Academic literature on the topic 'Stéatose hépatique'

Context and objectives : As the global epidemic of obesity and metabolic syndrome progresses, the coexistence of fatty liver disease in patients with chronic viral hepatitis B (VHB) becomes significant. The objective of this work was to determine the frequency of hepatic steatosis assessed by Fibroscan/CAP (Controlled Attenuation Parameter) in patients with chronic VHB in Côte d'Ivoire. Methods: The study included 83 patients with chronic VHB. These were black patients who had performed a Fibroscan/CAP during the recruitment period and were willing to participate in the study. Patients with significant alcohol consumption, a secondary cause of hepatic steatosis, another liver disease regardless of the etiology associated with VHB were not included. Results: The frequency of hepatic steatosis in chronic HBV carriers assessed by CAP in our study population was 48.19 %, including 24.10 % of severe steatosis. Obesity was statistically correlated with the presence of steatosis in our patients. Patients who had steatosis on ultrasound were 5 times more likely to have steatosis on CAP. Significant fibrosis was insignificantly associated with steatosis. Conclusion. The frequency of fatty liver disease detected by fibroscan/CAP is high in patients with chronic VHB. Contexte et objectifs : Avec la progression de l’épidémie mondiale d’obésité et du syndrome métabolique, la coexistence d’une stéatose hépatique chez les patients porteurs d’une hépatite virale B chronique devient non négligeable. L’objectif de ce travail était de déterminer la fréquence de la stéatose hépatique chez les patients porteurs d’une hépatite virale B (HVB) chronique. Méthodes : Il s’agissait d’une série des cas de HVB de race noire, ayant réalisé un Fibroscan/CAP pendant la période du recrutement et consentants à participer à l’étude. Les patients ayant une consommation d’alcool significative, une cause secondaire de stéatose hépatique, une autre hépatopathie quelle que soit l’étiologie associée à l’hépatite B n’ont pas été inclus. Résultats. Quatre-vingt-trois patients porteurs d’une HVB ont été inclus. La fréquence de la stéatose hépatique chez les porteurs du VHB chronique était de 48,19 % dont 24,10 % de stéatose sévère. L’obésité était statistiquement corrélée à la présence d’une stéatose chez nos patients. Les patients qui avaient une stéatose à l’échographie étaient 5 fois plus à risque d’avoir une stéatose au CAP. La fibrose significative était associée de façon non significative à la stéatose. Conclusion : Près de la moitié des patients porteurs d’une hépatite virale B chronique présente une stéatose hépatique.

Chez les Palmipèdes, l’induction contrôlée d’une stéatose hépatique par gavage permet la production de foie gras. Or, la réponse métabolique au gavage est très variable et dépend, entre autres facteurs, de l’espèce ou de la race, ce qui laisse supposer un déterminisme génétique. Après une revue prenant en compte les éléments les plus récents disponibles sur la stéatose de gavage et son mécanisme, cet article décrit les études menées sur les oies Landaises (très sensibles à la stéatose hépatique) et sur les oies Polonaises (partiellement résistantes). Avant gavage, il existe très peu de différence dans le métabolisme lipidique entre les deux races. En revanche, durant un gavage à ingéré égal d’aliment, les oies Polonaises réagissent par une exportation plus efficace, sous forme de lipoprotéines, de leurs triglycérides hépatiques, mais aussi des phospholipides et des acides gras polyinsaturés qui leurs sont associés. Ainsi, comparées aux oies Landaises, elles montrent un engraissement périphérique plus important. Les oies Landaises associent une lipogenèse hépatique plus intense à une meilleure rétention des triglycérides et, probablement, de la phosphatidylcholine et des acides gras polyinsaturés, ce qui permet l’hypertrophie cellulaire par synthèse membranaire, et donc se traduit par une stéatose hépatique plus importante.

La stéatose hépatique aiguë de la grossesse est une maladie rare mais dont l'évolution peut être létale si elle est méconnue. Sa pathogenèse n'a pas encore été complètement éclaircie jusqu'à ce jour. Il existe cependant des indices que certains cas pourraient être associés à un déficit génétique de la béta-oxydation des acides gras. D'autres facteurs prédisposant sont la primiparité, une grossesse avec plusieurs foetus, un foetus de sexe mâle, et une pré-éclampsie. La présentation clinique et les modifications de laboratoire sont souvent aspécifiques. Le stade précoce est caractérisé par une augmentation des transaminases. Une biopsie hépatique permet d'établir le diagnostic et met en évidence de façon typique une stéatose hépatique microvésiculaire centrolobulaire. Le diagnostic différentiel comprend le syndrome HELLP, la cholestase de la grossesse, la pré-éclampsie et les hépatites virales ou médicamenteuses. Si elle n'est pas traitée, elle peut évoluer jusqu'au tableau clinique complet d'une insuffisance hépatique avec troubles de la coagulation et encéphalopathie. Ce travail, illustré par deux cas, présente le tableau clinique et histopathologique de la stéatose hépatique aiguë de la grossesse ainsi que le diagnostic différentiel et l'approche thérapeutique.

