Academic literature on the topic 'Sténose Aortique'

La sténose aortique est la maladie cardiovasculaire la plus fréquente dans les pays industrialisés après la maladie coronarienne et l’hypertension artérielle. Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement médical efficace pour réduire sa progression et ses effets néfastes sur le remodelage et la fonction ventriculaire gauche. Le remplacement valvulaire aortique est le seul traitement efficace de la sténose aortique sévère symptomatique. Afin de développer des approches pharmacologiques efficaces pour réduire la progression de la maladie, il est primordial d’élucider les facteurs et les mécanismes qui sont impliqués dans sa pathogénèse. La sténose aortique, qui se caractérise par un dépôt progressif de calcium au niveau des feuillets et de l’anneau de la valve aortique, a longtemps été considérée comme une maladie dégénérative. Cependant, de récentes études ont suggéré que la sténose aortique était un processus actif vraisemblablement lié à l’athérosclérose. La sténose aortique apparait comme une pathologie complexe faisant intervenir différents processus liés à l’obésité viscérale et au syndrome métabolique, mais aussi à la dérégulation du métabolisme phospho-calcique. De plus, ces processus impliqués au niveau valvulaire peuvent aussi intervenir au niveau de l’aorte et du ventricule gauche. L’évaluation des mécanismes physiopathologiques impliqués à la fois au niveau de la valve, de l’aorte et du ventricule, ainsi que leurs interactions, permettrait de mieux connaitre et comprendre la pathologie valvulaire calcifiante et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans cette population. L’objectif général de mon projet de doctorat est d’identifier et de déterminer l’impact respectif des différents facteurs métaboliques liés à l’obésité viscérale sur la progression de la sténose aortique, et du remodelage et de la dysfonction ventriculaire gauche.
Aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in developed countries after coronary artery disease and systemic arterial hypertension. Unfortunately, no medical therapies have been proven to decrease either the progression of valve stenosis or the resulting adverse effects on myocardial remodeling or function. Surgical aortic valve replacement is currently the sole option for the treatment of severe symptomatic aortic stenosis. To develop efficient pharmacological approaches to slow the progression of aortic stenosis, it is crucial to elucidate the factors and mechanisms that are involved in the pathogenesis of this disease. Aortic stenosis, which is characterized by a progressive calcium deposition in aortic valve leaflets and annulus, has long been considered as a degenerative disease. However, recent studies have suggested that aortic stenosis was an active process likely related to atherosclerosis. Aortic stenosis appears as a complex disease involving several processes related to visceral obesity and metabolic syndrome, as well as deregulation of the phosphor-calcic metabolism. Furthermore, these processes involved at the valvular level appear to be also implicated at the level of the aorta and the left ventricle. Assessment of the pathophysiological mechanisms involded both at the valve, aorta and ventricle, as well as their interactions, would better know and understand calcific valvular disease and identify new therapeutic targets in this population. The general objective of my PhD project is to identify and determine the respective impact of different metabolic factors related to visceral obesity on the progression of the valve stenosis, as well as left ventricular remodeling and dysfunction.

La sténose aortique (SA) est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays industrialisés. La SA avec bas débit cardiaque n’est pas une condition rare. Environ 5-10% des patients ayant une SA sévère présentent un état de bas débit cardiaque avec fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminuée (< 50%; c.-à-d. bas débit classique), et environ 10-25% présentent une SA à bas débit (SABD) malgré la présence d’une FEVG préservée (> 50%; c.-à-d. bas débit paradoxal). La présence d’un faible débit cardiaque s’accompagne souvent d’un bas gradient avec une petite aire valvulaire aortique (AVA) ce qui peut fausser l’évaluation de la sévérité de la sténose et conduire à une mauvaise décision thérapeutique. Deux principaux défis se posent chez ces patients afin de guider le traitement : le premier est de différentier une SA vraiment sévère (SAVS) d’une SA pseudo-sévère (SAPS) et le deuxième est de quantifier avec précision les dommages myocardiques pour mieux stratifier le risque. Malheureusement, les paramètres traditionnels dérivés de l’échocardiographie de repos ou de stress qui sont utilisés pour évaluer la sévérité de la SA et la fonction cardiaque sont loin d’être optimaux. Par conséquent, la quantification de la sévérité de la maladie et la prise en charge thérapeutique peuvent être inappropriées dans une proportion non négligeable de ces patients. L’objectif général de ce projet de doctorat est de déterminer quels sont, parmi les facteurs échocardiographiques, électrocardiographiques, et sanguins ceux qui permettent de mieux préciser la sévérité de la SA et l’atteinte myocardique et prédire de façon indépendante la survenue de morbidité et mortalité. Le but ultime est d’améliorer les algorithmes de stratification du risque et de décision thérapeutique chez ces patients.
