Dissertations / Theses on the topic 'Structures cérébrales'

Nous proposons avec cette thèse un système de segmentation automatique pour les images cérébrales (en particulier les IRM in vivo). Nous avons mis l'accent sur la conception d'une méthodologie de segmentation qui s'appuie au maximum sur l'expertise médicale a priori. Nous appréhendons le problème de la recherche des contours des structures cibles sous l'angle du processus d'appariement d'un groupe de patrons déformables (maillages simplexes) aux frontières des structures. Ces patrons évoluent en parallèle, sous la supervision d'un ensemble de règles dérivées à la fois de l'analyse de la dynamique des patrons et de l'expertise médicale. Nous soumettons les patrons à une variété de contraintes,concues à partir d'informations a priori sur la texture, la forme et les propriétes histologiques des tissus sous-jacents aux structures. L'information texturale est extraite par un classificateur linéaire/non-linéaire qui prend la forme d'un réseau de neurones à 2 étages. Cette architecture hybride, liée à une phase d'apprentissage dynamique, permet de produire de meilleures cartes de classification et donc de meilleures contraintes. Une approche originale, par apprentissage, du problème de l'appariement dense d'objets n-D permet l'introduction de connaissances a priori dans l'élaboration des modèles de forme des structures cibles. Nous présentons également un nouveau descripteur de forme, le descripteur "observed transport", dont la robustesse au bruit et le pouvoir de discrémination accru en font un bon candidat pour notre stratégie d'appariement. Enfin, un modèle plus fidèle des transformations induites par les processus histologiques, l'approche affine par morceau, permet la conception d'un algorithme de recalage biomédical mieux adapté à la reconstruction de volumes histologiques 3-D.

L'étude de la maturation cérébrale a pour objectif une meilleure compréhension du développement du cerveau durant la grossesse et la mise en évidence des liens entre la modification des structures cérébrales et le développement cognitif. Cette étude est rendue particulièrement difficile par l'évolution constante que connaissent ces structures au cours de cette période, évolution due notamment à la croissance et à l'organisation des tissus cérébraux. La technique de visualisation privilégiée pour observer le cerveau est l'imagerie par résonance magnétique (IRM), méthode non invasive permettant l'acquisition d'images des structures cérébrales in vivo et en trois dimensions à une résolution relativement élevée. Cependant, les différences anatomiques et l'évolution rapide des structures cérébrales chez le fœtus nécessitent une nouvelle modélisation du cerveau. Le travail de cette thèse est composé de deux parties. Tout d'abord, nous avons modifié l'algorithme FCM (Fuzzy C-Means) de manière à permettre une meilleure prise en compte du bruit et du biais de l'image grâce à la méthode des moyennes non-locales issue du débruitage d'image. Ces travaux ont fait l'objet d'une validation à partir de bases d'images synthétiques et réelles. Enfin, nous nous sommes penchés sur la problématique de la segmentation des tissus cérébraux en IRM fœtale, et nous avons introduit un modèle comportant des contraintes topologiques de manière à permettre une segmentation séquentielle des tissus, en se fondant sur la position relative des différentes structures. Ces travaux ont fait l'objet d'une validation à partir de cas réels.

Nous proposons avec cette thèse un système de segmentation et de recalage automatique pour les images cérébrales. Nous avons mis l'accent sur la conception d'une méthodologie qui s'appuie au maximum sur l'expertise médicale a priori. Nous appréhendons le problème de la recherche des contours de structures cibles sous l'angle du processus d'appariement d'un groupe de patrons déformables aux frontières des structures. Ces patrons évoluent en parallèle, sous la supervision d'un ensemble de règles dérivées à la fois de l'analyse de la dynamique des patrons et de l'expertise médicale. Ils sont soumis à une variété de contraintes, conçues à partir d'informations a priori sur la texture et la forme des structures. L'information texturale est extraite par un classificateur non-linéaire qui prend la forme d'un réseau de neurones à 2 étages. Cette architecture hybride, liée à une phase d'apprentissage dynamique, permet de produire de meilleures cartes de classification et donc de meilleures contraintes. Une approche originale, par apprentissage, du problème de l'appariement dense d'objets n-D permet l'introduction de connaissances a priori dans l'élaboration des modèles de forme des structures cibles. Nous présentons également un nouveau descripteur de forme, le descripteur "observed transport", dont la robustesse au bruit et le pouvoir de discrémination accru en font un bon candidat pour notre stratégie d'appariement. Enfin, un modèle plus fidèle des transformations induites par les processus histologiques, l'approche affine par morceau, permet la conception d'un algorithme de recalage biomédical mieux adapté à la reconstruction de volumes histologiques 3-D
We propose in this thesis an automated segmentation and registration system for medical images. We have focused on devisinga methodology where maximum use is made of the available a priori medical expertise. We approach the issue of boundary finding as a process of fitting a group of deformable templates to the contours of the target structures. Those templates evolve in parallel under the supervision of a series of rules derived from the analysis of both the template's dynamics and medical experience. We subject the templates to a variety of constraints also designed based on prior medical knowledge about the textural and shape properties of the target structures. Textural information is extracted by a non-linear classifier in the form of a 2-stage neural network whose hybrid architecture and dynamic learning phase help produce a better classification map. An original learning approach to the dense matching of n-D objects enables the introduction of prior knowledge in the computation of shape models for the target structures. We also introduce a novel shape descriptor, the observed transport descriptor, whose noise robustness and enhanced discriminating power make it a good candidate for our matching strategy. Finally, a more faithful model of the transformations induced by histological processes, the piecewise affine approach, allows the design of a biomedical registration algorithm better suited to the reconstruction of 3-D histological volumes, a first step towards hybrid combined MRI/histology atlases

Les images angiographiques sont utilisés pour différentes tâches comme le diagnostique, le suivie de pathologies et la planification d'interventions chirurgicales. Toutefois, en raison du faible ratio signal sur bruit et le contenu complexe des données (informations clairsemées), l'analyse des images angiographiques est une tâche fastidieuse et source d'erreurs. Ces différentes considérations ont motivé le développement de nombreuses techniques d'analyse.Les travaux de cette thèse s'organisent autour de deux axes de recherches : d'une part la segmentation des images angiographiques, et d'autre part la modélisation des réseaux vasculaires cérébraux. En segmentation, l'automatisation induit généralement un coût de calcul élevé, alors que les méthodes interactives sont difficiles à utiliser en raison de la dimension et de la complexité des images. Ces travaux présentent un compromis entre les deux approches, en utilisant le concept de segmentation à base d'exemple. Cette stratégie qui utilise les arbres de coupes de façon non standard,conduit à des résultats satisfaisant, lorsqu'elle est appliqué sur des données d'ARM cérébrales 3D. Les approches existantes, en modélisation, reposent exclusivement sur des informations relatives aux vaisseaux. Ces travaux ont exploré une nouvelle voie, consistant à utiliser à la fois les informations vasculaires et morphologiques ( c-à-d structures cérébrales) pour améliorer la précision et la pertinence des atlas obtenus. Les expériences soulignent des améliorations dans les principales étapes du processus de création de l'atlas impacté par l'utilisation de l'information morphologique. Un exemple d'atlas cérébraux a été réalisé
Angiographie images are useful data for several tasks, e.g., diagnosis, pathology follow-up or surgery planning. However, due to low SNR (noise,artifacts), and complex semantic content (sparseness), angiographie image analysis is a time consurning and error prone task. These consideration have motivated the development of numerous vesse! filtering, segmentation, or modeling techinques.This thesis is organized around two research areas : the segmentation anù the moùeling. Segmentation of cerebral vascular networks from 3D angiographie data remains a challenge. Automation generally induces a high computational cost and possible errors, white interactive methods are hard to use due to the dimension and the complexity of images. This thesis presents a compromise between both approaches by using the concept of example-based segmentation. This strategy, which uses component-trees in a non-standard fashion, leads to promising results, when applied on cerebral MR angiographie data. The generation of cerebrovascular atlases remains a complex and infrequently considered issue. The existing approaches rely on information exclusively related to the vessels. This thesis investigate a new way, consisting of using both vascular and morphological information (i.e. Cerebral structures) to improve the accuracy and relevance of the obtaines vascular atlases. Experiments emphasize improvments in the main steps of the atlas generation process impacted by the use of the morphological information. An example of cerebrovascular atlas obtained from a dataset of MRAs acquired form different acquisition devices has been provided

Les accelerations elevees generees par les avions de combat exposent l'equipage a la perte de connaissance en vol. Le role mecanique de l'hypergravite sur les structures encephaliques a ete etudie par une methode aux elements finis. Un modele numerique a ete concu ; il montre que les forces d'inertie dirigees dans le sens tete pieds (10 fois la gravite terrestre) provoquent un deplacement vertical du cerveau en direction du trou occipital. Les regions de la base du crane et des pedoncules cerebraux enregistrent les contraintes les plus elevees. D'autre part, une methode de recalage a ete developpee afin d'identifier les proprietes rheologiques du cerveau compose par la juxtaposition de plusieurs milieux supposes homogenes, isotropes et visco-elastiques. L'identification des parametres de chaque milieu (obtenus avec une precision de moins de 2%) s'effectue grace a la connaissance, au cours du temps, des deplacements de la surface cerebrale, des sollicitations appliquees et de la geometrie.

La resolution spatiale des volumes irm 3d permet une visualisation de plus en plus detaillee du cortex cerebral humain. En particulier, les structures sur lesquelles l'anatomie descriptive du cortex cerebral est basee (les sillons corticaux) peuvent maintenant etre visualisees in vivo. L'importance de ces marqueurs anatomiques (permettant une mise en correspondance inter-individuelle) est d'autant plus a souligner que certains d'entre eux permettent une localisation a priori de certaines zones fonctionnelles majeures. Plusieurs facteurs de variabilite se combinent au niveau du cortex cerebral et rendent son interpretation particulierement difficile. Cette complexite necessite la mise au point de methodes d'aide a l'interpretation d'images afin de faciliter la comprehension de ces structures. Nous presentons dans cette these deux contributions visant a faciliter l'interpretation du cortex cerebral. Nous presentons dans un premier temps une methode de modelisation de la topographie du cortex cerebral. La methode est basee sur l'utilisation d'un ruban actif dont la topologie change au cours de la phase de segmentation. Cette methode permet de modeliser la structure tridimensionnelle des reperes corticaux a partir d'une initialisation simple. Cette methode permet des lors de visualiser des configurations geometriques qu'il etait impossible d'observer a partir des donnees irm brutes et contribue ainsi a faciliter la comprehension de l'anatomie corticale. Nous proposons alors un modele permettant de decrire l'organisation de ces structures. La difficulte a ce niveau reside dans la forte variabilite inter-individuelle des entites elementaires sur lesquelles cette description est fondee. Nous avons utilise un formalisme de description pour preciser les concepts utilises par les experts pour decrire l'organisation des reperes corticaux. La structure (ou le schema) d'une base de donnees est alors definie a partir du modele obtenu. Cette methode permet de concevoir une base de donnees capable de stocker des descriptions de l'anatomie cerebrale, a partir de laquelle on pourra enrichir et preciser un modele prototypique de l'anatomie cerebrale. Nous presentons egalement deux applications integrant la modelisation des reperes corticaux. La premiere application utilise les reperes corticaux generiques pour contraindre la mise en correspondance inter-individuelle (fusion de donnees anatomique inter-individuelle). La seconde est une application de visualisation, dans un environnement anatomique, de donnees fonctionnelles meg. Cette seconde application permet d'interpreter tant la composante spatiale que temporelle des donnees fonctionnelles recueillies.

L’objectif de ce travail est d’explorer les structures cérébrales qui participent à la mise en place et au maintien du comportement maternel ainsi que de la sélectivité et de caractériser les mécanismes de rétention de cette sélectivité (consolidation et reconsolidation). Nous avons montré l’implication de l’aire préoptique médiane et dans une moindre mesure celle du noyau du lit de la strie terminale dans le comportement maternel, ainsi que celle des noyaux cortical et médian de l’amygdale dans l’établissement de la sélectivité. Nous avons également mis en évidence l’existence d’un processus de reconsolidation, mais pas de consolidation, de la mémoire des caractéristiques sensorielles de l’agneau dépendant de la synthèse de protéines. En conclusion, nos travaux ont mis en évidence que le comportement maternel et la sélectivité sont contrôlés par des réseaux neuronaux bien distincts. Nous avons également montré pour la première fois qu’une mémoire sociale peut être reconsolidée
The aim of this work is to investigate the brain sites involved in the onset and the maintenance of maternal behaviour as well as in selectivity, and to characterize the memory processes involved in offspring recognition (consolidation and reconsolidation). We showed the involvement of the MPOA and to a lesser extent of the BNST in maternal responsiveness, and the involvement of the cortical and the medial nuclei of the amygdala in recognition of the familiar lamb. We also showed the existence of a protein synthesis dependent process of reconsolidation of the lamb’s characteristics, but not of a protein synthesis dependent process of consolidation. Overall, these results indicate that maternal responsiveness and selectivity are controlled by distinct neural networks and that a social memory can undergo a reconsolidation process

La segmentation des IRM cérébrales est une étape cruciale pour de nombreuses applications, tant dans le domaine clinique que pour les neurosciences. Elle est rendu difficile par les artéfacts inhérents à ce type d'image, leur faible contraste et les importantes variations individuelles qui limitent l'introduction de connaissances a priori. Dans cette thèse nous proposons une nouvelle approche de segmentation des IRM cérébrales dont l'originalité réside (1) dans le couplage de la segmentation des tissus, de la segmentation des structures et de l'intégration de connaissances anatomiques et (2) la volonté de prendre en compte la localité de l'information. La localité est modélisée via un cadre multi-agents : des agents sont distribués dans le volume et réalisent une segmentation markovienne locale. Dans une première approche (LOCUS, Local Cooperative Unified Segmentation) nous proposons des mécanismes intuitifs de coopération et de couplage pour assurer la cohérence des modèles locaux. Les structures sont segmentées via l'intégration de contraintes de localisation floue décrites par des relations spatiales entre structures. Dans une seconde approche (LOCUS-B, LOCUS in a Bayesian framework) nous considérons l'introduction d'un atlas statistique des structures. Nous reformulons le problème dans un cadre bayésien nous permettant une formalisation statistique du couplage et de la coopération. Segmentation des tissus, régularisation des modèles locaux, segmentation des structures et recalage local affine de l'atlas sont alors réalisés de manière couplée dans un cadre EM, chacune des étapes s'améliorant mutuellement. L'évaluation sur des images simulées et réelles montrent les performances de l'approche et en particulier sa robustesse aux artéfacts pour de faibles temps de calculs. Les modèles markoviens locaux distribués et coopératifs apparaissent alors comme une approche prometteuse pour la segmentation d'images médicales
Accurate magnetic resonance brain scan segmentation is critical in a number of clinical and neuroscience applications. This task is challenging due to artifacts, low contrast between tissues and inter-individual variability that inhibit the introduction of a priori knowledge. In this thesis, we propose a new MR brain scan segmentation approach. Unique features of this approach include (1) the coupling of tissue segmentation, structure segmentation and prior knowledge construction, and (2) the consideration of local image properties. Locality is modeled through a multi-agent framework: agents are distributed into the volume and perform a local Markovian segmentation. As an initial approach (LOCUS, Local Cooperative Unified Segmentation), intuitive cooperation and coupling mechanisms are proposed to ensure the consistency of local models. Structures are segmented via the introduction of spatial localization constraints based on fuzzy spatial relations between structures. In a second approach, (LOCUS-B, LOCUS in a Bayesian framework) we consider the introduction of a statistical atlas to describe structures. The problem is reformulated in a Bayesian framework, allowing a statistical formalization of coupling and cooperation. Tissue segmentation, local model regularization, structure segmentation and local affine atlas registration are then coupled in an EM framework and mutually improve. The evaluation on simulated and real images shows good results, and in particular, a robustness to non-uniformity and noise with low computational cost. Local distributed and cooperative MRF models then appear as a powerful and promising approach for medical image segmentation

Le sujet principal de cette thèse est la segmentation 3D de tumeurs du cerveau et de leurs différentes composantes (oedème et nécrose), ainsi que de structures internes du cerveau en IRM. Pour la segmentation de tumeurs nous proposons un cadre général qui est une combinaison des paradigmes fondés sur les régions et les contours. Dans ce cadre, nous segmentons d'abord le cerveau en utilisant une méthode adaptée aux cas pathologiques et extrayons des informations globales sur la tumeur par analyse de symétrie. La deuxième étape segmente la tumeur et ses composantes. Pour cela, nous proposons une méthode nouvelle et originale qui combine l'information de régions et de contours en deux phases. Pour la première, l'initialisation, nous présentons deux nouvelles méthodes. La première est une nouvelle méthode de classification floue qui exploite à la fois l'information des voxels et leurs voisinages (inspirés des champs Markov (MRF)), l'appartenance et la typicalité. La seconde se fonde sur l'analyse de la symétrie. La segmentation initiale de la tumeur est raffinée dans la deuxième phase par un modèle déformable contraint par des relations spatiales. Les relations spatiales sont obtenues en utilisant la segmentation initiale et les tissus environnant la tumeur. La méthode proposée peut être employée pour une grande classe de tumeurs dans n'importe quelle modalité en IRM. Pour segmenter une tumeur et ses composantes automatiquement, le cadre proposé a besoin seulement d'une image CE-T1w (con- trast enhanced T1-weighted) et d'une image FLAIR. Dans le cas d'une image CE-T1w seulement, l'interaction de l'utilisateur peut être nécessaire. Nous avons évalué cette méthode sur une base de données de 20 images CE-T1w et 10 images FLAIR avec différents types de tumeurs. Un autre but de cette thèse est la segmentation de structures internes du cerveau en présence d'une tumeur. Pour cela, une connaissance a priori sur l'anatomie et l'organisation spatiale des structures est fournie par une ontologie. Pour segmenter chaque structure, nous exploitons ses relations spatiales par rapport à d'autres structures, selon la connaissance a priori. Nous choisissons alors les relations spatiales qui sont valables en fonction de la tumeur segmentée. Ces relations spatiales sont alors modélisées dans un cadre flou proposé par notre groupe. Comme pour la tumeur, la procédure de segmentation de chaque structure comporte deux étapes. Dans la première étape nous recherchons la segmentation initiale de la structure dans le cerveau globalement segmenté. Le processus de recherche est fait dans la région d'intérêt fournie par la fusion des relations spatiales. Pour segmenter globalement les structures du cerveau nous employons deux méthodes. La première est la classification floue propos ée et la seconde repose sur les ensembles de niveaux multi-phases. Pour raffiner la segmentation initiale, nous employons un modèle déformable qui est contraint par les relations spatiales de la structure. Cette méthode a été également évaluée sur 10 images CE-T1w pour segmenter les ventricules, les noyaux caudés et les thalami.

