Academic literature on the topic 'Synthèse de gènes'

RÉSUMÉLe processus de vieillissement est sous contrôle génétique. Le point de vue traditionnel, dérivé de la biologie évolutive, est que le vieillissement est un trait polygénique, contrôlé par un grand nombre de gènes, chacun avec un effet additif. Un autre point de vue est développé ici, en ajoutant qu'il y a un nombre limité de gènes importants dans le contrôle du vieillissement. Ces derniers peuvent inclure les gènes protecteurs qui assurent l'exactitude de la synthèse de protéines et aussi les gènes qui servent à activer ou à retarder le processus de vieillissement. On continue à développer la technologie génétique afin de faire la carte complète du génome humain. Ces percées offrent la possibilité de comprendre les mécanismes génétiques du vieillissement et même d'envisager la thérapie génétique pour les maladies associées au vieillissement.

La répression catabolique permet aux bactéries, mais aussi aux levures ou champignons, une utilisation préférentielle des sources de carbone. Ce phénomène se traduit par une croissance diauxique durant laquelle les bactéries assimilent d’abord les sources de carbone rapidement métabolisables, puis les sources de carbone non préférentielles. Divers mécanismes moléculaires sont responsables de la répression catabolique et contrôlent non seulement l’expression de gènes impliqués dans l’utilisation de sources de carbone alternatives, mais aussi l’expression de plusieurs gènes impliqués dans des processus cellulaires variés. Cette synthèse décrit les principaux mécanismes moléculaires retrouvés chez les entérobactéries et chez les firmicutes, ainsi que l’importance du système des phosphotransférases dans cette régulation.

Nous avons utilisé alternativement les techniques d’analyse fonctionnelle, d’analyse génétique et de biologie moléculaire pour identifier les gènes qui ont un effet majeur sur le gras intramusculaire du porc indépendamment de ceux qui agissent sur l’épaisseur de du gras souscutané dorsal. L’ensemble des travaux met en évidence : l’influence prépondérante de la région péri-centromérique du chromosome 7, marquée par le complexe majeur d’histocompatibilité SLA, sur le taux de lipides intramusculaires ; le rôle clef de l’enzyme malique, une des enzymes de la lipogenèse, dans la synthèse lipidique intramusculaire tout au long du développement corporel du porc ; l’existence d’un gène proche de SLA, qui contrôle l’activité de cette enzyme et dont le profil est le suivant : ce n’est pas le gène codant pour l’enzyme malique, celui-ci étant localisé sur le chromosome 1, il n’agirait pas par activation de la transcription de la protéine, mais il pourrait intervenir sur le nombre, la différenciation, l’activation ou la migration des adipocytes dans les muscles.

Différents types de vaccins sont actuellement disponibles ou en cours de développement. Ils peuvent être divisés en deux catégories : vaccins vivants et vaccins inertes. Les vaccins vivants traditionnels incluent des souches atténuées par des moyens conventionnels, comme la croissance dans des conditions de culture inhabituelles (bactéries), ou dans des cellules ou des animaux vis-à-vis desquels les souches ne sont pas initialement adaptées (virus). Les nouvelles générations de vaccins vivants utilisant les techniques de recombinaison génétique (vaccins recombinants) peuvent être fabriquées par mutagénèse dirigée de gènes de virulence, ou par clonage de gènes de protéines immunogènes dans des vecteurs viraux ou bactériens qui possèdent les propriétés souhaitées d’innocuité et d’efficacité. Les vaccins inactivés conventionnels sont fabriqués par traitement des microorganismes par des agents physiques ou chimiques. Dans la mesure où les fractions immunogènes des microorganismes sont de mieux en mieux connues, elles peuvent être utilisées pour fabriquer des vaccins ne comprenant que ces fractions immunogènes majeures (vaccin subunitaires) par purification, ou par expressionin vitro de protéines (un autre type de vaccin recombinant) ou enfin synthèse chimique de peptides. Récemment, il a été démontré, chez différentes espèces, que l’inoculation directe dans le muscle d’un gène codant pour une protéine immunogène (immunisation génétique) permettait d’induire une réponse immune cellulaire et humorale. Cette méthode correspond à un dernier type de vaccin recombinant. L’immunité systémique et muqueuse obtenue après injection de vaccin vivant est comparée à celle obtenue après injection de vaccin inerte.

