Dissertations / Theses on the topic 'Solutions parentérales'

Les solutions injectables sont habituellement disposées en ampoules de verre stérilisées par chaleur humide. Mais la tendance actuelle est de substituer le verre par le plastique car ce dernier permet un encombrement réduit, une résistance supérieure du conditionnement aux chocs et un retraitement plus aisé des déchets par incinération. Or seuls quelques plastiques possèdent des caractéristiques conformes aux exigences réglementaires de la pharmacopée européenne et respectueuses de l'écologie. C'est le cas du polyéthylène basse densité (PEBD) qui, exempt d'additifs, évite également tout risque d'interaction entre celui-ci et le contenu qu'il renferme. Sa destruction ne libère aucun déchet chloré ni autre produit toxique dans l'atmosphère. Ce matériau est de plus adapté aux technologies de production à grande échelle comme l'est le système de Formage-Remplissage-Scellage employé ici. Les conditions conventionnelles de stérilisation correspondent à appliquer une température de 121°C durant 30 minutes. Or le PEBD possède une température de fusion d'environ 117°C ce qui l'empêche d'être stérilisé aux températures supérieures. Durant ce travail, nous avons étudié l'effet d'une température inférieure à 121°C sur des récipients fabriqués en PEBD et contenant de l'eau pour préparations injectables comme solution de référence. Un cycle alternatif de stérilisation piloté par sa valeur stérilisatrice F0 a été alors mis au point. L'efficacité du cycle de stérilisation ainsi défini a été évaluée a�� l'aide de souches de spores de Bacillus Stearothermophilus introduites dans les récipients. Les produits stérilisés ont été mis en stabilité durant 24 mois et les caractéristiques du matériau et de la solution ont été suivies tout au long de cette période. Les renseignements obtenus par ce travail ont pour objet l'enregistrement d'un dossier d'autoriation de mise sur le marché de produits injectables au bénéfice d'une industrie pharmaceutique amiénoise
The solutions for injection are usually packaged in glass flasks and sterilised by moist steam. Is the current tendency to substitute glass by the plastic because it reduce the obstruction of conditioning while increasing its shock-proofness and allows a board elimination of the wastes by incineration. Only some plastics meet both public health regulations and ecological requirements. Among them, low density polyethylene (LDPE) offers various advantages. It possesses virtually no additive, which limits the interaction hazards between plastic and chemical substances used in injection preparations. Its destruction does not bring chlorine-containing waste or other toxic matter into the atmosphere. Moreover, it is fully adapted to the various manufacturing technologies for large-scale production as the blow-fill-an-seal. However, the temperature value admitted for sterilisation is 121°C, whereas LDPE exhibits a melting point at about 117°C. Therfore, we have developped an alternative cycle of sterilisation based on F0 concept at a temperature lower than 121°C and such as it respected the LDPE containers integrity. The efficiency on the micro-organisms destruction have been calculated aid of stocks spores of Bacillus Stearothermophilus introduced into the recipients which contained water for injection as base solution. The sterilised products have been followed throughout this period. The information obtained by this work have the aim of documenting a manufacturing authorization file about products for injection for its recording with the benefit of a pharmaceutical industry of Amiens

Les matériaux polymères sont très utilisés dans le domaine de la perfusion mais sont connus pour interagir avec certains médicaments en contact. Les interactions contenant-contenu entre un dispositif médical de perfusion et un médicament sont susceptibles d’altérer la prise en charge thérapeutique du patient par relargage d’additifs ou perte de médicament par sorption. Ces interactions sont variables, elles dépendent de la composition du dispositif, et de celle du médicament (principe actif, excipients). L’étude a été faite sur les interactions entre des tubes de perfusion et des médicaments en solution aqueuse. Deux principes actifs (PA) présentant des lipophilies différentes ont été étudiés : le Paracétamol et le Diazépam. Différents polymères ont été sélectionnés pour les tubes de perfusion : le Polyéthylène (PE) et le Polychlorure de vinyle (PVC). Les tubes en PVC sont plastifiés pour