Le canard de Barbarie présente une meilleure aptitude à la stéatose hépatique que le canard Pékin qui présente un engraissement périphérique au niveau des tissus adipeux et musculaires plus important. En effet, la lipogénèse hépatique est plus efficace chez le canard de Barbarie. Par contre, sa capacité à exporter les lipides hépatiques est inférieure. Par ailleurs, l’activité de la lipoprotéine lipase est également plus faible chez le canard de Barbarie, en particulier en fin de gavage, ce qui favorise le retour des triglycérides sanguins vers le foie. Les canards hybrides, hinnies et mulards présentent toujours des valeurs intermédiaires à celles des espèces parentales pour l’ensemble de ces paramètres à l’exception de la capacité d’ingestion et du poids du foie gras pour lesquels ils bénéficient d’un effet d’hétérosis.

Le foie gras des palmipèdes gavés est l’expression d’une stéatose hépatique d’origine nutritionnelle, hypertrophique, réversible et caractérisée par une accumulation de triglycérides dans les hépatocytes. Cette aptitude est favorisée par certaines particularités physiologiques et métaboliques des oiseaux en particulier un site prépondérant de synthèse des lipides qui est le foie et l’utilisation d’un aliment spécifique, le maïs riche en amidon et distribué en grandes quantités aux palmipèdes. Cet apport important de maïs va activer deux facteurs de transcription, SREBP-1c et ChREBP régulés respectivement par l’insuline et par le glucose, et qui vont agir ensuite sur la glycolyse et la lipogenèse. Toutefois, l’aptitude à la production de foie gras varie selon les espèces voire les souches de palmipèdes. Elle repose, essentiellement, sur une capacité de lipogenèse hépatique accrue, une capacité de sécrétion hépatique des triglycérides néo-synthétisés insuffisante et une capacité de captage des lipides circulants par les tissus périphériques limitée favorisant ainsi leur retour vers le foie et accentuant le développement de la stéatose. La sélection sur le poids de foie gras est efficace. Trois QTL agissant sur le poids de foie gras du canard mulard, ont été détectés sur les chromosomes 2, 9 et 21 de la cane commune. Par ailleurs, avec des conditions d’élevage et d’alimentation adaptées, les oies sont capables d’initier une stéatose hépatique spontanée. Cela constitue une perspective pour développer une production de foie gras sans recours au gavage.

L’acide valproïque (AVP) est un médicament largement utilisé comme antiépileptique dans le traitement de formes variées d’épilepsies partielles ou généralisées. Cependant, il existe de nombreux effets secondaires inhérents à son métabolisme qui peuvent provoquer une toxicité hépatique qui se manifeste par une stéatose chez les patients subissant un traitement chronique ou prenant des doses excessives. Selon la littérature, l’incidence des atteintes hépatiques liées à l’AVP est de 0,01 %. Cette incidence a augmenté en raison de la plus grande utilisation de ce médicament. L’AVP est presque uniquement métabolisé par le foie qui est l’organe cible dominant de sa toxicité. Sa biotransformation est très complexe et conduit à la production de plus de 50 métabolites différents. L’AVP subit une β-oxydation dans les mitochondries des hépatocytes qui peut provoquer un déséquilibre de l'état énergétique de la cellule et aboutir à un déficit énergétique, une stéatose et la mort cellulaire.

