Dissertations / Theses on the topic 'Stress – Étiologie'

Cette thèse vise à participer à une meilleure connaissance des exostoses oro-faciales comme variation anatomique et préciser leur possible utilisation en anthropologie biologique. Une nouvelle méthodologie a été conçue pour faciliter leur enregistrement tant sur restes squelettiques qu’individus vivants. L’étude a été réalisée sur une population thaïlandaise : la collection anatomique de référence de la faculté de médecine de Chiang Mai. Cette population a été choisie pour ses hautes fréquences et forte expressivité des exostoses oro-faciales, ainsi que son homogénéité génétique. Les exostoses oro-faciales ont été évaluées par présence/absence et métriquement. Leur relation au sexe, à l’âge et entre leurs différents types est détaillée et les étiologies discutées. La composante génétique est évaluée sur la base de l’homogénéité populationnelle et les liens entre exostoses et variations anatomiques dentaires et crâniennes. La composante environnementale inclut des données sur l’alimentation, le stress occlusal et la santé orale. Les exostoses oro-faciales apparaissent comme un ensemble de caractères liés entre eux et très influencés par l’âge. Toutes les exostoses sauf l’exostose palatine sont significativement liées au sexe avec prédominance masculine. Les exostoses oro-faciales n’appartiennent pas aux variations hyperostotiques. Les liens récurrents avec certaines variations anatomiques dentaires suggèrent une base génétique. Les exostoses oro-faciales émergent préférentiellement quand un maximum de dents saines et peu usées sont présentes, mais l’édentation de large étendue ne réduit pas leur prévalence, ni leur expressivité. L’influence environnementale locale n’est pas caractéristique d’un stress fonctionnel. Le régime traditionnel asiatique pourrait être une influence conséquente par son caractère promoteur du tissu osseux. La double participation génétique et environnementale au processus étiologique suggère que les exostoses oro-faciales appartiennent aux variations quasi-continues
We aim here at participating in a better understanding of oral exostoses as an anatomical variant in order to clarify their possible use in biological anthropology. We propose a new study design that could be applied both on skeletal remains and living individuals and that allows discuss the etiology of oral exostoses. The research has been undertaken on the anatomical reference collection of the faculty of medicine of Chiang Mail, Thailand. The Thai population displays a wide array of expression of oral exostoses and a great genetic homogeneity. The oral exostoses have been scored by presence/absence and their measurements. The genetic component has been evaluated through population homogeneity and the relationships between oral exostoses and dental and cranial anatomical variants. The environmental component includes data on diet, occlusal stress and oral health. Oral exostoses appear as a set of characters linked together and strongly influenced by age. All types of oral exostoses except the palatine exostosis are correlated with sex with a male predominance. Oral exostoses do not belong to hyperostotic variants. The recurring relationships with dental anatomical traits point to a genetic basis. Oral exostoses preferentially arise when the greatest number of healthy, unworn teeth is present, although extensive edentulousnes does not lessen both their presence and their expressivity. The local environmental context is not typical of functional stress. The traditional Asian diet may be a substantial influence because of its bone-promoting composition. A dual participation of both genetic and environmental components to the etiological process implies that oral exostoses are quasi-continuous variants

H. Pylori provoque un stress oxydatif et expose au cancer gastrique. La nitric oxide synthase inductible (iNOS), la nitrotyrosine (NTYR) et la 8-hydroxy-2'-déoxyguanosine (8-OH-dG), marqueurs respectifs de la production des espèces oxygénées/ azotées réactives, des dommages aux protéines et à l'ADN, sont étudiés par immunohistochimie. Dans les gastrites, iNOS s'exprime dans les cellules inflammatoires activées. NTYR et 8-OH-dG siègent dans les cryptes profondes et pour la 8-OH-dG, dans les follicules lymphoïdes. Dans la muqueuse pré-cancéreuse, iNOS " migre " dans l'épithélium fovéolaire où les niveaux de NTYR et 8-OH-dG deviennent plus élevés. L'éradication bactérienne précoce diminue les trois marqueurs sans prévenir l'apparition de nouveaux dommages à l'ADN. Dans les cellules carcinomateuses, iNOS et NTYR sont corrélées au type histologique. Le stress oxydatif est médié par iNOS dans les adénocarcinomes tubuleux et à un moindre degré dans les carcinomes diffus

Cette étude contrôlée et prospective évalue la théorie de la sociotropie et de l'autonomie (Beck, 1983) par rapport à sa capacité à prédire les fluctuations du sentiment dépressif en vie quotidienne. Fondées sur une méthode ambulatoire de recueil de données chez de jeunes adultes en Aquitaine (n=85) et à l'Ile de la Réunion (n=70), les analyses ont porté sur les liens entre le niveau de sociotropie et d'autonomie et l'impact des évènements négatifs sur l'intensité du sentiment dépressif. Une approche écologique a ensuite consisté à évaluer les effets éventuels des contextes et l'influence de l'intégration communautaire. Les résultats montrent que la sociotropie constitue un facteur de vulnérabilité à la dépression après un événement négatif relationnel, mais uniquement en Aquitaine. L'effet de la sociotropie s'est révélé stable et indépendant des différents contextes de la vie quotidienne et des facteurs d'intégration communautaire. Contrairement aux postulats théoriques initiaux, l'autonomie n'influence pas la réponse dépressive après des évènements négatifs liés à l'accomplissement scolaire ou professionnel quelle que soit la région. Enfin, une comparaison entre les régions indique que la vulnérabilité à la dépression après certains évènements dépend des facteurs socioculturels. Les résultats sont discutés par rapport à la généralisabilité de la théorie ainsi que pour la prise en charge psychothérapeutique des patients
This prospective, controlled study evaluated the Sociotropy-Autonomy theory (Beck, 1983) for its capacity to explain daily life fluctuations in depressed mood. Using an ambulatory monitoring technique with young adults in Aquitaine (n=85) and in Reunion Island (n=70), the analyses examined the associations between sociotropy or autonomy and the impact of negative events on depressed affect. An ecological approach then consisted of examining the potential effects of context and the influence of community integration. The results demonstrate that sociotropy is indeed a vulnerability factor for depression after an interpersonal negative event, but only in Aquitaine. The effect of sociotropy appeared stable and independent of the various contexts of the everyday life and of the Community integration factors. Contrary to the initial formulations of the theory and regardless of region, autonomy did not influence depressive responses after negative events related to school or professional achievement. Finally, a comparison between regions indicates that vulnerability to depression following events depend on sociocultural factors. The results are discussed relative to the generalizability of the theory as well as for treatment implications

