Dissertations / Theses on the topic 'Substance blanche cérébrale'

L’imagerie en tenseur de diffusion, ou DTI, est une application de l’imagerie de diffusion qui permet de quantifier en chaque direction de l’espace la diffusion des molécules d’eau. Cette technique permet d’obtenir la direction de fibres cérébrales en chaque voxel, et de reconstruire indirectement les faisceaux de substance blanche du cerveau en 3D par tractographie. Les paramètres scalaires du tenseur, la FA ou fraction d’anisotropie, et l’ADC ou coefficient apparent de diffusion, permettent d’analyser la microstructure cérébrale de manière quantifiée. Les applications du DTI sont nombreuses, comme l’étude du développement cérébral normal et des pathologies de la substance blanche.Nous avons tout d’abord étudié le DTI chez le fœtus. Pour ce faire, une chaîne de traitement d’images DTI fœtales, compilée dans un logiciel, Baby Brain Toolkit (BTK) (https://github.com/rousseau/fbrain), a été implémentée. Ce logiciel permet notamment de corriger les artéfacts de mouvements qui dégradent la qualité du DTI fœtal. BTK a été validé sur des cas normaux, puis a été appliqué à un modèle de malformation cérébrale. Nous avons aussi étudié un cas d’infection à cytomégalovirus en DTI.Nous avons ensuite analysé l’intérêt des paramètres scalaires DTI dans l’étude d’une leucodystrophie rare, le syndrome de Cockayne. Le DTI permet de diagnostiquer le syndrome de Cockayne, de distinguer ses sous-types cliniques, et d’approcher sa physiopathologie. Nous avons ainsi montré qu’il s’agit d’une pathologie hypomyélinisante primitive, suivie d’une démyélinisation secondaire de bas grade
Diffusion tensor imaging (DTI) is a diffusion-weighted imaging application that allows water motion quantification in any direction. This technique determines brain fiber direction in each voxel, and reconstructs indirectly white matter fibers tracts in 3D with tractography. Scalar DTI parameters, such as fractional anisotropy (FA) and apparent diffusion coefficient (ADC), provide a quantitative analysis of brain microstructure. DTI applications are numerous, especially in the study of brain development and white matter pathologies.First, we studied DTI in the fetus. For this, we implemented a processing method for fetal DTI images, and compiled it in a software, Baby brain Toolkit (BTK) (https://github.com/rousseau/fbrain). BTK was validated on normal cases, and then applied to a brain malformation model. We also studied a case of cytomegalovirus infection with DTI.We then investigated the utility of scalar DTI parameters in a rare leukodystrophy, Cockayne syndrome. DTI allows to diagnose Cockayne syndrome, to distinguish between clinical subtypes, and to understand its pathophysiology. We showed that Cockayne syndrome was a primitive hypomyelinating disorder, followed by a low grade secondary demyelination

Le domaine de l'imagerie médicale est actuellement en plein essor et offre aux cliniciens et aux cognitivistes toute une panoplie de modalités pour étudier le cerveau. Ces outils permettent non seulement d'accéder à l'anatomie du cerveau (IRM), mais aussi d'observer son fonctionnement in vivo (irmf, tep, Meg). De nombreuses études concernent la segmentation des noyaux gris centraux ou l'étude du relief cortical. Différents projets de cartographie anatomo-fonctionnelle ont été menés au cours de ces dernières années. Mais peu d'études de la substance blanche ont encore vu le jour, à cause de l'insuffisance des résolutions spatiales des séquences IRM standard pour en étudier la structure. L'avènement récent de l'imagerie du tenseur de diffusion (itd) a bouleverse la recherche dans ce domaine. Cette thèse propose une étude de la matière blanche à deux échelles : une échelle macroscopique pour laquelle la matière blanche est parcellisée en lobes fonctionnels, et une échelle plus fine qui révèle un reseau complexe de faisceaux de fibres présents chez tous les individus. Dans un premier temps, nous décrivons une méthode de parcellisation automatique du cerveau en hémisphères puis en lobes, en utilisant des équations d'évolution de l'interface gris/blanc. Pour aborder l'étude structurale de la matière blanche in vivo, une séquence d’IRM pondérée en diffusion a été implantée au service hospitalier Frédéric joliet. Ce type d'imagerie mesure la mobilité des molécules d'eau dans le cerveau qui est maximale dans la direction des fibres, ce qui en révèle l'orientation. L'acquisition d'images de bonne qualité et la construction de cartes de tenseur de diffusion ont nécessite plusieurs développements : - l'optimisation des paramètres de la séquence, - une correction des distorsions géométriques echoplanaires fondée sur un critère d'information mutuelle, - une méthode d'estimation robuste des coefficients du tenseur de diffusion à partir des données pondérées en diffusion. Ensuite, nous avons développé un outil de détection et de suivi des faisceaux de fibres au sein de la substance blanche. Cette méthode, appelée tracking, utilise une carte des directions locales des faisceaux, calculée à partir de l'itd. La forte sensibilité de l'algorithme de tracking à la présence de directions erronées nous a conduits à élaborer une régularisation des directions reposant sur un modèle markovien de la géométrie des fibres. Enfin, différents résultats de tracking, concernant la détection des grands faisceaux de la substance blanche et les faisceaux d'association courts, illustrent l'efficacité de la méthode. Ces résultats constituent une avancée importante dans le domaine des neurosciences et vont permettre, à court terme, de réaliser une cartographie détaillée de la connectivité cérébrale.

La connaissance de la morphologie des faisceaux de fibres blanches, qui connectent des régions cérébrales distantes, est indispensable à la compréhension du fonctionnement cérébral. La tractographie par IRM de diffusion reconstruit indirectement cette anatomie à partir d'algorithmes mathématiques complexes. Après une revue des méthodes proposées pour la validation de la tractographie, nous proposons une méthode originale basée sur la reconstruction 3D de faisceaux disséqués. Notre méthode, FIBRASCAN, utilise des acquisitions itératives de surface en cours de dissection. Les faisceaux étaient segmentés sur chaque surface puis reconstruits par empilement. Un support rigide permettait le recalage entre surfaces puis vers l'IRM. Nous avons démontré la précision de chaque étape de reconstruction, et sa faisabilité sur plusieurs faisceaux. Dans la dernière partie de ce travail, la structure des fibres blanches et les modifications induites par la préparation et la dissection sont explorées en microscopie électronique. Nous avons montré que la dissection préservait la structure des axones et peut ainsi être considérée comme un outil de validation de la tractographie
The knowledge of the morphology of white matter fiber tracts, which connect distant cerebral areas, is essential to better understand brain functions. Diffusion MR tractography indirectly reconstructs this anatomy using complex mathematical algorithms. After a review of the existing methods for tractography validation, we propose an original method based on 3D reconstruction of dissected tracts. Our method, FIBRASCAN, used iterative surface acquisitions during dissection. The tracts were segmented on each surface and then reconstructed by stacking these surfaces. A rigid support allowed registration between surfaces and then registration to MRI. We demonstrated the accuracy of each reconstructing step, and the feasibility of our method on several tracts. In the last part of this work, the structure of white matter fibers and the changes induced by preparation and dissection were investigated using electron microscopy. We showed that dissection preserves the structure of axons and can thus be considered as a validation tool for tractography

Les échecs des stratégies thérapeutiques contre les conséquences de l’ischémie cérébrale chez l’Homme, ayant pourtant montrées des résultats encourageants chez l’animal, révèlent un réel besoin de développer des modèles animaux pertinents utilisant d’une part des espèces plus proches de l’Homme mais qui soient en même temps faciles à mettre en œuvre. Dans cette optique, nous avons développé un modèle d’ischémie cérébrale par occlusion permanente ou temporaire de l’artère cérébrale moyenne par approche intravasculaire chez le primate non humain, le marmouset. En examinant l’évolution de la lésion cérébrale à l’aide de techniques d’imagerie multimodales à savoir l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la tomographie par émission de positons (TEP), pendant les phases aigüe, subaigüe et chronique, nous avons montré que cette évolution est proche de celle observée chez l’Homme sur le plan de la topographie et de la cinétique. D’autre part, nous avons mis en évidence l’existence de phénomènes secondaires à la lésion initiale (diaschisis) et des altérations discrètes de la matière blanche. L’évaluation des déficits fonctionnels a montré la présence de déficits sensorimoteurs durables, comme hémiparésie et l’hémianesthésie qui sont corrélés aux atteintes cérébrales en particuliers la sévérité des diaschisis et des altérations de la substance blanche. Ainsi, nous avons démontré la pertinence de ce modèle dans l’évaluation de stratégies thérapeutiques contre l’ischémie mais également son intérêt dans la recherche des mécanismes impliqués dans la persistance des déficits fonctionnels
The failure of stroke therapies in human clinical trials has been attributed, at least in part, to the inadequacy of animal models of stroke. Several recent reports emanating from committees of experts have called for the use of models in which pertinent animal species and approaches are employed. In this context, we have developed a new stroke model in a non-human primate, the marmoset, using an intravascular approach to occlude, permanently or transiently, the middle cerebral artery. The analysis of the acute, subacute, and chronic evolution of cerebral damage with pertinent imaging techniques (magnetic resonance imaging and positions emission tomography) has shown a close evolution of cerebral damage between the Human and the marmoset, and the presence of secondary damage, like diaschisis, and discrete chronic white matter alterations. Functional deficits evaluations, through the use of a battery of behavioural tests, have shown long lasting sensorimotors deficits, which could be correlated with the severity of diaschisis and white matter alterations. Thus we have demonstrated the relevance of this marmoset’s stroke model for therapeutic evaluations and the investigation of the mechanisms implicated in the persistence of the functional deficits

