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Dissertations / Theses on the topic 'Stratégies thérapeutique'
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Khaldi, Mustapha. "Nouvelles stratégies de synthèse d'alcaloïdes antitumoraux." Nancy 1, 1994. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_1994_0226_KHALDI.pdf.
Full textAbstract:
La synthèse enantiospecifique de différents analogues d'alcaloïdes à squelette phenanthridinique, extraits de plantes de la famille des amaryllidacées a été réalisée. Une méthode originale de formation de carbocycles hydroxyles à partir de lactones de sucre a été mise au point. Cette méthode consiste en la condensation sur le di-o-isopropylidene d-gulono 1,4 lactone d'anions benzyliques judicieusement choisis pour permettre, après formation d'une fonction aldéhyde par coupure d'un diol, une réaction de knoevenagel intramoléculaire. Les précurseurs des anions aromatiques nécessaires à la synthèse de ces alcaloïdes ont fait l'objet d'une étude particulière fondée sur le concept d'orthometallation. Le squelette phenanthridinone a été élaboré à partir des carbocycles convenablement fonctionnalisés. Les structures iso et 4a epi narciclasine ont ainsi pu être atteintes ; ceci constituant la première synthèse enantisopecifique dans la série narciclasine. De nombreux intermédiaires tricycliques de type oxo narciclasine et oxo lycoricidine ont été préparés ouvrant la voie à une nouvelle lignée d'analogues dont l'activité biologique sera évaluée.
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Cournède, Céline. "Mucoviscidose : physiopathologie et nouvelles stratégies thérapeutiques." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2P066.
Full text
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Moriceau, Gatien. "Nouvelles approches thérapeutiques des ostéosarcomes par des stratégies combinatoires ciblées." Nantes, 2010. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=33ea1e64-785a-4427-9cfe-52f2a4f2e171.
Full textAbstract:
L'ostéosarcome est la plus fréquente des tumeurs osseuses primitives malignes. Malgré les progrès réalisés en chirurgie et en chimiothérapie, le problème de la non réponse à la chimiothérapie est un problème persistant et met en jeu le pronostic vital impliquant la recherche de nouvelles stratégies thérapeutique. Afin d'améliorer la survie des patients et contrôler la progression tumorale, de nouvelles stratégies combinatoires ciblées sont développées dans le but de diminuer l’émergence de phénomène de résistance et de potentialiser l'efficacité du traitement. Les stratégies thérapeutiques envisagées ont consisté à cibler simultanément plusieurs voies de signalisation dans les cellules d'ostéosarcome (thérapies combinatoires ciblées horizontales) ou à cibler une voie majeure de la cellule par deux molécules différentes ayant des modes d'action différents. Ces combinaisons ont induit une diminution significative de la viabilité des cellules d'ostéosarcome et ont permis une diminution du volume et de la progression tumorale dans des modèles murins d'ostéosarcome. Enfin, ces traitements ont également permis une amélioration des paramètres de la microarchitecture osseuse au contact de la tumeur et une réparation tissulaire observée dans la masse résiduelle tumorale. Les thérapies ciblées permettront une alternative aux protocoles actuels et ouvrent la porte à une nouvelle ère dans la recherche de nouveaux agents thérapeutiques dans le traitement des ostéosarcomesOsteosarcoma is the most common primary malignant bone tumors. Despite advances in surgery and chemotherapy, the problem of non-response to chemotherapy is a persistent problem and involves life-threatening leading to look for new therapeutic strategies. New targeted combinatory strategies are developed to reduce the emergence of resistance, to potentiate the effectiveness of treatment and then to improve patient survival and tumor growth control. The therapeutic strategies envisaged have been to target multiple signaling pathways in tumor cells (horizontal targeted combinatory therapies) or to target a major target of the cell by two different molecules characterized by different modes of action. These combinations induced a significant decrease in cell viability of osteosarcoma and allowed a decrease of volume and tumor progression in mice models of osteosarcoma. Finally, these treatments have also resulted in improved parameters of bone microarchecture in contact with the tumor and tissue repair observed in the residual tumor mass. Targeted therapies will allow an alternative to existing protocols and open the door to a new era in development of new therapeutic approaches of osteosarcoma
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Toupet, Karine. "Stratégies thérapeutiques des maladies à prions." Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20128.
Full textAbstract:
Les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives qui touchent l'homme et l'animal, et dont l'issue est fatale. Ces maladies sont provoquées par l'accumulation dans le cerveau de la PrPSc, l'isoforme mal repliée de la protéine prion cellulaire. L'apparition de nouveaux risques de transmission de ces maladies et l'absence de traitement efficace, nous ont incité à explorer de nouvelles stratégies et cibles thérapeutiques. Nous avons développé deux approches thérapeutiques innovantes. La première à consister à rechercher des molécules capables de piéger les formes préamyloïdes de la PrPSc (dimères et trimères), décrites comme éléments essentiels du cycle de réplication des prions. Une technique de criblage de drogues in silico et in cellulo nous a permis de mettre en évidence des composés thiényl pyrimidiques et thiényl azines capables d'oligomériser spécifiquement la PrPSc. Ces oligomères de PrPSc réduisent l'infectiosité des prions in vivo, soulignant le potentiel thérapeutique de ces composés. Notre deuxième stratégie est une stratégie de thérapie génique utilisant les propriétés dominantes négatives de certains polymorphismes de la protéine prion, comme les mutants Q218K et Q167R. Notre objectif a été d'évaluer le potentiel thérapeutique de vecteurs lentiviraux portant les mutants PrPQ218K et PrPQ167R, chez des souris au stade tardif de la maladie. Nous avons réussi à prolonger significativement la durée de vie des souris de 20% grâce à 2 injections chroniques de vecteurs lentiviraux portant le mutant PrPQ167R. Nos résultats ouvre la voie sur de nouvelles perspespectives thérapeutiques pour les maladies à prions et autres maladies neurodégénérativesPrion diseases are fatal neurodegenerative disorders that affect both humans and animals. These diseases are induced by the accumulation in the brain of the misfolded isoform of the normal cellular prion protein: PrPSc. The emergence of new risks of transmission for these diseases and the lack of efficient treatments, prompt us to search for new therapeutic strategies and targets. We developed two innovative therapeutic approaches. The first one consisted in searching for molecules able to trap preamyloid forms of PrPSc (dimers and trimers), known as key elements in the replication cycle of prions. A drugs screening approach, in silico and in cellulo, allowed us to discover thienyl pyrimidine and thienyl azine compounds able to specifically oligomerize PrPSc molecules. These PrPSc oligomers decrease prions infectivity in vivo, highlighting the therapeutic potential of these compounds. Our second strategie is a gene therapy approach using the dominant negative properties of certain polymorphisms of the prion protein, such as the Q218K and Q167R mutants. Our objective was to evaluate the therapeutic potential of lentiviral vectors carrying the PrPQ218K and PrPQ167R mutants, in mice, at the terminal stage of the disease. We succeeded in significantly prolonging the survival time of mice of 20%, with two intracerebrally chronic injections of lentiviral vectors carrying the PrPQ167R mutant. All our results not only open the way for new therapeutic strategies against prion diseases but also will benefit for therapies of other neurodegenerative disorders
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Charat, Benjamin. "L'influence des stratégies cognitives métamotivationnelles dans le sevrage tabagique." Toulouse 2, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU20087.
Full textAbstract:
Notre recherche part du constat selon lequel certains états métamotivationnels (Théorie du renversement ; Apter, 1982) seraient associés aux rechutes tabagiques (Cook, Gerkovich, O'Connell, Potocky, 1995). Nous avons alors supposé qu'agir sur ces états par le biais d'une intervention cognitive renforcerait les compétences pour lutter contre les envies de fumer. Aucune recherche n'avait jusqu'alors montré l'efficacité d'une thérapie cognitive métamotivationnelle associant imagerie mentale et utilisation de modalités sensorielles. Dans ce cadre, nous avons exploré les qualités et les limites d'une nouvelle méthode de sevrage. Nous avons comparé deux groupes : avant et après intervention thérapeutique. Le premier groupe (n=36) concerne des patients en sevrage tabagique suivis en thérapie cognitivo-comportementaliste. Le deuxième (n=37) reçoit seulement des séances d'apprentissage relatives aux stratégies cognitives métamotivationnelles. Nous avons utilisé six outils : le test de Fagerström (dépendance physique à la nicotine), le test de Horn (dépendance psychologique et comportementale au tabac), l'E. S. M. A (échelle des styles métamotivationnelles d'Apter), le H. A. D (niveau d'anxiété et de dépression), le questionnaire des stades du changement motivationnel, et le Q. M. S (Questionnaire des Modalités Sensorielles). Les résultats vont dans le sens de nos hypothèses : l'utilisation de stratégies cognitives métamotivationnelles favorise l'abstinence. Nous avons noté de nombreuses différences significatives entre les deux groupes. De multiples interactions positives intra-stratégies métamotivationnelles nous encouragent à poursuivre dans cette voie. Les applications thérapeutiques apparaissent concrètes et efficacesIn tobacco cessation research, some metamotivational states observed by Apter (1982, Reversal Theory) are supposed to be associated with relapse back to smoking (Cook, Gerkovich, O'Connell, Potocky, 1995). Based on these findings, we developed the hypothesis that the resistance against the desire to smoke could be reinforced when treating these states on a cognitive level. No other studies have previously investigated whether a cognitivo-metamotivational therapy coupling mental imagery and sensory methods could be an efficient approach. To verify our hypothesis, we have explored the potential and the limits of the new withdrawal method. We have chosen to compare two groups of tobacco cessation patients, before and after the therapy. The first group of 36 subjects was subjected to a cognitivo-behaviorist approach while the second group of 37 people received only educational training sessions in cognitivo-metamotivational strategy. We have been using six tools: Fagerström (physical dependence), Horn (psychological and behavioural dependence), A. M. S. P (Apter Metamotivational style profile), a test of the motivation level, H. A. D (scale of anxiety & depression) and Q. S. M (questionnaire of Sensory Modality). The results seem to confirm our hypothesis. Using a cognitivo-metamotivational strategy seems to help the patient to stay abstemious. We have noted various differences between the two groups. Several synergetic interactions within the metamotivational strategy are encouraging us to pursue this approach. This type of therapy seems to be well-defined and efficient
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Grassin, Deloire Mathilde. "Stratégies thérapeutiques des lésions démyélinisantes du système nerveux central." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR28717.
Full text
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Dalgalarrondo, Sébastien. "Analyse sociologique des essais thérapeutiques : stratégies des firmes, recherche clinique et activisme thérapeutique : les médicaments contre le virus du SIDA en France." Paris, Institut d'études politiques, 2001. http://www.theses.fr/2001IEPP0004.
Full textAbstract:
Notre thèse porte sur l'introduction en France des médicaments contre le virus du sida sur une période de plus de dix ans (1988 / 1999). Pour en saisir les enjeux, nous avons centré notre étude sur les essais thérapeutiques VIH et les relations entre quatre types d'acteurs : les cliniciens hospitaliers, l'industrie pharmaceutique, les associations de malades et l'Agence nationale de recherche sur le sida (ANRS). L'analyse des conflits, des mobilisations et des controverses qui ont jalonné cette histoire nourrit trois questions transversales. 1) la gestion des conflits d'intérêts entre cliniciens et industriels. Nous avons établi l'existence d'une économie de la recherche spécifique donnant lieu à une restriction des possibles thérapeutiques. En qualifiant cette recherche de "négociée", nous avons voulu mettre en avant le rôle de portier joué par les industriels et l'obligation pour les acteurs de la recherche publique d'intégrer les logiques commerciales des firmes pour mener à bien leurs projets de recherche. 2) les effets de la mobilisation des associations de malades. L'étude de l'activisme thérapeutique nous a permis de définir les limites de l'intervention de ces "experts profanes" dans le domaine de la recherche. Nous avons par ailleurs recusé la validité d'un modèle politique de mobilisation, faisant de la capacité à menacer l'image des firmes et de la pression bruyante et médiatisée exercée sur les pouvoirs publics, les causes du succès des activistes dans ce domaine. Notre analyse s'appuie au contraire sur la forte convergence d'intérêts entre les firmes pharmaceutiques et les associations de malades. 3) l'articulation entre recherche et soins. L'analyse des situations d'écart thérapeutique a mis en évidence les enjeux éthiques liés aux essais cliniques lorsque ceux-ci sont appréhendés par les cliniciens ou les associations comme des alternatives de soin et non plus seulement comme des protocoles de recherche.
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Diallo, Jean-Wenceslas. "Stratégies de lutte contre l'onchocercose, évaluation de l'utilisation du Mectizan (Ivermectine) : le cas du Burkina-Faso." Bordeaux 2, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR25275.
Full text
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Chauvet, Claudia. "Stratégies environnementales et pharmacologiques du traitement de la rechute à la cocaïne : du comportement à la neurobiologie." Poitiers, 2011. http://nuxeo.edel.univ-poitiers.fr/nuxeo/site/esupversions/ac997c1f-a069-4b19-b402-9277166805d2.