Chez les personnes âgées, la maladie d'Alzheimer et les pathologies apparentées représentent actuellement un véritable problème de santé publique. Si les lésions anatomo-pathologiques de ces maladies sont bien définies, leur étiologie reste incertaine et vraisemblablement plurifactorielle. En tant que psychologue clinicienne, ce sont les théories impliquant le psychisme dans l'étiologie des maladies démentielles de l'âgé qui ont d'abord retenu mon attention. Une revue de question a permis d'en dresser une liste qui se veut exhaustive et qui se découpe en trois grandes catégories : les théories psycho-dynamiques, les théories psychosociales et enfin les modèles intégratifs plurifactoriels. Parmi ces derniers, celui faisant intervenir les évènements de vie en tant que facteurs de risque a suscité cette double recherche.Ainsi, dans une démarche qualitative, deux études ont débuté en parallèle. La première rétrospective, qui porte sur les histoires de vie d'une population de 30 malades Alzheimer ou apparentés, hébergés dans une unité de vie protégée ; la seconde prospective, qui explore l'évolution cognitive sur plusieurs années de 30 personnes âgées indemnes de troubles au début de l'étude, selon que leurs histoires de vie soient riches ou pas en événements de vie.Si un certain nombre d'évènements perturbants sont relatés par l'entourage pour la plupart des patients de la recherche rétrospective, l'étude prospective montre qu'un nombre important d'évènements de vie n'est ni une condition suffisante, ni une condition nécessaire pour constituer un facteur de risque de troubles cognitifs. Par contre, l'élaboration ou non de ce(s) même(s) évènement(s), leur caractère traumatique ou non, en lien avec le soutien et les aides reçus ou non semblent déterminants dans l'évolution cognitive des sujets.Enfin, chez la plupart des sujets pour qui les évènements anciens se révèlent traumatiques, un épisode contemporain de type « perte » viendrait réactiver les souvenirs et serait un facteur précipitant de troubles cognitifs, voire de décompensation vers une pathologie de la mémoire
Among the elderly, Alzheimer disease and related pathologies currently constitute a real public health issue. The anatomo-pathological lesions of these diseases may be clearly defined but their etiology remains uncertain and is likely multifactorial. As a clinician psychologist, theories involving psychism in the etiology of demential diseases among elderly, first held my attention. A review of the question enabled me to make a list supposed to be exhaustive and divided into 3 categories : psycho-dynamic, psycho-social theories and multifactorial integrative patterns. Among the latter, the one involving life events as risk factors motivated this double research. Thus is a qualitive procedure, 2 studies started in parallel. The first retrospective dealing with life stories of a population of 30 people affected by Alzheimer or related diseases, hosted in a protected life-unit ; the second prospective scanning through cognitive evolution based on several years for 30 elderly people unharmed by troubles at the start of the study (depending on their life stories having many or few life events). If a certain amount of disturbing events are recounted by relatives for most of the patients of the retrospective research, the prospective research shows that an important number of live events is neither a sufficient nor a necessary condition to represent a risk factor of cognitive troubles. On the other hand, the elaboration or non elaboration of there events, their traumatic or non traumatic aspect (linked with the received or not received support and help) seems to be determining in the cognitive evolution of the subjects. Finally, among most of the subjects for whom past events prove to be traumatic, a contemporary "loss"-like episode would revive memories and would be an accelerating factor of cognitive troubles and even a collapse to a memory pathology

L'environnement périnatal programme le développement de la descendance. Cette programmation perdure jusqu’au vieillissement, période de risque pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA). De nombreuses études ont montré le rôle anti-stress de l'ocytocine. Pendant la période périnatale, l'ocytocine intervient dans les interactions mère-petit. Le comportement maternel joue un rôle clé dans le développement du SNC de la descendance En utilisant le modèle de stress périnatal chez les rats (PRS), nous avons montré que l'administration postnatale à des mères stressées d’un agoniste du récepteur à l'ocytocine (carbétocine) améliore le comportement maternel et enraye le développement d’un phénotype pathologique. Nous avons également montré qu’un traitement chronique à la carbétocine chez l’adulte corrige les altérations comportementales et neurochimiques des rats PRS. La carbétocine a un effet similaire à celui des antidépresseurs. Au vu de la réduction d’O-GlcNac trouvée dans l’hippocampe des rats PRS âgés, nous nous sommes demandés si un mécanisme similaire pouvait exister dans des modèles de la MA. Nous avons montré que la protéine tau est hypo-O-GlcNAc et hyperphosphorylée dans l'hippocampe de souris 3xTg-AD. L’ensemble de nos résultats montre que le stress périnatal peut être un facteur de risque pour le développement de troubles psychiatriques et neurodégénératifs. Le traitement à la carbétocine peut éliminer ce risque. Cela suggère que les mères exposées à un stress soit pendant la gestation, soit pendant la période postnatale, pourraient être traitées par des agonistes des récepteurs à l'ocytocine afin de prévenir les conséquences néfastes induites par un soin maternel défectueux sur le développement de l'enfant
The perinatal environment contributes to program the developmental trajectory of the offspring. This trajectory extends to the old age, which is the age at maximal risk for the onset of neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s disease (AD). Mounting evidence revealed the role of oxytocin as an anti-stress factor. During the postpartum period, oxytocin plays a key role in mother-pup interactions that highly contribute to the development of the brain in the offspring. Using the model of perinatal stress in rats (PRS), we showed that postnatal administration of the oxytocin receptor agonist, carbetocin, to stressed mothers improved maternal behavior and prevented the pathological consequences of early-life stress in the offspring. We also demonstrated that chronic carbetocin treatment in adult rats was able to correct the behavioral and neurochemical consequences of PRS, thus mimicking the action of the antidepressants. Because we found a reduction in protein O-GlcNac in the hippocampus of aged PRS rats showing cognitive dysfunction, we also decided to examine whether a similar phenomenon was present in animals modeling AD. We found that tau protein was hypo-O-GlcNac and hyperphosphorylated in the hippocampus of 3xTg-AD mice. In conclusion, our data demonstrate that PRS may represent a risk factor for psychiatric and neurodegenerative disorders and that carbetocin administration may eliminate this risk. This raises the attractive possibility that mothers exposed to stress during gestation or in the early postpartum period should be treated with oxytocin receptor agonists to prevent the pathological consequences of a defective maternal care for the developing child