Les accidents vasculaires cérébraux ont fait l’objet d’un nombre considérable de recherches précliniques – grâce à des modèles animaux – et cliniques – lors d’essais cliniques chez l’homme. Cependant, les essais testant des molécules neuroprotectrices chez l’homme se sont révélés globalement infructueux et le seul traitement actuellement autorisé est l’administration d’un thrombolytique. Notre projet a eu pour objectif de participer à la meilleure prise en compte dans les modèles animaux de paramètres présents chez les patients souffrant d’une ischémie cérébrale. Le premier est l’hypertension artérielle chronique qui est le principal facteur de risque et aggravateur de l’ischémie cérébrale. Nous montrons qu’il existe chez les rats spontanément hypertendus une aggravation des lésions cérébrales d’origine ischémique et excitotoxique. Nos données montrent qu’il existe une vulnérabilité spécifique du parenchyme cérébral des rats spontanément hypertendus, indépendamment du niveau de pression artérielle. De plus, nous montrons une vulnérabilité spécifique liée à la stimulation des récepteurs AMPA chez ces rats. Le second paramètre étudié est la lésion de la substance blanche. Nous avons développé un modèle de lésion de la capsule interne chez les rats spontanément hypertendus. Ce modèle a été caractérisé par la quantification du volume de lésion – par imagerie par résonance magnétique et histologie - et par la mesure des déficits moteurs – par des tests comportementaux. Ces deux approches participent à mieux caractériser les modèles animaux dans l’ischémie cérébrale, qui restent une étape indispensable pour le dévelopement d’un traitement efficace en clinique
A considerable number of studies on stroke pathophysiology have been completed at both the level of experimental research – with animal models – and clinical research – during clinical trial in human. However, neuroprotective treatments tested during clinical trials failed to show any beneficial effect, and the only treatment currently available is the thrombolytic approach. Our project aimed to participle to improve animal models of cerebral ischemia by including the factors commonly present in human patients. The first is chronic arterial hypertension, which is the main risk and aggravating factor in cerebral ischemia. We demonstrate that spontaneously hypertensive rats display exacerbated brain lesions following both a cerebral ischaemia and an excitotoxic insult. Our data show a specific vulnerability of the strain of spontaneously hypertensive rats, independently from the level of blood pressure. Furthermore, we provide evidence of a specific vulnerability to AMPA receptors stimulation in these rats. The second factor we studied is the lesion of the white matter. We have developed a model of internal capsule lesion in the spontaneously hypertensive rat. This model has been characterised by the quantification of lesion volume – through the use of magnetic resonance imaging and histological staining – and by the measurement of behavioural deficits – through the use of behavioural tests. These approaches intend to a better characterization of animal models of cerebral ischemia, which remain a essential step to develop a beneficial treatment for stroke

Nombre de personnes âgées, a placé le vieillissement cérébral et ses pathologies associées dans lesdéfis majeurs de ce début de XXIème siècle. Ce travail de thèse consiste à étudier et quantifierl’impact de la consommation de cigarette sur le vieillissement morphologique cérébral au seind’une grande cohorte de volontaires sains, celle de l’étude 3 Cités. Nous nous sommes attachés àévaluer et comparer son impact, par rapport à d’autres facteurs accélérant le vieillissementcérébral, dans des études transversales et longitudinales. Il en ressort que le tabac à un effet,principalement global, plus important que les facteurs de risque cardiovasculaires inclus dans cetteétude, et de même ampleur que celui de l’âge. Nous montrons que cet effet est arrêté avec laconsommation, montrant qu’une prévention chez les personnes âgés pourrait s’avérer d’un bénéficemajeur pour la société. De plus, les analyses ont été réalisées en séparant les femmes et leshommes dans nos analyses. Cela nous a permit de mettre en évidence une influence différentiellede la consommation de tabac sur le vieillissement cérébral dans les deux sexes.Néanmoins, les résultats présentés ont pour la plupart jamais été montrés et cela demande laréplication de l’étude dans une autre population
The increase in life expectancy seen during the XXth century, followed by an increase in theproportion of elderly, placed the study of brain aging and of its accompanying diseases in thespotlight. This thesis had for goal the study and quantification of the impact of tobaccoconsumption on brain morphological aging in a large cohort of elderly subjects from the Three CitiesStudy. We focused to evaluate and compare its impact, in comparison with other factors known toinfluence brain aging, in longitudinals and cross-sectionals studies. We show that tobacco smokinghas an effect, mainly global, more important than the others cardiovascular risk factors included inthis study and as important as the effect of age. Also, we have found that this effect stops with theconsumption, showing that prevention among the elderly population might be of major interest forsociety. Moreover, analysis have been conducted in men and women separately, allowing us to finddifferential effects of tobacco consumption on the brain morphological aging in the two sexes

La connaissance de la forme et de la fonction des faisceaux d'association aide à la modélisation des réseaux cognitifs, sert au développement d'abords neurochirurgicaux et à l'interprétation de la neuro-imagerie. Nous avons employé une approche hybride anatomique et neurophysiologique dont l'objectif principal a été la caractérisation des sous-parties du complexe faisceau longitudinal supérieur / faisceau arqué (FLS/FA) et de leur participation dans les fonctions langagières articulatoire, phonologique et sémantique. Soixante-huit hémisphères cérébraux ont été préparés par une variante de la technique de dissection de fibres connue sous le nom de méthode de Klingler. En parallèle, nous avons étudié les cartographies fonctionnelles électriques de quatorze patients opérés en condition éveillée pour des tumeurs cérébrales dans le carrefour temporo-pariétal de l'hémisphère dominant. En se basant sur nos constatations en laboratoire, sur la neuro-imagerie et sur la littérature disponible, nous avons procédé à la mise en corrélation des manifestations cliniques provoquées par la stimulation électrique et la topographie des faisceaux d'association. Les préparations anatomiques ont permis d'étudier l'organisation tridimensionnelle de la substance blanche hémisphérique, de réaliser la première description par dissection de fibres du faisceau longitudinal moyen et de caractériser trois composants du FLS/FA : le majeur, le ventral et l'arqué. L'existence d'un composant dorsal le long du bord supérieur de l'hémisphère, hypothèse basée sur l'anatomie du primate non humain et sur la neuro-imagerie, n'a pas été confirmée. L'anatomie fonctionnelle du lobule pariétal inférieur a été revisitée ainsi que celle des voies de substance blanche à l'intérieur. La variabilité interindividuelle dans la distribution des aires fonctionnelles a été évidente, surtout pour le langage. Ces aires ont servi à délimiter la résection tumorale, à savoir : le cortex sensitif primaire, en avant ; l'aire de Wernicke, en inféro-latéral ; et les voies de substance blanche du FLS/FA en profondeur. A ce niveau, l'observation des manifestations cliniques induites par la perturbation électrique ont permis de conclure que le composant ventral operculaire du FLS/FA joue un rôle dans la fonction articulatoire et que le composant arqué, plus profond, est impliqué dans la fonction phonologique. L'exploration fonctionnelle n'a pas fourni d'argument en faveur d'une participation de ce complexe associatif dans le traitement sémantique, une hypothèse de la littérature basée sur la neuro-imagerie uniquement. Ces constatations peuvent avoir des implications importantes, tant dans la pratique clinique que dans la recherche fondamentale, notamment en ce qui concerne la modélisation des bases neurales du langage
The knowledge of the form and function of fiber pathways supports the modeling of cognitive networks, the development of neurosurgical approaches and the interpretation of neuroimaging. We used a hybrid anatomical and neurophysiological methodology whose main objective was to characterize the subunits of the complex comprised of the Superior Longitudinal and the Arcuate Fasciculus (SLF/AF) as well as their participation in the articulatory, phonological and semantic language functions. Sixty-eight cerebral hemispheres were prepared using a variant of the fiber dissection technique known as the Klingler's method. In parallel, we studied the electrical functional maps of fourteen patients operated on using a sleep-awake-sleep technique for brain tumors of the temporo-parietal junction in the dominant hemisphere. Based on our laboratory and neuroimaging findings, as well as on the available literature, we conducted a correlation of clinical manifestations caused by the electrical stimulation and the topography of the association bundles. The anatomical preparations allowed us to detail the three-dimensional organization of hemispheric white matter, to perform the first description of the Middle Longitudinal Fasciculus using fiber dissection, and to characterize three of the four components of the SLF: the major, the ventral and the arcuate. The existence of a dorsal component along the superior edge of the hemisphere was not confirmed by our findings, a hypothesis in the literature that was based on the anatomy of the nonhuman primate and on previous studies on neuroimaging. The functional anatomy of the inferior parietal lobule was revisited as well as the pathways of white matter in its depth. The inter-individual variability in the distribution of eloquent areas was evident, especially for language. These areas were used to delineate the tumor resection, namely: the primary sensory cortex, anteriorly; the Wernicke's area, inferiorly and laterally, and the white matter pathways from the SLF/AF in the white matter. At this level, the observation of the clinical manifestations in connection with the electrical disturbance caused by the cerebral stimulation allowed us to conclude that the ventral opercular component of the SLF has a role in the articulatory function and the deeper arcuate component is involved in the phonological function. The functional mapping does not provide any argument for a participation of this association complex in the treatment of semantics, an assumption in the literature that was based only on neuroimaging. These findings may have important implications, both in clinical practice and in fundamental research, including for modeling the neural basis of language

