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Dissertations / Theses on the topic 'Système nerveux central – Dégénérescence'
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Drouin-Ouellet, Janelle. "DÉGÉNÉRESCENCE NEURONALE ET NEUROINFLAMMATION : IDENTIFICATION DE NOUVEAUX ACTEURS POTENTIELS." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29303/29303.pdf.
Full text
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Eyoum, Jong Laura. "Développement d'un ribozyme spécifique à l'ARNm de Tau pour contrer les Tauopathies." Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/34496.
Full textAbstract:
Une des causes principales de la Maladie d’Alzheimer et des autres Tauopathies est la présence d’enchevêtrements neurofibrillaires (ENF). Les ENF sont des agrégations intracellulaires de la protéine Tau hyperphosphorylée. Plusieurs études ont montré que les ENF sont associés à la pathogénèse des troubles neurodégénératifs et à la neurotoxicité. De plus, il a été démontré qu’une diminution du niveau de la protéine Tau permet de prévenir les déficits cognitifs dans les modèles murins. Basé sur ces études, notre hypothèse de recherche est que réduire le niveau total de Tau dans le cerveau, pourrait diminuer les ENF et retarder la pathologie. Notre objectif est de développer une molécule capable de cibler l’ARNm de Tau plutôt que la protéine Tau hyperphosphorylée. Ainsi, nous avons développé le SOFA-delta ribozyme, capable de cliver l’ARNm de Tau. Notre ribozyme a trois composantes soit le bloqueur, le biosenseur et l’effecteur. Nous avons développé des deltaribozymes capable cibler les exons constitutifs et l’exon 10 (spécifique au Tau4R) de l’ARNm de Tau, ainsi nous pouvons cibler tous les isoformes de Tau. Dans ce projet, nous avons tout d’abord synthétisé le deltaribozyme par clonage moléculaire et nous avons confirmé son effet grâce au clivage in vitro. Dans un second temps, nous avons transfecté le ribozyme dans des cellules neuronales, et nous avons caractérisé son effet sur l’ARNm de Tau par RT-PCR. Enfin, nous avons produit des virus AAV, infecté des cellules neuronales et caractérisé encore une fois l’effet du ribozyme sur l’ARNm de Tau par RT-PCR. Cette approche thérapeutique est basée sur la spécificité et l’efficacité du SOFA-delta-ribozyme, qui identifie et coupe l’ARNm de Tau. Ainsi, dans ce mémoire nous avons identifié le ribozyme 350 et 395 comme candidats potentiellement capable de cliver l’ARNm de Tau.One of the main causes of Alzheimer’s disease and Tauopathies is the presence of neurofibrillary tangles (NFT). NFT consist in intracellular aggregation of the abnormally hyperphophorylated protein Tau. Several studies have shown that NFT are associated with the pathogenesis of neurodegenerative disorders and neurotoxicity. Moreover, it has been demonstrated that decreasing the level of Tau protein could prevent cognitive deficits in mouse models. Based on these studies, our hypothesis is that reducing the level of total Tau in the brain could decrease NFTs and delay the pathology. Our objective is to design a molecule that will target directly Tau mRNA instead of the hyperphosphorylated protein. We developed a modified delta-ribozyme, the SOFA (Specific On/Off Adaptor) ribozyme, which is able to cleave the Tau mRNA. Our ribozyme is composed of three components: the blocker, the biosensor, and the effector. We have designed delta-ribozymes that target constitutive exons of Tau mRNA as well as the exon 10 specific of Tau 4R. Therefore, we can target all the Tau isoforms. In this project, we first synthesized the delta-ribozyme by molecular cloning and we confirmed its effect by in vitro cleavage. Secondly, by transfecting it in neuronal cells we characterized its effects on Tau mRNA by RT-PCR. Finally, we produced AAV viruses and infected neuronal cells and characterized its effects on Tau mRNA by RT-PCR. This therapeutic approach is based on specificity and efficiency of the SOFA-ribozymes, which identify and cut the Tau mRNA. Thus, in this project we identified ribozymes 350 and 395 as potential good candidates able to cleave the Tau mRNA.
