To see the other types of publications on this topic, follow the link: Syndrome métabolique – Aspect génétique.
Dissertations / Theses on the topic 'Syndrome métabolique – Aspect génétique'
Create a spot-on reference in APA, MLA, Chicago, Harvard, and other styles
Consult the top 50 dissertations / theses for your research on the topic 'Syndrome métabolique – Aspect génétique.'
Next to every source in the list of references, there is an 'Add to bibliography' button. Press on it, and we will generate automatically the bibliographic reference to the chosen work in the citation style you need: APA, MLA, Harvard, Chicago, Vancouver, etc.
You can also download the full text of the academic publication as pdf and read online its abstract whenever available in the metadata.
Browse dissertations / theses on a wide variety of disciplines and organise your bibliography correctly.
1
Vigé, Alexandre. "Epigénomique nutritionnelle du syndrome métabolique." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05P602.
Full textAbstract:
Les modifications épigénétiques - associant une méthylation de l’ADN et des modifications des histones - assurent par un remodelage adéquat de la chromatine la modulation de l’expression des gènes. Ces modifications sous-tendent la programmation, au cours du développement foetal et postnatal, aboutissant au façonnage des tissus et des organes. Outre l’héritage d’un “génotype d’épargne“, les individus avec les désordres métaboliques conduisant au syndrome métabolique, à l’obésité, au diabète de type 2 et aux maladies cardiovasculaires ont subi au cours de fenêtres critiques du développement une « programmation épigénétique » anormale en liaison avec les déséquilibres nutritionnels et les défauts métaboliques de la mère pendant la gestation et la lactation. Une programmation erronée peut avoir des effets sur la santé de l’enfant et surtout plus tard à l’âge adulte et pourrait même être transmise à la génération suivante. Les marques et processus épigénétiques et en particulier celles portées par les transposons et les gènes soumis à empreinte sont, du fait de leur labilité, hautement sensibles aux agents environnementaux et en particulier à l’alimentation et, en principe, réversibles. Elles jouent donc un rôle crucial au cours du développement et de l’évolution. Dans cette revue, nous décrivons brièvement les conséquences physiopathologiques, à l’âge adulte, des conditions nutritionnelles influençant les principales étapes de la programmation épigénétique au cours du développement foetoplacentaire et post-natal, les coadaptations évolutives des générations et les effets trans-générationnels, ainsi que les principaux objectifs actuelsde rechercheEpigenetic changes associated with DNA methylation and histone modifications leading to chromatin remodeling and regulation of gene expression underlie the developmental programming of obesity, type 2 diabetes, cardiovascular diseases and metabolic syndrome. This review focuses on converging data supporting the hypothesis that, in addition to "thrifty genotype" inheritance, individuals with obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome (MetS) with an increased risk of cardiovascular diseases have suffered improper "epigenetic programming" during their fetal/postnatal development due to maternal inadequate nutrition and metabolic disturbances and also during their lifetime, that could even be transmitted to the next generation(s). We highlight the susceptibility of epigenetic mechanisms controlling gene expression to environmental influences due to their inherent malleability, emphasizing the participation of transposable elements and the potential role of imprinted genes during critical time windows in epigenetic programming, from the very beginning of development, throughout life. Increasing our understanding on epigenetic patterns significance and their role in development, evolution and adaptation and on small molecules (nutrients, drugs) that reverse epigenetic (in)activation should provide us with the means to "unlock" silenced (enhanced) genes, and to "convert" the obsolete human thrifty genotype into a "squandering" phenotype
2
Turcot, Valérie. "Génétique et épigénétique du syndrome métabolique." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29169/29169.pdf.
Full text
3
Bossé, Yohan. "Genetic Susceptibility to the Metabolic Syndrome." Thesis, Université Laval, 2004. http://www.theses.ulaval.ca/2004/22151/22151.pdf.
Full textAbstract:
Le syndrome métabolique est caractérisé par un regroupement de facteurs de risque présents chez un même individu et augmentant ainsi ses chances de développer le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. Il est donc important de comprendre l’étiologie génétique de ce trait. Dans cette thèse, une multitude d’approches génétiques ont été utilisées afin d’apporter un brin de connaissance sur l’architecture génétique du syndrome métabolique et de ses composantes individuelles. Trois gènes candidats ont été testés incluant le récepteur activé par les proliférateurs de péroxisomes (PPAR) α et PPARγ ainsi que la protéine de transfert des phospholipides (PLTP). Les gènes PPARα et PLTP ont tous deux été associés significativement avec plusieurs variables d’adiposité. Des effets significatifs d’interaction entre les gènes PPARα et PPARγ ont été obtenus pour les paramètres de glucose et d’insuline. Il a aussi été démontré que le polymorphisme PPARα L162V influence les changements de cholestérol-HDL2 suite à un traitement au gemfibrozil. Par la suite, des criblages génomiques ont été effectués sur les concentrations de lipides et de lipoprotéines plasmatiques. Plusieurs régions chromosomiques ont été identifiées incluant 1q43, 11q13 q24, 15q26.1, et 19q13.32 pour le cholestérol-LDL, 12q14.1 pour le cholestérol-HDL, 2p14, 11p13, et 11q24.1 pour les triglycérides, 18q21.32 pour l’apolipoprotéine (apo) B-LDL, et 3p25.2 pour l’apoAI. La contribution génétique à la variation du diamètre principal des particules LDL (DP-LDL) a aussi été étudiée. Les résultats démontrent une forte ressemblance familiale avec des coefficients d’héritabilité de plus de 50%, la présence d’un gène à effet majeur, et une forte évidence de liaison sur le chromosome 17q. Le gène de l’apoH, localisé à cet endroit, a par la suite été significativement associé au DP-LDL, suggérant que ce gène est responsable du signal de liaison observé sur le chromosome 17. Finalement, une variable quantitative du syndrome métabolique a été construite à l’aide d’une analyse factorielle. Un criblage génomique effectué sur cette variable a démontré une évidence de liaison sur le chromosome 15q, suggérant la présence d’un gène à cet endroit contribuant au regroupement des facteurs de risques caractérisant le syndrome métabolique. Plusieurs de ces résultats devront être répliqués, alors que d’autres méritent d’être suivis.The metabolic syndrome is a cluster of interrelated cardiovascular risk factors co-occurring in the same individual. People with this syndrome are at increased risk for developing diabetes mellitus and cardiovascular diseases. Accordingly, it is important to elucidate the genetic aetiology governing this trait in order to better comprehend its pathogenesis. In the present thesis, heritability and complex segregation analyses as well as candidate gene and genome-wide scan approaches have been applied to shed some lights on the genetic architecture of the metabolic syndrome and its individual components. A total of three candidate genes have been investigated including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α and PPARγ as well as phospholipid transfer protein (PLTP). It has been shown that polymorphisms in both PPARα and PLTP genes are significantly associated with several indices of adiposity. In addition, significant gene-gene interactions have been observed between PPARα and PPARγ on glucose/insulin parameters. It has also been shown that the HDL2-cholesterol response to gemfibrozil therapy is modulated by the PPARα L162V polymorphism. Genome-wide linkage scans have been performed on lipid and lipoprotein concentrations. Many chromosome regions harbouring lipoprotein/lipid genes have been identified including 1q43, 11q13 q24, 15q26.1, and 19q13.32 for LDL-cholesterol, 12q14.1 for HDL-cholesterol, 2p14, 11p13, and 11q24.1 for triglycerides, 18q21.32 for LDL-apolipoprotein (apo) B, and 3p25.2 for apoAI. The genetic contribution of the variation in LDL peak particle diameter (LDL-PPD) has been also investigated. Overall, the results indicate: 1) that LDL-PPD strongly aggregates within families with heritability estimate above 50%; 2) the existence of a major gene effect affecting the phenotype; and 3) the presence of a major quantitative trait locus located on chromosome 17q. The apo H gene, a positional candidate gene, was then significantly associated with LDL-PPD, suggesting that this gene is responsible for the linkage signal observed on 17q. Finally, factor analyses have been used to construct a quantitative metabolic syndrome variable and a genome-wide linkage scan has been conducted to identify the genomic regions underlying this trait. A major quantitative trait locus has been observed on chromosome 15q suggesting a gene within this region contributing to the clustering of the metabolic syndrome-related phenotypes. Many of these findings must go through independent replication, while others produced new leads that deserve follow-up.
Inscrit au Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures
4
Bégin, Stéphanie. "Étude de variations génétiques et épigénétiques de gènes candidats des complications métaboliques de l'obésité." Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26948.
Full textAbstract:
L’obésité est de nos jours un problème croissant à travers le monde. La morbidité qui y est associée est surtout reliée au développement des différentes composantes du syndrome métabolique (SMet), une constellation de facteurs de risque regroupant l’hypertension, la dyslipidémie (concentration faible de cholestérol des lipoprotéines à haute densité (C-HDL) et élevée de triglycérides (TG)), l’hyperglycémie et l’obésité. Cependant, certains sujets obèses demeurent métaboliquement sains. Les facteurs génétiques joueraient donc un rôle important dans le développement de l’obésité et de ses complications. Les facteurs épigénétiques semblent également y avoir des effets. L’analyse de tissu adipeux viscéral (TAV) a donc été réalisée pour mener à la découverte de plusieurs gènes différentiellement exprimés et méthylés entre les obèses atteints et non atteints par le SMet. Les deux gènes candidats NMT1 et DGKZ font partie de ce groupe et leurs associations avec les composantes du SMet ont été testées. Leurs niveaux de méthylation et d’expression génique ont aussi été analysés.Obesity is now a major problem worldwide. Its associated morbidity is mostly related to the components of metabolic syndrome (MetS), a constellation of risk factors including hypertension, dyslipidemia (low HDL-C concentration and high concentration of TG), hyperglycemia and obesity. However, some obese subjects remain metabolically healthy. Genetic has thus been established as playing a major role in the development of obesity and its complications. Epigenetic factors may also be involved. The analysis of visceral adipose tissue (VAT) was thus done and led to the discovery of several differentially expressed and methylated genes between groups of obese affected and unaffected with MetS. The two candidate genes NMT1 and DGKZ were part of these and their associations with components of MetS were tested, as well as their methylation and expression levels.
5
Laroche, Mélissa. "Lien entre la prééclampsie et les facteurs de risque cardiovasculaire : étude de gènes impliqués dans le processus inflammatoire et associés au syndrome métabolique." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26217/26217.pdf.
Full textAbstract:
La prééclampsie (PE), une complication de la grossesse caractérisée par la présence d’hypertension et de protéinurie, est associée à une mortalité et une morbidité maternelle et néonatale significatives à travers le monde. Les études récentes suggèrent que les femmes ayant souffert de PE ont également un risque accru de maladies cardiovasculaires (MCV) à long terme et que le lien entre ces deux entités pourrait possiblement être expliqué via le syndrome métabolique (SM). Comme l’inflammation semble être un élément majeur impliqué tant au niveau de la PE qu’au niveau du SM et des MCV, nos travaux de recherche visaient à investiguer l’association potentielle entre des variations génétiques de gènes candidats impliqués dans le processus inflammatoire et le risque de PE chez 307 femmes ayant souffert de PE et 603 témoins appariés. À cet égard, nous avons donc analysé des polymorphismes connus des gènes de l’interleukine-1α (IL-1α; 4845G>T), de l’interleukine-6 (IL-6; -174C>G), de l’interleukine-10 (IL-10; -1082A>G, -2849G>A), de TNF-α (TNF-α; -308G>A, -857C>T) et des récepteurs de TNF-α (TNFRІ 36A>G, TNFRІІ 676T>G). Nos résultats suggèrent la présence d’un « effet-dose » de la combinaison de gènes impliqués dans le processus inflammatoire sur le risque de PE.Preeclampsia (PE), a pregnancy complication characterized by increased blood pressure and proteinuria, is associated with significant maternal and neonatal mortality and morbidity worldwide. Recent studies suggest that women who suffered from PE are at increased risk of long term cardiovascular diseases (CVD) and that the link between these two entities could be explained by the metabolic syndrome (MS). As inflammation appears to be a major element involved as much in PE than in MS and CVD, our research aimed to investigate the potential association between genetic variations in candidate genes involved in the inflammatory process and PE risk in a study sample that included 307 women who suffered from PE and 603 matched controls. In this regard, we analysed known polymorphisms of interleukin-1α (IL-1α; 4845G>T), interleukin-6 (IL-6; -174C>G), interleukin-10 (IL-10; -1082A>G, -2849G>A), TNF-α (TNF-α; -308G>A, -857C>T) and TNF-α receptors (TNFRІ 36A>G, TNFRІІ 676T>G) genes. Our results suggest the presence of a dose-effect of the combination of genes involved in the inflammatory process on the risk of PE.