La schizophrénie (SZ) est un trouble psychiatrique grave dont les symptômes cognitifs découlent d'un dysfonctionnement du cortex préfrontal (CPF) et impliquent une altération de la myélinisation et des anomalies interneuronales. Dans les chapitres 1 et 2 de cette thèse, j'ai introduit l'hypothèse que la myélinisation des interneurones de la parvalbumine est affectée en SZ et que des niveaux élevés de stress oxydatif interfèrent avec la différenciation des oligodendrocytes (OLs) et entravent ainsi la myélinisation correcte. En utilisant le modèle de rat APO-SUS, au chapitre 3, j'ai montré que le comportement cognitif dépendant du PFC est altéré, qu'il y a un défaut de différenciation OL et une hypomyélinisation de l'interneuron parvalbumine dans le PFC APO-SUS, et que l'enrichissement environnemental (EE) peut rétablir la différenciation OL, la myélinisation et le comportement cognitif des rats APO-SUS. Au chapitre 4, je montre qu'il y a un stress oxydatif dans l'APO-SUS mPFC, et que celui-ci est en partie à l'origine du défaut de différenciation APO-SUS OL. Notamment, le traitement antioxydant a sauvé le stress oxydatif, la myélinisation de l'interneuron ainsi que les troubles cognitifs chez les rats APO-SUS. Les membranes de la myéline sont principalement constituées de lipides, c'est pourquoi j'ai montré au chapitre 5 que l'expression des gènes liés aux lipides dans le SZ PFC était altérée, j'ai identifié une étiologie génétique commune entre le SZ et les lipides, et montré que la performance cognitive réduite des patients SZ était en corrélation avec une teneur réduite en lipides du PFC
Schizophrenia (SZ) is a severe psychiatric disorder and its cognitive symptoms arise from prefrontal cortex (PFC) dysfunctioning and involve altered myelination and interneuron abnormalities. In Chapters 1 and 2 of this thesis, I have introduced the hypothesis that the myelination of parvalbumin interneurons is affected in SZ and that that high levels of oxidative stress interfere with the differentiation of oligodendrocytes (OLs) and as such hinder proper myelination. Using the APO-SUS rat model, in Chapter 3, I showed that PFC-dependent cognitive behaviour is impaired, there is an OL differentiation defect and parvalbumin interneuron hypomyelination in the APO-SUS PFC, and that environmental enrichment (EE) can restore OL differentiation, myelination and cognitive behaviour in APO-SUS rats. In Chapter 4, I show that there is oxidative stress in APO-SUS mPFC, and that this partially underlies the APO-SUS OL differentiation defect. Notably, antioxidant treatment rescued oxidative stress, interneuron myelination as well as cognitive defects in APO-SUS rats. Myelin membranes consist mainly of lipids, accordingly in Chapter 5 I show altered expression of lipid-related genes in SZ PFC, I identified shared genetic etiology between SZ and lipids, and showed that reduced cognitive performance of SZ patients was correlated with a decreased lipid content in the PFC

Au cours de processus infectieux, les interactions entre pathogenes intracellulaires et macrophages peuvent declencher des reactions cellulaires apparentees a la reponse au choc thermique. Ces reactions impliquant des proteines specifiques appelees proteines de stress (hsp) ont ete etudiees en utilisant comme modele la lignee leucemique humaine u937 et la bacterie brucella. Nous avons montre qu'un choc thermique sub-lethal permet d'induire la differenciation des cellules myelomonocytaires. Les resultats obtenus suggerent une adaptation fonctionnelle au stress des cellules monocytaires permettant d'accelerer leur maturation en macrophages lors d'etats febriles. Les hsp majeure dnak (hsp70) et dnaj (hsp40), groe1 (hsp60) et groes (hsp10) de brucella ovis ont ete clonees. L'operon dnak-j a ete sequence; il est exprime dans e. Coli et permet de complementer un mutant deficient en dnak. La dnak de brucella ovis est d'autre part apparue comme un antigene majeur au cours de l'infection. La caracterisation moleculaire d'un fragment de hsp60 a permis de preciser la taxonomie du genre brucella. La conservation structurale des hsp70 au cours de l'evolution a permis d'analyser l'origine phylogenetique de brucella ovis

Le virus de l'hépatite delta (VHD) est un satellite du virus de l’hépatite B (VHB). Il utilise les protéines d’enveloppe de ce dernier pour former ses particules virales. Le génome du VHD code deux protéines, p24 (ou petite protéine sHDAg) et p27 (ou grande protéine LHDAg), à partir d’une seule phase de lecture ouverte située sur l’antigénome, et ce, grâce à un mécanisme d’édition de l’ARN messager. P24 et p27 sont strictement identiques, exceptés pour les 19 acides aminés additionnels en C-terminal de p27, qui contiennent un site d'isoprénylation sur le résidu cystéine en position 211 (C211). Cette isoprénylation est critique pour l’adressage de la ribonucléoprotéine delta à la membrane du réticulum endoplasmique (RE), pour son interaction avec les protéines d'enveloppe du VHB et pour l’assemblage et la sécrétion des virions delta. Au cours de l’infection VHB/VHD, on observe en règle générale une inhibition de la réplication du VHB. Cependant, la maladie hépatique qui en résulte est beaucoup plus grave, avec une plus grande fréquence des formes fulminantes, et surtout une progression accélérée vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Les mécanismes de cette aggravation ne sont pas élucidés, mais suggèrent une pathogenèse spécifique liée au VHD. Afin d’explorer ces questions, nous avons utilisé un modèle de transfection transitoire de cellules hépatocytaires Huh7, à l’aide de plasmides codant les protéines delta p24 et p27. Dans une première étude, nous montrons que p27, et p24 dans une moindre mesure, inhibent la réplication du VHB, en bloquant l’activation des enhancers 1 et 2 responsables du haut niveau de réplication du VHB et de la spécificité hépatocytaire de cette réplication. De plus, nous montrons que p27 est capable d’activer le promoteur du gène codant la protéine antivirale MxA inductible par les interférons de type I (IFNa/b) et de potentialiser l’effet des IFNa/b sur ce promoteur MxA. Dans une seconde étude, nous avons recherché des mécanismes de pathogenèse spécifique liés au VHD, responsables de l’aggravation de la maladie hépatique au cours de l’infection VHB/VHD. L’activation des voies du stress oxydant semble être un mécanisme électif dans la pathogénicité des virus des hépatites B et C (VHC). En effet, les protéines non structurales, NS5A notamment, et la capside du VHC, ainsi que la protéine HBx et les protéines d’enveloppe du VHB, sont capables d’induire un stress oxydant au sein de la cellule. De nombreux facteurs de transcription impliqués dans diverses voies de signalisation cellulaire sont ainsi activés. Parmi ceux-ci, on distingue STAT-3, considéré comme un véritable oncogène, et NF-kB, deux facteurs clefs de la régulation de la prolifération et de la mort cellulaire, dont l’activation a été retrouvée dans de nombreux types de cancers dont l’hépatocarcinome cellulaire. Nos résultats montrent que p27 induit de façon significative un stress du RE, ainsi qu’une augmentation de la synthèse de l’enzyme NADPH oxydase 4 (Nox4), impliqués dans la production en excès de radicaux oxygénés (ROS) dans la cellule et la phosphorylation sur sérine ou thréonine de nombreux facteurs de transcription. Nous montrons en effet dans notre modèle, une production de ROS significativement plus élevée dans les cellules exprimant p27, de même que la phosphorylation et la translocation nucléaire de STAT-3 et de NF-kB. Ces résultats sont confirmés par l’utilisation d’antioxydants et d’inhibiteurs calciques qui inhibent cette activation. De même, en utilisant un plasmide p27 où la C211 est mutée en Sérine, nous avons obtenu une diminution de 50% de l’activation de STAT-3 et de NF-kB confirmant le rôle de l’isoprénylation dans les effets observés. Ainsi, en conclusion, nos résultats constituent une première approche de la compréhension des mécanismes de la pathogenèse hépatique spécifique liée au VHD
The hepatitis delta virus (HDV) is a satellite of hepatitis B virus (HBV). HDV uses the HBV envelope proteins to form its viral particles. The HDV genome encodes two proteins, p24 (or small protein sHDAg) and p27 (or large protein LHDAg) from a single open reading frame located on the antigenome through an editing event occuring on the delta mRNA. P24 and p27 are identical, except for the 19 additional amino acids at p27 Cterminus, which contain an isoprenylation site on a cysteine residue at position 211 (C211). This isoprenylation is critical for addressing the delta ribonucleoprotein to the endoplasmic reticulum (ER) membrane, for interaction with HBV envelope proteins, assembly and secretion of delta virions. During HBV/HDV co-infection, an inhibition of HBV replication is generally observed. However, the resulting liver disease is much more severe, with a higher incidence of fulminant hepatitis, and an accelerated progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The mechanisms are unclear, but suggest a specific HDV-related pathogenesis. To explore these questions, we used a transient transfection of Huh7 hepatocytes, using plasmids encoding the p24 and p27 delta proteins. In a first study, we show that p27, and p24 to a lesser extent, inhibit HBV replication by blocking the activation of enhancers 1 and 2, reponsible for the high level of HBV replication. Moreover, p27 can activate the interferon type I (IFNa/b)-inducible MxA promoter, and potentiate the effect of IFNa/b on MxA promoter. In a second study we investigated possible specific pathogenic mechanisms relaed to HDV. The activation of oxidative stress pathways appears to be an elective mechanism in hepatitis B and C (HCV) pathogenesis. Indeed HCV nonstructural NS5A and core proteins, and HBV HBx and envelope proteins, can induce oxidative stress within infected cells. Many transcription factors involved in various cellular signaling pathways are thus activated. Among these, STAT-3, considered as a true oncogene and NF-kB are two key factors regulating proliferation and cell death. Their activation has been found in many types of cancer, including hepatocellular carcinoma. Our results show that p27 induces a significant ER stress and an increased synthesis of the NADPH oxidase 4 (Nox4) enzyme, involved in the overproduction of reactive oxygen species (ROS) in the cell, and serine or threonine phosphorylation of many transcription factors. Indeed, in our model, ROS production is significantly higher in cells expressing p27, as well as phosphorylation and nuclear translocation of STAT-3 and NF-kB. These results are confirmed by the use of antioxidants and calcium inhibitors that strongly inhibit this activation. Similarly, using a p27 plasmid construct in which C211 is mutated to serine, we obtained a 50% decrease of STAT-3 and NF-kB activation, confirming the role of isoprenylation in the observed effects. In conclusion, our results constitute a first approach to understanding the mechanisms of HDV-related liver pathogenesis