Nos travaux portent sur l'interprétation d'une scène dont nous possédons un modèle, représentant l'agencement spatial des objets contenus dans cette scène. Dans le cadre d'une segmentation séquentielle permettant de reconnaître les objets les uns après les autres en fonction des étapes antérieures, nous utilisons la connaissance spatiale du modèle pour optimiser la séquence de segmentation à effectuer à partir d'un objet de référence vers un objectif à segmenter. Nous proposons pour cela d'optimiser un chemin dans un graphe représentant les objets de la scène (noeuds) et leurs relations spatiales (arcs). Deux approches sont proposées. La première approche effectue une optimisation à partir de l'information spatiale du modèle uniquement, en évaluant un critère de pertinence de chaque chemin. L'évaluation est effectuée de manière indépendante sur chaque arc dans un premier temps, puis nous proposons une manière de représenter un chemin entier, permettant d'évaluer la pertinence du chemin à partir de cette représentation. La deuxième approche s'intègre dans un processus de segmentation séquentielle, vu comme l'exploration progressive d'une image à partir d'un objet de référence. Nous utilisons une modélisation d'une technique pré-attentionnelle, une carte de saillance, afin de guider le processus de segmentation séquentielle, en intégrant à l'approche structurelle des informations de saillance extraites de l'image à interpréter. Le domaine d'application de ces approches est la segmentation des structures sous-corticales du cerveau dans des images IRM 3D dont certaines présentent des pathologies.

La connectivité fonctionnelle cérébrale peut être caractérisée par l'évolution temporelle de la corrélation entre les signaux enregistrés dans des régions spatialement distribuées. Ici, nous proposons une comparaison exhaustive et quantitative pour juger des performances de différentes classes de méthodes pour l'estimation de cette connectivité. Basés sur plusieurs modèles de simulation, les résultats montrent que les performances sont fortement dépendantes des caractéristiques des signaux, aucune méthode ne surpassant les autres dans toutes les situations. La nature non stationnaire et oscillatoire des activités des populations neuronales, nous a amené à proposer un estimateur Temps-Fréquence de relation. La comparaison objective de ce nouvel estimateur avec un estimateur plus classique, basé sur la fonction de cohérence, montre qu'il peut conduire à de meilleures performances. Sur des données réelles, les résultats indiquent que cet estimateur peut augmenter la lisibilité de la représentation TF de la relation et peut ainsi améliorer l'interprétation des relations entre signaux EEG.

L'objectif de la thèse est de contribuer au recalage élastique d'images médicales intersujet-intramodalité, ainsi qu’à la segmentation d'images 3D IRM du cerveau dans le cas normal. L’algorithme des démons qui utilise les intensités des images pour le recalage est d’abord étudié. Une version améliorée est proposée en introduisant une nouvelle équation de calcul des forces pour résoudre des problèmes de recalages dans certaines régions difficiles. L'efficacité de la méthode est montrée sur plusieurs évaluations à partir de données simulées et réelles. Pour le recalage intersujet, une méthode originale de normalisation unifiant les informations spatiales et des intensités est proposée. Des contraintes topologiques sont introduites dans le modèle de déformation, visant à obtenir un recalage homéomorphique. La proposition est de corriger les points de déplacements ayant des déterminants jacobiens négatifs. Basée sur le recalage, une segmentation des structures internes est étudiée. Le principe est de construire une ontologie modélisant le connaissance a-priori de la forme des structures internes. Les formes sont représentées par une carte de distance unifiée calculée à partir de l'atlas de référence et celui déformé. Cette connaissance est injectée dans la mesure de similarité de la fonction de coût de l'algorithme. Un paramètre permet de balancer les contributions des mesures d'intensités et de formes. L'influence des différents paramètres de la méthode et des comparaisons avec d'autres méthodes de recalage ont été effectuées. De très bon résultats sont obtenus sur la segmentation des différentes structures internes du cerveau telles que les noyaux centraux et hippocampe
The research goal of this thesis is a contribution to the intra-modality inter-subject non-rigid medical image registration and the segmentation of 3D brain MRI images in normal case. The well-known Demons non-rigid algorithm is studied, where the image intensities are used as matching features. A new force computation equation is proposed to solve the mismatch problem in some regions. The efficiency is shown through numerous evaluations on simulated and real data. For intensity based inter-subject registration, normalizing the image intensities is important for satisfying the intensity correspondence requirements. A non-rigid registration method combining both intensity and spatial normalizations is proposed. Topology constraints are introduced in the deformable model to preserve an expected property in homeomorphic targets registration. The solution comes from the correction of displacement points with negative Jacobian determinants. Based on the registration, a segmentation method of the internal brain structures is studied. The basic principle is represented by ontology of prior shape knowledge of target internal structure. The shapes are represented by a unified distance map computed from the atlas and the deformed atlas, and then integrated into the similarity metric of the cost function. A balance parameter is used to adjust the contributions of the intensity and shape measures. The influence of different parameters of the method and comparisons with other registration methods were performed. Very good results are obtained on the segmentation of different internal structures of the brain such as central nuclei and hippocampus

Ce travail visait à déterminer les facteurs et les structures cérébrales impliqués dans les modifications de réponse comportementale lors d’une réexposition au test des quatre plaques (FPT) chez la Souris. Ainsi, nous observons une mémoire aversive chez la souris expérimentée n’ayant pas reçu de traitement, et une « one-trial tolerance » (OTT), qui est la perte de l’effet de type anxiolytique d’une molécule lors du retest. Nous avons travaillé avec le diazépam, une benzodiazépine qui exerce un effet de type anxiolytique dans le FPT chez la souris naïve, mais le perd lors du retest ; et le DOI, un agoniste des récepteurs 5-HT2A/2C, qui a un effet de type anxiolytique en test et en retest du FPT. La seule connaissance de l’environnement est responsable de l’OTT lors du retest, alors que la mémoire aversive est liée aussi aux punitions. Une exposition de 30 secondes durant le prétest est suffisante pour déclencher ces processus. De plus, la mémoire aversive est observable immédiatement après le FPT. L’étude des structures cérébrales impliquées, par injections localisées, révèle que le DOI semble agir sur l’hippocampe, alors que le diazépam est actif dans le noyau latéral de l’amygdale en test et dans la substance grise périaqueducale en retest du FPT. Le rôle de l’hippocampe dans la mémoire aversive a été confirmé par une inactivation réversible de lidocaïne, un anesthésique local. Enfin, une étude neurochimique a révélé l’implication des systèmes sérotoninergique dans l’hippocampe et le cortex, et dopaminergique dans l’hypothalamus, au cours du test-retest dans le FPT. Ces résultats suggèrent que mémoire aversive et OTT sont liés à des mécanismes et structures différents
This thesis aimed at discovering factors and cerebral structures implicated in the modification of the behaviour of mice, during re-exposure to a four-plate test. Aversive memory and one-trial tolerance (OTT) are observed during this retest. Aversive memory consists in a diminution of the number of accepted punished passages. « One-trial tolerance » is the abolishment of the anxiolytic-like effect of a drug in experimented mice. Diazepam, a usual benzodiazepine affected by OTT, is used in parallel with DOI, a 5-HT2A/2C agonist that keeps its anxiolytic-like activity during retest, in order to study this phenomenon. In the first study, spatial knowledge of the apparatus was found to be responsible of the OTT during retest. The aversive memory was linked also to punishments. The second study showed that 30 seconds of pretest were sufficient to observe OTT and aversive memory during retest. Moreover, aversive memory is effective immediately after the pretest. In the next study, local injections of DOI and of diazepam revealed that hippocampus was activated by DOI. Diazepam was active when injected into lateral nuclei of amygdala in naive mice, and into periaqueductal gray matter in experimented mice. A neuro-chemical study with HPLC revealed that serotonergic system was affected by the pretest in hippocampus and cortex. Dopaminergic system was modified in hypothalamus of experimented mice. To sum up, these results suggest that aversive memory and OTT seem triggered via different mechanisms, supported by different structures

La structure asymétrique du lobe temporal a déjà été démontrée. Ces asymétries structurelles sont souvent supposées comme support à la latéralisation du langage chez l’homme. Une asymétrie remarquable est celle du sillon temporal supérieur (STS) observée dès la naissance chez l’homme, mais pas chez le chimpanzé. Dans cette thèse, nous nous intéressons aux origines génétiques sous-jacentes à cette asymétrie. Dans ce but, nous utilisons des méthodes d’extraction automatiques de structures asymétriques comme les racines sulcales ou les gyri transverses (plis de passage, PPs). Premièrement, nous reproduisons l’asymétrie de profondeur du STS dans deux grandes cohortes (HCP et UK Biobank) et nous démontrons que le STS gauche est plus souvent interrompu par un PP que son homologue à droite. Secondement, l’héritabilité de la profondeur des racines sulcales dans le STS et de la présence de PP est supérieure dans l’hémisphère gauche. Ceci suggère des signaux génétiques asymétriques qui contribuent à la formation des asymétries de structures du lobe temporal. Par ailleurs, nous avons montré que les activations fonctionnelles dans le gyrus angulaire ont une variance génétique partagée significative avec la performance cognitive. Enfin, nous avons identifié une zone cis-régulatrice du gène KCNK2, comme significativement associée avec la largeur et l’épaisseur corticale des sillons, qui sont des caractéristiques du vieillissement du cerveau
The asymmetrical structure of the temporal lobe has already been demonstrated. These structural asymmetries are often assumed to contribute to the human language lateralization. One noticeable asymmetry is the one of the superior temporal sulcus (STS) depth observed from birth in humans, but not in chimpanzee. In this thesis, we were interested in the genetic roots underlying this asymmetry. To this aim, we used automated extraction method of asymmetrical structures such as the sulcal roots or transverse gyri (so called plis de passage, PPs). First, we reproduced the STS rightward depth asymmetry in two large cohorts (HCP and UK Biobank) and we demonstrated that the left STS is more often interrupted by a PP than its counterpart. Second, the heritability estimates of depth and convexity of sulcal roots in the STS and the presence of PP are higher in the left hemisphere. This suggests asymmetric genetic cues contributing to the formation of these asymmetrical structures in the temporal lobe. In addition, we have shown that the functional activations in the angular gyrus have a significant shared genetic variance with the human cognitive performance. Finally, we have identified a cis-regulating region of the KCNK2, as being significantly associated with the width and cortical thickness of the brain sulci, which are features of brain ageing

Le métabolisme énergétique est le principal facteur déterminant de la viabilité cellulaire. Les maladies présentent de nombreuses anomalies métaboliques et énergétiques. En effet, les cellules altérées proviennent de procédés exergoniques et émettent de la chaleur vers leur environnement proche. De nombreux processus irréversibles peuvent se produire en modifiant le taux de production d'entropie. Ce niveau représente une quantité thermodynamique qui mesure ces processus irréversibles. Le niveau d'entropie est augmenté par plusieurs anomalies métaboliques et thermodynamiques dans les tumeurs cérébrales, les processus inflammatoires et les maladies neurodégénératives. Les travaux de recherche de cette thèse ont démontré et mis en évidence l'existence d'une diaphonie entre la voie canonique WNT/beta-caténine et le PPAR gamma qui joue un rôle majeur dans la reprogrammation du métabolisme de l'énergie cellulaire entre la phosphorylation oxydative, la glycolyse aérobie et la glycolyse anaérobie, dont le point d'équilibre de cette diaphonie entre ces voies moléculaires varie selon les maladies. Ces maladies sont des structures dissipatives, qui échangent de l'énergie ou de la matière avec leur environnement. Ce sont des systèmes ouverts, loin de l'équilibre thermodynamique qui opèrent sous un régime non linéaire évoluant vers des états non stationnaires. La thermodynamique loin de l'équilibre est une notion axée sur les rythmes circadiens. En effet, les rythmes circadiens participent directement à la régulation de cette diaphonie étudiée. Celle-ci représente une cible innovante dans le cadre l'imagerie moléculaire pour le diagnostic positif et différentiel de ces maladies
Energy metabolism is the primary determinant of cellular viability. Diseases are the sites of numerous metabolic and energetic production abnormalities. Indeed, the altered cells are derived from exergonic processes and emit heat that flows to the surrounding environment. Many irreversible processes can occur through changing the rate of entropy production. This rate represents a thermodynamic quantity that measures these irreversible processes. Entropy rate is increased by several metabolic and thermodynamics abnormalities in brain tumors, inflammatory processes and neurodegenerative diseases. The research works of this thesis have demonstrated and highlighted the existence of a crosstalk between canonical WNT/beta-catenin pathway and PPAR gamma which plays a major role in the reprogramming of cellular energy metabolism between oxidative phosphorylation, aerobic glycolysis and anaerobic glycolysis, of which the equilibrium point of crosstalk between these molecular pathways varies according to tumor, inflammatory and neurodegenerative diseases. These diseases are dissipative structures, that exchange energy or matter with their environment. They are open systems, far-from the thermodynamic equilibrium that operate under non-linear regime evolving to non-stationary states. Far-from-equilibrium thermodynamics are notions driven by circadian rhythms. Indeed, circadian rhythms directly participate in regulating the crosstalk of the studied molecular pathways. This crosstalk represents an innovative therapeutic target, and molecular data usable for molecular imaging in both positive and differential diagnosis of these diseases