Les mécanismes moléculaires à l’origine des processus biologiques sont gouvernés par les produits de l’expression d’une multitude de gènes dont les stratégies d’étude ont bénéficié d’avances technologiques considérables ces dernières années. En effet, alors que la biologie moléculaire était ciblée sur quelques gènes choisis selon leur fonction biologique dans les processus étudiés, les approches en «omique» permettent aujourd’hui d’étudier simultanément un grand nombre de gènes, protéines ou métabolites sans a priori sur leur fonction biologique. Ces nouvelles technologies peuvent contribuer à une meilleure connaissance de la biologie des herbivores dans une perspective d’élevage durable. Dans les exemples présentés dans cette courte synthèse, il apparaît en effet que ces approches à haut débit peuvent contribuer à améliorer l’efficacité économique des productions notamment par la détection de marqueurs de l’exposition aux mycotoxines et par une meilleure efficacité métabolique et physiologique des herbivores (partage des nutriments entre tissus et organes, différenciation du muscle pour la production de viande, régulation de l’expression des gènes par les nutriments). Les approches en «omique» peuvent aussi contribuer aux autres piliers du développement durable : bien-être animal (par la mise en évidence de marqueurs de stress), protection de l’environnement (par la maîtrise des rejets azotés par les animaux), qualité des produits (par une maîtrise de la composition en acides gras et de la qualité sensorielle des produits laitiers et carnés, et par la recherche biologique de prédicteurs de la tendreté de la viande).

L’intérêt de l’INRA pour les systèmes de groupes sanguins bovins remonte à une quarantaine d’années. Les travaux et moyens engagés alors aboutirent à l’obtention de riches données sérologiques ainsi qu’à des données génétiques préliminaires. L’apparition des premières cartes génétiques permit ensuite la localisation de la plupart de ces systèmes. Néanmoins, la nature moléculaire des antigènes sanguins et leur rôle biologique demeurent méconnus. Nous avons choisi d’étudier le groupe sanguin C (EAC), système complexe très polymorphe, cartographié sur le chromosome 18 et codé par au moins deux gènes contigus. Des gènes candidats positionnels et fonctionnels qui pourraient coder pour EAC ont été définis. La construction, en cours, d’un contig de BAC bovins recouvrant la région de EAC, couplée à des analyses de liaisons génétiques a permis de cloner certains de ces candidats et de mieux délimiter la zone d’intérêt. La construction du contig doit être achevée et les candidats obtenus ainsi que les EST de la région devront être testés. Des expérimentations biochimiques viendront compléter et enrichir les données génétiques.

Les insectes représentent 85 % des animaux. Ils se sont adaptés à de nombreux environnements et jouent un rôle majeur dans les écosystèmes. De nombreuses espèces d’insectes montrent de la plasticité phénotypique. Nous présentons ici les mécanismes impliqués dans la plasticité phénotypique chez différents insectes (les pucerons, le criquet migrateur, le papillon carte géographique, l’abeille ainsi que la plasticité nutritionnelle de la taille chez la drosophile et la plasticité des ocelles sur les ailes du papillon Bicyclus anynana). Nous décrivons également plus en détail nos travaux sur la plasticité thermique de la pigmentation chez la drosophile. Le froid induit une pigmentation abdominale plus foncée chez les femelles drosophiles. Nous avons montré que l’expression des gènes tan,yellow et Ddc, codant des enzymes de la voie de synthèse des mélanines, est modulée par la température et que c’est une conséquence, au moins en partie, de l’expression sensible à la température des gènes du locus bab qui les répriment.