Aortic stenosis (AS) is the most common valvular heart disease in developed countries. Low-flow AS is not uncommon. Approximately, 5 to 10 % of patients with severe aortic stenosis have a low cardiac output with impaired left ventricular ejection fraction (LVEF< 50%; i.e. classical low-flow), and about 10-25% have a low-flow AS despite preserved LVEF (> 50%, i.e. paradoxical low-flow). The presence of a low cardiac output is often accompanied by a low gradient and small aortic valve area (AVA) and can thus distort the assessment of AS severity and lead to non-adequate therapeutic decision. Two main challenges are posed by these patients. The first is to differentiate a truly severe AS from a pseudo-severe AS, i.e. a failing left ventricle unable to fully open valve slightly or moderately stenotic. This distinction is crucial because the aortic valve replacement will be beneficial only in the case of true-severe AS, according to the literature. The second challenge is to accurately quantify myocardial damage to better stratify the risk. Unfortunately, traditional parameters derived from rest or stress echocardiography that are used to assess the severity of AS and myocardial dysfunction are not adequate in low flow state. Therefore, quantification of the disease severity and the ensuing therapeutic management may not be appropriate in a large proportion of these patients. The general objective of this doctoral project is to determine which of the echocardiographic, electrocardiographic, and blood biomarkers will allow us to better assess severity of AS and myocardial impairment and independently predict morbidity and mortality. The ultimate aim is to improve the algorithms of risk stratification and the therapeutic decision making in these patients.

La sténose aortique (SA) est la maladie valvulaire cardiaque ayant la plus forte prévalence dans les pays occidentaux. On s’aperçoit que, malgré le respect des recommandations pour les indications opératoires, les patients présentent des évolutions très variables après chirurgie : certains patients restent symptomatiques, décèdent précocement, ou présentent une dysfonction ventriculaire gauche persistante. Il a été montré que les patients présentant à la fois une SA en bas débit (c’est-à-dire un volume d’éjection bas), une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) altérée et un gradient de pression entre le ventricule et l’aorte abaissé avaient un pronostic péjoratif, avec un risque opératoire majoré lorsqu’ils subissaient un remplacement valvulaire chirurgical. Il a aussi été récemment démontré que, dans le contexte de la SA, un bas débit peut survenir alors que la FEVG est normale. Les objectifs généraux de ce doctorat sont d’étudier l’impact du débit (plus précisément le volume d’éjection ventriculaire gauche) sur le pronostic des patients atteints de SA, ainsi que l’évolution du débit après intervention et les déterminants de son évolution. Les résultats indiquent que le volume d’éjection ventriculaire gauche, que ce soit avant intervention, ou son évolution après TAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation), sont des prédicteurs indépendants puissants de mortalité chez ces patients
Aortic stenosis (AS) is the most common valvular heart disease in occidental countries. Despite proper use of the guidelines, some patients can present adverse outcomes after surgery: some of them remain symptomatic, some die prematurely, or suffer from a persistant left ventricular dysfunction. It has been demonstrated that patients presenting an AS with low flow (i.e. low stroke volume), impaired left ventricular ejection fraction (LVEF), and a low transvalvular mean gradient, have poor prognosis, with increased risk during aortic valve replacement surgery. It has also been demonstrated that, in AS, a low flow can occur despite a preserved LVEF. The main goals of this PhD were to evaluate the impact of flow (more precisely left ventricular stroke volume) on the prognosis of patients with AS, the evolution of flow after intervention, and the factors that influence it. The results show that left ventricular stroke volume, before or after intervention, or its evolution after TAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation), are powerful independant predictors of mortality

La sténose aortique calcifiante est la maladie cardiovasculaire la plus commune dans les pays développés après la maladie coronarienne et l’hypertension artérielle systémique. L’évaluation de la sévérité hémodynamique de la sténose aortique est très simple sauf lorsqu’il existe une discordance entre les indices échocardiographiques de sévérité, ce qui est le cas chez 30 à 60% des patients. L’occurrence de cette discordance est bien connue et acceptée dans le cas des patients avec bas débit avec ou sans diminution de la fraction d’éjection. Par contre chez les patients avec un débit cardiaque normal, cette discordance est attribuée à des erreurs de mesure et la sténose est considérée comme non-sévère. Or, nous avons montré récemment qu’au moins 50% des patients dans cette situation pouvaient avoir une sténose aortique sévère et le besoin de subir un remplacement valvulaire