L’imagerie de l’activité neuronale (AN) permet d’étudier le fonctionnement normal et pathologique du cerveau humain, en plus d’aider au diagnostic et à la planification d’interventions neurochirurgicales. L’électroencéphalographie (EEG) et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) comptent parmi les modalités d’imagerie fonctionnelle les plus utilisées en recherche et en clinique. Plusieurs éléments de la structure cérébrale peuvent toutefois influencer les signaux mesurés, de sorte qu’ils ne reflètent pas uniquement l’AN. Il importe donc d’en tenir compte pour bien interpréter les résultats, surtout lorsqu’on compare des sujets à l’anatomie cérébrale très différente. En outre, la maturation, le vieillissement et certaines pathologies s’accompagnent de changements structurels du cerveau. Ceci complique l’analyse de données longitudinales et la comparaison d’un groupe cible avec un groupe contrôle. Or, notre compréhension des interactions structure-signal demeure incomplète et très peu d’études en tiennent compte. Mon projet de doctorat a consisté à étudier les impacts de la structure cérébrale sur les signaux d’EEG et d’IRMf ainsi qu’à explorer des pistes de solution pour s’en affranchir. J’ai d’abord étudié l’effet de l’amincissement cortical dû au vieillissement sur la désynchronisation liée à l’événement (« event-related desynchronization » - ERD) en EEG. Les résultats ont mis en lumière une relation linéaire négative entre l’ERD et l’épaisseur corticale, ce qui a permis de corriger les signaux par régression. J’ai ensuite étudié l’impact de la présence de veines sur la réponse BOLD (blood-oxygen-level dependent) mesurée en IRMf suite à une stimulation visuelle. Ces travaux ont démontré que la densité veineuse locale, qui varie fortement d’une région et d’un sujet à l’autre, corrèle positivement avec l’amplitude et le délai de la réponse BOLD. Finalement, j’ai adapté une technique de classification de données visant à améliorer la détection des régions du cortex activées en IRMf. Cette méthode permet d’éviter plusieurs problèmes de l’analyse classique en IRMf, de réduire l’impact de la structure cérébrale sur les résultats obtenus et d’établir des cartes d’activité cérébrale contenant plus d’information. Globalement, ces travaux contribuent à l’amélioration de notre compréhension des interactions structure-signal en EEG et en IRMf, ainsi qu’au développement de méthodes d’analyse réduisant leur impact sur l’interprétation des données en termes d’AN.
Abstract : Imaging neural activity allows studying normal and pathological function of the human brain, while also being a useful tool for diagnosis and neurosurgery planning. Electroencephalography (EEG) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) are some of the most commonly used functional imaging modalities, both in research and clinic. Many aspects of cerebral structure can however influence the measured signals, so that they do not only reflect neural activity. Taking them into account is therefore of import to correctly interpret results, especially when comparing subjects displaying large differences in brain anatomy. In addition, maturation, aging as well as some pathologies are associated with changes in brain structure. This acts as a confounding factor when analysing longitudinal data or comparing target and control groups. Yet, our understanding of structure-signal relationships remains incomplete and very few studies take them into account. My Ph.D. project consisted in studying the impacts of cerebral structure on EEG and fMRI signals as well as exploring potential solutions to mitigate them. In that regard, I first studied the effect of age-related cortical thinning on event-related desynchronization (ERD) in EEG. Results allowed identifying a negative linear relationship between ERD and cortical thickness, enabling signal correction using regression. I then investigated how the presence of veins in a region impacts the blood-oxygen-level dependent (BOLD) response measured in fMRI following visual stimulation. This work showed that local venous density, which strongly varies across regions and subjects, correlates positively with the BOLD response amplitude and delay. Finally, I adapted a data clustering technique to improve the detection of activated cortical regions in fMRI. This method allows eschewing many problematic assumptions used in classical fMRI analyses, reducing the impacts of cerebral structure on results and establishing richer brain activity maps. Globally, this work contributes to further our understanding of structure-signal interactions in EEG and fMRI as well as to develop analysis methods that reduce their impact on data interpretation in terms of neural activity.

La glycogène phosphorylase (GP) est l'enzyme clé de la mobilisation du glycogène dans les cellules. Chez l'homme, cette enzyme est retrouvée sous trois isoformes dont une cérébrale (GPc). Ces trois enzymes allostériques sont régulées à la fois par fixation d'effecteurs, et par phosphorylation. Cependant, bien que très similaires, la GPc présentent des caractéristiques de régulation qui lui sont propres. Par ailleurs, la GPc possède dans sa séquence plusieurs résidus cystéines réactifs suggérant que celle-ci peut être soumise à une régulation par les espèces réactives de l'oxygène (EROs). L'objectif de ce travail a donc été d'étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires de la régulation de la GPc. Dans un premier temps, nous avons déterminé la structure de la GPc jusqu'à présent inconnue. Ces analyses ont permis de mettre en évidence les bases structurales de la régulation de la GPc par ses effecteurs allostériques. Nous nous sommes ensuite intéressés à la régulation de cette enzyme par le H2O2. Grâce à des approches de biochimie et de biologie cellulaire, nous avons montré que le H2O2 induit la formation d'un pont disulfure intramoléculaire au niveau du site de fixation de l'AMP, empêchant l'activation de cette enzyme par son effecteur allostérique. Cette régulation, spécifique de la GPc, permet un contrôle de la glycogénolyse par phosphorylation uniquement, en condition oxydante. Enfin, nous avons mis en évidence la capacité de composés environnementaux électrophiles (pesticides) à détourner la régulation redox de la GPc, conduisant à une altération du métabolisme du glycogène et pouvant ainsi participer au développement de pathologies neurodégénératives
Glycogen phosphorylase (GP) is the key enzyme for glycogen mobilization in cells. I human, this enzyme is found as three isoforms : liver GP (lGP), muscle GP (mGP) and brain GP (bGP). These three enzymes are allosteric enzymes, regulated by both the binding of allosteric effectors and phosphorylation. However, despite GPs are highly similar, bGP display distinguishing features. In addition, highly reactive cysteine residues are found in the primary sequence of bGP, suggesting that this enzyme might be regulated by reactive oxygen species (ROS). As a consequence, we investigated the molecular and cellular regulation of the bGP. First, we determined the crystal structure of this enzyme, so far unknown. These data revealed the structural bases of bGP regulation by its allosteric effectors, leading to the activation and the inactivation of the enzyme. We then focused on the regulation of bGP by H2O2, a model of ROS. Using biochemical and cellular approaches, we showed that H2O2 induces the formation of an intramolecular disulfide bond in the AMP binding site of the enzyme, avoiding its regulation by the allosteric effectors, without affecting its regulation by phosphorylation. Under oxidative condition, this regulation, unique to the brain form of GP, allows a control of the glycogenolysis through phosphorylation only. Finally, we demonstrated that electrophilic compounds from the environment (pesticides) might divert the redox regulation of bGP, leading to the alteration of glycogen metabolism which could participate to the development of neurodegenerative diseases

De nombreux domaines issus de l'industrie et des sciences appliquées ont été, au cours des dernières années, les témoins d'une révolution numérique. Cette tendance s'est accompagnée d'une croissance continue du volume des données--vidéos, musiques et images, dont le traitement est devenu un véritable défi technique. Par exemple, il est aujourd'hui fréquent de prendre des centaines de photographies de plusieurs millions de pixels, la moindre application de méthodes du traitement de l'image devenant alors une opération difficile. Dans ce contexte, la parcimonie est apparue comme un concept central en apprentissage statistique et traitement du signal. Il est en effet naturel de représenter, analyser et exploiter les données disponibles à travers un nombre réduit de paramètres. Par exemple, on peut imaginer effectuer de la reconnaissance d'objets sur des images de hautes résolutions en n'utilisant qu'un petit sous-ensemble pertinent de pixels. Alors que les approches générales favorisant la parcimonie ont déjà été l'objet de nombreux travaux--débouchant sur d'élégantes fondations théoriques, des outils algorithmiques efficaces et plusieurs succès pratiques--cette thèse se concentre sur une forme particulière et plus récente de parcimonie, nommée parcimonie structurée. Comme son nom l'indique, nous considérerons des situations où nous ne serons pas simplement intéréssés par la parcimonie, mais où nous aurons également à disposition des connaissances a priori nous renseignant sur certaines propriétés structurelles. En continuant d'exploiter l'exemple de la reconnaissance d'objets mentioné ci-dessus, nous savons que des pixels voisins sur une image ont tendance à partager des propriétés similaires, telles que la classe de l'objet à laquelle ils appartiennent. Ainsi, une approche encourageant la parcimonie devrait tirer partie de cette information spatiale. L'objectif de cette thèse est de comprendre et analyser le concept de parcimonie structurée, en se basant sur des considérations statistiques, algorithmiques et appliquées. Nous commencerons par introduire une famille de normes structurées parcimonieuses dont les propriétés sont étudiées en détail. En particulier, nous montrerons à quel type d'information structurelle ces normes correspondent, et nous présenterons sous quelles conditions statistiques elles sont capables de produire une séléction consistente de variables. Nous étudierons ensuite l'apprentissage de dictionnaires parcimonieux et structurés, où nous exploiterons les normes introduites précédemment dans un cadre de factorisation de matrices. L'approche qui en résulte est fléxible et versatile, et nous montrerons que les éléments de dictionnaire appris exhibent une structure parcimonieuse adaptée à la classe de signaux considérée. Concernant l'optimisation, nous proposerons différents outils algorithmiques efficaces et capables de passer à l'échelle, tels que des stratégies à ensemble de variables actives ou encore des méthodes proximales. Grâce à ces outils algorithmiques, nous illustrerons sur de nombreuses applications issues de domaines variés, quand et pourquoi la parcimonie structurée peut être bénéfique. Ces illustrations contiennent par exemple, des tâches de restauration en traitement de l'image, la modélisation de documents textuels sous la forme d'une hiérarchie de thèmes, la prédiction de la taille d'objets à partir de signaux d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, ou encore des problèmes de segmentation d'images en vision par ordinateur.

Cette thèse traite de la segmentation spatio-temporelle de structures évolutives 3D, en particulier les lésions de sclérose en plaques (SEP). Dans le but d'automatiser un processus fastidieux pour le clinicien, nous proposons de segmenter de façon automatique les lésions de SEP au cours du temps dans des images de résonance magnétique. Notre approche est fondée sur une nouvelle méthode paramétrique de regroupement itératif utilisant les intensités multi-séquences des images 3D + t. L'estimation des paramètres est effectué de façon robuste en utilisant un nouvel estimateur : l'estimateur de vraisemblance tamisée. Les données atypiques de ce modèle sont ensuite classées en différents types de lésions en intégrant des connaissances a priori sur les caractéristiques de ces structures. Notre algorithme est calibré sur des données simulées pour différents artefacts. Nos résultats sont ensuite validés qualitativement et quantitativement sur des IRM cliniques de patients atteints de SEP.

Comprendre l'organisation de la connectivité structurelle du cerveau ainsi que comment celle-ci contraint sa fonctionnalité est une question fondamentale en neuroscience. L'avènement de l'Imagerie par Résonance Magnétique de diffusion (IRMd) a permis l'estimation de la connectivité des neurones in vivo. Dans cette thèse, nous profitons de ces avancées pour : étudier l'organisation structurelle du cerveau ; étudier la relation entre la connectivité, l'anatomie et la fonction cérébrale ; identifier les régions corticales correspondantes d'un sujet à un autre ; et inférer la connectivité en présence de pathologie. Cette thèse contient trois contributions majeures. La première est un modèle pour la connectivité axonale et une technique efficace pour diviser le cerveau en régions de connectivité homogène. Cette technique de parcellisation permet de diviser le cerveau tant pour un seul sujet que pour une population. Les parcelles résultantes sont en accord avec les parcellations anatomiques, structurelles et fonctionnelles existant dans la littérature. La seconde contribution de cette thèse est une technique qui permet d'identifier les régions correspondantes d'un sujet à un autre. Cette technique, basée sur le transport optimal, offre une meilleure performance que les techniques courantes. La troisième contribution est une technique de segmentation, dite multi-atlas, pour identifier les faisceaux d'axones de la matière blanche de patients atteints d'une pathologie cérébrale. Comme les techniques existantes, notre approche utilise l'information spatiale provenant d'atlas de sujets sains, mais pondère celle-ci avec l'information d'IRMd du patient. Nous montrons que notre technique obtient de meilleurs résultats que les méthodes non pondérées
Understanding how brain connectivity is organized, and how this constrains brain functionality is a key question of neuroscience. The advent of Diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) permitted the in vivo estimation of brain axonal connectivity. In this thesis, we leverage these advances in order to: study how the brain connectivity is organized; study the relationship between brain connectivity, anatomy, and function; find correspondences between structurally-defined regions of different subjects, and infer connectivity in the presence of a brain’s pathology. We present three major contributions. Our first contribution is a model for the long-range axonal connectivity, and an efficient technique to divide the brain in regions with homogeneous connectivity. Our parceling technique can create both single-subject and groupwise structural parcellations of the brain. The resulting parcels are in agreement with anatomical, structural and functional parcellations extant in the literature. Our second contribution is a method to find correspondence between structural parcellations of different subjects. Based on Optimal Transport, it performs significantly better than the state-of-the-art ones. Our third contribution is a multi-atlas technique to infer the location of white-matter bundles in patients with a brain pathology. As existent techniques, our approach aggregates spatial information from healthy subjects, our novelty is to weight such information with the diffusion image of the patient. We show that our technique achieves better results than the non-weighted methods

L'analyse automatique de différences anatomiques en neuroimagerie a de nombreuses applications pour la compréhension et l'aide au diagnostic de pathologies neurologiques. Récemment, il y a eu un intérêt croissant pour les méthodes de classification telles que les machines à vecteurs supports pour dépasser les limites des méthodes univariées traditionnelles. Cette thèse a pour thème l'apprentissage automatique pour l'analyse de populations et la classification de patients en neuroimagerie. Nous avons tout d'abord comparé les performances de différentes stratégies de classification, dans le cadre de la maladie d'Alzheimer à partir d'images IRM anatomiques de 509 sujets de la base de données ADNI. Ces différentes stratégies prennent insuffisamment en compte la distribution spatiale des \textit{features}. C'est pourquoi nous proposons un cadre original de régularisation spatiale et anatomique des machines à vecteurs supports pour des données de neuroimagerie volumiques ou surfaciques, dans le formalisme de la régularisation laplacienne. Cette méthode a été appliquée à deux problématiques cliniques: la maladie d'Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux. L'évaluation montre que la méthode permet d'obtenir des résultats cohérents anatomiquement et donc plus facilement interprétables, tout en maintenant des taux de classification élevés
Brain image analyses have widely relied on univariate voxel-wise methods. In such analyses, brain images are first spatially registered to a common stereotaxic space, and then mass univariate statistical tests are performed in each voxel to detect significant group differences. However, the sensitivity of theses approaches is limited when the differences involve a combination of different brain structures. Recently, there has been a growing interest in support vector machines methods to overcome the limits of these analyses.This thesis focuses on machine learning methods for population analysis and patient classification in neuroimaging. We first evaluated the performances of different classification strategies for the identification of patients with Alzheimer's disease based on T1-weighted MRI of 509 subjects from the ADNI database. However, these methods do not take full advantage of the spatial distribution of the features. As a consequence, the optimal margin hyperplane is often scattered and lacks spatial coherence, making its anatomical interpretation difficult. Therefore, we introduced a framework to spatially regularize support vector machines for brain image analysis based on Laplacian regularization operators. The proposed framework was then applied to the analysis of stroke and of Alzheimer's disease. The results demonstrated that the proposed classifier generates less-noisy and consequently more interpretable feature maps with no loss of classification performance

L'un des enjeux majeurs actuellement en neurosciences est l'élaboration de modèles computationnels capables de reproduire les données obtenues expérimentalement par des méthodes d'imagerie et permettant l'étude de la relation structure-fonction dans le cerveau. Les travaux de modélisation dans cette thèse se situent à deux échelles et l'analyse des modèles a nécessité le développement d'outils théoriques et numériques dédiés. À l'échelle locale, nous avons proposé un nouveau modèle d'équations différentielles ordinaires générant des activités neuronales, caractérisé et classifié l'ensemble des comportements générés, comparé les sorties du modèle avec des données expérimentales et identifié les structures dynamiques sous-tendant la génération de comportements pathologiques. Ce modèle a ensuite été couplé bilatéralement à un nouveau compartiment modélisant les dynamiques de neuromédiateurs et leurs rétroactions sur l'activité neuronale. La caractérisation théorique de l'impact de ces rétroactions sur l'excitabilité a été obtenue en formalisant l'étude des variations d'une valeur de bifurcation en un problème d'optimisation sous contrainte. Nous avons enfin proposé un modèle de réseau, pour lequel la dynamique des noeuds est fondée sur le modèle local, incorporant deux couplages: neuronal et astrocytaire. Nous avons observé la propagation d'informations différentiellement selon ces deux couplages et leurs influences cumulées, révélé les différences qualitatives des profils d'activité neuronale et gliale de chaque noeud, et interprété les transitions entre comportements au cours du temps grâce aux structures dynamiques identifiées dans les modèles locaux
A current issue in neuroscience is to elaborate computational models that are able to reproduce experimental data recorded with various imaging methods, and allowing us to study the relationship between structure and function in the human brain. The modeling objectives of this work are two scales and the model analysis need the development of specific theoretical and numerical tools. At the local scale, we propose a new ordinary differential equations model generating neuronal activities. We characterize and classify the behaviors the model can generate, we compare the model outputs to experimental data and we identify the dynamical structures of the neural compartment underlying the generation of pathological patterns. We then extend this approach to a new neuro-glial mass model: a bilateral coupling between the neural compartment and a new one modeling the impact of astrocytes on neurotransmitter concentrations and the feedback of these concentrations on neural activity is developed. We obtain a theoretical characterization of these feedbacks impact on neuronal excitability by formalizing the variation of a bifurcation value as a problem of optimization under constraint. Finally, we propose a network model, which node dynamics are based on the local neuro-glial mass model, embedding a neuronal coupling and a glial one. We numerically observe the differential propagations of information according to each of these coupling types and their cumulated impact, we highlight qualitatively distinct patterns of neural and glial activities of each node, and link the transitions between behaviors with the dynamical structures identified in the local models