Full textAbstract:
L'addiction est une maladie psychiatrique chronique caractérisée par des comportements répétitifs et compulsifs plus ou moins nuisibles pour la santé. L'une des caractéristiques fondamentales à prendre en considération est la rechute, c'est-à-dire la reprise de la consommation de drogue, pouvant survenir après des années d'abstinence. Etudier les déterminants favorisant l'abstinence et diminuant la rechute est indispensable non seulement pour mieux comprendre la toxicomanie mais aussi pour développer des modalités thérapeutiques centrées sur la prévention à long terme. Dans cette optique, l'objectif principal de ma thèse a été l'étude de l'influence de l'environnement enrichi (EE) sur la rechute à la cocaïne. L'EE consiste à fournir aux animaux de laboratoire une stimulation des fonctions sensorielles, cognitives et motrices. Ainsi, l'EE est considéré comme un modèle animal pour étudier les conséquences des conditions de vie positives sur les maladies du cerveau. Par l'utilisation de différents modèles animaux d'addiction à la cocaïne, nous avons mis en évidence que l'EE possède des propriétés curatives, une fois les comportements relatifs à l'addiction installés. Nous avons démontré que l'EE est capable d'éliminer les conséquences comportementales induites par des injections répétées de drogue chez la souris par l'utilisation du modèle animal de sensibilisation comportementale. Nous avons mis en évidence le rôle curatif de l'EE sur la rechute à la cocaïne et sur le comportement de recherche de drogue en général par l'utilisation du modèle animal de préférence conditionnée (PPC). Nous avons ensuite confirmé ensuite le rôle curatif de l'EE chez le rat par l'utilisation du modèle animal de référence pour étudier l'addiction, qui est l'auto-administration de drogue (AA). Ainsi nous avons mis en évidence que l'EE est capable de réduire significativement la rechute induite par les stimuli environnementaux associés à la drogue, la rechute induite par le stress ainsi que de manière plus générale le comportement de recherche de cocaïne après une période de sevrage. Par l'utilisation de la technique d'immunohistochimie de c-Fos, utilisée comme marqueur d'activation neuronale, nous avons amorcé l'étude de la compréhension des mécanismes neurobiologiques qui sous-tendraient les effets bénéfiques de l'EE et nous avons mis en évidence que le rôle curatif de l'EE est parallèle à une inhibition de l'activation des régions cérébrales impliquées dans la rechute. Nous avons mis en avant l'hypothèse selon laquelle les effets « anti-stress » de l'EE représenteraitent un mécanisme clef dans l'établissement de ses propriétés curatives. Selon cette hypothèse, l'EE réduirait l'état émotionnel négatif des individus et les rendrait moins sensibles aux stimuli environnementaux associés à la drogue et réduirait de manière significative la rechute. Mes travaux de thèse ont donc permis de mettre en évidence le rôle curatif de l'EE, en plus de son rôle préventif déjà décrit, en démontrant qu'il diminue le risque de rechute après une période de sevrage. De plus, mes travaux représentent le premier pas vers la compréhension des mécanismes neurobiologiques impliqués dans les effets de l'EE sur la rechute. Ainsi ces travaux ouvrent la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques, comportementales et pharmacologiques pour le traitement de l'addiction, centrées sur la prévention à long terme des risques de rechuteAddiction is a chronic psychiatric disorder caracterised by compulsive and repetitive behaviours, which can have negative influences on health. One of the main characteristic of addiction is relapse even after a long period of withdrawal. Studying factors that can have positive effects on withdrawal and consequently can reduce relapse is of an urgent necessity in order to better understand the phenomenon of addiction but also to develop therapeutic strategies based on long term prevention. In this view, the main goal of my thesis was the study of the influence of environmental enrichment (EE) on relapse to cocaine seeking. EE consists to provide to laboratory animals stimulations of sensory, cognitive and motor functions. With this in mind, EE is considered as a positive animal model to study consequences of positive way of live on brain disorders. By the use of different animal models of addiction, we have shown that EE has curative properties, once related-addiction behaviours are developed. We have demonstrated that EE is able to eliminate behavioural consequences induced by repeated drug injections in mice in an animal model of behavioural sensitization. Moreover, we have shown that EE is also curative in an animal model of conditioned place preference (CPP), as we have demonstrated that EE eliminate the reinstatement of cocaine seeking after exctinction and cocaine seeking behaviour. We have confirmed the curative effects of EE in rats by the use of the animal model of reference to study addiction, self-administration paradigm. With this animal model, we have demonstrated that EE is able to significantly reduced cues- and stress-induced relapse to cocaine seeking and more generally is able to reduce cocaine seeking behaviour after a withdrawal period. By the use of immunohistochemistry technique of c-Fos, a marquor of neuronal activation, we have initiated the understanding of the neurobiological mechanisms underlying the beneficial effects of EE and we have shown that the curative effect of EE is paralleled to an inhibition of activation of brain areas involved in relapse. We hypothesised that the “anti-stress” effects of EE would represent a pivotal mechanism concerning the curative properties of EE. In this view, EE would reduce the negative emotional state of people rendering them less vulnerable to environmental stimuli associated with drugs et would significantly reduce relapse. In addition to the preventive effect of EE previously described, these works of thesis have higtlighed the curative effect of EE, by demonstrating that EE reduces the risk of relapse after a period of withdrawal. Moreover, my works represent the first step in the understanding of the neurobiological mechanisms involved in the beneficial effect of EE on relapse. In conclusion, these works open the way to new therapeutic, behavioural and pharmacologic therapeutics focused on the long term prevention of risk of relapse
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Fouquet, Grégory. "Étude du récepteur SLAMF3 : mécanismes et stratégies thérapeutiques dans les cancers solides." Thesis, Amiens, 2018. http://www.theses.fr/2018AMIE0004/document.
Full textAbstract:
Le Carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer primitif du foie très agressif classé au second rang des cancers en termes de mortalité avec 810 000 décès en 2015. Actuellement, le Sorafenib, un inhibiteur multikinases, est le traitement de référence du CHC de stade avancé. Cependant, avec un taux de réponse objective de 2 à 3%, peu de patients répondent au traitement et lorsqu'ils répondent, l'émergence de résistance est rapidement observée après quelques mois de traitement. Récemment, notre équipe a identifié un récepteur, le SLAMF3, à la surface des hépatocytes et son rôle suppresseur de tumeurs dans le CHC. Durant cette thèse, nous avons démontré l'implication de la voie RB/PLK-1 dans l'inhibition de la prolifération induite par SLAMF3. De plus, SLAMF3 sensibilise les cellules cancéreuses de CHC au Sorafenib. En effet, l'induction de SLAMF3 inhibe l'expression et l'activité du transporteur MRP-1 impliqué dans la résistance aux traitements anti-cancéreux mais également diminue le phénotype pluripotent agressif mis en évidence dans la résistance acquise au Sorafenib. Afin d'induire le rôle suppresseur de tumeurs de SLAMF3 chez les patients, nous avons mis en évidence le rôle de l'histone déacétylase 2 dans la perte d'expression de SLAMF3 dans les cellules cancéreuses. De plus, SLAMF3 est également exprimé dans les tissus bronchiques, colorectaux et mammaires. Comme dans le CHC, l'expression de SLAMF3 est diminuée dans ces différents cancers. Nos résultats suggèrent que l'induction de SLAMF3 par l'inhibition des histones déactylases serait une stratégie thérapeutique potentielle dans la prise en charge des cancers solides et plus particulièrement du CHCHepatocellular carcinoma (HCC) is the most important liver cancer and is the second-one in cancer-related death with 810,000 deaths in 2015. Currently, Sorafenib, a multikinases inhibitor, is standard treatment for advanced HCC. However, with an objective response rate of 2-3%, only few patients respond to Sorafenib and when patients respond, Sorafenib resistance is observed after some months. Recently, our team has identified a receptor, SLAMF3, at hepatocytes cell surface and its tumor suppressor role in HCC. During this thesis, we demonstrate implication of RB/PLK-1 pathway in cell proliferation inhibition by SLAMF3. Moreover, SLAMF3 sensitizes HCC cancer cells to Sorafenib. Indeed, SLAMF3 overexpression decreases expression and activity of MRP-1, a transporter implicated in anti-cancer treatment resistance, and also reduces the pluripotent aggressive phenotype highlighted in acquired-resistance to Sorafenib. To induce the tumor suppressor role of SLAMF3, we highlight implication of histone desacetylase 2 in loss of SLAMF3 expression in HCC cancer cells. To finish, SLAMF3 is also expressed in pulmonary, colorectal and mammary tissues. As observe in HCC, SLAMF3 expression is decreased in these different cancers. We describe, particularly, inhibition of cell migration by SLAMF3 by reducing Ca2+ influx in mammary cancer cells. Our results suggest a new therapeutic strategy based on SLAMF3 expression induction by histone desacetylase 2 inhibition in solid cancers treatment, and more particularly in HCC
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Kourilsky, Françoise. "Psychothérapie stratégique et constructiviste : étude des interactions et des stratégies d'influence dans le dialogue thérapeutique." Besançon, 1996. http://www.theses.fr/1996BESA1013.
Full text
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Labeyrie, Paul-Emile. "Amélioration des stratégies thérapeutiques dans la pathologie anévrysmale intracânienne." Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMC404/document.
Full textAbstract:
L'anevrysme intracrânien (AIC) est une anomalie morphologique spécifique des artères cérébrales exposant au risque, particulièrement grave, de saignement intracrânien. Malgré les progrès établis dans le traitement curatif , aucun traitement préventif de la formation des AIC n’a été prouvé chez l’Homme. L’absence de traitement non invasif et l’absence de consensus sur le traitement des AIC non rompus sont le corolaire direct d’un manque de connaissance des mécanismes physiopathologiques de la maladie anévrysmale.L’ensemble du travail exposé ici a eu pour but de mieux comprendre les mécanismes de la pathologie anévrysmale intracrânienne pouvant être la base de nouvelles stratégies préventive améliorant le traitement des AIC.Nous avons tout d'abord étudié l'influence des anomalies du tissus de soutien des artères cervicales sur la formation des AIC. Au cours de cette étude, nous avons réalisé une étude cas-témoins dont l’objectif principal était d’étudier l’association entre les anomalies morphologiques des artères cervicales et la présence d’un AIC. Les objectifs secondaires étaient premièrement d’examiner si cette association variait selon le caractère rompu ou non de l’anévrisme et deuxièmement d’examiner si la sévérité des anomalies artérielles cervicales était liée à la sévérité de la pathologie anévrismale. Nous rapportons que la prévalence des anomalies angiographiques chez les patients porteurs d’AIC est élevée. De plus l’incidence d’une pathologie rare, la dysplasie fibro-musculaire est très élevée chez les patients porteurs d’AIC comparativement à la population générale. La présence des anomalies angiographiques n’a aucun impact sur l’évolution naturelle des AIC vers la rupture, ni sur d’autres aspect comme leur taille, leurs nombres ou leur forme. Dans le cadre de notre étude, nous pensons que l’association entre les anomalies angiographiques et les AIC semble être expliquée par l’hypothèse d'une vulnérabilité du tissu de soutien pariétal (condition pathologique particulière de la paroi artérielle à l’origine de la formation des AIC). Cette condition pathologique, affecterait de manière diffuse la vascularisation cérébrale et les artères cervicales. Les AIC seraient ainsi des manifestations cliniquement « bruyantes » de pathologies vasculaires plus silencieuses affectant la paroi de l’ensemble des vaisseaux. Les anomalies morphologiques des artères cervicales témoignent de façon sensible mais très peu spécifique de l’association des pathologies du tissu de soutien avec la présence d’AIC.Dans une deuxième partie nous essayons de décrire et de caractériser une voie inédite de la formation et de la croissance des AIC, la voie de la fibrinolyse via l'activateur de plasminogène de type tissulaire (tPA). Nos données suggèrent que le tPA présent dans la circulation sanguine est suffisant pour favoriser la formation et la rupture des anévrismes. Nous avons donc proposé que le tPA vasculaire était un des responsables de la formation des AIC. Nous avons également constaté une certaine continuité dans le temps de l'influence du tPA sur le remodelage matriciel. Nous avons donc proposé le tPA vasculaire comme une nouvelle cible possible pour prévenir la progression et la rupture des AIC. Différentes expériences ont été entreprise pour inhiber sélectivement le tPA et les résultats préliminaires sont encourageants et ouvrent la voie à une stratégie thérapeutique non invasive inédite. On peut aussi imaginer que ces différentes approches puissent être combinées entre elles et avec des agents matriciels ciblant directement l’activité du tPA dans la paroi des AIC. L’amélioration des stratégies thérapeutiques dans la pathologie anévrysmale intracrânienne est définitivement un axe de recherche dont les possibilités sont immenses et les résultats nécessaires et attendusIntracranial aneurysm (IA) is a specific morphological abnormality of the cerebral arteries that exposes to devastating intracranial bleeding. Despite the progress made in the curative treatment, no preventive treatment of IA formation has been proven in humans. The lack of non-invasive treatment and consensus on the treatment of unruptured IA are the consequences of the lack of knowledge of the physiopathological mechanisms of aneurysmal disease. All of the work presented here aims to better understand the mechanisms of intracranial aneurysmal pathology, which may be the basis of new preventive strategies improving the treatment of IA.We first studied the influence of cervical artery abnormalities on IA formation. In this study, we performed a case-control study whose main objective was to study the association between morphologic abnormalities of cervical arteries and the presence of IA. The secondary objectives were first to examine whether this association varied according to whether or not the aneurysm was broken, and secondly to examine whether the severity of the cervical arterial abnormalities was related to the severity of the aneurysmal pathology. We report that the prevalence of angiographic abnormalities in patients harboring IA is high. In addition, the incidence of a rare pathology, fibro-muscular dysplasia is very high in patients with IA compared to the general population. The presence of angiographic abnormalities has no impact on the rupture of the IA, nor on other aspects such as their size, numbers or shape. In our study, we believe that the association between angiographic abnormalities and IA seems to be explained by the hypothesis of a vulnerability of the arterial wall (a particular pathological condition of the arterial wall at the origin of IA formation). This pathological condition would affect the whole cerebral vasculature and cervical arteries. IA would thus be the clinical manifestations of more silent vascular pathologies affecting the wall of all vessels. The morphological abnormalities of the cervical arteries testify sensitively but not very specifically of the association of the arterial wall diseases with the presence of IA.In a second study, we try to describe and characterize an unprecedented pathway of formation and growth of IA : the pathway of fibrinolysis via tissue-type plasminogen activator (tPA). Our data suggest that tPA present in the bloodstream is sufficient to promote formation and rupture of aneurysms. We therefore proposed that vascular tPA was one of those responsible for training IA. We also noted a certain continuity in the time of the influence of the tPA on the matrix remodeling. We therefore proposed vascular tPA as a possible new target to prevent progression and rupture of IA. Various experiments have been undertaken to selectively inhibit tPA and the preliminary results are encouraging and open the way to an unprecedented non-invasive therapeutic strategy. It is also conceivable that these different approaches could be combined with each other and with matrix agents directly targeting tPA activity in the AIC wall. The improvement of therapeutic strategies in intracranial aneurysmal pathology is definitely an topic of research whose possibilities are huge and the results necessary and expected
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Delaunay, Isabelle. "La mucoviscidose : complications infectieuses pulmonaires : stratégies thérapeutiques médicale et chirurgicale, à propos de 4 observations d'adultes jeunes." Caen, 1990. http://www.theses.fr/1990CAEN3097.
Full text
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Burgoyne, Vicky. "L'alliance thérapeutique en psychothérapie interculturelle, telle que relatée par des psychologues québécois." Thèse, Université de Sherbrooke, 2014. http://hdl.handle.net/11143/5421.
Full textAbstract:
Les psychologues québécois sont de plus en plus amenés à intervenir auprès d'une clientèle de diverses origines ethniques, notamment dans la métropole que constitue la grande région montréalaise. Ceux-ci se trouvent ainsi souvent à adapter leurs interventions en fonction de divers cadres de référence culturels. Dans un contexte de psychothérapie interculturelle, les difficultés provenant des différences culturelles du psychothérapeute et du client d'origine ethnique différente peuvent entraver la qualité de la relation thérapeutique et, par conséquent, nuire à l'efficacité du processus thérapeutique. La connaissance de la perspective des professionnels est donc importante afin d'améliorer la qualité des interventions offertes à de tels clients. Ainsi, l'objectif général de la présente étude est de mettre en évidence et de mieux comprendre le vécu expérientiel de psychologues en lien avec l'alliance thérapeutique en contexte de psychothérapie interculturelle, et ce, par la voie d'une recherche qualitative. Aussi, de façon plus spécifique, les objectifs de cette recherche sont d'explorer l'expérience de psychologues québécois qui reçoivent des clients d'une origine ethnique différente de la leur, notamment de façon à: 1) en cerner les particularités; 2) relever les facteurs liés à la diversité culturelle qui peuvent nuire à l'établissement et au maintien de l'alliance thérapeutique; 3) identifier les stratégies adaptatives qu'adoptent ces psychologues pour contrer les obstacles à l'alliance thérapeutique liés à la différence culturelle. À cette fin, 8 psychologues québécois, pratiquant la psychothérapie interculturelle de type individuel avec une clientèle adulte dans la grande région de Montréal, ont été rencontrés dans le cadre d'entrevues individuelles semi-structurées. Une analyse thématique des données recueillies a permis de cerner différents aspects signifiants dans la relation thérapeutique interculturelle, lesquels sont classés en six grandes catégories: 1) la perception du psychologue de la relation thérapeutique avec un client d'origine ethnique différente; 2) la perception du psychologue de son rôle en tant que professionnel; 3) les contributions du client et du psychologue à l'alliance thérapeutique en contexte de psychothérapie interculturelle; 4) les obstacles à l'alliance thérapeutique; 5) les stratégies adaptatives du psychologue pour contrer les obstacles à l'alliance thérapeutique; 6) les aspects positifs rencontrés par le psychologue dans l'expérience de la relation psychologue-client en intervention interculturelle. Un cadre d'analyse psychodynamique permet d'exposer les transferts et contre-transferts personnels et culturels qui influencent la relation thérapeutique interculturelle. Malgré certaines limites méthodologiques, tel le nombre restreint de l'échantillon ou certains inhibiteurs affectant la capacité des participants à relater leur expérience, les propos recueillis tracent un portrait riche des enjeux qui peuvent affecter l'établissement et le maintien de l'alliance thérapeutique en contexte interculturel. Plusieurs avenues de recherche sont suggérées, à la lumière de la présente étude.