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Montagne, Axel. "L'activateur tissulaire du plasminogène dans le système nerveux central : de la neuroprotection à l'imagerie moléculaire." Caen, 2012. http://www.theses.fr/2012CAEN3137.
Full textAbstract:
La fibrinolyse par injection intraveineuse de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est actuellement le seul traitement autorisé dans la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux (AVC) de type ischémique. Néanmoins, de nombreuses études expérimentales plaident pour un effet pro-excitotoxique du tPA sur les neurones. Par des études expérimentales, nous avons démontré que le tPA avait des effets pro-neurotoxiques en interagissant avec les récepteurs extrasynaptiques de type NMDA contenant la sous-unité GluN-2D. Nous montrons que, lors de la thrombolyse, l’utilisation combinée d’antagonistes (UBP145 ou mémantine) ciblant spécifiquement les récepteurs NMDA impliqués dans la pro-excitotoxicité du tPA pourrait être une stratégie adjonctive efficace. L’imagerie moléculaire permet de révéler et d’analyser, à un stade précoce, des manifestations moléculaires accompagnant certaines pathologies que l’imagerie conventionnelle ne révèle souvent que trop tardivement. Parmi les méthodes contemporaines d’imagerie médicale, l’IRM offre l’avantage unique d’être non-invasive et de fournir une grande résolution spatiale. De ce constat, nous avons développé et optimisé l’imagerie moléculaire de l’activation endothéliale à l’aide d’un agent de contraste ciblant des molécules associées à l’inflammation, en particulier la molécule d’adhésion VCAM-1. Nos travaux montrent qu’il est possible d’évaluer l’inflammation du système nerveux central de manière non-invasive, semi-quantitative et avec une grande sensibilité. Cette approche pourrait permettre de sélectionner les patients les plus à même de bénéficier d’un traitement anti-inflammatoire dans la phase subaiguë de l’AVCFibrinolysis with intravenous tissue plasminogen activator (tPA) is currently the only approved treatment in the acute phase of stroke. However, many experimental studies plead for a pro-excitotoxic effect of tPA on neurons. Through experimental studies, we demonstrated that tPA has pro-neurotoxic effects by interacting with GluN-2D-containing extrasynaptic NMDA receptors. We show that, during thrombolysis, the use of antagonists (UBP145 or memantine) specifically targeting NMDA receptors involved in the pro-excitotoxic effect of tPA would be an efficient adjunctive strategy. Molecular imaging allows early revealing and analyzing molecular events accompanying diseases that conventional imaging often evidences too late. Among contemporary methods of imaging, MRI has the unique advantage to be non-invasive and to provide a high spatial resolution. From this observation, we developed and optimized molecular imaging of endothelial activation with a contrast agent targeting molecules associated with inflammation, especially VCAM-1. Our works show that it is possible to evaluate inflammation of the central nervous system (CNS) with non-invasive and semi-quantitative manners, and a high sensitivity. This approach would allow selecting patients the most likely to benefit of anti-inflammatory treatment in the subacute phase of ischemic stroke
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Bellavance, Marc-André. "Rôles des monocytes patrouilleurs en contextes neuropathologiques : élucidation de nouvelles fonctions neuroprotectrices." Doctoral thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25311.