Les hallucinations auditives (HA) sont présentes chez 70% à 80% des patients atteints de schizophrénie et sont résistantes aux traitements pharmacologiques dans environs 25% cas. Ces symptômes induisent une détresse importante chez les sujets et grèvent le pronostic. Dans ce travail, nous avons mis en avant des altérations cérébrales spécifiques aux HA chez des patients atteints de schizophrénie. Dans une première étude, en utilisant la méthode de DTI, nous avons montré que les patients atteints de schizophrénie avec HA ont une intégrité du faisceau arqué, supérieure à celle mesurée chez des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans une seconde étude, en utilisant la méthode de SRM, nous avons montré une augmentation de NAA, reflet du métabolisme neuronal, dans le cortex préfrontal dorsolatéral de l'hémisphère droit chez les patients atteints de schizophrénie avec HA comparé au CPFDL gauche et à des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans ces deux études, le taux de NAA du CPFDL droit et l'intégrité du faisceau arqué ont été associés à la sévérité des HA présentes chez les patients. Dans notre dernière étude, nous avons montré une association entre le taux de BDNF périphérique, marqueur de la plasticité neuronale, et le taux de NAA mesuré dans le CPFDL droit, chez les patients atteints de schizophrénie résistante. Ces résultats montrent qu'il existe une pathophysiologie spécifique des HA chez les patients atteints de schizophrénie et mettent en avant l'importance de stratifier les patients sur la base de leurs symptômes prédominants dans les futures études pathophysiologiques de la schizophrénie
Auditory hallucinations (AH) are present in 70% to 80% of patients with schizophrenia and are resistant to pharmacological treatments in 25% of cases. These symptoms induce significant distress in patients and predict a bad prognosis. In this work we have highlighted cerebral alterations specific to AH in patients suffer from schizophrenia. In a first study, using DTI method, we showed that patients with schizophrenia and AH have an arcuate fasciculus integrity, reflected by the measurement of fractional anisotropy (FA) greater than the one measured in patients with schizophrenia without AH. In a second study, using MRS method, we showed an increase of NAA level measured in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) in the right hemisphere in patients with schizophrenia and AH compared to the DLPFC in the left hemisphere and compared to patients with schizophrenia and without AH. Moreover, in these two studies we showed an association between AH severity and the arcuate fasciculus integrity in the left hemisphere and an association between AH severity and NAA levels in the right DLPFC. Finally, in our last study, we quantified BDNF levels using ELISA method and showed an association between peripheral BDNF level, a marker of neuronal plasticity, and NAA levels in the right DLPFC, marker of neuronal metabolism, in patients with treatment-resistant schizophrenia. These results show that there is a specific pathophysiology of AH in patients with schizophrenia and highlight the importance of stratifying patients on the basis of their predominant symptoms in future pathophysiological studies of schizophrenia

La recherche des variations anatomiques du cortex, complémentaire des investigations fonctionnelles, a été fortement stimulée ces dernières années par le développement des méthodes d'analyse des images cérébrales. Ces nouvelles possibilités ont conduit à la création de vastes projets de cartographie anatomo-fonctionnelle du cerveau humain, comparables par l'ampleur qu'ils pourraient prendre aux projets de cartographie du génome. Durant les années 90, la communauté de la neuroimagerie a choisi d'appréhender ce problème en développant une technique appelée la normalisation spatiale. Il s'agit de doter chaque cerveau d'un système de coordonnées (surfaciques ou volumiques) qui indiquent une localisation dans un cerveau de référence. Ce système s'obtient en déformant chaque nouveau cerveau de manière à l'ajuster autant que possible au cerveau de référence. Cependant, cette morphométrie fond ée sur la technique de normalisation spatiale a des limites. En effet, il est largement admis qu'elle ne permet pas de gérer précisément la très grande variabilité des plissements corticaux et ne donne accès qu'aux différences anatomiques les plus marquées. Ces considérations ont motivé le développement de nouveaux outils de morphométrie, permettant l'analyse ne des structures corticales. Jusqu'à ces dernières années, une telle morphométrie structurelle, prenant en compte les particularités anatomiques individuelles de chaque cortex, était limitée par la difculté et la lourdeur du travail «manuel» à réaliser. Le développement récent de nouveaux outils d'analyse d'images, permettant d'extraire et de reconnaître automatiquement les sillons corticaux des images IRM anatomiques, a modié cet état de fait et a ouvert la voie aux études à grandes échelles de morphométrie structurelle. Cependant, d'un point de vue anatomo-fonctionnel, la structure de base du cortex est le gyrus et non pas le sillon. Or, si la littérature propose maintenant de nombreuses méthodes dédiées aux sillons corticaux, il n'en existe aucune spécifique aux gyri, essentiellement à cause de leur très grande variabilité morphologique. Le premier axe de travail de cette thèse est le développement d'une méthode entièrement automatique pour les segmenter, prenant en compte leur anatomie individuelle. Cette méthode propose un formalisme générique pour définir chaque gyrus à partir d'un ensemble de sillons-frontières le délimitant; un critère de distance, sous-jacent au diagramme de Voronoï utilisé pour parcelliser la surface corticale, permet d'extrapoler cette définition dans les zones où les sillons sont interrompus. L'étude des mécanismes mis en jeu lors du plissement du cortex durant son développement, ante- et post-natal, est un point clé pour analyser et comprendre les variations de l'anatomie corticale, normale ou non, et caractériser ses liens avec le fonctionnement du cerveau. Des travaux récents suggèrent qu'il existerait une proto-organisation sulcale stable, visible sur le cerveau du foeœtus, et qui laisserait une empreinte dans le relief cortical adulte. Pour le deuxième axe de travail de cette thèse, nous avons essayé de recouvrer les traces de ces structures enfouies, les racines sulcales, inscrites dans les plissements corticaux. Nous avons pour cela développé un modèle original du cortex, le primal sketch des courbures, permettant une description multi-échelles et structurelle de la courbure corticale. Cette description est issue d'un lissage surfacique de la carte (2D) de la courbure, obtenu par l'implantation de l'équation de la chaleur, calculée géodésiquement au maillage de la surface corticale. Cette description nous a permis de recouvrer les deux racines sulcales putatives enfouies dans le sillon central, et les quatre racines du sillon temporal supérieur. En parallèle, nous avons initié une étude directe des premiers plis sulcaux à travers la reconstruction tridimensionnel du cerveau foeœtal in utero.

Le cerveau présente une structure complexe. La segmentation et la reconnaissance automatique de ses sous-structures dans des IRM cérébrales est délicate et nécessite donc l'utilisation d'un modèle de l'anatomie. L'utilisation d'atlas iconiques est efficace pour traiter les données de sujets sains mais son adaptation au traitement de cas pathologiques reste problématique. Dans cette thèse nous utilisons un modèle symbolique de l'anatomie proche des descriptions linguistiques qui comprend les principales structures cérébrales. L'agencement spatial de ces structures y est représenté sous forme de relations spatiales et leur apparence est caractérisée par des relations sur leur contraste. Réaliser la reconnaissance grâce à ce modèle structurel consiste à obtenir pour chaque structure une région de l'image vérifiant les relations et caractéristiques portées par le modèle. Nous formulons ce problème comme un réseau de contraintes dont les variables sont les régions recherchées représentées sous forme d'ensembles flous. Les contraintes sont déduites du modèle en tirant parti de modélisations floues. Une contribution nouvelle porte sur la contrainte de connexité et la proposition de définitions et algorithmes adaptés au cas flou présentant de bonnes propriétés. Nous mettons alors en œuvre un algorithme de propagation de contraintes qui itérativement réduit l'espace de solutions. Enfin nous obtenons un résultat pour certaines structures d'intérêt par l'extraction d'une surface minimale relativement aux résultats de l'algorithme de propagation. Nous appliquons cette approche aux structures internes du cerveau chez des sujets sains. Finalement nous étendons ce processus au traitement de données de patients présentant une tumeur. Le modèle générique ne correspondant plus aux données à reconnaître, nous proposons un algorithme de propagation recherchant à la fois le modèle spécifique au patient et les structures anatomiques.

Ce travail de thèse a permis, dans un premier temps, de mettre en évidence de nouveaux grandsréarrangements dans trois pathologies étudiées au laboratoire : la mucoviscidose, la pancréatitechronique et l’hémochromatose. En particulier, ces travaux ont permis de trouver de nouveaux CNVs(Copy Number Variations) pathologiques dans le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembraneconductance Regulator), de mieux comprendre les mécanismes d’un remaniement complexe dansPRSS1 (Protease Serine 1) et d’aider à caractériser finement un réarrangement dans HFE(Hemochromatosis). Ces études ont donc servi de preuve de concept pour l’utilisation de puces à ADN àl’échelle d’un gène et dans des zones difficiles car riches en séquences répétées.Dans un second temps, la recherche de facteurs de susceptibilité génétiques aux infarctus cérébraux(AICs) du sujet jeune a été réalisée chez 168 cas et 200 témoins âgés de moins de 40 ans. Dans notrepopulation, l’hypertension, les migraines, le tabac, et la prise de stupéfiants sont des facteurs de risqueimportants, multipliant respectivement par 35, 3,8, 4 et 2,8 le risque d’AIC. Notre étude pangénomiquepar CGH-array (Comparative Genomic Hybridization-array) a mis en évidence 98 régionspolymorphiques dans le génome humain. Parmi elles, la délétion d’une partie du gène NOTCH2, pourraitjouer un rôle protecteur dans la survenue des AICs (OR=0,11 [0,01-0,87] ; p=0,013) mais qui ne dépassepas le seuil fixé par la correction de Bonferroni). Ce travail a également mis en évidence environ 400CNVs rares, dont deux récurrents chez les cas, l'un portant les gènes CRELD2 (cysteine-rich with EGFlikedomains 2) et AGL12 (asparagine-linked glycosylation 12, alpha-1, 6-mannosyltransferase) (p=0,02)et le deuxième situé en 5’ du gène VBP1 (von Hippel-Lindau binding protein 1) (p=0,04). Enfin, uneapproche gènes candidats a été effectuée sur les gènes NOTCH2 et ALOX5AP (5-lipoxygenaseactivating protein) sans donner de résultats significatifs. Ceci a également été réalisé sur les mutationsprincipales de trois gènes de la coagulation (Facteur II, Facteur V Leiden et MTHFR). Une associationsignificative a été mise en évidence entre la C677T du gène MTHFR (5,10-methyltetrahydrofolate) et lesinfarctus cérébraux du sujet jeune (OR=2,39, p=0,02 pour le génotype TT). Ce travail de thèse a permisde confirmer l’existence de facteurs de risque environnementaux et génétiques déjà connus mais surtoutd’émettre de nouvelles hypothèses génétiques dans la survenue des AICs du sujet jeune
The use of locus-specific array-CGH (Comparative Genomic Hybridization) has allowed us to detect largerearrangements in three pathologies of our laboratory: cystic fibrosis, chronic pancreatitis andhemochromatosis. We successfully observed new pathological CNV (Copy Number Variations) in theCFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) gene and characterized complex eventsin PRSS1 (Protease Serine 1) and HFE (Hemochromatosis) genes, showing that the use of thistechnique is possible even in regions with high sequence homologies.We also confirmed that hypertension, migraine, tobacco and drugs are high significant risk factors forischemic strokes (IS) in young population (under 40 years) (OR=35, 3.8, 4 and 2.8, respectively). Then,we tried to identify new genetic susceptibility loci using a pangenomic approach. Among the 98 copynumber polymorphisms (CNP) observed, an interstitial NOTCH2 deletion is candidate for a protective rolein IS (OR=0.11 [0.01-0.87] ; p=0.013 before Bonferonni correction). We also observed approximately 400uncommon CNV, two of them being particularly reccurent in patients: a 22q13.31 duplication containingCRELD2 (cysteine-rich with EGF-like domains 2) and AGL12 (asparagine-linked glycosylation 12, alpha-1, 6-mannosyltransferase) genes (p=0.02) and a Xq28 deletion localised in the 5’ region of the VBP1 (vonHippel-Lindau binding protein 1) gene (p=0.04). We also applied a candidate-gene approach onNOTCH2, ALOX5AP (5-lipoxygenase activating protein) and coagulation genes (Factor II, Factor VLeiden and MTHFR). A significant association was found for the C677T in the MTHFR gene (5,10-methyltetrahydrofolate) and young ischemic strokes (OR=2.39, p=0.02 for TT genotype). In conclusion,this study confirmed the implication of environmental and genetic factors in ischemic strokes before 40years and suggests new genetic risk factors for IS

Cette these presente une methode de detection de structures tubulaires dans des images 3d, ainsi que son application a des images d'angiographie par resonance magnetique. Nous avons adapte une sequence d'imagerie, ainsi qu'une methode de segmentation permettant la mise en uvre de l'extraction de structures. Le premier chapitre presente un panorama des travaux existants traitant de l'extraction et de l'organisation de structures lineaires ou tubulaires sur des images en 2 et 3 dimensions. Nous presentons les differentes primitives utilisees pour identifier et extraire les structures, ainsi que les methodes et les algorithmes utilises pour la determination de ces primitives a partir de l'image. Le groupement et l'organisation de ces elements caracteristiques en ensembles de plus haut niveau est aussi un aspect important que nous decrivons. Les structures d'arbre et de graphe sont utilisees pour representer la topologie et la geometrie des structures. Parmi les travaux que nous avons etudies, l'arbre et le graphe sont majoritairement utilises, car ce sont les representations naturelles pour les structures etudiees (reseaux anatomiques tels qu'arbre vasculaire ou reseau bronchique). Nous proposons une methode semi-automatique pour l'extraction de structures tubulaires dans des images 3d segmentees. Cette image est constituee d'ensembles de voxels connectes. Nous proposons un modele de cylindre generalise comprenant deux elements : une ligne de centre decrite par courbe spline analytique ainsi qu'un ensemble de contours batis sur des sections orthogonales a cette ligne de centre. Le processus d'extraction est base sur une poursuite iterative de points appartenant a la ligne de centre ainsi que de l'estimation de l'orientation locale de la structure. Ces points sont detectes sans contraintes a priori ni modelisation geometrique. Nous utilisons une modelisation de l'apparence locale de la structure dans l'image pour le calcul du point suivant et de l'estimation de la direction. La precision de l'estimation est mesuree sur des structures synthetiques presentant des caracteristiques diverses : profil en niveau de gris, courbure, diametre et changement de diametre. Nous appliquons cette methode a des images angiographiques acquises sur une machine d'imagerie par resonance magnetique. Une sequence specifique d'imagerie a ete adaptee afin d'obtenir des images 3d en haute resolution (1 mm 3) de la tete complete. Afin d'obtenir des regions de voxels connectes, une segmentation en trois etapes successives est necessaire. La premiere etape consiste en une correction d'intensite coupe a coupe afin de compenser des artefacts dus a la methode d'imagerie. La deuxieme etape est une etape de filtrage par diffusion. La derniere etape de pre-traitement est une croissance de regions selon un critere d'intensite, utilisee pour construire les ensembles de voxels connectes. La methode d'extraction de structures decrite dans le chapitre precedent est appliquee a l'image segmentee. Nous montrons enfin quelques exemples de cette application.

