsp; Само понятие &laquo;локальная РАС&raquo; формировалось, как представление об элементе внутриорганного гуморального комплекса контроля гомеостатических функций данного органа. На примере локальной РАС почек эту мысль можно проиллюстрировать следующим примером. В норме, адекватным стимулом активации внутриренальной РАС есть два различных механизма, обусловленных внутриорганными изменениями кровяного давления и интенсивности транспорта хлорида натрия в области macula densa. В результате активации системы происходит усиление секреции клетками юкста-гломерулярного аппарата регуляторного фермента РАС &mdash; ренина и повышение продукции А-II. Основные ренотропные физиологические эффекты А-II реализуются, в основном, в отношении параметров внутрипочечной гемодинамики, процессов фильтрации и канальцевого транспорта веществ (г.о. натрия) на уровне проксимального отдела нефрона. В том числе через инициацию эффектов, контролирующих транскрипцию транспортных и регуляторных белков в проксимальных нефроцитах (Li X.C. et al., 2012; Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012). В физиологических условиях, индукция секреции ренина (Sparks M.A. et al., 2014) и А-II-зависимая стимуляция транскрипции транспортных белков канальцевого эпителия (Shao W. et al., 2013) адекватны текущему состоянию водно-солевого баланса организма. Например, вызванная гипонатриевой диетой физиологическая стимуляция РАС не сопряжена с повышением ренальных потерь Agt или с развитием повреждений ренальной паренхимы (Shao W. et al., 2013). Следовательно, конечным результатом деятельности сложного комплекса гуморальных регуляторов внутрипочечной системы контроля гомеостаза является поддержание стабильных параметров кровяного давления, ионного гомеостаза, кислотно-основного равновесия, постоянства объема внеклеточной жидкости организма (Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012; Zhuo J.L. et al., 2013; Sparks M.A. et al., 2014; Ferr&atilde;o F.M. et al., 2014). При этом, топология основной массы ренин-секретирующих клеток почки в области ЮГА, скорее всего, имеет принципиально важное значение. Поскольку данная популяция клеток непосредственно получает информацию о параметрах гемодинамики и о состоянии транспорта ионов хлора и натрия в дистальных извитых сегментах нефрона. Напротив, появление эктопических очагов секреции, например, ренина за пределами ЮГА (в канальцевом эпителии, клетках мезангиума) лишает клетки-продуценты адекватной стимуляции. По нашему мнению, такие события, в совокупности с локализацией продукции всех белков-компонентов РАС в одной клетке может создавать предпосылки для неограниченной активации сформировавшихся эктопических очагов РАС, нацеленных на инициацию и каскадное усиление патологических изменений в ренальной паренхиме. С другой стороны, гипоксия, оксидативный стресс, высокий уровень глюкозы в крови и другие неблагоприятные факторы способны индуцировать эпигенетические механизмы активации фиброза и воспаления ренальной паренхимы, в том числе и изменений топологии компонентов РАС через механизмы контроля экспрессии генов (Macconi D.et al., 2014; Reddy M.A., NatarajanR. , 2015, Nangaku M. et al., 2017). Одним из важных результатов указанных событий есть усиление секреции ренина в паренхиме мозгового слоя почки (ZhuoJ.L., 2011), в гладкомышечных клетках артериол, мезангиальных клетках и в интерстиции через эпигенетические механизмы контроля экспрессии генов (Sparks M.A. et al., 2014; De Mello W.C., 2015). Ренин &mdash; регуляторный фермент РАС, детерминирующий интенсивность дальнейшей продукции А-II. Накопление активных форм кислорода (ROS) в почечной ткани способствует усилению экскреции Agt почками, усиливая цепь обратной связи между активацией ROS и дальнейшей активацией ROS синтеза Agt (Nguyen M.T.X. et al., 2015). Показано, что инфузия животным А-II существенно активирует биосинтез Agt в проксимальных нефроцитах, приводя к дальнейшему росту канальцевой продукции А-II и повышению его патогенетического влияния (Ramkumar N. et al., 2016). В целом, аккумуляция компонентов РАС в проксимальных нефроцитах, усиление внутриклеточной продукции А-II и его эффектов на процессы транскрипции, функции митохондрий, усиление продукции ROS &mdash; один из базовых патогенетических механизмов нарушений гомеостатических функций почек (Navar L.G. et al., 2011; Ellis B. et al., 2012; Li X.C., Zhuo J.L., 2016). В качестве диагностического критерия патологической трансформации внутрипочечной РАС рекомендуется использование ренальной экскреции ангиотензиногена (Kobori H.et al., 2002; Navar L.G. et al., 2011; Alge J.L. et al., 2013). Таким образом, патологическая трансформация внутрипочечной РАС осуществляется: 1.