Les méthodes non invasives d'évaluation des lésions tissulaires hépatiques les plus utilisées et les mieux validées sont l'élastométrie et le FibroTest. La stéatopathie non-alcoolique (NAFLD) est devenue la forme la plus fréquente de maladie hépatique. Différentes études suggèrent que la NAFLD est associée à un risque accru de mortalité, en particulier d'origine cardiovasculaire. Les objectifs de cette thèse étaient 1) de mieux définir certaines limites des méthodes non invasives d'évaluation de la fibrose hépatique; 2) d'évaluer la valeur pronostique du FibroTest et d'un biomarqueur de stéatose, le SteatoTest chez les patients ayant un diabète et/ou une dyslipidémie. Le travail réalisé a permis de montrer une variabilité interobservateur notable de l'élastométrie entre deux opérateurs expérimentés dans l'hépatite chronique virale C. La stéatose du foie, estimée par le SteatoTest, a été identifiée comme un facteur indépendant associé à la surestimation de la fibrose du foie par l'élastométrie chez les sujets ayant un diabète de type 2. Nous avons également mis en évidence une variabilité du test APRI et l'impact de l'activité nécrotico-inflammatoire sur ce test dont la formule comprend l'aspartate transaminase exprimée en multiple de la normale dans l'hépatite chronique virale C. Chez des patients à haut risque de NAFLD, nous avons pu démontrer la valeur pronostique à 10 ans du FibroTest et du SteatoTest, pour prédire la mortalité globale indépendamment des facteurs métaboliques. Le FibroTest était également prédictif de la mortalité d'origine hépatique et de l'incidence des complications cardiovasculaires et le SteatoTest de la mortalité d'origine cardiovasculaire