RésuméLa distribution intracellulaire des micronutriments ainsi que leur absorption sont importantes pour les fonctions cellulaires. Dans certains cas la distribution des micronutriments ou des protéines associées est déterminée par des mécanismes liés à l'expression des gènes. La région 3' non traduite (3'UTR) de l'ARNm de la métallothioneine-1 détermine la localisation de ce message et, par conséquent, la localisation intracellulaire de la protéine qu'il code. En utilisant des cellules transfectées nous avons montré que la métallothioneine-1 est transportée vers le noyau ou elle exerce un rôle dans la protection contre le stress oxydant et les dommages causés à l'ADN. Quand l'apport nutritionnel en Se est limité, l'expression des sélénoproteines est altérée. Toutefois celle-ci n'est pas affectée de fac¸on identique pour toutes les sélénoproteines; le Se disponible étant utilisé de fac¸on prioritaire pour la synthèse de certaines d'entre elles. Cet ordre de priorité met en jeu des différences dans la traduction et la stabilité de leur ARNm qui sont sous le controle de séquences dans la région 3' non traduite. Potentiellement, des variations génétiques affectant ces mécanismes régulateurs peuvent moduler les besoins en nutriments. Des polymorphismes génétiques ont été décrits dans le 3'UTR des ARNm de deux sélénoproteines; l'un d'entre eux affectant la synthèse de la sélénoproteine correspondante. Ces exemples illustrent comment des approches moléculaires peuvent contribuer à accroître notre compréhension du métabolisme et des besoins en nutriments à différents niveaux. Premièrement, elles permettent d'étudier les effets régulateurs des gènes et de leurs produits. Ensuite, la compréhension de ces effets peut fournir un modèle pour étudier le métabolisme des nutriments au niveau cellulaire. Ainsi, lorsque des effets essentiels sont identifiés, la connaissance du génome humain et les bases de données sur les polymorphismes génétiques constituent des outils complémentaires pour définir l'étendue de la variation génétique des gènes revêtant une importance nutritionnelle. Enfin, la fonctionnalité de ces variations peut être définie et des sous-groupes de la population, possédant des besoins nutritionnels différents, peuvent etre identifiés.

Parasites intracellulaires obligatoires, les virus dépendent d’un grand nombre de facteurs cellulaires pour accomplir leur cycle de multiplication. Parmi ceux-ci, les microARN (miARN) ont récemment émergé comme d’importants modulateurs des infections virales. Ces petites molécules régulatrices agissent comme des répresseurs de l’expression des gènes. Au cours de l’infection, ils peuvent agir sur des ARN cibles d’origine cellulaire mais aussi virale. Cette synthèse fait le point sur les différents mécanismes, directs et indirects, impliquant ces miARN dans la régulation des virus et aborde les possibles applications thérapeutiques qui peuvent en découler.