Под контролем эпигенетических механизмов, изменяющих процессы транскрипции, в том числе белков-компонентов РАС. 2.В результате формирования эктопических очагов биосинтеза ключевых белков-компонентов РАС. 3.В результате усиления внутриклеточной продукции А-II и усиления влияния октапептида на транскрипцию белков. 4.Ослаблением экспрессии АСЕ-2, снижением продукции А-1-7, эффекты которого носят оппозиционный характер по отношению к А-II. В результате, в отличии от физиологических условий, патологическое изменение топологии и уровня экспрессии компонентов РАС приводит: 1.К появлению эктопических очагов РАС, в т.ч. усилению внутриклеточной РАС канальцевого эпителия.2.К образованию эктопических очагов РАС (ренин, ангиотензиноген) способствующих ускользанию пусковых механизмов активации РАС от базовых егуляторных стимулов параметров водно-солевого баланса организма и гемодинамики. 3.К изменению вектора регуляторных эффектов эктопических очагов РАС, которые больше не направлены на поддержание гомеостаза. Сформировавшиеся эктопические очаги экспрессии компонентов РАС обеспечивает дальнейшую неограниченную индукцию фиброза, воспаления и гипертрофии клеток ренальной паренхимы. 4.К изменению внутриклеточных систем передачи сигнала (Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012) и баланса регуляторного влияния А-II и А-1-7, в сторону усиления активности АСЕ-1 и альфа-химазы на фоне снижения экспрессии АСЕ-2 (Sparks M.A. et al., 2014).Отметим, что подобные изменения происходят и в результате перестройки экспрессии компонентов РАС в клетках злокачественных опухолей, индуцирующих малигнизацию клеток, фиброз и воспаление ткани, неоангиогенез, метастазирование и иммуносупрессию (Regulska K. et al., 2013; Pinter M., Jain R.K., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Также, как в патогенезе и прогрессировании почечной недостаточности, компоненты РАС раковых клеток не причастны к выполнению гомеостатических функций. Следовательно, по нашему мнению, локальной РАС не являются. С точки зрения интересов практической медицины речь идет о целесообразности использования блокаторов РАС в лечении онкологических заболеваний. По нашему мнению, в этом вопросе можно выделить несколько аспектов. С одной стороны, усиление экспрессии эктопических очагов РАС клетками злокачественной опухоли, на первый взгляд, дает основание ожидать результативности использования ингибиторов АСЕ и антагонистов рецепторов А-II в лечении онкологических заболеваний. В действительности, монотерапия блокаторами РАС онкологических заболеваний может демонстрировать достаточно умеренный терапевтический результат. Сообщается о путях усиления противораковых эффектов ингибиторов РАС в комплексе с мероприятиями иммунотерапии и химиотерапии (Pinter M., Jain R.K., 2017). Наряду с этим, указывается на потенциальные риски, связанные с использованием определенных блокаторов РАС в лечении конкретных онкологических заболеваний (Sobczuk P. et al., 2017), вплоть до полной нецелесообразности их применения (S&oslash;rensen G.V. et al., 2013; Chae Y.K. et al., 2014; Nakai Y. et. al., 2016). С другой стороны, на основе анализа природы экспрессии эктопических очагов РАС, предполагаются качественно иные способы их фармакологической коррекции, основанные на модулировании эпигенетических механизмов подавления активности эктопической РАС (Zhong Y. et al., 2013; Reddy M.A. et al., 2014). Высказывается мнение об универсальной роли эпигенетических механизмов в патогенезе формирования эктопической РАС при онкологических и неонкологических заболеваниях (Kemp J.R. et al., 2014; Tang J., Zhuang S., 2015; Reddy