Academic literature on the topic 'Syndrome néphrotique – Aspect génétique'

Les modifications épigénétiques - associant une méthylation de l’ADN et des modifications des histones - assurent par un remodelage adéquat de la chromatine la modulation de l’expression des gènes. Ces modifications sous-tendent la programmation, au cours du développement foetal et postnatal, aboutissant au façonnage des tissus et des organes. Outre l’héritage d’un “génotype d’épargne“, les individus avec les désordres métaboliques conduisant au syndrome métabolique, à l’obésité, au diabète de type 2 et aux maladies cardiovasculaires ont subi au cours de fenêtres critiques du développement une « programmation épigénétique » anormale en liaison avec les déséquilibres nutritionnels et les défauts métaboliques de la mère pendant la gestation et la lactation. Une programmation erronée peut avoir des effets sur la santé de l’enfant et surtout plus tard à l’âge adulte et pourrait même être transmise à la génération suivante. Les marques et processus épigénétiques et en particulier celles portées par les transposons et les gènes soumis à empreinte sont, du fait de leur labilité, hautement sensibles aux agents environnementaux et en particulier à l’alimentation et, en principe, réversibles. Elles jouent donc un rôle crucial au cours du développement et de l’évolution. Dans cette revue, nous décrivons brièvement les conséquences physiopathologiques, à l’âge adulte, des conditions nutritionnelles influençant les principales étapes de la programmation épigénétique au cours du développement foetoplacentaire et post-natal, les coadaptations évolutives des générations et les effets trans-générationnels, ainsi que les principaux objectifs actuelsde recherche<br>Epigenetic changes associated with DNA methylation and histone modifications leading to chromatin remodeling and regulation of gene expression underlie the developmental programming of obesity, type 2 diabetes, cardiovascular diseases and metabolic syndrome. This review focuses on converging data supporting the hypothesis that, in addition to "thrifty genotype" inheritance, individuals with obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome (MetS) with an increased risk of cardiovascular diseases have suffered improper "epigenetic programming" during their fetal/postnatal development due to maternal inadequate nutrition and metabolic disturbances and also during their lifetime, that could even be transmitted to the next generation(s). We highlight the susceptibility of epigenetic mechanisms controlling gene expression to environmental influences due to their inherent malleability, emphasizing the participation of transposable elements and the potential role of imprinted genes during critical time windows in epigenetic programming, from the very beginning of development, throughout life. Increasing our understanding on epigenetic patterns significance and their role in development, evolution and adaptation and on small molecules (nutrients, drugs) that reverse epigenetic (in)activation should provide us with the means to "unlock" silenced (enhanced) genes, and to "convert" the obsolete human thrifty genotype into a "squandering" phenotype

Le syndrome métabolique est caractérisé par un regroupement de facteurs de risque présents chez un même individu et augmentant ainsi ses chances de développer le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. Il est donc important de comprendre l’étiologie génétique de ce trait. Dans cette thèse, une multitude d’approches génétiques ont été utilisées afin d’apporter un brin de connaissance sur l’architecture génétique du syndrome métabolique et de ses composantes individuelles. Trois gènes candidats ont été testés incluant le récepteur activé par les proliférateurs de péroxisomes (PPAR) α et PPARγ ainsi que la protéine de transfert des phospholipides (PLTP). Les gènes PPARα et PLTP ont tous deux été associés significativement avec plusieurs variables d’adiposité. Des effets significatifs d’interaction entre les gènes PPARα et PPARγ ont été obtenus pour les paramètres de glucose et d’insuline. Il a aussi été démontré que le polymorphisme PPARα L162V influence les changements de cholestérol-HDL2 suite à un traitement au gemfibrozil. Par la suite, des criblages génomiques ont été effectués sur les concentrations de lipides et de lipoprotéines plasmatiques. Plusieurs régions chromosomiques ont été identifiées incluant 1q43, 11q13 q24, 15q26.1, et 19q13.32 pour le cholestérol-LDL, 12q14.1 pour le cholestérol-HDL, 2p14, 11p13, et 11q24.1 pour les triglycérides, 18q21.32 pour l’apolipoprotéine (apo) B-LDL, et 3p25.2 pour l’apoAI. La contribution génétique à la variation du diamètre principal des particules LDL (DP-LDL) a aussi été étudiée. Les résultats démontrent une forte