Depuis le XXème siècle, la thérapie génique ouvre la voie au traitement de maladies d’origine génétique et de maladies acquises. L’introduction d’un polynucléotide dans les cellules présentant une mutation génétique permet de moduler leur fonctionnement. Afin de passer les différentes barrières biologiques et de rejoindre le noyau des cellules ciblées, l’ADN doit être protégé par un vecteur. Divers vecteurs ont été développés tels que les vecteurs polymériques à base de PEI. Malgré leur efficacité, ces vecteurs montrent des réactions immunogènes. Des fonctionnalisations sont développées pour réduire cette toxicité notamment par la formation de vecteurs furtifs. La stratégie standard de PEGylation montre, cependant, des limites nécessitant l’utilisation de nouveaux polymères hydrophiles. Dans ce contexte, la POxylation a été étudiée comme alternative à la PEGylation pour le design de nouveaux polyplexes. Une nouvelle méthode de synthèse de copolymères PEI-b-POx par hydrolyse sélective de copolymères à blocs poly(2-R1-2-oxazoline-b-2-R2-2-oxazoline) a été mise au point ainsi que la fonctionnalisation par des résidus histidine pour améliorer l’efficacité de transfection et diminuer la toxicité du vecteur polymère. Un ligand galactose a été greffé en fin de chaîne hydrophile pour induire un ciblage cellulaire. Les polymères synthétisés ont été utilisés pour former des polyplexes avec l’ADN via une méthode de formulation « par extrusion » avant de réaliser des tests de transfection in vitro et in vivo. Une réduction de la cytotoxicité a été observée lors de l’utilisation des copolymères PEI-b-POx en comparaison aux PEI tout en conservant une efficacité de transfection<br>Since 20th century, breakthrough in gene therapy paves the way for new therapeutic strategies against genetic disorders, cancers and neurodegenerative diseases. Cells with genetic mutation may have their cellular machinery modulated via the introduction of polynucleotides in their nucleus. Nevertheless, DNA needs to be protected by a vector to cross biological barriers and to reach targeted cell nucleus. Various types of vectors have been developed like PEI-based vectors. However, those efficient polymeric vectors exhibit a toxicity which can be lowered by PEG functionalization. Nevertheless, the well-known PEGylation approach shows limits requiring news hydrophilic polymers. In this context, POxylation was studied as PEG alternatives in the design of new pDNA containing nanovectors. A new synthetic strategy was developed with a selective hydrolysis of block poly(2-R1-2-oxazoline-b-2-R2-2-oxazoline) copolymers. The functionalization of the synthetized PEI-b-POx copolymers with histidine moieties was achieved, along with galactose grafting to induce cellular targeting or histidine grafting to improve endosomal escape. These polymers were used to form polyplexes with DNA via extrusion method and further biological testing via in vitro and in vivo transfection essays were performed. An efficient transfection was obtained with a reduction of the cytotoxicity for PEI-b-POx copolymers compared to PEI

La structuration des réseaux neuronaux est un processus fondamental qui assure le bon fonctionnement du cerveau. Afin de comprendre la formation et l’activité de ces réseaux, nous souhaitons développer une méthode qui permette de contrôler in vivo sous l’action de la lumière l'expression de gènes ciblés impliqués dans ce phénomène,à l’échelle d’une cellule neuronale individuelle. Pour ce faire, nous utilisons une réaction de photo-clivage permettant de libérer de façon contrôlée un inducteur d’expression de gène sous l’action de la lumière, à l’aide de groupements photo-labiles sensibles aux excitations bi-photoniques développés au laboratoire et favorables aux applications in vivo. Afin de photo-réguler l'expression des gènes in vivo et avec un contrôle spatiotemporel élevé, nous combinons le système d’expression de gène inductible par la tétracycline « Tet-on » à une variété de précurseurs photo-activables d’analogues de tétracycline que nous avons synthétisés. Ceci devrait nous permettre de disposer d’un système efficace pour l’expression in vivo d’un gène d’intérêt par excitation lumineuse,et plus précisément dans le but de photo-réguler le gène Kir2.1 impliqué dans la régulation de l’activité électrique des neurones<br>The structural neural network’s is a fundamental process that ensures the proper functioning of the brain. To understand the formation and activity of these networks, we are developing a method which spatio-temporally controlled in vivo, the expression of targeted genes involved in this process at individual neuron cells scale by light. To achieve this in vivo tests, it is necessary to work with methods which are orthogonal to their cellular environment. Photochemical activation by photo-cleavage of an inert biological precursor offers a unique orthogonal way to attain this spatio-temporal control. Therefore, we have recently developed a new family of photoremovable group which are sensitive to two-photon (TP) excitation sensitive, in order to irradiate at favorable wave-lengths for in vivo applications. Moreover, to photo-regulate the expression of genes with high spatial and temporal resolution, we are combining the inducible gene expression system by tetracycline called « Tet-on » system to different photo-activable precursors of tetracycline analogs obtained by hemi-synthesis. All this, should allow us to get an effective system for the in vivo expression of a gene of interest by light excitation in order to photoactivate Kir2.1, a gene that cell autonomously silences the electrical activity of neurons in a subset of cells