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Cozic, Mariannick. "Evaluation médico-économique de stratégies thérapeutiques : le cas de la chirurgie de l'épilepsie." Montpellier 1, 2002. http://www.theses.fr/2002MON10047.
Full textAbstract:
Ce travail s'inscrit dans la problématique générale de l'évaluation médico-économique des actions de santé. Le traitement chirurgicale constitue une stratégie thérapeutique alternative au traitement médicamenteux pour certains types d'épilepsie. De nombreux travaux ont démontré l'efficacité clinique de la chirurgie de l'épilepsie. Malgré ces résultats encourageants, le problème du coût de cette chirurgie se pose. Les principaux objectifs de notre étude sont les suivants : évaluer les coûts directs et les résultats de la chirurgie de l'épilepsie et les relier à ceux du traitement médicamenteux au sein d'une analyse coût-efficacité. Nous comparons les deux stratégies grâce au ratio coût-efficacité marginal ; pour cela, nous utilisons les modèles de Markov. Notre principale conclusion est que, à condition de se placer dans une perspective de long terme, le traitement chirurgical de l'épilepsie, lorsqu'il est indiqué médicalement, apparaît être une stratégie thérapeutique coût-efficace.
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Ehinger, Yann. "Stratégies de stimulation du transport axonal endogène du Bdnf comme piste thérapeutique dans le syndrome de Rett." Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0142/document.
Full textAbstract:
Chez l’homme, des mutations dans le gène MECP2 sont à l’origine de maladies neurologiques dont la principale est le Syndrome de Rett (RTT). Le décours de la pathologie est caractérisé par un arrêt du développement entre 6 et 18 mois après la naissance, suivi par un ensemble de signes cliniques, dont une phase de régression importante avec des troubles moteurs, autonomes et cognitifs. Parmi les facteurs qui participent au développement de la pathologie, le BDNF joue un rôle clé. En effet l'expression du Bdnf est diminuée de moitié dans le système nerveux central en l’absence de celui-ci. C'est un acteur prépondérant dans l’apparition et dans la progression du phénotype anormal des neurones dans cette pathologie et donc une excellente cible thérapeutique. L’utilisation directe du Bdnf n’est actuellement pas envisageable car cette protéine ne traverse pas la BHE et que son temps de demi-vie est très court. Nous avons donc élaboré des stratégies alternatives afin d’agir indirectement sur le Bdnf, de façon à stimuler son transport vésiculaire et compenser les déficits en contenus, par une augmentation de sa biodisponibilité et de sa libération à la synapse. Dans cette optique j’ai utilisé deux approches visant à stimuler le transport axonal du Bdnf par la phosphorylation d'Htt afin d’augmenter la vitesse de transport antérograde de vésicules de Bdnf dans les neurones. Mes conclusions sont que la phosphorylation d'Htt corrige le déficit de transport axonal du Bdnf in vitro. Elle permet d'améliorer la survie et certains symptômes de la souris modèle de RTT. Cette phosphorylation apparait ainsi comme une piste thérapeutique intéressanteRett syndrome (RTT) is a severe neurological disorder caused by mutations in the MECP2 gene, located on the X chromosome. After a period of apparent normal development, females with MECP2 mutations undergo a regression of early developmental milestones, resulting in the deterioration of motor skills, eye contact, speech, and hand movements and ultimately resulting in severe breathing disturbances, as the disease progresses, and severe handicap. Bdnf, a neuronal modulator that plays a key role in neuronal survival, development, and plasticity has been found to be one of the main factors altered in the absence of Mecp2. The Bdnf pathway is one of the most appealing pathways to target in RTT. Bdnf itself is unable to cross the blood-brain barrier (BBB) and needs to be indirectly activated. Thus, we developed an indirect strategy to enhance Bdnf trafficking in neurons. Huntingtin (Htt) phosphorylation of Serine 421 enhances Bdnf transport and promoting Htt phosphorylation may restore Bdnf homeostasis in Mecp2 KO brain. We tested this possibility using two approaches to promote Htt phosphorylation of S421 in Mecp2-deficient neurons and Mecp2 KO mice. We evaluated the consequences of Htt S421 phosphorylation on BDNF axonal trafficking in projecting corticostriatal neurons in vitro, and in vivo on the behavior of Mecp2 KO mice. Our findings demonstrate that pharmacological and genetic stimulation approaches correct Bdnf trafficking in vitro and improve longevity and behavioural features in Mecp2 KO mice. Htt S421 phosphorylation appears to be a possible target for the development of treatments in RTT
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Begou, Mélina. "La souris KO STOP : modèle pour l'étude de la physiopathologie de la schizophrénie et pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques." Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10211.
Full textAbstract:
Les souris KO STOP présentent des troubles comportementaux mimant différents symptômes de la schizophrénie associés à une transmission glutamatergique réduite et à une transmission dopaminergique exacerbée, anomalies correspondant aux hypothèses neurochimiques de la schizophrénie. Les altérations retrouvées chez les souris KO STOP sont améliorées par les neuroleptiques ; les souris KO STOP constituent donc un très bon modèle pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ainsi, nous avons testé l’épothilone D et montré qu’il améliore de nombreuses altérations retrouvées chez les souris KO STOP ; Il représente un traitement innovant très prometteur. Les souris KO STOP présentent une progression au cours du temps des anomalies comportementales. Les souris KO STOP constituent donc un modèle pour étudier le décours temporel de la schizophrénie et pour comprendre les facteurs intervenant dans l’apparition des symptômes à l’adolescenceSTOP null mice exhibit many behavioural disturbances mimicking schizophrenia symptoms associated with a reduced glutamatergic transmission and an exacerbated dopaminergic one, alterations suitable with the neurochemical hypothesis of schizophrenia. Alterations displayed by STOP null mice are alleviated by a neuroleptics treatment. Thus, STOP null mice represent a useful tool to develop new therapeutic strategy. Then, we tested Epothilon D, a antimitotic agent, and showed that it improves many alterations seen in STOP null mice, more especially cognitive deficits. It represents an exciting innovative treatment. Finally, STOP null mice exhibit a progression of behavioural defects over time suggesting that juvenile STOP null mice exhibit only subtle alterations in dopaminergic reactivity without major glutamatergic disturbance. STOP null mice provide thus a model to study the time course of schizophrenia and to identify factors leading to the onset of the disease in the late adolescence
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Branly, Thomas. "Développement de nouvelles stratégies thérapeutiques des affections articulaires : évaluation du potentiel thérapeutique des chondrocytes et des cellules souches de moelle osseuse : vers l’industrialisation de cellules médicaments en santé équine." Caen, 2016. http://www.theses.fr/2016CAEN2068.
Full textAbstract:
Du fait de la faible capacité de réparation intrinsèque de la matrice extracellulaire cartilagineuse par les chondrocytes, les affections locomotrices constituent la première cause de baisse de performances et d’arrêt de la carrière du cheval sportif. Afin de proposer des approches pertinentes pour la réparation du cartilage lésé, les cellules souches mésenchymateuses (CSMs) de moelle osseuse constituent des candidates prometteuses car elles possèdent un potentiel prolifératif important et peuvent se différencier en chondrocytes. Nous avons isolé ces cellules et nous avons montré que ces dernières possèdent les critères de définition des CSMs en plus de synthétiser un cartilage de type hyalin, riche en collagène de type II, lorsque les cellules sont mises en culture en hypoxie, au sein d’éponges de collagène de type I et en présence de facteurs chondrogéniques tels que la BMP-2 et le TGF-β. Cependant, une forte expression persistante de collagène de type I, marqueur spécifique du fibrocartilage, subsiste. Pour y remédier, des siRNAs ont été transfectés et nous avons pu ainsi diminuer son expression. Des essais in vivo en clinique équine ont par ailleurs été menés, afin de développer un modèle d’arthropathie induite et prouver l’intérêt de l’utilisation de CSMs comme « cellule-médicament ». Nos résultats montrent que leur utilisation sous forme indifférenciée stimule la réparation cartilagineuse. Par ailleurs, des premiers résultats suggèrent que leur utilisation sous forme différenciée mène à une fusion du substitut cartilagineux au cartilage sous-jacent. L’ensemble de ces résultats confirme la pertinence du développement de telles stratégies dans le modèle équinDue to the low intrinsic ability to repair cartilage extracellular matrix by chondrocytes, locomotor disorders are the leading cause of loss of performance and termination of the career of racehorses. To provide relevant strategies to repair injured cartilage, mesenchymal stem cells (MSCs) from bone marrow are found to be relevant candidates because they have a large proliferative potential and a chondrocyte differentiation ability. We were able to isolate such cells on all samples obtained, and we showed that they possess the criteria for defining MSCs. In addition, these cells synthesize a hyaline type cartilage rich in type II collagen, when cells are cultured in hypoxia within sponges of type I collagen in the presence of chondrogenic factors such as BMP-2 and TGF-β. However, a persistent high expression of type I collagen, a specific marker of fibrocartilage, remains. To remedy this, siRNAs were transfected and we were able to decrease its expression. In vivo clinical trial in horse have also been performed on a model of induced arthropathy and we demonstrated the value of using MSCs as “cell-drug”. Our results show that in undifferentiated form their use is tolerated by the experimental horses, in addition to stimulating cartilage repair. Moreover, initial results suggest that their use in a differentiated form leads to fusion of the cartilaginous substitute to the underlying cartilage. All these results confirm the relevance of the development of such strategies in the equine model
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Baeza, Carole. "La démarche des carnets de route : trajet de formation et action de santé, explicitation des tactiques et des stratégies d'alcooliques abstinents." Nantes, 2006. http://www.theses.fr/2006NANT3002.
Full textAbstract:
L'épreuve de la maladie et la domination de l'alcool provoquent chez l'alcoolomane, un grand désordre. Une fois le sujet sevré physiquement du produit, celui-ci va chercher à s'en protéger. Parmi les formes de résistances possibles, nous avons retenu l'acceptation de la domination du toxique pour s'en servir d'arme et par là-même, entreprendre une expérience positive de santé, avec l'abstinence pour norme. C'est à ce stade que nous situons notre recherche : sur les processus d'accrochage et de décrochage au toxique. Pour les découvrir, nous avons élaboré un protocole de formation reposant sur l'écriture créative. Durant une année, trois abstinents vont consigner dans un carnet de route des fragments de phrases, d'images et de dessins retraçant leur parcours. Notre première hypothèse suppose que griffonner, écrire au-delà des mots pourrait être un complément, un à côté de l'écriture qui mettrait en image l'indicible. Pourrions-nous y trouver des alliances possibles entre le cognitif et le visuel au profit d'une meilleure communication ? Notre deuxième hypothèse place les carnets de route dans une démarche esthétique de soin qui peut soutenir dans la relecture existentielle et mettre en exergue les tactiques et les stratégies déployées pour se distancier et s'émanciperThe trials of addiction throw an alcoholic's life into complete chaos. Once free from alcohol's physical domination, the alcoholic will try to protect himself from this toxic substance. Among possible defense strategies, we chose the acceptance of powerlessness over alcohol as a tool for developing a positive health attitude where abstinence is the norm. We chose to concentrate on the processes of addiction and recovery, centering our research on a self-exploratory path of creative writing. For one year, three sober alcoholics described their journey with alcohol in a "road book" complete with text, pictures, and drawings. We aimed to validate the hypothesis that doodling and sketching - writing beyond words - could complement writing in its expression of the unspeakable. Could alliances be found between visual perception and cognitive understanding to improve and enrich communication? We also considered creative writing esthetically, as an existential analysis to uncover resistance strategies developed to escape alcohol and start anew
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Imbert, Marine. "Evaluation de différentes stratégies thérapeutiques antisens pour le traitement de la maladie de Huntington." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLV044/document.
Full textAbstract:
La maladie de Huntington (MH) est causée par une expansion de répétitions CAG sur l’exon 1 du gène huntingtine (htt), codant pour une protéine mutée. Il a été montré que la diminution d’expression de cette protéine est une piste thérapeutique très prometteuse. Dans ce projet, nous avons étudié et comparé trois approches dites «antisens» : une stratégie allèle non-spécifique, visant à diminuer de manière générale l’expression de htt ; une stratégie allèle spécifique ciblant les répétitions CAG afin d’impacter préférentiellement l’allèle muté ; et enfin une stratégie de saut d’exon permettant d’enlever des sites de clivage à l’origine d’une forme raccourcie et toxique de la protéine htt. Nous avons évalué ces approches grâce à deux outils différents : les tricyclo-DNA (TcDNA), qui sont une nouvelle classe d’oligonucléotides antisens (AON) plus performante que les chimies précédentes, et le système U7snRNA vectorisé, permettant d’induire une expression stable des séquences antisens. Dans un premier temps, ces différentes molécules ont été évaluées in vitro dans des lignées de fibroblastes de patients en quantifiant le niveau d’ARNm et de protéines htt par RTqPCR et Western blot respectivement. Par la suite, les séquences les plus efficaces in vitro ont été sélectionnées et les AON et AAV-U7snRNA correspondants ont été injectés en intracérébroventriculaire (ICV) dans un modèle murin de la MH (souris YAC128). Les résultats les plus encourageants ont été obtenus avec le TcDNA-NS (pour allèle Non Spécifique), permettant une diminution significative de l’expression de htt dans le cortex, l’hippocampe et le striatum 2 et 6 semaines après une injection ICV. Ces résultats prometteurs suggèrent le potentiel des TcDNA comme nouvel outil thérapeutique pour la MHHuntington’s disease (HD) is caused by a CAG repeat expansion in the exon 1 of huntingtin gene (htt), encoding for a mutant protein. It has been shown that the silencing/down regulation of huntingtin protein is a promising therapeutic lead. In this project, I have explored and compared three strategies using the antisense approach: a non-allele specific strategy, aiming to silence the global expression of htt; an allele specific strategy targeting CAG repeats to silence preferentially the mutant allele; and an exon-skipping strategy in order to remove cleavage sites which originally cause a shorter and toxic form of the htt protein. These strategies have been evaluated using two different tools: tricyclo-DNA (TcDNA), a new class of antisense oligonucleotides (AON) more efficient than the previous chemistries, and a vectorized approach using U7snRNA system allowing a stable expression of antisense sequences. Firstly, these different molecules have been assessed in vitro in HD fibroblasts quantifying mRNA and htt protein levels with RTqPCR and Western blot respectively. Subsequently, the most efficient sequences have been selected and intracerebroventricular (ICV) injections have been performed with corresponding AON and AAV-U7snRNA in a HD mouse model (YAC128). The most encouraging results have been obtained with the TcDNA-NS (for Non Specific allele), allowing a significant decrease of htt expression in cortex, hippocampus and striatum 2 and 6 weeks after ICV injection. These promising results suggest the potential of TcDNA as a new therapeutic tool for HD
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Kremer, Laurent. "Caractérisation d'un nouveau modèle animal de polyradiculonévrite chronique et développement de stratégies thérapeutiques." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ058/document.
