Dissertations / Theses on the topic 'Sprzęganie'

Historia odkrycia związku, który dziś nazywamy kalcytriolem, lub bardziej systematycznie, 1,25-dihydroksywitaminą D3, sięga XVIII wieku. Wtedy to, w Anglii miała miejsce tzw. rewolucja przemysłowa. Był to złożony proces społecznoekonomiczny, podczas którego ludność masowo migrowała do miast by pracować w powstałych tam fabrykach. Specyficzny klimat, duże zadymienie oraz dieta oparta głównie na produktach mącznych, spowodowały masowe wystąpienie krzywicy u dzieci. Badania na temat przyczyny tak wysokiej zachorowalności doprowadziły do odkrycia witaminy D3. Jak się później okazało, jest to prekursor aktywnej biologicznie formy, jaką jest kalcytriol. Związek ten jest nazywany hormonem witaminowym ze względu na sposób działania i mnogość funkcji, jakie spełnia w organizmie. Do głównych można zaliczyć kontrolę homeostazy wapniowo-fosforanowej i przeciwdziałanie chorobom autoimmunologicznym, takim jak łuszczyca. Coraz częściej jednak jest również podkreślana znaczna rola kalcytriolu w odporności oraz przeciwdziałaniu zmianom nowotworowym. Nic więc dziwnego, że wiele zespołów naukowych skupionych w ośrodkach akademickich, jak i firmach farmaceutycznych, zajęło się syntezą pochodnych witaminy D3 oraz kalcytriolu. Poszukiwano i poszukuje się nadal związków posiadających unikalny profil biologiczny, charakteryzujący się selektywnym i/lub wzmocnionym działaniem terapeutycznym. Analizując doniesienia literaturowe na temat analogów 1,25-dihydroksywitaminy D3, można zauważyć, że tylko nieliczne z nich dotyczą związków z modyfikacjami steroidowego pierścienia D. Postanowiłem zatem skupić sięna poszerzeniu wiedzy na temat możliwości syntez pochodnych kalcytriolu, charakteryzujących się takimi strukturalnymi modyfikacjami. Jako pierwszy cel syntetyczny obrałem analog z aromatycznym, sześcioczłonowym pierścieniem D. Związek ten posiadał ponadto zmodyfikowany układ podwójnych wiązań. Tak więc, typowy układ trienowy zamieniłem na dienowy, który nieco obniża aktywność biologiczną, znacznie natomiast upraszcza syntezę. Podczas realizacji pożądanego produktu użyłem -tetralon jako związek wyjściowy, będący jednocześnie fragmentem zawierającym bicykliczny układ pierścieni C/D. W trakcie dobudowywania łańcucha bocznego wykorzystałem asymetryczną epoksydację Sharplessa, dzięki której w sposób wydajny i w pełni stereokontrolowany utworzyłem centrum stereogeniczne na C-20. Kluczową reakcją była również reakcja Sonogashiry, która umożliwiła wydajne sprzęgnięcie tryflanu zawierającego „górny” fragment budulcowy z dienynem będącym syntonem pierścienia A. Wykorzystując różne bloki budulcowe zawierające pierścień A, otrzymałem dwa związki finalne. Pierwszy z nich zawierał pierścień A, identyczny z tym występującym w formie prewitaminowej kalcytriolu. W drugim, zsyntezowanym według autorskiego projektu, występowała dodatkowa grupa metylenowa w pozycji C-2. Analizując ponownie dotychczasowe doniesienia literaturowe postanowiłem zsyntezować kolejną grupę analogów, w których główną modyfikacją był pierścień D w formie otwarto-łańcuchowej (związki D-seko). Dodatkowymi strukturalnymi zmianami, w porównaniu do kalcytriolu, było wprowadzenie podwójnego wiązania pomiędzy C-17 a C-20, brak grupy metylowej przy C-20, oraz brak grupy metylenowej przy C-10. W tej grupie pochodnych postanowiłem otrzymać -oprócz związków z „naturalną” konfiguracją absolutną - również diastereomery, które posiadały odwrotną konfigurację na centrach C-13 oraz C-14. Wśród tej ostatniej podgrupy była również pochodna z pierścieniem A identycznym z kalcytriolowym. Kluczową reakcją w trakcie realizacji projektu była ponownie reakcja Sharplessa, która ostatecznie pozwoliła w sposób w pełni stereokontrolowany wprowadzić trzy centra stereogeniczne w chiralnym związku, powstałym z -kaprolaktonu. Dzięki zastosowaniu D- lub L-winianu otrzymałem odpowiedni stereoizomer. Wykorzystując reakcję Wittiga-Hornera połączyłem keton zawierający „górny” fragment analogu z odpowiednim tlenkiem fosfiny zawierającym pierścień A. W przypadku pochodnej z „naturalnym” pierścieniem A, sprzęganie dużych fragmentów wykonałem za pomocą reakcji Sonogashiry, przekształcając uprzednio keton w odpowiedni tryflan. Dla wszystkich zsyntezowanych przeze mnie analogów kalcytriolu wykonane zostały badania biologiczne. Przetestowana została zdolność wiązania tych związków z receptorem witaminy D (VDR) oraz zdolność różnicowania komórek ludzkiej białaczki linii HL-60. Dla wybranych