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à une importante morbidité et mortalité cardio-vasculaire, à laquelle participent l'inflammation chronique, le stress oxydant et la dysfonction endothéliale. Les toxines urémiques sont des solutés s'accumulant dans le sérum et les tissus des patients IRC. Parmi elles, les toxines urémiques liées aux protéines sont mal épurées par la dialyse, et ont une toxicité endothéliale démontrée in vitro. Nous avons démontré que l'indoxyl sulfate (IS), une toxine liée aux protéines, induit la production de radicaux oxygénés (ROS) par les cellules endothéliales en culture (HUVEC), par le biais de l'activation de la NADP(H) oxydase, et par une déplétion en glutathion intracellulaire. Ce stress oxydant était induit par des concentrations d'IS rencontrées dans le sérum des patients IRC. Les patients IRC ont un niveau élevé de microparticules endothéliales (MPE), marqueur d'activation et de lésion endothéliale, et un nombre diminué de progéniteurs endothéliaux circulants (PEC), qui représentent les capacités de réparation de l'endothélium lésé. Nous avons souhaité étudier si les toxines urémiques jouaient un rôle dans ce déséquilibre. Chez des patients hémodialysés (HD), nous avons démontré que le nombre de PEC CD34+/CD133+ était inversement corrélé aux taux de 3 toxines urémiques, l'indole-3-acétique acide (IAA, une toxine proche de l'IS) et la ß2 microglobuline. In vitro, l'IAA induit l'apoptose des progéniteurs CD133+, et cet effet est imbibé par l'ajout d'érythropoïétine (EPO) au milieu de culture. Le sérum urémique induit l'apoptose des PEC. Bien que le nombre des PEC soit diminué chez les patients HD par rapport aux contrôles, leur nombre est positivement corrélé à 2 marqueurs de lésion vasculaire : le nombre de MPE, et la rigidité artérielle évaluée par la vitesse de l'onde de pouls aortique. Cela suggère que les PEC restent mobilisables chez les patients HD, en réponse aux lésions vasculaires, peut-être en partie grâce à leur traitement par EPO. En conclusion, les toxines urémiques participent à la dysfonction endothéliale des patients IRC, en augmentant le stress oxydant endothélial et la libération de MPE, et réduisent les capacités de réparation endothéliale en diminuant la survie des PEC
Chronic kidney disease (CKD) is associated with dramatically increased cardio-vascular morbidity and mortality. Not only do traditional risk factors explain this accelerated atherosclerosis, but also chronic inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction. Uremic toxins are solutes accumulating in serum and tissues of CKD patients. Among them, protein-bound uremic toxins are poorly removed by haemodialysis (HD), and have shown deleterious effects on cultured endothelial cells (HUVEC). We showed that indoxyl suphate (IS), a protein-bound toxin, induces reactive oxygen species production in HUVEC, through activation of NAD(P)H oxidase, and intracellular glutathione depletion. This induction of oxidative stress was observed for concentrations of IS found in CKD patients. CKD patients exhibit high levels of endothelial microparticles (EMP), a marker of endothelial lesion, and low levels of endothelial progenitor cells (EPC), originating from bone marrow and implied in endothelial repair. We asked whetehr uremic toxins could play a role in this imbalance. In HD patients, we showed that the number of CD34+/CD133+ EPC was inversely correlated with the serum levels of two uremic toxins, indole-3-acetic acid (IAA, a protein-bound uremic toxin close to IS) and ß2microglobulin. In vitro, IAA induced apoptosis of CD133+ cells, unless erythropoietin was added to the medium. Uremic serum induced EPC apoptosis. Although endothelial progenitor cell number was reduced in CKD patients compared to healthy controls, it was positively correlated with two markers of vascular lesion : the number of EMP in serum, and the pulse wave velocity reflecting arterial stifness. This suggests that EPC can be mobilized in the circulation upon vessel injury, in spite of uremic toxicity, and maybe thanks to erythropoietin treatment in HD patients. In conclusion, uremic toxins induce endothelial dysfunction, assessed by increased endothelial oxidative stress and shedding of EMP, and reduce regeneration capacities of endothelium. They are probably key actors in cardio-vascular risk of CKD patients