Les hypersignaux de la substance blanche (HSB), visualisables par IRM, ont été identifiés comme des facteurs intermédiaires potentiels entre le risque vasculaire et la survenue de troubles cognitifs. Cependant, la relation entre les HSB et la cognition n'est pas encore clairement comprise. L'objectif de ce travail était d'identifier des facteurs susceptibles de moduler les effets des HSB sur la cognition afin de comprendre pourquoi, pour une charge identique en hypersignaux, certains sujets développent des troubles cognitifs quand d'autres ne manifestent aucun symptôme. Six cent soixante sujets sains issus de la population générale et âgés de 65 à 80 ans (Etude ESPRIT) ont été suivis sur une période de 10 ans après avoir passé une IRM cérébrale à l'inclusion. Dans cet échantillon, nous avons montré que l'association entre HSB et troubles cognitifs s'amenuisait avec l'âge, s'observait seulement chez les individus peu éduqués, et chez les sujets avec un profil spécifique de distribution spatiale des HSB, défini par un volume total élevé et une concentration des HSB dans le lobe temporal. Ces résultats suggèrent qu'il existe une population particulière (plus jeune, moins éduquée et avec une répartition des HSB spécifique) chez qui les effets des HSB sur la cognition semblent plus marqués et / ou sont plus facilement détectables. Dans les futures études utilisant les HSB comme marqueur du risque vasculaire dans la cognition, il pourrait être pertinent de cibler plus spécifiquement ce type de population
Cerebral white matter hyperintensities (WMH), detected in vivo with MRI, are commonly used to assess cerebrovascular burden in cognitive impairment. However, the association between WMH and cognition is not consistent the across literature. In our longitudinal population-based study of 660 subjects aged 65 years and over with a brain MRI at baseline (ESPRIT Study), we aimed to identify factors that may modulate the effects of WMH on cognition. During the 10-year follow-up period, we observed that the association between WMH and cognitive impairment became weaker with advancing age, was only observed when the relationship was examined in low-educated individuals, and in patients with a specific spatial distribution of WMH, defined by a severe total WMH load with a high proportion of hyperintensities in the temporal lobe. These results suggest that there is a particular population (younger, less educated and with a specific distribution of WMH) in which the effects of WMH are more severe and/ or more easily detectable. In future studies using WMH as a marker of vascular burden in cognition, this particular population should be specifically considered

Le but de cette thèse a été la création d'atlas pour l'imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd). L'IRMd est une modalité permettant d'observer indirectement pour la première fois les fibres de substance blanche in vivo. Le développement de l'imagerie médicale conduit à des volumes de données de plus en plus importants, pour des groupes d'individus de plus en plus nombreux. Les atlas permettent de modéliser cette grande quantité d'information tout en rendant compte de la variabilité inter-individuelle existant au sein d'une population. L'aide au diagnostic est rendue plus performante par la prise en compte implicite d'une grande base d'images de référence. La modalité d'IRMd délivre des signaux complexes permettant d'étudier aussi bien des phénomènes locaux que des mécanismes globaux à l'échelle du cerveau. En raison de la complexité de ce type d'imagerie, il a été nécessaire de développer des outils statistiques, basés sur des atlas, permettant de quantifier ces phénomènes pathologiques, et de les différencier des phénomènes normaux. Le but de cette thèse a été la création d'atlas probabilistes dans un cadre général, et leur application en IRMd pour des patients atteints de troubles de la conscience. Plus précisément, la construction de cet atlas a consisté premièrement en la modélisation probabiliste d'une population de référence supposée saine, deuxièmement en l'identification des différences statistiquement significatives entre un nouvel individu présentant des troubles de la conscience et l'atlas probabiliste. La création de cet atlas doit permettre une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-tendant les troubles de la conscience
This dissertation deals with the creation of an atlas for diffusion magnetic resonance imaging (dMRI). For the first time, diffusion MRI allows to characterize the underlying neuronal structures. The development of medical imaging leads to more and more important data, for more and more persons. This atlas allow to model this new, important quantity of information, taking into account the inter-individual variability existing in a population. The help of diagnostic is more efficient, with the implicit knowledge of a large database of reference images. The dMRI modality delivers complex signals permitting to study the brain at different scales, from the voxel to the whole brain. Due to the complexity of this kind of imaging, it has been necessary to develop some statistical tools, based on the atlas, permitting to quantify pathological phenomena, and to differentiate them from normal phenomena. The aim of this thesis is the creation of probabilistic atlas for a general case, and the application of the dMRI for persons who have consciousness impairment. More precisely, the conception of this atlas consists in one hand to elaborate a probabilistic model of a normal population supposed healthy, and on the other hand to identify significant statistical differences between a person with some consciousness impairment and the probabilistic atlas. The creation of this atlas permits a better understanding of the physio pathological mechanisms of the consciousness impairments

Les progrès technologiques en imagerie médicale ont permis pour la première fois d'explorer in vivo le cerveau des êtres vivants. Cela a conduit à la création de grands projets et de grandes bases de données pour l'étude du cerveau humain comme le Human Connectome Project (HCP) ou le Human Brain Project (HBP), dont cette thèse est issue. La tractographie par IRM de diffussion (dMRI) a été la première technique pour explorer la substance blanche et les principales connexions du cerveau humain, mais il reste encore beaucoup à faire en ce qui concerne les connexions des fibres courtes. D’ailleurs, la frontière entre fibres longues et courtes reste ambiguë et sans consensus au sein de la communauté scientifique et il est impératif de poursuivre les études. Au cours des dernières années, des atlas de faisceaux courts ont été proposés, identifiant une centaine de faisceaux. Cependant, la principale faiblesse dans le développement de ces atlas est un alignement approximatif entre les sujets qui considèrent soit l’espace standard de Talairach ou une méthode fondée sur le recalage des images du tenseur de diffusion (DTI-tk). Aucune de ces approches ne gère correctement la variabilité des motif du plissement cortical qui est étroitement lié aux connexions courtes entourant les sillons, communément appelées faisceaux en U.Ce travail de thèse propose un nouveau cadre pour la création d'un atlas étendu de faisceaux de fibres entre 20mm et 85mm de longueur à partir de deux bases de données de tractographie massives fondées sur l’IRM de diffusion: la base de données ARCHI et la base de données HCP. 76 sujets de chacune ont été utilisés pour construire deux atlas de connexions courtes en utilisant exactement le même pipeline. Cette méthode utilise une procédure d'alignement inter-sujets difféomorphe en deux étapes qui combine les approches DISCO et DARTEL. Premièrement, DISCO inclut l'information du plissement cortical et force l'appariement précis des sillons majeurs qui doivent être contournés par les faisceaux en U. Ensuite, la méthode DARTEL bien connue est appliquée aux fibres pour affiner l'alignement. Le template MNI 152 est utilisé comme cible de la normalisation spatiale, afin de fournir nos résultats dans un espace commun pour faciliter son utilisation dans la communauté scientifique.Un clustering hiérarchique adaptatif et focalisé sur l'extraction des connexions de courte portée est ensuite réalisé pour extraire les faisceaux les plus reproductibles entre les sujets. Cette méthode n’impose pas de restriction sur la forme des clusters de faisceaux obtenus et permet de traiter des bases de données de tractographie massive dans un temps raisonnable et sans utiliser de ressources de calcul de haute performance. Les résultats montrent un nombre accru de faisceaux en U cartographiés de façon reproductible dans la population générale par rapport aux atlas précédents créés auparavant à partir de la même base de données ARCHI. Ce premier atlas contient plus de 400 faisceaux des deux hémisphères. En outre, plus de 600 faisceaux ont été obtenus avec l'énorme base de données HCP de meilleure résolution spatiale. Chacun de ces nouveaux atlas contient tous les faisceaux des atlas existants de connexions courtes et bien plus encore à explorer. Et même, pour certains faisceaux dans la même région et la même position, on observe différentes morphologies. Ces résultats ouvrent une nouvelle voie pour améliorer notre compréhension de la relation entre le plissement cortical et la variabilité des faisceaux en U mais ils visent également la possibilité de détecter des configurations anormales induites par des problèmes de développement qui peuvent conduire à des pathologies mentales telles que la dépression bipolaire ou la schizophrénie
Technological breakthroughs in medical imaging have allowed for first time in vivo exploration of the brain of living beings. This has prompted the creation of big projects and large databases for the study of the human brain such as the Human Connectome Project (HCP) or the Human Brain Project (HBP), of which this thesis is a part. Tractography by diffusion MRI (dMRI) has been the first technique to explore the white matter and the major connections of the human brain but there is still a long way to go regarding short-range connections. Even more, the boundary of the division between long and short fibers remains ambiguous and without consensus among the scientific community and further study is imperative. In recent years, some short bundle atlases have been proposed, identifying about a hundred short-range fascicles. However, the main weakness in the development of these atlases is the poor alignment between subjects which consider only the standard Talairach alignment or the diffusion tensor image registration method (DTI-tk). Neither of those approaches take into account correctly the variability of the cortical folding pattern which is closely related to the short-range connections surrounding sulci, commonly known as U-bundles.This thesis work proposes a new framework for the creation of an extended atlas of short-range fiber bundles between 20mm and 85mm length from two massive dMRI tractography datasets : the ARCHI database and the HCP database. 76 subjects of each one have been used to construct two atlases of short-range connections using exactly the same pipeline. This method uses a two-step diffeomorphic inter-subject alignment procedure that combines DISCO and DARTEL approaches. First, DISCO includes information on cortical folding and forces the accurate match of the main sulci that have to be circumvented by the U-bundles. Then, the well-known DARTEL method is applied to refine the registration. The MNI 152 template is also used, in order to provide our results in a common space to facilitate its use in the scientific community.An adaptative hierarchical clustering based on DBSCAN, focused in the extraction of short-range connections is performed then to extract the most reproducible bundles across subjects. This method does not impose restriction on the shape of the bundle clusters and allows the processing of massive tractography datasets in a reasonable time and without the need of high performance computational resources. The results show an increased number of short-range bundles consistently mapped in the general population compared with previous atlases created from the same ARCHI database. This first atlas contains more than 400 bundles. On the other hand, more than 600 bundles were obtained with the massive HCP database endowed with higher spatial resolution. Each of this new atlases contains all the bundles of the existent atlases of short-range connections and much more to explore. And even, for some bundles in the same region and position, different morphologies of them have been differentiated. Those results open a new path to improve our understanding of the relationship between the folding pattern and the U-bundle variability but also the possibility to detect abnormal configurations induced by developmental issues which may lead to mental pathologies such as bipolar depression or schizophrenia