La caracterisation des genes codant les facteurs traductionnels, if2 et ef-tu, chez la myxobacterie stigmatella aurantiaca a ete envisagee par le biais de la pcr. Les membres de la superfamille des proteines g presentent une structure primaire hautement conservee, en particulier a l'interieur du domaine g. Des oligonucleotides choisis au niveau de ces regions conservees ont ete utilises dans des reactions de pcr. Les fragments ainsi amplifies ont ete ensuite employes comme sondes homologues pour cribler une banque d'adn genomique. Pour le gene tuf, codant le facteur d'allongement ef-tu, un insert de 2,1 kpb a ete isole. Ce fragment code une proteine de 43,4 kda. L'analyse de la sequence revele egalement la presence de genes codant quatre arnt localises en amont du gene tufb. L'etude des transcrits et la recherche du site de demarrage de la transcription montrent une organisation en operon de ces genes. Enfin, l'analyse par southern, met en evidence un second gene tuf, appele tufa. Pour le gene infb codant le facteur de demarrage if2, le criblage d'une banque restreinte a permis d'isoler un fragment de 5 kpb. L'analyse de la sequence revele que le gene infb de s. Aurantiaca code une proteine de 116 kda, le plus grand facteur if2 connu a ce jour. La caracterisation fonctionnelle de ce facteur a ete realisee par complementation d'une souche de e. Coli depourvue de son propre gene. La sequence en acides amines revele une bonne conservation des domaines g et c-terminal. En revanche, le domaine n-terminal comporte une partie supplementaire de 160 acides amines retrouvee dans aucun des quatre autres facteurs deja connus. Ce domaine presente certaines caracteristiques laissant supposer son implication dans le processus de developpement des myxobacteries

L'évolution de la thérapie génique réside essentiellement sur le développement de systèmes de transfert de gènes. Les vecteurs synthétiques sont apparus comme une alternative prometteuse aux problèmes rencontrés lors de l'utilisation de virus comme transporteurs. Notre projet de recherche s'inscrit dans le cadre d'un programme développé au sein de la société Cayla visant à développer de nouveaux vecteurs synthétiques pour le transfert de gènes. Ce travail a permis de concevoir trois familles de lipides cationiques de type phosphonoammonium, phosphonopyridinium et phosphono ou amidopolyamine. C'est ainsi que nous avons développé des composés possédant des chaînes lipidiques phytanyle peu utilisées jusqu'à présent pour la synthèse de vecteurs de transfert de gènes. De même nous avons mis au point une méthode de synthèse de phosphites et phosphonates dissymétriques à longues chaînes. Enfin, le potentiel de chacun de ces composés en tant que transporteur de gènes a été évalué in vitro sur différentes lignées cellulaires. Nous avons obtenus des résultats prometteurs puisque certains lipides présentent une capacité de transfection comparable voire supérieure aux composés de références<br>Development of gene therapy is essentially based on gene transfer systems development. Considering the problems associated with viruses as delivery systems, synthetic vectors were proved to be promising alternative to viral-based systems. Our research project lies within the scope of a program developed within company CAYLA aiming at developing new synthetic vectors for gene transfer. In this work, we designed three synthetic cationic lipid families, phosphonoammonium, phosphonopyridium and phonosphono or amidopolyamine. Thus we synthesized compounds with phytanyl lipidic chains, that are until now little used, as gene transfer vectors. Moreover, a method for the synthesis of long dissymmetric chains of phosphite and phosphonate was developed. Finally, the in vitro transfection activity of these compounds was assessed on different cell lines. Promising results were obtained since some cationic lipids exhibited transfection properties comparable or even better than those commercially available and that are commonly used as references