L'idée que l'intelligence s’appuie non seulement sur des régions spécifiques du cerveau, mais également sur des réseaux cérébraux efficaces s’est récemment affirmée. En effet, on pense que l'organisation du cerveau humain repose sur des réseaux complexes et dynamiques dans lesquels la communication entre les régions cérébrales garantit un transfert efficace d'informations. Ces concepts nous ont amené à explorer les bases neurales de l'intelligence en combinant des techniques avancées d'IRM et la théorie des graphes. D'un côté, les techniques avancées d'IRM, telles que l'IRM fonctionnelle au repos (IRMf-rs) et l'IRM par diffusion (IRMd), permettent d'explorer respectivement la connectivité cérébrale fonctionnelle et structurale, tandis que la théorie des graphes permettent la caractérisation des propriétés des réseaux à différentes échelles, grâce à des métriques globales et locales. L'objectif de cette thèse est de caractériser la topologie des réseaux cérébraux fonctionnels et structurels chez les enfants et les adultes avec un quotient intellectuel supérieur (HIQ) par rapport aux sujets de niveau standard (SIQ). Premièrement, nous avons concentré notre attention sur une population d’enfants présentant différentes caractéristiques cognitives. Deux profils HIQ, à savoir homogène (Hom-HIQ) et hétérogène HIQ (Het-HIQ), ont été définis sur la base d'observations cliniques et de sous-tests du quotient intellectuel (QI). En utilisant des techniques d’IRMf-rs, nous avons examiné la topologie du réseau fonctionnel par « l’indice de rupture de nœud ». Nous avons trouvé des différences topologiques significatives dans les propriétés d'intégration et de ségrégation des réseaux chez les enfants HIQ par rapport aux enfants SIQ, pour le graphe cérébral entier, pour chaque graphe hémisphérique et pour la connectivité homotopique. De plus, ces changements de topologie étaient plus prononcés dans le sous-groupe Het-HIQ. Enfin, nous avons trouvé des corrélations significatives entre les changements des métriques de graphes et le QI total et d’autres indices du QI. Ces résultats ont démontré pour la première fois que les deux profils HIQ sont liés à une organisation différente du substrat neuronal. Ensuite, la connectivité structurale du réseau cérébral, mesurée par IRMd chez l’ensemble des enfants HIQ, est significativement différente de celle des enfants SIQ. Nous avons également aussi de fortes corrélations entre la densité des réseaux cérébraux des enfants et leurs scores d'intelligence. De plus, plusieurs corrélations ont été trouvées entre les métriques de graphe d'intégration suggérant que les performances de l'intelligence peuvent être liées à une organisation homogène des réseaux. Ces résultats ont démontré que le substrat neuronal de l'intelligence repose sur une microarchitecture de la substance blanche de forte densité et sur une organisation homogène des réseaux. Cette population a finalement été étudiée par IRMf avec une tâche de mémorisation de mots. Des changements significatifs ont été observés entre les groupes HIQ et SIQ. Cette étude confirme notre hypothèse selon laquelle les deux profils HIQ sont caractérisés par une activité cérébrale différente, avec un effet plus prononcé chez les enfants Het-HIQ. Enfin, nous avons étudié la connectivité fonctionnelle et structurale dans une population d’adultes HIQ. Nous avons trouvé plusieurs corrélations entre les métriques de graphe et les autres indices du QI. De même que pour la population d’enfants, les capacités cognitives élevées des adultes sont corrélées à une organisation homogène des réseaux structurels et fonctionnels et une modularité réduite. En conclusion, on a démontré que la sensibilité des métriques de graphes basées sur des techniques 'IRM avancées et de connectivité, telles que l’IRMf-rs et l'IRMd, était très utile pour mieux caractériser les réseaux cérébraux des enfants et des adultes, ainsi que pour distinguer différents profils d'intelligence chez les enfants
The idea that intelligence is embedded not only in specific brain regions, but also in efficient brain networks has grown up. Indeed, human brain organization is believed to rely on complex and dynamic networks in which the communication between cerebral regions guarantees an efficient transfer of information. These recent concepts have led us to explore the neural bases of intelligence using both advanced MRI techniques in combination with graph analysis. On one hand, advanced MRI techniques, such as resting-state functional MRI (rs-fMRI) and diffusion MRI (dMRI) allow the exploration of respectively the functional and the structural brain connectivity while on the other hand, graph theory models allow the characterization of brain networks properties at different scales, thanks to global and local metrics. The aim of this thesis is to characterize the topology of functional and structural brain networks in children and in adults with an intelligence quotient higher (HIQ) than standard levels (SIQ). First, we focused our attention on a children population with different cognitive characteristics. Two HIQ profiles, namely homogeneous (Hom-HIQ) and heterogeneous HIQ (Het-HIQ), have been defined based on clinical observations and Intelligence Quotient (IQ) sub-tests. Using resting-state fMRI techniques, we examined the functional network topology changes, estimating the "hub disruption index", in these two HIQ profiles. We found significant topological differences in the integration and segregation properties of brain networks in HIQ compared to SIQ children, for the whole brain graph, for each hemispheric graph, and for the homotopic connectivity. These brain networks changes resulted to be more pronounced in Het-HIQ subgroup. Finally, we found significant correlations between the graph networks’ changes and the full-scale IQ, as well as some intelligence subscales. These results demonstrated for the first time, that different HIQ profiles are related to a different neural substrate organization. Then, the structural brain network connectivity, measured by dMRI in all HIQ children, were significantly different than in SIQ children. Also, we found strong correlations between the children brain networks density and their intelligence scores. Furthermore, several correlations were found between integration graph metrics suggesting that intelligence performances are probably related to a homogeneous network organization. These findings demonstrated that intelligence neural substrate is based on a strong white matter microarchitecture of the major fiber-bundles and a well-balanced network organization between local and global scales. This children population was finally studied using a memory-word task of fMRI. Significant changes were observed between both HIQ and SIQ groups. This study confirms our hypothesis that both HIQ profiles are characterized by a different brain activity, with stronger evidences in Het-HIQ children. Finally, we investigated both functional and structural connectivity in a population of adults HIQ. We found several correlations between graph metrics and intelligence sub-scores. As well as for the children population, high cognitive abilities of adults seem to be related brain structural and functional networks organization with a decreased modularity. In conclusion, the sensitivity of graph metrics based on advanced MRI techniques, such as rs-fMRI and dMRI, was demonstrated to be very helpful to provide a better characterization of children and adult HIQ, and further, to distinguish different intelligence profiles in children

Le courant cationique activé par l’hyperpolarisation (courant H) est impliqué dans l’organisation temporelle de l’activité neuronale. Nous montrons que le courant H améliore la synchronisation et la régularité des oscillations thêta dans l’hippocampe et dans le néocortex in vitro. Il détermine les oscillations thêta par la définition de résonance intrinsèque de membrane, la fidélité de décharge et le couplage entre potentiels postsynaptiques et décharge. Les cinétiques du courant H sont modulées par l’AMPc. Nous montrons que l’augmentation de l’activité synaptique provoque une augmentation de la concentration en AMPc intracellulaire qui pourrait réguler les oscillations de l’activité de réseau. Ces résultats illustrent le rôle clef d’un courant intrinsèque dans l’organisation temporelle de l’activité des neurones en réseau. La modulation des propriétés cinétiques du courant H peut agir comme un régulateur de fréquence
Der durch Hyperpolarisation aktivierte, kationische Einwärtsstrom (H-Strom) ist in die zeitliche Organisation neuronaler Aktivität involviert. Wir zeigen, dass der H-Strom die Synchronisation und die Regelmäßigkeit der Theta-Oszillationen im Hippocampus und im Neocortex in vitro verbessert. Er beeinflußt die Theta-Oszillationen durch die Vorgabe einer intrinsischen elektrischen Resonanz, desweiteren durch die Genauigkeit der Aktionspotentialausl ¨osung sowie durch die Kopplung zwischen den postsynaptischen Potentialen und der Aktionspotentialausl¨osung. Die Kinetik des H-Stromes wird durch cAMP moduliert. Wir zeigen, dass die Steigerung der synaptischen Aktivität eine Steigerung der intrazellulären cAMP-Konzentration verursacht, welche die oszillierende Netzwerkaktivität regulieren könnte. Diese Ergebnisse veranschaulichen die Schlüsselrolle eines intrinsischen Stromes wie der IH in der zeitlichen Organisation einer Netzwerkaktivität von Nervenzellen wie die kortikale Theta-Oszillationen. Unsere Studium läßt uns vorschlagen, dass die Modulation der kinetischen Eigenschaften des H-Stromes hierbei wie ein Frequenzstimmer wirken
The hyperpolarisation-activated current (h-current) is involved in the temporal organisation of neuronal activity. We show that h-current enhances synchronisation and regularity of theta oscillations in the hippocampus and in the neocortex in vitro. It locks theta oscillations via intrinsic resonance and enhanced temporal spiking fidelity. Kinetics of h-current is modulated by cAMP. We show that increased synaptic activity evokes an increase in intracellular cAMP concentration which could regulate network activity oscillations. These results illustrate the key role of an intrinsic current in the temporal organisation of neuronal network activity. The modulation of h-current kinetics can act as a frequency tuner

L’apoptose est un type de mort cellulaire programmée qui joue un rôle crucial dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques du système nerveux central tels que le neurodéveloppement et les maladies neurodégénératives. Les voies apoptotiques sont multiples mais extrêmement bien conservées entre les différents types cellulaires et les différentes espèces animales. En particulier, plusieurs voies apoptotiques sont dépendantes des protéines de la famille BCL-2. La transplantation de précurseurs neuronaux dans le système nerveux central pourrait représenter un outil thérapeutique puissant contre les maladies neurodégénératives. Toutefois, de nombreuses cellules dégénèrent rapidement après la transplantation via une mort cellulaire programmée dépendante des caspases. Ce travail de thèse repose sur l’hypothèse selon laquelle la caractérisation des voies apoptotiques associées à la dégénérescence d’un précurseur neuronal donné va permettre le développement d’outils moléculaires permettant de contrôler sa survie. En particulier, le blocage transitoire de l’apoptose par la stratégie ARN interférence pourrait accroître la viabilité de greffes de précurseurs neuronaux et favoriser ainsi leur intégration fonctionnelle. L’objectif de cette thèse a consisté à tester cette hypothèse dans deux modèles de cortex immature : le cortex cérébelleux et le cortex cérébral. Sur la base de travaux précédents, de nombreuses données suggèrent que la voie mitochondriale joue un rôle clé dans l’apoptose des précurseurs des neurones en grain du cortex cérébelleux. L’objectif de la première étude a consisté à déterminer si la répression du gène pro-apoptotique BAX i) suffisait à bloquer la dégénérescence de ces précurseurs et ii), pouvait améliorer la survie de neurones en grain immatures transplantés dans le cortex cérébelleux de jeunes rats. Dans un premier temps, des expériences menées in vivo et ex vivo ont révélé que le C2-céramide, un inducteur d’apoptose, augmente l’expression de BAX dans les neurones en grain immatures. La transfection de ces précurseurs par des siARNs dirigés contre BAX réduit le clivage de la caspase-3 et augmente significativement leur survie dans les premières 24 heures. Dans un deuxième temps, des neurones en grain immatures préalablement marqués au BrdU ont été transplantés dans le cervelet immature. Vingt-quatre heures après l’allogreffe, les précurseurs transfectés par les siARNs dirigés contre BAX se caractérisent par une réduction significative de la caspase-3 clivée et certains d’entre eux présentent de courts prolongements. Comparé aux précurseurs transfectés à vide, le volume du greffon est deux fois plus important. Ces résultats mettent en évidence un rôle important de la protéine BAX dans la survie de précurseurs neuronaux transplantés. Dans la suite de ce travail de thèse, nous avons voulu déterminer si le blocage de l’apoptose par la stratégie siARN in vivo pouvait être appliqué à un contexte lésionnel. Compte tenu des thématiques étudiées au laboratoire, nous nous sommes intéressés à l’excitotoxicité dans le néocortex immature de souris qui mime certains aspects des lésions cérébrales du nouveau-né. L’hypoxie-ischémie constitue une sérieuse complication chez les prématurés et les nouveau-nés qui peut conduire à des dommages de la substance blanche et du cortex. De nombreux rapports indiquent que la libération massive de glutamate est un processus majeur conduisant à la mort cellulaire. En raison de sa haute perméabilité au calcium, le récepteur ionotropique N-méthyl-D-aspartique (NMDA) joue un rôle important dans le développement des lésions excitotoxiques chez les nouveau-nés. Néanmoins, malgré les nombreuses preuves en faveur d'un rôle central du glutamate dans le développement des lésions corticales du nouveau-né, des effets délétères et pro-apoptotiques d’antagonistes NMDA dans le cerveau immature ont également été décrits. Les objectifs de cette seconde étude ont consisté à i) caractériser l’effet pro-apoptotique du MK801, un antagoniste des récepteurs NMDA, sur la mort cellulaire dans un modèle de tranches organotypiques de cortex cérébral de souris nouveau-née et ii) identifier le(s) type(s) cellulaire(s) affecté(s) par le MK801. Nous avons constaté que selon les couches, une même concentration de NMDA exerce à la fois des effets excitotoxiques, mais aussi des effets anti-apoptotiques dans le néocortex immature. Dans la couche VI, l’excitotoxicité du NMDA est associée à un influx massif et soutenu de calcium dans les neurones et à une nécrose. En revanche, dans les couches immatures II-IV, le NMDA est anti-apoptotique et cet effet est associé à une mobilisation transitoire de calcium dans les neurones. A l’inverse, le MK801 est un puissant activateur de la caspase-3 dans les couches immatures II-IV et cette action affecte les interneurones GABAergiques. L’effet apoptotique du MK801 induit l’expression de BAX, l'effondrement du potentiel mitochondrial et l'activation de la caspase-9. In vivo et ex vivo, les siRNAs dirigés contre BAX et un inhibiteur de la caspase-9 abrogent l’apoptose induite par le MK801 et la formation de noyaux pycnotiques. La kétamine, un anesthésique possédant des propriétés antagonistes NMDA, mime les effets apoptotiques du MK801. Ces résultats ont révélé un effet dual du glutamate sur la survie des neurones GABAergiques en fonction de leur degré de maturité. Ils suggèrent également que certains anesthésiques comme la kétamine pourraient induire l'apoptose des neurones GABAergiques immatures. En conclusion, les travaux obtenus dans le cortex cérébelleux immature indiquent que le blocage transitoire de l’apoptose permet de faciliter la survie d’un précurseur neuronal transplanté dans un tissu hôte. Dans un environnement excitotoxique, les résultats obtenus dans le cortex cérébral immature montrent qu’une même concentration de NMDA présente des propriétés différentes selon les couches corticales et que le MK801, un antagoniste NMDA, est un puissant agent pro-apoptotique pour les neurones GABAergiques. Dans la suite de ce projet, nous envisageons de transposer l’approche « siGreffe », mise au point dans le cervelet, au néocortex immature afin d’évaluer le potentiel de cette stratégie sur le devenir des interneurones GABAergiques transplantés dans un contexte lésionnel
Apoptosis plays a crucial role in a number of physiological and pathological processes taking place in the nervous system, such as neurodevelopment and neurodegenerative diseases. The intracellular pathways of apoptosis are numerous, but they are extremely well conserved among different cell types and animal species. In particular, several apoptotic pathways have been found to be dependent on BCL-2 family proteins. Transplantation of neuronal precursor cells into the central nervous system could represent a powerful therapeutic approach against neurodegenerative diseases. Unfortunately, numerous cells die shortly after transplantation, predominantly due to caspase-dependent apoptosis. In the present PhD thesis, we hypothesized that a precise characterization of the apoptotic mechanisms leading to the death of a neuronal precursor would provide molecular tools to control its life/death decision. In particular, the in vivo siRNA strategy would be useful to transiently repress the expression of apoptotic genes and to favour the transplantation and the functional integration of neuronal precursors. Objectives of this project consisted in testing this hypothesis in two models: the immature cerebellar and cerebral cortices. Based on previous results, the mitochondrial pathway appears to play a key role in apoptosis of immature cerebellar granule cells. In a first study, we researched if BAX repression was sufficient i) to block apoptosis of this type of precursors and ii) to favor the survival of cerebellar precursors transplanted in the immature cerebellar cortex. In a first step, we found that C2-ceramide, a pro-apoptotic factor, was capable to induce BAX expression both in vitro, ex vivo and in vivo. In vitro, tests using cerebellar precursors demonstrated that the Bax-specific small interfering RNA (siRNA) could reduce apoptotic death and caspase-3 cleavage within the first 24 h. In a second step, BrdU-labelled precursors were subjected to transfection procedure with or without siRNA introduction before using for transplantation. Twenty-four hours after, the allografted cells containing siRNA showed significantly reduced level of caspase-3 cleavage and the volume of the implants was almost two fold higher than in the case of empty-transfected precursors. These data evidence an important role of BAX in life/death decision of grafted immature granule cells and suggest that RNA interference strategy may be applicable for maintaining precursor survival within the critical first hours after their transplantation. The continuation of this thesis consisted in determining if the in vivo siRNA strategy would be applied in a pathological context. Based on the thematic of the laboratory, we focused our experiments in the model “excitotoxicity and the developing mice cerebral cortex” which, by some aspects, is representative of brain injuries in human newborns. Hypoxia-ischemia constitutes a serious complication in preterm and newborn infants which can lead to white matter and/or cortical damages. Numerous reports indicated that the massive release of glutamate represents a major process leading to cell death and because of its high permeability towards calcium, the ionotropic N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor is thought to play an important role in the development of excitotoxic lesions in neonates. Nevertheless, despite numerous evidences in favour of a pivotal role of glutamate in the development of cortical lesions in newborns, deleterious and pro-apoptotic effects of NMDA antagonists have been also described. The objectives of the second study were i) to characterize the effect of MK801, a NMDA antagonist, on cell death in a model of mice neonate cerebral slices and ii) to identify the cell types affected by MK801. We found that, depending of the layers, a same concentration of NMDA exerts both excitotoxic but also anti-apoptotic effects in the cortex of neonate mice. In layer VI, NMDA excitotoxicity is associated with a sustained calcium mobilization in neurons and necrosis. In contrast, in immature layers II-IV, NMDA is anti-apoptotic and this effect is associated with a transient calcium mobilization in neurons. On the contrary, MK801 is a potent activator of caspase-3 in immature layers II-IV and it affects GABAergic interneurons. Apoptotic action of MK801 induces BAX expression, collapse of the mitochondrial potential and activation of caspase-9. In vivo BAX siRNA and a caspase-9 inhibitor abrogate the MK801-induced apoptosis and the formation of pyknotic nuclei. Ketamine, an anaesthetic with NMDA antagonist properties mimics the apoptotic effects of MK801. These data revealed a dual effect of glutamate on survival of immature and mature GABAergic neurons and suggested that ketamine may induce apoptosis of immature GABAergic neurons. In conclusion, the present results obtained in the immature cerebellar cortex indicate that a blockade of apoptosis by using the siRNA strategy favour the survival of grafted precursors. In an excitotoxic environment, the data obtained in the immature cerebral cortex reveal that a same concentration of NMDA exerts opposite effects on life/death decision depending of the cortical layer considered. In addition, MK801, an NMDA antagonist, is a potent pro-apoptotic factor for GABAergic neurons. In perspectives, we planned to transpose the « siGraft » approach from the cerebellar cortex to the immature cerebral cortex in order to characterize the functional integration of transplanted GABAergic neurons in a lesional context

