Academic literature on the topic 'Structure privilégiée'

L’étude des mouvements d’action catholique spécialisée permetde mettre en relief l’émergence progressive de la jeunesse comme groupe socialorganisé à partir des années 1930. L’analyse du discours et des revendicationsde l’un de ces mouvements, la Jeunesse ouvrière catholique féminine (JOCF),permet en effet d’identifier les bases à partir desquelles ces associations vontrevendiquer l’inscription des besoins et des priorités des jeunes à l’agenda desdébats sociaux. En valorisant l’origine sociale des jeunes, en tablant sur la nonmixitédes mouvements et la responsabilité des laïcs, ces mouvements constituentnon seulement une voie privilégiée où se structure une jeunesse organisée,mais aussi un terreau favorable à l’émergence de l’hétérogénéité de cette mêmejeunesse. L’analyse des orientations de la Fédération des mouvements dejeunesse du Québec, un organisme qui se structure à la fin des années 1940afin de représenter les diverses associations de jeunes, confirme l’existence dece double processus.

En prenant la teinte des préoccupations sociopolitiques et intellectuelles d’une période donnée, les travaux en sciences sociales reflètent « l’air du temps » (Varro, ce numéro). La façon dont les chercheurs appréhendent leurs objets d’étude est donc liée au temps, mais également à l’espace, c’est-à-dire au contexte dans lequel ils sont ancrés. Il nous a donc semblé intéressant de faire un survol des différentes perspectives théoriques ayant structuré le champ des études sur la mixité conjugale en débutant par une synthèse des cadres théoriques qui ont longtemps dominé les recherches sur les couples mixtes pour ensuite mettre au jour l’émergence de perspectives récentes qui accordent une place privilégiée aux acteurs et placent l’identité personnelle au coeur de leur analyse. Ces perspectives, qui ouvrent sur des thèmes et des points de vue nouveaux tout en contribuant à la transformation du langage même qui structure ce domaine de recherche, reflètent incontestablement les préoccupations de notre époque.

Les cultivateurs de la Côte de Beauport ont vécu jusqu'aux années quarante d'une agriculture traditionnelle axée principalement sur l'élevage laitier. Depuis cette date, ils se sont spécialisés dans les cultures maraîchères (surtout légumières). De 1950 à 1965, l'augmentation de la production légumière a été très importante ; par exemple, de 12 500 sacs, la récolte de carottes est passée à 176 125 sacs pour cette période. Même si l'augmentation est moins spectaculaire pour d'autres légumes, elle demeure quand même considérable. Durant cette période « d'effervescence légumière », la trame urbaine s'est développée à l'intérieur de la structure agraire préexistante en s'insérant à l'intérieur du parcellaire lanière orienté selon une direction générale nord-sud. Le développement domiciliaire élimine progressivement les champs légumiers. La partie la plus touchée se situe immédiatement au nord des avenues Royale et des Cascades. Par contre, le rang Saint-Joseph a résisté assez bien à la vague d'urbanisation, sa situation semblait privilégiée. Le parachèvement du boulevard de la Capitale, situé à quelques centaines de pieds au sud du rang Saint-Joseph, semble remettre en question ce château-fort des cultures légumières de la Côte de Beauport.

Résumé La conception arithmético-musicale de l’univers à la Renaissance, connue sous le nom de musique des sphères, informe par analogie les représentations du corps. Par analogie encore, la musique instrumentale est une expression symbolique privilégiée du corps harmonieux, reproduisant dans le microcosme les proportions parfaites de l’architecture du monde. Les métaphores musicales sont donc, dans la littérature théorique, des codifications fréquentes de la dialectique de l’ordre et du désordre, reflétée par les images du corps harmonieux ou, au contraire, «dissonant». Cette métaphore du corps instrumentalisé est importante au théâtre, où elle traduit particulièrement l’idée de désordre, dans le microcosme, mais aussi le corps politique, comme le montre notamment l’étude de la métaphore des cloches. Les métaphores musicales du corps sont également intégrées à la structure dramatique, comme le montre l’exemple de Péricles et de Richard II.