6
Kobiita, Ahmad. "Un décalage de l'alimentation déclenche une asynchronie entre l'horloge circadienne centrale et les horloges périphériques et engendre un syndrome métabolique." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ003/document.
Full textAbstract:
La séquence des événements moléculaires engendrés par des perturbations de signaux externes qui peuvent affecter les horloges circadiennes, et générer des pathologies restait peu connue. Durant ma thèse, j’ai démontré au niveau moléculaire, comment déplacer l’horaire de l'alimentation chez la souris de la phase active à la phase de repos, altère le métabolisme à la suite d’une hypoinsulinémie durant la phase active, ce qui provoque une activation de PPARα qui reprogramme le métabolisme et l'expression de RevErbα et qui de ce fait décale l’horloge de 12h dans les tissus périphériques. Notamment, l’absence de PPARα dans le noyau suprachiasmatique empêche le décalage de l’horloge centrale. Ainsi, les phases d’activité et de repos contrôlées par l’horloge centrale ne sont plus alignées avec l'expression des gènes contrôlée par les horloges périphériques. Ce non-alignement crée un syndrome métabolique similaire à celui observé chez des individus soumis à des horaires de travail décalésThe sequence of molecular events through which alterations in externals cues may impinge on circadian clocks, and generate pathologies, was mostly unknown. During my thesis work, I have molecularly deciphered, how switching feeding in mice, from the “active” to the "rest" phase [Restricted Feeding (RF)] , alters the metabolism through hypoinsulinemia during the “active” phase, leading to increased PPARα activity, thereby reprograming both metabolism and RevErbα expression and leads to a 12h circadian clock-shift in peripheral tissues.Most notably, the lack of PPARα expression in the suprachiasmatic nuclei (SCN) prevents a shift of the central clock. Therefore, the “active” and “rest” phases controlled by the SCN clock and gene expression controlled by the peripheral circadian clocks are misaligned. Most interestingly, this misalignment generates a metabolic syndrome-like pathology, similar to that associated with shiftwork schedules
7
Mellaoui, Samia. "Rôle de la protéine FMRP dans la formation et le dynamisme des granules à ARN." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29529/29529.pdf.
Full textAbstract:
La protéine de liaison à l’ARN, Fragile Mental Retardation Protein (FMRP) est une protéine conservée dans l'évolution et particulièrement abondante dans le cerveau en raison de sa forte expression dans les neurones. L'absence de FMRP est responsable du syndrome du X Fragile, première cause du retard mental héréditaire. Cette protéine semble jouer un rôle important dans la régulation de la traduction des ARNm, puisqu’elle se retrouve sur les polyribosomes en traduction active. Elle se retrouve également dans des structures contenant des ARNm sous forme réprimée ce qui suggère qu’elle se comporte plutôt comme une protéine ayant un rôle de répresseur traductionnel.
Il a déjà été montré que la surexpression de la protéine FMRP chez les mammifères peut induire la formation de granules cytoplasmiques d'ARN qui ressemblent aux granules neuronaux et aux granules de stress. Les mécanismes de formation de ces granules FMRP et leur dynamisme sont cependant totalement inconnus. Contrairement à FMRP chez les mammifères qui a deux homologues (FXR1 et FXR2), la drosophile possède un seul gène codant pour dFMRP. L'utilisation de ce modèle simple nous a permis d’étudier la formation des granules dFMRP et le rôle de dFMRP dans la formation des granules de stress. Nous avons pu montrer que l'expression de dFMRP dans les cellules de la drosophile induit la formation de granules dynamiques. La formation de ces granules dFMRP se fait sans activation d’une réponse générale au stress et leur mécanisme de formation ne ressemble pas à celui des granules de stress. La formation de ces granules implique le domaine de dimérisation de dFMRP. Ce domaine ne semble cependant pas important pour le recrutement de la protéine dans les granules de stress. Nos expériences de FRAP montrent que le domaine de dimérisation de dFMRP est plutôt nécessaire à la mobilité de la protéine entre les granules de stress et le cytoplasme. Dans l'ensemble, nos études suggèrent que la dimérisation de dFMRP est un événement important pour l’induction des granules-dFMRP et permet le trafic de dFMRP entre les granules à ARN et le cytoplasme.
8
Legry, Vanessa. "Recherche de déterminants génétiques des phénotypes associés au syndrome métabolique en population." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00426888.
Full textAbstract:
Le concept de syndrome métabolique correspond à une association non fortuite chez un individu d'une obésité abdominale, d'une hyperglycémie, d'une hypertriglycéridémie, d'une hypoalphalipoproteinémie (faible taux de HDL-cholestérol) et d'une hypertension artérielle. La détection de sujets présentant ce syndrome permet d'identifier des individus à haut risque cardiovasculaire. Le syndrome métabolique est un désordre complexe et multifactoriel dont l'origine est due à l'interaction entre facteurs génétiques et environnementaux. Dans le but d'identifier de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique aux phénotypes du syndrome métabolique, nous nous sommes intéressés à la variabilité génétique commune des gènes codant les récepteurs nucléaires LXRs (liver X receptor) ainsi qu'à la famille de protéines plasmatiques ANGPTLs (angiopoietin-like proteins) dans des études de population d'adultes (MONICA) et d'adolescents (HELENA) (n=1200 chacune). Nous avons mis en évidence une association entre le polymorphisme rs11039155 du gène codant LXRalpha et une diminution de 30% du risque de syndrome métabolique dans les échantillons MONICA Lille et Toulouse. De plus, ce polymorphisme est associé à une augmentation de la concentration plasmatique en HDL-cholestérol (Legry et al 2008). Nous n'avons pas détecté d'impact significatif de ce polymorphisme sur l'expression du gène codant LXRa ou de son gène cible ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) dans des cultures primaires de macrophages humains. Cependant, l'impact de ce polymorphisme sur la concentration plasmatique en HDL-cholestérol a été confirmé dans l'étude HELENA. Concernant le gène codant LXRbeta, le polymorphisme rs17373080 est associé à une augmentation de 26% du risque d'obésité dans les études MONICA Lille et Toulouse et de 59% du risque de surpoids dans HELENA. Des études fonctionnelles de transfection cellulaire suggèrent que ce polymorphisme pourrait moduler l'expression de LXRbeta in vitro. Nous avons également étudié la variabilité génétique commune de ANGPTL3, 4 et 6, protéines impliquées dans la régulation du métabolisme énergétique. Le polymorphisme rs11207997 de ANGPTL3 est associé à une diminution des taux de HDL-cholestérol et d'ApoA1 dans les études MONICA Lille et HELENA. Par ailleurs, le polymorphisme rs4076317 de ANGPTL4 est associé à une augmentation de l'adiposité dans les études MONICA Lille et HELENA (Legry et al, soumis). De plus, nous avons analysé la variabilité génétique de ANGPTL6. Après avoir évalué la fréquence de 17 polymorphismes génétiques dans une centaine d'individus pris au hasard, nous avons montré que 4 polymorphismes (rs6511435, rs8112063, rs11671983 et rs15723) couvrent plus de 95% de la variabilité génétique connue de ANGPTL6. Le polymorphisme rs8112063 est associé à une diminution de la glycémie dans les études MONICA Lille, Toulouse et Strasbourg combinées. De plus, le polymorphisme rs6511435 est associé à une légère augmentation (20%) du risque de syndrome métabolique dans ces populations (Legry et al 2009, sous presse). Enfin, nous avons confirmé l'impact du polymorphisme rs9939609 du gène FTO (fat-mass and obesity-associated) sur le risque d'obésité (+29%) et de diabète de type 2 (+45%) dans les études MONICA Lille, Toulouse et Strasbourg (Legry et al, sous presse). En conclusion, ces résultats suggèrent un impact non négligeable de la variabilité génétique des gènes codant les LXRs et les ANGPTLs dans la détermination du profil gluco-lipidique et de la masse grasse ainsi que le risque de syndrome métabolique chez l'Homme
9
Héritier, Anne. "Génétique et physiopathologie du syndrome de Lowe, analyse des aspects neurologiques." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=4397&f=28947.
