Academic literature on the topic 'Synthèse d'acides aminés hapténisés'

Un certain nombre de principes actifs sont responsables d'hypersensibilité allergique, en particulier les pénicillines et les sulfamides. Selon la théorie de l'haptène, ces principes actifs ne peuvent pas induire de réaction immunitaire par eux-mêmes, mais doivent être liés à une protéine. Ces protéines hapténisées par un antibiotique sont capturées puis digérées par des cellules présentatrices d'antigènes, qui présentent aux lymphocytes T des peptides issus de la protéine digérée. Les peptides hapténisés peuvent activer le système immunitaire des patients allergiques. Ce travail de thèse porte sur la sélection et la synthèse de peptides modifiés par les antibiotiques étudiés, dans le but de trouver ces peptides immunogènes. Pour réaliser cette étude, l'albumine du sérum humain (HSA) a été choisie comme protéine modèle. Son hapténisation a été étudiée pour trois principes actifs de forte prévalence allergique : la pénicilline G, l'amoxicilline et le sulfaméthoxazole. L'analyse par spectrométrie de masse des bioconjugués HSA-antibiotique a permis l'identification des acides aminés hapténisés pour la conception et la sélection par des méthodes in silico de peptides de 15-mers potentiellement immunogènes. La synthèse de ces peptides implique la préparation d'un monomère acide aminé-haptène stable pour une synthèse orientée de peptides d'enchaînements diversifiés. Pour les antibiotiques de la famille des pénicillines, cette synthèse s'est orchestrée autour d'une étape clé : l'ouverture du cycle β-lactame par une lysine. En ce qui concerne le sulfamide sulfaméthoxazole, la synthèse du monomère stable cystéine-sulfaméthoxazole a reposé sur une étape clé de couplage entre le sulfaméthoxazole et un acide cystéique. A partir du monomère lysine-pénicilline G, des peptides ont déjà été synthétisés et testés sur des lymphocytes T. L'effet immunogène et leur valorisation en tant qu'outils pour le diagnostic sont en cours d'évaluation
Many drugs are responsible of allergic reactions, in particular penicillins and sulfonamides. As these antibiotics respond to the hapten theory, they cannot induce the immune system by themselves, but have to bind a protein. These haptenized proteins are detected then digested by antigen presenting cells into peptides which are presented to T cells. These haptenized peptides are responsible of the activation of the immune system in allergic patient. The aim of this study is to select and synthesize immunogenic peptides, modified by selected antibiotics. The human serum albumin (HSA) was chosen as a model protein. It haptenization was studied for three drugs with high allergic prevalence: benzylpenicillin, amoxicillin and sulfamethoxazole. Mass analysis of the resulting bioconjugates HSA-antibiotic allowed identification of haptenized amino-acid which were used to design and select through in silico methods potentially immunogenic 15-mers peptides. The synthesis of these peptides implies the preparation of stable amino-acid-hapten monomers for an oriented synthesis of diversified peptidic sequences. For penicillins, this synthesis was based on a key step: the opening of the penicillins β-lactam ring by a lysine. Regarding the sulfonamide sulfamethoxazole, the synthesis of a stable cysteine-sulfamethoxazole monomer was centered on a coupling key step between the sulfamethoxazole and a cysteic acid. From lysine-benzylpenicillin monomer, peptides have already been synthesized and tested over T cells. Their immunogenic effect and development as tools for diagnosis are being evaluated

Dans ce mémoire nous présentons la synthèse de C-glycosides et d'acides aminés C-glycosylés par voie organométallique. Ces composés dans lesquels un groupement méthylène (-CH2-) remplace le lien O- ou N-glycosidique naturel sont particulièrement stables in vivo et peuvent avoir des propriétés d'inhibiteurs d'enzymes ou être utilisés dans le traitement de certaines maladies. Deux approches synthétiques ont été étudiées : -les couplages croisés catalysés au palladium de type Negishi. Dans ces conditions les produits désirés n'ont pu être obtenus, seul un composé d'homocouplage a été isolé. -l'alcynylation médiée à l'indium mise au point au laboratoire. Dans ce deuxième cas, différents C-glycosides hydroxylés, cétoniques, mono ou di-fluorés et méthylés on pu être obtenus avec de bons rendements. L'application de cette méthodologie à un iodure d'alcyne dérivé de l'aldéhyde de Garner nous a conduit à la préparation de précurseurs d'acides aminés C-glycosylés
In this thesis we present the synthesis of C-glycosides and of C-glycosylated amino acids according to an organometallic pathway. These compounds in which a methylene group replaces the natural N- or O-glycosilic link are particularly stable in vivo and can have enzyme inhibitors activities or can be used in the treatment of various diseases. Two synthetic approaches were studied: -The palladium-catalyzed Negishi cross-coupling. Under these conditions the desired products were not obtained; only a homocoupling product was isolated. -The indium mediated alkynylation. In this second case, various hydroxylated, ketonic, mono or di-fluorinated and methylated C-glycosides were obtained in good yields. The application of this methodology to an alkyne iodide derived from Garner's aldehyde led to C-glycosylated amino acids precursors