związków wykonano testy funkcjonalne pod kątem aktywacji transkrypcji 24-hydroksylazy oraz testy in vivo określające właściwości kalcemiczne. Uzupełnieniem prowadzonych przeze mnie badań nad analogami kalcytriolu ze zmodyfikowanym pierścieniem D, była synteza pochodnych hydrindanu i dekaliny, które mogą posłużyć jako syntony zawierające bicykliczny układ pierścieni C/D. Związki te posiadały podwójne wiązanie C(15)-C(16)(w numeracji steroidowej), co umożliwia dalszą funkcjonalizację w tym miejscu cząsteczek. Przedstawiona praca doktorska poszerza wiedzę na temat zależności strukturaaktywność w obszarze badań nad 1,25-dihydroksywitaminą D3. Niewątpliwym atutem przedstawionych badań są wyniki otrzymane dla jej analogów posiadających modyfikacje strukturalne w steroidowym pierścieniu D, rzadko dotychczas eksplorowanym fragmencie cząsteczek witamin grupy D. Wyniki zaprezentowane w niniejszej rozprawie zostały częściowo opublikowane w formie artykułów: 1. Sibilska I. K., Szybinski M., Sicinski R. R., Plum L. A., DeLuca H. F., J. Steroid Biochem. Mol. Biol, 136, 9-13 (2013). IF= 4.095 2. Sibilska I. K., Szybinski M., Sicinski R. R., Plum L. A., DeLuca H. F., J. Med. Chem., 58, 9653-9662 (2015). IF= 6.253 3. Szybinski M., Sokołowska K., Sicinski R. R., Plum L. A., DeLuca H. F., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 173, 57-63 (2017). IF= 4.095 4. Szybinski M., Sektas K., Sicinski R. R., Plum L. A., Frelek J., DeLuca H. F., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 171, 144-154 (2017). IF= 4.095 5. Szybinski M., Brzeminski P., Fabisiak A., Berkowska K., Marcinkowska E., Sicinski R. R., Int. J. Mol. Sci., 18, 2162-2176 (2017). IF= 3.687<br>The history of the discovery of calcitriol, i.e., 1α,25-dihydroxyvitamin D3, dates back to the eighteenth century when the industrial revolution began in England. It was a complex socio-economic process, during which the population was massively migrating to the cities to work in the factories created at that time. The specific climate, large smokiness, and diet based mainly on farinaceous products caused a massive occurrence of rickets in children. Research on the cause of such a high incidence has led to the discovery of vitamin D3. As it turned out later, this was a precursor of a biologically active form, named calcitriol. This compound is considered as a vitamin D hormone due to its mode of action and a multitude of functions it performs in the body. The main ones include the control of calcium-phosphate homeostasis and prevention of autoimmune diseases such as psoriasis. The role of calcitriol in the immunological system was also discovered. Therefore, this is not surprising that many scientific teams gathered in academy and industry attempted to synthesize calcitriol analogues characterized by selective and/or enhanced therapeutic effects. Reviewing literature reports on the synthesis of 1α,25- dihydroxyvitamin D3 analogues, one can see that only few publications describe the synthesis of calcitriol analogues with the modified steroidal D ring. Therefore, I decided to expand our knowledge about the possibility of the synthesis of different calcitriol derivatives with D-ring modifications. As the first synthetic target, I selected the analogue with an aromatic, six-membered D ring. This compound additionally had a modified double bond system. I replaced a “natural” triene system with the diene fragment, which usually slightly decreases the biological activity, but significantly simplifies the synthesis. I used α-tetralone as the starting compound, containing a bicyclic C/D ring system. During the addition of the side chain, I used the Sharpless asymmetric epoxidation, that allowed to create a stereogenic centre on C-20 in an efficient and fully stereocontrolled manner. The Sonogashira reaction was also a key process, which enabled me to couple a triflate containing the "upper" fragment with the dienyne being the A-ring synthon. Using various building blocks containing the A ring, I obtained two final compounds. The first one possessed the A ring identical to that one present in the previtamin form of calcitriol. The second, synthesized according to the original project, was characterized by the presence of an additional methylene group at the C-2 position. After analysing the previous literature reports, I decided to synthesize another group of calcitriol analogues, in which the main structural modification was the D ring in the open-chain form (D-seco). Additional