Full textAbstract:
Le syndrome de Lowe (LS) est une maladie génétique récessive rare liée à l’X associée à des mutations de perte de fonction du gène OCRL. Elle est caractérisée par une cataracte congénitale, une tubulopathie rénale proximale et des signes neurologiques. La physiopathologie des signes neurologiques n’est toujours pas claire. Ma thèse se concentre sur l’étude des bases cellulaires et moléculaires des signes neurologiques du LS. Nous avons mimé la pathologie in vitro à l’aide des neurones de l’hippocampe de souris où nous avons inhibé l’expression d’OCRL. Nous avons recherché les conséquences de cette perte sur des phénotypes neuronaux de déficience intellectuelle. Nous avons exploré la formation du cil primaire au cours de la différenciation in vitro. Nous avons analysé le rôle d’OCRL1 dans la formation du cerveau cortical de la souris. Nous avons identifié différents phénotypes perturbés par la perte d’expression d’OCRL dans le LS. Les neurones inhibés pour OCRL sont en moyenne plus petits avec moins de branches et une arborisation moins complexe. Ce défaut de dendritogenèse laisse supposer qu’OCRL joue un rôle lors de la dendritogenèse. En étudiant précisément les dendrites, on observe une dérégulation de la formation des épines dendritiques accompagnée d’un défaut de synaptogenèse. Lors de l’inhibition d’OCRL, on constate un défaut de ciliogenèse. Ce défaut de cil primaire se traduit également in vivo par un retard de la migration corticale des neurones inhibés pour OCRL. OCRL aurait donc aussi un rôle dans la ciliogénèse. Ces anomalies constitueraient ainsi des bases cellulaires et moléculaires de la physiopathologie des signes neurologiques de la maladie. Les mutations d’OCRL ont été observées non seulement chez les patients atteints du LS classique, mais également chez des patients plus modérément atteints (quasi absence de signes neurologiques et oculaires), classés Dent-2. Cette situation suggère qu’il existe des différences individuelles dans la capacité de compenser la perte d’OCRL. La seconde partie de ma de thèse explore les mécanismes de compensation existants entre les patients Lowe et Dent-2.Des études dans le laboratoire ont montré que les fibroblastes de patients Lowe et Dent-2 avaient des phénotypes différents et identifié un gène, PLCβ1, comme étant exprimé de façon différente chez les patients Lowe et Dent. PLCβ1 étant impliqué dans les mêmes voies métaboliques qu’OCRL.Nous avons donc étudié, des phénotypes perturbés dans les fibroblastes de patients Lowe et ayant un phénotype moins sévère dans les fibroblastes de patients Dent-2. L’inhibition de PLCβ1 dans des fibroblastes de patients Lowe, nous a permis d'observer que les fibroblastes présentent un « phénotype de type Dent-2 ». De façon réciproque, lorsque l’on surexprime PLCβ1 dans des fibroblastes Dent-2, nous avons constaté que les fibroblastes présentent un « phénotype de type Lowe ». Ces travaux suggèrent que PLCβ1 est un gène modificateur du LS, qui aurait un rôle dans l’hétérogénéité des signes neurologiques associés aux mutations d’OCRL. Mon projet a consisté à évaluer PLCβ1 en tant que gène modificateur du LS. Nous avons testé cette hypothèse, par la modulation de PLCβ1 dans les neurones down régulés pour OCRL. Les neurones à la fois inhibés pour OCRL et PLCβ1, ont des phénotypes quasi similaires aux contrôles pour tous les paramètres que nous avons étudiés précédemment. Les neurones modulés à la fois pour OCRL et PLCβ1 sont en moyenne plus grands avec plus de branches et une arborisation plus complexe que les neurones KO pour OCRL Nous observons une restauration de la densité des épines dendritiques et synaptiques, un réseau d’actine plus dense et une amélioration du défaut de ciliogenèse. L’ensemble de ces résultats confirme l’hypothèse de l’implication de PLCβ1 dans la variabilité phénotypique des signes neurologiques entre le LS et la maladie de Dent-2, donc que PLCβ1 est un gène modificateur du LSLowe's syndrome is a rare X-linked recessive genetic disorder associated with loss of function mutations in the OCRL gene. It is characterized by congenital cataract, proximal renal tubulopathy and neurological signs. Currently, the pathophysiology of neurological signs is still unclear. My thesis focuses on the study of cellular and molecular bases of neurological signs of Lowe's syndrome.We began by mimicking the pathology in vitro using neurons from the mouse hippocampus where we inhibited OCRL expression. We investigated the consequences of this loss on neuronal phenotypes reported in various models of intellectual disability. We also explored primary cilia formation during in vitro differentiation. We then analyzed the role of OCRL1 in mouse cortical brain formation using in utero electroporation of shRNA in the brain of mouse embryos.We identified different phenotypes disrupted by the loss of OCRL expression in Lowe's syndrome. Neurons inhibited for OCRL are on average smaller with fewer branches and a less complex arborization. This lack of dendritogenesis suggests that OCRL plays a role in dendritogenesis. By studying precisely the dendrites, we observe a dysregulation of the formation of dendritic spines associated with a defect of synaptogenesis.When OCRL is inhibited, there is a defect in ciliogenesis. This primary cilia defect is also reflected in vivo by a delay in the cortical migration of neurons inhibited for OCRL. Thus OCRL also has a role in neurons ciliogenesis.These abnormalities thus constitute cellular and molecular bases of the pathophysiology of the neurological signs of the disease.OCRL mutations were observed not only in patients with classic Lowe's syndrome, but also in patients with more moderate disease (almost no neurological and ocular signs), classified as Dent-2. Other patients present an intermediate symptomatology between the two pathologies showing the existence of a clinical continuum between Dent-2 disease and Lowe's syndrome. This situation suggests that there are individual differences in the ability to compensate for the loss of enzymatic function. Despite numerous studies, the mechanisms leading to restricted clinical manifestations are still poorly understood.The second part of my thesis explores the compensation mechanisms existing between Lowe and Dent-2 patients.Studies in the laboratory have shown that fibroblasts from Lowe and Dent-2 patients have different phenotypes and identified a gene, PLCβ1, as being differently expressed in Lowe and Dent patients. PLCβ1 being involved in the same metabolic pathways as OCRL. We therefore investigated phenotypes of Lowe patient’s fibroblasts that were less severe in Dent-2 patient’s fibroblasts. Inhibition of PLCβ1 in Lowe patient’s fibroblasts allowed us to observe that the fibroblasts have a "Dent-2 type phenotype". Reciprocally, when overexpressing PLCβ1 in Dent-2 fibroblasts, we found that the fibroblasts exhibit a "Lowe-like phenotype".This work suggests that PLCβ1 is a modifier gene of Lowe's syndrome, and that it has a role in the heterogeneity of the neurological signs associated with OCRL mutations. My project was to evaluate PLCβ1 as a modifier gene of Lowe's syndrome. We tested this hypothesis, by modulating PLCβ1 in neurons downregulated for OCRL. Neurons both inhibited for OCRL and PLCβ1, have phenotypes almost similar to controls for all the parameters we studied previously. The modulated neurons for both OCRL and PLCβ1 are on average larger with more branches and a more complex arborization than the neurons KO for OCRL. We observe a restoration of the density of the dendritic spines and synapses, a denser actin network and an improvement of the ciliogenesis defect.All these results confirm the hypothesis of the involvement of PLCβ1 in the phenotypic variability of neurological signs between Lowe syndrome and Dent-2 disease, and that PLCβ1 is a modifier gene of Lowe's syndrome
10
Grootenboer, Sabine. "Nouveau syndrome pléi͏̈otropique : stomatocytose +/-, oedèmes +/-, pseudohyperkaliémie." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA114811.
Full text
11
Gagnon, Josée. "Consommation de lait et syndrome métabolique chez la femme ménopausée." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24248/24248.pdf.
Full text
12
Maumus, Sandy. "Approche de la complexité du syndrome métabolique et de ses indicateurs de risuqe par la mise en œuvre de méthodes numériques et symboliques de fouille de données." Nancy 1, 2005. http://www.theses.fr/2005NAN12506.
Full textAbstract:
Le syndrome métabolique (SM) est un concept complexe caractérisé par un ensemble de facteurs de risque cardiovasculaire dont l'origine est la résultante d'interactions mettant en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. Le travail présenté dans cette thèse a porté sur l'étude du SM dans une population de familles supposées saines: la cohorte STANISLAS. Pour appréhender la complexité du SM nous avons utilisé les méthodes statistiques et la fouille de données, soit séparément, soit en combinaison. Nous avons mis au point une méthodologie pour la fouille de cohortes qui, à partir de l'extraction de motifs fréquents et de règles d'associations, permet à l'expert du domaine de générer de nouvelles hypothèses de recherche à valider par des tests statistiques ou par de nouvelles expériences en biologie. Par ailleurs, étant donné que les connaissances intéressantes pour l'expert concernent le SM, un état qui reste peu fréquent ( ou exceptionnel) chez les individus apparemment sains de la cohorte STANISLAS, nous avons posé les prémisses d'un nouvel algorithme qui recherche les motifs rares. Ainsi, les principaux résultats de cette thèse ont été obtenus par la mise en oeuvre d'études épidémiologiques et/ou de méthodes de fouille de données, en considérant l' entité SM dans son ensemble ou en prenant ses facteurs associés(insulino-résistance, dyslipidémie, inflammation) séparément. Après avoir mené une analyse descriptive du SM dans la cohorte STANISLAS, nous avons réalisé une étude longitudinale tenant compte de deux visites. Nos résultats font état d'un pourcentage non négligeable d'individus présentant un SM de la cohorte STANISLAS. La prévalence du SM (définition NCEP-ATPIII) est de 5,9% et 2,1% à l'inclusion et atteint 7,2% et 5,4% cinq ans plus tard, chez les hommes et chez les femmes respectivement. Par ailleurs, chez un enfant, la présence d'un SM chez un des parents semble être prédictive de valeurs plus importantes pour les concentrations en TNF-a et moins importantes pour les concentrations en HDL-C, deux indicateurs majeurs du risque cardiovasculaire. Partant du constat que les définitions disponibles du SM ne sont pas adaptées à l'étude de la cohorte STANISLAS, nous avons cherché les paramètres qui séparent le mieux les individus selon leur statut SM, pour les définitions EGIR, NCEP-ATPIII et OMS grâce à une série d'analyses discriminantes. De plus, une analyse factorielle a permis de donner une vue globale des facteurs associés au SM. La suite des expérimentations a considéré l'étude séparée des processus d'insulinorésistance (IR), de dyslipidémie et d'inflammation. L'IR a été abordée à travers l'étude de la concentration en insuline à jeun. Nous avons déterminé les facteurs biologiques et génétiques influençant la concentration en insuline chez les individus de la cohorte STANISLAS et établi des valeurs de référence de l'insulinémie dans cette population. Nos résultats suggèrent un rôle important pour le polymorphisme -455G/A du gène du fibrinogène dans l'insulinémie chez les hommes et les femmes, soit directement soit par l'intermédiaire d'interactions avec l'environnement. Les résultats concernant le processus de dyslipidémie ont été obtenus grâce à des hypothèses générées à l'aide de la fouille de données et validées par les statistiques. Des interactions impliquant des polymorphismes génétiques du métabolisme lipidique (APOE codons 112/158 et APOB Thr71Ile) et l' environnement ont été mises en évidence. Par ailleurs, nous avons trouvé une association entre le polymorphisme APOB Thr71Ile et le risque de développer un SM. Enfin, nous avons considéré l'état pro-inflammatoire existant dans le SM par l'étude du TNF-a et de l'IL-6. Nous avons recherché les facteurs de variation biologiques de ces deux cytokines, établi leur ressemblance familiale et analysé les associations potentielles entre les polymorphismes génétiques de ces deux cytokines et les concentrations de leurs protéines correspondantes. En conclusion, nous avons montré que même les individus d'une population apparemment saine peuvent être atteints d'un SM. Nous avons essayé d'apporter des premiers éléments de réponse concernant la complexité du SM et de ses facteurs associés grâce à l'utilisation combinée de méthodes de fouille de données et de statistiques. La méthodologie proposée pour la fouille de cohortes et pour la découverte de motifs rares se veut ouverte et applicable à d'autres cadres d'étude, que ce soit en biologie ou dans d'autres domaines.
13
Haydar, Sara. "Rôle des aminoacides ramifiés dans le déterminisme génétique de la résistance à l’insuline." Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT054.
Full textAbstract:
La résistance à l’insuline (RI) est un processus biologique fondamental impliqué dans la plupart des maladies complexes avec un important impact dans la mortalité des populations humaines et qui reconnaît une composante génétique en interaction avec les facteurs nutritionnels. Les aminoacides ramifiés (BCAA) sont des composantes essentielles de notre diète et ont été reconnus comme de nouveaux acteurs dans la pathogénie de l’obésité et du diabète sucré soit comme des bio-marqueurs soit comme des régulateurs au niveau périphérique ou dans le système nerveux central. Ce travail a été proposé dans le cadre du projet Européen MEDIGENE (FP7-279171) visant le syndrome métabolique dans les populations Méditerranéennes. Dans ce contexte, nous avons utilisé une approche génétique combinant les SNP (single nucleotide polymorphism) et la cartographie dense des haplotypes. Nous avons mis en évidence de nouveaux gènes dans les phases tardives du catabolisme des BCAA, bien que le signal d’association ait été en relation complexe avec les taux plasmatiques de BCAA et la mesure in vivo de la RI. Dans une approche similaire, nous avons identifié sur le chromosome 4p14 un nouveau locus en relation avec la RI et le système de récompense cérébral impliquant le fibroblast growth factor (FGF) 21. Ces données ont soulevé l’intérêt pour une estimation rapide et efficace de l’apport en BCAA dans la diète nous emmenant à développer une nouvelle base de données du contenu des aliments en BCAA. Cette base est intégrée dans un nouveau logiciel pour le recueil des enquêtes alimentaires (rappels de 24h) et qui pourra être utilisée par des praticiens d’une manière sécurisée dans les pays de la Méditerranée, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives en nutrigénomiqueInsulin resistance (IR) is a fundamental biological process involved in majority of complex disorders with high impact on mortality of human populations and with a strong genetic component in interaction with nutritional factors. Branched chain amino acids (BCAA) are essential components of human diet and recognized as new actors in pathogenesis of obesity and diabetes mellitus either as biomarkers or regulators at the peripheral systemic and nervous system. This work was proposed in the frame of the European project MEDIGENE (FP7-279171) studying the metabolic syndrome in several Mediterranean populations. In this context, we have used a genetic approach combining SNP (single nucleotide polymorphism) and fine scale haplotype mapping. We identified new genes in the later steps of BCAA catabolism responsible for IR, albeit displaying a complex signal in relation with BCAA plasma levels and in vivo IR measured by minimal model. With a similar approach, we identified equally a new locus of Chromosome 4p14 for IR in cooperation with the cerebral rewarding system involving fibroblast growth factor (FGF) 21 regulation. These data roused particular interest in estimating BCAA intake leading to the development of a novel database of BCAA content in food. This database is embedded in a new computer program for collecting dietary records (24HDR) and can be used securely by practitioners around Mediterranean countries and opening new perspectives in the nutrigenomic field
14
Huang, Hai. "Biophysical Characterization of Three SCN5A Mutations Linked to Long QT Syndrome Type 3, Sudden Infant Death Syndrome, and Atrial Fibrillation." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27250/27250.pdf.