aortique afin d’éviter un devenir très sombre. Cette discordance pourrait être fortement liée à la concomitance d’une hypertension artérielle systémique et/ou d’une compliance artérielle diminuée. La présence d’un ou deux de ces facteurs pourrait pseudo-normaliser le gradient transvalvulaire et ainsi masquer la sévérité de la sténose aortique. Notre équipe a d’ailleurs récemment démontré que les patients avec hypertension artérielle systémique ou une compliance artérielle diminuée avaient une sténose aortique moins sévère évaluée par échocardiographie alors que la quantité de calcium, mesuré par tomodensitométrie, sur la valve aortique était identique à celle des patients normotendus et avec une compliance normale. Malheureusement dans cette étude, les mesures de pression artérielle et de compliance étaient faites uniquement au niveau périphérique. Nous avons émis l’hypothèse que le calcul de la compliance centrale expliquerait mieux la discordance entre les marqueurs échocardiographiques de sévérité de la sténose aortique chez des patients normotendus. Nous avons donc réalisé une étude chez 224 patients avec sténose aortique qui ont eu une échocardiographie et une mesure de la compliance artérielle périphérique et centrale à l’aide du SphygmoCor® .
Calcifying aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in developed countries after coronary artery disease and systemic hypertension. Evaluation of the hemodynamic severity of aortic stenosis is very simple except when there may be a discrepancy between echocardiographic indices of severity, in 30 to 60% of patients. The occurrence of this discrepancy is well known and accepted in the case of patients with low flow with or without reduction of the left ventricule ejection fraction. On the other hand, in patients with normal cardiac output, this discrepancy is attributed to measurement errors and the stenosis is considered non-severe. However, we have recently shown that at least 50% of patients in this situation may have severe aortic stenosis and in need for aortic valve replacement to avoid a very dark fate. This discrepancy could be strongly related to the concomitance of systemic arterial hypertension and / or decreased arterial compliance. The presence of one or two of these factors could pseudo-normalize the transvalvular gradient and thus mask the severity of the aortic stenosis. Our team has recently demonstrated that patients with systemic arterial hypertension or decreased arterial compliance had a less severe aortic stenosis assessed by echocardiography while the amount of calcium, measured by computed tomography, on the aortic valve was identical to that of normotensive patients and with normal compliance. Unfortunately, in this study, blood pressure and compliance measurements were made at the peripheral level. We hypothesized that measurement of central compliance would better explain discordance between echocardiographic markers of aortic stenosis severity. We thus performed a study in 224 patients with aortic stenosis who underwent a Dopplerechocardiography and a measure of peripheral and central compliance with the use of SphygmoCor® .

La sténose aortique calcifiante est la plus commune des maladies cardiovasculaires dans les pays occidentaux après la maladie des artères coronaires et l’hypertension artérielle systémique. À ce jour on ne dispose d’aucun traitement capable d’arrêter ou ralentir la progression de la sténose aortique. Les seuls traitements dont on dispose, sont le remplacement valvulaire aortique ou l’implantation de valves par transcathéter dans les cas de sténose sévère symptomatique. Dans ce contexte, il est indispensable de pouvoir développer une solution pharmaceutique efficace permettant de ralentir la progression de la sténose et ainsi éviter une intervention invasive. Par le passé, la sténose aortique était considérée comme une simple atteinte dégénérative de la valve aortique, en lien avec le vieillissement. Néanmoins, de par les avancées effectuées durant les deux dernières décennies, on sait désormais que la sténose aortique est une maladie hautement complexe et activement régulée, impliquant notamment des processus pathologiques semblables à l’athérosclérose ou encore l’artériosclérose. De surcroît, identifier les facteurs impliqués dans la progression de la maladie s’avère indispensable pour la compréhension de la pathogénèse de la sténose aortique. À cet égard, l’hypertension artérielle est une comorbidité fréquemment associée à la sténose aortique et de précédentes observations suggèrent qu’elle pourrait avoir un impact à la fois sur le développement et la progression de la sténose aortique. L’hypothèse principale à l’origine de ce projet de maîtrise était que l’hypertension artérielle systolique, la forme la plus prévalente d’hypertension chez les patients atteints de sténose aortique, conduit à une progression plus rapide de la calcification de la valve aortique. L’objectif principal de cette étude était donc d’évaluer l’impact de l’hypertension artérielle systolique sur la progression de la calcification valvulaire aortique mesurée par tomodensitométrie chez les patients atteints de sténose aortique.