M.A., NatarajanR., 2015). Анализируются перспективные способы лечения онкологических заболеваний, полностью базирующиеся на управлении эпигенетическими механизмами при помощи синтетических microRNA (Tan W. et al., 2014; Felipe A.V. et al., 2014). Новые перспективы использования селективных модуляторов эпигенетических процессов в практической медицине, представляющих интерес и для онкологии, подтверждаются сведениями о готовности применения данной группы фармакологических препаратов (ингибиторы деацетилаз) в доклинических испытаниях (Van Beneden K. et al., 2013). Таким образом, проведенный обзор литературы показал, что изменение экспрессии компонентов РАС тесно связано с патогенезом малигнизации клеток, прогрессированием раковых опухолей, а также стимуляцией процессов метастазирования. Сведения о состоянии экспрессии белков компонентов РАС способствуют пониманию механизмов канцерогенеза и диссеминации клеток опухоли. Эти данные позволяют использовать качественные и количественные параметры экспрессии компонентов РАС в качестве маркеров тяжести течения онкологического заболевания. Тесная вовлеченность компонентов РАС вканцерогенез послужила основой для использования ингибиторов РАС (ингибиторов АСЕ-1 и антагонистов рецепторов А-II) в терапии онкологических заболеваний. Вместе с тем, анализ причин изменения экспрессии белков РАС в клетках опухоли позволил выявить, что весьма значимая функция в этих процессах принадлежит эпигенетическим механизмам регуляции экспрессии генов. Благодаря исследованиям состояния эпигенетических механизмов при онкологических заболеваниях были разработаны принципиально новые методы их коррекции, основанные на применении селективных регуляторов систем ковалентной модификации белков-гистонов (например, ингибитор деацетилаз) и технология синтеза микро РНК. Имеющиеся в литературе данные о фармакологических свойствах указанных препаратов позволяют предположить их перспективность в эффективном лечении онкологических заболеваний. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;<strong>БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ&raquo;</strong> 1.Regulska K., Stanisz B., Regulski M. The renin-angiotensin system as a target of novel anticancer therapy. Curr Pharm Des. 2013;19(40):7103-7125 doi: 10.2174/13816128113199990508 &nbsp; 2.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Novel Functions of Renin Precursors in Homeostasis and Disease. Physiology (Bethesda). 2016; 31(1): 25&ndash;33 doi: 10.1152/physiol.00039.2015 &nbsp; 3.Pinter M., Weinmann A., W&ouml;rns M.-A. et al. Use of inhibitors of the renin&ndash;angiotensin system is associated with longer survival in patients with hepatocellular carcinoma.United European Gastroenterol J. 2017; 5(7): 987&ndash;996 doi: 10.1177/2050640617695698 &nbsp; 4.Pinter M., Jain R.K. Targeting the renin-angiotensin system to improve cancer treatment: Implications for immunotherapy. Science Translational Medicine. 2017; 9(410):eaan5616 doi: 10.1126/scitranslmed.aan5616 &nbsp; 5.Rоmer F. K. Angiotensin-converting enzyme and its association with outcome in lung cancer. Br. J. Cancer 1981;43:135-142 &nbsp; 6.Tawinwung S., Ninsontia C., Chanvorachote P. Angiotensin II Increases Cancer Stem Cell-like Phenotype in Lung Cancer Cells. Anticancer Res. 2015;35(9):4789-4797 &nbsp; 7.Sobczuk P., Szczylik C., Porta C., Czarnecka A.M. Renin angiotensin system deregulation as renal cancer risk factor. Oncol Lett. 2017;14(5): 5059&ndash;5068 doi: 10.3892/ol.2017.6826 &nbsp; 8.Sun H., Li T., Zhuang R. et al. Do renin&ndash;angiotensin system inhibitors influence the recurrence, metastasis, and survival in cancer patients? Evidence from a meta-analysis including 55 studies. Medicine (Baltimore). 2017; 96(13): e6394 doi: 10.1097/MD.0000000000006394 &nbsp; 9.Connolly S., Yusuf S., Swedberg K. et al. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138,769 individuals. ARB Trialists Collaboration. J Hypertens. 