Academic literature on the topic 'Syndrome de repolarisation précoce'

New concepts regarding early repolarisation syndrome are presented. Genetics and epidemiology data, as well as new evidence on the potential clinical significance of early repolarisation patterns, are discussed.

Nous exposons une nouvelle méthode pour l'analyse et la quantification des modifications de la phase de repolarisation du signal électrocardiographique. Notre. Approche repose sur une comparaison optimale d images filaires spatio-temporelles successives décrivant le parcours de l'extrémité du vecteur champ électrique cardiaque d'un même sujet enregistré de façon répétée à quelques secondes ou à quelques mois d'intervalle. Elle consiste à superposer de manière optimale les différentes ondes T dans un espace 30 lié à l'inertie des boucles en procédant alternativement à une série de transformations géométriques et à des resynchronisations temporelles jusqu'à obtenir la convergence des algorithmes d'optimisation sous contrainte que nous avons développés. Le critère d'optimisation est la minimisation de l'écart quadratique entre les deux tracés. Cette méthode nous permet de quantifier de manière très précise les modifications de la structure spatio-temporelle des ondes T et les variations de la durée de l'intervalle QT en éliminant les facteurs d'origine extra cardiaque qui habituellement perturbent la précision des mesures. Partant de ces mesures, nous avons ensuite identifié par des techniques de régression sur une population de sujets normaux la loi de variation de T en fonction de l'inverse de la fréquence cardiaque RR et nous avons déterminé le meilleur modèle prédictif qui représente l'intervalle QT en fonction de RR. La mise en œuvre de nos algorithmes a abouti à la réalisation d'un logiciel inclus dans le système CAVIAR. Nous rapportons diverses évaluations de ce logiciel, en particulier dans le domaine de la pharmacologie pré-clinique<br>We present a new methodology for the analysis and the quantitative assessment of changes in the re-polarisation phase of electrocardiograms. Our approach is based on an optimal comparison of the successive spatio-temporal ECG images described by the extremity of the electrical field vector of the heart of a same patient recorded at a few seconds or at a few months interval. This method consists in first mapping the T waves into a 3-Dimensional orthogonal reference system which is defined by the inertia axes of the loops, and thus is independent of the position of the heart in the thorax. Theo an optimized spatio-temporal superimposition of the two ECG loops to be compared is iteratively performed according to an heuristically-driven algorithm alternating geometrical transformations and temporal resynchronizations, aimed at minimizing the mean quadratic deviation between the two T loops. This design allows to very precisely quantify the serial changes in the spatio-temporal structure of the T wave and in the QT interval duration, by overcoming the extra-cardiac beat-to-beat variability which usually disturbs the accuracy of the measurements. As a result, we have develop new linear predictive models of the variations of the T interval in function of the heart-rate variability, on a learning data-set composed of 720 healthy subjects recorded at a few months interval. The methods we resent are now art of the CAVIAR serial ECG analysis system and have been evaluated on various populations, especially in the field of pharmacological drug trials

Le ventricule droit (VD), et notamment l’infundibulum pulmonaire, est l’origine anatomique de troubles du rythme ventriculaire en conditions idiopathiques ou pathologiques. La raison et les mécanismes par lesquels le VD apparait comme une origine préférentielle de ces arythmies, demeurent mal compris. Dans ce contexte, le rôle potentiel du substrat de repolarisation dans l’arythmogénicité de la région a été étudié. Ce substrat a été caractérisé fonctionnellement par cartographie optique de l’activité électrique de VD porcins isolés et perfusés, et sur le plan moléculaire par western blot. Les principaux courants impliqués dans les phases 2 et 3 du potentiel d’action ventriculaire, ICaL, IKr, IKs, ont été pharmacologiquement modulés afin d’étudier leur implication dans la repolarisation du VD, son hétérogénéité, ainsi que son arythmogénicité. La repolarisation du VD a également été caractérisée dans une situation d’activation des courants IK-ATP. Des mutations associées à ces courants ont été identifiées dans le syndrome de Brugada et le syndrome de repolarisation précoce, caractérisés par un risque arythmique pouvant conduire à la mort subite cardiaque, et dont le VD est fréquemment la source.La caractérisation de la repolarisation du VD en