obtenir une bonne flexibilité. Trois plastifiants ont été retenus : le DINCH, le DEHT (DEHTP) et le TOTM (TEHTM). Les solutions médicamenteuses ont été mises en contact avec les différents tubes de perfusion. La chromatographie en phase liquide a permis de quantifier les PA et les plastifiants présents dans le solution après contact avec une tubulure en perfusion. Cette étude expérimentale a rendu possible le suivi de l’évolution de la concentration en principe actif et en plastifiants dans la solution en faisant varier la durer de contact. La simulation moléculaire a permis d’améliorer la compréhension des phénomènes de sorption et de migration des plastifiants au niveau des interactions moléculaires et des spécificités de l’interface à l’échelle moléculaire. Des caractérisations énergétiques ont permis d’améliorer la compréhension des interactions qui conduisent à l’adsorption du médicament, et au relargage des plastifiants. La méthode du potentiel de force moyenne (PMF) a été utilisée pour calculer l’énergie libre liée à l’adsorption du principe actif.L’étude a démarré sur les phénomènes de sorption avec l’étude des interactions entre les principes actifs et les surfaces en PE et PVC pur. Une deuxième étape a pris en compte les interactions avec des surfaces plus complexes, les PVC plastifiés. Enfin, la dernière partie a porté sur l’étude du relargage des plastifiants dans la solution au contact avec les tubulures, et sur l’influence de la solution sur l’adsorption du principe actif.Pour conclure, les résultats expérimentaux ont permis de valider les méthodologies de simulation et les modèles moléculaires, et la simulation a apporté une vision moléculaire des phénomènes d’adsorption des principes actifs et de migration des plastifiants. La combinaison de ces deux approches est une plus-value considérable pour concevoir de nouveaux matériaux et/ou rationaliser sur les expériences
Polymeric materials are widely used for the infusion of medications, but they are known to interact with certain drugs. Container-content interactions between a medical infusion device and a drug are likely to alter the therapeutic care of the patient through the release of additives or loss of drug through sorption. These interactions are variable, and depend on the composition of both the device and the drug (active ingredient, excipients).The study focuses on the interactions between infusion tubes and drugs diluted in water-based solution. Two active pharmaceutical ingredients (API) with different lipophilicity were studied: paracetamol and diazepam. Different polymers are studied for infusion tubings: polyethylene (PE) and polyvinyl chloride (PVC). PVC tubings are plasticized with plasticizers to obtain the needed flexibility and ease of use. In this work three plasticizers were selected: DINCH, DEHT (DEHTP) and TOTM (TEHTM).Drug solutions were put into contact with the various infusion tubes. Liquid chromatography was used to quantify the API and plasticizers in the solutions after contact with the infusion tubings. This experimental study made it possible to follow changes in the concentration of the API and plasticizers in the solution, by varying the contact time.Molecular simulation allowed better understanding of the sorption phenomena and of the plasticizers’ migration at molecular and interfacial level, whilst considering the interactions and the miscroscopic specificities. Energy characterizations were used to gain an improved understanding of the interactions leading to drug adsorption and plasticizer release. The Potential of Mean Force (PMF) method was used to calculate the free energy associated with adsorption of the API.Initially, the study focused on sorption phenomena, more specifically on interactions between API and PE and pure PVC surfaces. This first step enabled us to study the interactions with more complex surfaces, such as plasticized PVCs. Finally, the last part studied the release of the plasticizers into the solution in contact with the tubings, as well as the influence of the composition of the solutions on the adsorption of the APIs.In conclusion, the experimental results validated the simulation methodologies, whilst the simulation results provided a molecular vision of the API adsorption and plasticizer migration phenomena. The combination of these two approaches offers considerable added value for the design of new materials and/or the rationalization of experiments