2011;29(4):623-635 doi: 10.1097/HJH.0b013e328344a7de &nbsp; 10.Azoulay L., Assimes T.L., Yin H. et al. Long-Term Use of Angiotensin Receptor Blockers and the Risk of Cancer. PLoS One. 2012; 7(12): e50893 doi: 10.1371/journal.pone.0050893 &nbsp; 11.Yang Y., Zhang F., Skrip L. et al. Lack of an Association between Angiotensin Receptor Blocker Based Therapy and Increased Risk of Cancer: Evidence from Large Observational Studies. PLoS One. 2015; 10(3): e0119775 doi: 10.1371/journal.pone.0119775 &nbsp; 12.Aydiner A., Ciftci R., Sen F. Renin-Angiotensin System Blockers May Prolong Survival of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Erlotinib. Medicine (Baltimore). 2015; 94(22): e887 doi: 10.1097/MD.0000000000000887 &nbsp; 13.Arrieta O., Pineda-Olvera B., Guevara-Salazar P. et al. Expression of AT1 and AT2 angiotensin receptors in astrocytomas is associated with poor prognosis. Br J Cancer. 2008; 99(1): 160&ndash;166 doi: 10.1038/sj.bjc.6604431 &nbsp; 14.Nguyen L., Ager E.I., Neo J., Christophi C. Regulation of colorectal cancer cell epithelial to mesenchymal transition by the renin angiotensin system. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(10):1773-1782 doi: 10.1111/jgh.13307 &nbsp; 15.Cheng Q., Zhou L., Zhou J et al. ACE2 overexpression inhibits acquired platinum resistance-induced tumor angiogenesis in NSCLC. Oncol Rep. 2016;36(3):1403-1410 doi: 10.3892/or.2016.4967 &nbsp; 16.Keizman D., Huang P., Eisenberger M.A. et al. Angiotensin system inhibitors and outcome of sunitinib treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma: A retrospective examination. Eur J Cancer. 2011; 47(13): 1955&ndash;1961 doi: 10.1016/j.ejca.2011.04.019 &nbsp; 17.Coulson R., Liew S.H., Connelly A.A. et al. The angiotensin receptor blocker, Losartan, inhibits mammary tumor development and progression to invasive carcinoma. Oncotarget. 2017; 8(12): 18640&ndash;18656 doi: 10.18632/oncotarget.15553 &nbsp; 18.Osumi H., Matsusaka S., Wakatsuki T. et al. Angiotensin II type-1 receptor blockers enhance the effects of bevacizumab-based chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Mol Clin Oncol. 2015; 3(6): 1295&ndash;1300 doi: 10.3892/mco.2015.630 &nbsp; 19.Ager E.I., Wen S.W., Chan J. et al. Altered efficacy of AT1R-targeted treatment after spontaneous cancer cell-AT1R upregulation. BMC Cancer. 2011; 11: 274 doi: 10.1186/1471-2407-11-274 &nbsp; 20.Aydiner A., Ciftci R., Sen F. Renin-Angiotensin System Blockers May Prolong Survival of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Erlotinib. Medicine (Baltimore). 2015; 94(22): e887 doi: 10.1097/MD.0000000000000887 &nbsp; 21.Sugimoto M., Yamaoka Y., Shirai N., Furuta T. Role of renin-angiotensin system in gastric oncogenesis. J Gastroenterol Hepatol. 2012; 27(3): 442&ndash;451 doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06964.x &nbsp; 22.Itinteang T., Dunne J.C., Chibnall A.M. et al. Cancer stem cells in moderately differentiated oral tongue squamous cell carcinoma express components of the renin&ndash;angiotensin system. J Clin Pathol. 2016; 69(10): 942&ndash;945 doi: 10.1136/jclinpath-2016-203736 &nbsp; 23.Kuniyasu H. Multiple roles of angiotensin in colorectal cancer. World J Clin Oncol. 2012; 3(12): 150&ndash;154 doi: 10.5306/wjco.v3.i12.150 &nbsp; 24.Shimizu Y., Amano H., Ito Y. et al. Angiotensin II subtype 1a receptor signaling in resident hepatic macrophages induces liver metastasis formation. Cancer Sci. 2017;108: 1757&ndash;1768 doi: 10.1111/cas.13306 &nbsp; 25.Gallagher P.E., Cook K., Soto-Pantoja D. et al. Angiotensin Peptides and Lung Cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2011; 11(4): 394&ndash;404 &nbsp; 26.Vinson G.P., Barker S., Puddefoot J.R. The renin&ndash;angiotensin system in the breast and breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2012;19 (1): R1-R19 doi: 10.1530/ERC-11-0335 &nbsp; 27.Li S.-H., Lu H.-I., Chang A.Y.W. et al. Angiotensin II type I receptor (AT1R) is an independent prognosticator of esophageal squamous cell carcinoma and promotes cells proliferation via mTOR activation. Oncotarget. 2016; 7(41): 67150&ndash;67165 doi: 10.18632/oncotarget.11567 &nbsp; 28.Dolley-Hitze T., Jouan F., Martin B. et al. Angiotensin-2 receptors (AT1-R and AT2-R), new prognostic factors for renal clear-cell carcinoma? Br J Cancer. 