Full text
15
Gaudreault, Valérie. "L'hypertension d'effort chez les patients avec syndrome métabolique : le rôle du système nerveux autonome." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24344/24344.pdf.
Full text
16
Huang, Hai. "Biophysical Characterisation of Two Mutations Causing Long QT Syndrome and Brugada Syndrome." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23724/23724.pdf.
Full text
17
Murati, Anne. "Les protéines tyrosine kinases dans les syndromes myéloprolifératifs." Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX20686.
Full textAbstract:
Ces dernières années, des avancées majeures ont permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la leucémogenèse. Ceci est particulièrement vrai en ce qui concerne la caractérisation d'altérations ciblant des protéines tyrosine kinases dans les hémopathies. Ces progrès ont conduit au développement de petites molécules qui inhibent spécifiquement la kinase anormalement activée. La premier exemple de thérapie ciblée est celui de l'imatinib qui inhibe l'activité kinase de la protéine de fusion BCR-ABL issue de la translocation réciproque t(9;22)(q34;q11) retrouvée dans 90% des patients atteints de leucémie myéloïde chronique Ph1 positive (LMC). Dans les autres syndromes myéloprolifératifs qui sont Ph1 négatifs, les altérations moléculaires sont rares et le diagnostic basé sur des critères clinicobiologiques reste difficile en l'absence d'anomalie moléculaire. Toutefois, la caractérisation moléculaire de translocations réciproques dans les SMP Ph1 négatifs impliquant des tyrosine kinases ainsi que la découverte récente de la mutation de JAK2V617F dans une grande majorité des SMP Ph1 négatifs renforcent l'idée que ces kinases sont des cibles importantes dans cette pathologie. Nous nous sommes intéressés à la caractérisation moléculaire de deux translocations affectant la région chromosomique 8p dans le sous groupe de syndromes myéloprolifératifs dits " inclassables " par les critères clinico-biologiques définis par l'OMS. Ces translocations impliquent les gènes des tyrosine kinases FGFR1 et JAK2 en 8p11 et en 9p24, respectivement. Une troisième translocation associée à un SMP avec hyperéosinophilie a été caractérisée, mettant en jeu d'autres gènes que des tyrosine kinases. Il est important de caractériser les gènes impliqués dans ces translocations afin de comprendre le rôle de leur protéine de fusion dans les mécanismes de leucémogenèse associés au phénotype particulier de la maladie. La mise en évidence de ces gènes dans les translocations permet d'individualiser de nouvelles entités moléculaires au sein des syndromes myéloprolifératifs et nous conduit progressivement d'une classification semi-moléculaire vers une classification moléculaire centrée sur les protéines tyrosine kinases. Bien sûr, cette classification moléculaire prend toute son importance dans le concept de thérapie ciblée
18
Tibaut, Rémi. "Etude chez le poisson et les organismes aquatiques du devenir métabolique d'un composé œstrogénique : le nonylphénol : conséquences écotoxicologiques et aspects biochimiques." Bordeaux 1, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR12358.
Full textAbstract:
Le devenir métabolique du 4n-nonylphénol (4n-NP), contaminant lipophile de l'environnement aquatique a été étudié chez le poisson, un escargot et un macrophyte aquatiques, afin de mieux comprendre les effets cestrogéniques et les conséquences écotoxicologiques de cette molécule. Chez le poisson, le 4n-NP absorbé par voie branchiale ou intestinale, passe rapidement dans la circulation systémique. II est plus particulièrement concentré dans les tissus impliqués dans le métabolisme (foie et reins) et les tissus cibles des oestrogènes (gonades, foie et cerveau). La glucuronidation de la partie phénolique est la voie de biotransformation majeure. La chaîne alkyle est quant à elle hydroxylée en positions terminale (w) et subterminale (w-1) et du fait de sa linéarité, est soumise à une B-oxidation. Chez le saumon, les hydroxylations en positions w et w-1 et w-2 de la chaîne alkyle du NP, sont prises en charge, respectivement par les isoformes de cytochrome P450, CYP2M- et CYP2K-like. Ces voies métaboliques conduisent à une perte quasi totale de la capacité à activer le récepteur des oestrogènes (ER) et la transcription des gènes cibles. La vitellogenèse et l'embryogenèse sont des périodes du cycle de reproduction de la gambusie pendant lesquelles un transfert du contaminant a lieu de la mère vers les oeufs et les embryons, suggérant une possible perturbation de la différenciation sexuelle des embryons. Chez la limnée et la lentille d'eau, le 4n-NP est également largement biotransformé (hydroxylation et (B-oxidation) en métabolites inactifs vis à vis du ER.
19
Almeida, Gonçalves Sara de. "Identification of new genes involved in hereditary steroid-resistant nephrotic syndrome using next generation sequencing and in vivo functional characterization in drosophila melanogaster." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB030/document.
Full textAbstract:
Pas de résuméNephrotic syndrome (NS) is a kidney disease characterized by disruption of the glomerular filtration barrier and the massive loss of proteins into the urine. Although in the majority of cases treatment with steroids leads to remission of the disease, in 15-20% of cases the disease is not responsive to this therapy and is classified as steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS). SRNS is a clinical condition with high morbidity leading to progressive renal failure as well as multiple metabolic and cardiovascular complications. Extensive research over the last 20 years has identified more than 40 SRNS causing genes that are crucial for function of the podocyte, a highly specialized kidney epithelial cell. However, the mutated gene is still unknown in about half of the familial cases. We have used exome sequencing to identify new genes mutated in SRNS. In order to prove the pathogenicity of the identified mutations we used the Drosophila model, assessing defects of fly viability and the structure and function of nephrocytes, podocyte like-cells. My thesis work consists of two projects. Firstly, we identified biallelic mutations in a new candidate gene, SGPL1, encoding the sphingosine 1- phosphate lyase, in individuals presenting SRNS with facultative adrenal insufficiency, ichthyosis, neurological defects and immunodeficiency. SGPL1 is the main catabolic enzyme of sphingolipids, irreversibly degrading sphingosine 1-phosphate into phosphoethanolamine and hexadecenal. In flies, these mutations were shown to decrease viability, induce nephrocyte defects and lead to the accumulation of sphingoid bases due to the loss of SGPL1 catabolic activity. Together, these results indicate that the identified SGPL1 mutations are pathogenic and cause a new syndromic form of SRNS. Moreover, in a second project, we defined the contribution of homozygous mutations found in two different genes, ADD3 and KAT2B, to a complex phenotype found in affected individuals from one consanguineous family. These individuals presented with neurological defects, cataracts, mild skeletal defects, cardiomyopathy and SRNS. ADD3 encodes adduciny, an F-actin capping protein that also links the actin cytoskeleton to the spectrin based membrane skeleton, while KAT2B encodes the lysine acetyltransferase 2B, mainly known for acetylation of histones and modulation of transcriptional programs. We found additional nonrelated patients carrying only biallelic ADD3 mutations that presented a partially overlapping syndrome but with no cardiac or renal manifestations. In the Drosophila model we found that both ADD3 and KAT2B mutations impaired fly viability and that the ADD3 mutation also impaired fly motor function. However, only the KAT2B mutation induced functional defects in Drosophila heart and nephrocytes. Altogether, these results suggest that ADD3 mutations are responsible for a neurological phenotype with facultative cataracts and skeletal defects while the KAT2B mutation induces heart and kidney defects. These results highlight the Drosophila as a good in vivo model to test the pathogenicity of the mutations found in SRNS candidate genes
20
Leclerc, Jacinthe. "Impact d'un programme modifiant les habitudes de vie sur la fonction diastolique ventriculaire gauche dans le syndrome métabolique." Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30437/30437.pdf.
Full textAbstract:
Il est reconnu que les changements au niveau des habitudes de vie ont des impacts favorables sur la santé cardiovasculaire. La dysfonction diastolique ventriculaire gauche est d’ailleurs un problème cardiaque très répandu. La réversibilité de ce trouble cardiaque suite à une intervention non-pharmacologique a peu été étudiée. Dans le cadre de cette maîtrise, il a été observé que la dysfonction diastolique est réversible suite à un programme de modification des habitudes de vie d’une durée d’un an. Les déterminants, en début d’étude, qui caractérisaient les participants ayant amélioré leur fonction diastolique en cours d’intervention étaient une tolérance au glucose détériorée, une tension artérielle systolique à l’effort plus élevée ainsi qu’une meilleure performance lors de l’épreuve maximale d’effort. Les bénéfices significatifs gagnés en cours de programme au niveau des différents indices d’adiposité, de la résistance à l’insuline ainsi que de la tolérance à l’effort n’étaient pas reliés à l’amélioration de la dysfonction diastolique.It is known that lifestyle changes have positive impact on cardiovascular risk factors. Left ventricular diastolic dysfunction is certainly the most prevalent cardiovascular disease. Not a lot is found in the literature regarding the reversibility of this dysfunction. During this project, it was observed that diastolic dysfunction is reversible following a 1-year lifestyle modification program. Baseline characteristics of participants who improved their diastolic function were an impaired glucose tolerance, a higher systolic blood pressure at maximal effort as well as a better performance at maximal effort test. Changes in adiposity measures, insulin resistance and exercise tolerance induced by this program did not correlate with improvements in diastolic function.
21
Decherf, Stéphanie. "Répression des gènes hypothalamiques Trh et Mc4r par les hormones thyroïdiennes : << de la régulation transcriptionnelle à l'intégration métabolique >>." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066398.