Calcific aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in Western countries after coronary artery disease and hypertension. So far, there is no effective medical therapy able to stop or slow the progression of aortic stenosis. The only available treatments are surgical or transcatheter aortic valve replacement for patients with severe symptomatic aortic stenosis. In this context, it is crucial to develop efficient pharmaceutical therapy able to slow the stenosis progression and thus prevent such invasive intervention. In the past, aortic stenosis was thought to be a simple degenerative process of the aortic valve linked to aging. However, the advances performed during the last two decades showed that aortic stenosis is a highly complex and actively regulated disease, especially involving pathological processes close to atherosclerosis or arteriosclerosis. Furthermore, identified the key factors involved in the disease progression is essential to understand the pathogenesis of aortic stenosis. In this regard, hypertension is a common comorbidity of aortic stenosis and previous findings suggest that it may have an impact both on the development and progression of aortic stenosis. The primary hypothesis of this MSc project was that systolic hypertension, the most prevalent form of hypertension in patients with aortic stenosis, leads to faster progression of aortic valve calcification. Thus the main objective of this study was to assess the impact of systolic hypertension on the progression of aortic valve calcification assessed by multidetector computed tomography in patients with aortic stenosis.

Définie comme étant le rétrécissement de la valve, la sténose aortique (SA) est la 3ème pathologie cardiovasculaire dans les pays industrialisés. Touchant essentiellement les personnes âgées de plus de 65 ans, cette pathologie représente un véritable problème de santé publique compte tenu du vieillissement de la population. Considérée initialement comme issue d’un processus passif de dégénérescence, il est désormais établi que la sténose aortique est une pathologie dite « atherosclerosis-like » caractérisée par les processus d’inflammation, de fibrose, de néo-angiogenèse et de calcification. Certaines protéines de la voie de coagulation tel que le facteur tissulaire (FT) sont connues pour avoir un rôle pro-fibrotique et participent activement au développement des lésions athéroscléreuses. Leurs rôles dans la SA semblent donc probables et restent à être identifiés.Composante cellulaire majeure de la valve aortique, les VICs présentent 5 sous-populations distinctes : les cellules progénitrices embryonnaires (EPCs), les cellules progénitrices (pVICs), quiescentes (qVICs), activées (aVICs) et ostéoblastiques (obVICs). Au cours de la valvulogenèse, les EPCs permettent la cellularisation de la valve en se différenciant en qVIC. Celles-ci maintiennent l’homéostasie valvulaire et, en cas de lésion, s’activent (aVICs) pour réparer efficacement le tissu valvulaire. L’inflammation valvulaire et l’activation des VICs initient la sécrétion de protéines pro-calcifiantes induisant la différenciation des aVICs en obVICs. Enfin, les pVICs, naturellement présentes au sein de la valve (appelées résidantes) ou issues de la circulation sanguine (appelées hématopoïétiques), semblent favoriser le renouvellement cellulaire et peuvent être impliquées dans les processus angiogénique et ostéoblastique.Bien que décrites, la validation de la culture primaire des VICs par le suivi de ces sous-populations n’avait pas été réalisé et à constituer notre premier objectif. Nous avons ensuite étudié l’implication des voies de signalisation du FT dans le développement de la SA.Dans le cadre du suivi longitudinal des VICs depuis les valves aortiques humaines contrôles et pathologiques jusqu’à la culture in vitro réalisée sur plastique et sur collagène, nous avons tout d’abord montré que les différentes sous-populations étaient présentes au sein de ces valves avec des localisations et des proportions différentes selon l’état physiopathologique du tissu. Après digestion enzymatique de la valve, elles sont toutes retrouvées mais lors de la mise en culture, les pVICs hématopoïétiques ont disparu, quel que soit le support. Nous avons ainsi validé le modèle de culture primaire des VICs tout en mettant en lumière ses limites : absence des pVICs hématopoïétique, activation et différenciation ostéoblastique spontanée des VICs au cours de la culture.Dans le cadre de l’’étude de l’implication du FT dans le développement de la SA, nous avons montré sa colocalisation avec la thrombine et les calcifications de valves pathologiques. A partir de la culture primaire de VICs issues de valves humaines contrôles et pathologiques, nous avons montré que l’expression et l’activité du FT étaient constitutivement plus importantes pour les VICs pathologiques et que son expression pouvait être induite par l’IL1β. De plus, l’activation du FT, en présence de son ligand le facteur VII, induit, directement et via le récepteur PAR2, différentes voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire et les processus de fibrose et de calcification. Cette étude suggère ainsi que le FT produit par les VICs est un médiateur clef dans le développement de la sténose aortique