Certains neuropeptides, comme les orexines, pourraient être impliqués dans les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent la dépression majeure. Nous avons utilisé un modèle murin de dépression, le stress chronique imprédictible modéré, pour étudier précisément le rôle du système orexinergique dans la dépression. Les souris stressées présentaient une augmentation de l’activation des neurones orexinergiques dans la partie dorsomédiale et périfornicale de l’hypothalamus, ainsi que des changements de l’expression des récepteurs orexine-2, contrecarrés par un traitement chronique avec un antidépresseur. De plus, le blocage pharmacologique du système orexinergique chez des souris stressées a engendré des effets antidépresseurs sous-tendus par le rétablissement du rétrocontrôle négatif de l’axe HPA indépendamment d’une augmentation de la neurogenèse hippocampique. Ces résultats montrent que le système orexinergique pourrait être impliqué dans la physiopathogenèse des troubles dépressifs
Neuropeptides, especially orexins, could be involved in the neurobiological mechanisms underlying maj or depression. We used a mouse mode! of depression, the unpredictable chronic mild stress, to specifically study the role ofthe orexinergic system in depression. Stressed mice showed an increase of orexinergic neuronal activation in the dorsomedial and perifornical hypothalamus, as well as change in orexin receptor-2 expression, reversed by chronic treatment with an antidepressant. In addition, pharmacological blockade ofthe orexinergic system in stressed mice induced antidepressant-like effects, underpinned by the restoration ofthe HPA axis negative feedback, independently of an increase of hippocampal neurogenesis. These results show that the orexinergic system could be involved in the pathophysiology of depressive disorders

La mycolactone est un lipide diffusible produit par Mycobacterium ulcerans, la bactérie responsable d'une maladie tropicale de la peau appelée ulcère de Buruli. La production de mycolactone dans la peau infectée par M. ulcerans provoque une nécrose tissulaire locale, tout en induisant des anomalies immunosuppressives au niveau systémique. Lorsque j'ai commencé mon doctorat, les mécanismes moléculaires à l'origine de ces effets étaient inconnus. Au cours de ma thèse, j'ai contribué à démontrer que la mycolactone est un nouvel inhibiteur du translocon Sec61,le canal régulant la biogenèse de la plupart des protéines sécrétées et membranaires dans les cellules eucaryotes. J’ai démontré qu’une mutation ponctuelle dans la sous-unité alpha de Sec61 protège les cellules des effets cytotoxiques et immunosuppresseurs de la mycolactone. J'ai montré que le blocage du translocon Sec61 par la mycolactone empêche efficacement la synthèse des principaux récepteurs immunitaires et des molécules de signalisation du système immunitaire,blockant la communication entre les cellules immunitaires et inhibant l'immunité antimycobactérienne. Par une série d'études protéomiques à grande échelle, j'ai démontré que la mycolactone est un inhibiteur à large action de Sec61 et j’ai identifié les substrats de Sec61 les plus impactés dans différents types cellulaires. Ces analyses m'ont également permis de décrire la réponse au stress induite par le blocage de la translocation des protéines, qui inclut des éléments de la réponse au stress protéostatique (UPR) et de la réponse intégrée au stress (ISR), provoquant finalement l'apoptose cellulaire. Plusieurs études ont impliqué le translocon Sec61 dans des processus qui requièrent le transport rétrograde de protéines à travers les membranes : la Dégradation Associée au Réticulum Endoplasmique (ERAD), processus essentiel du contrôle de la qualité des protéines et la cross-présentation, une voie essentielle à l'activation de l'immunité adaptative aux pathogènes intracellulaires et au cancer. J'ai montré que le blocage de Sec61 par la mycolactone n'affecte pas l'export de protéines vers le cytosol dans ces deux voies, suggérant que Sec61 ne peut pas fonctionner comme un rétrotranslocon. Mes travaux ont permis d’élucider le moléculaire responsable des divers effets de la mycolactone observés chez les patients atteints d’ulcère de Buruli et de révéler l’importance majeure de la translocation des protéines dans la régulation des réponses immunitaires et de l’homéostasie des protéines
Mycolactone is a diffusible lipid produced by the human pathogen Mycobacteriumulcerans, the causative agent of a tropical skin disease called Buruli ulcer. Bacterial production of mycolactone in infected skin causes local tissue necrosis, while inducing immunosuppressive defects at the systemic level. When I started my PhD, the molecular mechanism(s) underpinning these effects were unknown. Over the course of my thesis, I contributed to demonstrate that mycolactoneis a novel inhibitor of the Sec61 translocon, a channel regulating the biogenesis of most secretedand membrane proteins in eukaryotic cells. Indeed, a single point mutation in the alpha subunit ofSec61 protected cells from the cytotoxic and immunosuppressive effects of mycolactone. I showed that mycolactone-mediated blockade of the Sec61 translocon efficiently prevents the synthesis ofkey immune receptors and signaling molecules, impeding the communication between immunecells that is required for the development of anti-mycobacterial immunity. Through a series of larges caleproteomic studies, I demonstrated that mycolactone is a broad-acting inhibitor of Sec61 and identified the Sec61 clients that are primarily down regulated by mycolactone in physiologicallyrelevant cell types. These analyses also allowed me to describe a unique stress response,encompassing elements of the unfolded protein response and integrated stress response, that isinduced upon protein translocation blockade and ultimately causes cell apoptosis. The Sec61 translocon has been proposed to play a role in other cell functions that require the retrograde transport of proteins across membranes, namely Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation(ERAD), an essential process in protein quality control, and antigen export to the cytosol during cross-presentation, a pathway essential to the activation of adaptive immunity to intracellular pathogens and cancer. Using mycolactone, I showed that Sec61 blockade does not affect protein export to the cytosol in either of these pathways, arguing against Sec61 operating as are trotranslocon. Altogether, my work provided a molecular mechanism for the diverse effects of mycolactone in Buruli Ulcer patients, and thus for M. ulcerans virulence. Mycolactone representing the most potent Sec61 blocker identified to date, my studies also revealed the key importance of Sec61-mediated protein translocation in the regulation of immune responses and protein homeostasis