Ce travail décrit une nouvelle approche pour la préparation asymétrique d'acides $\alpha$-aminés. Les deux étapes clefs sont: une déprotonation énantiosélective a la position benzylique d'aminés primaires protegées suivie d'une carboxylation stéréosélective qui conduit à l'acide $\alpha$-aminé correspondant. Tout d'abord, les études de déprotonation d'aminés benzyliques protégées via la génération d'espèces dianioniques sont décrites. La N-t-Boc phénylglycine 80 a été obtenue à partir de la N-t-Boc benzylamine 79 dans un rendement de 54% mais sous sa forme racémique. Par la suite, les études de déprotonation d'aminés benzyliques protégées via la génération d'espèces anioniques sont décrites. La N-t-Boc phenylglycine 80 a été obtenue à partir de la N-t-Boc-N-TIPS benzylamine 107 dans un rendement de 14% avec un excès énantiomérique $>$98%. Pour démontrer l'utilité de notre stratégie pour la préparation de différentes phénylglycines, nous avons synthétisé la N-t-Boc-p-biphenylglycine 127 à partir de la N-t-Boc-N-TMS-p-phényl benzylamine 116 dans un rendement de 41% avec un excès énantiomérique de 96%. Nous avons aussi synthétisé la N-t-Boc-p-fluoro phénylglycine 128 à partir de la N-t-Boc-N-TMS-p-fluoro benzylamine 120 dans un rendement de 18% avec un excès énantiomérique de 84%. Finalement, quelques études préliminaires sur la déprotonation d'aminés aliphatiques protétées sont présentées. [Résumé abrégé par UMI].

Les oxazaphosphorinanes sont des agents alkylants utilisés en chimiothérapie mais présentant des effets indésirables et une certaine toxicité. D’autre part, les bisphosphonates sont des composés utilisés dans le traitement de l’ostéoporose et des métastases osseuses. Ils présentent également des effets secondaires non-négligeables et une faible biodisponibilité lorsqu’ils sont administrés par voie orale, due à leur faible lipophilie. Notre étude a donc porté sur la synthèse d’hétérocycles phosphorylés dérivés d’acides aminés du type oxazaphospholidinones et sur leur couplage avec des bisphosphonates afin d’obtenir des molécules antitumorales de nouvelle génération. Elles devraient être alors plus efficaces à plus faible dose, afin de diminuer les effets secondaires engendrés. Dans un premier temps, il a fallu synthétiser, à partir de dérivés d’amino-alcools, des oxazaphospholidinones protégées sur l’atome d’azote. Différents groupes protecteurs ont été introduits : benzyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc) ou benzyloxycarbonyl (Cbz). Ces composés ont été obtenus sous forme de mélange de deux diastéréoisomères (P2S,C4S et P2R,C4S ; la configuration C4S étant fixée par la configuration de l’amino-acide de départ). Ils ont pu être séparés par chromatographie sur colonne ou cristallisation. Les diastéréoisomères ont été caractérisés par spectroscopies IR et RMN et spectrométrie de masse et ont fait l’objet d’études cristallographiques. La deuxième partie de notre travail présente la déprotection du groupement benzyloxycarbonyl (Cbz), mais également les essais d’hydrogénolyse ou d’oxydation du groupe benzyl qui n’ont pas abouti. Enfin, les essais de couplage du bisphosphonate sur l’oxazaphospholidine protégée n’ont malheureusement pas permis d’obtenir les composés ciblés
Oxazaphosphorinanes are alkylant agents used in chemotherapy but showing undesirable effects and toxicity. On the other hand, bisphosphonates are compounds used in the treatment of osteoporosis and bone metastases. They generate some side effects and have a poor bioavailability by oral absorption, due to their poor lipophilicity. Our study consisted in synthesize phosphorylated heterocycles derivated from aminoacids called oxazaphospholidinones and their coupling with bisphosphonates in order to obtain new antitumoral molecules. They could be more efficient with less undesirable effects. In a first part, we have synthesized nitrogen-protected oxazaphospholidinones from amino-alcohols. Different protective groups have been studied : benzyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Cbz). These compounds were obtained as a mixture of two diastereoisomers (P2S,C4S and P2R,C4S ; the configuration C4S was fixed by the configuration of the starting aminoacid). They were separated by column chromatography or crystallization. Diastereoisomers were characterized by IR and NMR spectroscopies and mass spectrometry and a crystallographic study was realized. In the second part, we present the deprotection of the benzyloxycarbonyl group (Cbz) and the unsuccessful hydrogenolysis or oxidation assays of benzyl group. Lastly, coupling of bisphosphonate with protected oxazaphospholidine unfortunately failed