Defined as the narrowing of the aortic valve, aortic stenosis (AS) is the third cardiovascular pathology in industrialized countries. Affecting mainly people aged over 65 years, AS represents a major public health problem because of the aging of the population. After initially been considered as a passive degenerative process, it is now established that AS is an "atherosclerosis-like " disease characterized by the processes of inflammation, fibrosis, neo-angiogenesis and calcification. Some proteins of the coagulation pathway such as tissue factor (TF) are known to have a pro-fibrotic role and actively participate in the development of atherosclerotic lesions. Their implication in AS seems, therefore, probable and remain to be identified.Prevalent cellular component of the aortic valve, VICs have five distinct subpopulations: embryonic progenitor cells (EPCs), progenitor cells (pVICs) quiescent (qVICs), activated (aVICs) and osteoblastic (obVICs). During the valvulogenesis, EPCs allow the cellularization of the valve, differentiating into qVICs. These cells maintain the valvular homeostasis and, in case of damage, are activated (aVICs) to effectively repair the valve tissue. The valvular inflammation and VICs activation initiate the secretion of pro-calcifying proteins inducing the differentiation of aVICs into obVICs. Finally, pVICs, naturally present within the valve (called resident) or from the blood circulation (called hematopoietic), seem to promote cell renewal and may be involved in the angiogenic and osteoblastic processes.Although described, these subpopulations have never been studied longitudinally, in respect to their behavior in vitro. Our first objective was to perform this investigation. Our second objective was to study the potential role of TF pathway in the deleterious mechanisms of AS.As part of the longitudinal follow-up of VICs from control and pathological human aortic valves to the in vitro culture performed on plastic and collagen, we first showed that different subpopulations were present in these valves with different locations and proportions according to the pathophysiological state of the tissue. After enzymatic digestion, all subpopulations are found but, in culture, hematopoietic pVICs disappeared, whichever the support. Thus, we validated the primary culture model of VICs while highlighting its limitations: lack of hematopoietic pVICs, spontaneous osteoblastic differentiation and activation of VICs in culture.As part of the study the involvement of FT in the AS development, we showed its colocalization with thrombin and calcifications of pathological valves. We showed that the expression and activity of TF were constitutively more important in VICs from fibrocalcified valves than control ones and that IL-1β for pathological VICs and that its expression could be induced by IL1 beta. In addition, TF activation in the by its ligand FVII, induced, directly and via the PAR-2 receptor, different signaling pathways involved in cell proliferation and the processes of fibrosis and calcification. Thus, our findings suggest that the FT expressed by VICs mediates fibrocalcific processes of aortic stenosis

La sténose aortique calcifiée (SA) également dite dégénérative est la pathologie la plus fréquente en Occident après l'ypertension artérielle et la maladie coronaire ; sa prévalence devrait augmenter considérablement d'ici 2020 à cause du vieillissement de la population. Les travaux de ces dernières années ont modifié notre vue sur la SA puisqu'ils ont démontré qu'il s'agit d'une maladie inflammatoire ayant d'importantes similarités épidémiologiques, quant aux facteurs de risque cardiovasculaires, et histologiques avec l'athérosclérose vasculaire. Par conséquent, il est possible théoriquement de modifier l'évolution naturelle de cette maladie par des interventions diététiques et/ou pharmacologiques retardant ou évitant peut-être la chirurgie. Mais pour cela, il est nécessaire de comprendre les déterminants métaboliques qui contribuent potentiellement au développement et à la progression de la SA. Un article publié récemment par nos collaborateurs a montré qu'un régime riche en matières grasses et en sucres rapides chez la souris induisait une SA. Par la suite, notre équipe a pu montrer que les sujets humains porteurs de SA modérée