structural changes – as compared to calcitriol – comprised introduction of a C(17)-C(20) double bond, lack of methyl group at C-20 and lack of methylene group at C-10. Among these derivatives, I decided to create compounds with a "natural" absolute configuration, and also diastereomers that had the reverse configuration at C-13 and C-14 stereogenic centres. In the latter subgroup, there was also a derivative with its A ring identical with that of calcitriol. The key reaction during the project was again the Sharpless asymmetrical epoxidation, which enabled the stereocontrolled introduction of three stereogenic centres into a chiral compound derived from -caprolactone. Using the D- or Ltartrate in this process resulted in the desired stereoisomer. Utilizing the Wittig- Horner reaction, I coupled a ketone containing the "upper" building block of the analogue with an appropriate A-ring phosphine oxide derivative. In the case of a derivative having the "natural" A ring, coupling of large fragments was carried out by the Sonogashira reaction performed after converting the ketone into the respective enol triflate. Biological testing was performed for all the synthesized analogues. The affinity of new compounds to bind the vitamin D receptor (VDR) and their ability to differentiate human leukaemia HL-60 cells have also been tested. For the selected compounds, additional tests were performed such as activation of 24-hydroxylase transcription and in vivo tests indicating calcaemic potency. My research on calcitriol analogues with the modified D ring was extended to the synthesis of hydrindane and decalin derivatives, that can be used as synthons containing the bicyclic C/D-ring system. These compounds have a C(15)-C(16) double bond (according to the steroid numbering), which allows further functionalization in the ring D. The presented doctoral dissertation expands the knowledge about the structureactivity relationship in the vitamin D area. Undoubtedly, advantages that arise from the presented research are the results obtained for the calcitriol analogues characterized by structural modifications in their steroidal ring D, being rarely explored structural fragment of the vitamin D molecules.

Celem działań podjętych w ramach realizacji pracy doktorskiej jest zbadanie chemii kompleksów N-heterocyklicznych karbenów (NHC) z metalami przejściowymi, z naciskiem na ich zastosowanie w katalizie. Specjalna uwaga poświęcona jest na wyjaśnienie obserwowanych ostrych różnic w reaktywności pomiędzy klasycznymi, symetrycznie podstawionymi NHC i nowo zaprojektowanymi i zsyntetyzowanymi niesymetrycznymi. 4 części prezentowanej pracy doktorskiej dotyczą studiów literaturowych i oryginalnych wyników badań w różnych obszarach chemii organicznej i metaloorganicznej. 1) Kompleksy NHC rutenu(II) jako (pre)katalizatory metatezy olefin W ramach tej części badań opracowano nowe kompleksy rutenu (II) zawierające niesymetrycznie podstawione NHC zawierające ugrupowania N-fenylopirolu i N-fenyloindolu, połączone z heterocyklem imidazol-2-ylidenowym poprzez łącznik metylenowy, oraz sprawdzono ich strukturę, stabilność i aktywność w modelowych reakcjach metatezy olefin. Wyniki wskazują, że pełna funkcjonalizacja pozycji aromatycznych w bogatym elektronowo heterocyklu pirolu znacznie poprawia stabilność i skuteczność katalityczną uzyskanego kompleksu typu Hoveydy-Grubbsa. 2) Kompleksy NHC palladu(II) jako (pre)katalizatory reakcji sprzęgania krzyżowego. Niesymetryczne NHC testowano jako ligandy w popularnych (pre)katalizatorach palladu z mieszanymi ligandami karben/pirydyna (PEPPSI). Trwałość termiczna kompleksów w warunkach obojętnych była porównywalna do kompleksu macierzystego z symetrycznym NHC, podczas gdy w katalizie wykazywały one wyraźny kontrast w reaktywności jako katalizatory w popularnych reakcjach sprzęgania krzyżowego: aminowania Buchwalda-Hartwiga i olefinacji Mizoroki-Hecka. W oparciu o profile reakcji w różnych warunkach, testy zatrucia rtęcią i porównanie z podobnymi systemami katalitycznymi, zaproponowano ujednolicony model reaktywności zakładający ułatwioną heterogenizację kompleksu metaloorganicznego z niesymetrycznym ligandem NHC. 3) Kompleksy NHC miedzi(I) jako (pre)katalizatory reakcji Ullmanna-Goldberga. Analog katalizowanych palladem reakcji sprzęgania krzyżowego, reakcja Ullmanna-Goldberga wykorzystująca kompleksy NHC tanich i obficie występujących soli miedzi(I), była celem badań tego rozdziału. W modelowym N-arylowaniu indolu kompleksy zawierające niesymetryczne NHC wykazywały znacznie wyższą aktywność niż te z symetrycznymi ligandami. Szczególnie skuteczny zawierał podstawnik pirydynowy, co czyni go potencjalnym ligandem dwukleszczowym (C,N). Zaobserwowano również pewien ograniczony efekt kooperacji przy użyciu kationowych i anionowych związków Cu(I) w katalizie sprzężenia Ullmanna-Goldberga, co jest zgodne z wcześniejszymi obserwacjami dokonanymi przez Buchwalda i Hartwiga. 