L'objectif de cette these est la synthese de l'acide quisqualique et d'analogues de l'acide glutamique qui sont des acides amines neuroexcitateurs, et, pour les analogues de l'acide glutamique, peuvent etre egalement consideres comme des inhibiteurs enzymatiques. La premiere partir de ce travail comporte une revue bibliographique sur les acides neuroexcitateurs et leurs classifications. Un deuxieme chapitre est consacre aux inhibiteurs enzymatiques et a leurs mecanismes d'action. Le troisieme chapitre fait etat de differentes syntheses envisagees pour l'obtention des analogues de l'acide glutamique. Les deux derniers chapitres concernent la synthese de l'acide quisqualique, dans une premiere partie, un rappel est fait sur les differentes methodes d'obtention de l'acide quisqualique et dans une deuxieme partie, nous exposons nos travaux concernant les differentes voies envisagees et la synthese enantiospecifique conduisant a l'acide quisqualique

Synthèse d'acides aminés F-alkylés, de bétaïnes F-alkylées, d'un dérivé de l'acide cholique conjugué à un aminoacide F-alkylé et d'acides aminés N-fluroés alkylés. Propriétés tensioactives, biocompatibilité

L'élongation des amino-2-aldéhydes chiraux par réaction de Wittig, nous a permis tout en évitant leur épimérisation, d'accéder aux arnino-4-aldéhydes et amino-5-aldéhydes correspondants, optiquement purs. La condensation de ces amines chirales sur un dérivé indolique porteur d'un ester acrylique potentiel suivie de traitement acide conduit, vraisemblablement selon un processus de cycloaddition intramoléculaire de type Diels-Alder, à la(+) ou (-)-épi-20-ibophyllidine, et à un mélange 4/1 de pseudovincadifformine et de son épimère en C-20. Ces même amino-4- et amino-5-aldéhydes, après élongation de la chaîne par réaction de Grignard, oxydation- par le P. C. C. Suivie d'hydrogénolyse, se cyclisent respectivement en dialkyl-2,5-pyrrolidines et dialkyl-2,6-pipéridines correspondants. Cette nouvelle méthode d'obtention de ce type d'alcaloïdes, a été illustrée par la synthèse énantiospécifique des éthyl-2-heptyl-5-pyrrolidines cis et trans à partir de l'acide aminobutyrique, des méthyl-2-propyl-6-pipéridines cis et trans, à partir de l'alanine, et finalement par une synthèse formelle de la(+)- et (-)-anisomycine à partir de la D- et L-tyrosine, respectivement. L'extension de cette méthode générale pour l'obtention d'alcaloïdes plus complexes de type pyrrolizidine, indolizidine, etc. . . , peut être ultérieurement envisagée
Two- and three-carbon homologation of suitably protected chiral2-aminoaldehydes by Wittig olefination gave the corresponding 4- and 5- aminoaldehydes without racemisation. Condensation of these amines with an indole-2-acrylic ester derivative followed by acidic treatment led, via a Diels-Alder type cycloaddition, to (+)- or (-)-20-epi-ibophy/lidine, and a mixture of (+)- and (- )-pseudovincadifformine as well as its C-20 epimer. The same protected 4- and 5- aminoaldehydes gave their corresponding di-substituted 2,5-pyrrolid. Ines d 2,6-piperidines, after Grignard chain elongation and P. C. C. Oxidation followed by N-deprotection and reductive cyclisation. The utility of this methodology was illustrated by the enantiospecific synthesis of cis and trans 2-ethyl-5-heptyl-py"olidine and 2-methyl-6-propyl-piperidine, starting from aminobutyric acid and alanine, respectively. A formal synthesis of the biologically important antibiotic (-)- and ( +)-anisomycin starting from D- and L-tyrosine, respectively, has also been described by way of a similar procedure. The possibility of extending this general methodology to the synthesis of more complex alkaloids in the indolizidine, pyrrolizidine series, etc. . . , seems to be promising