La tractographie cérébrale par imagerie tensorielle de diffusion (DTI) est la seule technique non invasive permettant de déterminer la trajectoire des faisceaux de la substance blanche in vivo. La fiabilité des méthodes de tractographie déterministes n'a jamais été systématiquement étudiée dans la perspective d'une application en clinique. L'objectif de ce travail a été d'évaluer les stratégies de suivi de fibres en termes de schéma d'acquisition des images en conjonction avec une méthode de tractographie utilisée en clinique (Tensor Deflection Algorithm). Nous avons d'abord mené une étude su fantôme homogène, en réalisant une exploration systématique des principaux paramètres d'acquisition, afin d'évaluer leur influence sur la qualité des images DTI. Nous avons ensuite mené une étude sur 14 sujets sains pour réaliser la tractographie du faisceau pyramidal, l'un des principaux tractus. Une analyse quantitative et qualitative des résultats a permis d'évaluer la reproductibilité de la méthode et des schémas d'acquisition et de vérifier la plausibilité anatomique des faisceaux obtenus. Les analyses qualitatives ont montré une bonne plausibilité anatomique. La reproductibilité de la méthode de tractographie a été évaluée à environ 65% en intra examen et à 30% uniquement en inter examen. Comparé aux différences constatées lors de la mesure de la reproductibilité inter examen, l'effet du schéma d'acquisition sur les résultats semble minime. Malgré sa faible reproductibilité, la tractographie cérébrale apporte des informations sur la position des tractus utiles pour la planification chirurgicale. Cette méthode doit donc être utilisée avec précaution et demande à être améliorée
Diffusion tensor magnetic resonance imaging (DTI) and fiber tracking provide unique qualitative and quantitative information to help in visualizing and studying fiber tract architecture in white matter. Nevertheless, only streamline tractography methods are available for clinical routine. However, the reliability of these methods within a clinical perspective has not been thoroughly evaluated. The aim of our study is to evaluate fiber tracking strategy in terms of acquisition schemes in conjunction with the algorithm which is commonly used in clinical practice (TEND: "Tensor deflection algorithm"). Our work first consisted in a systematic exploration of the main acquisition parameters in order to asses their effects on image quality for fiber tracking. Based on homogeneous phantom DTI data, this study allowed us to select several acquisition schemes according to image quality criterions and clinical constraints of time. Then, DTI acquisitions were performed on 14 healthy subjects and the TEND method was applied to trace on the pyramidal tract, on the major tract of human brain. Acquisition and fiber tracking reliability were evaluated both by qualitative and quantitative analysis. Qualitative analysis showed a good anatomic plausibility. Fiber tracking reproducibility was about 65% for intra exam and only 30% for inter exam. The observed differences in the fiber tracking results due to different acquisition schemes appear to be small relative to inter exam variability. Despite a weak reproducibility, fiber tracking provides usefull information on tract position for neurosurgical planning. Thus, this method has to be used very carefully and should be to be improved

CADASIL est une forme héréditaire, autosomique dominante, de maladie des petits vaisseaux cérébraux dans laquelle surviennent précocement des lésions de la substance blanche cérébrale qui progressent avec le temps, mais dont la nature histopathologique demeure très mal connue. La maladie est causée par des mutations très stéréotypées du récepteur Notch3. Une des signatures de CADASIL est la présence, dans les vaisseaux, d’une accumulation du domaine extracellulaire de NOTCH3 (Notch3ECD). Un faisceau d’arguments suggère que le processus pathogène de CADASIL résulte d’un effet toxique de ces dépôts de Notch3ECD, qui passerait par l’accumulation avec le NOTCH3ECD d’autres protéines de la matrice extracellulaire. Il a cependant été montré que des mutations CADASIL affectent les capacités de signalisation du récepteur, de manière constitutive ou avec le temps, ce qui a conduit à formuler l’hypothèse qu’une perte de fonction Notch3 pourrait également constituer un déterminant important du processus pathogène.Nous avons réalisé une analyse détaillée des lésions de la substance blanche dans un modèle murin de la maladie CADASIL obtenu par surexpression d’un allèle Notch3 avec la mutation R169C / R170C, qui en récapitule les stades précliniques (TgPACNotch3R169C). Ceci a permis de mettre en évidence aux stades précoces un oedème intramyélinique associé à une dégradation / décompaction de la myéline détectable en immunohistochimie dès l’âge de 6 mois. L’analyse de l’intégrité axonale au sein des lésions de la myéline suggère une perte secondaire. Une méthode de quantification semi-automatisée des débris myélinique a été élaborée.Nous avons ensuite testé l’hypothèse qu’une perte de fonction Notch3 pourrait constituer un déterminant majeur dans le processus pathogène de CADASIL. Nous avons pour cela identifié un set de gènes dont l’expression est sensible à la quantité de Notch3, capable de détecter une diminution de moitié de la dose de Notch3. La mesure de l’expression de ces gènes chez des souris Knock-in pour la mutation R170C, hétérozygotes ou homozygotes, a montré que l’activité Notch3 n’était pas diminuée dans ce modèle. Nous avons ensuite étudié l’impact de la suppression des copies endogènes de Notch3 sur les lésions de la substance blanche chez les souris TgPACNotch3R169C, qui n’apparaissent pas aggravées. Ces résultats plaident contre un effet hypomorphe commun à toutes les mutations CADASIL et suggèrent que les lésions de la substance blanche ne sont pas secondaires à un tel effet.Nous avons enfin étudié le rôle pathogène de l’excès de TIMP3 et vitronectine, deux protéines dont il a été démontré qu’elles s’accumulent précocement avec le NOTCH3ECD. En utilisant des approches d’interaction génétique (diminution et/ou augmentation de la quantité de TIMP3 et vitronectine chez les souris TgPACNotch3R169C), nous avons observé un effet différent de l’excès des deux protéines sur les anomalies de la réactivité cérébrovasculaire et celles de la substance blanche. En effet, la réduction de la quantité de vitronectine limite les lésions de la substance blanche sans effet sur la réactivité cérébrovasculaire alors que la réduction de TIMP3 corrige les anomalies vasculaires fonctionnelles sans effet sur la substance blanche. Ces résultats apportent la preuve de concept du rôle pathogène de l’accumulation des protéines TIMP3 et vitronectine dans le processus pathogène de CADASIL et remettent en question les dogmes faisant de l’hypoperfusion le facteur promoteur des lésions de la substance blanche dans la maladie
CADASIL is an autosomal dominant, hereditary, small vessel disease of the brain causing early and progressive white matter lesions. The histopathological characteristics of these lesions remain poorly known. The disease is caused by stereotyped mutations in the gene coding for the NOTCH3 receptor. One of CADASIL hallmarks is the presence in vessels of an abnormal accumulation of NOTCH3 extracellular domain (NOTCH3ECD). Data suggest that CADASIL pathophysiological process may be caused by a toxic effect resulting from NOTCH3ECD deposits, due to an abnormal recruitment of other extracellular matrix components. However, it has been shown that CADASIL mutations differentially affect Notch3 signaling, constitutively or progressively. The latter observations led scientists to propose the hypothesis that Notch3 loss of function may play an important role in CADASIL pathogenesis.We conducted a detailed white matter analysis in a CADASIL mouse model that overexpresses a Notch3 allele with the R169C/R170C mutation and that recapitulates the preclinical stages of the disease (TgPACNotch3R169C). In this model, we observed intramyelinic edema associated with myelin degradation / decompaction detectable by immunochemistry in the brain of mice as young as 6 months of age. Axonal integrity analysis in myelin lesions suggested that axonal loss may appear secondarily. A semi-quantitative method for the quantification of myelin debris has been developed.Next, we tested the hypothesis that Notch3 loss of function might play a key role in CADASIL pathophysiology. We first identified a set of genes that are sensitive to a reduction in Notch3 dosage by half. Quantification of these genes expression in both heterozygous and homozygous mice Knock-in for the R170C mutation showed that Notch3 activity was not lowered in this model. In addition, we analyzed the effect of a suppression of endogenous Notch3 copies on white matter lesions observed in TgPACNotch3R169C mice and observed no worsening of these lesions. Together these results suggest that hypomorphism is not a feature common to all CADASIL mutations, and that white matter lesions in CADASIL do no result from Notch3 loss of function.Finally, we studied the pathogenic effect of Timp3 and vitronectine accumulation, both proteins having been shown to accumulate with NOTCH3ECD early in the course of the disease. By the use of genetic interaction approaches (lowering and increase in Timp3 and vitronectine in TgPACNotch3R169C mice), we observed differential effects of the proteins on white matter lesions and cerebrovascular reactivity impairment. Indeed, vitronectine lowering improves white matter lesions without any effect on cerebrovascular reactivity while Timp3 diminution restores cerebrovascular reactivity without any effect on white matter lesions. These results provide proof of concept for the implication of TIMP3 and vitronectin excess in CADASIL pathogenesis and questions the dogma that make hypoperfusion the main determinant of white matter lesions in CADASIL