L’obésité s’accompagne d’un large spectre de complications hépatiques, nommées maladies du foie gras non alcooliques, allant d’une stéatose (accumulation de triglycérides dans le foie à) à une inflammation (NASH : stéatohépatite non alcoolique) et pouvant évoluer vers la fibrose, la cirrhose voire l’hépatocarcinome. La NASH est caractérisée par un foie gras, une inflammation hépatique et une importante mort hépatocytaire (nécro-inflammation). Le même spectre d’altérations est présent dans les maladies alcooliques du foie. Les mécanismes impliqués dans l’évolution de la stéatose à l’inflammation puis à la fibrose restent complexes. Parmi les facteurs, l’endotoxémie métabolique et la mort hépatocytaire pourraient jouer un rôle important. L’augmentation du LPS circulant due à des modifications de la perméabilité intestinale active l’inflammation hépatique, qui, par conséquent, induit la nécro-inflammation et la fibrose. L’apoptose des hépatocytes augmente aussi l’inflammation et la fibrose. Ainsi, améliorer la survie cellulaire pourrait être une cible thérapeutique pour prévenir l’évolution des complications hépatiques. L’étude de cette mort hépatocytaire dans les complications hépatiques de l’obésité a permis de déterminer que les marqueurs sériques de mort hépatocytaire sont des marqueurs prédictifs de l’inflammation hépatique. A ce jour, seule la biopsie hépatique, technique invasive, permet de diagnostiquer l’inflammation hépatique. Identifier des marqueurs non invasifs prédictifs de cette inflammation constitue un réel besoin en clinique. Notre premier projet a consisté à déterminer si les marqueurs sériques de mort hépatocytaire pouvaient constituer des marqueurs prédictifs de l’inflammation dans les maladies chroniques du foie induite par l’obésité et l’alcool. Dans des cohortes de patients obèses morbides et alcooliques, nous avons montré que le niveau circulant des marqueurs apoptotiques est augmenté lors de l’inflammation hépatique. Ces marqueurs sont aussi prédictifs de la fibrose chez les patients alcooliques. De plus, l’association du marqueur d’apoptose hépatocytaire avec les ALAT et le syndrome métabolique améliore la prédiction de l’inflammation hépatique chez des patients obèses. L’inflammation régule négativement le rôle hépato-protecteur de l’autophagie. De récentes études ont rapporté que l’autophagie pouvait jouer un rôle hépato-protecteur. Dans ce deuxième projet, nous avons déterminé le niveau d’activation du flux autophagique et son rôle dans la souffrance hépatocytaire associée à la NASH. Dans des modèles murins de NASH (régime déficient en méthionine et choline, souris obèses traitées au LPS), l’inflammation hépatique est associée à une diminution du flux autophagique (évalué par le niveau de la protéine p62) et à une augmentation de la souffrance hépatocytaire. L’activation (mise à jeun) ou l’inhibition du flux autophagique (adénovirus shATG7) diminue ou augmente respectivement les lésions hépatiques induites par l’inflammation. Dans des hépatocytes primaires de souris, le flux autophagique est bien diminué en réponse au TNFα et à l’IL1β. L’inhibition de l’autophagie augmente aussi la mort des cellules HepG2 induite par le TNFα et l’IL1β. Dans le foie de patients obèses, le niveau d’expression des marqueurs de l’autophagie est augmenté et corrélé avec le niveau des ALAT. L’accumulation d’autophagosomes et de p62 suggèrent une altération du flux autophagique. Nous avons donc montré que l’inflammation hépatique, en inhibant le flux autophagique, pourrait favoriser la mort cellulaire associée à la NASH. La lipotoxicité induite par le palmitate active l’autophagie dans les cellules HepG2. L’obésité est associée à une augmentation des acides gras libres saturés, dont le palmitate, responsables de la lipotoxicité. Cependant, le palmitate active aussi l’autophagie dans les différents types cellulaires. L’objectif était de déterminer si le palmitate pouvait réguler l’autophagie dans les cellules HepG2 et déterminer son rôle dans la lipotoxicité. Nous avons montré que le palmitate active l’autophagie par une voie indépendante du TNFα et des céramides et partiellement dépendante des JNKs. L’inhibition de l’autophagie augmente la mort cellulaire induite par le palmitate. Par contre, un acide gras insaturé non lipotoxique comme l’acide oléique n’induit pas l’autophagie mais prévient la lipotoxicité et l’activation du flux autophagique induits par le palmitate. En conclusion, l’activation de l’autophagie joue un rôle hépato-protecteur mais son niveau d’activation est insuffisant pour prévenir l’induction de la lipoapoptose par le palmitate. L’ensemble de ces travaux a permis d’identifier des nouveaux acteurs potentiellement impliqués dans la pathogenèse des complications hépatiques de l’obésité
Obesity is associated with a large spectrum of hepatic complications called non alcoholic fatty liver diseases. They evolve from steatosis (hepatic accumulation of triglycerides) to inflammation (NASH : non alcoholic steatohepatitis) which can progress to fibrosis, cirrhosis and hepatocarninoma. NASH is characterized by fatty liver, hepatic inflammation and hepatocyte death (necro-inflammation). Alcoholic liver diseases share the same spectrum of hepatic alterations. The mechanisms involved in the evolution from steatosis to inflammation and then fibrosis are complex. Among the several factors, metabolic endotoxinemia and hepatocyte death could play an important role. The increase in circulating LPS level due to the modifications of intestinal permeability activates hepatic inflammation which induces necro-inflammation and fibrosis. Hepatocyte apoptosis also increases inflammation and fibrosis. So, improving cell survival could be a therapeutic target to prevent evolution of hepatic complications. The study of this hepatocyte death in hepatic complications in obesity determined : i) Serum hepatocyte death markers levels predict hepatic inflammation. Hepatic biopsy, an invasive approach, remains the gold standard for assessment of liver inflammation? Identifying non invasive markers is a real need for clinical. Our first goal was to determine whether serum markers of hepatocyte death could predict hepatic inflammation in chronic liver diseases associated to obesity and chronic alcohol consumption. In morbidly obese and alcoholic patients, we have reported that the circulating level of apoptotic markers significantly increased with hepatic inflammation. These markers also predict hepatic fibrosis in alcoholic patients. Further, association of apoptotic hepatocyte marker with ALT and metabolic syndrome improves prediction of hepatic inflammation in morbidly obese patients. Ii) Inflammation negatively regulates the hepato-protective role of autophagy. Studies have recently reported that autophagy could play an hepato-protective role. In our second project, we have determined the role of inflammation in hepatic autophagic turnover and cell death. In mouse models of NASH (menthionine choline deficient-diet, obese mice upon LPS challenge), hepatic inflammation is associated with a decrease in autophagic flux and an increase in hepatocyte suffering. Activation (fasting) or inhibition of autophagic flux decreases or increases liver injury induced by inflammation, respectively. In mouse primary hepatocytes, autophagic flux is decreased in response to TNFα and IL1β. The inhibition of autophagic flux also enhances HepG2 cells death induced by TNFα and IL1β. In obese patients, hepatic expression level of autophagic markers is increased and correlated with ALT level. Autophagosomes and p62 accumulation suggest an alteration of autophagic flux. We have therefore shown that hepatic inflammation decreases hepatic autophagic turnover and enhances liver injury in steatotic liver associated with obesity. Iii) Autophagy is activated for cell survival after lipoapotosis in HepG2 cells. Obesity is associated with elevated free saturated fatty acids, such as palmitate, which are involved in lipotoxicity and lipoapoptosis in liver cells. Palmitate also regulates autophagy leading to either cell death or survival in other cells. The objective of the last study was to determine if palmitate regulates autophagic turnover and to evaluate its role in lipotoxicity in HepG2 cells. Palmitate induces autophagic turnover independently of TNFα and ceramides and partially dependent on JNK activation. The inhibition of autophagy enhances cell death induced by palmitate. In addition, treatment of cells with an unsaturated fatty acid (oleic acid) prevented the activation of JNK, autophagic flux partially via the JNK pathway in HepG2 cells. The induction of autophagy played a protective role but the level of activation of this compensatory effect was insufficient to completely prevent lipoapoptosis. Our studies highlight new potentially actors involved in the pathogenesis of hepatic complications in obesity