La grippe porcine est une infection enzootique touchant 50% du cheptel français. Elle passe parfois inaperçue, mais peut également induire une forte morbidité au sein des lots d’animaux touchés, entraînant une baisse des performances zootechniques et des pertes économiques importantes. La sévérité de l’infection à virus influenza A chez le porc peut dépendre de divers facteurs, comme les virus eux-mêmes, les pratiques d’élevage, le statut immunitaire des animaux, les infections concomitantes par d’autres pathogènes respiratoires, etc. De la même manière, diverses formes épidémiologiques de la grippe existent en élevage. Ainsi, des infections peuvent se répéter à un âge déterminé, sur toutes les bandes successives d’un élevage, notamment chez des jeunes présentant une immunité passive. Afin de mieux comprendre cette diversité clinique et épidémiologique de la grippe porcine, et aider à l’élaboration de stratégies d’intervention adéquates pour le contrôle de la maladie, nous avons cherché à apporter de nouvelles connaissances quant à certains facteurs pouvant favoriser l’exacerbation du syndrome grippal et/ou son caractère récurrent, et plus généralement aux mécanismes sous-jacents à la pathogenèse des virus influenza A chez le porc, en relation avec les réponses de l’hôte infecté. Nous avons d’abord comparé, suite à inoculations expérimentales de porcs exempts d’organismes pathogènes spécifiés, la pathogénicité des deux virus influenza porcins les plus fréquemment rencontrés chez le porc en France, l’un du lignage européen « avian-like swine H1N1 » (H1avN1), l’autre du lignage européen « human-like reassortant swine H1N2 » (H1huN2), seuls ou en association avec Mycoplasma hyopneumoniae (Mhp), autre pathogène respiratoire répandu en élevage. Nous avons montré que l’infection H1huN2 induit une pathologie plus marquée que l’infection H1avN1, et que la pré-infection des porcs par Mhp induit une exacerbation de l’infection H1avN1, mais pas H1huN2. Nous avons utilisé le modèle de co-infection Mhp/H1avN1 pour évaluer deux approches alternatives qui permettraient de diminuer l’impact des infections grippales et de leurs complications : l’apport de composés aux propriétés antioxydantes via l’alimentation ; et la restriction alimentaire de courte durée. Dans ces deux cas nous avons montré des effets bénéfiques sur les paramètres zootechniques pendant les jours suivant l’infection grippale. Ce travail a également apporté de nouvelles connaissances quant aux modifications des marqueurs plasmatiques de stress oxydant, ainsi que sur les modifications métaboliques faisant suite à la co-infection Mhp/H1avN1. La sévérité des manifestations cliniques de la grippe étant liée à la qualité de la réponse immunitaire mise en place chez l’hôte infecté, nous avons entrepris d‘étudier les réponses immunitaires du porc touché par la grippe et d’évaluer l’impact de facteurs tels que la présence de Mhp ou d’anticorps d’origine maternelle sur ces réponses. Nous avons ainsi montré que l’infection virale induit une inflammation et une réponse interféron. La pré-infection par Mhp exercerait un effet additif sur cette inflammation et pourrait favoriser la persistance du virus dans le poumon. Nous avons également montré que la présence d’immunité passive protège cliniquement le porcelet mais n’empêche pas l’excrétion du virus, retarde la réponse lymphocytaire T et inhibe la réponse humorale post-infectieuse. Malgré la réponse immunitaire humorale défaillante, les animaux étaient totalement protégés d’une seconde infection homologue lorsque les anticorps maternels avaient disparus. Ces travaux ont permis d’apporter de nouvelles connaissances sur les facteurs influençant l’infection grippale en élevage porcin ainsi que sur les mécanismes sous-jacents, ce qui est une prérequis pour l’amélioration des mesures de lutte et de maitrise de la maladie. Ils permettent, d’envisager d’améliorer la santé des animaux en agissant sur leur régime alimentaire
Swine influenza is an enzootic infection affecting 50% of the French livestock. The infection can be unnoticed but can also induce high morbidity among batches of affected animals, resulting in lower production performance and significant economic losses. The severity of influenza A virus in pig is influenced by many factors such as the virus strain, husbandry practices, the immune status of animals, concomitant infections with other respiratory pathogens, etc. In the same way, various epidemiological forms of influenza exist in farms. Thus, infections can be repeated in all successive batches within a farm, especially among young animals with passive immunity. In order to better understand the clinical and epidemiological diversity of the swine flu, and help develop appropriate strategies to control the disease, we tried to bring new knowledge about factors that promote the exacerbation of the flu syndrome and/or its recurrence, and more generally to give new information about the mechanisms underlying the pathogenesis of influenza viruses in pigs, in relation to the response of the infected host. Firstly, we compared, through experimental infections of specific pathogen free pigs, the pathogenicity of the two swine influenza viruses mostly detected in pigs in France, i.e. one from the European “avian-like swine H1N1” lineage (H1avN1) and the other one from the European “human-like reassortant swine H1N2” lineage (H1huN2), each one alone or in co-infection with Mycoplasma hyopneumoniae (Mhp), another respiratory pathogen widespread in French farms. We showed that the H1huN2 infection induced a more marked pathology than the H1avN1 infection, and that Mhp pre-infection induced the exacerbation of the H1avN1, but not the H1huN2, infection. Then, we used the Mhp/H1avN1 co-infection model to evaluate alternative approaches that could reduce the impact of influenza infections and their complications: firstly, a supply of compounds with antioxidant properties in food; and secondly, a feed restriction of short duration. In both cases, we showed beneficial effects on zootechnical parameters the days following influenza infection. This work has also brought new knowledge on modulation of oxidative stress markers in plasma, as well as metabolic changes following the co-infection with Mhp and H1avN1 in pigs. The severity of flu clinical manifestations being related, among other, to the quality of the immune responses developed by the infected host, we studied these responses in pigs experimentally infected by H1avN1 and assessed the impact of factors such as the presence of Mhp or maternal derived antibodies on these responses. We showed that the viral infection induced inflammation and interferon response. The Mhp pre-infection exerted an additive effect on inflammation of lung tissue and may promote the virus persistence in the lung. Finally, we have shown that the presence of maternally-derived immunity protected the piglets clinically but did not prevent viral shedding, delayed the T cell response and strongly inhibited the post-infectious humoral response. However, despite the failed humoral immune response, animals were completely protected from a second infection occurring when maternal antibodies had disappeared. Therefore, this work have brought new knowledge on factors influencing influenza infection in pig as well as the underlying mechanisms, which is a prerequisite for improving disease control. They allow, between-other, to consider improving the health and welfare of animals by acting on their diet