et/ou sévère et ayant un syndrome métabolique (SM), avaient une progression hémodynamique de leur SA deux fois plus rapide que les patients sans SM. Ce travail nous a donc incité à tenter de déterminer quelles sont les perturbations métaboliques sous-jacentes qui pourraient expliquer cette association. Dans le premier article, nous avons démontré qu'il existait une association significative entre le pourcentage de particles LDL petites et denses et la progression hémodynamique de la SA ainsi qu'une corrélation entre la présence de ces petites particles et le dégré d'inflammation de la valve aortique explantée au moment de la chirurgie de remplacement de la valve aortique. L'inflammation et le degré de remodelage étaient dans ce travail eux-mêmes corrélés au degré d'infiltration de la valve par les LDL oxydées. Dans le second article, nous avons montré qu'une autre anomalie associée au SM et à l'obésité viscérale : l'hypoadiponectinémie était associée de façon significative à la progression hémodynamique de la SA ; de plus, le taux d'adiponectine sanguin était inversement corrélé au degré d'inflammation valvulaire ainsi qu'au nombre de néo vaisseaux, ce qui pourrait expliquer l'association avec la progression de la SA. Enfin dans le troisième article, nous avons trouvé que le taux de résistine, une autre adipokine liée à l'inflammation et à l'athérosclérose, était corrélé au degré d'inflammation et de calcification valvulaire chez les sujets âgés opérés pour une SA. Ces résultats permettent de confirmer qu'il existe bel et bien des relations significatives entre des anomalies métaboliques et la SA calcifiée, qu'il ne s'agit plus d'une maladie dégénérative liée uniquement au vieillissement et à l'usure de la valve aortique par le stress mécanique qui lui est imposé, mais qu'il s'agit d'une pathologie reliée à un processus athérosclérotique actif. En particulier, nous avons démontré que certaines perturbations métaboliques liées à l'obésité viscérale sont impliquées dans la progression de la SA. Par conséquent, des modifications de notre alimentation et de notre activité physique et/ou des interventions médicamenteuses pourraient altérer l'histoire naturelle et la progression de la SA
Aortic stenosis (AS), is the most frequent disease in western countries after hypertension and coronary artery disease. Due to the aging of the population, its prevalence will dramatically increase within the next decade. Previous studies have shown that AS is an inflammatory disease and it has multiple similarities with vascular atherosclerosis. Therefore, it may be possible to alter the natural evolution of this disease using dietary and/or pharmacological interventions, avoiding or delaying surgery. It is crucial thus, to determine the metabolic factors that potentially contribute to the development and the progression of AS. In a recent experimental animal study, Drolet et al. Were able to induce true AS in a wild type mouse that received a high fat and carbohydrate diet. Briand et al. From the same team, also demonstrated in a human study that patients with moderate to severe AS and presenting a metabolic syndrome (MS) had a 2 fold more hemodynamic progression of AS than patients without MS. Therefore, the aim of our present project was to investigate the potential metabolic factors that may explain the association between the MS and the progression of AS. In the first article of this project, we reported a significant association between the percentage of the small and dense LDL particles and the hemodynamic progression of AS; also a significant correlation was found between these small LDL particles and the inflammatory activity within the aortic valve explanted at the time of aortic valve replacement. In this study, the inflammatory activity and the remodelling score of the AV also correlated with the accumulation of oxidized LDL in the AV. In the second article, we demonstrated that low plasma level of adiponectin were significantly associated with the hemodynamic progression of AS. Moreover, adiponectin level was inversely correlated with the valvular inflammatory activity. These findings may explain the association between MS and the rapid AS progression. Finally, in the third article, we found that plasma resistin level was correlated with valvular calcification and inflammation of the AV in elderly patients with AS. These results showed clearly a significant relations between the metabolic disturbances and calcified AS. Thus, AS should not be considered as a simple degenerative disease related to aging and to the wear and shear stress. It is a true atherosclerotic process. We particularly demonstrated that some metabolic disturbances related to the visceral obesity may play an important role in the hemodynamic AS progression