Les travaux réunis dans cette thèse concernent la synthèse et l'évaluation in vitro et in vivo de nouveaux lipides comme composants de vecteurs non-viraux pour le transfert de gènes destinés à la thérapie génique. Ainsi, deux séries de lipides ont été développées et évaluées. La première est constituée par des lipides fluorés pour la formulation de lipoplexes "fluorés", la seconde, par des lipides bi-fonctionnels glyco-polyaminés pour la formulation de lipoplexes fonctionnels destinés à transfecter plus spécifiquement des cellules qui possèdent des récepteurs à glycosides.

Certaines maladies rares d’origine génétique, peuvent être traitées par une thérapie nommée « thérapie génique » qui consiste à introduire un polynucléotide (ADN ou ARN) à l’intérieur des cellules pour moduler leur activité dans un but thérapeutique. L’emploi d’un vecteur capable de protéger le polynucléotide et de le véhiculer jusqu’au noyau des cellules cibles est nécessaire. La polyéthylèneimine (PEI) est actuellement le polymère cationique de référence dans ce domaine. Cependant, en raison de sa toxicité importante, de nombreuses études visant à modifier la PEI sont toujours en cours pour améliorer ses propriétés. Entre autre, il a été montré que des architectures compactes conféraient de meilleures propriétés aux polymères. Dans ce contexte, des PEI en étoile ont été synthétisées pour la première fois. A cette fin, des précurseurs de poly(2-oxazoline)s en étoile ont été préparés et leur architecture a été confirmée par des analyses par chromatographie d’exclusion stérique et des études cinétiques. Des PEI de masse molaire (8, 16 et 25 K) et d’architecture (linéaire, à 3 et 4 branches) variables ont ensuite été obtenues par adaptation du protocole d’hydrolyse utilisé pour les polymères linéaires. La transfection de cellules CFBE et HepG2 par des polyplexes à base d’ADNp et de ces polymères a été évaluée. L’influence de la masse molaire et de l’architecture a été étudiée. Pour finir, la modification de ces PEI par des résidus histidine connus pour améliorer l’efficacité de transfection des lPEI a été réalisée avec succès. La synergie espérée entre les modifications chimique et architecturale n’a pas été observée pour la transfection des cellules HepG2 in vitro<br>Some rare diseases of genetic origin can be treated by a therapy called "gene therapy" which consists in introducing a polynucleotide (DNA or RNA) into the cells to modulate their activity for therapeutic purposes. The use of a vector able to protect the polynucleotide and to transport it to the nucleus of the target cells is necessary. Polyethyleneimine (PEI) is currently the cationic polymer gold standard in this field. However, due to its high toxicity, many studies aiming to modify PEI are still underway to improve its properties. Among other things, it has been shown that compact architectures give better properties to polymers. In this context, star PEI were synthesized for the first time. To this end, star poly(2-oxazoline)s precursors were prepared and their architecture was confirmed by steric exclusion chromatography analyses and kinetic studies. PEI of variable molar mass (8, 16 and 25 K) and architecture (linear, 3 and 4 arms star) were then obtained by adapting the hydrolysis protocol used for linear polymers. The transfection of CFBE and HepG2 cells with polyplexes based on pDNA and these polymers was evaluated. The influence of molar mass and architecture was studied. Finally, the modification of these PEI with histidine moieties known to increase lPEI transfection efficiency was successfully achieved, however, the expected synergy between the chemical and architectural modifications was not observed for the in vitro transfection of HepG2 cells