Si l'insulinorésistance joue un rôle central dans la pathogénie des lésions de NASH, celle-ci reste imprécise. Nous avons évalué le rôle des adipokines, des PPAR et de SREBP-1au cours de la stéatose métabolique. Nous avons montré que le rapport adiponectine/leptine sérique permettait de différencier les patients ayant une NASH de ceux ayant une stéatose pure. Nous avons observé une accumulation hépatique de leptine et d'adiponectine en immuno-histochimie, en l'absence de synthèse locale mesurée par PCR en temps réel. Nous avons également mesuré une modulation de l'expression hépatique des PPAR et de SREBP-1 dans différentes populations à risque : patients obèses, patients VIH lipodystrophiques, patients NASH traités par un agoniste de PPAR. Ces résultats suggèrent un rôle de ces molécules dans la pathogénie des lésions de NASH et pourraient ainsi permettre le développement de nouvelles cibles thérapeutiques

Au cours de l'obésité, l'excès de lipides circulants, est stocké dans les organes périphériques, principalement dans le foie. Ce stockage ectopique de lipide peut avoir, à long terme, des conséquences délétères sur le métabolisme glucidique. Au long cours, l'excès de lipides hépatiques peut conduire au développement de stéatopathies métaboliques pouvant évoluer vers la cirrhose et le cancer du foie. Dans l'hépatocyte, le métabolisme et l'homéostasie lipidique sont finement régulés par la balance entre la synthèse (LDN) et l'utilisation (ß-oxydation) des lipides. Ces deux voies métaboliques sont sous le contrôle de plusieurs facteurs de transcriptions comme ChREBP, SREBP1 PPARƴ ou PPARa. La compaction et l'accessibilité de la chromatine sont des éléments cruciaux pour la régulation indirecte de l'activité de ces facteurs de transcription. Dans le noyau, la compaction de l'ADN est régulée par les histones mais aussi par les protéines High Mobility Group (HMG). Parmi la famille des protéines HMG, la protéine High Mobility Group box 1 (HMGB1), principalement localisée dans le noyau, est capable de réguler de façon indirecte la transcription de gènes dans de nombreux tissus. En plus de son rôle nucléaire, HMGB1 peut être activement sécrétée par les cellules innées au cours de phénomènes inflammatoires aigus. Chez la souris, la délétion totale de cette protéine entraine une hypoglycémie périnatale létale. De plus, chez la souris, les concentrations circulantes d'HMGB1 sont augmentées lors d'un stress métabolique induit par un régime hyper-lipidique (HFD). Tous ces résultats suggèrent un rôle d'HMGB1 dans le métabolisme hépatique et énergétique ainsi que dans les processus inflammatoires de bas-bruits associés au stress métabolique. [...]
During obesity, the excess of circulating lipids, are stored in the peripheral organs, and mainly in the liver. This ectopic storage of lipids may have long-term deleterious consequences on carbohydrate metabolism. Over time, excess of intra-hepatic lipids can lead to the development of steatohepatitis that can evolve to cirrhosis and liver cancer. In the hepatocyte, lipid homeostasis is finely regulated by the balance between synthesis (de novo lipogenesis-DNL) and degradation (ß-oxidation) of lipids. These two metabolic pathways are under the control of several transcription factors like ChREBP, SREBP1, PPARƴ or PPARa. The compaction and accessibility of chromatin are crucial parameters, which regulate the activity of these transcription factors. In the nucleus, the compaction of DNA is regulated by histones but also by High Mobility Group (HMG) proteins. Among the HMG protein family, High Mobility Group box 1 protein (HMGB1), mainly located in the nucleus, is able to indirectly regulate gene transcription in many tissues. In addition to its nuclear role, HMGB1 can be actively secreted by innate immunes cells during acute inflammatory reactions. In mice, the global deletion of Hmgb1 gene leads to perinatal lethality due to a severe hypoglycemia. Moreover, preliminary data from our laboratory show that circulating concentrations of HMGB1 are increased in mice subjected to high fat diet (HFD). All these results support a role of HMGB1 in hepatic and energetic metabolism but also in tissue-low grade inflammation related to metabolic stress. [...]