L’objectif principal de ce travail est de caractériser par une approche multimodale d’imagerie les bases neurales structurales et fonctionnelles qui sous-tendent les troubles cognitifs et la QV dans la schizophrénie. L’objectif secondaire est de tester la valeur prédictive des troubles cognitifs et de la QV pour l’évolution et le fonctionnement dans la schizophrénie.Nous avons d’abord exploré les profils d’activation cérébrale au cours d’une tâche de mémoire de travail entre des patients qui ont une courte durée d’évolution de la maladie et ceux qui ont une longue durée d’évolution de la maladie. Nous avons retrouvé une hyper activation de certaines régions cérébrales chez les patients avec un longue durée d’évolution de la maladie comparativement aux patients avec une courte durée d’évolution. Nous avons ensuite étudié les bases neurales structurales de la QV. Nous avons mis en évidence qu’une QV altérée était associée à des changements plus importants de la microstructure cérébrale dans des régions altérées par le processus pathologique de la schizophrénie. Nous avons enfin étudié les réseaux cérébraux fonctionnels qui sous-tendent la QV. Nous rapportons que des régions cérébrales impliquées dans la prise de décision, dans le traitement des émotions et dans les cognitions sociales sont liées aux dimensions de la QV.D’une part nos travaux suggèrent qu’une réorganisation fonctionnelle dans le réseau cérébral de la mémoire de travail joue un rôle compensateur lors de l’évolution de la schizophrénie. D’autre part, nos résultats laissent supposer que la QV serait l’expression précoce des anomalies cérébrales induites par les processus pathologiques de la schizophrénie
We conducted a multimodal neuroimaging approach combining the study of working memory activation with fMRI, the study of microstructural abnormalities associated with impaired QoL using MTI and the study of the functional brain substrate of QoL using SPECT. We aimed to characterize structural and functional neural basis of cognitive impairment and QoL in schizophrenia. We secondarily aimed to test the predictive value of cognitive impairment and QOL for the evolution and functioning in schizophrenia.First, we explored brain activation during a working memory task between patients with short disease duration and patients with long disease duration. We found a functional reorganization in patients with long schizophrenia duration having brain hyperactivations relative to short schizophrenia duration patients. Secondly, we investigated and compared microstructural abnormalities in patients with preserved Qol and impaired QoL. We showed that patients with impaired QoL had more microstructural changes in brain regions affected by the disease process of schizophrenia.Finally, we studied the neural substrate of QoL in schizophrenia. We reported that brain regions involved in cognitions, emotional information processing and social cognition underlie the different QoL dimensions in schizophrenia. On the one hand, our findings suggest that a functional reorganization in the working memory neural network plays a compensatory role in the schizophrenia course. On the other hand, our results suggest that QoL could be the early expression of brain abnormalities induced by the disease process of schizophrenia

Les objectifs de cette thèse étaient de caractériser les corrélats neuronaux fonctionnels et structurels de l'abolition de la conscience observés pendant le coma et d'identifier les signatures neuronales précoces de la récupération neurologique à partir de cet état. Pour atteindre ce but, nous avons étudié des patients cérébrolésés, recrutés au stade aigu du coma, à l'aide de l'IRM fonctionnelle au repos et IRM structurale. Nos résultats indiquent une réorganisation topologique globale du cerveau des patients, reflétée par une dédifférenciation et une réduction de la résilience des réseaux fonctionnels au repos d'ordre élevé. Ces anomalies sont accompagnées d'une perte de connexions fronto-pariétales à longue distance. Au niveau régional, nous avons observé un schéma complexe de diminution et d'augmentation de la densité de connexion fonctionnelle entre le cortex postéromédial et le cortex préfrontal médial : régions précédemment décrites pour avoir un rôle critique dans la conscience. De manière intéressante, ces modifications de densité de connexion étaient significativement liées à la récupération des patients trois mois après le coma. Enfin, l'analyse multimodale a permis de démontrer une association significative entre la connectivité fonctionnelle et l'intégrité structurelle cérébrales antéro-postérieure, fournissant des informations importantes sur le lien structure/fonction au décours de ces troubles acquis de la conscience
The aim of the present thesis was to characterize the functional and structural neural correlates of acute consciousness abolition induced by severe brain injury and identify early neural signatures of long-term neurological recovery. To do so, we studied brain-injured patients, recruited in the acute stage of coma, using resting-state functional and structural MRI. Our findings indicated a global topological brain reorganization in coma patients, reflected in dedifferentiated and less resilient high-order resting-state functional networks, paralleled with a loss of long-range fronto-parietal connections. On a regional level, we found a complex pattern of voxel-wise decrease and increase in functional connection density between the posteromedial cortex and the medial prefrontal cortex, regions previously described to have a critical role in conscious processing. These connection density patterns seemed to permit outcome prediction in patients, assessed three months post-coma. Furthermore, the multi-modal MRI analysis demonstrated a significant association between antero-posterior functional connectivity and structural integrity, providing further insights into the pathological underpinning of conscious processing

La connectivité cérébrale permet, dans le domaine de la neuroimagerie fonctionnelle de mieux comprendre les relations qu'entretiennent des aires corticales activées par une tâche ou une stimulation. Deux approches sont possibles pour analyser ces relations : la connectivité fonctionnelle et la connectivité effective. Cette thèse a porté à la fois sur les aspects théoriques de ces méthodes et sur leur application à des situations cognitives variées utilisant l'IRM fonctionnelle. La connectivité fonctionnelle a servi à l'étude des modifications de l'activité cérébrale lors du passage du repos à l'état actif. Nous avons montré que le réseau cérébral actif au repos et celui du système moteur se retrouvent liés lors d'un état d'attention dirigée au mouvement. Ceci suggère que le réseau basal joue un rôle d'activateur en sélectionnant le réseau cognitif adéquat pour remplir la tâche demandée (moteur). La connectivité effective mesure l'influence qu'exerce une aire cérébrale sur une autre. Nous avons appliqué la méthode " Modélisation par équations structurelles " (SEM) sur deux études différentes: l'une portant sur l'apprentissage moteur et l'autre sur l'aptitude à la lecture. Dans le premier cas nous montrons que les différentes stratégies d'apprentissage se traduisent par des modulations différentes des connexions entre les régions sollicitées; dans le second nous montrons que la charge linguistique des items présentés est corrélée au poids des connexions entre l'aire de Broca et le lobule pariétal supérieur gauche. Ce travail, outre son aspect méthodologique, confirme le potentiel d'une analyse de la connectivité cérébrale dans les études de neuroimagerie fonctionnelle
The cerebral connectivity implemented in functional neuroimagery, allows to better understand the relations between cortical areas. Two approaches may be used to study these relations: functional and effective connectivity. The present thesis deals about both theory of these methods and theirs applications to various cognitive situations using fMRI. Functional connectivity was chosen to study modification of cerebral activity during the transition from the resting to an activated state. We showed that two networks (resting state network and motor system network) that were independent during the resting state happened to be connected during a movement readiness state. This result suggests that default-mode network plays a role triggering the cognitive network dedicated to perform the task (motor). Effective connectivity was used to describe influences among brain regions. We applied structural equation modeling (SEM) on two different studies: one focused on motor learning and the other on the reading skill. For the first one, we showed that different learning strategies correspond to different modulation of connexions between solicited areas; for the second one we demonstrated that the linguistic load of presented items wad correlated with the connexion weight between Broca area and the left superior parietal lobule. As well as methodologic aspect, this thesis work confirms the potential of an cerebral connectivity analysis in functional neuroimagery studies

Les neurones corticaux sont générés sur de longues périodes embryonnaires et post-natales. Des travaux précédents ont montré que les neurones générés à des stades embryonnaires précoces jouent un rôle essentiel dans la coordination de l'activité neuronale nécessaire à la maturation des réseaux de neurones corticaux. La première partie de mon travail a consisté à caractériser le connectome structural des neurones glutamatergiques et GABAergiques en utilisant la méthode du « fate mapping » permettant l’expression de protéines fluorescentes en fonction de la date de genèse des neurones. En utilisant la microscopie à feuillet de lumière sur des cerveaux transparisés, j’ai pu quantifier la distribution de différentes populations neuronales dans le cerveau entier.La deuxième partie de mon travail a été consacrée à caractériser le connectome fonctionnel des neurones GABAergiques et à démontrer la présence de neurones « hubs » dans le cortex en baril en développement. En utilisant des lignées de souris transgéniques exprimant l’indicateur de calcium GCaMP6s, nous avons suivi la maturation et la dynamique fonctionnelle du réseau neuronal au cours des deux premières semaines postnatales en utilisant l’imagerie à deux photons in vivo. La distribution des liens fonctionnels entre neurones suit une loi de probabilité à queue lourde suggérant la présence de neurones « hubs ». En utilisant l’imagerie calcique à deux photons et une stimulation « optogénétique-holographique », nous avons démontré le rôle « hub » d’une sous-population de neurones GABAergiques dans la synchronisation de l’activité du réseau dans le cortex en baril au cours du développement
Cortical neurons are generated throughout an extended embryonic period. Recent studies indicate that the cells originating from the earliest stages of neurogenesis are critically involved in coordinating neuronal activity, instructing network maturation throughout large cortical areas. The first part of my work was building and mining brain cell atlases and connectomes. I first characterized the brain-wide structural connectome of early-born glutamatergic and GABAergic neurons, fluorescently labeled according to their date of birth (genetic fate-mapping approach). Using light-sheet microscopy on cleared brains, I quantify the distribution of both populations in the whole brain to create an Atlas.The second part of my work was the characterization of GABAergic neurons functional connectome and the characterization of hub cells in the developing barrel cortex in vivo. By using transgenic mice lines expressing the calcium indicator GCaMP6s, we follow the maturation and the functional dynamics of the network during the two first postnatal weeks using two-photon imaging. The characteristically heavy-tailed distribution of functional connections between neurons that we observed, strongly suggest the presence of hub neurons. Using two-photon calcium imaging and holographic-optogenetic stimulation we entangle the necessary and sufficient conditions of how GABAergic neurons contribute to and synchronize network activity as acting as hub neuron in the barrel cortex

Dans cette thèse, nous abordons les adaptations cérébrales aux environnements incertains et changeants à deux échelles de temps différentes. Tout d'abord, nous étudions les modulations fonctionnelles cérébrales, rapides et à court terme, qui permettent un comportement décisionnel adaptatif en réponse à des changements soudains de l'environnement. Dans une tâche de bandit à deux bras comprenant différents niveaux de volatilité, nous montrons qu'un modèle d'inférence simple supposant des contingences externes stables mais corrompu par des imprécisions de calcul, imprécisions suivant la loi psychophysique de Weber, est virtuellement aussi performant que le processus d'adaptation bayésien optimal qui fait l’inférence de la volatilité de l'environnement. Nous établissons également que ce modèle de bruit d'inférence rend mieux compte du comportement humain dans les environnements changeants que le modèle bayésien optimal. Enfin, les analyses IRMf basées sur ces modèles mathématiques révèlent que les activations du cortex cingulaire antérieur (ACC), précédemment associées à la volatilité inférée par le modèle bayésien optimal, reflètent plutôt le bruit d'inférence. Nos résultats suggèrent que la capacité de l'homme à s'adapter à un environnement changeant provient en partie d'un bruit inférentiel ayant une structure de Weber plutôt que d'une inférence probabiliste complexe de la volatilité de l'environnement. Dans la deuxième partie de ce travail, nous étudions comment des adaptations structurelles lentes et durables du cerveau, connu sous le terme de plasticité cérébrale, accompagnent l’adaptation comportementale à des environnements nouveaux et incertains à l'échelle de plusieurs semaines. Pour étudier ce problème, des IRM structurelles cérébrales ont été réalisées chez un sujet âgé de 44 ans, qui a quitté son environnement de vie habituel pour réaliser quatre expéditions d'une durée d’un mois chacune dans des conditions environnementales extrêmement rudes et éprouvantes. Le défi physique découlait de la progression dans des températures et degrés d'humidité extrêmes. En outre, le sujet a été confronté à de grands défis émotionnels et sociaux résultant de l’isolement social complet lors de chaque expédition. La comparaison d'images structurelles acquises avant et après les expéditions à l'aide d'une analyse de morphométrie à base de voxels (VBM) a révélé des changements significatifs de densité de matière grise dans des régions connues pour être impliquées dans les fonctions motrices, la perception, la cognition supérieure et la cognition sociale. Les résultats longitudinaux de cette étude de cas montrent que les adaptations structurelles du cerveau vont au-delà de la plasticité cérébrale bien connue et caractérisée associée à l’apprentissage, en révélant les changements cérébraux en réponse à des exigences environnementales plutôt qu’aux tâches. Cela suggère que la plasticité cérébrale peut se produire lorsque l'environnement sur- ou sous-sollicite des fonctions spécifiques, au-delà de la répétition de tâches spécifiques. Ces résultats découlent de l’étude d’un seul sujet, il reste à déterminer si cette plasticité structurelle se généralise à la population générale. En conclusion, au cours de cette thèse, nous montrons comment le cerveau humain possède une remarquable capacité d'adaptation, et cela à différentes échelles de temps, permettant aux individus de s'adapter à un très large éventail d'environnements et de défis cognitifs. Sur une courte période, le cerveau a la capacité fonctionnelle de gérer l'incertitude liée à la structure temporelle de l'environnement afin d'optimiser le comportement décisionnel. Sur une période plus longue, il a la propriété d'adapter sa structure aux exigences de l'environnement
In a world characterized by stochasticity, volatility and ambiguity, efficiently adapting to the environment uncertainty is absolutely crucial. Such adaptation takes place over a continuum of timescales; from the tens of milliseconds necessary for neurons to modulate firing rates, to the weeks allowing structural brain changes, to the millennia needed for the complex reorganization of the brain anatomy and function like the one observed in primate evolution. In this thesis, we tackle brain adaptations to uncertain and changing environments at two different timescales. First, we investigate the fast and short-term brain functional modulations allowing adaptive decision-making behaviour in response to sudden changes in the environment. In a two-armed bandit task comprising various levels of volatility, we show that a simple inference model assuming stable external contingencies but with computation imprecisions following the psychophysical Weber law, hereafter inference noise model, performs virtually as well as the optimal Bayesian adaptive process inferring the volatility of the environment. We also establish that this inference noise model better accounts for human behavioural performance in changing environments than the optimal Bayesian one. Using model-based fMRI analyses, we show that the anterior cingulate cortex (ACC) activations, previously associated with the volatility inferred from the optimal Bayesian model, rather reflect inference noise. Our results suggest that humans ability to adapt in a changing environment partly stem from Weber-structured inferential noise rather than from complex probabilistic inference of the environment volatility. In the second part of this work, we study how slow and long-lasting brain structural adaptations, also known as brain plasticity, go along with adaptive behaviour in new and uncertain environments at a scale of weeks. To investigate this issue, brain structural MRIs were obtained for a 44-year-old male subject, who left his regular life environment for four one-month expeditions in extremely challenging and harsh environmental conditions. Physical challenges stemmed from trekking in extreme temperatures and degrees of humidity. In addition, the subject faced great emotional and social challenges resulting from social deprivation, as he spent these expeditions in complete social isolation. Comparison of structural images before and after expeditions using voxel-based morphometry (VBM) analysis revealed significant changes of gray matter (GM) density in well-known regions involved in motor functions, perception, higher cognition and social cognition networks. This longitudinal case study findings show that brain structural adaptations go beyond the well-known and characterized plasticity associated with learning, by revealing brain changes in response to environmental demands, rather than task demands. This suggests that brain plasticity can happen when the environment over- or under-solicits specific functions, beyond the repetition of specific tasks. These findings are based on a single subject data, and future research should investigate whether this structural plasticity generalises to the population