Full textAbstract:
La polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) est une pathologie neurologique auto-immune du système nerveux périphérique dont la physiopathologie est actuellement mal connue, pour laquelle les options thérapeutiques sont peu nombreuses et dont il n’existe pas de modèle animal fiable. Le premier objectif de ce travail était de valider et de caractériser un modèle animal de PIDC par immunisation de rat Lewis avec le peptide P0(180-199) palmitoylé. Les animaux ont développé une pathologie chronique ou à rechute qui a pu être caractérisée aux plans clinique, histologique, électrophysiologique et immunologique. Les résultats sont en faveur d’un modèle fiable et reproductible mimant bien la PIDC humaine. Le deuxième objectif de ce travail était de tester, sur notre modèle, le fingolimod, modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate, comme potentiel traitement de la pathologie. Le fingolimod a permis, dans notre modèle, de diminuer la sévérité et la chronicité de la maladie, d’améliorer les paramètres électrophysiologiques, de diminuer l’infiltration par les cellules inflammatoires et les anomalies immunologiquesChronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is an autoimmune pathology of the peripheral nervous system whose pathophysiology is currently poorly understood, for which there are few therapeutic options and no reliable animal model. The first aim of this work was to validate and characterize an animal model of CIDP by immunization of rat Lewis with the palmitoylated peptide P0(180-199). The animals developed a chronic or relapsing pathology that could be characterized clinically, histologically, electrophysiologically and immunologically. The results are in favor of a reliable and reproducible model that mimics the human CIDP. The second aim of this work was to test, on our model, the fingolimod, sphingosine 1-phosphate receptor modulator, as potential treatment of the pathology. In our model, fingolimod has reduced the severity and the chronicity of the disease, improved electrophysiological parameters, reduced infiltration by inflammatory cells and recue immunological abnormalities
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Bock, Dumas Élodie de. "Identification de stratégies d’analyse de variables latentes longitudinales en présence de données manquantes potentiellement informatives." Nantes, 2014. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=ed3dcb7e-dec1-4506-b99d-50e3448d1ce4.
Full textAbstract:
Le but de cette étude était d'identifier des stratégies pour analyser des variables latentes longitudinales (patient reported outcomes – PRO) en présence de données manquantes potentiellement informatives. Des modèles, issus de la thérorie classique des tests et de la famille des modèles de Rasch, ont été comparés. Dans le but d'obtenir une comparaison objective de ces méthodes, des études de simulation ont été mises en place. De plus, des exemples illustratifs ont été analysés. Ce travail de recherche a montré que la méthode issue des modèles de la famille de Rasch donne de meilleurs résultats que l'autre méthode dans certaines conditions, surtout du point de vue de la puissance. Cependant, des limites ont été mises en évidence. De plus, des résultats ont été obtenus concernant les conditions d'utilisation de l'imputation par la moyenneThe purpose of this study was to identify the most adequate strategy to analyse longitudinal latent variables (patient reported outcomes) when potentially informative missing data are observed. Models coming from classical test theory and Rasch-family were compared. In order to obtain an objective comparison of these methods, simulation studies were used. Moreover, illustrative examples were analysed. This research work showed that the method that comes from Rasch-family models performs better than the other in some circumstances, mainly for power. However, limitations were highlighted. Moreover, some results were obtained about personal mean score imputation
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Said, Alhabibi Toihiri. "Recherche sur de nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant des vecteurs huileux végétaux dans la modulation du stress oculaire d'origine toxique." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05P627.
Full textAbstract:
L’œil est un organe exposé à de nombreux stress responsables de pathologies oculaires pour lesquelles certaines stratégies thérapeutiques nécessitent des excipients huileux. L’objectif de nos travaux a été d’évaluer la cytotoxicité sur des cellules conjonctivales humaines, le pouvoir anti-UV, les propriétés antioxydantes, l’innocuité et la tolérance des vecteurs huileux existants ; Zea mays, Ricinus communis, Olea europaea, et des nouveaux vecteurs ; Calophyllum inophyllum, Aleurites moluccana, Camelina sativa. Nous avons envisagé des nouvelles applications thérapeutiques pour les vecteurs les plus prometteurs et avons exploré l’action des plus performantes sur un modèle de cicatrisation cornéenne chez le Lapin. Nos travaux nous ont permis d’établir un modèle d’étude directe des huiles in vitro sur des cellules vivantes et contribuent à une meilleure compréhension de la régulation des acides gras de la membrane et pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiquesEye is an organ exposed in of numerous stress responsible in ocular pathologies for which certain therapeutic strategies require oily excipients. The objective of our study was to evaluated the cytotoxicity on human conjunctiva cells, anti-UV and antioxidants properties, and the tolerance of the existing oily vectors ; Zea mays, Ricinus communis, Olea europaea and the news vectors Calophyllum inophyllum, Aleurites moluccana, Camelina sativa. We envisaged new therapeutic applications for the most promising vectors and investigated the action of the most powerful on a model of corneal healing to the Rabbit. Our works allowed us to establish a model of direct study of in vitro oil on living cells and contribute to a better understanding of the regulation of the fatty acids of the membrane and could open the way to new therapeutic strategies
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Rakic, Rodolphe. "Nouvelles stratégies thérapeutiques des affections articulaires du cheval : évaluation du potentiel thérapeutique des chondrocytes autologues et des cellules souches de cordon ombilical (sang et gelée de Wharton) : vers l'industrialisation de cellules médicaments." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMC406/document.
Full textAbstract:
Les affections articulaires touchant le cartilage, telles que les lésions focales et l’arthrose, correspondent aux principales causes de baisse de performance et d’arrêt prématuré de la carrière sportive du cheval. Ainsi, le traitement des affections du cartilage représente un enjeu vétérinaire majeur dans le monde équin, du fait des importantes pertes financières qu’elles occasionnent à la filière. Les faibles capacités de réparation intrinsèque du cartilage, ainsi que l’absence de thérapie à long terme des dommages cartilagineux, nécessitent le recours à des thérapies de nouvelles générations telle que l’ingénierie tissulaire du cartilage. Dans ce cadre, notre étude s’est attachée à comparer différents types cellulaires pour la génération de cartilage in vitro, afin d’envisager une implantation pour traiter les atteintes cartilagineuses chez le cheval. Une technique initialement développée chez l’Homme, la transplantation de chondrocytes autologues, représente toujours un « gold standard » en ingénierie tissulaire du cartilage. Dans ce travail de thèse, après avoir développé une nouvelle génération de substitut cartilagineux de haute qualité biologique, à partir de chondrocytes articulaires équins, des limites techniques et biologiques inhérentes au type cellulaire persistent. Ainsi, nos travaux se sont tournés vers la recherche de types cellulaires alternatifs. Les cellules souches/stromales mésenchymateuses (CSM) néonatales issues de cordon ombilical telles que les CSM de sang placentaire (CSM-SPL) et les CSM de gelée de Wharton (CSM-GW) pourraient représenter un avantage thérapeutique du fait de leur isolement non-invasif, de leur forte prolifération cellulaire et de leur capacité de différenciation en chondrocyte. Il est néanmoins indispensable de définir le meilleur candidat thérapeutique, parmi ces deux sources cellulaires, pour l’obtention d’un substitut cartilagineux de qualité biologique optimale. Ces résultats de thèse ont montré d’importantes différences dans le processus de chondrogenèse de ces deux sources de CSM néonatales et plaident en faveur de l’utilisation des CSM-SPL dans le cadre d’une stratégie thérapeutique d’ingénierie tissulaire du cartilage équin. Ces travaux ont permis une meilleure compréhension de la biologie du chondrocyte et des CSM. De surcroît, ces travaux permettent d’envisager de futurs essais cliniques chez le cheval, afin de traiter les affections articulaires de ce modèle gros animalArticular cartilage disorders, such as focal defects and osteoarthritis, are the main causes of decreased performance or early retirement of sport- and racehorses. Thus, cartilage disorders represent a major veterinary issue in the equine industry, due to significant financial losses. Poor intrinsic cartilage repair properties and the absence of long- term therapy for cartilage defects lead to the development and use of new generation therapies such as autologous chondrocytes implantation. In this context, our study aimed to compare different cell types for the in vitro cartilage generation, in order to implant the biological substitute to treat cartilage defects in the horse. A therapeutic strategy initially developed in human medicine, the autologous chondrocytes transplantation, always represents a "gold standard" in cartilage tissue engineering. In the present study, after developing a new generation of cartilaginous substitute of high biological quality, composed of equine articular chondrocytes, technical and biological limits inherent to the cell type persist. Thus, we have used alternative cell types such as neonatal mesenchymal stem/stromal cells (MSCs) from umbilical cord, such as umbilical cord blood MSC (UCB-MSCs) and umbilical cord matrix or Wharton jelly MSCs (UCM- MSCs). These MSCs sources could represent a therapeutic advantage due to their non-invasive isolation, their high cell proliferation and their ability to differentiate into chondrocytes. Nevertheless, it is essential to define the best therapeutic candidate between these two MSCs sources, to obtain an optimal quality for the neocartilaginous substitute. Our data highlighted important differences in the chondrogenesis process of these two neonatal MSCs sources, allowing us to consider UCB-MSCs as the best therapeutic candidate for equine cartilage tissue engineering. This work allows a better understanding of the chondrocyte and MSCs biology. Moreover, this work leads the way to setting-up future clinical trials in the horse, in order to treat articular defects of this large animal model
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Muller, Christophe. "Régénération et restauration fonctionnelle après atteinte cérébrale chez le rat adulte : une approche préclinique combinant plusieurs stratégies thérapeutiques." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6128.
Full textAbstract:
Les atteintes cérébrales chez les mammifères adultes ont longtemps été considérées comme irréversibles. On sait la régénération au sein du SNC est cependant possible à condition de fournir aux neurones un environnement propice à l'expression de leur potentiel de plasticité, ce qui ouvre des perspectives thérapeutiques inespérées. Ce travail de thèse, s’appuyant sur un modèle de lésion par aspiration des voies septo-hippocampiques dorsales chez le Rat, s’est focalisé sur la promotion des processus de régénération à l’aide de nouveaux traitements, utilisés seuls ou en combinaison. Les résultats ont permis de mettre en évidence les effets bénéfiques, sur les plans fonctionnel et structurel, d'un traitement à large spectre d’action combinant une polyamine, la Putrescine, et un agent anti-inflammatoire réduisant la dégradation de cette dernière, l’Aminoguanidine. Associé avec l’implantation d’un biomatériau comme pont de régénération dans la cavité lésionnelle, et renforcé par des traitements (enrichissement des conditions d'élevage et/ou administration d’agents synthétiques de régénération) ciblant la biodisponibilité des facteurs neurotrophiques endogènes, ce traitement a permis de réduire certains déficits comportementaux en favorisant la plasticité neuronale. Cependant, ces résultats très encourageants ont été limités par la dégradation trop rapide des biomatériaux implantés, empêchant les fibres nerveuses de reconnecter leur cible. Au vu de la complexité des mécanismes mis en jeu dans le cerveau, l’optimisation de traitements complémentaires et synergiques apparaît indispensable pour contrer les divers obstacles s’opposant à la reconstruction de voies nerveuses léséesDamage to the adult mammal brain has been considered to be irreversible for a long time. We know now that regeneration can occur in the CNS, provided a permissive environment is furnished to neural cells to stimulate their inherent growth capacity. This introduces new regrading brain damage therapeutic opportunities. Based on an aspirative lesion of the Rat dorsal septo-hippocampal pathways, the current thesis tried to promote CNS regeneration processes by testing individually or in combination several new treatments. The results highlight the functional and structural beneficial effects of a wide-range treatment consisting of a polyamine, the putrescine, combined with an anti-inflammatory agent, the aminoguanidine, which also reduces the polyamine degradation in to toxic metabolites. In association with a biomaterial implanted as a recovery bridge in the lesion cavity, and reinforced by others treatments targeting the bioavailability of endogenous neurotrophic factors (enriched housing and/or administration of synthetic regenerating agents), this treatment reduced some of the lesion induced behavioral deficits by improving neuronal plasticity. However, these encouraging results have been limited by the too rapid degradation of the biomaterial, preventing the neural fibers from reaching and reconnecting the target structure. Given the complex intricate mechanisms involved in brain regenerative processes, the optimization of complementary and synergistic treatments appears to be essential to overcome the various obstacles opposed to the reconstruction of lesioned neural pathways
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Escriou, Catherine. "Étude préclinique de deux stratégies thérapeutiques systémiques de la myopathie de Duchenne dans le modèle canin GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy) : surexpression de l'utrophine par la voie du monoxyde d'azote, thérapie cellulaire médiée par la greffe de moelle osseuse." Paris 12, 2004. http://www.theses.fr/2004PA120006.
Full textAbstract:
La myopathie de Duchenne est une affection musculaire létale de l'enfant causée par le déficit d'une protéine, la dystrophine. Parmi les modèles animaux spontanés, le chien dystrophique est considéré comme la meilleure " phénocopie " de la maladie humaine et se place comme un modèle " préclinique " incontournable dans l'évaluation de stratégies thérapeutiques. Le but de ce travail fut de tester, chez le chien dystrophique, l'intérêt clinique de deux voies thérapeutiques prometteuses élaborées dans le modèle murin. A. Surexpression d'utrophine par la voie du monoxyde d'azote. Une faible mais significative surexpression d'utrophine a pu être montrée dans le muscle des chiens sains traités par la L-arginine ou la molsidomine mais non dans le muscle dystrophique du fait d'une très forte surexpression spontanée préexistante. L'analyse de paramètres cliniques, biochimiques et histologiques n' a pas permis de déceler de bénéfice biologique. Cette piste métabolique demeure prometteuse mais l'étude réalisée sur le chien GRMD justifie le développement préalable à toute application thérapeutique de molécules produisant une surexpression particulièrement élevée d'utrophine. B. Thérapie cellulaire et greffe de moelle osseuse. Nous avons démontré les potentialités myogéniques des cellules souches lors de greffe de moelle osseuse chez le chien dystrophique mais n'avons pu mettre en évidence de bénéfice clinique. Cette étude confirme le caractère prometteur de la greffe de cellules souches mais le faible nombre de fibres dystrophine positives observées au sein du muscle interdit toute application thérapeutique immédiate. Il est donc nécessaire de trouver un moyen de mobiliser ces cellules et de les attirer au sein du muscle pour atteindre un seuil thérapeutiqueDuchenne Muscular Dystrophy is a lethal X-linked childhood myopathy caused by mutations that abolish the expression of dystrophin in muscle. Among natural models of DMD, the canine model offers the best phenocopy for human disease, and is considered a high benchmark for preclinical studies. In this work, dystrophic dogs were used to evaluate the clinical relevance of two promising systemic therapeutical strategy elaborated in the murine model. A. Utrophin overexpression and the NO way. If we observed a slight but significant utrophin overexpression in the muscle of normal control dog treated by L-arginin or Molsidomin, we couldn't discriminate the same modification in GRMD muscle as it exhibits spontaneous strong utrophin overexpression. Using a combination of clinical, biochemical, and histological evaluation, we couldn't neither demonstrate a therapeutic benefit. In conclusion, the NO way to induce utrophin overexpression remains pertinent but very efficient molecules need to be developed as a very high utrophin amount seems a prerequisite to obtain therapeutic benefit. B. Cell therapy and bone marrow transplantation. The myogenic participation of stem cells was evaluated in normal bone marrow engrafted dystrophic dogs. Although clinical investigations showed no obvious improvement of the dystrophic phenotype, significant increased of dystrophin positive fibers (DPF) number in dystrophic muscles were detected. This study confirmed the promising potential of stem cell transplantation, however the low level of DPF observed limit their therapeutic relevance and impose further studies to mobilize these cells out of the bone marrow compartment and attract them into the damaged muscle
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Taschini, Elsa. "Pensée sociale de l'alcoolisme féminin : enjeux psychothérapeutiques et stratégies de prévention." Thesis, Paris 8, 2016. http://www.theses.fr/2016PA080015.