La contamination de plusieurs poches de nutrition parentérale (PNP) par une bactérie inconnue, a déclenché une investigation, toujours en cours. Les objectifs essentiels étaient de caractériser cette bactérie sur le plan taxonomique pour permettre de la reconnaître dans d'autres contextes. Le séquençage du gène rrs, codant l'ARN 16S, a permis de positionner la bactérie inconnue parmi les Enterobacteriaceae, à proximité des genres Ewingella, Rahnella, Serratia, Yersinia et Hafnia. Le séquençage du génome total de la bactérie a permis d'utiliser cinq gènes pour une étude MLSA (multi-locus sequence analysis). L'arbre phylogénétique ainsi obtenu montre que la bactérie (six isolats ne représentant qu'une seule souche) représente un nouveau genre de la famille Enterobacteriaceae que nous avons appelé Rouxiella, l'espèce étant Rouxiella chamberiensis. Un des isolats a été désigné souche-type et déposé dans les collections dans deux pays différents (CIP, France et DSMZ, Allemagne). Les propriétés physiologiques et biochimiques de R. chamberiensis ont permis d'en faire une description. R. chamberiensis ne se développe pas à 37 °C, ce qui ne plaide pas pour une action pathogène active sur l'homme, ne produit pas de nitrate réductase (au contraire de la très grande majorité des Enterobacteriaceae, mais comme Erwinia), et ne fermente que peu de glucides. Le nom Rouxiella chamberiensis a été validé par publication dans l'International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology. Dès que ce nouveau genre et espèce a été publié, d'autres chercheurs ont isolé de l'environnement des souches qui étaient proches de Rouxiella. Une collaboration avec une équipe allemande a permis de décrire deux nouvelles espèces de Rouxiella, « R. badensis » et « R. sylvae »
The contamination of several parenteral nutrition bags (PNB) with unknown bacterium started an investigation, which is still ongoing. The essential objectives were: to characterize this bacterium taxonomically to allow to recognize it in others contexts. Sequencing the rrs gene (encoding 16S rRNA) allowed to position the unknown bacterium in the family Enteriobacteriaceae, close to genera Ewingella, Rahnella, Serratia, Yersinia and Hafnia. Whole genome sequencing was done. Five genes were used for a MLSA (multi-locus sequence analysis) study. The MLSA phylogenetic tree showed the bacterium (six isolates were only one strain) to represent a new genus of the family Enteriobacteriaceae, named Rouxiella, the species being Rouxiella chamberiensis. One isolate have been designated as the type strain and deposited in two collections in two different countries (CIP, France and DSMZ, Germany). The physical and biochemical properties of R. chamberiensis were used in a formal species description. R. chamberiensis failed to grow at 37 °C, this does not plead for a pathogenic action for human, negative results in tests for reduction of nitrate (which is rare in the Enterobacteriaceae, excepted Erwinia), and fermented a few carbohydrates. The name Rouxiella chamberiensis has been approved by publication in International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology. When this new genus and species has been published, other researchers have isolated environmental strains close to Rouxiella chamberiensis. Collaboration with a German team allowed us to describe two new species of Rouxiella, "R. badensis" and "R. sylvae"

Le sujet de recherche de ce Doctorat a porté sur le développement de méthodes analytiques afin d'évaluer la stabilité ou les incompatibilités de médicaments injectables d'anesthésie-réanimation en solution ou en systèmes dispersés.La première partie de ce travail a porté sur l'étude de la stabilité d'ampoules de bésylate de cisatracurium produites par la pharmacie du CHU de Lille pour permettre la continuité de la prise en charge des patients de réanimation dans le contexte des ruptures d'approvisionnement occasionnées par la pandémie à la COVID-19. L'étude de stabilité a été menée sur un lot de 4000 ampoules conservées entre 2 et 8 °C pendant 18 mois. Ce travail a nécessité la validation d'une méthode CLHP-UV indicatrice de stabilité pour le dosage du cisatracurium et de la laudanosine, un produit de dégradation décrit comme marqueur de son instabilité. Par ailleurs le recours à une méthode CLHP couplée à la spectrométrie de masse a permis une identification des produits de dégradation et l'étude des voies de dégradation. Nos résultats ont permis de conclure à la stabilité durant 15 mois des solutions de cisatracurium à 10mg/mL dans nos conditions de préparation et de