La stéatose hépatique est une pathologie associée à l'obésité et à l'insulinorésistance. Les mécanismes à l'origine du développement de la stéatose hépatique sont loin d'être élucidés. Cependant, une altération de la fonction mitochondriale pourrait contribuer à l'accumulation de lipides dans le foie. Par conséquent, l'objectif de ce travail est d'évaluer la fonction mitochondriale dans deux modèles animaux de stéatose hépatique ainsi que les effets de deux molécules, le rimonabant et le resvératrol. Dans un modèle génétique d'obésité, le rat Zucker, aucune altération de la phosphorylation oxydative n'est observée. Dans un modèle plus physiologique, le rat alimenté avec un régime riche en lipides pendant différentes durées, dans les premiers temps d'un apport accru en lipides, le métabolisme hépatique est orienté de manière à utiliser ou à stocker l'excès de lipides. Cette première adaptation est ensuite inversée et une diminution de l'oxydation des acides gras mais également une diminution du stockage de triglycérides sont observées. Le traitement avec du rimonabant de rats alimentés avec un régime en gras, a un effet bénéfique sur la fonction mitochondriale hépatique notamment en augmentant l'entrée des acides gras dans la mitochondrie et donc leur oxydation. Enfin, le traitement par du resvératrol de cellules HepG2, entraîne une augmentation de la consommation d'oxygène mitochondriale et une augmentation de l'activité du complexe I mais sans modification de la biogenèse mitochondriale. Même si la mitochondrie semble peu affectée au cours du développement de la stéatose hépatique, la considérer comme une cible thérapeutique reste pertinent.

La stéatose hépatique non alcoolique, regroupant la stéatose isolée (NAFLD) et la stéatohépatite non-alcoolique (NASH), est un enjeu de santé publique mondial en raison d’une incidence croissante, en grande partie expliquée par l’augmentation de la prévalence du diabète et de l’obésité. La stéatose hépatique prédit la survenue des complications métaboliques associées à l’insulinorésistance, comme le diabète ou les événements cardiovasculaires. La connaissance de l’histoire naturelle de la NAFLD comporte encore de nombreuses incertitudes. Actuellement le modèle explicatif repose sur une dichotomie entre la stéatohépatite (NASH), qui peut progresser vers la cirrhose et la stéatose isolée ou avec inflammation minime (NAFL) qui jusqu'à présent était considérée comme une condition non évolutive ne progressant pas vers la cirrhose et n'augmentant pas la morbi-mortalité d'origine hépatique. Cette dichotomie conditionne en grande partie la prise en charge de ces patients, ceux avec NAFL étant souvent rassurés par le praticien quant à leur devenir et ne bénéficiant pas d'une surveillance hépatique spécifique. La ponction biopsie du foie est considérée comme un examen de référence, mais son usage en pratique clinique reste limité en raison d’effets indésirables, d’erreurs d'échantillonnage et de la variabilité d’interprétation inter-observateur. Les méthodes non invasives de lésions hépatiques sont devenues une vraie alternative à la biopsie du foie pour la prise en charge des patients ayant une maladie chronique du foie, au cours des dix dernières années
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) covers a spectrum ranging from isolated steatosis to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and is becoming one of the most frequent causes of chronic liver disease, mainly because of its close association with the worldwide epidemic of diabetes and obesity. Liver steatosis can predict the occurrence of metabolic complications associated with insulin resistance, such as diabetes and cardiovascular events. Our understanding of the natural history of NAFLD is still incomplete. Currently, the explicative model is based on a dichotomy between steatohepatitis, considered the progressive form of the disease, which can lead to cirrhosis and isolated steatosis with or without minimal inflammation, which is considered a non-progressive condition that does not impact overall survival or result in liver-related mortality and morbidity. This dichotomy largely determines the management of NAFLD patients: patients without steatohepatitis usually do not undergo specific monitoring for liver disease progression. Liver biopsy is considered the reference diagnostic method but its implementation in clinical practice remains limited due to procedure complexity, invasiveness, cost, potential complications, sampling error and inter-observer variability. Non-invasive methods of hepatic injury have become a real alternative to liver biopsy for the diagnosis of patients with chronic liver disease in the past decade. The aims of this thesis were: 1) to better understand the histological course of the disease, to better identify patients at risk of histological progression based on initial histological findings and to establish a correlation between histological changes and the course of metabolic co-morbidities often associated with NAFLD : 2) to establish factors associated with short-term variability of repeated measurements of elastometry in patients with chronic liver diseases in order to understand how this non invasive procedure can be used for patient monitoring 3) to determine the diagnostic value and limitations of several steatosis biomarkers using liver biopsy as a reference standard in a large cohort of patients with suspected NAFLD. Our study shows that a fraction of patients with isolated steatosis can unambiguously evolve towards well-defined steatohepatitis, and in some of them, bridging fibrosis. The presence of mild lobular inflammation or any amount of fibrosis substantially increases the risk of histological progression in the mid-term while those with steatosis alone are at lowest risk. Patients with disease progression experienced a deterioration of cardio-metabolic risk factors. Our data if validated by independent studies, allow for better stratification of patients at risk of disease progression. The results of this study favor a change in the practices of monitoring and risk assessment of patients with steatosis but without steatohepatitis