L'étude de la substance blanche superficielle (SBS) a souvent été laissée de côté car elle est difficile à accéder et très variable. Des méthodes d'acquisition de meilleure qualité et le développement de nouveaux outils d'analyse ont facilité son étude à partir de l'IRM de diffusion et la tractographie. La connectivité du cortex et son plissement sont fortement liés, en particulier pour les fibres en U qui contournent les sillons. Comme la morphologie des motifs du plissement est spécifique à chaque être humain, la configuration des fibres sous-jacentes devrait l'être aussi. Un pipeline pour démêler les différentes configurations des connexions de la SBS et pour caractériser leur relation avec d'autres structures a été conçu. Une méthode pour définir les faisceaux courts à partir de tractographies a d’abord été élaborée selon une approche hybride, en extrayant les fibres reliant deux régions d'intérêt puis en les regroupant en faisceaux reproductibles d'un sujet à l'autre. Une transformation affine fondée sur l’IRM T1 et une base de données de tractographie déterministe ont été utilisées. Cela a permis de générer un atlas des faisceaux du cerveau entier, utilisé pour segmenter les faisceaux de nouveaux sujets, afin de réaliser des études cliniques sur des connexions spécifiques. Cet atlas a été comparé à deux autres atlas publics afin d'évaluer la reproductibilité des faisceaux. Un grand nombre de faisceaux ont été trouvé similaires entre les trois atlas. La définition des faisceaux de la SBS n’étant pas encore consensuelle, une sur-segmentation peut être néanmoins observée d’un atlas à l’autre. Cependant, une plus grande granularité que celle de ces atlas est souhaitable pour étudier la variabilité de leurs configurations entre les individus. Le niveau de démêlage escompté a été obtenu en utilisant une ISOMAP, un algorithme de réduction de dimension, pour stratifier la population en fonction de la géométrie des fibres locales avant la définition des faisceaux. Pour chaque région étudiée, les fibres contournant un sulcus spécifique ont été ciblées et des ROI ont été sélectionnées en conséquence. Ces régions correspondent aux sillons central, temporal supérieur, cingulaire et au gyrus précentral. La méthode a été appliquée sur les données de tractographie probabiliste de 816/897 sujets de la base HCP. Pour chaque région, les fibres ont été extraites puis utilisées dans le calcul de l’ISOMAP, qui à son tour a été utilisé pour diviser la population en dix groupes. Dans chaque groupe, la méthode d'identification des faisceaux courts a été appliquée, afin d'obtenir des faisceaux reproductibles. Ceux-ci ont ensuite été automatiquement mis en correspondance avec ceux des autres groupes, sur la base d'une distance entre centroïdes. Un principe d'hystérésis a été utilisé pour récupérer certains faisceaux précédemment rejetés. Afin d'identifier les faisceaux à l'origine des différences reflétées par les dimensions de l'ISOMAP, une distance «faisceau à tractogramme» pour chaque paire de sujets a été corrélée à leur position dans l’ISOMAP. Une corrélation élevée a été observée entre les premières dimensions de l’ISOMAP fondée sur les fibres et de celle fondée sur la morphologie des sillons. Les faisceaux contribuant à cette dimension de l’ISOMAP montrent des transitions morphologiques cohérentes, et sont situés dans des zones où le sillon présente également des transitions de forme. De plus, les changements des faisceaux sont également spatialement corrélés aux changements des activations fonctionnelles. Ces résultats prouvent le lien entre le câblage cérébral et le plissement cortical. De plus, ils montrent qu'une délimitation plus fine des faisceaux permet de voir des différences qui, la plupart du temps, sont brouillées en raison du mélange des configurations
The study of superficial white matter (SWM) has often been left aside, mainly because of its high variability. Higher quality acquisition methods and the development of new analysis tools have facilitated the study of SWM from diffusion MRI and tractography. Brain connectivity and cortical folding pattern must be strongly related, especially for short U-fibers, which circumvent the folds. As the folding patterns morphology is specific to each human being, so should be the underlying fibers configuration. In this work we created a pipeline to disentangle the short white matter connections into their different configurations and to characterize their relation with other structures.First a method to delineate short bundles from a tractography set was built using a hybrid approach, by extracting fibers connecting two cortical regions of interest (ROIs) (incorporating anatomical information) and then clustering them into bundles (considering their shape), reproducible across subjects. Subjects were aligned by a T1-based affine transformation and a deterministic tractography database (79 subjects) was used. This generated a whole brain streamline bundle atlas, which allows distance-based segmentation of the bundles in new subjects, in order to perform clinical studies over specific connections. The bundles obtained were compared against other two publicly available atlases (using alternative non-linear alignment across subjects), to evaluate their reproducibility given different methods and databases. A non-negligible number of bundles were found similar among the three atlases. As SWM bundle definition is still a subjective matter, over-segmentation can nevertheless occur. However, even greater granularity is required when aiming to classify the different bundle configurations. This level of disentanglement was achieved by an ISOMAP dimensionality reduction algorithm. It aimed to stratify the population based on their fibers using geometrical changes across subjects. For each region under study, the fibers surrounding a specific sulcus were targeted and therefore the ROIs were selected accordingly. These regions are: central sulcus, superior temporal sulcus, cingulate sulcus and precentral gyrus. The method was applied over 816/897 subjects of the S900 release of the HCP database and a preprocessed probabilistic tractography database. For each region the fibers were extracted, sampled and then used in the ISOMAP computation, which in turn was employed to split the population in ten groups. In each group a refined version of a short bundle identification method was applied, in order to obtain reproducible bundles. These were then automatically matched with their corresponding ones in the other groups, based on a centroid fiber distance. A Hysteresis principle was used to recover missing bundles (previously discarded) in each group. In order to identify the bundles driving the differences reflected on each ISOMAP dimension, the correlation of the fibers geometry with the subjects ISOMAP values was performed, by using a “bundle to tractogram” distance for each pair of subjects. The fiber-based ISOMAP values were also compared to a sulcus-based ones, obtaining a high correlation for the first dimension. The bundles showing correlation with the ISOMAP values show coherent morphological transitions along the groups, and are located in areas where the sulcus also exhibits differences in shape. Moreover, the bundles are also spatially correlated to changes in functional activations. These results prove the link between the brain wiring and the cortical folding pattern. Moreover, they evidence that a finer delineation of the bundles allow the detection of differences that most of the time are blurred out due to the mixing of configurations