Full textAbstract:
Dans cette thèse, nous avons examiné la pensée sociale de l’alcoolisme féminin (N=726). En effet, il nous semble qu’elle puisse être impliquée dans le maintien de représentations négatives de l’alcoolisme, allant de pair avec une dépréciation de la femme alcoolique (N=80). De plus, il nous semble que cette pensée sociale implique de prendre en compte les images et les émotions utilisées dans les messages de santé portants sur la consommation d’alcool chez les jeunes femmes (N=80). Enfin, sur le plan de la prise en charge, cette pensée sociale nous a amené à nous interroger sur les difficultés à être abstinent, particulièrement lorsque les attentes vis-à-vis de l’alcool sont positives chez les patients alcooliques. Aussi, nous sommes-nous intéressés à un autre objectif thérapeutique plus contesté, celui de la consommation contrôlée (N=15) en le comparant à celui de l’abstinence (N=15).Premièrement, les résultats ont mis en évidence que l’alcoolisme féminin apparait comme jugé plus négativement que l’alcoolisme masculin. Deuxièmement, on a observé que les femmes alcooliques tendent à être plus « sensibles » à ressentir de la honte. Ces résultats semblent attester d’un travail thérapeutique indispensable sur cet affect dans la prise en charge de l’alcoolisme féminin. Troisièmement, nos résultats sur les techniques de prévention dans le cadre de la TCP ont mis en évidence le rôle essentiel que joue le cadrage des messages de santé auprès d’une population spécifique comme celle des jeunes femmes. Enfin, les résultats nous ont offert des perspectives intéressantes sur les bénéfices cognitifs et comportementaux liés au processus d’abstinenceThis thesis has four main objectives in the study of public health issue represented byfemale alcoholism: (1) to explore the representational and attributional specificities of femalealcoholism in general population (Women = 492; Men = 234) and the influence of alcoholconsumption practices on its construction as a “social” object by comparing it to malealcoholism, (2) to evaluate, from a clinical point of view, the predisposition to shame andguilt in a group of patients with an Alcohol Use Disorder (AUD; criteria DSM-5) (Women =20; Men = 20) compared to a control group (Women = 20; Men = 20), (3) to devise, withinthe model of the Theory of Planned Behaviour (TPB), a primary prevention technique foroccasional heavy alcohol use or binge drinking and drunkenness amongst students between 18and 25 years old (Women = 80) by testing the effect of images and texts, positive vs.negative, and finally, (4) to assess, from a therapeutic point of view, amongst women with anAUD (Women: n = 16 and Men: n = 14), on the one hand, cognitive changes through thedevelopment of addictive beliefs regarding alcohol, and on the other hand, behaviouralchanges through the development of coping strategies, in relation to the two main treatmentgoals offered in Substance Abuse Departments in France: abstinence (n = 15) and controlleddrinking (n = 15).First, we observed the duality of alcohol consumption for the two objects of femaleand male alcoholism and the major influence on these results exercised by the participants’drinking habits. Second, we noted a greater predisposition to shame and guilt amongst womenwith an AUD. Therefore, on the one hand, female alcoholism appears to be judged morenegatively than male alcoholism and on the other hand, female alcoholics tend to be moresusceptible to suffering this negative affect. These results seem to attest a necessarytherapeutic work on the affect of shame in the treatment of female alcoholism. Third, ourfindings on prevention techniques within the model of the TPB highlighted the essential roleof the framing of health messages and the positive or negative emotions they arouse amongsta specific population considered "at risk" of developing pathologies due to alcoholconsumption, even though young women consume less than men. Last, our results offeredinteresting perspectives on the cognitive benefits related to the abstinence process and thedecision to abstain, compared to controlled consumption, as well as on the motivationsassociated with alcohol consumption and its relinquishment
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Rivoire, Michel. "Stratégies diagnostique et thérapeutique des métastases hépatiques des cancers colorectaux par les anticorps monoclonaux radiomarqués : développement d'un modèle expérimental chez la souris Nude." Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO1T214.
Full text
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Joimel, Ulrich. "Étude de la contribution des monocytes/ macrophages dans la promotion tumorale : leurs rôles dans l'angiogenèse et les thromboses- essais de stratégies thérapeutiques." Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2010ROUER012.
Full textAbstract:
Ce travail de thèse s'inscrit dans le développement de stratégies expérimentales dont le but est l'inhibition de l'activité pro-tumorale exercée par les monocytes/macrophages. Les macrophages peuvent être classés dans deux sous-catégories, les macrophages classiquement activés (ou M1) et les macrophages alternativement activés (ou M2). Les M1 possèdent des propriétés anti-tumorales alors que les M2 ont une activité pro-tumorale. Le NF-KB est connu pour jouer un rôle central dans la commutation M1/1142, mais le mécanisme d'action n'est pas clairement élucidé. Nous avons montré que 1) le surnageant de co-culture de macrophages et de cellules de cancer du sein induisait une angiogenèse accrue de la membrane chorioallantoïdienne du poulet qui pouvait être associée à l'augmentation de l'expression des chimiokines CXC/ELR± ; 2) la co-culture induisait un phénotype M2; 3) le tétrathiomolybdate (TM), un agent anti-angiogénique et inhibiteur du NF-KB inhibait l'augmentation de l'angiogenèse sans modifier le phénotype des macrophages. Une coopération entre macrophages et cellules cancéreuses induit une augmentation réciproque du facteur tissulaire (TF). Or, le TF est impliqué dans la formation de micro-thrombi par l'activation du facteur X (FX) et ce micro-thrombi va protéger les cellules cancéreuses dans la circulation sanguine. Les effets d'un inhibiteur indirect (fondaparinux) et d'un inhibiteur direct (rivaroxaban) du FX activé sur l'activité pro-coagulante et sur la libération de cytokines de monocytes activés ont alors été comparés. Nous avons montré que 1) seul le rivaroxaban réduisait l'activité pro-coagulante ; 2) les deux inhibiteurs diminuaient la sécrétion de cytokinesThis PhD research investigated the development of experimental strategies whose aim was the attenuation of the pro-tumoral role of monocytes/macrophages. Macrophages can be classified into two subcategories, classically activated macrophages (or M1) and alternatively activated macrophages (or M2). M1 exibit anti-tumoral proprieties while M2 are involved in pro-tumoral activity. NF-KB was identified as a key regulator to switch from M1 macrophage towards M2 but the mechanisms of action remain not clearly understood. We showed that 1) the coculture supernatant from macrophages and cancer cells induced an increased angiogenesis in the chicken chorioallantoic membrane that could be associated with the increased expression of CXC/ELR+ chemokines; 2) coculture induced a M2 phenotype; 3) tetrathiomolybdate (TM), an anti-angiogenic agent and an NF-KB inhibitor inhibited the coculture-induced increase in angiogenic activity, but without altering macrophages phenotype. Cooperation between macrophages and cancer cells induces a reciprocal increase of tissue factor (TF) expression. Now, TF is involved in the folination of micro-thrombi by activating factor X (FX) and it's known that micro-thrombi protect cancer cells in the bloodstream. The effects of an indirect (fondaparinux) and a direct (rivaroxaban) activated FX inhibitor in pro-coagulant activity and cytokine release from activated monocytes were then compared. We showed that 1) only rivaroxaban reduced the pro-coagulant activity, 2) the two inhibitors decreased secretion of cytokines
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Meryet-Figuière, Matthieu. "Développement de stratégies ARN interférence dirigées contre les membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 pour le traitement des cancers épithéliaux de l'ovaire." Caen, 2010. http://www.theses.fr/2010CAEN4072.
Full textAbstract:
Les cancers de l’ovaire restent particulièrement meurtriers du fait de leur chimiorésistance, notamment liée à la surexpression des protéines anti-apoptotiques Bcl xL et Mcl-1, tel que montré par notre équipe. Ces deux protéines constituant de potentielles cibles thérapeutiques, nous avons inhibé leur expression par utilisation de siRNAs. L’inhibition de Bcl-xL permet de sensibiliser les cellules résistantes au cisplatine (chimiothérapie conventionnelle), ce dernier étant lui même capable d’inhiber l’expression ou l’activité de Mcl-1. Ces résultats suggèrent une coopération entre Bcl-xL et Mcl-1, que nous avons confirmée par l’observation de l’induction d’une mort cellulaire massive en réponse à l’inhibition concomitante de ces deux cibles. L’association des deux siRNA avec le cisplatine permet d’éviter tout échappement dans les lignées chimiorésistantes. Nous avons ensuite recherché des micro-RNAs susceptibles de cibler Bcl-xL et Mcl-1. Aucun miR ciblant concomitamment ces deux protéines n’a été identifié, mais deux miR ciblant soit Bcl-xL soit Mcl-1 ont été caractérisés. Le lien entre leur effet sur l’induction de l’apoptose et leur capacité à augmenter l’expression de la protéine Bim a été mis en évidence. Enfin, la possibilité de l’utilisation de différents vecteurs non viraux pour l’application de siRNA in vivo a été étudiée sur des modèles de cancers ovariens humains établis chez la souris nude (analyses moléculaires et imagerie par bioluminescence). L’ensemble de ces résultats est discuté et mis en regard de ses perspectives d’application clinique, soulignées par les récentes avancées concernant l’utilisation de siRNA en cancérologie chez l’HommeIn ovarian carcinoma, chemoresistance is the main responsible for the poor 5-year overall survival. It is particularly due to overexpression of Bcl-xL et Mcl-1anti-apoptotic proteins, which thus constitute pertinent targets. We inhibited their expression by the mean of siRNA, and showed that Bcl-xl inhibition sensitizes resistant cells to cisplatin (conventional chemotherapy), the latter being able to impair Mcl-1 expression or activity. These results suggest a cooperation between Bcl-xL and Mcl-1, which we confirmed by the observation of a massive cell death in response to the concomitant inhibition of both targets. The association of these two siRNA with cisplatin avoids escape to treatment in chemoresistant cells. We then searched for micro-RNA able to target Bcl-xL and Mcl-1. We did not identify miR targeting both targets, but two miR targeting either Bcl-xL or Mcl-1 have been characterized. Their capacity to target Bcl-w has been evidenced, as well as the link between their ability to induce apoptosis with the up-regulation of the pro-apoptotic BH3-only protein Bim. Bcl-xL and Mcl-1 thus appear as pertinent targets for the treatment of chemoresistant ovarian cancers. In the last part of this work, we evaluated the interest of siRNA-based strategy in vivo, on a human ovarian carcinoma model established in nude mice. Several non –viral vectors and administration conditions have been used. The effects of siRNA have been analyzed (molecular analyses and bioluminescence imaging). These results are presented and discussed with respect to their clinical application perspectives, enlighted by recent advances concerning the use of siRNA in cancerology in human
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Tatard, Valérie. "Développement de nouvelles stratégies pour la thérapie cellulaire des maladies neurodégénératives : les "microcarriers" pharmacologiquement actifs, les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse." Angers, 2005. http://www.theses.fr/2005ANGE0507.
Full textAbstract:
La thérapie cellulaire est une stratégie d'avenir pour le traitement des maladies neurodégénératives qui nécessite encore des améliorations. Dans cette étude nous avons développé et caractérisé des microcarriers pharmacologiquement actifs (MPA), qui sont des microparticules biocompatibles et biodégradables, enrobées de molécules d'adhérence, transportant des cellules et libérant des facteurs trophiques. Nous avons démontré que des MPA véhiculant des cellules PC12 ou des précurseurs fœtaux de mésencéphale ventral de rat et libérant, respectivement, du nerve growth factor ou du glial cell line derived neurotrophic factor permettent de promouvoir la survie et la différenciation des cellules, limitent leur prolifération et induisent une amélioration comportementale chez des animaux hémiparkinsoniens. Nous avons également mis au point une procédure qui nous permettrait d'obtenir des neurones dopaminergiques, à partir de cellules mésenchymateuses adultes issues de la moelle osseuseCell therapy will probably become a major therapeutic strategy for neuronal disorders in the coming years but some ameliorations must be envisaged. In this study we have produced and characterized pharmacologically active microcarriers (PAM) that are biocompatible and biodegradable microparticles coated with cell adhesion molecules, conveying cells on their surface and presenting a controlled delivery of growth factor. We have evaluated their efficacy using nerve growth factor and glial cell line derived neurotrophic factor - releasing PAM conveying PC12 cells and ventral mesencephalic neuronal precursors, respectively. We have demonstrated that the PAM can improve cell survival and differentiation, decrease cell proliferation and promote behavioral recovery of hemiparkinsonian rats. We have also worked at developing a method using a multiple-step protocol to induce bone marrow mesenchymal stem cells differentiation into dopaminergic neurons
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Péron, Sophie. "Évaluation du potentiel thérapeutique des stratégies de remplacement cellulairedans un modèle de lésion corticale chez la souris : transplantation neuronale etmobilisation des cellules souches endogènes." Thesis, Poitiers, 2013. http://www.theses.fr/2013POIT2254/document.
Full textAbstract:
Les lésions cérébrales induisent une mort neuronale associée à des déficits fonctionnels importants. Afin de pallier aux capacités limitées de régénération spontanée des neurones du système nerveux central adulte, nous avons évalué, dans un modèle de lésion par aspiration du cortex moteur chez la souris adulte, le potentiel de stratégies de remplacement cellulaire par la transplantation de neurones embryonnaires ou dérivés de cellules souches, et la mobilisation des cellules souches endogènes présentes dans la zone sous-ventriculaire (ZSV). L'efficacité des neurones greffés dépend de leur capacité à adopter un phénotype neuronal approprié et à établir des projections spécifiques vers l'hôte. Nous avons montré que les cellules embryonnaires transplantées immédiatement après la lésion dans le cortex moteur lésé se différencient en neurones matures corticaux et envoient des projections appropriées vers les cibles du cortex moteur. Nous avons montré qu'introduire un délai d'une semaine entre la lésion du cortex moteur et la transplantation augmente la vascularisation et la prolifération des cellules transplantées, ainsi que la densité des projections qu'elles développent. Par ailleurs, nous avons étudié la possibilité de générer des neurones corticaux à partir de cellules souches humaines comme source alternative de neurones à transplanter. Enfin, nous avons montré que la lésion du cortex moteur induit une augmentation de la prolifération cellulaire et de la neurogenèse dans la ZSV, et favorise la migration des neuroblastes de la ZSV vers le site de lésionDamage to the adult motor cortex can lead to severe deficits in motor function. One strategy for overcoming the generally limited capacity of the mature central nervous system to regenerate axons in response to cell loss is cell replacement based therapies. We studied brain repair strategies in a mouse model of motor cortex aspiration lesion by using transplantation of embryonic neurons or stem cells-derived neurons and by evaluating the potential of endogenous stem cells found in the subventricular zone. Neuronal transplantation efficacy depends on the capacity of the transplanted cells to developp into appropriate neuronal phenotype and establishment of specific connections. We have shown that embryonic cells grafted immediately after lesion into the lesioned motor cortex develop into mature neurons with appropriate phenotype and establish projections towards appropriate targets. We have shown that introducing a delay of one week between motor cortex lesion and transplantation enhances graft vascularization, grafted cells proliferation and the density of transplant-to-host projections. Besides, we have studied the possibility to generate cortical neurons from human stem cells as an alternative source of neurons for transplantation. Finally, recruitment of endogenous stem cells found in the SVZ was examined in a mouse model of cortical lesion. We have shown that motor cortex injury increases cellular proliferation and neurogenesis in the SVZ and the migration of neuroblasts near the lesion site via blood vessels and astrocytes assisted migration
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Chauvin, David. "Nouvelles stratégies de traitement de l'aspergillose : ciblage d'Aspergillus fumigatus par des anticorps thérapeutiques et ciblage du microenvironnement fongique." Thesis, Tours, 2018. http://www.theses.fr/2018TOUR3310.