ressemblance familiale avec des coefficients d’héritabilité de plus de 50%, la présence d’un gène à effet majeur, et une forte évidence de liaison sur le chromosome 17q. Le gène de l’apoH, localisé à cet endroit, a par la suite été significativement associé au DP-LDL, suggérant que ce gène est responsable du signal de liaison observé sur le chromosome 17. Finalement, une variable quantitative du syndrome métabolique a été construite à l’aide d’une analyse factorielle. Un criblage génomique effectué sur cette variable a démontré une évidence de liaison sur le chromosome 15q, suggérant la présence d’un gène à cet endroit contribuant au regroupement des facteurs de risques caractérisant le syndrome métabolique. Plusieurs de ces résultats devront être répliqués, alors que d’autres méritent d’être suivis.<br>The metabolic syndrome is a cluster of interrelated cardiovascular risk factors co-occurring in the same individual. People with this syndrome are at increased risk for developing diabetes mellitus and cardiovascular diseases. Accordingly, it is important to elucidate the genetic aetiology governing this trait in order to better comprehend its pathogenesis. In the present thesis, heritability and complex segregation analyses as well as candidate gene and genome-wide scan approaches have been applied to shed some lights on the genetic architecture of the metabolic syndrome and its individual components. A total of three candidate genes have been investigated including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α and PPARγ as well as phospholipid transfer protein (PLTP). It has been shown that polymorphisms in both PPARα and PLTP genes are significantly associated with several indices of adiposity. In addition, significant gene-gene interactions have been observed between PPARα and PPARγ on glucose/insulin parameters. It has also been shown that the HDL2-cholesterol response to gemfibrozil therapy is modulated by the PPARα L162V polymorphism. Genome-wide linkage scans have been performed on lipid and lipoprotein concentrations. Many chromosome regions harbouring lipoprotein/lipid genes have been identified including 1q43, 11q13 q24, 15q26.1, and 19q13.32 for LDL-cholesterol, 12q14.1 for HDL-cholesterol, 2p14, 11p13, and 11q24.1 for triglycerides, 18q21.32 for LDL-apolipoprotein (apo) B, and 3p25.2 for apoAI. The genetic contribution of the variation in LDL peak particle diameter (LDL-PPD) has been also investigated. Overall, the results indicate: 1) that LDL-PPD strongly aggregates within families with heritability estimate above 50%; 2) the existence of a major gene effect affecting the phenotype; and 3) the presence of a major quantitative trait locus located on chromosome 17q. The apo H gene, a positional candidate gene, was then significantly associated with LDL-PPD, suggesting that this gene is responsible for the linkage signal observed on 17q. Finally, factor analyses have been used to construct a quantitative metabolic syndrome variable and a genome-wide linkage scan has been conducted to identify the genomic regions underlying this trait. A major quantitative trait locus has been observed on chromosome 15q suggesting a gene within this region contributing to the clustering of the metabolic syndrome-related phenotypes. Many of these findings must go through independent replication, while others produced new leads that deserve follow-up.<br>Inscrit au Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures

Ces dernières années, des avancées majeures ont permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la leucémogenèse. Ceci est particulièrement vrai en ce qui concerne la caractérisation d'altérations ciblant des protéines tyrosine kinases dans les hémopathies. Ces progrès ont conduit au développement de petites molécules qui inhibent spécifiquement la kinase anormalement activée. La premier exemple de thérapie ciblée est celui de l'imatinib qui inhibe l'activité kinase de la protéine de fusion BCR-ABL issue de la translocation réciproque t(9;22)(q34;q11) retrouvée dans 90% des patients atteints de leucémie myéloïde chronique Ph1 positive (LMC). Dans les autres syndromes myéloprolifératifs qui sont Ph1 négatifs, les altérations moléculaires sont rares et le diagnostic basé sur des critères clinicobiologiques reste difficile en l'absence d'anomalie moléculaire. Toutefois, la caractérisation moléculaire de translocations réciproques dans les SMP Ph1 négatifs impliquant des tyrosine kinases ainsi que la découverte récente de la mutation de JAK2V617F dans une grande majorité des SMP Ph1 négatifs renforcent l'idée que ces kinases sont des cibles importantes dans cette pathologie. Nous nous sommes intéressés à la caractérisation moléculaire de deux translocations affectant la région chromosomique 8p dans le sous groupe de