Résumé. La forme, le style du discours des hommes politiques sont révélateurs de leurs personnalités et de leurs stratégies de communication. Pour analyser les styles des premiers ministres québécois, un corpus comprenant 789 discours officiels prononcés de 1960 à 2005 a été soumis à une analyse de stylistique quantitative. Nous avons analysé les catégories grammaticales, le maniement des verbes et des noms, la longueur et la structure des phrases. Cette comparaison statistique montre des différences significatives entre les premiers ministres et révèle également la stratégie de communication privilégiée par chacun d'eux.Abstract. The style of politician speeches reveals their personalities and their communication strategies. In order to analyse the style of Quebec prime ministers, from 1960 to 2005, a corpus of 789 speeches have been built up and a quantitative stylistic analysis has been applied to it. The main indicators used are the grammatical categories, especially the verbs and pronouns, the length and the structure of the sentences. This statistical comparison shows some important differences between the styles of the prime ministers and between the communication strategies they have followed.

Résumé L’organisation scientifique du travail, appliquée initialement dans l’industrie, s’est progressivement déclinée dans les services. Dans ces espaces, le contrôle du travail s’étend à l’appréciation du comportement du salarié, en référence à des expressions d’émotions prescrites par le management. Les centres d’appels constituent une illustration privilégiée : les téléconseillers sont tenus de respecter des normes organisationnelles leur dictant l’expression d’émotions à manifester lors des échanges avec les clients. Toutefois, pendant les conversations, les téléconseillers n’arrivent pas toujours à cacher leurs vraies émotions et émettent alors un comportement non conforme aux attentes du management. Cet échec du contrôle des émotions du téléconseiller constitue un fort enjeu pour les entreprises concernées parce qu’il risque de réduire la satisfaction des clients, voire d’entraîner des pertes de clientèle. En se fondant sur le cadre théorique du travail émotionnel, la présente étude a pour finalité de cerner les principales causes des comportements adéquats ou déviants des téléconseillers lors des conversations téléphoniques. Cette contribution recèle une triple originalité. Elle constitue la première étude à appréhender les antécédents de l’expression d’émotions dans le contexte spécifique des centres d’appels. Elle privilégie une méthodologie d’observation in situ des émotions recueillies à travers une grille de codage évaluant le degré de déviance à l’émotion prescrite lors de 347 conversations. Elle introduit dans le raisonnement l’influence de la structure sociale pour enrichir l’analyse de l’impact négatif de certaines variables sur l’expression d’émotions des téléconseillers. Cet article montre que ce sont principalement les situations d’interaction (charge de travail, heure de l’appel) ainsi que les règles établies par l’encadrement (durée de l’appel, absence de retrait à la suite d’un appel difficile, faible latitude dans la réponse) qui favorisent les comportements dysfonctionnels. Toutefois, les téléconseillers percevant une forte tolérance de l’employeur à la déviance des règles prescrites, ils renforcent leur expression d’émotions de représailles.

La coquille de l’œuf est une structure minérale parfaitement définie. Elle est déposée chaque jour en moins de 24 h dans un milieu acellulaire, le fluide utérin, sécrété par la partie distale de l’oviducte. La poule exporte une quantité considérable de calcium, et adapte à de nombreux niveaux son métabolisme calcique. La coquille résulte d’une croissance cristalline radiale de la calcite initiée sur des amas organiques présents en surface des membranes coquillières. Cette croissance se poursuit pour former une couche compacte dont les cristaux présentent progressivement une direction privilégiée du fait d’une compétition spatiale entre sites adjacents. Les propriétés mécaniques exceptionnelles de la coquille résultent de la quantité et de l’organisation cristallographique de ce biomatériau, elles-mêmes contrôlées par la matrice organique. Celle-ci est composée de nombreuses protéines spécifiques, uniquement synthétisées par l’utérus de la poule. La spécificité du profil électrophorétique du fluide utérin à un stade de formation de la coquille, le contrôle du polymorphe (calcite) et de la morphologie des cristaux in vitro par les protéines de ce milieu plaident en faveur de ce contrôle de la fabrication de la coquille par sa matrice protéique. Cette hypothèse est renforcée par les observations in vivo d’une association entre texture ou solidité de la coquille avec les teneurs en protéines de la matrice organiques ou avec la présence de polymorphisme simple nucléotidique de gènes codant ces protéines.