Full textAbstract:
Due au champignon Aspergillus fumigatus, l’aspergillose pulmonaire invasive représente une grave menace pour les individus souffrant d’immunodépression sévère. En parallèle d’un diagnostic manquant de spécificité, les traitements actuels présentent une forte toxicité. Ces travaux se sont dans un premier temps intéressés au développement d’anticorps thérapeutiques dirigés contre les protéines pariétales Chitin ring formation du champignon. Le ciblage de ces protéines impliquées dans la croissance fongique a permis la mise en évidence d’effets modérés in vitro, et ont induit, in vivo, un recrutement significatif de cellules immunitaires impliquées dans la défense anti-aspergillaire. Dans un second temps, ces travaux se sont intéressés au ciblage du microenvironnement et de la réponse de l’hôte au cours de l’aspergillose, afin de mieux comprendre les processus physiopathologiques induits au cours de la maladie, et de permettre l’identification de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques. L’utilisation de la spectrométrie de masse iTRAQ®, chez des rats et des manchots, a permis la mise en évidence de plusieurs voies de signalisation surreprésentées. Ces travaux se sont également intéressés à la caractérisation immunologique d’un modèle rat d’API. En plus de la mise en évidence des effets du champignon sur le recrutement de certaines populations de cellules immunitaires, l’utilisation de l’iTRAQ® a permis la mise en évidence de la surexpression de l’interleukine-33 et de son récepteur ST2 au cours de la maladie. Ces travaux ouvrent d’intéressantes perspectives dans la mise en place de nouveaux traitements contre l’APICaused by the fungus Aspergillus fumigatus, invasive pulmonary aspergillosis is a serious threat for individuals suffering from severe immunosuppression. In parallel of a diagnosis lacking specificity, current treatments present a high toxicity. This work first focused on the development of therapeutic antibodies directed against cell wall proteins Chitin ring formation of the fungus. Targeting of these proteins involved in fungal growth highlighted moderate effects in vitro, and induced, in vivo, a significant recruitment of immune cells involved in anti-aspergillary defense. In a second time, this work focused on targeting the microenvironment and the host response during aspergillosis, in order to better understand pathophysiological processes induced during the disease, and allow the identification of new biomarkers and therapeutic targets. Use of iTRAQ® mass spectrometry in rat and penguins allowed the identification of several overrepresented signaling pathways. This work also focused on the immune characterization of a rat model of IPA. In addition of highlighting the effects of the fungus in the recruitment of some immune cell populations, use of iTRAQ® exhibited an overexpression of interleukin-33 and its receptor ST2 during the disease. Overall, this work is bringing interesting insights in the establishment of new treatments against IPA
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Faïon, Léo. "Développement d’inhibiteurs de l’enzyme MabA et de boosters d’antibiotiques comme stratégies innovantes pour traiter la tuberculose." Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S016.
Full textAbstract:
La lutte contre la tuberculose est encore aujourd’hui un enjeu de santé publique majeur au niveau mondial. Cette maladie infectieuse, causée par Mycobacterium tuberculosis, reste en 2020 la première cause de mortalité par un agent infectieux à travers le monde. En plus de ce problème de mortalité, s’ajoute l’émergence de souches résistantes qui complexifient d’autant la prise en charge de cette pathologie. De ce fait, le développement de nouvelles molécules est capital pour obtenir une alternative efficace contre ces bactéries résistantes.Plusieurs stratégies sont explorées pour découvrir de nouvelles molécules, parmi celles-ci la plus classique est le développement de nouveaux médicaments avec un mécanisme d’action original. Cela passe par l’inhibition d’une nouvelle cible qui se doit d’être essentielle, pour entraîner la mort de l’organisme, mais aussi spécifique à la bactérie afin de minimiser les effets secondaires. De plus, inhiber de telles cibles permet de s’assurer une action vis-à-vis des souches résistantes aux médicaments déjà sur le marché.Une seconde stratégie consiste à développer des boosters, qui sont des molécules inactives, capables de potentialiser l’action de médicaments déjà existants. Cela conduit à une amélioration de l’effet sur les souches sensibles mais également au rétablissement de leur action sur les souches résistantes. Dans cette thèse, les avantages et inconvénients de ces deux stratégies sont exposés.Dans une première partie la stratégie consistant à inhiber une cible innovante est présentée. L’enzyme MabA, qui catalyse une étape critique dans la biosynthèse des acides mycoliques chez la bactérie, a été choisie car elle n’a pas d’inhibiteur spécifique connu. Le criblage d’une chimiothèque de fragments sur cette enzyme a été réalisé par LC-MS-MS ce qui a conduit à l’identification de la première famille d’inhibiteurs de MabA. Cette série est articulée autour de l’acide anthranilique. Elle a pu être étudiée et 32 composés ont ainsi été synthétisés afin d’améliorer leur puissance sur l’enzyme et de mieux comprendre les relations structure-activité. Les propriétés physico-chimiques des composés ont également été mesurées. Le mécanisme d’action a été ensuite exploré afin de confirmer l’inhibition de la cible chez la bactérie par diverses techniques et notamment par CCM-14C qui permet d’étudier la biosynthèse des acides gras chez le pathogène.Dans une seconde partie, la stratégie des boosters a été explorée sur l’antituberculeux prétomanide ayant récemment obtenu une AMM dans le cadre du traitement des souches de tuberculose résistantes. Le prétomanide est une prodrogue activée in bacterio par la Ddn (Déazaflavine dépendante nitroréductase), ce qui conduit à la libération de monoxyde d’azote toxique pour la bactérie par son action sur la chaîne respiratoire. Un criblage phénotypique sur souches résistantes en présence ou non du prétomanide a été réalisé. Cela a conduit à l’identification d’une famille chimique, possédant un cycle norbornène, capable de potentialiser l’effet du prétomanide. Des études de relations structure-activité ont conduit à la synthèse de 55 composés et ont permis d’améliorer les connaissances autour de cette famille. Les propriétés ADME ont été mesurées et un composé a été sélectionné pour une preuve de concept in vivo. Afin de préparer cette expérience, ce composé a été formulé dans une solution aqueuse en présence de cyclodextrine-HP et les interactions conduisant à cette solubilisation ont été étudiées par RMN. Le mécanisme d’action est également à l’étude afin d’identifier la cible de ces composés dans la bactérieIn 2020, the fight against tuberculosis is still a major public health issue. Indeed, this infectious disease, caused by Mycobacterium tuberculosis, remains the leading cause of death by an infectious agent throughout the world. In addition to this mortality problem, another issue is the emergence of resistant strains which further complicates the management of this pathology. Therefore, new drugs are required to fight these resistant bacteria.Several strategies are currently being investigated to generate news drugs. Among these, the most classic one is the development of new drugs with an original mechanism of action. This involves the inhibition of a new target which must be essential for bacteria, to cause the death of the organism, but also specific to the bacteria in order to minimize the side effects. In addition, inhibiting such targets makes it possible to ensure an action against drug-resistant strains which are not sensitive anymore to drugs currently on the market.A second strategy consists of developing boosters, which are inactive molecules, capable of potentiating the action of already existing drugs. This potentiation can happen either by improving the effect on sensitive strains or by re-establishing their action on resistant strains, or both. In this thesis, the advantages and disadvantages of these two strategies are exposed.In a first part, the strategy consisting in inhibiting an innovative target is presented. The enzyme MabA, which catalyzes a critical step in the biosynthesis of mycolic acids in the bacteria, was chosen because it does not have any known specific inhibitor. The screening of a fragment chemical library on this enzyme was carried out by LC-MS-MS which led to the identification of the first family of MabA inhibitors. This series shares an anthranilic acid scaffold. 32 compounds were synthesized in order to improve potency on the enzyme and to better understand the structure-activity relationships. The physico-chemical properties of the compounds were also measured. The mechanism of action was then explored in order to confirm the inhibition of the target in the bacteria by various techniques and in particular by TLC-14C, which can be used to study the biosynthesis of fatty acids in the pathogen.In a second part, we searched for boosters of pretomanid, an anti-tuberculosis drug having recently obtained Marketing Authorization for the treatment of resistant tuberculosis strains. Pretomanid is a prodrug activated in bacterio by Ddn (Deazaflavin-dependent nitroreductase), leading to the release of nitric oxide which is toxic to the bacteria by its action on the respiratory chain. A phenotypic screening on resistant strains in the presence or absence of pretomanid was carried out. This has led to the identification of a chemical family, bearing a norbornene ring, capable of potentiating the effect of pretomanid. 55 compounds have been synthesized to explore structure-activity relationships. ADME properties were measured and a lead compound was selected for in vivo proof of concept. For oral administration, this compound was formulated in an aqueous solution in the presence of cyclodextrin-HP and the interactions leading to this solubilization were studied by NMR. The mechanism of action was also studied to identify the target of these compounds in the bacteria
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Bataille, Jeanne. "Développement de stratégies d'analyse miniaturisée de biomarqueurs de la polyneuropathie amyloïde familiale à transthyrétine." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS586/document.
Full textAbstract:
La polyneuropathie amyloïde familiale à transthyrétine (FAP-TTR) est une maladie rare héréditaire à transmission autosomique dominante liée à la production de formes mutantes de la transthyrétine (TTR). Ces mutations sont à l’origine d’un changement de conformation de la protéine qui, in vivo, se présente sous forme de tétramère. Celui-ci est alors déstabilisé et évolue vers la formation de fibrilles amyloïdes qui s'accumulent au niveau du système nerveux autonome, des nerfs périphériques et des organes. Ces dépôts sont responsables de la pathologie. Dans le but d’évaluer l’efficacité des thérapies pouvant être mises en œuvre, nous avons développé des stratégies analytiques visant à concevoir un système « point of care » à usage hospitalier permettant de quantifier les formes mutante et native circulantes de la TTR. La méthodologie développée consiste à réaliser la séparation électrocinétique de fragments ciblés de la TTR, obtenus par digestion enzymatique de la protéine. Cette approche analytique a été développée en se focalisant sur une mutation fréquente en France : la TTR Thr49Ala où une thréonine est remplacée par une alanine en position 49. Au cours de cette thèse, deux types de microréacteurs enzymatiques ont été étudiés, i.e. (i) un lit fluidisé contenant des particules magnétiques fonctionnalisées par des molécules de trypsine et (ii) une puce monolithique à base de thiol-ène fonctionnalisée également par la trypsine. Le pouvoir catalytique de ces microsystèmes a été comparé en mesurant l’efficacité de digestion du BApNA (substrat modèle) et de la TTR à l’aide de méthodes analytiques telles que la spectrophotométrie d’absorption UV-Visible, l’électrophorèse capillaire couplée à une détection UV (EC-UV) et la chromatographie liquide couplée à la détection par spectrométrie de masse (UHPLC-SM). Les résultats obtenus ont montré que le microréacteur enzymatique monolithique à base de thiol-ène était le plus performant pour digérer la TTR. Par ailleurs, nous avons réalisé, au cours de cette étude, l’optimisation d’une méthode EC-UV, adaptée à l’analyse des digestats recueillis en sortie de microréacteur. Elle a permis de séparer et de quantifier les peptides d’intérêt pour déterminer le rapport de TTR mutante (Thr49Ala) sur TTR nativeTransthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) is a hereditary rare disease with an autosomal dominant transmission, related to the production of mutant forms of transthyretin (TTR). These mutations lead to a conformational change of the protein whose in vivo form is a tetramer. As a consequence, this tetramer is destabilized and evolves towards the formation of amyloid fibrils that aggregate on the autonomic nervous system, peripheral nerves, and organs. These deposits are responsible for the pathology. In order to evaluate the efficiency of possible therapies, we developed analytical strategies aiming at designing a “point of care” system for hospital use, which would enable the quantification of circulating mutant and native forms of TTR. The methodology that we developed consists in undertaking the electrokinetic separation of targeted TTR fragments obtained through the enzymatic digestion of the protein. This analytical approach has been developed while focusing on a frequent mutation in France: the TTR Thr49Ala mutation in which a threonine is substituted by an alanine in position 49. In this thesis, two types of enzymatic microreactors have been studied, i.e. (i) a fluidized bed containing magnetic particles functionalized by trypsin molecules and (ii) a thiol-ene-based monolithic chip also functionalized by trypsin. The catalytic power of these microsystems has been compared by measuring the digestion efficiency of BApNA (model substrate) and TTR through analytical methods such as UV-visible absorption spectrophotometry, capillary electrophoresis with UV detection (CE-UV), and liquid chromatography with mass spectrometry detection (UHPLC-MS). The results showed that the thiol-ene-based monolithic enzymatic microreactor was the most efficient system to digest TTR. Besides, during this study, we undertook the optimization of a CE-UV method which is adapted to the analysis of digested sample collected directly out of the microreactor. This allowed us to isolate and quantify the peptides of interest to measure the ratio of mutant TTR (Thr49Ala) versus the wild one
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Guyot, Rodolphe. "Utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle : analyse concurrentielle et stratégies marketing." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P099.
Full text
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Le, Roy Aude. "Elaboration de nouvelles stratégies d'immunothérapie dans les leucémies aigües." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5011.