syndromes myéloprolifératifs dits " inclassables " par les critères clinico-biologiques définis par l'OMS. Ces translocations impliquent les gènes des tyrosine kinases FGFR1 et JAK2 en 8p11 et en 9p24, respectivement. Une troisième translocation associée à un SMP avec hyperéosinophilie a été caractérisée, mettant en jeu d'autres gènes que des tyrosine kinases. Il est important de caractériser les gènes impliqués dans ces translocations afin de comprendre le rôle de leur protéine de fusion dans les mécanismes de leucémogenèse associés au phénotype particulier de la maladie. La mise en évidence de ces gènes dans les translocations permet d'individualiser de nouvelles entités moléculaires au sein des syndromes myéloprolifératifs et nous conduit progressivement d'une classification semi-moléculaire vers une classification moléculaire centrée sur les protéines tyrosine kinases. Bien sûr, cette classification moléculaire prend toute son importance dans le concept de thérapie ciblée

Le syndrome du X fragile, première cause de retard mental héréditaire, est une maladie monogénique liée au chromosome X. Le syndrome affecte environ un homme sur 4000 et une femme sur 6000 dans la population générale. Il est causé par l'inactivation du gène Fragile Mental Retardation 1 (FMR1) entraînant l'absence de la Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). Celle-ci est une protéine de liaison à l'ARN ayant pour rôle présumé de coordonner le devenir et la traduction d'un grand nombre d'ARN messagers (ARNm). L'absence de FMRP provoquerait une dérégulation subtile du transport des ARNm, conduisant à une altération de la synthèse protéique locale nécessaire à la connexité synaptique, entraînant ainsi le retard mental. Il est accepté que la FMRP possède des signaux de localisation nucléaire et d'exportation cytoplasmique (Nuclear Localisation Signal et Nuclear Export Signal ; NLS et NES) permettant à la protéine de pénétrer dans le noyau et supposément d'en ressortir. Cependant, les anticorps disponibles dans le passé ne permettent pas d'étudier la localisation et le rôle de FMRP dans le noyau. Grâce à de nouveaux anticorps monospécifiques développés dans le laboratoire, nous avons pu étudier la compartimentalisation de sous-populations de la protéine FMRP. Je développerai donc ici brièvement le devenir de la FMRP cytoplasmique (cFMRP) dans les neurones, et je caractériserai la FMRP nucléaire (nFMRP), que de nombreux laboratoires ont recherché durant de nombreuses années, et qui serait constituée par des isoformes particulières de la protéine FMRP qui se localiseraient dans les corps de Cajal, structures décrites il y a plus d'un siècle par Santiago Ramon y Cajal. Les données présentées ici soulèvent le doute sur le modèle de trafic nucléo-cytoplasmique de la FMRP, suggéré sur la base de rares travaux. La découverte de la nFMRP pourrait avoir d'importantes implications dans le domaine du Syndrome du chromosome X Fragile en ouvrant un champ nouveau d'étude sur le rôle nucléaire de la FMRP dans les cellules, et donc sur les conséquences de son absence chez les patients.<br>Fragile X syndrome, a monogenic disease linked to the chromosome X, is the first cause of inherited mental retardation. The syndrome affects about one out of 4000 man, and one out of 6000 woman. Fragile X is caused by the inactivation of the Fragile X Mental retardation (FMR1) gene, leading to the absence of its product, the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). The absence of FMRP, an RNA binding protein, is believed to cause translation dysregulation and defects in mRNA transport essential for local protein synthesis and for synaptic development and maturation. It is accepted that FMRP possesses a nuclear localisation signal (NLS), and a nuclear export signal (NES), allowing the protein to enter the nucleus, and possibly to exit from it as well. However, available antibodies do not allow to study the nuclear localisation of FMRP. Thanks to a new generation of monospecific antibodies developed in our laboratory, we were able to study the cytoplasmic and the nuclear distribution of FMRP. I will therefore shortly develop the fate of cytoplasmic FMRP (cFMRP) in neurons, and I will characterise the nuclear FMRP (nFMRP) that has been sought after for many years. nFMRP consists in particular nuclear FMRP isoforms that localize to Cajal bodies, structures described more than a century ago by the famous neuroscientist Santiago Ramon y Cajal. Data presented here also raise doubts on the nucleocytoplasmic traficking model, which relies on very few evidence. The discovery of nFMRP could have great implication in the Fragile X domain, opening a whole new field of investigation on the role of FMRP in the cell nucleus, and therefore on the consequences of its absence in patients.