L'imagerie par tenseur de diffusion (DTI) est une technique qui permet d'étudier l'organisation et l'état structurel des faisceaux de substance blanche. L'étude de l'intégrité des faisceaux peut aider à comprendre et à déterminer la sévérité du pronostic des patients après un accident ischémique cérébral (AIC). Dans cette thèse, je présente deux études ; dans la première nous avons comparé les résultats obtenus à partir d'un template du faisceau Corticospinal (FCS) à ceux obtenus par la tractographie chez des sujets sains et des patients post-AIC. Dans les deux groupes, les valeurs de la fraction d'anisotropie (FA) obtenues avec la tractographie étaient plus élevées que celles du template. Cependant, chez les patients, les deux méthodes ont détecté une diminution des valeurs de FA du FCS ipsilésionnel, qui était corrélée aux scores moteurs, mais les valeurs de FA obtenues avec le template étaient mieux corrélées avec le signal BOLD généré par la main parétique. La deuxième étude cherchait à savoir si la sévérité de l'aphasie post-AIC pouvait être corrélée à l'atteinte de certaines régions de la substance blanche. L'analyse voxel à voxel a permis d'identifier une zone située à l'intersection des voies dorsale et ventrale du langage, au-dessous de la jonction temporo-pariétale (JTP) gauche. La gravité des dommages dans cette région, évaluée par les valeurs de la FA, était mieux corrélée aux déficits phasiques que le volume de l'infarctus. Dans cette thèse, nous avons trouvé que, après un AIC, l'atteinte du FCS est un bon prédicteur de la sévérité du déficit moteur et celle d'une région localisée au-dessous de la JTP gauche, est un bon prédicteur de la sévérité de l'aphasie.

Jusqu'ici, l'IRMc a montré ses limites quant au suivi de la sclérose en plaques (SEP) en ne retrouvant pas de corrélation entre la charge lésionnelle visible sur les images IRM et le score clinique EDSS définissant la gravité du handicap d'un patient atteint de SEP. L'imagerie tensorielle de diffusion (ITD), en quantifiant la diffusion moyenne de l'eau et le degré d'anisotropie des tissus caractérisé par la fraction d'anisotropie dans le système nerveux central, apporte des informations in vivo sur les modifications physiopathologiques de la SEP. Mais jusqu'à présent, aucun marqueur ne permet de prévoir avec certitude l'évolution de la pathologie. Ainsi, des marqueurs robustes qui décriraient le processus de la maladie sans conteste afin d'améliorer la compréhension physiopathologique de la SEP et d'établir un pronostic seraient d'utilité. L'objectif de cette thèse a été de mener une étude par ITD dans la SBAN et la SG de patients atteints de SEP de forme rémittente en employant de nouveaux indices mathématiques : le Skewness (S) et le Kurtosis (K) et d'en comparer l'intérêt par rapport aux quantifications d'histogrammes habituellement utilisés position du pic et hauteur du pic. D'un point de vue méthodologique, les résultats d'une première étude à court terme : 3 mois ont montré que l'indice S reflèterait une dégradation significative de la SG sur cette courte période alors qu'aucune évolution clinique n'est mesurable. Un groupe de volontaires sains n'a pas montré de telles modifications. .
Until now, cMRI have shown limitations about the management of multiple sclerosis (MS) because there is not correlation between lesion load visible on MRI images and clinical score EDSS that defines the severity of handicap of a patient with multiple sclerosis. The diffusion tensor imaging (DTI), by quantifying mean diffusivity of water and the degree of anisotropy of tissues characterized by fractional anisotropy in the central nervous system, gives in vivo information about physiopathological modifications of MS. But to this day, no marker can predict with certitude the evolution of pathology. Hence, robust markers that may surely describe the disease process are needed in order to improve the physiopathological comprehension of MS and establish a prognostic. The objective of this thesis was to realise a DTI study in NAWM and GM of patients with remitting-relapsing multiple sclerosis by using new mathematic indices: the Skewness (S) and the Kurtosis (K) and compare them with usual histograms quantifications: peak position and peak height. From a methodological point of view, the results of a first short term study: 3 months have shown that whereas there was not clinical evolution, the S index may reflect a significant alteration of GM over this short period. A group of healthy subjects did not show such modifications. The modifications of S, if the clinical evolution was confirmed, may be a marker of the disease evolution before repercussion on clinical score EDSS. .

Les fibres d’association courtes (fibres en U) de la substance blanche connectent des territoires corticaux situés dans des gyri adjacents. L’estimation in vivo de l’extension spatiale de ces fibres requiert des données IRM pondérées en diffusion (IRMd) à résolution spatiale et angulaire élevée afin de limiter l’effet du volume partiel à l’interface cortex/substance blanche et de capturer la complexité des configurations de fibres de la matière blanche superficielle. De telles données nécessitent des méthodes de prétraitement adaptées. De plus, l’étude quantitative de la connectivité de ces fibres nécessite la mise en place de stratégies avancées de tractographie et de filtrage des tractogrammes obtenus. Dans ce cadre, nous avons développé Diffuse (https://github.com/MecaLab/Brainvisa-Diffuse), une boîte à outil dédiée au traitement des données IRMd qui interface les méthodes de l’état de l’art de prétraitement, modélisation locale et d’estimation de la trajectoires des fibres par tractographie. En nous appuyant sur Diffuse, nous avons quantifié l’impact de six chaînes de correction des artéfacts classiquement utilisées en traitement des données IRMd sur les étapes ultérieures de modélisation locale et de tractographie (Brun et al. 2019). La deuxième contribution de ce thèse propose de décrire la connectivité des fibres en U d’un sillon en définissant un nouvel espace de représentation continu (Pron et al. 2018). Cet espace a été utilisé pour caractériser la connectivité anatomique des fibres d’association courtes du sillon central de 100 sujets droitiers issus de la base de données IRM de haute qualité du Human Connectome Project
Short association fibres (U-shaped fibres) of the white matter connect cortical territories located in adjacent gyri. In vivo estimation of the spatial extent of these fibres requires diffusion-weighted MRI data (dMRI) with high spatial and angular resolution to limit the effect of partial volume at the cortex/white substance interface and to capture the complexity of the fibre patterns. Such data require appropriate pre-processing methods. In addition, the quantitative study of the connectivity of these fibres requires the implementation of advanced tractography and filtering strategies for the tractograms obtained. In this context, we have developed Diffuse (https://github.com/MecaLab/Brainvisa-Diffuse), a toolbox dedicated to dMRI data processing that interfaces state-of-the-art methods for pre-treatment, local modelling and estimation of fibre trajectories by tractography. Using Diffuse, we quantified the impact of six artefact correction chains typically used in dMRI data processing on subsequent local modelling and tractography steps (Brun et al. 2019). The second contribution to this thesis proposes to describe the connectivity of the U-shaped fibres of a sulcus by defining a new continuous representation space (Pron et al. 2018). This space was used to characterize the anatomical connectivity of the short association fibers of the central sulcus of 100 right-handed subjects from the Human Connectome Project's high-quality MRI database

La leucomalacie periventriculaire est l’une des causes principales d’infirmité motrice cérébrale chez le nouveau-nés prématurés. Notre hypothèse est qu’une inflammation maternelle sensibilise le cerveau immature à des lésions de la substance blanche (SB) et neuronales excitotoxiques. Afin de la tester, des rates Sprague Dawley ont reçu de LPS d’E.coli à 19 et 20 jours de gestation. Les rates témoins ont reçu des injections de PBS. Les rats nouveau-nés ont reçu d’iboténate à P4 puis sacrifiés à P5 et P9. Dans le groupe LPS vs temoin, nous avons montré une aggravation des lésions de la substance blanche caractérisées par une activation microgliale, hypomyélinisation et astrogliose. Une diminution des neurones GABAergiques et dopaminergiques était associée aux lésions de la SB. Nous avons montré une diminution de la liaison des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 aux ligands spécifiques. Le LPS potentialise les effets de l’Ibo en majorant les lésions cérébrales macroscopiques et diffuses
The periventricular leucomalacia is one of the main causes of cerebral palsy in premature infants. This disorder desease is multifactorial. Our hypothesis is that maternal inflammation sensitizes the immature brain to white matter (WM) and neuronal excitotoxic lesions. To test it, Sprague Dawley rats received LPS E. Coli at 19 and 20 days of gestation. The female control have received injections of PBS. The newborn rats received iboténate at P4 and then sacrificed at P5 and P9. In LPS groups vs control groups, immunohistochemical study showed an aggravation of histological lesions of the WM characterized by microglial activation, a hypomyelinisation and astrogliose. A decrease in GABAergic neurons and dopaminergic neurons were associated with WM lesions. Autoradiographic studies also showed a decrease of dopaminergic receptors D1 and D2 binding specific ligands. In this study, we showed that the LPS potentiates the effects of the Ibo by increasing macroscopic and diffuse brain injury