2010; 103(11): 1698&ndash;1705 doi: 10.1038/sj.bjc.6605866 &nbsp; 29.Rhodes D.R., Ateeq B., Cao Q. et al. AGTR1 overexpression defines a subset of breast cancer and confers sensitivity to losartan, an AGTR1 antagonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(25):10284&ndash;10289 doi: 10.1073/pnas.0900351106 &nbsp; 30.Wegman-Ostrosky T., Soto-Reyes E., Vidal-Mill&aacute;n S., S&aacute;nchez-Corona J. The renin-angiotensin system meets the hallmarks of cancer. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16:227&ndash;233 doi: 10.1177/1470320313496858 &nbsp; 31.Errarte P., Beitia M., Perez I. et al. Expression and activity of angiotensin-regulating enzymes is associated with prognostic outcome in clear cell renal cell carcinoma patients. PLoS One. 2017; 12(8): e0181711 doi: 10.1371/journal.pone.0181711 &nbsp; 32.Xie G., Liu Y., Yao Q. et al. Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells. Sci Rep. 2017; 7: 42396 doi: 10.1038/srep42396 &nbsp; 33.de Alvarenga E.C., de Castro Fonseca M., Coelho Carvalho C. et al. Angiotensin Converting Enzyme Regulates Cell Proliferation and Migration. PLoS One. 2016; 11(12): e0165371 doi: 10.1371/journal.pone.0165371 &nbsp; 34.Shen J., Huang Y.-M., Wang M. et al. Renin&ndash;angiotensin system blockade for the risk of cancer and death. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2016;17(3):1&ndash;14 doi: 10.1177/1470320316656679 &nbsp; 35.Nakamura K., Yaguchi T., Ohmura G. et al. Involvement of local renin-angiotensin system in immunosuppression of tumor microenvironment. Cancer Science. 2018;109(1):54&ndash;64 doi:10.1111/cas.13423 &nbsp; 36.Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y. Local bone marrow renin-angiotensin system in the genesis of leukemia and other malignancies. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2016;20(19):4089-4111 &nbsp; 37.Han C., Ge W. Up-Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Enhances Cell Proliferation and Predicts Poor Prognosis in Laryngeal Cancer. Med Sci Monit, 2016; 22: 4132-4138 doi:10.12659/MSM.896933 &nbsp; 38.Clarke N.E., Turner A.J. Angiotensin-ConvertingEnzyme2: The first Decade. International Journal of Hypertension.2012; 2012: 307315 Article ID307315 doi:10.1155/2012/307315 &nbsp; 39.Yu С., Tang W., Wang Y. et al., Downregulation of ACE2/Ang-(1&ndash;7)/Mas axis promotes breast cancer metastasis by enhancing store-operated calcium entry. Cancer Letters. 2016;376(2):268-277 doi: 10.1016/j.canlet.2016.04.006 &nbsp; 40.Cheng Q., Zhou L., Zhou J. et al. ACE2 overexpression inhibits acquired platinum resistance-induced tumor angiogenesis in NSCLC. Oncology Reports. 2016;36: 1403-1410 doi: 10.3892/or.2016.4967 &nbsp; 41.Feng Y., Ni L., Wan H. et al. Overexpression of ACE2 produces antitumor effects via inhibition of angiogenesis and tumor cell invasion in vivo and in vitro. Oncology Reports. 2011; 26: 1157-1164 doi: 10.3892/or.2011.1394 &nbsp; 42.Fan L., Feng Y., Wan H.Y. et al. Hypoxia induces dysregulation of local renin-angiotensin system in mouse Lewis lung carcinoma cells. Genetics and Molecular Research. 2014;13(4): 10562-10573 doi<strong>:</strong>10.4238/2014.December.12.19 &nbsp; 43.Luo Y., Tanabe E., Kitayoshi M. et al. Expression of MAS1 in breast cancer. Cancer Sci. 2015;106(9):1240&ndash;1248 doi: 10.1111/cas.12719 &nbsp; 44.Choi J.-H., Nguyen M.-P., Lee D. et al. Hypoxia-Induced Endothelial Progenitor Cell Function Is Blunted in Angiotensinogen Knockout Mice. Mol Cells. 2014; 37(6): 487&ndash;496 doi:10.14348/molcells.2014.0119 45.Urup T., Michaelsen S.R.,Olsen L.R. et al. Angiotensinogen and HLA class II predict bevacizumab response in recurrent glioblastoma patients. Mol Oncol. 2016; 10(8): 1160&ndash;1168 doi: 10.1016/j.molonc.2016.05.005 &nbsp; 46.Blanco L., Sanz B., Perez I. et al. Altered glutamyl-aminopeptidase activity and expression in renal neoplasms. BMC Cancer. 2014; 14:386 doi:10.1186/1471-2407-14-386 &nbsp; 47.Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. <strong>Review:</strong> Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 302(5): R494&ndash;R509 doi:10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; 48.De Mello W.C. Chemical Communication between Heart Cells is Disrupted by Intracellular Renin and Angiotensin II: Implications for Heart Development and Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 72 doi: 10.3389/fendo.2015.00072 &nbsp; 49.Wang H., Zhang K., Qin H. et. Genetic Association Between Angiotensinogen Polymorphisms and Lung Cancer Risk. Medicine (Baltimore). 2015; 94(37): e1250 doi:10.1097/MD.0000000000001250 &nbsp; 50.Martin P., Noonan S., Mullen M.P. et al. Predicting response to vascular endothelial growth factor inhibitor and chemotherapy in metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2014; 14: 887 Doi: 10.1186/1471-2407-14-887 &nbsp; 51.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Novel Functions of Renin Precursors in Homeostasis and Disease. Physiology (Bethesda). 2016; 31(1): 25&ndash;33 doi: 10.1152/physiol.00039.2015 &nbsp; 52.Hu J., Zhang L.-C., Song X. et al. KRT6 interacting with notch1 contributes to progression of renal cell carcinoma, and aliskiren inhibits renal carcinoma cell lines proliferation in vitro. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8(8): 9182&ndash;9188 53.Nguyen G. Renin, (pro)renin and receptor: an update. Clinical Science. (2011) 120, 169&ndash;178 doi:10.1042/CS20100432 54.M&uuml;ller D.N., Binger K.J., Riediger F. Prorenin receptor regulates more than the renin-angiotensin system. Annals of Medicine. 2012; 44(Suppl 1): S43&ndash;S48 &nbsp; 55.Shibayama Y., Fujimori T., Nguyen G. et al. (Pro)renin receptor is crucial for Wnt/&beta;-catenin-dependent genesis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Sci Rep. 2015; 5: 8854 doi: 10.1038/srep08854 56.Kouchi M., Shibayama Y., Ogawa D. et al. (Pro)renin receptor is crucial for glioma development via the Wnt/b-catenin signaling pathway. J. Neurosurg. 2017; 127:819&ndash;828 57.Belyea B.C., Xu F., Pentz E.S. et al. Identification of renin progenitors in the mouse bone marrow that give rise to B-cell leukaemia. Nat Commun. 2014; 5: 3273 doi:10.1038/ncomms4273 58.Yue Z., Yun-shan Z., Feng-xia X. miR-205 mediates the inhibition of cervical cancer cell proliferation using olmesartan. Journal of the Renin-AngiotensinAldosterone System. 2016; 17(3): 1&ndash;8 doi: 10.1177/1470320316663327 &nbsp; 59.Itinteang T., Dunne J.C., Chibnall A.M. et al. Cancer stem cells in moderately differentiated oral tongue squamous cell carcinoma express components of the renin&ndash;angiotensin system. J Clin Pathol. 2016; 69(10): 942&ndash;945 doi: 10.1136/jclinpath-2016-203736 &nbsp; 60.TsaiY.-P., Wu K.-J. Hypoxia-regulated target genes implicated in tumor metastasis. J Biomed Sci. 2012; 19(1): 102. doi: 10.1186/1423-0127-19-102 &nbsp; 61.Tan W., Li Y., Lim S.-G., Tan T.M.C. <em>miR-106b-25/miR-17-92</em> clusters: Polycistrons with oncogenic roles in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2014; 20(20): 5962&ndash;5972 doi:10.3748/wjg.v20.i20.5962 &nbsp; 62.Cheng Y., Guo Y., Zhang Y. et al. MicroRNA-106b is involved in transforming growth factor &beta;1&ndash;induced cell migration by targeting disabled homolog 2 in cervical carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2016; 35: 11 doi: 10.1186/s13046-016-0290-6 &nbsp; 63.Harb-De la Rosa A., Acker M., Swain S., Manoharan M. The role of epigenetics in kidney malignancies. Cent European J Urol. 2015; 68(2): 157&ndash;164 doi:10.5173/ceju.2015.453 &nbsp; 64.Semenza G.L. The Hypoxic Tumor Microenvironment: A Driving Force for Breast Cancer Progression. Biochim Biophys Acta. 2016; 1863(3): 382&ndash;391 doi:10.1016/j.bbamcr.2015.05.036 &nbsp; 65.Han C.-D., Ge W.-S. Up-Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme (<em>ACE</em>) Enhances Cell Proliferation and Predicts Poor Prognosis in Laryngeal Cancer. Med Sci Monit. 2016; 22: 4132&ndash;4138 doi: 10.12659/MSM.896933 &nbsp; 66.Choi J.-H., Nguyen M.-P., Lee D. et al. Hypoxia-Induced Endothelial Progenitor Cell Function Is Blunted in Angiotensinogen Knockout Mice. Mol Cells. 2014; 37(6): 487&ndash;496 doi: 10.14348/molcells.2014.0119 &nbsp; 67.Yang X., So W.Y., Ma R.C. et al. Diabetes and cancer: the mechanistic implications of epidemiological analyses from the Hong Kong Diabetes Registry. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(5):379-387 doi: 10.1002/dmrr.2287 &nbsp; 68.Reddy M.A., Park J.T., NatarajanR. Epigenetic modifications and diabetic nephropathy. Kidney Res Clin Pract. 2012; 31(3): 139&ndash;150 doi:10.1016/j.krcp.2012.07.004 &nbsp; 69.Reddy M.A., NatarajanR. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases. Kidney Int. 2015; 88(2): 250&ndash;261 doi:10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 70.Rodrigues-Ferreira S., Abdelkarim M., Dillenburg-Pilla P. et al. Angiotensin II Facilitates Breast Cancer Cell Migration and Metastasis. PLoS One. 2012; 7(4): e35667 doi: 10.1371/journal.pone.0035667 &nbsp; 71.Kemp J.R., Unal H., Desnoyer R. et al. Angiotensin II-regulated microRNA 483-3p directly targets multiple components of the Renin-Angiotensin System. J Mol Cell Cardiol. 2014; 75: 25&ndash;39 doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.06.008 &nbsp; 72.de Oliveira da Silva B., Furtado Lima K., Gon&ccedil;alves L. et al. MicroRNA Profiling of the Effect of the Heptapeptide Angiotensin-(1-7) in A549 Lung Tumor Cells Reveals a Role for miRNA149-3p in Cellular Migration Processes. PLoSOne. 2016; 11(9): e0162094 doi: 10.1371/journal.pone.0162094 &nbsp; 73.Wang C., Guo D., Wang Q. et al. Aliskiren targets multiple systems to alleviate cancer cachexia. Oncol Rep. 2016;36(5):3014-3022 doi: 10.3892/or.2016.5118 74.Kaneko K., Ohba K., Hirose T. et al. Expression of (Pro)renin Receptor During Rapamycin-Induced Erythropoiesis in K562 Erythroleukemia Cells and Its Possible Dual Actions on Erythropoiesis. Tohoku J. Exp. Med. 2017; 241:35-43 doi: 10.1620/tjem.241.35 &nbsp; 75.Li X.C., Hopfer U., Zhuo J.L. Novel signaling mechanisms of intracellular angiotensin II-induced NHE3 expression and activation in mouse proximal tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2012; 303(12): F1617&ndash;F1628 doi: 10.1152/ajprenal.00219.2012 76.Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A.The role of the JAK-STAT pathway in blood pressure and intrarenal renin-angiotensin system regulation. JAKSTAT. 2012; 1(4): 250&ndash;256 doi: 10.4161/jkst.22729 &nbsp; Shao W., Seth D.M., Prieto M.C. et al. Activation of the renin-angiotensin system by a low-salt diet does not augment intratubular angiotensinogen and angiotensin II in rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304(5): F505&ndash;F514 doi: 10.1152/ajprenal.00587.2012 Sparks M.A., Crowley S.D., Gurley S.B. et al. Classical Renin-Angiotensin System in Kidney Physiology. Compr Physiol. 2014; 4(3): 1201&ndash;1228 doi: 10.1002/cphy.c130040 Ferr&atilde;o F.M., Lara L.S., Lowe J. Renin-angiotensin system in the kidney: What is new? World J Nephrol. 2014; 3(3): 64&ndash;76 doi: 10.5527/wjn.v3.i3.64 Zhuo J.L., Ferrao F.M., Zheng Y., Li X.C. New Frontiers in the Intrarenal Renin-Angiotensin System: A Critical Review of Classical and New Paradigms. Front Endocrinol (Lausanne). 2013; 4: 166 doi: 10.3389/fendo.2013.00166 &nbsp; Macconi D., Remuzzi G., Benigni A. Key fibrogenic mediators: old players. Renin&ndash;angiotensin system. Kidney Int Supp l. 2014; 4(1): 58&ndash;64 doi: 10.1038/kisup.2014.11 &nbsp; Nangaku M., Hirakawa Y., Mimura I. et al. Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition. Nephron. 2017;137:256&ndash;259 doi.org/10.1159/000476078 &nbsp; ZhuoJ.L. Augmented intratubular renin and prorenin expression in the medullary collecting ducts of the kidney as a novel mechanism of angiotensin II-induced hypertension. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 301(6): F1193&ndash;F1194 doi: 10.1152/ajprenal.00555.2011 &nbsp; Nguyen M.T.X., Han J., Ralph D.L. et al. Short-term nonpressor angiotensin II infusion stimulates sodium transporters in proximal tubule and distal nephron. Physiol Rep. 2015; 3(9): e12496 doi: 10.14814/phy2.12496 Ramkumar N.,Stuart D.,Calquin M. et al. Possible role for nephron‐derived angiotensinogen in angiotensin‐II dependent hypertension. Physiol Rep. 2016; 4(1): e12675 doi: 10.14814/phy2.12675 Navar L.G., Kobori H., Prieto M.C., Gonzalez-Villalobos R.A. Intratubular renin-angiotensin system in hypertension. Hypertension. 