Full textAbstract:
Stimuler le système immunitaire est un enjeu majeur dans le traitement des leucémies aigües. Nous avons centré notre étude sur la leucémie aigüe myéloïde (LAM) et la leucémie à cellules dendritiques plasmacytoïdes (LAPDC). Dans une première partie, nous avons étudié les médicaments immunomodulateurs (IMiDs) utilisés dans le traitement du myélome multiple et des syndromes myélodysplasiques à délétion 5q. Les IMiDs présentent des propriétés anti-angiogéniques, anti-prolifératives, pro-apoptotiques, et immunomodulatrices en particulier sur les cellules NK (Natural Killer). Nous avons évalué les effets anti-leucémiques des IMiDs (lenalidomide et pomalidomide) dans le but d’améliorer l’activité cytotoxique des NK dans la LAM. Nous avons mis en évidence une altération de la survie des blastes de LAM par les IMiDs in vitro, et dans un modèle in vivo de greffe dans les souris immunodéficientes NOD/SCID/IL2rg-/- (NSG). Nous avons également montré une sensibilisation par les IMiDs des blastes de LAM à la lyse par les NK allogéniques, indépendamment de la cible moléculaire connue, le cereblon. Le traitement des blastes de LAM par IMiDs stimule les fonctions NK. Enfin, nous avons décrit des modifications phénotypiques induites par les IMiDs sur les récepteurs NK, et une diminution d’expression de HLA-classe I sur les cellules de LAM. Ces résultats encouragent la poursuite du développement des IMiDs dans la LAM, en particulier les associations stimulant les fonctions NK. Dans une seconde partie, nous avons développé un modèle murin de LAPDC dans la souris NSG. Cet outil préclinique est indispensable dans l’élaboration de stratégies d’immunothérapie dans les leucémies aigüesBoosting the Immune System is a major challenge in the treatment of acute leukemias. We focused our study on acute myeloid leukemia (AML) and plasmacytoid dendritic cell leukemia (BPDCN). In the first part, we studied immunomodulatory drugs (IMiDs) that are currently used in the treatment of patients with myeloma and myelodysplastic syndrome with 5q deletion. IMiDs exhibit anti-angiogenesis, anti-proliferative, pro-apoptotic, and immunomodulatory properties especially on NK cells and T lymphocytes. We investigated the anti-leukemic effects of two IMiDs (lenalidomide and pomalidomide) in order to improve NK cell cytotoxic activity in AML. We have shown that IMiDs impaired survival of AML blasts in vitro, and in vivo in NOD/SCID/IL2rg-/- (NSG) murine model. In addition, IMiDs treatment sensitized AML blasts to allogeneic NK cell mediated lysis, independently of Cereblon, the known molecular target of IMiDs. IMiDs treatment of AML blasts enhanced NK cell functions such as degranulation and cytokine production. Finally, we have described phenotypic changes induced by IMiDs on NK receptors, and a down-regulation of HLA-class I on AML blasts. These results encourage continuing investigation for the use of IMiDs in AML, especially in combination with immunotherapies based on NK cells. In a second part, we have developed a murine model of plasmacytoid dendritic cell leukemia (BPDCN) in NSG mice. Murine model of leukemia are essential preclinical tools in the development of new immunotherapies in acute leukemias
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Varin, Elodie. "Identification de nouvelles stratégies thérapeutiques renforçant le rôle des analogues du GLP-1 pour préserver et/ou restaurer la masse fonctionnelle β pancréatique." Thesis, Montpellier 1, 2013. http://www.theses.fr/2013MON1T015.
Full textAbstract:
Les cellules β pancréatiques synthétisent et sécrètent l'insuline, seule hormone hypoglycémiante de l'organisme. Dans le cas du diabète de type 2, du diabète de type 1 et suite à une greffe d'îlots de Langherans, on observe une diminution drastique de cette masse fonctionnelle β. L'hyperglycémie chronique et la libération de cytokines proinflammatoires jouent un rôle cytotoxique prépondérant dans ces phénomènes. Dans le but de préserver ou de restaurer cette masse fonctionnelle β chez les patients diabétiques, notre objectif était d'identifier des outils permettant de protéger des effets délétères de l'hyperglycémie chronique et des cytokines proinflammatoires, en s'intéressant à 3 cibles potentielles. Nous montrons tout d'abord que les activités du système ubiquitine protéasome (UPS), impliqué dans la dégradation de protéines, sont altérées en condition d'hyperglycémie chronique. Ces altérations sont corrélées à l'émergence d'un programme apoptotique au sein des cellules β. L'activation du récepteur du GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1), stratégie thérapeutique majeure dans le diabète de type 2, protège l'UPS des effets délétères de l'hyperglycémie chronique. Le facteur de transcription CREB (cAMP Response Element Binding Protein), essentiel pour la survie et la fonction des cellules β, est dégradé par l'hyperglycémie chronique et l'inflammation. Nous montrons que la prévention de sa dégradation prévient les effets de l'hyperglycémie chronique, mais pas de l'inflammation. Ces observations nous ont amenés à étudier la MAP3 kinase Tpl2 (Tumor progression locus 2), impliquée, notamment via l'activation de ERK1/2 (Extra-cellular Regulated Kinases 1/2), dans les processus inflammatoires d'autres types cellulaires. Nous montrons que Tpl2 est exprimé dans la lignée cellulaire β INS-1E, et dans les îlots murins et humains, et qu'elle gouverne spécifiquement l'activation des kinases ERK1/2 induite par les cytokines proinflammatoires IL-1β, TNFα et IFNγ. Cette protéine est surexprimée dans des conditions d'inflammation (in vitro et modèle de diabète murin). L'inhibition de Tpl2 protège contre l'apoptose induite par les cytokines, dans les INS-1E et les îlots de souris et restaure la capacité sécrétrice d'insuline des ilots de souris altérée suite à une exposition aux cytokines. En combinaison avec un analogue du GLP-1, l'inhibition pharmacologique de cette kinase protège totalement contre les effets délétères des cytokines sur la fonction et la survie des îlots humains. Ces données suggèrent que l'inhibition pharmacologique de la kinase Tpl2, seule ou en combinaison avec un analogue du GLP-1, pourrait constituer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour protéger contre l'altération de la masse fonctionnelle β pouvant survenir chez des patients diabétiques de type 2 ou après la transplantation d'îlotsPancreatic β cells synthesize and secrete insulin, the sole hormone of the organism able to reduce glycemia. In the course of type 2 and type 1 diabetes, and after islet transplantation, there is a drastic loss of function and mass of these cells. Among the common origins of this decrease, chronic hyperglycemia and the release of proinflammatory cytokines play major roles. With the aim to preserve or to restore this functional β cell mass in diabetic patients, our objective was to identify tools able to protect against deleterious effects of these two phenomenons, interesting in three potential targets. We first demonstrated that the ubiquitin-proteasome system (UPS) activities, that degrade proteins, are altered in β cells exposed to chronic hyperglycemia, and correlated with apoptosis. Activation of the GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) receptor, a key therapeutic strategy in type 2 diabetes, protects UPS from deleterious effects of chronic hyperglycemia. The transcription factor CREB (cAMP Response Element Binding Protein), crucial for β cell survival and function, is involved in deleterious effects of chronic hyperglycemia and inflammation. We demonstrated that prevention of CREB degradation protects β cells from chronic hyperglycemia, but not from the deleterious effects of the proinflammatory cytokines. These observations prompted us to study the MAP3 kinase Tpl2 (Tumor progression locus 2), known to be implicated in inflammatory process in other cell types, through the activation of the kinases ERK1/2 (Extra-cellular Regulated Kinases 1/2). We showed that Tpl2 is expressed in INS-1E clonal β cells and in mouse and human islets, and that it governs specifically the activation of ERK1/2 in response to proinflammatory cytokines IL-1β, TNFα and IFNγ. This protein is overexpressed by inflammatory conditions and in a rat type 2 diabetes model. Inhibition of Tpl2 protects against cytokine-induced apoptosis in INS-1E and in mouse islets. Furthermore, the capacity of mouse islets to secrete insulin in response to glucose, that is altered by a chronic exposure to cytokines, is restored by Tpl2 inhibitor. Finally, we showed that in combination with GLP-1 analog (Exendin-4), Tpl2 inhibitor can entirely restore the survival and function in human islets cultured in pro-inflammatory conditions. These results suggest that pharmacological inhibition of Tpl2, alone or in combination with Exendin-4, may be novel therapeutic strategies to alleviate β-cell failure observed in Type 2 diabetes and islets transplantation
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Richebé, Philippe. "Hyperalgésie et tolérance aigüe à la morphine après chirurgie sous fortes doses d'opioïdes : de l'animal à la pratique clinique chez l'homme : développement de stratégies thérapeutiques préventives." Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21293.
Full textAbstract:
Notre travail de thèse a concerné l'étude du processus de sensibilisation à la douleur et l'étude de stratégies thérapeutiques permettant de prévenir ou de bloquer chez l'animal comme chez l'homme le développement d'un tel processus. Par une approche comportementale réalisée chez le rat, nous avons montré que sur un modèle de douleur incisionnelle comme précédemment noté après inflammation, une substance opioide telle que le fentanyl amplifie les jours suivants son administration non seulement l'hyperalgésie induite par l'acte chirurgical, mais aggrave aussi la tolérance à la morphine en postopératoire. Le développement d'une hyperalgésie conduirait à un changement d'état qui serait lui aussi aggravé par l'administration de fortes doses d'analgésiques opioides durant l'acte opératoire. Ce changement d'état révélé par l'administration de naloxone dans nos expérimentations animales serait associé à une sensibilisation à la douleur. Par une approche électrophysiologique in vivo, nous avons aussi noté que les animaux opérés et comparés à des animaux témoins présentaient à distance de la chirurgie à J1, une réponse accrue à uns stimulation mécanique croissante des neurones WDR de la corne dorsale de la moelle dont le champ récepteur incluait la zone opérée. L'administration de fortes doses de fentanyl peropératoires entraînait une majoration importante de cette mécanosensibilité des neurones WDR. D'un point de vue thérapeutique, chez l'animal, nous avons testé l'administration à peropératoire d'agent anti-NMDA comme la kétamine, le protoxyde d'azote et le sévoflurane. Les deux premiers agents, kétamine et protoxyde d'azote, se sont révélés capables de réduire non seulement l'hyperalgésie postopératoire induite par les fortes doses de fentanyl utilisées en peropératoire, mais aussi la tolérance aigue à la morphine en postopératoire. Chez l'homme, en chirurgie digestive, notre étude révèle que l'administration per et postopératoire de kétamine pouvait aussi réduire non seulement l'intensité et l'extension de l'hyperalgésie péricicatricielle, mais aussi diminuait la consommation totale de morphine sur 48 heures postopératoiresThe aim of this work was to study the pain sensitization processes and to evaluate therapeutic strategies to prevent or to treat such a process in rats as well as in humans. By using a behavioural approach in rats, we have demonstrated that, as previously reported with inflammatory pain, rats operated under high doses of fentanyl developed higher level of postoperative hyperalgesia ut also presented stronger morphine tolerance after surgery. The development of hyperalgesia could lead to a change in the animal's state that would be also enhanced by preoperative high doses of fentanyl. The change in the animal's state, noticed after taloxone injection, could be associated with latent pain sensitization. Electrophysiological data we gathered in vivo at D1 in rats reported that operated rats (on D0), as compared to sham ones, had WDR neurons in dorsal horn that showed a higher electrical response to mechanical stimulations of their receptor field including the surgical area. Perioperative high doses of fentanyl induced an enhancement of this late postoperative mechanosensitivity of the WDR neurons. From a therapeutic viewpoint, in animals, we tested peroperative administration of different anti-NMDA agents : ketamine, nitrous oxide and sevoflurane. Ketamine and nitrous oxide were able to reduce not only postoperative hyperalgesia induced by high doses of fentanyl, but also acute postoperative morphine tolerance. In humans, for abdominal surgery, our study reported that per and postoperative administration of ketamine permitted to reduce not only intensity and extension of hyperalgesia around the wound, but also morphine consumption for the 48 postoperative hours. Without analgesic effects per se, antihyperalgesic agents could oppose to the development of the pain sensitization improving thus the management of acute postoperative pain and decreasing the chronicisation of acute pain
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Dalmon, Pauline. "L'influence des ressources et des stratégies sur l'observance thérapeutique et la qualité de vie de personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique terminale, traitée par hémodialyse en centre ou en unité d'auto-dialyse : idéale d'observance, sentiment d'efficacité personnelle, stratégies de coping et soutien social." Toulouse 2, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU20099.
Full textAbstract:
Cette recherche analyse d'abord l'impact d'une maladie chronique : l'insuffisance rénale chronique terminale sur le soutien social, le coping et la qualité de vie, puis du mode de traitement par dialyse sur ces mêmes processus et sur l'idéal d'observance, le sentiment d'efficacité personnelle et l'observance. Notre échantillon comprend 114 adultes témoins (sans maladie chronique) et 114 adultes dialysés dont 51 en centre et 63 en auto-dialyse. Des différences apparaissent entre les personnes malades et les personnes témoins au niveau du soutien social, du coping et de la qualité de vie. Aucune différence n'a été notée concernant l'impact du mode de dialyse, excepté pour la qualité de vie. L'étude de l'articulation des concepts est complexe, montrant combien il est important d'opter pour une approche multi-factorielle de l'observance et de la qualité de vie. Dans une application sur le terrain, ces résultats permettraient de conduire une prise en charge plus personnalisée et pertinentePrimarly, the aim of this research is to analyse the impact of chronic disease on social support, coping skills and quality of life ; secondly, to assess the impact of various modes of dialysis. The research population numbers 114 individuals in the control group (without chronic disease) and 114 individuals receiving chronic hemodialysis treatment in a center (51 hemodialysis patients) and in self-care dialysis (63 hemodialysis patients). Significant differences between individuals in group control and individuals dialysed emerged relating to social support, coping skills and quality of life. Moreover, throughout the study, no significant differences were reflected on the various parameters between the population in care and self-dialysis. Finally, the results unfold in a complex manner. In conclusion, these results reflect how important it is to have a multifactored approach towards observing the observance and the quality of life to secure a personalized car of the patient
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Villedieu, Marie. "Etude de l'implication des voies de signalisation dans la chimiorésistance des cancers de l'ovaire et développement de stratégies chimio-sensibilisatrices." Caen, 2005. http://www.theses.fr/2005CAEN4063.
Full text
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In, Sirikuth. "L'angor instable : stratégie thérapeutique." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P143.
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Jose, Caroline. "Rôles des mitochondries dans la tumorigenèse : implications dans le traitement du cancer." Thesis, Bordeaux 2, 2012. http://www.theses.fr/2012BOR21931/document.
Full textAbstract:
Dans les années 20, Otto Warburg émit l’hypothèse que l’altération des mitochondries est la cause du développement du cancer bien qu’il reconnaissait l’existence de tumeurs oxydatives. Egalement, Weinhouse (1950) parmi d’autres, a établi qu’une respiration mitochondriale défectueuse n’était pas une caractéristique systématique du cancer et Peter Vaupel a suggéré dans les années 90 que l’oxygénation de la tumeur était le facteur limitant de la production énergétique de la mitochondrie dans le cancer plutôt que la capacité mitochondriale elle-même. Cette thèse ainsi que des études récentes montrent clairement que les mitochondries sont fonctionnelles dans les tumeurs et la discipline d’oncobioénergétique a identifié Myc, Src, Oct1 et Ras comme des oncogènes pro-OXPHOS. De plus, l’adaptation des cellules cancéreuses à l’aglycémie, la symbiose métabolique entre les régions hypoxiques et normoxiques des tumeurs ainsi que l’hypothèse de Reverse Warburg effect supportent le rôle crucial des mitochondries dans la survie d’un groupe de tumeurs. Par conséquent, les mitochondries sont maintenant considérées come des cibles potentielles pour la thérapie anti-cancéreuse et des tentatives incluant la modulation bioénergétique pourraient être considéré pour tuer les cellules cancéreuses. Nous montrons l’effet anti-cancéreux de deux modulateurs mitochondriaux et disséquons leur mécanisme d’actionIn the 1920s, Otto Warburg first hypothesized that mitochondrial impairment is a leading cause of cancer although he recognized the existence of oxidative tumors. Likewise, Weinhouse (1950) and others found that deficient mitochondrial respiration is not an obligatory feature of cancer and Peter Vaupel suggested in the 90s that tumor oxygenation rather than OXPHOS capacity was the limiting factor of mitochondrial energy production in cancer. This thesis and recent studies now clearly indicate that mitochondria are highly functional in tumors and the field of oncobioenergetic identified Myc, Src, Oct1 and RAS as pro-OXPHOS oncogenes. In addition, cancer cells adaptation to aglycemia, metabolic symbiosis between hypoxic and non-hypoxic tumor regions as well the reverse Warburg hypothesis support the crucial role of mitochondria in the survival of a subclass of tumors. Therefore, mitochondria are now considered as potential targets for anti-cancer therapy and tentative strategies including a bioenergetic profile characterization of the tumor and the subsequent adapted bioenergetic modulation could be considered for cancer killing. We show anti-cancer effects of two mitochondrial modulators and dissect their mechanism of action
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Floquet, Célia. "Translecture, antibiotiques et stratégie thérapeutique." Paris 11, 2010. http://www.theses.fr/2010PA112204.