Le comportement alimentaire et l’homéostasie énergétique dépendent de l’intégrationhypothalamique de signaux périphériques de différentes natures : métaboliques, hormonales.Ce dialogue continu entre la périphérie et le cerveau est indispensable pour le maintien del’homéostat énergétique et permet ainsi une adéquation entre apports et dépenses caloriques.Malgré ce système finement régulé, des variations significatives de poids peuvent survenir eton observe alors un déséquilibre de la balance énergétique. L’origine de ce désordre estcomplexe, multifactorielle, avec une composante comportementale expliquant le trouble desconduites alimentaires. L’implication de l’hypothalamus dans ces pathologies est peu étudiéeet notamment sa communication avec la périphérie. En effet les mécanismes de transport dessignaux hormonaux au travers de l’éminence médiane, véritable porte d’entrée du cerveau,sont défaillants chez le sujet obèse. Le rôle des tanycytes dans le transport de ces signaux dontla leptine est aujourd’hui bien démontrée. Ces cellules gliales spécialisées forment un pontentre les vaisseaux sanguins et le système nerveux central et contrôlent l’accès des hormonespériphériques. Or des données récentes montrent qu’une voie de transport au sein destanycytes est défaillante, pouvant être à l’origine d’une résistance au passage de ces signaux,et mener à un éventuel trouble du comportement alimentaire, de l’anorexie à l’obésité.Au cours de ma thèse j’ai d’abord examiné comment évoluait in vivo l’activation de certainesrégions hypothalamiques impliquées dans la régulation de la prise alimentaire en réponse à lafaim chez une population de patientes souffrant d’anorexie mentale de type restrictif ou chezdes patientes maigres constitutionnelles grâce à des techniques d’IRM métaboliques. Nousavons pu mettre en évidence une inversion de la réponse glutamatergique à la prisealimentaire chez la patiente anorexique associée à un seuil basal plus élevé que les témoinsdans la condition de jeûne alors même que l’activation de neurones glutamatergiques dans lenoyau arqué hypothalamique et l’aire hypothalamique latérale, deux régions indispensables àla régulation de la prise alimentaire, provoque une perte d’appétit chez la souris nourrie adlibitum. De plus nous avons pu montrer que le nombre de fibres nerveuses passant à travers lenoyau arqué hypothalamique était considérablement réduit chez la patiente anorexique etmince constitutive reflétant un caractère spécifique au phénotype de la maigreur, ce noyauétant considéré comme le chef d’orchestre de la régulation homéostatique. A l’inverse, l’airehypothalamique latérale contient plus de fibres nerveuses chez les patientes anorexiques.Enfin des analyses de volumétrie ont permis de constater des variations dans l’ultrastructurehypothalamiques, variations corrélées au poids des sujets.Ensuite, en miroir de l’anorexie, nous avons souhaité mieux comprendre le phénomène derésistance hormonale à la leptine du sujet obèse. Pour cela j’ai conçu une étude ayant pourobjectif de mettre en évidence à la fois des modifications d’imagerie comme dans l’anorexiemais également neuro-hormonales, de métabolisme, et de comportement alimentaire chez lesujet obèse, à l’issue d’un traitement par metformine. Ce traitement améliore en effet lepassage de la leptine dans les tanycytes de l’hypothalamus médio-basal dans un modèle desouris obèses. Les recrutements pour cette seconde étude sont en cours.L’ensemble de ces données démontrent pour la première fois des anomalies structurelles etfonctionnelles de l’ultrastructure hypothalamique in vivo chez la patiente anorexique mentale,avec nous l’espérons, la mise en évidence future de ces anomalies chez le sujet obèse afin depermettre une meilleure compréhension du mécanisme de leptinorésistance chez ces patients
Eating behavior and energy homeostasis depend on the hypothalamic integration of peripheralsignals of different natures, metabolic and hormonal. This continuous dialogue between theperiphery and the brain is essential for maintaining the energy homeostasis and thus allows abalance between caloric intake and energy expenditure. Despite this regulated system,significant variations in weight can occur and there is then an imbalance in the energybalance. The origin of this disorder is complex, multifactorial, with a behavioral componentexplaining the eating disorder. The implication of the hypothalamus in these pathologies islittle studied and in particular its communication with the periphery. In fact, the mechanismsfor hormonal transport through the median eminence, the real gateway to the brain, are faultyin the obese subject. The role of tanycytes in the transport of these signals, like leptin, is nowwell demonstrated. These specialized glial cells form a bridge between the blood vessels andthe central nervous system and control the access of peripheral hormones. However, recentdata show that a transport route within the tanycytes is faulty, which can be the source ofresistance to the passage of these signals, and lead to a possible eating disorder, from anorexiato obesity.During my thesis, I first examined how the activation of certain hypothalamic regionsinvolved in the regulation of food intake in response to hunger evolved in a population ofpatients suffering from restrictive anorexia nervosa or in lean constitutional patients usingmetabolic MRI techniques. We were able to demonstrate that the glutamatergic tonus wasaltered in the anorexic patient even though the activation of glutamatergic neurons in thehypothalamic arcuate nucleus and the lateral hypothalamic area, two regions essential for theregulation of food intake, causes a loss of appetite in mice fed ad libitum. In addition, wewere able to show that the number of nerve fibers passing through the hypothalamic arcuatenucleus was considerably reduced in the anorexic patient, this nucleus being considered as theleader of homeostatic regulation. Conversely, the lateral hypothalamic area contains muchless nerve fibers in thin constitutive and anorexic patients reflecting a character specific to theleanness phenotype. Finally, volume analyzes revealed variations in the hypothalamicultrastructure, variations correlated with the weight of the subjects.Then, mirroring anorexia, we wanted to better understand the phenomenon of hormonalresistance to leptin in the obese subject. For this I designed a study with the aim ofhighlighting both changes in imaging as in anorexia nervosa, but also neuro-hormonal,metabolism, and eating behavior in the obese subject, in the resulting from metformintreatment. This treatment improves the passage of leptin through the tanycytes of the midbasalhypothalamus in an obese mouse model. Recruitment for this second study is underway.All of these data demonstrate for the first time structural and functional anomalies of thehypothalamic ultrastructure in vivo in the anorexic mental patient, with hopefully the futuredemonstration of these anomalies in the obese subject in order to allow a better understandingof the mechanism of leptin resistance in these patients

La caractérisation de la structure du cerveau humain et les motifs fonctionnelles qu’il fait apparaitre est un défi central pour une meilleure compréhension des pathologies du réseau cérébral telle que l’épilepsie du lobe temporal. Cette caractérisation pourrait aider à améliorer la prédictibilité clinique des résultats d’une chirurgie visant à traiter l’épilepsie.Le fonctionnement du cerveau peut être étudié par l’électroencéphalographie (EEG) ou par l’imagerie de résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), alors que la structure peut être caractérisé par l’IRM de diffusion (IRMd). Nous avons utilisé ces modalités pour mesurer le fonctionnement du cerveau pendant une tache de reconnaissance de visages et pendant le repos dans le but de faire le lien entre les modalités d’une façon optimale en termes de résolution temporale et spatiale. Avec cette approche on a mis en évidence une perturbation des relations structure-fonction chez les patients épileptiques.Ce travail a contribué à améliorer la compréhension de l’épilepsie comme une maladie de réseau qui affecte le cerveau à large échelle et non pas au niveau d’un foyer épileptique local. Dans le futur, ces résultats pourraient être utilisés pour guider des interventions chirurgicales mais ils fournissent également des approches nouvelles pour évaluer des traitements pharmacologiques selon ses implications fonctionnelles à l’échelle du cerveau entier
The understanding human brain structure and the function patterns arising from it is a central challenge to better characterize brain network pathologies such as temporal lobe epilepsies, which could help to improve the clinical predictability of epileptic surgery outcome.Brain functioning can be accessed by both electroencephalography (EEG) or functional magnetic resonance imaging (fMRI), while brain structure can be measured with diffusion MRI (dMRI). We use these modalities to measure brain functioning during a face recognition task and in rest in order to link the different modalities in an optimal temporal and spatial manner. We discovered disruption of the network processing famous faces as well a disruption of the structure-function relation during rest in epileptic patients.This work broadened the understanding of epilepsy as a network disease that changes the brain on a large scale not limited to a local epileptic focus. In the future these results could be used to guide clinical intervention during epilepsy surgery but also they provide new approaches to evaluate pharmacological treatment on its functional implications on a whole brain scale

Succédant à une théorisation centrée sur le rôle des déficits des fonctions exécutives, les modèles contemporains du trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) mettent en avant l’hétérogénéité d’une catégorie diagnostique impliquant des déficits neuropsychologiques, voies cérébrales et mécanismes étiopathogéniques multiples. En dépit de cette évolution, la majorité des études d'imagerie cérébrale des corrélats structurels du trouble menées à ce jour ont été conduites au niveau de la catégorie diagnostique, sans spécification supplémentaire. Cette approche comparant en moyenne un groupe de patients avec TDAH à un groupe de sujets sains a donné des résultats très variables d'une étude à l'autre, la comparaison inter-étude étant toutefois rendue difficile par la présence de facteurs confondants, tels que des différences en terme de régions d’intérêt examinées, de comorbidités acceptées chez les patients, de pourcentages de sujets masculins et féminins, de fenêtre d’âge sélectionnée, de méthodologie d'analyse ou encore de pourcentage de patients traités par méthylphénidate. Dans ce doctorat, nous nous sommes appuyés sur la morphométrie voxel-à-voxel pour isoler l’influence sur les volumes de matière grise de deux facteurs d’hétérogénéité intra-catégorielle dans le TDAH : le genre d’une part, et un polymorphisme génétique (Val158Met du gène Catéchol-O-méthyltransferase (COMT)) d’autre part ; ces deux facteurs présentant l’intérêt de moduler le risque associé de développer un trouble de type externalisé. Nous avons également comparé les volumes de matière grise d’enfants avec TDAH ayant reçu un traitement par méthylphénidate, de patients n'ayant jamais été exposé à la médication, et de sujet sains. Ces recherches expérimentales ont été inscrites dans une discussion plus générale de l’hétérogénéité des résultats de la littérature structurelle consacrée au TDAH et des sources neuropsychologiques de cette hétérogénéité. Dans notre étude des effets du genre sur les volumes de matière grise dans le TDAH, nous reportons pour la première fois une interaction entre genre et diagnostic, avec des corrélats structurels du trouble différents chez les garçons et les filles avec TDAH dans des régions de la ligne médiane du cerveau, impliquées à la fois dans la régulation émotionnelle et dans le fonctionnement du mode de réseau par défaut. Nous suggérons que ces différences structurelles pourraient contribuer aux différences de risque associé pour les troubles internalisés et externalisés présentées par les garçons et filles avec TDAH. Dans notre étude explorant l'influence du polymorphisme Val158Met sur les volumes de matière grise, nous mettons en évidence une modulation génétique des corrélats structurels du trouble : les sujets homozygotes pour l'allèle Val158, identifiés dans la littérature comme à risque pour le développement d'un trouble des conduites, présentent des volumes de matière grise supérieurs dans le noyau caudé comparativement aux sujets sains, tandis que les patients avec TDAH porteurs d'un allèle Met158 présentent des volumes de matière grise plus faibles dans le cortex préfrontal inférieur droit, une région cruciale pour les processus de contrôle attentionnel. Enfin, dans notre étude des corrélats structurels de l'exposition au méthylphénidate, nous reportons un effet potentiellement normalisateur du traitement sur les volumes de matière grise de l'insula et du pole temporal, des volumes de matière grise plus faibles chez les patients traités comparativement aux sujets sains dans le gyrus frontal moyen et dans le gyrus précentral, et une association entre volume de matière grise dans le nucleus accumbens gauche et durée d'exposition au méthylphénidate chez les sujets traités. (...)
Previous models of Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) such as Barkley’s or Brown’s conceptualized ADHD as essentially a developmental impairment of executive function. Against this view, it is now recognized that ADHD is a heterogeneous disorder, involving multiple deficits and multiple neuronal pathways. Despite this current theoretical framework, most structural brain imaging studies in ADHD have compared groups of children with ADHD with typically developing children, without trying to identify subgroups within the diagnostic category. This approach has yielded heterogeneous findings, possibly due to inter-studies variations in the type and number of comorbidities, the percentage of medicated participants included, the number of girls included, and/or methodological and statistical differences. Patients participating in these studies were also often exposed to methylphenidate, and potential medication effects on grey matter volumes are still unclear in certain brain regions such as the frontal lobe, despite a therapeutic action involving the preferential activation of catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex. In this thesis, we used voxel-based morphometry to study the influence of two important risk factors for the development of comorbid conditions in ADHD. The first of these two factors was gender, and the second a genetic polymorphism of the Catechol-O-methyltransferase gene known to put children with ADHD at risk for developing a conduct disorder (Val158Met). We also compared grey matter volumes in children with ADHD exposed to methylphenidate, never-medicated children with ADHD and typically developing children. These experimental studies were part of a more general discussion of ADHD neuropsychological and neurobiological heterogeneity. In our study exploring the influence of gender on the structural correlates of ADHD, we report for the first time a gender-by-diagnosis interaction, with grey matter volume differences in boys and girls with ADHD in midline cortical structures, involved in emotional regulation and part of the default mode network. We propose that these differences may contribute to explain why girls with ADHD more often develop inattentive and internalizing symptoms, whereas externalizing symptoms are predominant in boys with ADHD. In our study investigating the effects of Val158Met in ADHD, we report the first evidence of a COMT-related genetic modulation of ADHD-related grey matter volume alterations. Indeed, children with ADHD at higher risk for developing a conduct disorder (children homozygotes for the Val158 allele) presented increased grey matter volumes in the caudate nucleus when compared with typically developing children, whereas children carrying a Met158 allele presented with decreased grey matter volumes in the right inferior frontal cortex, a region known for its key role in attention. Finally, we measured grey matter volumes in medicated children with ADHD, never-medicated children with ADHD and typically developing children using both whole-brain voxel-based morphometry and automated tracing procedures in chosen regions of interest. We document potential methylphenidate-related grey matter volume normalization and deviation in previously unexplored frontal and temporal regions, and report a positive association between treatment history and grey matter volume in the nucleus accumbens, a key region for reward processing. Our first two experimental studies therefore contribute to a better understanding of the influence of important sources of within-category heterogeneity, while the third helps clarifying the potential confounding effect of medication exposure in previous structural brain imaging studies in ADHD