Full textAbstract:
L’intégration centrale des signaux métaboliques est la clef de l’homéostasie corporelle. Le tissu adipeux et la thyroïde, ainsi que l’hypothalamus au niveau central sont des relais majeurs de la boucle de régulation qui contrôle la balance énergétique. L’hormone thyroïdienne (T3) est essentielle à l’établissement des niveaux de base du métabolisme. Elle régit sa propre activité en exerçant un rétrocontrôle négatif via ses récepteurs (TRs) au niveau hypothalamique, et plus précisément sur les neurones à thyrolibérine (Trh). Lors d’une augmentation des stocks adipeux, l’hormone de la satiété leptine initie une réponse neuronale au niveau de l’hypothalamus. Elle active les neurones du noyau arqué à mélanocortine (MSH) qui sécrètent alors l’MSH au niveau des noyaux paraventriculaires (PVN). Cette population de neurones, qui comprend les neurones à Trh, exprime le récepteur spécifique de l’MSH, Mc4r. La liaison de l’MSH au Mc4r stimule la synthèse et la libération de Trh, qui va activer en aval de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien la sécrétion de T3 par la thyroïde. La leptine orchestre ainsi la régulation des signaux hypothalamiques et thyroïdiens en fonction de l’état « nourri » ou « à jeun » d’un organisme. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de montrer que le statut thyroïdien contrôle l’expression du gène Mc4r: la T3 réprime Mc4r dans l’hypothalamus de souris (PCR quantitative & transfert de gène in vivo). Par des approches complémentaires, nous avons caractérisé le mécanisme mléculaire d’action de la T3 et des TRs au niveau du promoteur Mc4r. Un, nous avons identifié un élément de réponse fonctionnel à la T3 (TRE) dans le promoteur Mc4r (mutagenèse). Deux, nous avons montré que les récepteurs TRβ1 et TRβ2 favorisent la répression T3-dépendante du gène Mc4r (surexpression & ARN interférence). Trois, ces résultats ont été validés par immunoprécipitation de chromatine (ChIP), qui a confirmé une action directe de la T3 via les TRβ sur le promoteur Mc4r endogène. Nous avons pu également vérifier l’hypothèse que la régulation des gènes Mc4r et Trh est synergique. La T3 exerce ainsi un double rétrocontrôle sur Mc4r et Trh au niveau hypothalamique, afin de produire une réponse adaptée aux variations physiologiques du statut thyroïdien et nutritionnel de l’organisme. Ce travail est renforcé par un axe consacré à l’étude des perturbateurs endocriniens (EDCs) et leurs implications dans le dérèglement des fonctions du système hormonal et de l’équilibre énergétique. Au-delà d’effets toxiques avérés sur l’environnement, l’incidence de ces polluants sur la santé humaine est très étudiée, en particulier sur l’étiologie de l’obésité. Le retardateur de flammes tétra-bromo-bisphénol A (TBBPA) et le composé organostannique tri-butyl-étain (TBT) sont des perturbateurs potentiels de l’homéostasie thyroïdienne et métabolique. Nous avons donc étudié leur impact éventuel sur la transcription des gènes Trh et Mc4r, et observé que le TBBPA diminue l’activité basale des promoteurs Mc4r et Trh, alors que le TBT augmente celle de Trh sans affecter Mc4r. Certains polluants environnementaux peuvent ainsi modifier l’expression de gènes cibles des hormones thyroïdiennes impliqués dans la régulation centrale du métabolisme
22
Dury, Alain. "Étude de la compartimentalisation de sous-populations de la Fragile X Mental Retardation Protein au sein de la cellule." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27704.
Full textAbstract:
Le syndrome du X fragile, première cause de retard mental héréditaire, est une maladie monogénique liée au chromosome X. Le syndrome affecte environ un homme sur 4000 et une femme sur 6000 dans la population générale. Il est causé par l'inactivation du gène Fragile Mental Retardation 1 (FMR1) entraînant l'absence de la Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). Celle-ci est une protéine de liaison à l'ARN ayant pour rôle présumé de coordonner le devenir et la traduction d'un grand nombre d'ARN messagers (ARNm). L'absence de FMRP provoquerait une dérégulation subtile du transport des ARNm, conduisant à une altération de la synthèse protéique locale nécessaire à la connexité synaptique, entraînant ainsi le retard mental. Il est accepté que la FMRP possède des signaux de localisation nucléaire et d'exportation cytoplasmique (Nuclear Localisation Signal et Nuclear Export Signal ; NLS et NES) permettant à la protéine de pénétrer dans le noyau et supposément d'en ressortir. Cependant, les anticorps disponibles dans le passé ne permettent pas d'étudier la localisation et le rôle de FMRP dans le noyau. Grâce à de nouveaux anticorps monospécifiques développés dans le laboratoire, nous avons pu étudier la compartimentalisation de sous-populations de la protéine FMRP. Je développerai donc ici brièvement le devenir de la FMRP cytoplasmique (cFMRP) dans les neurones, et je caractériserai la FMRP nucléaire (nFMRP), que de nombreux laboratoires ont recherché durant de nombreuses années, et qui serait constituée par des isoformes particulières de la protéine FMRP qui se localiseraient dans les corps de Cajal, structures décrites il y a plus d'un siècle par Santiago Ramon y Cajal. Les données présentées ici soulèvent le doute sur le modèle de trafic nucléo-cytoplasmique de la FMRP, suggéré sur la base de rares travaux. La découverte de la nFMRP pourrait avoir d'importantes implications dans le domaine du Syndrome du chromosome X Fragile en ouvrant un champ nouveau d'étude sur le rôle nucléaire de la FMRP dans les cellules, et donc sur les conséquences de son absence chez les patients.Fragile X syndrome, a monogenic disease linked to the chromosome X, is the first cause of inherited mental retardation. The syndrome affects about one out of 4000 man, and one out of 6000 woman. Fragile X is caused by the inactivation of the Fragile X Mental retardation (FMR1) gene, leading to the absence of its product, the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). The absence of FMRP, an RNA binding protein, is believed to cause translation dysregulation and defects in mRNA transport essential for local protein synthesis and for synaptic development and maturation. It is accepted that FMRP possesses a nuclear localisation signal (NLS), and a nuclear export signal (NES), allowing the protein to enter the nucleus, and possibly to exit from it as well. However, available antibodies do not allow to study the nuclear localisation of FMRP. Thanks to a new generation of monospecific antibodies developed in our laboratory, we were able to study the cytoplasmic and the nuclear distribution of FMRP. I will therefore shortly develop the fate of cytoplasmic FMRP (cFMRP) in neurons, and I will characterise the nuclear FMRP (nFMRP) that has been sought after for many years. nFMRP consists in particular nuclear FMRP isoforms that localize to Cajal bodies, structures described more than a century ago by the famous neuroscientist Santiago Ramon y Cajal. Data presented here also raise doubts on the nucleocytoplasmic traficking model, which relies on very few evidence. The discovery of nFMRP could have great implication in the Fragile X domain, opening a whole new field of investigation on the role of FMRP in the cell nucleus, and therefore on the consequences of its absence in patients.
23
Storaï, Julien. "Analyse métabolique et transcriptomique de S. Pneumoniae en lien avec la production de polysaccharide capsulaire." Toulouse, INSA, 2008. http://eprint.insa-toulouse.fr/archive/00000260/.
Full textAbstract:
Avec pour point de départ une problématique de production vaccinale, une analyse intégrative du métabolisme central et du transcriptome de S. Pneumoniae en conditions industrielles a permis une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans sa pathogénicité. Ainsi, une corrélation directe entre l’accumulation de plusieurs intermédiaires glycolytiques et l’expression des gènes codant pour la synthèse du polysaccharide capsulaire a pu être établie, et ce dans l’environnement maîtrisé de la culture en fermenteur. De plus, une même corrélation a été confirmée pour les gènes impliqués dans l’assimilation et la modification de la choline, exigence nutritionnelle indispensable pour la croissance et la virulence du pneumocoque. Cette corrélation suggère un contrôle direct ou indirect de l’expression de ces gènes via le régulateur transcriptionnel CcpA (catabolite control protein A), la nature de cette régulation étant encore en cours d’investigation au sein de notre équipe. Les résultats préliminaires semblent cependant indiquer que la mutation de cette protéine provoque une modification significative de l’expression des différents gènes concernés. Au-delà, l’analyse transcriptomique globale couplée à l’étude de séquences consensus révèle que le régulon CcpA de S. Pneumoniae est extrêmement large. La meilleure compréhension de la physiologie de S. Pneumoniae a par ailleurs permis d’améliorer de façon satisfaisante la productivité d’un procédé de production vaccinal. Via la mise en place d’une démarche rationnelle utilisant un modèle d’étude, l’ajustement de certains paramètres nutritionnels lors de la culture cellulaire a permis de résoudre la problématique initialeThe kinetic behaviour of S. Pneumoniae during vaccine production was studied using a dynamic systemic approach. Quantification of key intracellular glycolytic metabolites coupled to global transcriptomic analysis led to an improved knowledge of pneumococcal physiology. In controlled growth conditions, a direct correlation between the accumulation of key glycolytic intermediates and the expression of capsular polysaccharide genes (cps operon encoding the main pneumococcal antigen) was established. Interestingly, the same correlation was confirmed for the genes involved in the assimilation and the modification of choline, an indispensable nutritional requirement for both growth and virulence of S. Pneumoniae. Such a correlation suggests a direct or indirect control of the expression of these genes by the global transcriptional regulator CcpA (catabolite control protein A) since putative cre sites upstream of the promoter were identified, even though the exact nature of this regulation remains to be confirmed. Preliminary results indicate that a ccpA mutation provokes a significant decrease in the expression of these genes. The global transcriptomic analysis coupled with motif research has revealed an extended CcpA regulon in S. Pneumoniae including genes involved in diverse metabolic functions. In addition the rational adjustment of key nutritional parameters of the growth medium, based upon the physiological data obtained in this study, led to significant improvements in both polysaccharide yields and quality thereby the improving vaccine production process
24
Barc, Julien. "Génétique des troubles de la repolarisation ventriculaire : nouveaux concepts." Nantes, 2009. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=f1bba90a-8592-47d3-8bee-6af0f6c6d4e6.
Full textAbstract:
La mort subite (MS) cardiaque sans cardiopathie structurale touche 12 à 20 000 patients en Europe par an. Elle est la conséquence directe d'une arythmie ventriculaire primaire, le plus souvent chez les sujets jeunes. Parmi ces MS, plusieurs formes mendéliennes d’anomalie de la repolarisation ventriculaire telles que le Syndrome du QT Long congénital (SQTL), le Syndrome du QT Court (SQTC) ou encore le syndrome de Brugada (SBr) ont fait l'objet d'études moléculaires approfondies. L’identification des gènes majeurs du SQTL a permis d'expliquer la physiopathologie de ces troubles du rythme et une meilleure prise en charge. La base moléculaire d'un quart des formes du SQTL reste cependant inexpliquée. Une approche pangénomique par CGH array m'a permis d'identifier trois délétions dans les gènes KCNQ1 et KCNH2 parmi une centaine de patients sans mutation ponctuelle. Deux d'entre elles concernent le gène KCNH2, l'une est totale, la seconde est partielle et ségrége chez 6 patients sur 3 générations. Le SQTC est une cardiopathie rare et hétérogène puisque 5 gènes permettent d'expliquer les 8 cas décrits à ce jour. Une étude clinique et moléculaire de 15 nouvelles familles atteintes de SQTC a permis d’identifier des mutations dans les gènes CACNA1C et SLC22A5 suggérant un nouveau mécanisme moléculaire. A l'inverse du SQTL, un seul gène majeur (SCN5A) est associé au SBr. SCN5A ne constitue cependant pas un marqueur pertinent de la stratification du risque de MS. Nous avons évalué la réelle implication du gène SCN5A dans le SBr à partir de 5 grandes familles dont le phénotype ne ségrége pas avec le génotype. Un modèle oligogénique est proposé à partir de nouvelles bases moléculairesSudden cardiac death (SD) without structural heart disease affects about 12 to 20000 individuals each year in Europe. These sudden deaths concern mostly young population who died of a primary cardiac arrhythmia. Several studies have been lead on mendelian forms at high risk of SD such as long QT syndrome (LQTS), short QT syndrome (SQTS) and Brugada syndrome (BrS). The identification of genes in LQTS allowed us to explain arrhythmia pathophysiology and a better management for patients. However molecular diagnosis stay lacking within 25% of LQTS patients. A pangenomic approach by CGH array shows 3 deletions in KCNQ1 and KCNH2 genes, two of them concern KCNH2 gene, one take all of gene, the second is partial and was inherited in 6 patients on 3 generations. The SQTS is a rare and heterogeneous cardiopathy, 5 genes explain all of 8 cases reported today. A clinic and molecular study of new families affected by SQTS lead to identification of mutation in CACNA1C and SLC22A5 genes, suggesting a new molecular mechanism. Conversely of LQTS, a main gene (SCN5A) is associated with BrS. However SCN5A dot not constitute discerning marker for risk-stratification of SD. We evaluate the real implication of SCN5A gene in Brugada syndrome by 5 large families study in which the phenotype do not correlate with genotype. Our new molecular results suggest rather oligogenic model
25
Royer, Marie-Michelle. "Effets de l'alimentation méditerranéenne sur les comportements alimentaires et la régulation de l'appétit chez des hommes atteints du syndrome métabolique." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28380/28380.pdf.