Résumé L’autocorrélation spatiale peut être définie comme la ressemblance des valeurs prises par une variable, exprimée en fonction de leur localisation géographique. L’analyse de l’autocorrélation permet de quantifier la régularité spatiale d’un phénomène (une forme de complexité spatiale) et de déterminer la portée de la dépendance spatiale afin, notamment, de définir un dispositif d’échantillonnage garantissant l’indépendance des données, autorisant ainsi l’utilisation des tests statistiques usuels. L’article aborde trois points : i) définition opératoire de l’autocorrélation pour des variables quantitatives ou qualitatives ; ii) utilisation des tests de randomisation pour tester l’hypothèse nulle d’absence d’autocorrélation ; iii) illustration des deux points précédents par des exemples. Trois jeux de données simulés sont présentés pour illustrer les différences entre les statistiques : le premier ne présente aucune structure spatiale, le deuxième est caractérisé par une structure spatiale périodique, le troisième est un gradient linéaire. Deux jeux de données géomorphologiques sont également analysés : i) une série de segments fluviaux élémentaires, distribués longitudinalement, et sur lesquels ont été mesurées la largeur et l’incision d’un lit fluvial ; ii) la cartographie des formes d’érosion d’un bassin versant, traitée comme une image matricielle. Dans le premier cas, la structure emboîtée des tronçons géomorphologiquement homogènes est mise en lumière, et ce à différentes échelles spatiales. Le second exemple montre qu’une analyse omnidirectionnelle peut conduire à sous-estimer la portée de l’autocorrélation lorsque le phénomène étudié présente une orientation géographique privilégiée. Dans ce cas, il peut s’avérer impossible de définir un échantillon de données spatialement indépendantes, répondant aux exigences des tests statistiques classiques.

En observant conjointement des compositions autant artistiques que publicitaires, cette étude révèle leur efficacité aux mains de deux organismes puissants, la Société Saint-Jean-Baptiste qui les diffuse et la Banque d’Épargne qui les subventionne. Ces compositions incluent : les aquarelles de Jean-Baptiste Lagacé qui servaient de modèles pour l’édification des chars allégoriques des défilés de la Saint-Jean-Baptiste de 1924 à 1946, un objet d’importance patrimoniale considérable auquel les chercheurs n’ont accès que depuis 2015, et des images publicitaires créées pour la Banque d’Épargne et diffusées par la Société Saint-Jean-Baptiste, dans La Revue nationale et dans les programmes annuels des défilés. Que ces images soient des oeuvres d’art ou des publicités, que les sujets qui y sont abordés soient profanes ou religieux et qu’ils prennent la forme d’un discours populaire ou savant, leur rhétorique demeure instructive. Tandis que les aquarelles de Lagacé, malgré leur aspect didactique, réservent une place privilégiée à la gent féminine, les publicités pour la Banque accusent un contraste entre leur message aimable et dynamique – où sont promus le progrès, la modernité et la reconnaissance de la femme – et la structure figée dans laquelle s’inscrit ce message ; dans ces publicités, sauf exception, la Banque se présente, en effet, comme régulatrice d’un corps social rigide où chacun doit s’en tenir à la place qui lui est assignée.

Un nouveau genre de vie s’est imposé avec l’émergence de la société de consommation, dont on peut saisir les contours en étudiant les dépenses des familles à partir des enquêtes de Statistique Canada. Les changements observés dans la seconde moitié du XXe siècle sont nombreux : diminution constante du coefficient d’effort pour l’alimentation et l’habillement, augmentation du poids du logement et accentuation de nouveaux besoins comme les transports, les loisirs et la protection. La fonction habitation se retrouve maintenant au premier rang dans la structure des besoins, bien loin devant la fonction alimentation, suivie par la fonction transports. La consommation de biens et services est liée à la montée de l’individu comme référence privilégiée et elle a accru sa marge de manœuvre et son autonomie. Un nombre croissant d’objets permet en effet aux individus de vivre une vie à eux. Ainsi, l’automobile est-elle passée d’objet familial dans les années 1950 à un objet davantage individualisé dans les années 2000, particulièrement dans le mode de vie en banlieues des familles de classe moyenne. Si le niveau de bien-être des familles a augmenté dans la société de consommation, il ne faudrait pas oublier que celle-ci a un côté sombre, comme le montrent la surconsommation, le gaspillage, la pression sur l’environnement et même une certaine forme d’addiction associée à la consommation marchande.