Une des caractéristiques remarquables des structures cérébrales en développement est leur propension à exprimer des patrons d’activité neuronale corrélée spontanés (Pour revue : Blankenship and Feller, 2010). Au cours de la première semaine de vie postnatale chez le rongeur, se succèdent des patrons aux caractéristiques spatio-temporelles différentes, portés par des mécanismes cellulaires différents. On identifie donc différents stades de développement d’activité neuronale corrélée constituant une séquence. Notre hypothèse est que cette séquence ne reflète pas uniquement la maturation séquentielle des propriétés intrinsèques et synaptiques des neurones individuels, mais qu’elle participe directement aux processus de maturation. Nous avons testé cette hypothèse au cours de cette thèse, à partir de l’étude de la séquence des patrons d’activité neuronale corrélée de l’hippocampe et du néocortex pendant la première semaine de vie postnatale chezle rongeur. Pour suivre en parallèle la maturation des réseaux et des neurones individuels qui le composent, nous avons suivi la dynamique des activités de réseau en imagerie calcium biphoton et réalisé en parallèle des enregistrement sélectrophysiologiques de neurones ciblés. Nous avons montré que les SPAs, premier patron d’activité neuronale corrélée à s’exprimer au sein de l’hippocampe en développement (Crepel et al., 2007), s’expriment également au sein du néocortex immature avec des caractéristiques spatio-temporelles et des mécanismes similaires à ceux rapportés dans l’hippocampe. Ceci suggère une implication générale des SPAs dans la maturation des réseaux. Nous avons montré en parallèle que les ENOs, oscillations calciques dominant l’activité du néocortex au cours des premiers jours suivant la naissance (Adelsberger et al., 2005; Garaschuk et al., 2000) sont exprimées en même temps que les SPAs. Les ENOs se caractérisent par leur sensibilité à la concentration extracellulaire de glutamate et leur renforcement en condition d’anoxie modérée, suggérant que cette forme d’activité pourrait en réalité être l’expression de conditions pathologiques. Nous avons enfin montré que la séquence de mise enplace des patrons d’activité neuronale corrélée du néocortex se terminait avec l’apparition des GDPs, décrits pour la première fois ici au sein du néocortex et portés par la transmission GABAergique, dépolarisante à ce stade dudéveloppement (Ben Ari et al., 1989; Crepel et al., 2007; Garaschuk et al., 1998). Se basant sur les similarités apparentes de ces patrons d’activités, les ENOs du néocortex étaient considérées comme les homologues néocorticaux des GDPs del’hippocampe. Nous avons montré ici que ENOs et GDPs sont deux patrons d’activité distincts, caractérisés par des mécanismes et des dynamiques spatio-temporelles différents. Nous avons ensuite étudié le devenir et les propriétés morpho-physiologiques des cellules impliquées dans les SPAs en fonction de la maturation du réseau hippocampique. Dans ce but, nous avons mis au point un protocole d’imagerie calciumchronique sur tranches organotypiques d’hippocampe, afin de suivre la même population de neurones jour après jour. Nous avons montré que la majorité des cellules SPAs intégraient le réseau synaptique sous-tendant la genèse des GDPs en quelques jours. Parallèlement, nous avons montré que les interneurones GABAergiques impliqués dans les SPAs présentaient des caractéristiques morpho-physiologiques spécifiques telles qu’un patron de décharge de potentiels d’action immature, une fréquence élevée de courants miniatures postsynaptiques de grande amplitude et la présence de filopodessomatiques, qui les distinguent des interneurones impliqués dans les GDPs.Ces résultats apportent des preuves directes de l’existence d’une corrélation entre la maturation du réseau et celle des neurones individuels qui le constituent et montrent en particulier comment de profonds changements développementaux concernant les propriétés morpho-physiologiques des interneurones GABAergiques annoncent l’émergence des GDPs.1
Developing cerebral structures generate spontaneous synchronous neuronal activity patterns which are sequencially express during the first postnatal week in rodent. Does this sequence of activity pattens participate in process of neuronal network maturation ? We follow the dynamic of network activity using biphoton calcium imaging and electrophysiological recordings of targeted neurons. We describe the sequence of activity pattern in developing neocortex the we show that the first activity pattern of this sequence, the SPA, common to hippocampus and neocortex, has specific morpho-physiological properties, different from the ones of the next activity pattern : the GDPs. Moreover, the majority of SPA cells integrate the synaptic network of GDPs in few days. These results bring direct evidences that sequential activity patterns during development participate in the neuronal network maturation

Le handicap de l'enfant peut avoir des conséquences sur des dimensions de la vie familiale : santé physique et psychologique, relations sociales et familiales, temps de prise en charge, emploi et poids économique. Mieux connaître les facteurs liés à cet impact permettrait d'en limiter les conséquences négatives sur la vie familiale.L'impact familial de la paralysie cérébrale (PC) d'adolescents européens a été étudié en 2009 et des facteurs personnels, sociaux et environnementaux de leurs familles également recueillis. Un questionnaire sur l'impact familial du handicap dans 5 des 7 dimensions identifiées dans la littérature a été utilisé. Etendu aux dimensions manquantes par l'ajout de 4 questions, l'outil amélioré a été validé dans le cadre de cette enquête européenne.Un modèle théorique fondé sur le modèle d'adaptation Double ABCX a été confronté aux données. Sont mis en relation des éléments de perturbations de l'équilibre familial, liées à l'enfant ou à l'environnement (A), des ressources disponibles pour faire face (B), la perception de conséquences négatives (C) et le degré d'adaptation familiale, mesurée par la détresse psychologique (X). La modélisation par équations structurelles a permis de valider un modèle estimant des coefficients de corrélation significatifs entre les variables selon une méthode itérative par moindres carrés pondérés (WLSMV). 57,4% de la variance de la détresse psychologique a été expliquée par des perturbations (A) : âge avancé de l'adolescent (bêta=0.19), absence d'emploi des parents (bêta=0.25), sévérité de la déficience motrice (bêta=0.23), sévérité des troubles du comportement de l'adolescent (bêta=0.45) ; par des ressources (B) : accès à des modes de garde extérieurs (bêta=-0.15), degré de dysfonctionnement familial (bêta=0.40), sentiments positifs du parent par rapport au handicap (bêta=-0.16) ; et enfin par l'impact négatif perçu (C) sur la santé des membres de la famille (bêta=0.45). Des éléments de (A) et de (B) influençaient l'impact négatif perçu dans d'autres dimensions de vie familiale. D'après ce modèle, l'adaptation de la famille face au handicap de l'adolescent semble se jouer plus autour de la qualité du fonctionnement familial que sur la mise en place de compensations physiques ou financières. Il est donc important de mettre en place des actions permettant aux familles d'améliorer les différentes dimensions de ce fonctionnement. L'utilisation d'outils de mesure validés peut aider à évaluer et sélectionner des interventions les plus efficaces pour gérer les troubles du comportement chez l'enfant en situation de handicap, augmenter l'autonomie de l'enfant, favoriser le bon fonctionnement familial, ou promouvoir les attitudes parentales positives face au handicap.L'absence d'emploi influençant le bien-être psychologique, cette situation a été étudiée pour les mères d'enfants en situation de handicap. A partir de données disponibles, nous avons constaté qu'en tenant compte de nombreuses caractéristiques de l'enfant et de la famille, la présence d'une déficience intellectuelle chez l'enfant et un bas niveau d'études de la mère ou le non-emploi du père influençaient significativement le risque de non-emploi de la mère.Par ailleurs, les mères d'enfants en situation de handicap sévère se sont avérées proportionnellement plus nombreuses que la population générale à être sans emploi (47,2% contre 31,4%). En revanche, les mères d'enfants avec PC interviewées lors d'une enquête n'étaient pas plus sans emploi que les mères de la population générale, remettant en question l'usage de la PC comme modèle du handicap, pour l'étude des conséquences familiales.L'étude de l'impact du handicap est encore trop rare en Europe et les effets de possibles interventions mal connues. Il est important de développer la recherche dans ce domaine pour améliorer le quotidien de ces familles et offrir à l'enfant en situation de handicap le meilleur environnement possible pour son développement.

The preterm delivery (<37 weeks gestation) rates are generally 5-9% in Europe, 12-13% in the US, and each year about 13 millions preterm infants are born worldwide (MacDorman and Mathews, 2009; Slattery and Morrison, 2002). The early exposure to the extra-uterine environment increases the risks of perinatal brain injury, involving more often the white matter. The white matter injury is characterized by a potential subsequent occurrence of cognitive problems, of developmental delay and of major motor deficits (e.g. cerebral palsy).

The most widely used imaging technique for studying neonatal brain is cranial ultrasound that can be performed at bedside and detects major brain abnormalities (hemorrhage, infarctions, cysts, dilatation of the lateral ventricles). However, it has a poor sensitivity for non-cystic or diffuse white matter abnormalities (WMA), the most common form of white matter injury in preterm infants. In comparison to ultrasound, MR (magnetic resonance) imaging has been reported to be superior in detecting WMA and is considered as an essential modality for imaging the neonatal brain. The standard sequences (e.g. T1-, T2-weighted imaging) are routinely performed for assessing not only brain anatomy, but also for evaluating brain lesions. Nevertheless, ¡§conventional MR imaging¡¨ has been criticized because it is limited in qualitative assessment and it does not provide information on the extent of specific white matter pathways injuries.

Currently, diffusion tensor imaging (DTI) enables more detailed exploration of white matter microstructure. Furthermore, DTI is now the best in vivo technique capable of delineating white matter pathways and quantifying microstructural changes not visible on conventional MR imaging. Diffusion tensor tractography allows the reconstruction of the principal white matter fibers. Moreover, it also provides diffusion indices like fractional anisotropy (FA), mean diffusivity (MD), longitudinal diffusivity (£f//), transverse diffusivity (£f¢r) that help assess the changes in fiber tracts, even before myelination becomes histologically evident.

Structural MR imaging studies performed in neonates are scarce. A number of essential questions are still under debate, concerning the normal white matter structure, as well as premature brain injury. First, left language lateralization and right handedness are complex phenomena incompletely understood and the question rises whether structural lateralization already exist in healthy preterm neonates at term-equivalent age. Second, it is of interest to know whether gender-related structural differences exist in healthy preterm neonates. Finally, in the assessment of preterm brain injury, the relationship between WMA on conventional imaging and altered diffusion indices in fiber tracts is still unclear. Therefore, the aims of the thesis were to investigate the brain structure in a population of preterm neonates at term-equivalent age by DTI and probabilistic tractography.

The first part of this thesis (Study I and Study II) was devoted to the study of white matter structural characteristics in healthy preterm neonates. Previous studies have shown that structural asymmetries in language and motor related fibers are present in adults and in infants (Dubois et al. 2009; Westerhausen et al. 2007). Our hypothesis was that these structural asymmetries are already present in preterm neonates at term-equivalent age. In Study I, DTI and probabilistic tractography were performed and we found volume and microstructural asymmetries in the language related parieto-temporal superior longitudinal fasciculi (SLF), in the motor related corticospinal tract (CST) and in the motor part of the superior thalamic radiation (STR) as well. In Study II, we found that compared to boys, girls have larger relative tract volumes and an advanced maturation in language and motor related fiber tracts.

The second part of this thesis (Study III) investigated whether WMA on conventional MR imaging are related to abnormalities within the fiber tract microstructures. WMA were classified as normal, mild, moderate and severe according to Woodward¡¦s classification (Woodward et al. 2006). Woodward and colleagues studied a large population (167 infants) of preterm infants at term equivalent age with MRI. They demonstrated that WMA were important predictors of neurological outcomes by comparing their results with the neurological outcomes of those infants at corrected age of two. We found that compared to neonates with no abnormalities, infants with mild abnormalities have significantly higher ƒÜ¢r in the right CST, the left anterior thalamic radiation (ATR), the left sensory STR and bilateral motor STR. Those findings might be related to injuries of premyelinating oligodendrocytes resulting in subsequent failure of both development and ensheathment of axons. Considering that those fiber tracts connect important cortical zones, microstructural changes in those fiber tracts might be responsible for the later neurodevelopment deficits in motor and cognitive functions.

We concluded that structural asymmetries and gender differences in motor and language related fibers are present in healthy preterm neonates at term-equivalent age well before the development of speech and hand preference. Structural asymmetries and gender differences have to be considered in neonatal white matter assessment. Finally, altered DTI indices are associated with WMA on conventional MR imaging in preterm neonates. Our results suggest that disrupted premyelination is the major correlate with WMA rather than axonal pathology. Non-invasive DTI and tractography constitute an additional tool for the assessment of white matter injuries, as it could provide more adequate diagnostic information on brain microstructure in preterm neonates at term-equivalent age.
Doctorat en Sciences médicales
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L'acide docosahexaénoïque (DHA, 22:6n-3) est un acide gras polyinsaturé (AGPI) oméga-3. Il est particulièrement abondant dans le cerveau et la rétine et est nécessaire pour le bon développement et fonctionnement du cerveau. Tandis qu'une déficience en DHA a été montrée être liée à l'émergence de maladies cérébrales (i.e. maladie d'Alzheimer ou maladie de Parkinson), des études ont également montré qu'un apport alimentaire en AGPI oméga-3 pouvait empêcher ou atténuer les perturbations neurologiques liées au vieillissement ou aux maladies neurodégénératives. Il est alors primordial de transporter efficacement le DHA au cerveau. Le laboratoire français a synthétisé auparavant une forme stabilisée de la lysophosphatidylcholine-DHA, qui est le vecteur principal d'apport de DHA au cerveau, de structure 1-acétyl,2-docosahexaénoyl-glycérophosphocholine, brevetée et nommée AceDoPC®. L'injection d'AceDoPC ou de DHA après un accident vasculaire cérébral ischémique provoqué expérimentalement a montré que ces deux molécules étaient neuroprotectrices. Ces effets sont supposés être dus en partie à la conversion du DHA en métabolites oxygénés. Notre étude vise à examiner les effets du DHA et de ses métabolites dérivés, estérifiés ou non dans des phospholipides structurés sur un modèle de neurogenèse in vitro en conditions physiologiques ou pathologiques. Le premier objectif de ce travail a été de synthétiser le phospholipide structuré contenant du DHA, l’AceDoPC®, la protectine DX (métabolite oxygéné du DHA), et un nouveau phospholipide structuré contenant la protectine: 1-acétyl,2-protectine DX-glycérophosphocholine (AceDoxyPC). Le second objectif était d’étudier les effets du DHA, de l'AceDoPC et de la PDX sur la neurogenèse en utilisant un modèle in vitro de neurogenèse, constitué de cultures de cellules souches progénitrices neurales (NSPCs) dérivées de cerveaux de souris adultes, dans des conditions physiologiques ou pathologiques (ischémiques ici). Enfin, le troisième objectif de cette thèse a été d'identifier les mécanismes impliqués dans la réponse des cellules aux conditions ischémiques. La synthèse du phospholipide structuré AceDoxyPC a été réalisée avec succès par une double lipoxygénation enzymatique de l'AceDoPC, et l'identification du produit a été possible grâce à l'utilisation de techniques avancées de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC/ESI/MS). De futures études sur ce transporteur de molécule neuroprotectrice potentielle doivent être réalisées prochainement. Les cellules incubées en présence d’AceDoPC présentent une augmentation de neurogenèse comparativement à celles cultivées avec addition de DHA non estérifié ou du véhicule contrôle, notamment sous conditions pathologiques. Les études préliminaires des mécanismes potentiellement impliqués dans la neuroprotection indiquent que les effets neuroprotecteurs et régénératifs de l'AceDoPC pourraient être en partie dus à des effets anti-oxidants
Docosahexaenoic acid (DHA, 22:6n-3) is an essential omega-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA). It is specifically enriched in the brain and the retina and it is required for visual acuity, proper brain development and cerebral functions. While DHA deficiency in the brain was shown to be linked to the emergence of cerebral diseases (i.e. Alzheimer’s disease or Parkinson’s disease), studies showed that a dietary intake of omega-3 PUFA could prevent or attenuate neurologic disturbances linked with ageing or neurodegenerative diseases. In this context, it is primary to deliver DHA efficiently to the brain. Targeting the brain with DHA might offer great promise in developing new therapeutics for neurodegenerative diseases. The French host laboratory previously synthesized a stabilized form of lysophosphatidylcholine-DHA, which is main vector of DHA transportation to the brain, of structure 1-acetyl,2-docoshexaenoyl-glycerophosphocholine, patented and named AceDoPC®. Injection of AceDoPC or DHA after experimental ischemic stroke showed that both molecules also had neuroprotective effects. These potential neuroprotective effects are expected to be due, in part, to DHA conversion into oxygenated metabolites. This study aims to investigate the beneficial effects of DHA and its derived metabolites either unesterified or esterified within structured phospholipids on a model of neurogenesis in vitro under physiological or pathological conditions. The first objective of this work was then to synthesize the DHA-containing structured phospholipid AceDoPC®, DHA oxygenated derivative protectin DX (PDX) and a novel structured phospholipid of protectin: 1-acetyl,2-protectinDX-glycerophosphocholine (AceDoxyPC). The second objective was to investigate the effects of DHA, AceDoPC and PDX on neurogenesis using an in vitro model of neurogenesis, namely cultures of neural stem progenitor cells (NSPCs) derived from the adult mouse brain under physiological or pathological conditions (ischemic conditions). Following this, the third objective of this work was to identify the mechanisms involved in such response to stress induced under pathological conditions. Synthesis of the novel structured phospholipid AceDoxyPC was successfully performed by double enzymatic lipoxygenation of AceDoPC and identification of the product was possible using advanced techniques of liquid chromatography (LC)/electrospray ionization (/ESI)/mass spectrometry (/MS). Future studies on this potential neuroprotective molecule transporter are to be investigated in the near future. Neurogenesis study of cell cultures with AceDoPC showed enhanced neurogenesis compared to addition of unesterified DHA or vehicle control, especially under pathological conditions. Preliminary studies of the potential mechanisms involved in neuroprotection hinted that AceDoPC neuroprotective and regenerative effects might be due in part to its anti-oxidative effects