conservation. La voie de dégradation principale observée dans nos conditions d'étude (l'hydrolyse de l'ester) différait de celle précédemment décrite (voie d'Hofmann). Cela souligne l'impondérabilité de mener des études de stabilité dans les conditions représentatives de l'utilisation réelle des médicaments.La seconde partie de cette thèse nous a conduit à étudier l'incompatibilité entre différents médicaments utilisés dans les services d'anesthésie et de réanimation. Les modèles étudiés étaient l'administration simultanée de propofol et d'agonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques (α2A ; clonidine ou dexmédétomidine) utilisés dans le cadre de l'analgésie multimodale. Les données disponibles dans la littérature concernent des concentrations et des ratios non représentatifs de ceux rencontrés dans les services de soins, exposant potentiellement les patients à un risque médicamenteux. Nous avons évalué la compatibilité d'associations propofol - α2A dans des conditions mimant celles des services de soins critiques. Huit conditions par association ont été évaluées pendant 96 heures, en triplicat, et en faisant varier les débits massiques simulés pour chaque médicament et pour des poids de patients de 45 et 150 kg. Afin d'évaluer la compatibilité chimique de ces associations, nous avons développé et validé 3 méthodes de dosage indicatrices de stabilité par CLHP-UV pour l'étude de la stabilité en association du propofol, de la clonidine et de la dexmédétomidine pendant 96 heures. La compatibilité physique de l'émulsion en association a été évaluée à l'aide d'un granulomètre couplé à une mesure du potentiel zeta (avec contrôles positifs et négatifs). Nos résultats ont permis de démontrer la stabilité physico-chimique de mélanges propofol-α2A représentatifs de ceux utilisés en pratique courante.En conclusion, les résultats de ce travail ont ainsi permis une validation scientifique des pratiques hospitalières de la pharmacie et des services de soins. Ils ont également permis de souligner le rôle fondamental du pharmacien pour garantir la qualité de la prise en charge médicamenteuse du patient, au travers de l'utilisation de ses compétences en chimie analytique pour l'évaluation des données de compatibilité et de stabilité
The research subject of this PhD focused on the development of analytical methods to assess the stability or incompatibilities of injectable anaesthetic drugs in solution or in dispersed systems.The first part of this work involved a study of the stability of cisatracurium besylate ampoules produced by the pharmacy of Lille University Hospital to ensure continuity of care for intensive care patients in the context of supply disruptions caused by the COVID-19 pandemic. The stability study was conducted on a batch of 4,000 ampoules stored at 2-8°C for 18 months. This study required the validation of a stability-indicating HPLC-UV method for the determination of cisatracurium and laudanosine, one of its degradation products described as a marker of its instability. In addition, the use of an HPLC-mass spectrometry method enabled the identification of degradation products and the study of degradation pathways. Our results showed that cisatracurium solutions at 10mg/mL were stable for 15 months under our preparation and storage conditions. The main degradation pathway observed under our study conditions (ester hydrolysis) differed from that previously described (Hofmann pathway). This highlights the imponderability of conducting stability studies under conditions representative of the actual use of drugs. The second part of this thesis led us to study the incompatibility between different drugs used in anaesthesia and intensive care units. The models studied were the simultaneous administration of propofol and alpha-2 adrenergic receptor agonists (α2A; clonidine or dexmedetomidine) used in multimodal analgesia. The data available in the literature refers to concentrations and ratios that are not representative of those encountered in hospital wards, potentially exposing patients to drug hazards. We assessed the compatibility of propofol-α2A combinations under conditions mimicking those encountered in critical care units. Eight conditions per combination were evaluated over 96 hours, in triplicate, varying the simulated mass flow rates for each drug and for patient weights of 45 and 150 kg. To assess the chemical compatibility of these combinations, we developed and validated 3 stability-indicating HPLC-UV assay methods to study the stability