Le travail retranscrit dans cette thèse porte sur un processus biologique impliqué dans le contrôle qualité de la synthèse protéique bactérienne : la trans-traduction. Ce processus permet de libérer les ribosomes bloqués sur des ARNm défectueux tout en détruisant les peptides et ARNm problématiques impliqués dans le blocage. Il nécessite deux acteurs principaux qui interagissent avec le ribosome: l’ARN transfert-messager (ARNtm) et la protéine SmpB. Dans un premier chapitre, une étude en cryo-microscopie électronique à transmission (cryo-MET) a permis d’obtenir deux structures à l’échelle atomique impliquant le ribosome et différents acteurs de la trans-traduction. La première structure met en évidence l’interaction entre la RNase R, enzyme responsable de la destruction des ARNm défectueux, et le ribosome bactérien. La deuxième structure a mené à la caractérisation des deux premiers états de la trans-traduction à une résolution quasi-atomique. De nouvelles interactions sont notamment observées entre la protéine SmpB et l’hélice H5 de l’ARNtm. Dans un second chapitre, la trans-traduction est exploitée comme cible pour le développement de nouveaux antibiotiques. En effet, cette voie de sauvetage est souvent vitale ou alors indispensable à la virulence bactérienne. Dans l’objectif de découvrir de nouvelles molécules antibiotiques inhibant la trans-traduction, nous avons mis au point un système de détection de la trans-traduction in vitro. Ce système est simple et rapide, basé sur la mesure de la fluorescence d’une GFP tronquée, réassemblée par un ARNtm muté. La validation du système a conduit à la détection de nouveaux composés anti-trans-traduction
This work is focused on a biological process which controls bacterial protein synthesis, trans-translation. This all-in-one process allows the rescuing of ribosomes stalled on defective mRNA, the degradation of the problematic peptides and mRNA. It is driven by two principal actors that interact with the ribosome: transfer-messenger RNA (tmRNA) and Small protein B (SmpB). In a first chapter, by a cryo-electron microscopic (cryo-EM) study, two near-atomic resolution structures, involving the ribosome and various trans-translation actors, were obtained. The first one highlights the interactions between RNase R, an enzyme responsible for mRNA degradation during trans-translation, and the bacterial ribosome. The second one corresponds to the characterization of two early trans-translation states at a near-atomic resolution. New interactions have been observed between SmpB and tmRNA H5 helix. In a second chapter, trans-translation is used as a target for the development of new antibiotic molecules. Indeed, this pathway is often necessary for bacterial survival and pathogenicity. Towards this aim, we designed and set up a new in vitro assay for high-throughput screening assays. This efficient system is based on fluorescence measurements of a GFP reassembled through trans-translation by a mutated tmRNA. This system has been validated and will be used for the discovery of new anti-trans-translation compounds

Les produits naturels et les structures privilégiées offrent une base moléculaire attractive pour le développement de composés d’intérêt biologique et thérapeutique. Les lignanes de type 1-aryltétraline, constituants des plantes, ou leurs dérivés synthétiques, présentent un large spectre d’activité biologique. Le squelette 1-aryltétraline constitue de ce fait une structure privilégiée susceptible d’être exploitée en utilisant des stratégies de synthèse orientée vers la diversité moléculaire. De petites bibliothèques d’hétérolignanes originaux, apparentées aux produits naturels, ont ainsi été synthétisées à partir de l’ester méthylique de l’acide thuriférique issu de la podophyllotoxine. Dans ce contexte, des synthèses en parallèle en phase homogène et des nouvelles méthodologies basées sur l’utilisation de sels d’indium ont été mises au point. Ces collections viennent enrichir la chimiothèque de l’Institut Curie pour un criblage biologique
Natural products and privileged structures provide an attractive molecular basis for the development of new drugs. Naturally occurring lignans of the 1-aryltetralin type or their synthetic derivatives present a wide range of biological activities. The 1-aryltetralin scaffold represents a privileged structure which remains to be exploited by combinatorial chemistry. Several small libraries of novel heterolignans have been synthesized from thuriferic methyl ester, a podophyllotoxine derivative. Parallel solution phase synthesis and new synthetic methodologies centered on indium chemistry have been developed. These collections are part of the Curie Institut chemical library for biological screening