Full text
26
Aury-Landas, Juliette. "Déterminisme génétique du syndrome de Li-Fraumeni : impact des mutations du gène TP53 et contribution des variations du nombre de copies d'ADN." Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2012ROUES003.
Full textAbstract:
Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) représente l’une des formes mendéliennes de cancer les plus graves, caractérisée par une forte hétérogénéité phénotypique tant au niveau du spectre tumoral que de l’âge de survenue des tumeurs et définie au niveau moléculaire par une altération constitutionnelle du gène suppresseur de tumeurs TP53, détectée dans 15 % des familles évocatrices du LFS. Les objectifs de cette thèse étaient doubles. D’une part, afin de comprendre les bases moléculaires de l'hétérogénéité phénotypique du LFS, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles des différentes classes de mutations de TP53, dans le contexte génétique des patients via le développement d’un essai fonctionnel ex vivo de la voie p53 basé sur la caractérisation du profil transcriptomique des lymphocytes immortalisés de patients porteurs d’une mutation hétérozygote de TP53 en réponse à un stress génotoxique. Dans les lymphocytes de 3 témoins, nous avons identifié 173 gènes dont l'expression est induite plus de 2 fois, dont 46 gènes cibles connus de p53. Dans les lymphocytes de 3 patients atteints du LFS, porteurs de mutations faux-sens canoniques (p. Arg175His, p. Arg248Trp, p. Arg273His), le nombre de gènes induits et le niveau d’induction des gènes cibles connus de p53 ont été fortement réduits par rapport aux 3 témoins et à 3 patients porteurs de mutations nulles. Ces résultats montrent que certaines mutations constitutionnelles faux-sens de TP53 associées à un effet transdominant-négatif modifient considérablement la réponse aux lésions de l’ADN, ce qui explique probablement pourquoi ces mutations sont retrouvées de façon majoritaire dans le LFS. D’autre part, nous avons étudié l'hétérogénéité génétique des patients évocateurs du LFS sans altération détectable de TP53 en recherchant de nouvelles bases moléculaires via le développement d’une puce à ADN pangénomique, hautement résolutive dans des régions génomiques d’intérêt, afin d’évaluer la contribution de variations rares du nombre de copies d’ADN (CNV) dans le déterminisme génétique du LFS. Nous avons détecté chez 15 patients, 20 nouveaux CNV touchant des régions codantes et absents chez 600 témoins. De façon remarquable, chez 4 de ces patients ayant développé une tumeur cérébrale, les CNV détectés touchent des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine (KDM1A, MTA3, TRRAP ou SIRT3). Nous avons focalisé nos analyses sur la duplication touchant SIRT3 et montré qu’elle entraîne une surexpression de SIRT3 chez les patients et que, in vitro, cette surexpression protège de l’apoptose, augmente la phase G2/M du cycle cellulaire et provoque un défaut d’induction de gènes induits en réponse à un stress génotoxique et une hyperméthylation de gènes impliqués dans le cancer. Ces résultats sont en faveur du rôle délétère d’altérations constitutionnelles touchant des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine dans les prédispositions génétiques au cancer et en particulier aux tumeurs cérébrales
27
Besnard, Thomas. "Syndrome de Usher : outils innovants pour une exploration moléculaire exhaustive." Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON13512/document.
Full textAbstract:
Le syndrome de Usher est une maladie génétique associant surdité congénitale et rétinopathie pigmentaire (RP), auxquelles peuvent s'ajouter des troubles vestibulaires. Les différences phénotypiques, distinguées en 3 types cliniques, s'accompagnent d'une hétérogénéité génétique impliquant au moins 10 gènes. Identifier et caractériser les causes moléculaires grâce aux outils d'analyses génétiques disponibles permet d'améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l'origine des symptômes du syndrome de Usher. Dans ce cadre, nous nous sommes inscrits dans une recherche d'exhaustivité des études moléculaires. Dans un premier temps, nous avons ainsi mis en place l'analyse et défini le spectre mutationnel des gènes minoritairement impliqués dans le type II (GPR98 et DFNB31). Nous avons également développé différents outils, notamment pour l'analyse de variants altérant le mécanisme d'épissage ou touchant les régions promotrices des gènes USH2.Ces travaux permettent d'obtenir un taux de détection des altérations conduisant au syndrome de Usher type 2 de 90 %. Ce taux est maintenant similaire à celui observé pour le type 1, qui constituait jusqu'ici la référence.Nous avons, dans un second temps, développé le séquençage nouvelle génération (NGS) appliqué à l'exome Usher. L'objectif de cette analyse était de tester la faisabilité et l'efficacité de cette approche, en vue de son éventuelle utilisation en diagnostic moléculaire. La définition des critères de qualité et la mise en place de la priorisation des variants ont été réalisées sur un groupe contrôle. L'étude a ensuite été étendue sur une cohorte de patients. Les résultats obtenus montrent qu'une utilisation en diagnostic est possible mais restera dépendante de l'amélioration de la technique du séquençage, de son analyse et des outils bioinformatiques pour interpréter le volume de données ainsi généréUsher syndrome is a genetic disorder combining sensorineural hearing loss (HL) and retinitis pigmentosa (RP). Some patients will also exhibit vestibular areflexia (VA). Clinical and genetic heterogeneity is recognized as the 3 clinical subgroups, defined mainly on the degree of HL and VA, can be caused by mutations in one of the 10 known genes. It is important to use all accessible genetic tools to identify and characterize molecular origin in order to improve the knowledge of the physiopathological mechanisms causing Usher Syndrome.In this context, we have developed an exhaustive approach. In a first step, we have implemented the analysis and established the mutational spectrum of the 2 minor USH2 genes (GPR98 and DFNB31). In addition, we have developed several tools, in particular to study variants susceptible to alter splicing or lying in the promoter regions of the USH2 genes.Thanks to this work, the USH2 mutation detection rate has now been raised to 90%, similar to that of USH1.We have then designed a targeted exome of the Usher genes to be sequenced using the GS Junior system (Roche 454). The aim of the study was to test the feasibility of this new technics for a possible transfer to diagnostic facilities. Quality criteria and variant priorization were set up on a control cohort (previously studied in one of the USH gene). The study has then been extended on a patient cohort. Our results indicate that NGS Usher-exome can be used in molecular diagnostics but improvement of the reliability of the sequencing technology, bioinformatics tools and dedicated databases is essential
28
Dumanchin-Njock, Cécile. "Les Formes autosomiques dominantes de la maladie d'Alzheimer et des démences frontotemporales associées à un syndrome parkinsonien : analyse moléculaire et fonctionnelle des gènes PS1 et tau." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES063.
Full textAbstract:
La maladie d'Alzheimer (MA) et les démences frontotemporales (FTD) représentent les 2 premières causes de démences neurodégénératives. La MA est caractérisée par deux lésions cérébrales, les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Les plaques séniles sont des lésions extra-cellulaires constituées de peptide A, issus d'un précurseur protéique l'APP. Les DNF sont des lésions intra-neuronales dues à la protéine tau hyperphosphorylée qui s'agrège en paires de filaments appariées en hélice. Trois gènes ont été identifiés dans les formes autosomiques dominantes de la MA (ADEOAD) APP, PS1 et PS2. L'élévation du A est certainement l'évènement clé à l'origine de la pathogénèse de la MA. Ce mémoire présente les résultats qui nous ont permis (1) de révéler une contribution majeure des mutations du gène PS1 dans les ADEOAD (2) d'identifier un nouveau partenaire des PSs, Rab11 impliqué dans le trafic vésiculaire (3) d'identifier une nouvelle mutation au codon 715 de l'APP, qui est responsable d'un métabolisme anormal de l'APP avec une élévation des formes tronquées a(x42). Face à la controverse concernant l'importance des mutations de PS1 dans les ADEOAD nous avons déterminé que les mutations des gènes PS1 et APP sont, respectivement, responsables de 56 % et 16 % dans les familles françaises. En effet, nous avons identifié 17 mutations de PS1 dans 19 familles et 2 de l'APP dans 5 familles. En parallèle, nous avons étudié les effets biologiques des mutations de PS1 et identifié Rab11 qui interagit avec les PSS sauvages et la PS1 mutante (L392V). Nous pouvons imaginer un rôle des PSS via Rab11 dans le métabolisme de l'APP. Le gène impliqué dans les formes autosomiques dominantes des FTD est le gène tau. Dans ces formes, la protéine tau forme des inclusions dans le cortex cérébral frontal différentes des DNF. L'analyse du gène tau de 21 familles françaises atteintes de ces formes, nous a permis d'identifier une mutation faux sens P301l dans 6 familles.
29
Adel, Kathryn. "Indice et charge glycémiques de l'alimentation et relations avec l'obésité et le syndrome métabolique au sein de l'étude des familles de Québec (QFS)." Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25199.
Full textAbstract:
Les associations entre l’indice et la charge glycémique (IG, CG) de l’alimentation et l’obésité et le syndrome métabolique (SM) demeurant controversées, celles-ci ont été explorées au sein des participants de l’étude des familles de Québec. Des associations positives significatives ont été observées entre l’IG, la CG et l’obésité, de même qu’entre les changements de CG et les changements d’adiposité avec le temps chez les femmes seulement. Cependant, certaines associations n’étaient plus significatives après exclusion des participants ayant fait des déclarations alimentaires improbables. Les associations entre l’IG, la CG et le SM ou ses facteurs de risque n’étaient généralement pas significatives. Ces résultats suggèrent que les femmes ayant une alimentation à IG et CG élevés sont plus à risque d’obésité et qu’une augmentation de la CG de leur alimentation est associée à des gains d’adiposité. Ils illustrent aussi l’importance de considérer la déclaration improbable de l’apport énergétique dans ce type d’études.Many high-carbohydrate foods common to Western diets have been shown to produce a high glycemic response, which may favor weight gain and metabolic syndrome (MetS), but associations between glycemic index (GI), glycemic load (GL) and obesity and MetS remain inconsistent. These associations were examined in the Quebec Family Study. GI and GL were positively associated with obesity, and an increase in GL over time was associated with gains in adiposity in women only. However, some associations were no longer significant when subjects with implausible reported energy intake (rEI) were excluded. GI and GL were generally not associated with MetS or its risk factors. Results suggest that GI and GL are associated with obesity in women, and that an increase in the GL of their diet is associated with gains in adiposity over time. They also reinforce the importance of considering implausible rEI in dietary surveys in relation to metabolic disease.
30
Perron, Patrice. "Influence des polymorphismes de l'apolipoprotéine E et de la lipoprotéine lipase sur le phénotype de l'hypertriglycéridémie / hyperapobêtalipoprotéinémie." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23952/23952.pdf.
Full text
31
Delépine, Chloé. "Les microtubules, cibles potentielles pour le traitement du syndrome de Rett." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC153.