Partie I L’insuffisance mitrale fonctionnelle (IMF). L’IMF est fréquemment observée en cas d’insuffisance cardiaque par dysfonction systolique du ventricule gauche et aggrave le pronostic de ces patients. Elle résulte de l’altération de l’équilibre entre les forces de traction liées au remodelage local du ventricule gauche et les forces de fermetures liées à la diminution de la performance systolique du ventricule gauche. Au-delà des forces de fermeture et des forces de traction, les forces de poussée liées à l’augmentation de la pression dans l’oreillette gauche contribuent à aggraver le tenting valvulaire mitral et la présence ainsi que la sévérité de l’IMF, et ce, en cas de fraction d’éjection altérée ou préservée (Maréchaux et coll. , Heart, 2009). L’IMF est très dynamique et varie avec les conditions de charge et l’exercice. L’ischémie myocardique est un facteur déterminant l’aggravation de l’IMF à l’exercice. L’asynchronisme intramyocardique en diminuant les forces de fermeture mitrale est parfois le facteur majeur déterminant l’aggravation de l’IMF à l’exercice (Ennezat, Maréchaux et coll. , Eur Heart J, 2005). La correction de l’asynchronisme par la stimulation biventriculaire réduit la composante dynamique de l’IMF et augmente le volume d’éjection systolique à l’exercice. Toutefois, en l’absence d’IMF, l’amélioration hémodynamique aiguë induite par la resynchronisation du ventricule gauche n’est pas retrouvée (Maréchaux et coll. , J Am Soc Echocard, 2009). Les variations de pression pulmonaire induites par l’exercice semblent peu reliées au dynamisme de l’IMF mais plutôt à la fonction ventriculaire droite, à l’asynchronisme intramyocardique, à la réserve contractile ventriculaire gauche et à l’augmentation des pressions de remplissage du ventricule gauche à l’exercice (Maréchaux et coll. , Echocardiography, 2008). L’augmentation des pressions de remplissage du ventricule gauche à l’exercice observée chez des patients porteurs d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale peut aggraver la tente mitrale et ainsi la sévérité de l’IMF (Maréchaux et coll. , soumis). Enfin, l’écho Doppler cardiaque d’effort et notamment la composante dynamique de l’IMF n’améliore pas la valeur pronostique de l’écho Doppler cardiaque de repos dans une population de patients porteurs d’une dysfonction systolique du ventricule gauche traités de façon optimale (Ennezat, Maréchaux et coll. , Am Heart J, 2008) Partie II La sténose valvulaire aortique. La stratification du risque est essentielle en cas de sténose aortique asymptomatique afin de détecter les patients qui devront bénéficier d’un remplacement valvulaire aortique précoce. L’évaluation de la vélocité maximale transvalvulaire et l’évaluation semi-quantitative des calcifications valvulaires par l’écho Doppler cardiaque de repos apporte une valeur pronostique importante dans ce contexte. L’existence d’un test d’effort anormal, c'est-à-dire un arrêt précoce de l’exercice pour dyspnée, ou la survenue d’une syncope ou d’un angor ainsi qu’une chute de pression artérielle à l’exercice, sont des facteurs de mauvais pronostic chez des patients actifs de moins de 70 ans et doit conduire à une chirurgie précoce. L’anormalité du test dont l’arrêt pour dyspnée semble corrélée à l’altération de la fraction d’éjection ventriculaire gauche à l’exercice. La mise en évidence d’une réponse ventriculaire gauche anormale à l’exercice en cas de sténose aortique serrée asymptomatique peut donc aider à l’interprétation d’une dyspnée d’effort, symptôme peu spécifique notamment chez le sujet âgé. (Maréchaux et coll. , Echocardiography, 2007). L’augmentation du gradient moyen transvalvulaire à l’effort de plus de 20 mmHg apporte un élément pronostique important chez des patients porteurs d’une sténose aortique et asymptomatiques selon les données du test d’effort conventionnel. (Maréchaux et coll. , soumis)

Les méthodes existantes de réparation endo-vasculaire aortique sont présentées. Neuf modèles synthétiques réalistes sont proposés, comportant des niveaux de sténose différents, et des conditions aux limites adaptées. Les simulations effectuées permettent de calculer débits, pressions et contraintes pariétales. Ces résultats pourront venir en aide au médecin afin de mieux appréhender la méthode optimale d'intervention.

Les écoulements dans des singularités géométriques du système cardio-vasculaire sont étudiés. L'objectif est de corréler leur dynamique à l'évolution des pathologies. Pour cela, des index/marqueurs hémodynamiques (frottement pariétal, structures vorticales…) sont introduits et corrélés à des évènements cliniques sévères. Plusieurs cas sont étudiés: courbures, bifurcations, rétrécissement, élargissement de section, valves, ainsi que des cas pathologiques (anévrisme, sténose, dissection aortique).