Une diminution de la ß-oxydation mitochondriale des acides gras (OAG) dans le foie peut entraîner l’apparition d’une stéatose hépatique et contribuer à l’instauration de l’insulinorésistance (IR). La carnitine palmitoyltransférase 1 hépatique (CPT1A) est le site majeur du contrôle hépatique de l’OAG. L’objectif de ma thèse a été de déterminer si une augmentation de l’OAG, via l’expression d’une CPT1 constitutivement active (CPT1mt), représente une cible potentielle pour corriger la stéatose hépatique et l’IR. L’expression hépatique de la CPT1mt dans deux modèles animaux d’obésité (souris ob/ob, régime hyperlipidique et hyperglucidique (HF/HS)) ne modifie pas la stéatose hépatique mais améliore la tolérance au glucose chez les souris HF/HS et ob/ob et diminue l’IR chez les souris ob/ob. Ces résultats suggèrent une dissociation entre la stéatose hépatique et l’IR. Dans le foie des souris HF/HS, l’amélioration de la signalisation de l’insuline résulte en partie d’une diminution de la lipotoxicité, du stress oxydant et de l’inflammation. Ainsi, la CPT1A est une cible de choix pour diminuer les désordres métaboliques associés à l’obésité. Au cours de ma thèse, j’ai aussi participé à un projet visant à mieux comprendre le métabolisme lipidique dans le foie de patients obèses. Nos résultats préliminaires montrent qu’au cours du développement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) l’orientation métabolique des acides gras n’est pas modifiée ainsi que l’expression de la plupart des gènes clés du métabolisme glucido-lipidique. Cependant, l’OAG semble être incomplète chez les patients obèses avec NASH, ce qui pourrait participer au développement du stress oxydant
A decrease in hepatic mitochondrial fatty acid oxidation (FAO) leads to hepatic steatosis that can participate to the induction of insulin resistance (IR). The liver carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1A) constitutes the key regulatory site in the control of FAO. My PhD objective was to determine if an increase in FAO, through the expression of a constitutively active CPT1A (CPT1mt), could represent a potential target to counteract hepatic steatosis and IR. Liver CPT1mt expression in diet (high-fat/high-sucrose (HF/HS))- or genetic (ob/ob)-induced obese mice does not alter hepatic steatosis but ameliorates glucose tolerance in HF/HS and ob/ob mice and attenuates insulin resistance in ob/ob mice. These results suggest a dissociation between hepatic steatosis and IR. In HF/HS mouse liver, improved insulin signaling was linked to a decreased lipotoxicity, oxidative stress and inflammation. Therefore, CPT1A is a pertinent target to diminish metabolic disorders associated with obesity. I also participated to a project which aim is to better understand hepatic lipid metabolism in obese patients. Our preliminary data suggest that during steatohepatitis (NASH) development, metabolic FA orientation and gene expression pattern of most of the key enzymes involved in glucido-lipidic metabolism are not modified. However, the hepatic capability to fully oxidize oleate into CO2 seems to be decreased in obese patients with NASH, which could participate to oxidative stress development