Au cours des dernières années, l’étude des formes héréditaires de podocytopathies a permis d’identifier de nombreux gènes codant des protéines podocytaires, et de préciser la structure et le fonctionnement de la barrière de filtration glomérulaire. Par une analyse mutationnelle conduite sur une cohorte de 139 patients avec un syndrome néphrotique, nous avons identifié 9 nouvelles mutations du gène PLCE1. De façon inattendue dans une maladie autosomique récessive, nous avons observé une pénétrance incomplète dans 3 familles suggérant une oligogénie ou le rôle de gènes modificateurs et/ou de facteurs environnementaux, bien que le criblage de 19 gènes candidats n’ait pas permis d’identifier de variant causal. Par ailleurs, nous avons confirmé le rôle prépondérant du gène INF2 dans les podocytopathies autosomiques dominantes. Nous avons montré que la majorité des mutations se situe dans le domaine N-terminal de la protéine qui joue un rôle dans son autoinhibition en se liant à son domaine C-terminal, mais qui interagit également avec IQGAP1, autre protéine du podocyte et du cytosquelette. Enfin, du fait de l’interaction connue entre INF2, MAL et Cdc42, actrices essentielles de la myélinisation périphérique, nous avons émis l’hypothèse qu’INF2 pourrait être impliqué dans l’association particulière d’une podocytopathie avec la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth. Nous avons criblé 16 familles et effectivement identifié une mutation chez 75% d’entre elles. Nous avons montré l’expression d’INF2 et de MAL dans le nerf périphérique, ainsi que leur colocalisation et interaction dans les cellules de Schwann, et observé une altération de l’interaction des mutants d’INF2 avec Cdc42<br>During the last decade, the identification of several podocyte genes in hereditary forms of podocytopathies has allowed to refine the glomerular filtration barrier structure and function. We conducted a mutational analysis on a worldwide cohort of 139 patients with nephrotic syndrome and identified 9 novel mutations of the PLCE1 gene encoding the phospholipase Cε1. Surprisingly in an autosomal recessive disease, we observed an incomplete penetrance in 3 pedigrees suggestive of oligogenic inheritance or genetic and/or environnemental modifiers, although the screening of 19 candidate genes failed to identify a causative variant. We confirmed the major role of INF2 encoding a diaphanous-related formin in autosomal dominant podocytopathies. We showed that most INF2 mutations are located in the N-terminal domain of the protein which is involved in its autoinhibition through the binding to its C-terminus, and also interacts with another podocyte and cytoskeletal component IQGAP1. Since INF2 interacts with MAL (Myelin And Lymphocyte protein) and the Rho GTPase Cdc42, essential players of the peripheral myelination process, we hypothesized that INF2 mutations could be involved in the intriguing association of a podocytopathy with the Charcot Marie Tooth peripheral neuropathy. We screened a cohort of 16 families with this neurorenal phenotype and identified mutations in 75% of them. We showed that INF2 is expressed in Schwann cells, where it colocalizes and interacts with MAL, and that mutations in INF2 alter INF2 interaction with Cdc42. This suggests that INF2 mutations could disturb the INF2-MAL-Cdc42 pathway and its role in myelin formation and maintenance