Les études qui ont été menées, et qui concernent l'écoulement au dessus des ailes en forme de delta, ont conduit à l'examen particulier des positions relatives des systèmes de deux ou quatre tourbillons. Dans ces systèmes tourbillonnaires, les troisième et quatrième tourbillons se produisent sur les arrêtes des ailes, et de ce fait se confondent avec elles, quand celles-ci forment un angle qui fait partie d'une série d'angles appelée angles privilégiés, le nombre de tourbillons détaché se réduit à deux. Une loi de filiation entre les angles qui, dans tous les cas, sont formés par les arêtes des corps considérés (ailes delta, ailes ogivales, etc. ), et les angles inter-tourbillonnaires a été établie. Par contre, sitôt qu'un corps s'éloigne de manière suffisamment significative de sa simplicité originelle, par exemple lorsqu'une aile présente deux parties planes successives à incidences différentes (ailes pliées ou cassées) ou la partie aval est le plus souvent en incidence plus forte que la partie située en amont, et aussi lorsque l'on courbe longitudinalement l'aile delta (ailes cintrées), ou lorsque l'on constitue une combinaison de corps élancé (aile delta-cône, aile delta-ogive de révolution, il apparait qu'en dessous de certains seuils d'incidence, la simplicité des lois de filiation, qui vient d'être évoquée, s'altère et que les tourbillons d'un même couple, proches d'une couche limite, et que même s'ils sont adjacents à celles-ci, restent toujours reliés par un angle privilégié. Ces tourbillons ne satisfont plus, par rapport à l'angle qui se trouve entre bords d'attaque inducteurs, à une relation aussi simple que dans le cas de l'aile droite plane. Ils adoptent en fonction de l'incidence plusieurs valeurs successives privilégiées, qui sont plus complexes à prévoir et à interpréter que dans le cas du corps de référence non modifié

Les études menées concerne la détermination des positions relatives des structures tourbillonnaires à l'extrados d'ailes delta et d'ailes ogives simples ou modifiées, de cônes, d'ogives de révolution et de corps complexes (fuselage) en vue de l'application des critères angulaires de stabilité des systèmes tourbillonnaires. Une documentation étendue et des visualisations en soufflerie ont permis d'observer les différents angles que peuvent faire entre eux les tourbillons au-dessus de ces différentes configurations. Pour des géométries telles que les ailes delta, simples, doubles ou gothiques, les phénomènes accompagnant l'apparition et le développement des structures tourbillonnaires engendrées par des surfaces portantes de faible allongement se révèlent relativement élémentaires, tandis qu'ils peuvent devenir très complexes lors de l'étude des configurations regroupant un fuselage (ogive-cylindre), des ailes, des plans canards. . . Le but de cette étude est l'optimisation des formes marines, aériennes et terrestres telles que les voiles, les ailes d'avions, les voitures, les trains, les capteurs solaires (forme des chicanes) ; optimisation liée à la stabilité de l'écoulement des fluides autour de ces formes
The undertaken studies relates to the determination of the positions relating of the vortical structures to the upper surface of simple or modified delta and ogival wings, cones, warheads of revolution and complex bodies (fuselage) with the application of the angular criteria of stability of the vortical systems. A wide documentation and visualizations in wind tunnel made it possible to observe the various angles which between them the vortices above these various configurations can form. For geometries such as the delta, simple, double or ogival wings, the phenomena going with the appearance and the development of the vortical structures begotten by carried surfaces of feeble aspect ratio come relatively elementary, whilst they can become very complex at the time of the study of the configurations gathering a fuselage (warhead-cylinder), wings, ducks plans. . . The intent of this study is the optimization of the marine, air and terrestrial forms such as the veils, the wings of planes, the cars, the trains, the solar collectors (the shape of the baffles); optimization related to the stability of the fluids flow around these forms