condition basale montrait des signatures électrophysiologiques locales de durées de potentiels d’action et d’activation. Ces signatures locales, persistant (mais sensibles) aux modulations électrotoniques, conditionnaient la repolarisation du VD et son hétérogénéité. Les adaptations différentielles régionales à l’augmentation de la fréquence de stimulation, suggéraient une contribution relative d’IKr et d’IKs à la durée du potentiel d’action, propre à chaque région.La modulation des courants ICaL, IKr et IKs, montrait que la contribution d’ICaL était homogène dans le VD, alors qu’IKr et IKs semblaient contribuer aux signatures régionales de durée des potentiels d’action. Certains des effets observés lors des études fonctionnelles corrélaient avec des expressions différentielles des sous-unités α formatrices de canaux responsables de ces courants. Enfin, bien que l’altération de toutes les conductances allongeait la durée du potentiel d’action et rendait la repolarisation hétérogène, seule l’activation d’ICaL rendait les VD hautement susceptibles au développement d’arythmies.Dans un autre contexte, la modulation des courants IK-ATP montrait que les canaux contenant SUR2A, contribuaient majoritairement à cette conductance ionique dans le VD porcin. La modulation des canaux liés à SUR2A produisait des effets différentiels entre les surfaces et les régions, augmentant significativement les hétérogénéités de repolarisation. Les signatures régionales observées entre l’infundibulum du VD et sa paroi libre dans l’épicarde étaient par ailleurs retrouvées sur les potentiels d’action de cardiomyocytes isolés à partir de ces régions. La réaction plus précoce de l’endocarde par rapport à l’épicarde avait aussi été observée sur un VD isolé humain. Dans tous les cas, le phénotype des expressions intrinsèques locales des Kir6.x et SURx composant les canaux responsables d’IK-ATP semblait impliqué dans les effets différentiels fonctionnels observés sur les VD. Enfin, activer préférentiellement les canaux contenant SUR2A était particulièrement arythmogène, probablement sous l’effet de la contribution intrinsèque différentielle régionale des courants IK-ATP médiés par cette sous-unité.Ensemble, ces travaux montrent que le VD est une structure complexe, formée de régions distinctes possédant des propriétés intrinsèques d’expression protéiques responsables de leur signature électrophysiologique. Ces signatures locales associées à la structure du tissu semblent contribuer à a une repolarisation homogène en condition physiologique mais contribuent probablement à rendre la repolarisation hétérogène lors de séquences d’activations anormales, ou lorsque des conductances de la repolarisation sont altérées<br>The right ventricle (RV) and more specifically the RV outflow tract, is a common anatomical origin of ventricular arrhythmias under both idiopathic and pathological conditions. Mechanisms associated with this preferential origin are unclear. In this context, the potential contribution of a specific and heterogeneous RV repolarization substrate to the region’s arrhythmogenicity was investigated. At the functional level, this substrate was characterized by optically mapping the electrical activity of perfused isolated healthy pig RVs and was characterized at the molecular level by western blotting. The main currents involved in phase 2 and 3 of the ventricular action potential, ICaL, IKr, IKs, were pharmacologically modulated to assess their respective contribution to RV repolarization, its heterogeneity and RV arrhythmogenicity. RV repolarization was also characterized in the context of IK-ATP current activation. Gain-of-function mutations in K-ATP ion channels have been identified in Brugada syndrome and early repolarization syndrome which are both associated with ventricular arrhythmias which are frequently originating from the RV and a high risk of sudden cardiac death.Under basal conditions, RV repolarization showed specific local electrophysiological signatures in action potential duration. Activation sequence and electrotonic load modulated APD but the local signatures remained, indicating these may be related to local ion channel expression profile. Indeed, functional results partly correlated with the expression of ion channels α-subunits. Differential regional adaptation to an increase in stimulation frequency suggested a region-specific contribution of IKr and IKs to the local action potential duration.Pharmacological modulation of ICaL, IKr and IKs, showed ICaL contribution to the action potential duration was homogeneous accross the RV whereas IKr and IKs, seemed to contribute to the regional action potential duration signatures. Although all pharmacological interventions prolonged action potential duration and increased its dispersion, only ICaL activation was arrhythmogenic.In another context, IK-ATP modulation showed SUR2A-containing channels were the main contributor to this current in the pig RV. SUR2A-containing K-ATP channels modulation led to distinct regional effects on epi- versus endo-cardium action potential duration and between RV free wall versus RVOT, thus leading to a significant increase in repolarization heterogeneity in isolated pig and human RVs. These specific regional modulations in action potential duration were also identified at the cellular level and seemed to be directly related to local intrinsic Kir6.x and SURx expression levels. Interestingly, SUR2A-containing channels activation was highly arrhythmogenic in isolated pig RVs and this was likely related to the increased repolarization heterogeneity.Altogether, this work highlight RV repolarization complexity with distinct regions of specific intrinsic expression patterns which dictates their local electrophysiological signature. These local features, in conjunction with a complex activation pattern and a specific structure were responsible for a rather homogeneous repolarization under pseudo-physiological conditions. However, heterogeneous modulation of these local features by a change in activation sequence, or when repolarizing currents were altered, led to an increase in RV repolarization heterogeneity and arrhythmogenicity

La mort subite (MS) cardiaque sans cardiopathie structurale touche 12 à 20 000 patients en Europe par an. Elle est la conséquence directe d'une arythmie ventriculaire primaire, le plus souvent chez les sujets jeunes. Parmi ces MS, plusieurs formes mendéliennes d’anomalie de la repolarisation ventriculaire telles que le Syndrome du QT Long congénital (SQTL), le Syndrome du QT Court (SQTC) ou encore le syndrome de Brugada (SBr) ont fait l'objet d'études moléculaires approfondies. L’identification des gènes majeurs du SQTL a permis d'expliquer la physiopathologie de ces troubles du rythme et une meilleure prise en charge. La base moléculaire d'un quart des formes du SQTL reste cependant inexpliquée. Une approche pangénomique par CGH array m'a permis d'identifier trois délétions dans les gènes KCNQ1 et KCNH2 parmi une centaine de patients sans mutation ponctuelle. Deux d'entre elles concernent le gène KCNH2, l'une est totale, la seconde est partielle et ségrége chez 6 patients sur 3 générations. Le SQTC est une cardiopathie rare et hétérogène puisque 5 gènes permettent d'expliquer les 8 cas décrits à ce jour. Une étude clinique et moléculaire de 15 nouvelles familles atteintes de SQTC a permis d’identifier des mutations dans les gènes CACNA1C et SLC22A5 suggérant un nouveau mécanisme moléculaire. A l'inverse du SQTL, un seul gène majeur (SCN5A) est associé au SBr. SCN5A ne constitue cependant pas un marqueur pertinent de la stratification du risque de MS. Nous avons évalué la réelle implication du gène SCN5A dans le SBr à partir de 5 grandes familles dont le phénotype ne ségrége pas avec le génotype. Un modèle oligogénique est proposé à partir de nouvelles bases moléculaires<br>Sudden cardiac death (SD) without structural heart disease affects about 12 to 20000 individuals each year in Europe. These sudden deaths concern mostly young population who died of a primary cardiac arrhythmia. Several studies have been lead on mendelian forms at high risk of SD such as long QT syndrome (LQTS), short QT syndrome (SQTS) and Brugada syndrome (BrS). The identification of genes in LQTS allowed us to explain arrhythmia pathophysiology and a better management for patients. However molecular diagnosis stay lacking within 25% of LQTS patients. A pangenomic approach by CGH array shows 3 deletions in KCNQ1 and KCNH2 genes, two of them concern KCNH2 gene, one take all of gene, the second is partial and was inherited in 6 patients on 3 generations. The SQTS is a rare and heterogeneous cardiopathy, 5 genes explain all of 8 cases reported today. A clinic and molecular study of new families affected by SQTS lead to identification of mutation in CACNA1C and SLC22A5 genes, suggesting a new molecular mechanism. Conversely of LQTS, a main gene (SCN5A) is associated with BrS. However SCN5A dot not constitute discerning marker for risk-stratification of SD. We evaluate the real implication of SCN5A gene in Brugada syndrome by 5 large families study in which the phenotype do not correlate with genotype. Our new molecular results suggest rather oligogenic model

La mort subite engendrée par des troubles du rythme cardiaque est souvent due à des anomalies de la repolarisation ventriculaire, qui peuvent être d’origine génétique. Dans la première partie de cette thèse nous avons caractérisé un nouveau modèle murin de syndrome du QT long congénital de type 3 associé à une cardiomyopathie: la souris Scn5a+/ΔQKP. Ce modèle récapitule les conséquences de la mutation équivalente humaine sur le gène SCN5A (delQKP 1507-1509) : la présence d’un intervalle QT prolongé, des troubles de la conduction, des tachycardies et fibrillations ventriculaires, associés à des altérations structurales cardiaques et une mort prématurée. La mutation induit une augmentation du courant sodique persistant, et des perturbations du cycle du calcium. Des inhibiteurs du courant sodique persistant raccourcissent l’intervalle QT, améliorent la conduction cardiaque et réduisent les troubles du rythme dans ce modèle. La seconde partie du travail a permis l’identification et la caractérisation des tout premiers variants rares sur le gène SLC8A1, codant pour l’échangeur Na+/Ca2+ sarcolemmique NCX1, induisant une pathologie chez l’Homme : un syndrome de repolarisation précoce associé à un raccourcissement de l’intervalle QTc. L’expression de ces variants génétiques en système de réexpression hétérologue montrent des pertes de fonction sévères du courant d’échange INCX et de la prise en charge du calcium par NCX1. Des défauts d’expression sarcolemmique de NCX1 expliquent ces pertes de fonction pour une partie des variants. La simulation in silico de ces pertes de fonction récapitule le phénotype observé chez les patients à l’ECG, via un raccourcissement de la phase de repolarisation du potentiel d’action ventriculaire. Ces deux projets mettent en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques chez les patients atteints de pathologies de la repolarisation ventriculaire<br>Arrhythmias-induced cardiac sudden death is often due to ventricular repolarization abnormalities, which can be congenital. In the first part of this thesis, we have characterized a new murine model of congenital type 3 long QT syndrome associated with a cardiomyopathy: the Scn5a+/ΔQKP mouse. This model recapitulates the consequences of the equivalent human mutation in the SCN5A gene (delQKP 1507-1509): the presence of a prolonged QT interval, conduction disorders, tachycardias and ventricular fibrillations, associated with cardiac structural defects and premature mortality. The mutation induces an increase of the persistent sodium current and perturbations of calcium cycle. Pharmacological inhibitors of the persistent sodium current shorten QT interval, improve cardiac conduction and reduce arrhythmias in this model. The second part of the thesis has permitted the identification and the functional characterization of the very first rare variants in the SLC8A1 gene, which encodes the sarcolemmal Na+/Ca2+ exchanger NCX1, associated with a pathology in human: an early repolarization syndrome associated with shortened QT interval. The expression of these variants in heterologous expression systems shows severe losses of function of both the exchange current INCX and the NCX1-related calcium uptake. Defects in NCX1 sarcolemmal expression explain these losses of function for part of the variants. In silico simulation of these losses of function recapitulates the phenotype observed in patients’ ECGs, by shortening the repolarization phase of the ventricular action potential. These two projects reveal new therapeutic targets in patients with ventricular repolarization diseases

La mort subite cardiaque sur cœur sain touche près de 20 000 patients par an en Europe. Elle touche le plus souvent le sujet jeune et fait suite à une arythmie ventriculaire primaire. Parmi ces morts subites, il existe plusieurs formes héréditaires tels que le syndrome de repolarisation précoce, le syndrome de Brugada, le syndrome du QT long ou encore le bloc auriculo-ventriculaire congénital. Ces pathologies héréditaires font l'objet d'études moléculaires approfondies. Mon travail a consisté à identifier l'origine génétique de ces différentes pathologies. Mes recherches ont permis d'identifier le premier gène (KCNJ8) impliqué dans le syndrome de repolarisation précoce et de mettre en évidence une hétérogénéité génétique dans ce syndrome. Mes travaux ont également démontré le rôle d'un nouveau gène, TRPM4, dans le syndrome de Brugada et dans le bloc auriculoventriculaire congénital (BAV), soulevant le caractère chevauchant de ces pathologies. Enfin, suite à une étude d'association, mon travail a permis de détecter des variants rares dans les gènes associés à la durée de l'intervalle QT dans une population de patients atteints du syndrome du QT long<br>Sudden cardiac death on structurally normal heart affects nearly 20 000 individuals each year in Europe. These sudden deaths concern mostly young people who died from a primary cardiac arrhythmia. Among these sudden deaths, several are hereditary as early repolarization syndrome, Brugada syndrome, long QT syndrome and congenital auriculoventricular block. Molecular studies are lead on these cardiac diseases. My work was to identify molecular basis of theses syndromes. My research identified the first gene (KCNJ8) involved in the early repolarization syndrome and highlight genetic heterogeneity of this syndrome. My work has also demonstrated the role of a new gene, TRPM4, in Brugada syndrome and congenital auriculoventricular block (AVB), raising the overlapping nature of these pathologies. Finally, after a genome wide association study, my work has enabled the detection of rare variants in genes associated with the QT interval duration in a population of patients with long QT syndrome

Les courants potassiques I Kr et I Ks sont essentiels à la phase de repolarisation du potentiel d'action cardiaque. La canal KvLQT1 s'associe avec sa protéine régulatrice Mink pour former le complexe macromoléculaire à l'origine du courant I Ks. Le courant I Kr est généré par le canal potassique HERG. Des mutations induisant une perte de la fonction des protéines KvLQT1 et HERG sont associées respectivement au syndrome du QT long congénital de type 1 et 2. Le mécanisme sous-jacent est une diminution des courants repolarisants I Ks (LQT1) ou I Kr (LQT2) à l'origine d'un allongement de la durée du potentiel d'action cardiaque. Inversement, une mutation du canal HERG induisant une augmentation du courant I Kr , a récemment été associée au syndrome du QT court. Dans ce travail, nous explorons, à travers l'identification et la caractérisation de plusieurs nouvelles mutations des canaux HERG et KvLQT1, certains des mécanismes physiopathologiques à l'origine de ces canalopathies<br>HERG and KvLQT1 are two voltage-gated K+ channels respectively responsible for the I Kr and I Ks potassium currents needed for the repolarizing phase of cardiac action potential. KvLQT1 channels are integrated into a macromolecular complex in association with Mink regulatory subunits. The existence and identity of HERG partners are still discussed. Mutations associated with the loss of KvLQT1 or HERG function are respectively responsible for type 1 and type 2 long QT syndrome. The underlying mechanism is a I Ks (LQT1) or I Kr (LQT2) repolarizing currents decrease associated with action potential duration lengthening. Conversely, a new HERG mutation, inducing a gain of channel function, has recently been described in families with short QT syndrome. In this work, by identifying and characterizing new HERG and KvLQT1 mutations, we have explored some of the physiopathological mechanisms responsible for these channelopathies

Le syndrome de Crouzon est une faciocraniosténose qui peut s’exprimer par une retrusion fronto-faciale sévère associée à des répercussions fonctionnelles importantes : un exorbitisme sévère peut mener à une mise en jeux du pronostic visuel et les troubles de la ventilation mettre en cause le pronostic vital. La procédure de choix du traitement primaire de cette faciocraniosténose est l’avancée monobloc fronto-faciale avec distraction par voie interne ou externe. Cette technique nécessite la réalisation d’une disjonction ptérygo-maillaire, pratiquée par voie supérieure ou intra-orale. Cette disjonction est associée à un risque de lésion des germes des dents temporaires et permanentes. 15 patients atteints du syndromes de Crouzon, opérés par avancée monobloc fronto-faciale, par le même chirurgien et avec disjonction pterygo-maxillaire par voie supérieure en passant par la fosse temporale, ont été aléatoirement choisis parmi les patients atteint du syndrome de Crouzon suivis dans le service. La formule dentaire de chaque patient a été relevée sur les scanners pré-opératoires, post-opératoires et de contrôle, ainsi que les différentes anomalies et stades de Nolla des premières et deuxièmes molaires permanentes maxillaires. L’étude confirme que cette technique chirurgicale cause des dommages dentaires notables et montre que la survenues de ces dommages est corrélée à l’âge auquel est réalisée la chirurgie. Elle montre que l’existence de dommage au niveau de la première molaire permanente est un facteur prédictif de séquelles au niveau de la 2ème molaire permanente lors de son évolution. Le stade radiographique de Nolla peut être un indicateur plus fiable que l’âge civil pour évaluer les risques dentaire lors de cette chirurgie chez ces patients. Si les indications de chirurgie précoce par avancée fronto- faciale monobloc chez les patients atteints d’un syndrome de Crouzon avec répercussion fonctionnelles sévère ne se discutent pas, il sera intéressant de comparer ces résultats avec les séquelles dentaires de cette chirurgie réalisée avec disjonction ptérygo-palatine par voie endobuccale.