L'imagerie en tenseur de diffusion (DTI) est basée sur la mesure de la mobilité des molécules d'eau permettant l'analyse de la microarchitecture du tissu cérébral. Le trajet des fibres blanches peut être alors reconstruit par des méthodes de tractographie déterministes basées sur la direction principale de la diffusion. Toutefois elle repose sur des outils mathématiques complexes donnant un regard indirect sur les structures anatomiques, et sa validation est un enjeu majeur. Notre objectif a été de concevoir un objet-Test (OT) tri-Dimensionnel permettant la validation de la diffusion dans des faisceaux de fibres imitant l'organisation cérébrale. Cet OT se compose de trois modules: BOITE, SOLUTION, FIBRE réalisés en impression 3D. Il se compose de solutions de glucose et de fibres de dyneema orientées dans les trois orientations de l’espace. Nous nous sommes intéressés au développement d'une méthode de contrôle qualité des mesures quantitatives de diffusion dans le module SOLUTION
Diffusion Tensor Imaging (DTI) is based on the measurement of water diffusion mobility in order to investigate brain microarchitecture and white fiber connectivity. The trajectory of white fibers bundles can be reconstructed by deterministic tractography methods depending on the principal direction of diffusion in tissu. However, tractography consist to complex mathematical algorithms reflecting an indirect visualization of white fibers. Our goal consisted to design a 3D phantom which imitates brain's diffusion properties, offering different degrees of diffusion mobility and imitating the organization of brain fibers. The phantom consists of three components 3D-Printing: BOX, SOLUTION, FIBER. The phantom was composed of various glucose solutions and dyneema synthetical fibers organized in all 3 directions. We developed a quality control of quantitative measurements for the SOLUTION's component. We have lead a comparison of fibers reconstruction between tractography and ground truth in FIBER's component. Results show that : ADC values were ranged on those brain values with glucose solutions; FA

Les accidents vasculaires cérébraux sont la première cause de handicap non traumatique, et la deuxième cause de démence en France. Outre les facteurs de risque démographiques et les facteurs liés à la lésion elle-même, le parenchyme cérébral en dehors de la lésion aurait un rôle dans la récupération. Les biomarqueurs radiologiques les plus couramment décrits sont les hypersignaux de la substance blanche (HSB) et l’atrophie cérébrale. L’objectif du travail était d’évaluer l’influence de ces biomarqueurs avec des mesures quantitatives objectives sur le pronostic à un an d’un infarctus cérébral, et d’évaluer l’influence d’autres biomarqueurs moins fréquemment rapportés. Les sujets recrutés étaient ceux de l’étude « Brain Before Stroke », une étude prospective monocentrique menée au Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux. Les principaux critères d’inclusion étaient des sujets âgés de plus de 18 ans, ayant présenté un infarctus cérébral supra-tentoriel, sans handicap neurologique ni démence antérieurs. Les patients ont bénéficié d’une évaluation clinique comprenant des scores cognitifs, thymiques, de l’équilibre et fonctionnels, et ont été suivis pendant un an. Une IRM cérébrale 3 Tesla multimodale a été réalisée à la phase initiale. Quatre biomarqueurs ont été analysés : le volume cortical, l’intégrité de la substance d’apparence normale sur les séquences de tenseur de diffusion (fraction d’anisotropie, diffusivité moyenne, axiale et radiale), les microinfarctus cérébraux (MIC) corticaux et les biomarqueurs d’angiopathie amyloïde cérébrale. Cent soixante et onze à 207 patients ont été inclus dans les analyses (âge moyen 65 à 66 ans ± 13 à 14). Les patients avec les moins bonnes performances cognitives à la phase initiale se sont le plus améliorés à trois mois. En utilisant une méthode d’analyse basée sur l’intensité de voxels à voxels, ces patients avaient de plus petits volumes corticaux dans les régions fronto-temporales. La sévérité des HSB était associée à l’évolution des fonctions cognitives globales et exécutives. L’intégrité de la substance blanche d’apparence normale dans des régions diffuses était associée au pronostic fonctionnel à un an. Le nombre de MIC corticaux détectés visuellement était associé à un ralentissement de la récupération de la vitesse psychomotrice. La présence de sidérose corticale superficielle était associée à un ralentissement de la récupération des fonctions attentionnelles. En conclusion, la détection de biomarqueurs radiologiques dès la phase aiguë d’un infarctus cérébral permet d’identifier les patients à risque de récupération plus lente à un an et de plus grande vulnérabilité cognitive
Stroke is the first cause of non-traumatic disability, and the second cause of dementia in France. Demographic factors and the characteristics of the stroke lesion are well-known risk factors of post-stroke disability. However, the cerebral parenchyma surrounding stroke might also have a role in the outcome. White matter hyperintensities (WMH) and cerebral atrophy are the radiological biomarkers more usually reported. The aim of the work was to evaluate the influence of cortical atrophy using quantitative tool, and of other new radiological biomarkers in post-ischemic stroke outcome. Study population was recruited from the “Brain Before Stroke” study, a prospective and monocentric study conducted at the Bordeaux University Hospital. The main inclusion criteria were an age > 18 years old, and the diagnosis of an acute ischemic supra-tentorial stroke in subjects free from pre-stroke neurological disability or dementia. A clinical assessment was performed, including cognitive, mood, gait and global functional tests, and patients were followed over one year. A multimodal brain 3 Tesla MRI was performed at baseline. Four biomarkers were analyzed: the cortical volume, the integrity of normal appearing white matter using diffusion tensor imaging, cortical cerebral microinfarcts (CMI), and cerebral amyloid angiopathy biomarkers. One hundred seventy-one to 207 patients were included in the analyses (mean age 65 to 66 ± 13 to 14). The patients with worse performances at baseline had the best improvement at three months. Using a voxel-based morphometry approach, these patients had lower cortical volumes in fronto-temporal regions. The severity of WMH was associated with changes in global cognition scores, and executive functions. Normal appearing white matter integrity in widespread regions was associated with one-year global functional outcome. The number of cortical CMI visually detected was associated with a slowdown improvement of psychomotor speed. The presence of superficial cortical siderosis was associated with a slowdown of attentional functions improvement. To conclude, the detection of radiological biomarkers early after an ischemic stroke enables the identification of patients with a higher risk of a slowdown recovery after one year, and with higher cognitive vulnerability

La validation des algorithmes de tractographie et l’optimisation des paramètres choisis en référence à une vérité terrain, sont primordiales avant l’utilisation de ces méthodes en routine clinique. D’une part, nous présentons une méthode de comparaison quantitative de reconstructions issues de la tractographie à celles reconstruites depuis la dissection par un scanner laser. Cette comparaison permet d’évaluer les reconstructions de différents modèles et algorithmes de tractographie (déterministe, probabiliste) en les confrontant à une vérité terrain acquise par le scanner laser (surfaces triangulées). La transformation des données sous des formats communs était nécessaire avant leur comparaison quantitative. Deux méthodes de comparaison, surface-surface et volume-volume ont été proposées. D’autre part, nous présentons une méthode d’optimisation par algorithme génétique (AG), des paramètres de tractographie déterministe. L’AG est un algorithme itératif d’optimisation basé sur la sélection naturelle, il est capable d’optimiser des problèmes complexes ayant plusieurs paramètres. Etant donné la vérité terrain d’un faisceau, l’AG se propose de trouver le jeu de paramètres optimal donnant le meilleur résultat de tractographie. Les méthodes de comparaisons et d’optimisation ont été appliquées à un faisceau d’objet test puis à deux faisceaux disséqués à partir d’un cerveau humain post mortem après acquisitions IRM et scanner laser
Tractography validation and optimization of tracking parameters against a ground truth are mandatory before a large clinical use. First, we present a method to quantitatively compare tractography reconstructions to a ground truth derived from laser scanner acquisitions of dissected specimens. This comparison allows evaluation of multiple models and tractography approaches (deterministic, probabilistic…). The ground truth used for this comparison was acquired from dissected specimens using a surface laser scanner, which produces triangulated surface meshes. Data transformation to a common format was necessary before quantitative comparisons. Two comparison methods were proposed, surface-to-surface and volume-to-volume. Second, we propose a method for automatic optimization of deterministic tractography parameters using a genetic algorithm (GA). The GA is an iterative optimization algorithm based on natural selection, which is able to optimize complex problems having several parameters. For a given ground truth fasciculus, the GA was expected to find the set of tractography parameters producing the best tractography result according to the ground truth. The comparison and optimization methods were applied to a synthetic bundle derived from a phantom and to two dissected white matter tracts of a human post mortem brain

L'IRM de diffusion (IRMd) est une modalité d'imagerie qui permet d'étudier in vivo la structure des faisceaux de la substance blanche grâce à la caractérisation des propriétés de diffusion des molécules d'eau dans le cerveau. Les travaux de cette thèse se sont concentrés sur la comparaison de groupes d'individus en IRMd. Le but est d'identifier les zones de la substance blanche dont les propriétés structurelles sont statistiquement différentes entre les deux populations ou significativement corrélées avec certaines variables explicatives. L’enjeu est de pouvoir localiser et caractériser les lésions causées par une pathologie et de comprendre les mécanismes sous-jacents. Pour ce faire, nous avons proposé dans cette thèse des méthodes d'analyse basées voxel reposant sur le Modèle Linéaire Général (MLG) et ses extensions multivariées et sur des variétés, qui permettent d'effectuer des tests statistiques intégrant explicitement des variables explicatives. En IRMd, la diffusion des molécules d'eau peut être modélisée par un tenseur d'ordre deux représenté par une matrice symétrique définie-positive de dimension trois. La principale contribution de cette thèse a été de montrer la plus-value de considérer, dans le MLG, l'information complète du tenseur par rapport à un unique descripteur scalaire caractérisant la diffusion (fraction d’anisotropie ou diffusion moyenne), comme cela est généralement fait dans les études en neuro-imagerie. Plusieurs stratégies d’extension du MLG aux tenseurs ont été comparées, que ce soit en termes d’hypothèse statistique (homoscédasticité vs hétéroscédasticité), de métrique utilisée pour l’estimation des paramètres (Euclidienne, Log-Euclidienne et Riemannienne), ou de prise en compte de l’information du voisinage spatial. Nous avons également étudié l'influence de certains prétraitements comme le filtrage et le recalage. Enfin, nous avons proposé une méthode de caractérisation des zones détectées afin d’en faciliter l’interprétation physiopathologique. Les validations ont été menées sur données synthétiques ainsi que sur une base d’images issues d’une cohorte de patients atteints de Neuromyélite optique de Devic
Diffusion Tensor MRI (DT-MRI) is an imaging modality that allows to study in vivo the structure of white matter fibers through the characterization of diffusion properties of water molecules in the brain. This work focused on group comparison in DT-MRI. The aim is to identify white matter regions whose structural properties are statistically different between two populations or significantly correlated with some explanatory variables. The challenge is to locate and characterize lesions caused by a disease and to understand the underlying mechanisms. To this end, we proposed several voxel-based strategies that rely on the General Linear Model (GLM) and its multivariate and manifold-based extensions, to perform statistical tests that explicitly incorporate explanatory variables. In DT-MRI, diffusion of water molecules can be modeled by a second order tensor represented by a three dimensional symmetric and positive definite matrix. The main contribution of this thesis was to demonstrate the added value of considering the full tensor information as compared to a single scalar index characterizing some diffusion properties (fractional anisotropy or mean diffusion) in the GLM, as it is usually done in neuroimaging studies. Several strategies for extending the GLM to tensor were compared, either in terms of statistical hypothesis (homoscedasticity vs heteroscedasticity), or metrics used for parameter estimation (Euclidean, Log-Euclidean and Riemannian), or the way to take into account the spatial neighborhood information. We also studied the influence of some pre-processing such as filtering and registration. Finally, we proposed a method for characterizing the detected regions in order to facilitate their physiopathological interpretation. Validations have been conducted on synthetic data as well as on a cohort of patients suffering from Neuromyelitis Optica

La prévalence de changements cérébraux pathologiques dans la population âgée est très élevée, même chez des individus en bonne santé et pleinement autonomes. L’accumulation anormale de la protéine bêta-amyloïde (A), un biomarqueur-clé de la maladie d’Alzheimer (MA), et les hypersignaux de la substance blanche (HSB), qui sont des lésions des petits vaisseaux cérébraux de la substance blanche, sont parmi les pathologies cérébrales liées à l’âge les plus répandues. Un ensemble de preuves scientifiques s’appuyant sur des données neuropathologiques, neuropsychologiques et d’imagerie cérébrale suggère que les personnes âgées cognitivement normales ayant une charge lésionnelle cérébrale importante présentent un déclin cognitif accentué. Ainsi, les changements neuropathologiques chez les aînés en bonne santé sont particulièrement intéressants, car ils constituent des cibles thérapeutiques prometteuses et pourraient contribuer au dépistage précoce de la MA. Cette thèse avait pour but d’examiner les associations entre la charge A, les HSB et l’épaisseur corticale à travers différents domaines de la cognition dans une cohorte de 104 personnes âgées cognitivement normales, en tenant compte de l’âge, du sexe et du niveau d’éducation. Tous les participants ont été soumis à une évaluation neuropsychologique détaillée, ainsi qu’à des examens en résonance magnétique (IRM) structurelle et en tomographie par émission de positons (TEP) avec le Pittsburgh Compound B (PIB). La sévérité des HSB a été quantifiée avec l’échelle Age-Related White Matter Changes (ARWMC). Mis ensemble, les résultats des deux articles empiriques composant cette thèse font ressortir des effets indépendants et additifs de la charge A et du volume de l’hippocampe droit sur la mémoire épisodique, de sorte qu’une pathologie A élevée et un volume plus faible prédisaient des performances moindres. La charge A et les HSB contribuaient de façon additive à une mémoire de travail diminuée et exerçaient des effets délétères synergiques sur la flexibilité mentale et l’attention. Les HSB étaient négativement associés au langage, dont ils étaient le plus important prédicteur. À l’inverse, ni les dépôts A ni les HSB n’étaient corrélés à la mémoire sémantique, la vitesse de traitement de l’information et les fonctions visuospatiales. Dans l’article 1, nous avons démontré que le déclin lié à l’âge au niveau de la mémoire épisodique, la mémoire de travail, la flexibilité mentale et le langage était entièrement médié par le degré de pathologie cérébrale. Dans l’article 2, nous avons démontré qu’il n’y avait pas d’association positive entre les cartes d’épaisseur corticale et les fonctions cognitives, à l’exception de la mémoire sémantique. En outre, la charge A, les HSB et les mesures d’IRM structurelle étaient indépendants les uns des autres, appuyant plutôt la notion de trajectoires physiopathologiques distinctes. Un résultat important de l’article 2 était la relation positive entre la mémoire sémantique et l’épaisseur corticale dans le lobe temporal antérieur (LTA), une région connue pour son rôle unique dans l’intégration des connaissances sémantiques à un niveau transmodal. Les résultats de cette thèse mettent en lumière le rôle médiateur de pathologies cérébrales prévalentes, soit la charge A et les HSB, dans le vieillissement cognitif, et suggèrent que celles-ci induisent des changements cognitifs par le biais de mécanismes physiopathologiques autres que l’atrophie cérébrale. Sur le plan clinique, nos travaux soulignent la pertinence de diversifier les outils d’évaluation utilisés pour le dépistage des troubles cognitifs chez la personne âgée, avec un accent particulier sur la mémoire sémantique.
Compelling evidence shows that pathological changes are highly prevalent in the aging brain, even in otherwise healthy individuals who remain fully functional. Among the most common age-related brain lesions are the abnormal deposition of beta-amyloid (A) peptide, a well-known hallmark of Alzheimer’s disease (AD), and white matter hyperintensities (WMH), which are regarded as a radiological marker of cerebral small vessel disease. Converging evidence from neuropathological, neuropsychological and neuroimaging data suggests that normal older adults harboring high levels of brain pathology exhibit exacerbated cognitive decline. Thus, neuropathological changes in healthy elderly people deserve particular attention as they are potential targets for early intervention and might contribute to the early identification of AD. This thesis sought to examine the associations between Aβ burden, WMH, cortical thickness and cognitive performances across multiple domains in a cohort of 104 cognitively normal older adults, while accounting for age, sex and years of formal education. All participants underwent an extensive neuropsychological assessment along with structural magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET) with Pittsburgh Compound B (PIB). WMH severity was assessed using the age-related white matter changes (ARWMC) scale. Combined findings from the two empirical articles making up this thesis demonstrate independent, additive effects of A burden and right hippocampal volume on episodic memory whereby increased A deposition and reduced volume predict decreased performance. A burden and WMH contributed additively to poorer working memory and exerted deleterious synergistic effects on mental flexibility and attention. WMH was the most important predictor of linguistic abilities with higher lesion severity being associated with worse performances on language tasks. Conversely, neither A deposition nor WMH were correlated with semantic memory, processing speed and visuospatial abilities. In article 1, we demonstrated that age-dependent decline in episodic memory, working memory, mental flexibility and language was fully mediated by the extent of brain pathology. In article 2, cognition was not found to be positively associated with cortical thickness in the vertex-wise analyses, except for the domain of semantic memory. Furthermore, A burden, WMH and structural MRI measures were independent of one another, supporting the notion of distinct pathophysiological pathways. A notable finding of article 2 was that thinner cortical thickness in the left anterior temporal lobe (ATL) predicted poorer semantic memory, which is coherent with the role of the ATL in heteromodal semantic processing. The results presented in this thesis shed light on the role of prevalent brain pathologies, namely A burden and WMH, in driving age-related cognitive changes, and suggest that these changes can occur through pathways that are distinct from brain atrophy. Clinically speaking, this work lends support for the inclusion of a wider array of measures to routine screening for cognitive impairment in older adults, with an emphasis on semantic memory.