Un des défis de l'industrie pharmaceutique dans l'ère post génomique concerne l'identification rationnelle et l'inhibition des interactions protéine-protéine. L'approche est d'incorporer les caractéristiques des structures privilégiées dans le développement d'inhibiteurs. Cette stratégie est employée pour des antagonistes du MCH-R1 comme nouveaux agents anti-obésité et pour les inhibiteurs des protéines de la famille Bcl-2 comme agents thérapeutiques dans le cancer. Les synthèses des structures privilégiées : phényle substitué par un monocyle (pyridine, pipéridine et pipérazine) et dérivés de pipérazino-azaindolines sont décrites. L'inhibition in vitro de chaque composé est reportée et les relations structure-activité sont discutées pour chaque série. Les structures privilégiées ont été exploitées avec succès à travers deux familles d'interactions et promettent d'être une approche efficace pour la découverte et l'optimisation de nouvelles molécules bioactives
One of the challenges facing the pharmaceutical industry in the post genomic area is the rational identification and inhibition of protein-protein interactions. The approach is to incorpor characteristics of privileged structure in the development of inhibitors. This strategy is employed with MCH-R1 antagonists as novel antiobesity agents and with proteins inhibitors of Bcl-2 families as therapeutic agents in cancer. Synthesis of privileged structures: phenyl substituted monocycles (pyridines, piperidines and piperazines) and derivatives of piperazino-azaindolines are described. In vitro inhibition is reported for each compounds, and the structure-activity relationship for each series is discussed. Privileged structures have been successfully exploited throught two different target families and promises to be an effective approach to the discovery and optimization of novel bioactive molecules