4) Synteza nowego, dwukleszczowego, chiralnego prekursora NHC - potencjalnego ligandu w kompleksach miedzi(I) i niklu(II). Zachęcony pozytywnymi wynikami uzyskanymi przy użyciu niesymetrycznego dwukleszczowego ligandu w katalizie kompleksami miedzi(I) zdecydowałem się zaplanować i przeprowadzić syntezę nowego, chiralnego, niesymetrycznego i dwukleszczowego prekursora NHC opartego na naturalnym α-aminokwasie: L-prolinie . Zaprojektowana synteza składa się z 4 etapów zawierających 7 transformacji elementarnych umożliwiających uzyskanie końcowej cząsteczki z dostępnej handlowo N-Boc-L-proliny z łączną wydajnością 50%. Zoptymalizowany proces pozwala na uniknięcie stosowania chromatografii kolumnowej i reagentów wrażliwych na powietrze, co czyni go tańszym i łatwiejszym do skalowania.<br>Presented PhD thesis aims at researching chemistry of N-heterocyclic carbene (NHC) complexes of transition metals, with emphasis on their applications in catalysis. Special attention is devoted to explain observed sharp differences in reactivity between complexes bearing classical, symmetricaly substituted NHCs and self designed, newly obtained unsymmetrical ones. Four substantive parts of presented PhD thesis concerns literature study and original research in different areas of organic and organometallic chemistry: 1) NHC complexes of ruthenium(II) as (pre)catalysts of olefin metathesis. Aim of this part of the research was to synthesize new complexes of ruthenium(II) bearing unsymmetricaly substituted NHCs bearing N-phenylpyrrole and N-phenylindole moieties, connected with imidazol-2-ylidene heterocycle via methylene linker, and to check their structure, stability and activity in model olefin metathesis reactions. Results indicate that full substitution of aromatic positions in electron-rich heterocycle of pyrrole greatly enhances stability and effectivness in catalysis of derived Hoveyda-Grubbs type complex. 2) NHC complexes of palladium(II) as (pre)catalysts of cross-coupling reactions. Unsymmetrical NHCs were tested as ligands in popular palladium precatalysts with mixed carbene/pyridine ligands (PEPPSI). Thermal stability of complexes under inert conditions was comparable to parent complex with symmetrical NHC, while in catalysis their showed sharp contrast in reactivity pattern as catalysts in popular cross-coupling reactions: Buchwald-Hartwig amination and Mizoroki-Heck olefination. Based on reaction profiles in various conditions, mercury poisoning tests and comparision with similar catalytic systems, an unified model of reactivity assuming facile heterogenization of organometallic complex with unsymmetrical NHC was proposed. 3) NHC complexes of copper(I) as (pre)catalysts of Ullmann-Goldberg reaction. As an analogue to palladium-catalyzed cross-coupling reactions, Ullmann-Goldberg reation employing NHC complexes of cheap and abundad copper(I) salts was investigated. In model N-arylation of indole complexes bearing unsymmetrical NHCs exhibited significantly higher activity than ones with symmetrical ligands. Especially effective one contained pyridine substituent, making it potential C,N-bidentate ligand. Also some limited cooperative effect using cationic and anionic Cu(I) species in catalysis of Ullmann-Goldberg coupling was observed, which is in agreement with previous observations made by Buchwald and Hartwig. 4) Synthesis of a new, bidentate, chiral NHC precursor – potential ligand in copper(I) and nickel(II) complexes. Encouraged by positive results obtained using unsymmetrical, bidentate ligand in copper(I) catalysis, I decided to plan and perform synthesis of a new, chiral, unsymmetrical and bidentate (C,N) NHC precursor based on natural α-aminoacid: L-proline. Designed synthesis consists of 4 steps containing 7 elemental transformations allowing to obtain final molecule from commercially available N-Boc-L-proline in 50% total yield. Optimized procedurę allows to avoid usage of column chromatography and air-sensitive reagents, which makes it cheaper and easier to scale-up.