Full textAbstract:
Le syndrome de Rett (RTT) est une encéphalopathie neurodéveloppementale sévère d'origine génétique affectant presque exclusivement les filles avec une incidence de une naissance de filles sur 15 000. Dans plus de 95% des cas de forme classique, le syndrome de Rett est associé à une mutation dans le gène MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) codant pour une protéine modulatrice de l'expression des gènes. Dans ce travail, une altération de la stabilité du réseau de microtubules a été identifiée dans les astrocytes et les fibroblastes cutanés en tant que phénotype cellulaire associé à la déficience en Mecp2/MECP2. Cette perturbation de la dynamique des microtubules induit des dysfonctionnements cellulaires dans les astrocytes déficients en Mecp2/MECP2 comme une désorganisation du transport des vésicules dépendant des microtubules. Les perturbations de la dynamique des microtubules et du transport vésiculaire ont été corrigées in vitro dans les astrocytes murins et humains déficients en Mecp2/MECP2 par un traitement par une faible concentration d'épothilone D, molécule stabilisatrice des microtubules. De plus, un premier essai de traitement in vivo par l'épothilone D a été réalisé et suggère un effet bénéfique de cette molécule sur le comportement exploratoire des souris déficientes en Mecp2Rett syndrome (Ri I) is a severe neurodevelopmental encephalopathy affecting almost exclusively girls with an incidence of 1/15000 female birth. In more than 95% of the typical cases, Rett syndrome is associated with a mutation in the MECP2 gene (methyl-CpG binding protein 2) coding for a modulator of gene expression. Here we show that alteration of microtubule network stability in astrocytes and skin fibroblasts is a cellular phenotype associated with Mecp2/MECP2 deficiency. This alteration of microtubule dynamics triggers cellular dysfunctions in Mecp2-deficient astrocytes such as disorganization of microtubule dependent vesicular transport. Disturbances of microtubule dynamics and vesicular transport have been corrected in vitro in human and mouse astrocytes by a treatment with low level of epothilone D, a microtubule stabilizer. Moreover, a first try of in vivo epothilone D treatment was realized and indicated a beneficial effet of this molecule on Mecp2-deficient mite exploratory behavior
32
Blauvac, Denis. "Ataxie cérébelleuse familiale à forme autosomique dominante : discussion à propos d'une famille." Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON11155.
Full text
33
Textoris, Julien. "Réponse à l'infection : apport du transcriptome." Phd thesis, Université de la Méditerranée - Aix-Marseille II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00723077.
Full textAbstract:
Avant propos L'objectif de cette thèse est d'explorer l'inflammation et l'infection au niveau du transcriptome, à l'aide de la technologie des puces à ADN. Pour cela, nous avons dans un premier temps travaillé sur des données publiques. Nous avons construit une base de données de signatures transcriptionnelles annotées, et développé un logiciel modulaire d'analyse. Ce logiciel permet d'explorer aisément les données publiques en effectuant des recherches par nom de gène ou par mots-clés. Nous avons ensuite exploré la modulation temporelle de l'expression des gènes du parenchyme pulmonaire dans un modèle murin d'inflammation aiguë par injection d'acide oléique. Dans un second modèle murin d'infection par Coxiella burnetii, nous avons analysé le rôle du sexe dans la modulation de la réponse transcriptionnelle hépatique, et identifié des voies métaboliques impliquées dans le contrôle de l'infection. Dans un troisième modèle in-vitro d'infection par différentes souches du virus de la grippe, nous avons identifié une signature transcriptionnelle commune de réponse à l'infection. Par une approche bio-informatique originale, cette signature a conduit à l'identification de nouveaux anti-viraux à large spectre, dont l'efficacité a été démontrée in-vitro sur les souches utilisées pour l'analyse, et sur la souche H1N1, responsable de la dernière pandémie grippale. Enfin, nous avons analysé les modulations du transcriptome lors de pneumonies associées à la ventilation mécanique compliquant l'évolution de sujets traumatisés graves admis en réanimation.
34
Guis, Sandrine. "Hyperthermies malignes et pathologies du muscle strié squelettique associées à la dérégulation de l'homéostasie calcique : une étude combinant les explorations électrophysiologique, métabolique et génétique." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX20652.
Full text
35
Gutierrez, Robledo Luis Miguel Francisco. "Détérioration cognitive et syndrome métabolique au Mexique : une origine commune dans des facteurs synergiques, agissant depuis la première enfance." Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21223.
Full textAbstract:
Quatre caractéristiques définissent les particularités du vieillissement démographique et ses conséquences sur la santé au Mexique. Sa vitesse, l'absence de rapport entre l'amélioration de la situation économique et le vieillissement, un contexte socio-politique difficile et des états de santé uniques, dans ce sens ou les cohortes ayant de nos jours 60 ans ou plus ont survécu jusqu'à un âge avancé grâce à l'intervention médicale plus que comme résultat de l'amélioration des standards de vie. Une conséquence potentielle est la plus grande fragilité de cette population exprimée par une plus grande tendance à développer des maladies chroniques et dégénératives. A partir de l'analyse de quatre bases de données mexicaines collectées en population, nous présentons les taux de prévalence de la démence, de l'obésité, du diabète et de l'hypertension et leurs facteurs associés. L'état de santé dans l'enfance est lié à l'incidence de la co-morbidité associée au syndrome métabolique, et celui-ci est un facteur de risque de détérioration cognitive dans notre population. Le sous-développement de la réserve cognitive déterminé par des facteurs liés à la malnutrition dans l'enfance, est reflété par les marqueurs anthropométriques et prédispose à la détérioration cognitiveFour characteristics define the specificities of the Mexican aging process : It high speed, the absence of relationship between an improvement of the economic situation and population aging, a difficult socio-political context and unique health status, in a sense that cohorts aged 60 years or more survived into old age thanks to medical support rather than because of the standards of living. A potential consequence is an increased frailty of the health status expressed in a greater tendency to develop chronic and degenerative diseases. Data was obtained from 4 health surveys in Mexico. We present the prevalence rates for dementia, obesity, diabetes, hypertension and their associated factors. Our results constitute preliminary evidence about the influence of early childhood health and wellbeing on the future emergence of chronic diseases related to the metabolic syndrome. Our results also suggest an association between the metabolic syndrome and dementia's prevalence and nature. The development of cognitive reserve is limited by factors related to malnutrition in childhood and this is reflected in anthropometric markers and this underdevelopment predisposes to cognitive impairment
36
Dombrowski, Christian. "Génération et caractérisation d'anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine FMR1 et leur utilisation pour le diagnostic du syndrome X-fragile." Thesis, Université Laval, 2003. http://www.theses.ulaval.ca/2003/21058/21058.pdf.
Full textAbstract:
Le syndrome X-fragile, la première cause de retard mental héréditaire, est causé dans la majorité des cas par l’expansion d’une séquence répétée située dans la région 5’ non-traduite du gène FMR1. Cette expansion entraîne l’inactivation du gène et l’absence des protéines FMR1 (6 isoformes) est directement responsable des phénotypes observés chez les patients. L’anticorps monoclonal 1C3, disponible depuis près d’une décennie, a permis l’étude de la protéine sous tous ses aspects ou presque. Cependant, il a été montré récemment que cet anticorps détecte aussi la protéine homologue FXR1. La contribution de cette réaction croisée au signal observé n’a pas été quantifiée mais représente probablement une proportion faible mais non négligeable selon la technique utilisée.
Nous avons utilisé deux techniques en parallèle pour obtenir de nouveaux anticorps. Tout d’abord, nous avons tenté la sélection de fragments d’anticorps par la technologie du “phage display”. Nous avons aussi entrepris la création de nouveaux hybridomes en injectant la protéine FMR1 purifiée à des souris Balb/C. Nous avons obtenu 23 lignées d’hybridomes parmi lesquelles 4 types d’anticorps différents ont été identifiés. La caractérisation de ces anticorps a débuté par l’identification de leur classe d’IgG et la chaîne lègère utilisée. Nous avons aussi vérifié leur spécificité et identifié l’épitope reconnu. L’anticorps produit par l’hybridome 14D3 est ressorti comme étant le plus intéressant compte tenu de sa spécificité et de la possibilité de le purifier. Nous avons évalué son efficacité en immunobuvardage, en immunofluorescence, en immunohistochimie, en ELISA et en immunoprécipitation. L’anticorps 14D3 s’est avéré un excellent anticorps pour toutes ces techniques à l’exception de l’immunoprécipitation. Certains de nos résultats diffèrent des travaux effectués avec l’anticorps 1C3. Cette différence est peut-être attribuable à la différence de spécificité des anticorps ou au fait que l’épitope reconnu par notre anticorps peut être absent de certaines isoformes. Nous avons aussi utilisé les anticorps 14D3 et 11F7 pour préparer un test de dosage par ELISA-sandwich. L’ELISA a été mis au point sur la protéine purifiée. Les tests effectués sont reproductibles et la précision de la courbe standard est excellente (R2 > 0.98).
37
Meeus, Anne de. "Génétique des troubles de conduction cardiaque." Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON11044.
Full text
38
Mênard, Jean-Christophe. "Le syndrome de Lynch : aspects génétiques du cancer colorectal : à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2M003.
Full text
39
Aït, El Mkadem Samira. "Déterminisme génétique de la résistance à l'insuline : identification de défauts moléculaires dans le syndrome des ovaires polykistiques, l'obésité et le diabète sucré." Saint-Etienne, 2000. http://www.theses.fr/2000STET004T.
Full text
40
Macari, Françoise. "Déterminisme génétique de la résistance à l'insuline : identification de défauts moléculaires dans les syndromes de type A, d'Alström et des ovaires polykystiques." Montpellier 1, 1999. http://www.theses.fr/1999MON13505.
Full text
41
Angers, Martin. "Les facteurs de transcription impliqués dans la régulation de l'expression du gène du retard mental lié à l'X fragile-1 et du gène du récepteur B1 des bradykinines." Doctoral thesis, Université Laval, 2004. http://hdl.handle.net/20.500.11794/17873.
Full textAbstract:
La connaissance des mécanismes de régulation des gènes est essentielle pour combattre certaines maladies et pour comprendre certains concepts biologiques importants. L'utilisation de nouvelles technologies qui permettent d'analyser les gènes en tenant compte de la complexité de l'environnement intracellulaire contribue efficacement à élucider ces mécanismes. Dans la première partie de notre travail, nous avons optimisé le fonctionnement d'une de ces technologies, la réaction de polymérisation en chaîne permise par un adaptateur (ligation-mediated polymerase chain reaction, LMPCR), et en avons facilité l'application, surtout pour les séquences difficiles à analyser. Nous avons par la suite utilisée cette technique pour caractériser le promoteur du gène du retard mental lié à l'X fragile-1 et celui du récepteur B1 des bradykinines à même le noyau de cellules vivantes. Pour ces deux gènes, nous avons identifié les éléments de séquences qui sont associés à la régulation de leur transcription et proposé des mécanismes de régulation de la transcription.
42
Nshimyumukiza, Léon. "Cell-free DNA-based noninvasive prenatal screening for Down syndrome in the Quebec healthcare system : health economic aspects." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27889.