Les pyrrolodiazépinones ont des activités biologiques intéressantes sur différents récepteurs biologiques, ce qui en font une cible de choix pour développer de nouvelles petites molécules biologiquement actives. Une méthodologie en solution a été développée pour synthétiser des pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones, qui utilise la réaction de Pictet-Spengler pour former le cycle diazépinone, comme réaction clé. Il a été démontré que le pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-one mime un tour-γ inverse par l’analyse de cristaux par rayon X. Cette méthodologie a été transposée sur trois types de support, soit la résine de Merrifield, de Wang et un support soluble (TAP). Le système urotensinergétique joue un rôle dans certaines pathologies du système cardiovasculaire, comme l’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque et l’athérosclérose. Le système urotensinergétique est exprimé dans le système circulatoire, extractoire et le système nerveux central et comprend l’UII, l’URP et le récepteur UT. L’UII et l’URP humains sont composés respectivement des séquences d’acides aminés : H-Glu-Thr-Pro-Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH et H-Ala-c[Cys-Phe-Trp-LysTyr-Cys]-Val-OH. L’UII est le peptide vasoconstricteur le plus puissant connu à ce jour, dont l’URP est son isoforme. Les deux peptides ont des effets biologiques différents et on peut supposer qu’ils jouent un rôle distinct dans certaines pathologies. Il a été démontré que la partie active de l’UII est composée du tripeptide : Trp-Lys-Tyr. Dans l’URP, il a été démontré que ce tripeptide forme un tour-γ inverse, ce qui fait du récepteur UT une bonne cible biologique pour tester une librairie de pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones, reprenant le tripeptide Trp-Lys-Tyr. Dernièrement, l’équipe du professeur David Chatenet a mis au point un peptide, l’urocontrin en remplaçant le segment Trp par un groupement biphénylalanine, qui a démontré un comportement spécifique comme antagoniste du récepteur UT. La Librairie de pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones est basée sur la séquence TrpLys-Tyr de l’UII et de l’URP et de la séquence Trp-Lys-Bip de l’urocontrin. La synthèse de la librairie est faite sur la résine de Wang. La chaîne latérale de Tyr est mimée en utilisant la tyramine, Lys et Orn sont utilisés et la chaîne latérale de Trp a été reproduite II en utilisant le biphényle (comme dans l’urocontrin), le 1-naphthyle et le 2-naphthyle, sont introduits en employant les aldéhydes respectifs dans la réaction de Pictet-Spengler, ce qui donne les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones insaturés et les saturés S- et R-. L’évaluation de l’activité biologique des pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones obtenues sur le récepteur UT se fait par des tests in vitro et ex vivo. Les tests in vitro consistent en un essai de liaisons sur des cellules CHO exprimant le récepteur UT en employant hUII-125I, comme contrôle radiomarqé. Les tests ex vivo sont effectués sur des aortes de rats pour mesurer la capacité à induire des contractions ou de moduler les contractions induites par hUII et URP. Certains R-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones causent une réduction de 50% du signal radioactivité du hUII-125I. Les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones ne montrent guère d’activité ex vivo, mais ils ont la capacité de moduler les contractions induites par l’hUII et l’URP. Par exemple, l’analogue Lys R-saturé avec le biphényle inhibe toutes les contractions de l’aorte à 14 µM avec un pKb de 5,54 à 4 µM, sans influencer les contractions de l’aorte induites par l’URP. Les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones ont une sélectivité pour le système urotensinergétique et sont inactifs sur le récepteur de l’endotheline-1. Les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones sont les premières petites molécules qui peuvent moduler l’activité biologique de l’UII et URP et offrir un potentiel intéressant comme outil pour étudier le système urotensinergétique.
The pyrrolodiazepinones have interesting biological activities on various biological receptors, which makes them a prime target for developing new biologically active small molecules. A methodology in solution had been developed for synthesizing pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones, which utilized the Pictet-Spengler condensation as the key reaction to form the diazepinone ring. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones were found to mimic an inverse γ-turn conformation by X-ray crystallographic analysis. The methodology was subsequently implemented on three types of support: Merrifield resin, Wang resin and the soluble TAP support. The urotensinergic system plays a role in certain diseases of the cardiovascular system, such as hypertension, heart failure and atherosclerosis. The urotensinergic system is expressed in the circulatory system, excretory and central nervous systems and includes the endogenous ligands urotensin II (UII) and urotensin II-related peptide (URP), and the urotensin receptor UT. The ligands UII and human URP are composed of the respective amino acid sequences: H-Glu-Thr-Pro-Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH and H-Ala-c[Cys-Phe-Lys-Tyr-Trp-Cys]-Val-OH. The peptide UII is the most potent vasoconstrictor known to date. The two peptides have different biological effects and may exhibit distinct roles in certain diseases. Their common Trp-Lys-Tyr sequence is believed to play an important role in the activity of UII and URP, and has been suggested to adopt an inverse γ-turn conformation. Notably, the laboratory of Professor David Chatenet developed the UT receptor antagonist peptide urocontrin by replacing the Trp residue by biphenylalanine (Bip) in URP. A library of pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-one analogs was thus designed to mimic the inverse γ-turn sequence and targeted against UT. The pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-one library was designed based on the Trp-Lys-Tyr sequence of UII and URP, and Trp-Lys-Bip sequence of urocontrin. The synthesis of the pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-one library was achieved on Wang resin. The side chain of Tyr was mimicked using tyramine, Lys and Orn were used as the basic amino acid component, and the side chain of Trp was replicated using biphenyl (as in urocontrin) 1-naphthyl and 2-naphthyl groups that were introduced by employing their respective aldehydes in a Pictet-Spengler reaction, which furnished unsaturated and saturated S- and R-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones. Evaluation of the biological activity of the pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones on the UT receptor was performed in vitro and ex vivo. Tests in vitro measured binding in CHO-cells which expressed UT by employing hUII-125I as radiolabeled control. In rat aorta, ex vivo tests measured capacity to induce contraction, or modulate the contractions induced by hUII and URP. Certain R-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones caused an up to 50% reduction of the radioactive signal of hUII-125I. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones exhibited little activity ex vivo; however, they modulated contractions induced by hUII and URP. For example, the saturated R-analog possessing lysine and a biphenyl side chain inhibited completely hUII-induced contractions of the aorta at 14 µM with a pKb of 5.54 at 4 µM, without influencing URP-induced contractions. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones were selective for the urotensinergic system and inactive on the related receptor endothelin-1. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones represent the first small molecules that can differently modulate the biological activities of UII and URP, and offer interesting potential as tools for studying the urotensinergic system.