Full textAbstract:
Environ 10% des maladies humaines sont liées à l'apparition d'une mutation non-sens qui provoque une terminaison prématurée de la traduction, conduisant à la synthèse d'une protéine tronquée. Depuis une dizaine d'années, une stratégie thérapeutique se développe dans le but de re-synthétiser une protéine complète en utilisant des molécules favorisant l'incorporation d'un ARNt au niveau de ce codon stop prématuré (= translecture). Actuellement, les molécules les plus utilisées sont les antibiotiques de la famille des aminoglycosides (gentamicine, amikacine) qui se fixent au niveau du centre de décodage du ribosome. Le taux de translecture dépend du contexte nucléotidique de part et d'autre du codon stop. Afin de mieux comprendre l'influence de celui-ci sur le taux de translecture et la réponse au traitement, j'ai analysé 66 mutations non-sens. J'ai mis en évidence que le nucléotide en amont du codon stop est un déterminant majeur dans la réponse à la gentamicine. J'ai analysé l'effet des aminoglycosides sur la ré-expression des gènes suppresseurs de tumeur p53 et APC (Adenomatous Polyposis Coli) altérés par une mutation non-sens et fréquemment mutés dans les cancers humain. En sélectionnant les mutations non-sens sensibles au traitement, j'ai démontré que les protéines p53 et APC ré-exprimées retrouvaient une activité biologique. Pour p53, nous avons également mis en évidence que la protéine entière ré-exprimée après traitement était capable d'induire l'apoptose dans une lignée cancéreuse humaine. Ces travaux constituent la première preuve de principe que la stratégie thérapeutique utilisant des inducteurs de translecture pourrait être utilisée pour certains cancersTen percent of human diseases are linked to the occurrence of a nonsense mutation that leads to premature translation termination and triggers the synthesis of a truncated protein. For the past ten years, therapeutic strategies have emerged in the attempt to use molecules that facilitate tRNA incorporation opposite to this premature stop codon (= readthrough), thus allowing for the synthesis of a full length protein. Molecules currently used for this approach are mostly aminoglycoside antibiotics (gentamicin, amikacin) that bind the decoding center of the ribosome. Readthrough level is depending on the nucleotide context in the vicinity of the stop codon, such that only few nonsense mutations are sensitive to aminoglycoside treatment. To better understand the influence of the stop codon sequence context on readthrough level and response to treatment, I studied 66 nonsense mutations for their basal and gentamicin induced readthrough levels. This analysis revealed that the nucleotide upstream to the stop codon is a major determinant in gentamicin response. I also investigated the possibility to rescue two tumor suppressor genes, p53 and APC, altered by a nonsense mutation and frequently mutated in human cancers. By selecting nonsense mutations sensitive to treatment, I demonstrated that p53 and APC proteins could recover biological activities. For p53, I also determined that the full length protein, re-expressed after treatment, was able to induce apoptosis in a human cancer ceIl line. This work provides the proof of principle that the use of readthrough promoting molecules as a therapeutic approach couId be applied to re-express nonsense mutated tumor suppressor genes
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Poulain, Laurent. "Etude de l'altération des voies de régulation de l'apoptose et du cycle cellulaire au cours de l'acquisition de la chimiorésistance dans les carcinomes ovariens humains : bases moléculaires pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques." Caen, 1997. http://www.theses.fr/1997CAEN4053.
Full text
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Brullé, Laura. "Développement de stratégies d'imagerie multimodalités pour la pharmacologie des agents anticancéreux." Phd thesis, Université d'Orléans, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00747343.
Full textAbstract:
L'imagerie préclinique dans le domaine de la cancérologie est en plein essor. Elle permet grâce à des modèles animaux représentatifs de cancers humains de comprendre les mécanismes de développement des pathologies et d'évaluer l'efficacité thérapeutique d'un nouveau traitement. Le principal objectif de ce travail a été de développer deux modèles orthotopiques de cancer (pancréas et colon) et d'évaluer des traitements de références ainsi qu'une nouvelle stratégie thérapeutique par plasma froid fibré appelée Plasma Gun. Les 2 modèles de cancers développés ont montré une bonne représentativité vis-à-vis des cancers humains, avec l'apparition de métastases à distance et la présence de zones hypoxiques. Le 5-fluorouracile pour le modèle orthotopique de carcinome colorectal HCT116-luc et la gemcitabine pour le modèle d'adénocarcinome pancréatique MIA PaCa2-luc ont induit à faible dose des effets discrets pouvant être mis en évidence grâce aux modalités d'imageries mises en oeuvre. Après validation de nos démarches expérimentales une nouvelle stratégie thérapeutique, le Plasma Gun, a été évaluée et a montré des effets significatifs sur l'inhibition de la croissance tumorale. Le second objectif de ma thèse a été de mettre en oeuvre des outils pour l'induction et la caractérisation des métastases osseuses ainsi que pour l'imagerie haute résolution de la vascularisation. D'une part, les métastases osseuses obtenues par injection de cellules PC3M-luc en intracardiaque ont été évaluées et quantifiées grâce à différentes modalités d'imagerie (bioluminescence, scintigraphie et scanner X). D'autre part, la réalisation d'une imagerie haute résolution de la vascularisation a été possible grâce à la technique de casting qui permet de recréer la structure 3D de l'architecture vasculaire suite à l'injection d'une résine dans la circulation. Les développements réalisés lors de cette thèse ont ainsi permis d'apporter des outils pour l'évaluation préclinique de nouvelles thérapies anticancéreuses.
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Guéroux, Marie. "La Maladie d'Alzheimer et la place des polyphénols au sein des nouvelles stratégies thérapeutiques : analyse multi-techniques des interactions "polyphénols-peptides Tau"." Thesis, Bordeaux 1, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR14887/document.
Full textAbstract:
La Maladie d’Alzheimer est caractérisée par la formation de dégénérescences neurofibrillaires, constituées de protéine Tau anormalement hyperphosphorylée et agrégée. De nombreuses études traitent de possibles stratégies thérapeutiques basées sur l’inhibition de cette polymérisation, et présentent les effets bénéfiques de certaines molécules dont les polyphénols, mais les résultats obtenus jusque là, manquent de données au niveau moléculaire. Ainsi, après avoir synthétisé, une banque de polyphénols de structures différentes, et 3 peptides représentatifs de la région P de phosphorylation de Tau, c’est en suivant une stratégie combinant la RMN et la modélisation moléculaire, que nous avons évalué les paramètres dynamiques du complexe formé. Ce projet nous a apporté des informations en termes d’affinité, et de relations structure/activité et ainsi, de mieux appréhender les mécanismes d’interactions intervenant dans l’agrégation de Tau par les polyphénolsAlzheimer's disease is characterized by the formation of neurofibrillary tangles constituted by abnormally hyperphosphorylated and aggregated Tau protein. Many studies deal with potential therapeutic strategies based on the inhibition of this polymerization, and show the beneficial effects of some molecules like polyphenols, but the obtained so far results show a lack of data at the molecular level. Thus, after the synthesis of, a library of polyphenols with different structures, and 3 representative peptides of the P2 phosphorylation Tau region, by following a strategy combining NMR and molecular modeling, we have evaluated dynamic parameters of the formed complex. This project has provided us informations in terms of affinity, and structure / activity relationships, and leading us to a better understanding of the mechanisms led to better understand the mechanisms involved in the aggregation Tau inhibition phenomena by polyphenols
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Ndiaye, Alboury. "Les représensations populaires de la maladie à l'épreuve du pluralisme thérapeutique au Sénégal : le cas du paludisme dans la société Wolof." Thesis, Besançon, 2012. http://www.theses.fr/2012BESA1021.
Full textAbstract:
Cette thèse amorce une réflexion approfondie sur les représentations populaires de la maladie et du pluralisme thérapeutique eu égard à la tradition, la religion et aux spécificités sociologiques de la société sénégalaise. Sa singularité repose sur le fait de mettre en exergue les composantes sociales et culturelles à l’œuvre, dans la prise en charge de la maladie du paludisme dans la communauté wolof du Sénégal. Cette recherche analyse la maladie comme le révélateur d’une conflictualité sociale et des rapports sociaux complexes entre les individus, les familles, les thérapeutes, les ethnies, où dominent des idéologies et des manières d’agir à la fois opposées et complémentaires. C’est dans la conception que les communautés se font de la maladie, que réside l’explication de la fusion culturelle qui est au firmament de la société et de l’humain, qui est perçu ici comme étant un complexe triadique fait de l’esprit, de l’âme et du corpsThis thesis begins a reflection on popular representations of disease and therapeutic pluralism with regard to tradition, religion and sociological specificities Senegalese society. Its uniqueness lies in the fact to highlight the social and cultural work in the management of malaria illness in the community Wolof of Senegal. This research analyzes the disease as the developer of a social conflict and complex social relationships between individuals, families, therapists, ethnicity, dominated ideologies and ways of acting both opposite and complementary. This is the design that communities are the disease, lies the explanation of cultural fusion is the firmament of human society and which is seen here as a triadic complex due to the spirit, soul and body
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Muharram, Ghaffar. "Stratégies pour stimuler la différenciation des cellules exocrines canalaires précurseurs du pancréas humain adulte : source alternative de cellules insulino-sécrétrices pour la thérapie cellulaire du diabète de type 1." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S003.
Full textAbstract:
Actuellement, la greffe d'îlots de Langerhans constitue un réel progrès pour un certain nombre de diabétiques de type 1 dont le diabète est extrêmement mal soigné par les thérapies classiques. Cependant, pour qu'à l'avenir cette nouvelle solution thérapeutique puisse se développer à plus grande échelle, un certain nombre d'obstacles restent à être franchis. La nécessité de disposer d'une source de cellules insulino-sécrétrices abondante est l'un de ces défis majeurs, auquel nous essayons ici d'apporter une réponse. L'effort de recherche de notre équipe se concentre délibérément sur les cellules précurseurs du pancréas adulte. En effet, ces cellules sont souvent à l'origine de la néoformation des îlots dans de nombreux modèles animaux de régénération pancréatique. Chez l'homme, elles semblent intervenir dans certains cas pathologiques associés à une plasticité accrue du tissu endocrine (obésité, nésidioblastose). Cette approche, malgré les controverses qu'elle suscite aujourd'hui, semble susceptible de déboucher plus rapidement que d'autres (par exemple les cellules souches embryonnaires ou somatiques) sur des applications cliniques. La stratégie développée au laboratoire et qui a fait l'objet d'un brevet délivré aux Etats-Unis nous permet d'obtenir des cellules précurseurs (CK19+/Pdx-1+) après culture, à partir d'une source abondante : les cellules de la fraction exocrine humaine. Dans l'objectif d'améliorer la différenciation de ces cellules exocrines canalaires précurseurs humaines en cellules insulino-sécrétrices, diverses stratégies ont été explorées in vitro : la réorganisation tridimensionnelle (de monocouches en amas) des celulles en milieu sans sérum suite à une rapide trypsinisation, la surexpression de PDX-1 associée avec l'Exendine-4, analogue du GPL-1. En parallèle, les expressions de certains facteurs, souvent retrouvés dans des situations de néogenèse, ont été étudiées dans les cellules de la fraction exocrine dans un modèle humain de plsticité du tissu endocrine : l'obésité. Nos résultats montrent d'abord qu'il est extrêmement difficile de se débarrasser des cellules endocrines résiduelles contaminant les préparations cellulaires de départ. Ensuite, la première stratégie de différentiation mise en place montre qu'in vitro il est assez difficile d'obtenir une différenciation satisfaisante de cellules exocrines canalaires précurseurs en cellules insulino-sécrétantes. Si la transfection augmente de façon importante l'expression de PDX-1, cette approche en combinaison avec l'ajout de l'insulinotrope (Exendine-4) ne suffit pas à provoquer la différenciation des cellules précurseurs in vitro. Cependant, cette “ prédifférenciation ” in vitro semble avoir une répercussion sur la différenciation post-implantation, certes de courte durée, mais suggérant tout de même que la greffe de ces cellules à des souris immuno-incompétentes semble permettre la poursuite de la différenciation in vivo. Par ailleurs, notre sur la néoformation d'îlots dans un modèle humain (l'obésité), semble confirmer que le mécanisme (qui a été bien établi chez le rat) implique bien les cellules canalaires contrairement à la démonstration faite récemment chez la souris par Dor et al. Pour qui les îlots néoformés chez l'adulte, ont uniquement une origine insulaire.
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Beck, Morgane. "Stratégies de prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde : quelle place pour les médicaments biosimilaires ?" Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ039/document.
Full textAbstract:
Le coût des biomédicaments impacte lourdement le fardeau financier déjà important imposé par la polyarthrite rhumatoïde (PR) à la société. Le but de ce travail était de rechercher les motivations de la prescription des médicaments biosimilaires en rhumatologie, tout particulièrement pour prendre en charge les patients atteints de PR. Les travaux effectués ont permis d’estimer les économies annuelles réalisables en France avec le médicament biosimilaire de l’infliximab à 13,6 millions d’EUR, pour la seule prise en charge de la PR. Par ailleurs, une enquête menée auprès des rhumatologues et pharmaciens a permis d’identifier les principaux enjeux liés à l’utilisation de ces médicaments. Enfin, le suivi de leur utilisation en région Grand Est entre 2015 et 2016 rend compte de leur utilisation encore modeste. La mise sur le marché régulière de médicaments biosimilaires, combinée à l’expérience croissante des acteurs et aux dispositifs d’incitation mis en place, devraient permettre de faire progresser la part d’utilisation de ces médicaments dans les prochaines années, et de s’assurer qu’ils tiennent bien leurs engagements sur le plan des économies réaliséesBiological drugs are associated with high procurement costs and heavily impact the financial burden imposed by rheumatoid arthritis on society. The purpose of this work was to investigate the benefits of using biosimilar drugs in rheumatoid arthritis patients. This work showed the introduction of biosimilar infliximab could lead to substantial annual cost savings of up to €13.6 million nationally, to treat rheumatoid arthritis patients only. Moreover, a biosimilar survey involving rheumatologists and pharmacists allowed us to identify the main issues at stake. Finally, the monitoring of their use in Grand Est region between 2015 and 2016 account for their relatively low utilization rate. The regular launch of new biosimilar medicines, together with growing experience of healthcare players and incentive policies, should allow to increase biosimilar uptake in the future, and also to make sure they meet well their commitments in terms of savings generated