of propofol, clonidine and dexmedetomidine in combination for 96 hours. The physical compatibility of the emulsion in combination was assessed using a granulometer coupled to a zeta potential measurement (with positive and negative controls). Our results demonstrated the physico-chemical stability of propofol-α2A mixtures representative of those used in current practice.In conclusion, the results of this work have provided scientific validation of hospital pharmacy and care service practices. They also highlighted the fundamental role of pharmacists in guaranteeing the quality of patient drug management, by using their skills in analytical chemistry to assess compatibility and stability data

Les nanoémulsions sont des formulations intéressantes pour des applications telles que les cosmétiques, les produits pharmaceutiques et les produits alimentaires. Elles peuvent être produites par des techniques à basse ou haute énergie. Dans ce travail, un procédé impliquant une pression modérée, l'émulsification membranaire par prémix a été proposé comme alternative. Des nanoémulsions huile-dans-eau (H/E) et eau-dans-huile (E/H) ont été produites avec une installation à l'échelle pilote composée d'un pousse-seringue à haute pression et d'une membrane Shirasu Porous Glass (SPG). Tout d'abord, l'influence des nombreux paramètres de procédé et de composition sur la taille des gouttelettes et la pression résultante a été étudiée avec des compositions modèles afin d'optimiser la production. Ainsi, des nanoémulsions H/E d'environ 260 nm et E/H d'environ 600 nm ont été produites avec succès. Puis, le montage a été utilisé pour produire des nanoémulsions de compositions spécifiques, des nanoémulsions H/E et E/H stabilisées avec des tensioactifs polypeptidiques et une nanoémulsion H/E adaptée à l'injection. Enfin, le procédé développé a été comparé à deux procédés à haute énergie traditionnels, le microfludiseur et les ultrasons en termes de taille des gouttelettes et de conservation d'actifs. Aucune différence entre les procédés n'a été observée en ce qui concerne la préservation de l'acif choisi. Cependant, en ce qui concerne la taille, les nanoémulsions produites par les membranes ont présenté des gouttelettes monodisperses de 335 nm par rapport aux autres procédés qui ont produit des nanoémulsions d'environ 150 nm de taille moyenne mais contenant aussi des gouttelettes de taille micrométrique détectées par diffraction laser et microscopie optique. Pour cette raison, les nanoémulsions produites par procédé membranaire conviennent également pour des applications parentérales sans étape de filtration supplémentaire
Nanoemulsions are interesting carriers for applications such as cosmetics, pharmaceutical and food. They are produced usually by low or high energy techniques. In this work, a process involving moderate pressure, premix membrane emulsification (PME) was proposed as an alternative. Oil-in-water (O/W) and water-in-oil (W/O) nanoemulsions were produced with a pilot scale set-up composed of a controlled high pressure syringe pump and Shirasu Porous Glass (SPG) membrane. First, the influence of process and composition parameters on droplet sizes and pressures was extensively studied with model compositions to optimize the production. Thus, nanoemulsions down to 260 nm for O/W and around 600 nm for W/O were successfully produced. Then, the set-up was used to produce nanoemulsions of specific compositions: O/W and W/O nanoemulsions stabilized with polypeptidic surfactants and O/W nanoemulsions suitable for injection. Finally, the set-up developed was compared to two traditional high energy processes, microfludizer and ultrasound in terms of droplet size and active preservation. No real difference between the three processes was seen on active preservation with the model active chosen. However, regarding droplet size, PME produced monodispersed droplets of 335 nm compared to the other processes which produced nanoemulsions of around 150 nm but with the presence of micron size droplets detected by laser diffraction and optical microscopy. Therefore, PME nanoemulsions are also suitable for parenterals applications with no additional filtration step required