L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie neurodégénérative à transmission autosomique récessive. Cette pathologie se caractérise par une dégénérescence spinocérébelleuse, une cardiomyopathie hypertrophique qui est la cause majeure du décès des patients, et un risque accru de diabète. La mutation majoritaire causant l’AF est une hyper-expansion de triplet GAA dans le premier intron du gène FXN codant la frataxine, une protéine mitochondriale ubiquitaire codée par le génome nucléaire. Ces hyper-expansions instables conduisent à une inhibition de la transcription du gène FXN et donc à une baisse d’expression de la frataxine. Aucun traitement curatif n’est disponible à l’heure actuelle pour cette maladie. Seule une meilleure compréhension de la physiopathologie de l’AF permettra d’envisager le développement de stratégies thérapeutiques efficaces. Plusieurs travaux montrent que la frataxine intervient dans la biosynthèse des centres Fe-S, mais son rôle exact dans cette voie, et sa possible contribution dans d’autres processus biochimiques, doivent encore être élucidés. Par une approche de protéomique quantitative utilisée pour la première fois sur des lignées lymphocytaires issues d’un patient AF et d’un individu non atteint, nous avons pu établir le profil d’expression des protéines associées à un déficit en frataxine. Ces nouvelles données confirment les processus altérés décrits pour l’AF, et ont permis la mise en exergue de nouveaux mécanismes mitochondriaux impactés, comme l’altération de la voie d’importation via CHCHD4. La mitochondrie interagissant avec le réticulum endoplasmique (RE), nous avons analysé et comparé l’impact d’un stress induit par la thapsigargine ciblant le RE sur le profil d’expression des protéines des lymphocytes B AF et contrôles. Ces analyses montrent que le déficit en frataxine rend les mitochondries des cellules de patients AF plus sensibles à un stress du RE, nécessitant la mise en place de réponses adaptatives spécifiques. L’approfondissement des mécanismes altérés associés au déficit en frataxine, avec et sans stress exogène, permettront d’une part, de mieux comprendre la pathogenèse de l’AF et d’autre part, de proposer des stratégies thérapeutiques adaptées
Friedreich’s ataxia (FRDA) represents the most frequent type of autosomal-recessively inherited ataxia associated with a cardiomyopathy, which is the main cause of the death, and a risk of diabetes. FRDA is caused by mutations in the FXN gene, encoding mitochondrial frataxin, arising from an unstable hyperexpansion of GAA triplet repeats in the first intron of the gene. This hyperexpansion leads to FXN gene silencing and a quantitative decreased expression of frataxin. However despite many efforts to overcome any of these abnormalities, there is currently no efficient treatment to cure or even stop the progression of this disease, mostly because many aspects of the pathological consequences of frataxin depletion are still not fully understood. The precise role of frataxin is still under debate. A key function of frataxin in Fe-S cluster biogenesis has now been clearly pointed out, but how its role in this essential cellular pathway correlates with the pathophysiology of FRDA needs to be further investigated. To better understand the biochemical sequelae of frataxin reduction, global protein expression analysis was performed using quantitative proteomic experiments in Friedreich’s ataxia patient-derived B-lymphocytes as compared to controls. We were able to confirm a subset of changes in these cells and importantly, we observed previously unreported signatures of protein expression. Mitochondria are closed to endoplasmic reticulum (ER) and we used quantitative proteomic experiments to screen and analyze the impact of ER stress induced with thapsigargin in Friedreich’s ataxia patient-derived B-lymphocytes as compared to controls. We observed that the frataxin deficiency makes cells more sensitive to ER stress and leads to an up-regulation of specific adaptive mechanisms. The identification of a core set of proteins changing in the FRDA pathogenesis, with or without exogenous stress, is a useful tool in trying to decipher the function(s) of frataxin in order to clarify the metabolic disease process and find future targets for novel therapeutic strategies

Les traumatismes infantiles (TI) sont un facteur de vulnérabilité majeur à la schizophrénie. Nous avons ici choisi d'étudier l’impact des TI sur le cerveau dans la schizophrénie.Dans notre première étude, en voxel-based morphometry (VBM) et portant sur 21 schizophrènes et 30 contrôles, la négligence émotionnelle était associée à une diminution du volume total de matière grise dans les deux groupes. Cette association était plus marquée chez les schizophrènes. Chez les patients, la négligence émotionnelle était prédictive de la densité de matière grise du cortex préfrontal dorso-latéral, elle-même prédictive de la sévérité de la désorganisation.Dans notre seconde étude, nous avons utilisé une tâche émotionnelle en IRMf pour explorer les liens entre TI et connectivité fonctionnelle PPI (psychophysiological interaction) de l’amygdale chez 21 schizophrènes et 25 contrôles. Au cours de la tâche, chez les patients, la sévérité des abus sexuels et négligences physiques été associée à une diminution de connectivité entre l’amygdale et la région du cortex cingulaire postérieur/précunéus.Enfin le résultat le plus répliqué de notre revue de la littérature (15 articles d'imagerie) est l’association forte entre TI et diminution du volume total de matière grise. Chez les schizophrènes les TI étaient associés à des diminutions de matière grise au niveau du cortex préfrontal, à des altérations de l’intégrité de la matière blanche et à des altérations de connectivité fonctionnelle.Ainsi nos résultats suggèrent que les TI, interagissant avec d'autres facteurs de vulnérabilité, pourraient modeler la psychopathologie schizophrénique via des effets cérébraux neurodéveloppementaux
Childhood trauma (CT) is a major risk afctir for schizophrenia. The aim of this work was to question the possible impact of CT on the brain of schizophrenia patients.In our first study, using voxel-based morphometry (VBM) in 21 patients with schizophrenia and 30 controls, childhood emotional neglect was associated with decreased total grey matter volume in both groups, with a stronger association in the patients group. In schizophrenia, emotional neglect predicted grey matter decrease in dorsolateral prefrontal cortex, which in turn predicted the severity of disorganization.In our second study, we used an fMRI emotional task with PPI (psychophysiological interaction) in 21 schizophrenia patients and 25 controls. During the emotional task, in schizophrenia group, sexual abuse and physical neglect during childhood were associated with decreased connectivity between the amygdala and the precuneus/posterior cingulate region.Finaly, the most replicated result in our review is the strong association between CT and decreased total grey matter volume. In addition, CT in schizophrenia patients is related to decreased prefrontal cortex grey matter, widespread alterations of white matter integrity and alterations of functional connectivity in a network including the amygdala, the anterior cingular cortex, the precuneus/posterior cingulate region and the temporo-parietal junction.Our findings suggest that CT, in interaction with other factors, could shape the psychopathology of schizophrenia through developmental effects on the brain, with predominent alterations in the prefrontal cortex, or in stress-related circuits affecting self-consciousness and social cognition