L'observation selon laquelle 30 % des cancers humains, dont 90 % des cancers du pancréas et 50 % du côlon, sont concernés par la présence de gènes ras mutés a conduit de nombreuses équipes à cibler la protéine Ras pour développer de nouveaux agents anticancéreux. Les protéines Ras sont de petites protéines G qui jouent le rôle de relais entre les récepteurs de facteurs de croissance et des voies de transduction, telles que la voie PI3K /Akt ou la cascade des MAP-Kinases. Elles ne peuvent exercer leurs fonctions transformantes que lorsqu'elles sont ancrées dans la membrane plasmique, ancrage en grande partie dû à la chaîne farnésyle, amenée sur la protéine par la farnésyltransférase (FTase), une métalloenzyme à zinc. Ainsi, des inhibiteurs de farnésyltransférase (FTIs), mimant la séquence CA1A2X C-terminale de la protéine Ras (C : Cys, A1 et A2 : 2 acides aminés, X : Met, Ser), ont été développés afin de bloquer l'activité de Ras. Trois FTIs sont actuellement en développement clinique. Cependant, il semble que l'activité antitumorale des FTIs n'est pas simplement due à l'inhibition de la fonction de Ras et que d'autres protéines farnésylées, telles que RhoB ou Rheb, pourraient intervenir. Dans le cadre de nos recherches visant à élaborer de nouveaux inhibiteurs de farnésyltransférase, nous avons préparé une chimiothèque focalisée de 64 composés mimétiques de la boîte CA1A2X par une méthode de synthèse parallèle sur support solide. Les deux hits sélectionnés à l'issue du criblage de cette librairie, ainsi que des études de modélisation moléculaire, nous ont permis de concevoir trois séries d'inhibiteurs originaux, dans la structure desquels le groupement chélateur de zinc (C), à savoir le motif 1-(4-cyanobenzyl)-5-méthylimidazole, est laissé constant : - deux séries où l'espaceur est un cycle diazépane substitué ou non par un phényle, et dans lesquelles nous avons fait varier le résidu hydrophobe (X), - une série dans laquelle l'espaceur est un cycle pipérazine ou diazépane non substitué et les groupements hydrophobes sont rigidifiés en tricycle. L'évaluation pharmacologique des composés synthétisés (in vitro et in vivo pour 2 composés) nous a permis d'établir des relations structure-activité et ainsi de proposer de nouvelles structures<br>The finding that 30 % of human cancers, with 90 % pancreas cancers and 50 % colon cancers, are concerned by the presence of mutant ras genes has led to the targetting Ras protein for the development of new anticancer agents. Ras proteins are small G proteins which have the crucial function of transducing intracellular signals from growth factor receptor to several signal transduction pathways, such as the PI3K/Akt and the MAP-Kinases cascades. Ras requires localization at the plasma membrane to exert its oncogenic effects, which is mainly dependent on the prenylation of protein by Zn-metalloenzyme farnesyltransferase (FTase). Thus, farnesyltransferase inhibitors (FTIs), mimetics of the CA1A2X sequence of the Ras protein (C : Cys, A1 and A2 : 2 amino acids, X : Met, Ser), have been designed to inhibit Ras processing. Three FTIs are currently in clinical trials. However, it seems that the antitumor activity of FTIs is not due exclusively to Ras inhibition, but may also involve inhibition of other farnesylated proteins, like RhoB or Rheb. In our search for new FTIs, we have designed a focused library of 64 compounds, mimetics of the CA1A2X motif, by a parallel synthesis method on solid support. Two hits selected after screening this library and molecular modelling studies have enabled us to consider the design of three series of original compounds, in which the 1-(4-cyanobenzyl)-5-methylimidazole zinc chelator (C) is constant : - two series where the spacer is a diazepane substituted or not by a phenyl and in which hydrophobic moiety (X) is the variation component, - a series in which the spacer is a piperazine or a diazepane and hydrophobic moieties are restricted in tricycle. Pharmacological evaluation of the synthetized compounds (in vitro and in vivo for 2 compounds) has enabled us to establish structure-activity relationships and thus to propose new appropriate structures