Full textAbstract:
Introduction: Au Québec, environ 110 000 femmes enceintes sont éligibles au dépistage prénatal volontaire de la trisomie 21(T21). Différentes stratégies de dépistage sélectionnent environ 4% des femmes à haut risque pour le test invasif (amniocentèse) en vue d'un diagnostic définitif. Les nouveaux tests génomiques prénataux non invasifs (TGPNI) utilisant l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel pourraient réduire ces procédures invasives. Leur introduction dans les programmes nationaux de dépistage requiert cependant que des données sur leur coût-efficacité et leur impact budgétaire soient produites. Objectifs : L’objectif principal de cette thèse était d'évaluer les aspects économiques attendus de l'introduction du TGNI dans le programme québécois de dépistage de la trisomie 21. La première étude a consisté en une revue systématique de la littérature des évaluations économiques sur les TGPNI. La deuxième étude a porté sur l'évaluation économique de 7 stratégies de dépistages incluant le TGPNI comparées ainsi que des 6 stratégies de dépistage traditionnelles recommandées par la Société canadienne d’obstétrique et de gynécologie(SOGC). La troisième étude a porté sur l'évaluation de l'impact budgétaire attendu de l’implantation du dépistage par TGPNI dans le programme québécois de dépistage de la trisomie 21. Méthodologie: Une revue systématique de la littérature a été réalisée pour la première étude. Pour la deuxième étude, ainsi que la troisième, des modèles de décision semi-markoviens ont été élaborés pour simuler l’évaluation économique et l'impact budgétaire du dépistage par TGPNI pour une cohorte virtuelle de femmes enceintes similaire à celle des femmes enceintes du Québec en termes d'âge et de nombre de grossesses par âge. La perspective du système de santé québécois a été considérée. Pour l’évaluation économique, 13 stratégies de dépistage ont été comparées : 6 traditionnelles recommandées par la Société canadienne d’obstétrique et de gynécologie, 6 incluant le TGPNI comme test de dépistage de deuxième intention et 1 considérant le TGPNI en première intention. Quant à l’analyse d’impact budgétaire, elle a porté sur l’option considérée comme la plus coût-efficace par la deuxième étude, c’est-à-dire le TGPNI en deuxième intention offert aux femmes à haut risque (Sérum intégré +TGPNI). Cette option a été comparée à la stratégie actuellement offerte par le programme de dépistage au Québec (Sérum intégré). La principale issue pour l'analyse coût-efficacité était le coût additionnel par trisomie 21 additionnelle détectée. Celle de l'analyse d'impact budgétaire était la différence de coûts entre la stratégie incluant le TGPNI et la stratégie de dépistage actuelle. Résultats: La première étude qui a inclus 16 études a révélé que par rapport aux stratégies de dépistage actuelles, la stratégie offrant le TGPNI à toutes les femmes n'était pas coût-efficace. C'est l'option du TGPNI offert aux femmes enceintes à risque élevé qui s'avère l'option la plus coût-efficace dans la majorité des études incluses. La deuxième étude a montré que, sur un total de 13 stratégies comparées, la stratégie « Dépistage par sérum intégré suivie par le TGPNI » est celle qui coûte le moins cher et la stratégie « TGPNI universel » est celle qui coûte le plus bien qu'étant la plus efficace. Ainsi, la stratégie « Dépistage par sérum intégré suivie par le TGPNI » est considérée comme plus la coût-efficace. D'autres stratégies, bien que relativement plus efficace pour détecter le nombre de cas T21, entraînent une augmentation des coûts marginaux par cas additionnel détecté allant de 61 623 $ à 1 553 615 $. Les résultats étaient sensibles au coût du TGPNI et aux seuils considérés pour déterminer les femmes enceintes à risque élevé. La troisième étude a montré que le TGPNI offert aux femmes à haut risque identifiées par le programme de dépistage actuel serait abordable pour le système de santé québécois. Comparativement au programme de dépistage actuel, son implantation se ferait à coût neutre considérant une modeste économie annuelle de 80 432 $ (IC à 95%: 79 874 $ - 81 462 $). Les résultats étaient sensibles aux coûts du TGPNI et au taux d'acceptation des tests diagnostiques invasifs. Conclusion: Le TGPNI comme test de seconde intension, c'est-à-dire offert aux femmes à haut risque selon les critères du programme de dépistage actuel, est coût-efficace et abordable pour le système de santé québécois. Avant d'envisager son introduction, les décideurs devraient cependant considérer d'autres aspects, notamment les aspects éthiques.Introduction: In the Province of Quebec, about 110,000 pregnant women are eligible to voluntary prenatal screening for trisomy 21(T21). Conventional screening strategies select about 4% of women for invasive fetal chromosome testing. Noninvasive prenatal testing using maternal blood cell-free DNA (NIPT) is a new highly accurate screening strategy that could reduce these invasive procedures but evidence about its health economic aspects (cost-effectiveness and affordability) is still lacking. Objectives: The objective of this thesis is to evaluate the expected health economic aspects of introducing NIPT into the Quebec trisomy 21 screening program. The first study systematically reviewed the literature of full economic evaluation studies on NIPT. The second study evaluated the expected cost-effectiveness of screening strategies incorporating NIPT, as well as conventional screening strategies. The third study evaluated the expected budget impact of implementing NIPT into the Quebec trisomy 21 screening program. Methodology: A systematic review of literature was performed for the first study. For the second and third studies, semi-Markov decision-analytic models were built to simulate the cost-effectiveness and the budget impact of NIPT for a virtual cohort of pregnant women similar to that of Quebec in terms of age and pregnancy rate by age. The main outcome for the cost-effectiveness analysis was the incremental cost per additional trisomy 21 detected. The main outcome for the budget impact analysis was the difference in the overall costs between the two alternatives: the current screening strategy vs. the most cost-effective strategy incorporating NIPT). Results: The first study included 16 studies. Results show that compared to current screening practice a universal NIPT screening program is not cost-effective. A program that offers NIPT to high risk pregnant women was found to be the most cost-effective option in the majority of studies included. The second study showed that NIPT as a second-tier test for high-risk women is cost-effective compared to screening algorithms not including NIPT. Out of 13 strategies compared, the integrated serum screening strategy followed by NIPT was the most cost-effective strategy. Other strategies can improve the number of T21 cases identified, but with increasing incremental costs per case (from $ 61,623 to $1,553,615). Results were sensitive to NIPT cost and cut-offs considered to determine high risk pregnant women. The third study found that NIPT as a second-tier test offered to high-risk women identified by the current screening program is affordable for the Quebec health care system. Compared to the current screening program, this strategy could be implemented at a neutral cost considering a modest yearly saving of $80,432 (95% CI: $79,874-$81,462). Results were sensitive to the NIPT costs and the uptake-rate of invasive diagnostic tests. Conclusion: NIPT as a second-tier test offered to high-risk women identified by the current screening program is cost-effective and affordable for the Quebec health care system. Decision makers should consider its introduction after considerations of others aspects such as ethical issues.
43
Gérard, Aude. "Profils psychologiques de personnes porteuses d'une maladie génétique et présentant des déficits cognitifs." Aix-Marseille 1, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX10017.
Full textAbstract:
Le but est de connaître les conséquences de mutations génétiques sur les performances cognitives. Quatre maladies génétiques ont été étudiées : mutations du gène OPHN 1, syndrome 22q11, Trisomie 21 et syndrome de Williams-Beuren. Les outils de mesures communs à l'ensemble des participants sont : les échelles de Wechsler et des mesures de latéralité. Les résultats principaux sont les suivants : 1) les garçons porteurs de mutations OPHN1 présentent une variabilité dans les niveaux intellectuels. La latéralité manuelle des participants n'est pas encore stabilisée. 2) les patients porteurs du syndrome 22q11 ont une grande variabilité dans les niveaux intellectuels. Les patients dont les QI sont les plus bas présentent souvent une hyperprolinémie. 3) les enfants porteurs de Trisomie 21 ont rencontré beaucoup de difficultés dans la réalisation des tâches cognitives. 4) il existe des patterns de latéralité différents entre les porteurs de Trisomie 21 et les porteurs du syndrôme de Williams.
44
Guillaudat, Edith. "Encéphalopathie familiale, progressive avec calcifications intra-craniennes. Syndrome de Fahr ?" Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2MO75.
Full text
45
Akintayo, Ayodélé. "Caractérisation de mutations ponctuelles dans les domaines KH de la protéine FMRP." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27110/27110.pdf.
Full text
46
Proslier, Dominique. "L'atteinte rénale dans le syndrone branchio-oto-rénal." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11145.
Full text
47
Kaddoum, Lara. "La protéine MeCP2 : étude de son implication dans la réponse aux dommages à l'ADN et développement de nouveaux outils pour sa détection." Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/1683/.
Full textAbstract:
Le syndrome de Rett est une maladie neurodéveloppementale progressive causée par des mutations du gène mecp2. Elle touche essentiellement les filles avec une fréquence d'environ 1/10000 naissances. Différentes fonctions ont été attribuées à MeCP2 : modulateur transcriptionnel, épissage alternatif de certains ARN, maintien de l'état de méthylation des gènes et modification de la structure tridimensionnelle de la chromatine. Initialement, mes travaux de thèse ont consisté à explorer l'hypothèse que MeCP2 aurait la capacité de passer d'une cellule à l'autre. Les résultats obtenus suggèrent que le transfert intercellulaire de MeCP2 ne se produise pas in vivo mais serait dû à une diffusion intercellulaire de la protéine suite à l'étape de fixation cellulaire à l'acétone durant l'expérimentation. Cependant, ces travaux ont permis de mettre au point une nouvelle méthode pour la détection des protéines dans les cellules de mammifères basée sur le système de split-GFP. Dans le cadre de mon projet de thèse, j'ai également produit et caractérisé des anticorps dirigés spécifiquement contre chacune des 2 isoformes de MeCP2. Ces anticorps originaux vont permettre d'étudier les niveaux d'expression et le rôle de chaque isoforme dans l'organisme. Cela va pouvoir améliorer notre compréhension de la pathologie du syndrome de Rett. Plus récemment, mes travaux se sont focalisés sur la relation entre MeCP2 et les mécanismes de réparation de l'ADN, et nous ont permis de mettre en évidence la capacité de MeCP2 de s'accumuler sur l'ADN endommagé. Les futurs projets de l'équipe viseront à élucider les mécanismes impliqués dans cette nouvelle fonction de MeCP2Rett syndrome is a severe and progressive X-linked neurodevelopmental disorder that affects 1/10000 female birth. RTT is caused by mutations in the mecp2 gene, encoding the Methyl CpG binding Protein 2. MeCP2 binds to methylated DNA and has several roles in: transcription activation or repression, chromatin remodeling, alternative splicing of mRNA. . . Initially, my thesis project was to explore the hypothesis that MeCP2 may be able to transfer between cells. My results suggest that this phenomenon appears after cell fixation with acetone and doesn't occur in vivo. This work, however, allowed us to develop a new staining method to detect and localize proteins in mammalian cells using the split-GFP system. Within the frame of this project, I have also produced antibodies specific for each of the two MeCP2 isoforms. These novel antibodies should prove to be interesting tools to understand the role of each isoform in the pathology of Rett syndrome. More recently, my work was focalized on the relationship between MeCP2 and DNA damage. I was able to show that MeCP2 accumulates on DNA damage. Future work will be aimed at understanding the mechanisms involved in this newly uncovered function of MeCP2, and will hopefully improve our understanding of Rett syndrome pathogenesis
48
Moncoucy, Florence. "Le syndrome de Rett : à propos de trois cas." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2M113.
Full text
49
Nicolas, Elsa. "Identification du gène responsable du syndrome CAMOS, une forme autosomique récessive d'ataxie cérébelleuse congénitale non progressive." Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20707.
Full textAbstract:
CAMOS (Cerebellar Ataxia with Mental retardation, Optic atrophy and Skin abnormalities) est une ataxie cérébelleuse non-progressive à transmission autosomique récessive associée à un retard mental, une atrophie optique et des anomalies ultrastructurales de la peau. Une étude de liaison génétique réalisée sur une famille libanaise consanguine a permis de localiser le gène causatif en 15q24-q26. Par une approche de gènes candidats, nous avons identifié une mutation faux-sens c. 3136G>A (p. Gly1046Arg) dans ZNF592, gène codant une protéine à doigt de zinc. L'étude transcriptionnelle a exclu la présence d'anomalies d'épissage. Des analyses d'expression ont montré que ZNF592 a une expression ubiquitaire avec une forte expression dans le muscle. La localisation de la mutation dans un domaine C2H2 fonctionnel, l'analyse in silico prédisant le remplacement de deux domaines C2H2 par un domaine FYVE et la création d'un pont d'hydrogène dans le domaine muté sont en forte faveur de l'effet pathogénique de la mutation. L'identification de ZNF592 aidera à la compréhension de la physiopathologie de cette maladie.
50
Bertrand, Clotilde. "Aspects cliniques et génétiques des cutis laxa congénitales : à propos du syndrome de Costello et du syndrome de De Barsy." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23081.
Full text