Introduction : Chez les nouveau-nés prématurés, l’hyper-alimentation intraveineuse (HAIV) contribue à leur survie, mais elle est aussi une source importante de molécules oxydantes. L’absence d’une protection adéquate contre la lumière ambiante génère in vitro, via la photo-excitation de la riboflavine, du H2O2, des peroxydes organiques et un dérivé peroxydé de la vitamine C, l’ascorbylperoxyde (AscOOH). Plusieurs données du laboratoire associent l’infusion d’HAIV à des désordres lipidiques dans notre modèle animal. L’hypothèse est donc que l’AscOOH a un pouvoir oxydant et est responsable de certains des effets biologiques observés. Mes objectifs sont les suivants : 1) développer une méthode de dosage de l’AscOOH; 2) démontrer, à l’aide du modèle animal bien établi au laboratoire, des relations entre la concentration tissulaire de cette molécule et des paramètres métaboliques et l’état redox au foie et dans la circulation; et 3) confirmer l’effet physiologique de l’AscOOH dans un modèle cellulaire. Méthode : Différents étalons internes potentiels ont été testés pour le dosage de l’AscOOH par spectrométrie de masse après séparation sur HPLC (LC-MS). Les phases mobiles et conditions chromatographiques ont été optimisées. Pour l’objectif 2, des cobayes de 3 jours de vie (n=11) ont reçu par voie intraveineuse une dose d’AscOOH (entre 0 et 3,3mM). Les animaux ont été sacrifiés au 4e jour de traitement pour le prélèvement de tissus. Les concentrations tissulaires d’AscOOH ont été déterminées au LC-MS. La triglycéridémie et la cholestérolémie ont été mesurées à l’aide d’un kit commercial par spectrophotométrie. Le glutathion oxydé et réduit ont été mesurés par électrophorèse capillaire. Les relations linéaires obtenues sont exprimées par le ratio des carrés (r2), et traitées par ANOVA. Résultats : La validation du dosage de l’AscOOH par LC-MS a été réalisée. Chez les animaux, la concentration urinaire d’AscOOH par créatinine corrèle positivement avec la dose reçue, négativement avec la lipidémie, et négativement avec le redox sanguin et érythrocytaire, indiquant un milieu moins oxydé. Conclusion : La concentration urinaire d’AscOOH peut donc être un reflet de l’oxydation de l’HAIV en clinique. Nos données chez l’animal suggèrent une interaction de l’AscOOH avec le métabolisme hépatique produisant une chute de la concentration plasmatique de cholestérol et de triglycérides. Le modèle cellulaire n’a pas permis d’élucider le mécanisme moléculaire de l’action de l’AscOOH sur le métabolisme.
Introduction: Intravenous hyperalimentation (IVHA) often contributes to the survival of preterm newborns, but it is also an important source of oxidizing molecules. The lack of adequate protection from ambient light generates, in vitro, through the photo-excitation of riboflavin, H2O2, organic peroxides and a peroxidated derivative of vitamin C: ascorbylperoxide (AscOOH). Certain data from our laboratory linked the infusion of IVHA to lipid disorders in our animal model. The hypothesis is that AscOOH is an oxidant that is responsible for some of the biological effects observed. My objectives are: 1) to develop a method for quantitation of AscOOH, 2) to demonstrate, using the guinea pig model used by our laboratory, relations between the tissue concentration of this molecule and metabolic and redox parameters in the liver and plasma, and 3) to confirm the physiological effect of AscOOH in a cell culture model. Method: Different promising internal standards were tested for AscOOH quantitation by mass spectrometry after HPLC separation (LC-MS). Mobile phases and chromatography conditions have been optimized. For objective #2, 3 days old guinea pig pups (n = 11) received an intravenous dose of AscOOH (between 0 and 3.3mM). Animals were sacrificed on the 4th day of treatment for tissue gathering. Tissues AscOOH concentrations were determined by LC-MS. The triglyceride and cholesterol levels were measured by spectrophotometry using a commercial kit. The oxidized and reduced glutathione were measured by capillary electrophoresis. The linear relations obtained are expressed by the square of the correlation coefficient (r2), and processed by ANOVA. Results: The validation of the LC-MS method for AscOOH quantification has been achieved. In animals, the concentration of urinary AscOOH by creatinine correlates positively with the dose received, negatively with blood lipids, and negatively with blood and erythrocyte redox, indicating a less oxidized environment. Conclusion: The urinary AscOOH concentration may be a good indicator of the oxidation state of clinical IVHA. Our data in animals suggest an interaction between AscOOH and liver metabolism producing a drop in plasma concentration of cholesterol and triglycerides. The cell model was not able to clarify the molecular mechanism of AscOOH action on metabolism.