L'insuffisance rénale chronique (IRC) se caractérise par la diminution progressive et irréversible des fonctions renales. Elle s'accompagne d'une accumulation d'un ensemble de toxines responsable du syndrome urémique. Le syndrome urémique touche tous les organes, et de façon préoccupante le système cardiovasculaire. Il est associé à une dysfonction endothéliale, à la production d'un stress oxydant et d'une inflammation. L'objectif de cette thèse était d'identifier les mécanismes moléculaires responsables des complications du syndrome urémique. La première partie a tenté d'identifier des épissages alternatifs associés à l'IRC. Deux épissages alternatifs ont été identifiés. Cependant, le petit nombre d'épissages alternatifs trouvé au vue du nombre de gènes étudiés, nous permet de conclure que si l'IRC peut être responsable de l'apparition d'épissages alternatifs, ce phénomène n'est pas déterminant dans la régulation de l'expression des gènes responsable des complications de l'IRC. Dans la deuxième partie, nous avons montré par une étude clinique que le taux d'une toxine urémique, l'acide indole acétique (IAA), était associé à la mortalité et à la survenue d'événements cardio-vasculaires. In vitro, l'IAA induit un stress oxydant et un signal inflammatoire par l'induction de la cyclooxygénase 2 (COX-2). Une voie inflammatoire non génomique impliquant aryl hydrocarbon receptor (AhR), p38 MAPK et NF-κB est responsable de l'induction de la COX-2 endothéliale par l'IAA. Nos travaux ont identifié de nouvelles cibles thérapeutiques dont la modulation pourrait avoir un impact sur la mortalité cardiovasculaire des patients présentant une maladie rénale chronique
Chronic kidney disease (CKD) is characterized by an irreversible decrease in kidney functions. Accumulation of uremic toxins is implicated in the uremic syndrome. Uremic syndrome affects all organs and particularly the cardiovascular system. The aim of this thesis was to identify and understand the molecular mechanisms implicated in the uremic syndrome.The first part attempted to ascertain the existence of alternative splice events associated with CKD. Two alternative splicing were identified. The small number of alternative splice events highlighted allows us to conclude that this phenomenon does not seem to be a key event in the modulation of gene expression during CKD.In the second part of this work, we demonstrated that the plasmatic concentration of an uremic toxin, Indole-3-acetic acid (IAA), is associated with all-cause mortality and major cardiovascular events. In vitro, we demonstrated that IAA induced endothelial cyclooxygenase-2 expression and endothelial oxidative stress production. IAA activated an endothelial Aryl hydrocarbon receptor/P38MAPK/NF-κB pathway. The activation of this inflammatory AHR dependant pathway could play a critical role in the increase of cardiovascular morbidity and mortality observed during CKD.Our work provides new therapeutic targets. The modulation of their activation could reduce cardiovascular mortality in patients with chronic kidney disease

Les maladies parodontales sont des pathologies inflammatoires chroniques multifactorielles, affectant les tissus de soutien de la dent. Le consensus actuel sur leur étiopathogénie admet que la grande majorité des destructions tissulaires sont le résultat d’un processus infectieux dysbiotique complexe associé à des dysfonctionnements du système immunitaire possiblement exacerbés par des facteurs généraux tels que le stress/anxiété. TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1) est un immunorécepteur exprimé par les polynucléaires neutrophiles et les monocytes/macrophages. Il joue un rôle fondamental dans les premières étapes de la réponse inflammatoire et notamment dans l’amplification de celle-ci via les TLRs (Toll-like receptor). A l’aide d’une étude clinique chez des patients atteints de parodontite, nous observons, pour la première fois, les effets d’un traitement parodontal non-chirurgical sur les concentrations du récepteur soluble de TREM-1, TREM-1s, restant plus élevées dans les sites non-cicatrisés. Cependant TREM-1s, potentiel marqueur de l’état inflammatoire du site, ne semble pas être un marqueur prédictif de la cicatrisation parodontale après le traitement. Les résultats cliniques fournissent aussi un nouvel aperçu de la complexité des relations entre les facteurs microbiologiques, cliniques et psychologiques. Parallèlement l’emploi du peptide LR12, modulateur de TREM-1, a induit des productions diminuées de cytokines pro-inflammatoires dans des modèles in vitro de monocytes stimulés par Porphyromonas gingivalis, parodontopathogène majeur. Cet agent modulateur de TREM-1 pourrait potentiellement être un adjuvant intéressant dans les thérapeutiques parodontales permettant de limiter l’amplitude de la réponse inflammatoire sans l’inhiber complètement
Periodontal diseases are chronic multifactorial inflammatory diseases, affecting the tissues surrounding the teeth. The current consensus concerning their etiopathogenesis recognizes that the majority of tissue destruction is the result of a complex dysbiotic infectious process associated with immune system dysfunctions possibly exacerbated by general factors such as stress/anxiety. TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1) is an immunoreceptor expressed by neutrophils and monocytes/macrophages. It plays a fundamental role in the early stages of the inflammatory response and in particular in its amplification via TLRs (Toll-like receptor). In a clinical study in patients with periodontitis, we have observed, for the first time, the effects of a non-surgical periodontal treatment on the concentrations of the soluble receptor of TREM-1, sTREM-1, remaining higher in non-improved sites. However, TREM-1s, a potential marker of the inflammatory state of the site, does not appear to be a predictive marker of periodontal healing after treatment. Clinical results also provide a new insight into the complexity of the relationships between microbiological, clinical and psychosocial factors. At the same time, the use of the peptide LR12, modulator of TREM-1, induced decreased production of pro-inflammatory cytokines in in vitro models of monocytes stimulated by Porphyromonas gingivalis, a major periodontopathogen. This TREM-1 modulating agent could potentially be an interesting adjuvant in periodontal therapies to limit the amplitude of the inflammatory response without completely inhibiting it

Au niveau du cerveau et dans le plasma de malades atteints de maladie d'Alzheimer (MA), l'accumulation de C22:0 et d'acides gras à très longue chaîne (C24:0 ; C26:0), la diminution d'acide docosahexaenoique (C22:6 n-3) et les modifications quantitatives et qualitatives de plasmalogènes suggèrent l'implication de dysfonctions peroxysomales. En fonction de ces constatations, les activités biologiques de C22:0, C24:0 et C26:0 ont été recherchées sur des cellules neuronales humaines SK-N-BE. La lipotoxicité des acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) induit divers effets au niveau des mitochondries (modifications topographiques, morphologiques et fonctionnelles), conduit à une rupture de l'équilibre RedOx (surproduction d'espèces radicalaires de l'oxygène, modification de l'activité des enzymes anti-oxydantes : catalase, SOD, GPx), à une peroxydation lipidique et à une désorganisation du cytosquelette (microfilaments d'actine, tubuline, neurofilaments). Ces acides affectent aussi l'amyloïdogenèse et la tauopathie. L'amyloïde béta favorise aussi l'accumulation intracellulaire de C22:0, C24:0 et C26:0. A fortes concentrations, ces acides gras induisent une mort cellulaire non apoptotique. Par ailleurs, les données immunohistochimiques en relation avec l'expression de marqueurs peroxysomaux (ABCD1, ABCD2, ABCD3, ACOX1 et catalase) au niveau du cerveau de souris transgéniques APP PS1 ΔE9 ainsi que les profil d'acide gras obtenus sur le cerveau et le sang de ces souris suggèrent qu'elles pourraient constituer un bon modèle pour l'étude des relations entre MA et métabolisme peroxysomal. L'étude clinique réalisée sur plasma et érythrocytes de malades déments (MA, démences vasculaires, autres démences) montre une forte accumulation de C22:0, C24:0 et C26:0. Le C26:0 pourrait constituer un excellent biomarqueur de la MA. Le C18:0 à est aussi augmenté ainsi que les acides gras n-6. De forts indices de stress oxydant sont aussi révélés. Dans son ensemble, le travail réalisé suggère que les acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) ainsi que le métabolisme des acides gras en relation avec le métabolisme peroxysomal pourraient contribuer à la neurodégénéréscence associée aux démences incluant la MA