La chimie des hétérocycles est un des domaines les plus importants en chimie organique. En effet, 65% de la littérature en chimie organique traite des hétérocycles. Ils sont largement présents dans la nature, essentiels à la vie et leurs applications sont infinies. Parmi eux, les structures dites privilégiées, attirent une attention particulière. Ces structures privilégiées, dont font partie les quinoléines et les indoles, jouent un rôle central dans la chimie médicinale, pour la production de librairies de cibles thérapeutiques. De ce fait, le développement de nouvelles méthodes de synthèse de structures privilégiées, simples, efficaces et sensibles à l’impact environnemental reste un défi pour les chimistes. De nombreuses méthodes de synthèse requièrent l’emploi de dérivés d’anilines acylées en position ortho, mais ces substrats sont peu disponibles. La réaction d’addition en cascade, catalysée au cuivre, d’un réactif de Grignard sur l’anthranilate de méthyle permet l’obtention d’une aniline acylée en position ortho, jamais reportée au préalable, avec un rendement quantitatif. Cette dernière servira alors de substrat de départ pour la synthèse de plusieurs hétérocycles privilégiés dont les quinoléines et les indoles. La réaction de Friedlander est utilisée depuis plusieurs siècles mais souffre de l’emploi de conditions réactionnelles extrêmes et nocives pour l’environnement. Elle a donc été modernisée pour donner accès à une série de huit quinoléines trisubstituées, sans solvant, ni acide fort, ni hautes températures. Par ailleurs, le procédé de Heumann consiste en la synthèse d’indoles substitués en position par alkylation d’anilines acylées en position ortho, suivie d’une étape de saponification et de cyclisation intramoléculaire. Breveté par l’entreprise B.A.S.F., en 1895, ce procédé est rapidement devenu obsolète dû à de faibles rendements et des conditions réactionnelles difficiles. La chimie en flux continu a alors permis la renaissance de ce procédé grâce à l’élaboration d’un protocole plus efficace et plus sécuritaire. Somme toute, les travaux présentés dans cette thèse contribuent au développement de méthodologies simples, efficaces, sensibles aux enjeux environnementaux et menant à des structures plus complexes.
The heterocycle chemistry is one of the most important fields in organic chemistry. Indeed, 65% of the literature in organic chemistry is about heterocycles. They are widely present in nature, essential to life and their applications are endless. Among them, the so-called privileged structures, attract particular attention. Privileged structures, of which quinolines and indoles are a part, play a crucial role in medicinal chemistry, for the production of libraries of therapeutic targets. Therefore, the development of new synthetic methods, simple, efficient and sensitive to environmental impact remains a challenge for chemists. Many synthetic methods require the use of o-acylated anilines, but these substrates are not easily available. The copper catalyzed addition reaction of a Grignard reagent on methyl anthranilate allows to form an o-acylated aniline, never reported before, with a quantitative yield. The latter will then serve as starting material for the synthesis of several privileged heterocycles including quinolines and indoles. The Friedlander reaction has been used for several centuries but suffers from the use of extreme reaction conditions which are harmful to the environment. It has therefore been modernized to give access to a series of eight trisubstituted quinolines, without solvent, strong acid or high temperatures. Furthermore, Heumann's process consists of the synthesis of indoles substituted in position by o-acylated anilines alkylation, followed by saponification and intramolecular cyclization steps. Patented by B.A.S.F. in 1895, this process quickly became obsolete due to low yields and difficult reaction conditions. Continuous flow chemistry has resurrected this process through the development of a more efficient and safer protocol. All in all, the work presented in this thesis contributes to the development of simple, effective methodologies, sensitive to environmental issues and leading to increasingly complex structures.

La Nature et les éléments qui se rapportent à elle font partie de l’imaginaire breton par excellence. La lande, la forêt et l’eau sous différentes formes, fontaine, rivière, lac ou encore mer, sont les espaces privilégiés dans lesquels ou près desquels va avoir lieu l’aventure qui met en contact une personne du monde féodal avec une autre de l’Autre monde celte. L’eau est un espace constituant une frontière qui permet l’accès à l’autre monde d’où provient l’être issu du merveilleux celte. Il s’agit d’un espace intermédiaire que seulement certains humains tombés dans le désespoir peuvent franchir et près duquel se trouve cet autre monde celte où habitent ces êtres des légendes celtiques intervenant pour le bonheur de ces humains malheureux monde des vivants. L’on retrouve ce shéma dans quelques lais bretons anonymes et quelques lais de Marie de france. Nous nous proposons de nous interroger sur la présence de cette « frontière humide », sa représentation et sa fonction dans la structure spatiale de ces quelques lais appartenant au merveilleux breton.DOI: http://dx.doi.org/10.4995/XXVColloqueAFUE.2016.2978