2011; 57(3): 355&ndash;362 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.163519 &nbsp; Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. <strong>Review:</strong> Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2012;302(5):R494&ndash;R509 doi:10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; Li X.C., Zhuo J.L. Recent Updates on the Proximal Tubule Renin-Angiotensin System in Angiotensin II-Dependent Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2016; 18(8): 63 doi:10.1007/s11906-016-0668-z &nbsp; Kobori H., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Urinary excretion of angiotensinogen reflects intrarenal angiotensinogen production. Kidney Int. 2002; 61(2): 579&ndash;585 doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00155.x &nbsp; Alge J.L., Karakala N., Neely B.A. et al. Urinary Angiotensinogen and Risk of Severe AKI. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(2): 184&ndash;193 doi:10.2215/CJN.06280612 &nbsp; S&oslash;rensen G.V., Ganz P.A., Cole S.W. et al. Use of &beta;-Blockers, Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Angiotensin II Receptor Blockers, and Risk of Breast Cancer Recurrence: A Danish Nationwide Prospective Cohort Study. J.Clin Oncol. 2013;31(18):2265&ndash;2272 doi:10.1200/JCO.2012.43.9190 &nbsp; Chae Y.K.,, Dimou A., Pierce S. et al. The effect of calcium channel blockers on the outcome of acute myeloid leukemia. Leuk. Lymphoma. 2014;55(12): 2822&ndash;2829 doi:10.3109/10428194.2014.901513 &nbsp; Nakai Y., Isayama H., Sasaki T. et al. No Survival Benefit from the Inhibition of Renin&ndash;Angiotensin System in Biliary Tract Cancer. Anticancer research. 2016; 36: 4965-4970 doi:10.21873/anticanres.11065 Zhong Y., Chen E.Y., Liu R. et al. Renoprotective Effect of Combined Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme and Histone Deacetylase. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(5):801&ndash;811 doi:10.1681/ASN.2012060590 &nbsp; Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi:10.1038/ki.2013.387 &nbsp; Felipe A.V., de Oliveira J., Chang P.Y. et al. RNA Interference: a Promising Therapy for Gastric Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15(14):5509-5515 doi.org/10.7314/APJCP.2014.15.14.5509 &nbsp; Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(4):351&ndash;358 doi:10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; Van Beneden K., Mannaerts I., Pauwels M. et al. HDAC inhibitors in experimental liver and kidney fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013; 6: 1 doi:10.1186/1755-1536-6-1 &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &copy; The Author(s) 2019. This monograph is published with Open Access. Open Access This monograph is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited. &nbsp; &nbsp; Attribution &mdash; You must attribute the work in the manner specified by the author or licensor (but not in any way that suggests that they endorse you or your use of the work). Noncommercial &mdash; You may not use this work for commercial purposes. Share Alike &mdash; If you alter, transform, or build upon this work, you may distribute the resulting work only under the same or similar license to this one. &nbsp; Zawartość jest objęta licencją Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 4.0 &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; <strong>DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.</strong><strong>3270699</strong> &nbsp; <strong>PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Polska ul. 1905 roku 26/28 26-600 Radom Tel: 048 383 66 05 mail: med@rsw.edu.pl &nbsp; <strong>144</strong><strong> p. Number of characters: </strong><strong>250</strong><strong> 000 (with abstracts). Number of images:</strong><strong> 4 </strong><strong>x 1000 characters (lump sum) =</strong><strong> 4 </strong><strong>000 characters.</strong> <strong>Total: Number of characters: 2</strong><strong>54</strong><strong> 000 (with abstracts, summaries and graphics) = 6,</strong><strong>35</strong><strong> sheet publications.</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp;