Dissertations / Theses on the topic 'Syndrome de Stein-Leventhal'

Sex differences have been established in a number of behaviours, including aspects of cognition, aggression, and sexuality. Although there has been a considerable amount of research concerning the influence of estrogen on sexually dimorphic behaviours, there has been a dearth of investigations on the role of testosterone (T) in these behaviours in women. The studies presented here were undertaken to elucidate the role of T in sexually-dimorphic aspects of psychological functioning in women. In Study 1, users and non-users of oral contraceptives were tested with a battery of neuropsychological tests and questionnaires at two different phases of the menstrual cycle. Results showed that women with chronic low levels of free T induced by oral contraceptives demonstrated better verbal fluency and visuospatial memory performance and reported lower levels of verbal aggression than naturally-cycling women whose free T levels were within the normal female range. Furthermore, although self-ratings of hostility fluctuated across test sessions concomitant with changes in free T levels, performance on cognitive tests did not appear to be influenced by the fluctuations in T levels across the menstrual cycle. In Study 2, women with elevated free T levels due to polycystic ovary syndrome (PCOS) demonstrated worse verbal fluency, verbal memory, manual dexterity, and visuospatial working memory performance, but reported higher levels of anger than healthy, matched control women. Women with PCOS also reported lower levels of sexual cognition and arousal than healthy controls. In Study 3, women with PCOS were randomly assigned to receive 3 months of treatment with an anti-androgen or placebo. Anti-androgen treatment resulted in significant reductions in free T levels and in improvements in verbal fluency performance. Taken together, the results of these three studies suggest that T has a detrimental effect on aspects of cognitive functioning in women, particu

La résistance à l'insuline est un désordre métabolique caractérisé par la diminution de l'action de l'insuline sur ses tissus cibles. Elle caractérise un ensemble de maladies mendéliennes comme le syndrome de type A, ou complexes comme le diabète de type 2 ou le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Dans ma thèse, nous avons étudié l'association de trois gènes au SOPK dans une population de femmes d' Europe Centrale. Il s'agit du VNTR du gène de l'insuline, du gène du récepteur de l'insuline (INSR) et du FTO (fat mass ans obesity associated gene). Les marqueurs génétiques utilisés dans ces études sont les SNP, des polymorphismes mononucléotidiques et bialléliques que nous avons génotypés par séquençage en fluorescence ou par SSO-PCR (sequence specific oligonucleotide-PCR). Dans l'exploration de INSR, le microsatellite D19S884 situé à 1 mb du gène a été criblé par PCR fluorescente. Le déséquilibre de liaison (DL) entre les SNP a été mesuré par HAPLOVIEW 3. 31 et la combinaison de ces polymorphismes en haplotypes dans la population a été déterminée par le logiciel PHASE 2. 1. Le logiciel StatView and SAS a été utilisé pour calculer les associations génétiques par régression logistique ou pour mesurer les corrélations génotype-phénotype par ANOVA. L'étude du VNTR (en criblant 7 SNP) a été réalisée chez 160 femmes avec SOPK et 95 contrôles. L'exploration du gène INSR (par génotypage de 5 SNP et de 1 microsatellite) a été établie chez 115 femmes avec SOPK et 111 contrôles tandis que l'investigation du FTO (en criblant le SNP rs1421085) a été effectuée chez 207 cas et 100 contrôles. Le gène FTO a été également exploré dans l'obésité de la population générale des femmes, dans une cohorte du Sud de la France (71 avec obésité simple, 48 avec obésité morbide et 128 contrôles). Nous avons constaté l'association du VNTR, par SNP et par son haplotype H5, à un effet protecteur contre le SOPK (OR=0,54, P<0,03), tandis que le gène INSR nous est apparu plutôt pathogène en s'associant par son haplotype H9 au SOPK et à l'infertilité (OR=3,0; P<3,1. 10 ˉ³) et en corrélant avec l'hyperandrogénisme et avec les degrés de sévérité du syndrome. Le FTO quant à lui ne s'associe pas au phénotype SOPK comme l'est INSR, mais s'associe plutôt à l'obésité, au syndrome métabolique (SMet) et à la résistance à l'insuline dans la maladie (OR = 3,2; P < 0,0001). Cette donnée a été confirmée dans l'obésité de la population générale des femmes, où FTO a été associé au phénotype obèse comme c'est d'ailleurs le cas du gène IRS-2, un gène également génotypé dans cette étude. Cependant, et contrairement au FTO, l'association de IRS-2 se limite à l'obésité (OR = 4,4; P < 0,01) mais pas au SMet et à ses composantes comme l'intolérance au glucose (IGT) et l'insulinorésistance. En conclusion, cette thèse m'a permis d'une part de montrer l'intérêt de l'utilisation des haplotypes comme marqueurs dans l'étude génétique des maladies complexes, et d'autre part de constater la nécessité de l'exploration génétique des désordres métaboliques dans SOPK pour rechercher des inividus à risque cardiovasculaire ou de diabète de type 2
Insulin resistance is a metabolic disorder characterized by a decrease of insulin activity on its target issues. It characterizes a panel of Mendelian diseases as type A syndrome or complex affections as type 2 diabetes or polycystic ovary syndrome (PCOS). In my thesis, we focused on the study of 3 genes in PCOS, in a women population from Central Europe. Genes explored were VNTR of insulin gene, insulin receptor gene (INSR) and FTO (fat mass and obesity associated gene). Genetic markers used in these studies were SNPs, a mononucleotidic and biallelic polymorphisms which we genotyped using fluorescent sequencing or SSO-PCR (sequence specific oligonucleotide-PCR). For INSR, the microsatellite D19S884 located at 1 Mb from the gene genotyped by fluorescent PCR. Linkage disequilibrium between SNPs was measured using HAPLOVIEW 3. 31 and the combination of these polymorphisms into haplotypes in the population was determined by the software PHASE 2. 1. The software StatView ans SAS was used to calculate genetic association by logistic regression or to assess genotype-phenotype correlations by ANOVA. Exploration of VNTR (by genotyping 7 SNPs) was achieved in a population of 160 women with PCOS and 95 controls. INSR was explored (by genotyping 5 SNPs and one microsatellite) in a population of 115 women with PCOS and 11 controls, while FTO gene was investigated (by genotyping one SNP : rs1421085) in 207 cases and 100 controls. FTO was also studied in the obesity of the general women population, in a cohort from Southern France (71 women with simple obesity, 48 others with morbid obesity and 128 controls). We observed that VNTR associates to a prospective effect against PCOS by its SNPs and haplotype H5 (OR = 0. 54; P< 0. 03) while insulin receptor gene appeared as pathogenic by its haplotype H9 which associates to PCOS and infertility (OR = 3. 0, P < 3. 1. 10ˉ³) and correlates with hyperandrogenism and the severity of the disease. FTO did not associate to the phenotype PCOS like INSR but to metabolic syndrome (MetS) and insulin resistance in PCOS (OR = 3. 2; p <0. 0001). This findind was confirmed in obesity of the general women population where FTO was associated as IRS-2, also genotyped in this cohort, to obesity. However, the association of IRS-2 was limited to obesisty (P < 0. 01, OR = 4. 4) and did not extend to MetS and its components as impaired glucose tolerance (IGT) and insulin resistance. In conclusion, my thesis demonstrates the importance of using haplotypes as markers in genetic studies of complex diseases but also allows to note the necessity of investigating the genetic background of metabolic disorders in PCOS aiming individuals of a high cardiovascular and type 2 diabetes risk

Orientador: Anaglória Pontes
Banca: Tamara Goldberg
Banca: Marcos Felipe Silva de Sá
Banca: José Alcione Macedo Almeida
Banca: Cleusa Cascaes Dias
Resumo: A síndrome dos ovários policísticos (SOP) afeta 5 a 8% das mulheres no menacme e é caracterizada pela anovulação crônica e hiperandrogenismo. A obesidade central e a resistência insulínica (RI) são freqüentes na SOP e desempenham um papel fundamental na etiopatogenia da síndrome metabólica (SM). O hiperandrogenismo tem sido questionado como um fator importante no desenvolvimento da SM em mulheres com SOP. Verificar se o hiperandrogenismo influencia no desenvolvimento de síndrome metabólica em pacientes com SOP. Foram avaliados retrospectivamente os dados clínicos, bioquímicos e ultrassonográficos de 180 mulheres com SOP diagnosticadas pelos critérios de Rotterdam e de 70 mulheres com obesidade simples. As pacientes com SOP foram classificadas de acordo com o índice de massa corporal (IMC) em SOP não obesas e SOP obesas. As pacientes obesas simples não apresentaram hiperandrogenismo clínico nem bioquímico. O índice de sensibilidade à insulínica (ISI) foi avaliado pelo HOMA-IR e ISI de Matsuda e DeFronzo. A SM foi diagnosticada pelos critérios do NCEP-ATP III com modificações sugeridas pelo consenso de Rotterdam. A média de idade das pacientes foi de 27,3 + 4,7 no grupo das pacientes SOP não obesas; 28,8 + 5,0 nas SOP obesas e 27,4 + 5,2 nas obesas simples (p=0, 0773), e o IMC foi de 25,1+3,0 kg/m2; 37,0+ 5,5 kg/m2 e 36,0+ 4,2 kg/m2 respectivamente (p<0, 001). A prevalência de RI e SM não diferiu entre as pacientes obesas com e sem SOP e foi significativamente maior do que nas SOP não obesas (p<0, 001). Entretanto a prevalência de SM foi maior nas SOP obesas com hiperandrogenismo... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS) affects 5-8% of women at menacme and is characterized by chronic anovulation and hyperandrogenism. Central obesity and insulin resistance (IR) are frequent in PCOS and play a leading role in the etiopathogeny of metabolic syndrome (MS). Hyperandrogenism has been suggested as an important factor in the development of MS in women with PCOS. To determine whether hyperandrogenism influences the development of metabolic syndrome in patients with PCOS. Clinical, biochemical and ultrasonographic data on 180 women with PCOS, as diagnosed by the Rotterdam criteria, and 70 women with simple obesity were retrospectively analyzed. According to body mass index, PCOS patients were classified as nonobese with PCOS and obese with PCOS. No clinical or biochemical hyperandrogenism was observed in patients with simple obesity. Insulin sensitivity indices (ISI) were assessed as proposed by HOMA-IR and ISI (Matsuda and De Fronzo). MS was diagnosed based on NCEP-ATP III criteria with modifications suggested by the Rotterdam consensus. Mean age was 27.3 + 4.7 among non-obese patients with PCOS, 28.8 + 5.0 in obese patients with POS, and 27.4 + 5.2 in those with simple obesity (p=0.0773), while BMI was 25.1+3.0 kg/m2, 37.0+ 5.5 kg/m2 and 36.0+ 4.2 kg/m2, respectively (p<0.001). The prevalence of IR and MS did not differ between obese patients with and without PCOS, and was significantly higher in these patients than in non-obese women with PCOS (p<0.001). The prevalence of MS, however, was higher... (Complete abstract click electronic access below)
Doutor

L’hormone anti-Müllerienne (AMH) dont les taux dans le sérum sont élevés dans le Syndrome des Ovaires Polykystiques (SOPK) est connue pour augmenter la sécrétion de LH/GnRH. Comme mis en évidence récemment, cette augmentation de la sécrétion de GnRH pourrait être liée à une hyperactivité des neurones à GnRH en réponse à une action directe de l’AMH mais pourrait également s’exercer indirectement via une augmentation des afférences excitatrices sur les neurones à GnRH. Par ailleurs, les tanycytes, qui enchâssent les terminaisons des neurones à GnRH, expriment le récepteur à l’AMH et sont connus pour moduler la plasticité neuro-structurale de l’hypothalamus. Ainsi, notre objectif est de tester les deux hypothèses suivantes dans un modèle animal et chez la femme. Est-ce que la physiopathologie du SOPK : 1- Est liée à une rétraction des tanycytes provoquée par l’AMH, entraînant l’augmentation des sécrétions de GnRH / LH ? Et/ou 2- Est liée à une augmentation de l’activité des neurones à GnRH AMH-dépendante ?Nous avons étudié la modification de la plasticité morphologique de l’hypothalamus en microscopie électronique en comparant la distance entre les terminaisons des neurones à GnRH et l’espace péri-capillaire entre des éminences médianes de rates en phase de dioestrus de leur cycle oestral (au moment où ces terminaisons sont normalement enfouies par les tanycytes) traitées par de l’AMH et des contrôles. Puis, nous avons comparé cette même distance entre des éminences médianes issues d’un modèle de souris SOPK en comparaison à des contrôles. Enfin, nous avons étudié la plasticité neuro-structurale de l’hypothalamus chez des femmes SOPK et des témoins par une approche en imagerie en comparant les métabolites cérébraux.Nous avons observé une augmentation significative du nombre de terminaisons de neurones à GnRH situées à proximité de l’espace péri-capillaire dans le groupe traité par l’AMH par rapport aux contrôles et nous avons fait les mêmes observations chez les souris SOPK comparées aux contrôles. Par ailleurs, nous avons mis en évidence une augmentation de l’activité neuronale dans le noyau arqué de l’hypothalamus chez des souris SOPK. Or, cette région est particulièrement impliquée dans la régulation de la sécrétion de GnRH. Chez les femmes atteintes de SOPK, nous avons pour la première fois mis en évidence des concentrations plus élevées de GnRH mesurées par spectroscopie de masse par rapport à des femmes normo-ovulantes. Notre étude par IRM, chez les femmes SOPK et contrôles, vient conforter ce résultat en montrant une augmentation de la viabilité/activité neuronale. Cette étude translationnelle suggère que l’augmentation des sécrétions de GnRH/LH rencontrées dans le SOPK serait dépendante d’une part d’un rapprochement de terminaisons à GnRH à l’espace péri-capillaire et d’autre part d’une augmentation de l’activité neuronale hypothalamique
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common reproductive disorder (10% of women worldwide). Anti-Müllerian hormone (AMH) levels are found to be 2-3-fold higher in PCOS women than in those with normal ovaries. AMH induces LH secretion by stimulating the activation of GnRH secretion. As recently demonstrated, this increase in GnRH secretion could be related to hyperactivity of GnRH neurons in response to a direct action of AMH but could also be exerted indirectly via an increase in excitatory inputs on GnRH neurons.Our team has previously demonstrated that tanycytes, which unsheathe the terminals of GnRH neurons, regulate GnRH secretion and express AMH receptor. Thus, we aim to determine (1) whether elevated AMH could be responsible for the retraction of the tanycyte coverage leading to increased GnRH/LH secretion in PCOS and (2) whether neuronal hyperactivity in hypothalamus could contribute to higher GnRH activity in PCOS women.Firstly, we have performed ultrastructural studies in rodents’ median eminence (ME) explants challenged with AMH. Then, we compared tanycytic retraction using electron microscopy. We have performed the same experiments in a PCOS mouse model. In humans, we have used metabolic magnetic resonance imaging approaches (i.e. proton magnetic resonance spectra). In order to assess neuronal activity, we have compared N-acetyl-aspartate/creatine ratios in the hypothalamus between PCOS women versus controls.Using electron microscopy, we have shown that tanycytes displayed a significant retraction of their end-feet after AMH treatment ex vivo. This is followed by the sprouting of GnRH terminals towards the pericapillary space. Such processes could significantly favor the sustained delivery of peak levels of GnRH, which could contribute to the rise in LH levels typical of PCOS condition. We have found the same results in PCOS-mouse model with higher GnRH terminals towards the pericapillary space in PCOS mice than in controls. In addition, we found an increase in neuronal activity in the arcuate nucleus of the hypothalamus in PCOS mice. Moreover, this region is particularly involved in the regulation of GnRH secretion. For the first time, we have demonstrated that PCOS women exhibit higher concentrations of GnRH measured by mass spectroscopy than GnRH levels in normo-ovulatory women. Our proton magnetic resonance spectroscopy analysis has revealed that PCOS women exhibit higher N-acetyl aspartate/creatine ratio than controls. These results are predicted to be correlated with increased hypothalamic activity.This translational study suggests that the increase in GnRH / LH secretions found in PCOS could be explained by neurostructural hypothalamic plasticity in link with tanycytes retraction and by an increase of neuronal activity in the hypothalamus

L’utilisation des protocoles de stimulation ovarienne utilisant l’antagoniste de la GnRH ou l’agoniste de la GnRH pour bloquer un pic précoce de LH, sont maintenant une pratique courante en fécondation in vitro. Cependant, ces protocoles peuvent avoir des effets profonds sur la physiologie des cellules de granulosa. Ce travail montre que les deux protocoles utilisés ont des impacts différents sur les voies de signalisation dans les cellules de granulosa humaine. En effet, on observe en présence de l’agoniste de la GnRH, une désensibilision de la voie de la protéine kinase C (PKC), voie de signalisation de la GnRH. Cet effet peut rendre compte de la différence observée entre les deux protocoles dans la production d’oestradiol sécrétée par les cellules de granulosa. De plus, nous observons que certains facteurs comme les Bone Morphogenetic Protein (BMPs) n’ont pas le même niveau d’expression dans les cellules de granulosa entre les deux protocoles. Au sein d’un même protocole, ces facteurs peuvent avoir également un rôle différent sur la physiologie des cellules de granulosa selon la présence ou nom d’une pathologie de la folliculogenèse telle que le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). L’augmentation de l’expression de BMP-6 et du récepteur BMPR-IA dans les cellules de granulosa des femmes SOPK peut expliquer le blocage au stade des follicules préantraux et les troubles de la stéroïdogenèse observés chez ces femmes. Chez les femmes SOPK, les BMP induisent une résistance à la FSH, en terme de production d’estradiol, des cellules de granulosa. L’ensemble de nos résultats montre, d’une part, que les protocoles de stimulation ovarienne influent fortement sur la physiologie des cellules de granulosa et d’autre part, que l’étude dans certaines pathologies, des perturbations observées dans l’expression ou les effets de facteurs comme les BMPs constitue une approche du rôle de ces facteurs dans la physiologie ovarienne
Ovarian stimulation protocols using the GnRH antagonist or GnRH agonist to block the LH surge are now a common practice in fertilization in vitro technique. However, these protocols had profound effects on the physiology of the granulosa cells. This work shows that both protocols have different impacts on the signaling pathways in human granulosa cells. Indeed, in the presence of GnRH agonist, protein kinase C (PKC) pathway, main way by which GnRH acts, is desensitized. This effect may account for the observed difference between two protocols in the production of estradiol by the granulosa cells. Moreover, we observe that certain factors such as Bone Morphogenetic Protein (BMP) don’t have the same level of expression in granulosa cells between the two protocols. Also, within a single protocol, these factors can also have a different role on the physiology of the granulosa cells by presence of some folliculogenesis pathology such as polycystic ovary syndrome (PCOS). The increased expression of BMP-6 and BMPR-IA receptor in granulosa cells of PCOS women may explain the blockage at the stage of preantral follicles and disorders of steroidogenesis observed in these women. In PCOS women, BMPs induce resistance to FSH in granulosa cells in terms of estradiol production. All of our results shows, first, that the ovarian stimulation strongly influence the physiology of the granulosa cells and secondly, study some factors such as BMPs could be help us to understand more about the ovarian pathology

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est la principale cause d’infertilité feminine à travers le monde, associé à un risqué élevé de comorbidités avec des conséquences économiques non négligeables. Ce syndrome est caractérisé par une oligo-anovulation, une hyperandrogénie, et un aspect échographique d’ovaires polykystiques. De plus, la plupart des femmes atteintes de SOPK présentent des concentrations élevées de LH suggérant une libération accrue de GnRH. De plus, les patientes SOPK ont habituellement des concentrations en Hormone Anti Müllerienne (AMH) 2 à 3 fois plus élevés que les femmes non atteintes.Alors que l’origine exacte du SOPK demeure inconnue, des études de clustering familial et portant sur des jumeaux ou des ascendants de femmes atteintes du SOPK ont mis en évidence une forte composante héréditaire. Cependant, les gènes candidats identifiés n’expliquent qu’à peine 10% des cas de SOPK suggérant qu’une origine développementale et que des facteurs environnementaux tels que des modifications hormonales durant la vie foetale pourrait être à l’origine du SOPK.Dans cette étude, nous avons d'abord comparé les concentrations d'AMH dans un groupe de femmes atteintes de SOPK et chez des femmes témoins pendant la grossesse. Les concentrations d’AMH se sont révélées significativement plus élevées chez les SOPK par rapport aux témoins. Nous avons ensuite utilisé ces résultats cliniques pour développer un modèle animal murin de SOPK en exposant les souris gestantes à une concentration élevée d’AMH au cours d'une fenêtre temporelle spécifique. Nous avons montré que cette exposition foetale conduisait à une cascade d'altérations affectant le cerveau maternel, les ovaires et le placenta, entrainant une reprogrammation du cerveau foetal et induisant l'acquisition des principaux critères diagnostiques retrouvés dans le SOPK, à savoir l'hyperandrogénie, l'augmentation de la pulsalitié de la LH et de l'oligo-anovulation, ainsi qu’une augmentation persistante de l'activité électrique de la GnRH à l'âge adulte. De plus, nos résultats montrent que les conséquences à long terme d'une exposition courte à des niveaux élevés d'AMH pendant la gestation s'étendent au-delà de la première génération exposée et que les manifestations de type SOPK semblent être transmises d’une génération à l’autre chez les femelles.De manière intéressante, en utilisant une approche pharmacologique, nous avons démontré que l’inhibition partielle de la voie de signalisation de la GnRH permettait de restaurer chez les animaux SOPK un phénotype neuroendocrinien normal, en rétablissant des concentrations hormonales normales, la cyclicité oestrale et leur morphologie ovarienne.Enfin, nous avons cherché à comprendre comment une exposition précoce à un excès d'AMH affecterait les caractéristiques neuroendocriennes et reproductives de la progéniture mâle. Ici, nous avons démontré que le traitement par AMH en période prénatale modifiait la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG) chez les mâles, qui ne parviennent pas à engager le pic de testostérone néonatal normalement observé chez les nouveau-nés mâles témoins, conduisant à une féminisation des circuits sexuellement dimorphiques cérébraux, à une augmentation de la LH, et finalement à une diminution drastique des niveaux de testostérone à l’âge adulte, à des altérations sévères de la stéroïdogenèse et de la spermatogenèse ainsi qu'à un risque plus élevé de développer une cryptorchidie à l'âge adulte. Ainsi, il pourrait être intéressant de relier les résultats de cette étude au phénotype reproductif des garçons de femmes atteintes du SOPK, qui ont été exposés pendant la grossesse mais qui ne sont habituellement pas suivis plus tard à l'âge adulte [...]
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the main cause of female infertility worldwide with high comorbidity and economic burden. It is mainly characterized by hyperandrogenism, oligo/anovulation and polycystic appearing ovaries. Moreover, most women with PCOS exhibit higher levels of circulating luteinizing hormone (LH), suggestive of heightened gonadotropin-releasing hormone (GnRH) release. Additionally, PCOS patients also exhibit 2-3x higher levels of Anti-Müllerian Hormone (AMH) as compared to healthy controls.While the exact origin of PCOS is unknown, familiar clustering and twin studies of PCOS patients and their relatives suggest a strong heritable component in PCOS. However, the candidate genes identified account for only <10% of the estimated 70% heritability of PCOS, implying that it may originate during intrauterine development and that environmental factors, such as hormonal imbalances during fetal life, could be involved in the onset of PCOS.In this study, we first measured AMH levels in a cohort of pregnant women with PCOS and control women which revealed that AMH is significantly more elevated in the former group versus the latter, we then modelized our clinical findings by exposing pregnant mice to high concentration of AMH during a specific temporal window and showed that this fetal exposure leads to a cascade of alterations impacting the maternal brain, the ovaries, and the placenta, which consequently reprogram the fetal brain and induce the acquisition of the major PCOS cardinal neuroendocrine reproductive features, namely hyperandrogenism, elevation in LH pulse frequency and oligo-anovulation, and a persistent rise in the GnRH neuronal firing activity in adulthood. Moreover, our results show that the long-term consequences of a short exposure to elevated AMH levels during gestation expand beyond the first generation exposed and that PCOS-like manifestations seem to be transmitted across subsequent generations of females.Intrestingly, using a pharmacological approach, we demonstrate that tempering GnRH signaling pathway rescues the neuroendocrine phenotype of PCOS-like animals, restoring their normal hormonal levels, estrus cyclicity and ovarian morphology.Lastly, we sought to understand how early exposure to AMH excess would affect the neuroendocrine and reproductive features of the male offspring. Here, we demonstrate that prenatal AMH treatment profoundly impacts the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal (HPG) axis function in males, which fail to engage the testosterone surge at birth observed in control newborns, leading to a feminization of sexually dimorphic circuitries of their brains, an increase in LH, a drastic decrease in testosterone levels, severe alterations in the testicular steroidogenesis and morphology as well as a higher risk of developing cryptorchidism in adulthood. Thus, it could be of clinical interest to relate findings from this study to the reproductive phenotype of sons of PCOS women, who are exposed during gestation but not systematically investigated in adulthood.Collectively, our results challenge the concept of PCOS originating in utero and appear to consolidate the role of AMH as a trigger of the pathogenesis, suggesting that an altered hormonal milieu during early life associated with PCOS may not only affect the female fetus but also the male fetus exposed and that these alterations could be transmitted across multiple generations.These findings point to PAMH mouse model as an excellent preclinical tool to investigate both neuroendocrine disturbances of PCOS and how developmental programming effects are transmitted, while offering a therapeutic avenue for the treatment of the disease

Ces travaux de thèse sont focalisés sur l’étude de trois adipocytokines (adiponectine, visfatine et chémérine) chez des espèces dont les anomalies du métabolisme énergétique sont associées à des désordres de la fonction de reproduction. Nos résultats montrent des effets du régime alimentaire sur le métabolisme lipidique et glucidique et de manière moins prononcée sur les fonctions de reproduction chez la vache laitière et la poule reproductrice de souche chair. Ces effets ont en partie été associés aux profils d’expression de l’adiponectine, la visfatine et la chémérine. De plus, nous avons mis en évidence une surexpression du système chémérine/CMKLR1 dans le liquide folliculaire et dans les cellules ovariennes de patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques associé ou non à une obésité. D’une part, ces découvertes révèlent la possibilité de considérer ces adipocytokines comme de potentiels biomarqueurs de l’évaluation de la croissance, de l’état d’engraissement et de fertilité dans les élevages agricoles. D’autre part, elles suggèrent une potentielle implication de la chémérine dans la régulation des fonctions ovariennes chez la femme
This thesis is focused on the study of three adipokines (adiponectin, visfatin and chemerin) in species that develop abnormalities of energy metabolism associated with reproductive disorders. Our results have shown some diet effects on the lipid and carbohydrate metabolisms and in a less extend, on the reproductive functions in dairy cows and broiler hens. These effects were partly associated with the expression profiles of adiponectin, visfatin and chemerin. In addition, we have demonstrated overexpression of the chemerin/CMKLR1 system in follicular fluid and in ovarian cells of patients with polycystic ovarian syndrome, with or without obesity. First, these findings reveal the possibility of considering these adipokines as potential biomarkers for evaluating growth, fattening status and fertility in agricultural farms. On the other hand, they suggest a potential involvement of chemerin in the regulation of ovarian functions in women

Context : The expression of androgen receptors ( AR ) in follicular granulosa cells ( GC ) of mammals suggests a role for direct AR - mediated androgen activity in the regulation of folliculogenesis, however this role and the mechanistic pathways involved have not been fully characterised. In women, excess androgen is a characteristic feature of polycystic ovary syndrome ( PCOS ), but AR - mediated activity has not been widely investigated in relation to the pathophysiology of this disorder. Hypotheses : The current thesis tested two general hypotheses related to AR activity in PCOS : 1 ) The polymorphic ( CAG ) n repeat region in the AR gene, which has functional implications for receptor activity, influences the manifestation of PCOS and 2 ) AR signalling is disrupted in GC from women with PCOS. Results : In a cross - sectional population analysis, this thesis reports an association between PCOS and long CAG repeat tracts in the AR gene, which functionally represent reduced androgen sensitivity. The association was further enhanced by compensating for the influence of X chromosome inactivation ( XCI ) on expression of specific AR alleles. Preferential expression of long CAG repeat tracts positively correlated with serum testosterone levels in PCOS patients. In an analysis of sister pairs with the same CAG repeat genotype at the AR locus, different patterns of XCI were evident when sisters had a different clinical manifestation of PCOS. Collectively, these results provide evidence that supports the hypothesis that the ( CAG ) n polymorphism in the AR influences the manifestation of PCOS, the effects of which are modulated by variable allele expression via a mechanism involving XCI. These findings accord with the concept that both genetic and environmental factors are determinants of this disorder. At the level of the ovary, AR - mediated signalling in follicular GC was influenced by proximity to the oocyte in both pigs and humans. In particular, the ability of androgen to directly induce porcine GC proliferation in vitro was dependent upon presence of the oocyte or the oocyte mitogen, growth differentiation 9 ( GDF9 ). This finding provides a potential mechanism to explain how androgens may enhance early follicle growth. Granulosa cells from women with PCOS had normal mRNA expression for AR signalling molecules, but GC surrounding the oocyte in vivo had reduced AR protein content and diminished responses to androgen in culture as compared to those from normal ovaries. GC from women with PCOS also expressed mRNA for an androgen - regulated serine protease ( hKLK3 ), which did not occur in normal GC. Therefore, follicular GC from women with PCOS have evidence of perturbed AR - mediated signalling which is likely to contribute to the pathophysiology of this disorder. As AR - mediated signalling is influenced by the oocyte, the differences in AR - mediated signalling in GC from women with PCOS may be indicative of dysregulated signals emanating from the oocyte. Conclusion : The results of this thesis indicate that abnormal AR action occurs in PCOS, but further investigation is required to determine whether this phenomenon represents a primary disruption or a secondary consequence of another primary disruption in the sequence of events that leads to aberrant folliculogenesis in this disorder.
Thesis (Ph.D.)--School of Paediatrics and Reproductive Health, 2006.

Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-Syndrom) gehört zu den häufigsten endokrinen Erkrankungen junger erwachsener Frauen. Es ist in erster Linie durch eine Hyperandrogenämie charakterisiert. Eine der wichtigsten Quellen für die weibliche Androgenproduktion ist das Nebennierenrindensteroid Dehydroepiandrosteron (DHEA). DHEA kann durch das Enzym Hydroxysteroid-Sulfotransferase (SULT2A1) insbesondere in der Leber rasch zu Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) inaktiviert werden, jedoch findet die Rückaktivierung von DHEAS zu biologisch aktivem DHEA in den meisten Geweben nur in einem vernachlässigbaren Umfang statt. Somit spielt das Enzym SULT2A1 die entscheidende Rolle in der Regulation des Verhältnisses von biologisch aktivem DHEA und inaktivem DHEAS. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob das Verhältnis von DHEA zu DHEAS bei Patientinnen mit PCO-Syndrom gestört ist. Hierzu wurden Patientinnen mit PCO-Syndrom (n=89) und ein korrespondierendes gesundes Kollektiv untersucht. Die Serumkonzentrationen von DHEA, DHEAS und der periphere Androgenmetabolit Androstandiolglukuronid (ADG) wurden untersucht. Die mittleren Serumkonzentrationen von DHEAS und ADG unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Patientinnen mit PCO-Syndrom und dem Kontrollkollektiv. Dagegen war die mittlere Serumkonzentration des aktiven DHEA und somit auch der DHEA/DHEAS-Quotient bei PCOS-Patientinnen gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Es konnte eine Subkohorte an PCOS-Patientinnen identifiziert werden, die knapp ein Drittel des PCOS-Gesamtkollektives ausmachte, bei denen der DHEA/DHEAS-Quotient über der 90. Perzentile des Kontrollkollektivs lag. Auch die mittlere ADG Serumkonzentration war in dieser Subkohorte gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Klinisch (BMI, Taillenumfang, Serumlipide, Blutzucker) unterschieden sich die Patientinnen der neu identifizierten Kohorte nicht von den übrigen Patientinnen. Aus den Analysen kann geschlussfolgert werden, dass eine reduzierte Aktivität des Enzyms SULT2A1 ein bedeutsamer Mechanismus in der Pathogenese des Androgenexzesses bei einem Teil der PCOS-Patientinnen sein könnte. Es bleibt zu klären, worauf die verminderte Aktivität der SULT2A1 zurückzuführen ist
Polycystic ovary syndrome is one of the most common endocrine disorders of women in reproductive age. It is predominantly characterized by hyperandrogenemia. One of the most important sources for female androgen production is the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA). DHEA can be rapidly inactivated to dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) particularly in the liver by the enzyme hydroxysteroid-sulfotransferase (SULT2A1). Conversion from inactive DHEAS to active DHEA occurs in the most tissues to a negligible degree. The enzyme SULT2A1 plays the crucial role in the regulation of the ratio of active DHEA and inactive DHEAS. In this study we examined, if the ratio between DHEA and DHEAS is disturbed in patients with polycystic ovary syndrome. We examined patients with polycystic ovary syndrome (n=89) and a correspondent healthy cohort. We measured the serum concentrations of DHEA, DHEAS and of androstanediolglucoronide (ADG). There was no significant difference in the serum concentrations of DHEAS and ADG between both cohorts. The serum concentration of DHEA and the DHEA/DHEAS ratio was significant elevated in patients with polycystic ovary syndrome. We identified a subcohort of patients with polycystic ovary syndrome, where the DHEA/DHEAS ratio was over the 90. percentile of the control cohort. In this subcohort, the serum concentration of ADG was significant elevated. There were no clinical differences in both groups. We suggest, that a reduced activity of the enzyme SULT2A1 is responsible for the androgen excess in some of the patients with polycystic ovary syndrome. Further studies have to show, what is the cause for the reduced activity of the enzyme SULT2A1