L’obésité s’accompagne de complications hépatiques allant de la stéatose à la stéatohépatite non alcoolique (NASH) jusqu’à la fibrose, la cirrhose et l’hépatocarcinome. Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement de la NASH restent peu connus. Au cours de l’obésité, les cytokines proinflammatoires produites par les adipocytes et les macrophages infiltrant le tissu adipeux pourraient jouer un rôle central dans le développement de ces complications hépatiques. Par une technique de PCR quantitative à grande échelle, nous avons identifié des gènes de l’inflammation et de l’immunité dont l’expression est altérée dans le foie des patients obèses morbides avec une NASH. Nos résultats suggèrent une polarisation de la réponse immunitaire vers un phénotype Th1 dans le foie de ces patients. De plus, nous avons identifié la famille des sémaphorines immunes comme un nouvel acteur potentiel de la NASH. Récemment, le tissu adipeux a été identifié comme une nouvelle source d’ostéopontine. Cette cytokine proinflammatoire joue un rôle important dans différents modèles murins de maladies du foie. Nous avons mis en évidence une association entre l’expression de l’ostéopontine et l’inflammation du tissu adipeux et les atteintes hépatiques chez les patients obèses morbides. Nos résultats suggèrent que l’ostéopontine pourrait favoriser l’infiltration des macrophages dans le tissu adipeux et que l’augmentation de son expression dans le foie au cours de la stéatose pourrait participer à l’évolution des complications hépatiques. Ces travaux ont permis d’identifier de nouveaux acteurs impliqués dans la pathogénèse des complications hépatiques de l’obésité chez l’homme
Obesity is associated with hepatic complications ranging from steatosis to nonalcoolic steatohepatitis (NASH), fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The pathophysiological mechanisms involved in the development of NASH remain poorly understood. In obesity, production of proinflammatory cytokines by adipocytes and adipose tissue- infiltrating macrophages may play a central role in the development of these hepatic complications. Using a large scale real-time quantitative PCR technique, we identified genes related to inflammation and immune response whose expression is altered in the liver of morbidly obese patients with NASH. These results suggest that immune response may be polarized towards a Th1 phenotype in the lover of these patients. Furthermore, we have identified immune semaphorins as potential new players in NASH. Recently, adipose tissue has been identified as a new source of osteopontin. This proinflammatory cytokine plays an important role in several murine models of liver diseases. We have shown that osteopontin expression is associated with adipose tissue inflammation and hepatic steatosis in morbidly obese patients. Our results suggest that osteopontin may contribute to macrophage infiltration into adipose tissue and that its enhanced expression during steatosis may be involver in the progression of hepatic complications. We have thus identified new players involved in the development of hepatic complication of obesity in humans

Par analyse bio-informatique, nous avons construit une liste de gènes candidats en identifiant ceux principalement exprimés par le foie et n'ayant pas de rôles connus dans le développement de la stéatose hépatique. L'expression hépatique des candidats potentiels a été validée par qPCR. Cette méthode a permis l'identification d'une nouvelle protéine plasmatique : Lrrc54. Nous avons découvert que l'expression hépatique de Lrrc54 augmente dans trois modèles d'obésité murins, dans un modèle de stéatose hépatique murin ainsi que chez des patients obèses ayant des degrés différents de stéatose. In vitro et in vivo, nous avons établi que le stress du réticulum endoplasmique induit ces hauts niveaux de Lrrc54. En induisant la stéatose hépatique dans un modèle de souris génétiquement invalidé pour Lrrc54, nous avons observé un profil de marqueurs pro-inflammatoires moins élevé que chez les souris sauvages indiquant un rôle pour Lrrc54 dans la promotion de l'inflammation par un mécanisme encore inconnu.

La stéatose hépatique, caractérisée par l’accumulation de triglycérides dans le foie, est une pathologie associée à l’obésité et l’insulinorésistance. Les mécanismes du développement de la stéatose hépatique ne sont pas complètement caractérisés mais il a été montré que la lipogénèse joue un rôle majeur dans sa pathogénèse. Nous avons cherché à comprendre comment la lipogénèse, physiologiquement contrôlée par l’insuline, est activée dans les foies stéatosés des rongeurs insulinorésistants. Dans un premier temps, nous avons montré que la voie du stress du réticulum endoplasmique (RE) participe directement à l’activation de la lipogénèse dans le foie des souris ob/ob, obèses et insulinorésistantes. Nous avons mis en évidence que l’activation du stress du RE conduit à la maturation du facteur de transcription SREBP-1c, impliqué dans le contrôle de la lipogénèse. Nous montrons que le stress du RE contribue ainsi fortement au développement de la stéatose hépatique et à l’installation de l’insulinorésistance chez la souris ob/ob. Par la suite, nous nous sommes interrogés sur les facteurs déclenchants de l’activation du stress du RE dans le foie des souris ob/ob. Nous avons fait l’hypothèse que l’hyperinsulinémie pourraient être responsable de l’activation du stress du RE dans cette situation. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons montré chez la souris que la réalimentation hyperglucidique conduit rapidement à l’activation du stress du RE dans le foie. Nos travaux ont mis en évidence que l’insuline active partiellement le stress du RE in vitro dans l’hépatocyte suggérant que cette hormone participe à l’induction du stress du RE dans le foie des rongeurs réalimentés