Full textAbstract:
Les interactions réciproques entre les systèmes immunitaires innés central et périphérique s’avèrent essentielles au maintien de l’homéostasie du CNS en conditions basales. En contexte neuropathologique, les actions concertées de ces deux systèmes connexes sont déterminantes pour instaurer les changements adaptatifs nécessaires au maintien de l’activité neuronale et un retour éventuel à l’équilibre homéostatique. Au cours de la dernière décennie, il fut établi que des anomalies dans les fonctions des cellules myéloïdes sont inhérentes à l’apparition et à la progression de pathologies neurodégénératives et psychiatriques. Plusieurs allèles de susceptibilité associées aux monocytes furent identifiées comme importants facteurs de risques, mais les fonctions exactes exercées par ces cellules en contextes neuropathologiques demeurent relativement obscures. Les deux études présentées dans cette thèse leur attribuent un rôle crucial dans la neuroprotection en contexte d’excitotoxicité ainsi que dans l’élimination de l’Ab cérébrovasculaire et parenchymale chez un modèle murin transgénique de la maladie d’Alzheimer. Dans un premier temps, nous rapportons chez la souris C57BL/6J que des macrophages dérivés des monocytes circulants envahissent transitoirement le parenchyme cérébral à la suite d’une insulte excitotoxique locale induite par le kaïnate. L’administration de cette excitotoxine réduit considérablement les niveaux des monocytes patrouilleurs dans le sang, et la délétion sélective de ces cellules amenuise significativement la survie neuronale. En fait, l’ampleur des lésions neuronales corrèle inversement avec l’abondance des monocytes patrouilleurs en circulation. Dans la seconde étude, nous avons observé que les monocytes patrouilleurs sont sélectivement mobilisés dans la cavité luminale des veines corticales truffées d’Ab, chez la souris APP/PS1. Ces monocytes ingèrent les dépôts vasculaires d’Ab depuis le côté luminal et rampent momentanément sur les parois avant de rejoindre la circulation sanguine avec leur cargo amyloïde. L’abrogation de ce phénomène, via la délétion spécifique des monocytes patrouilleurs, provoque une augmentation significative de la densité cérébrale des plaques amyloïdes. Par conséquent, ces études positionnent les monocytes patrouilleurs comme régulateurs clés de la survie neuronale et des niveaux d’Ab dans l’encéphale. L’élucidation de ces fonctions inédites introduit de nouvelles pistes de recherche et de thérapie pour la maladie d’Alzheimer et autres pathologies du CNS comportant des processus excitotoxiques.The functional interplay between the central and peripheral immune systems is instrumental for preserving the CNS homeostasis. In neuropathological contexts, the reciprocal actions of peripheral and central immune cells orchestrate adaptive changes allowing the CNS to cope with the encountered stress, and eventually restore the homeostatic state. During the last decade, myeloid cells have emerged as key therapeutic targets for many autoimmune, neurodegenerative and even psychiatric diseases. Many disease susceptibility variants associated to myeloid cells were identified, but the precise functions assumed by monocytes have remained mostly elusive. The two studies described herein report on the pivotal role of patrolling monocytes in supporting neuronal surival during excitotoxicity, as well as eliminating Ab peptides from the CNS in a transgenic murine model of Alzheimer’s disease. In the first study, we show in mice that monocytes temporarily engraft the brain following a local excitotoxic insult induced by the glutamate analog kainate. Circulating levels of patrolling monocytes are also profoundly altered following the administration of the excitotoxin, and the targeted deletion of patrolling monocytes significantly compromised neuronal survival. Moreover, the extent of neuronal death negatively correlated with levels of patrolling monocytes in the blood. In the second study, we demonstrate that patrolling monocytes are selectively attracted to Ab-laden veins in the cerebral cortex of adult APP/PS1 mice. These monocytes do not crawl on the luminal side of Ab-positive arteries or Ab-free blood vessels. Interestingly, patrolling monocytes carry intracellular loads of Ab in veins, and eventually circulate back to the bloodstream. The selective removal of patrolling monocytes significantly increased Ab load in the brain. Therefore, our results indicate that patrolling monocytes are strategically positionned to promote neuronal survival following kainate administration and abate cerebral levels of Ab in APP/PS1 mice. These findings open new research and therapeutic avenues for Alzheimer’s disease as well as neuropathological disorders implicating excitotoxicity.
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Vaur, Pauline Magda Marie. "Caractérisation des effets protecteurs du NAD+ et du Nicotinamide Riboside lors de la dégénérescence axonale dans le système nerveux central : Implications dans les processus neurodégénératifs." Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066594/document.
Full textAbstract:
Les maladies neurodégénératives se caractérisent par une déconnexion synaptique et une dégénérescence des axones (DA) précoces, menant à la mort spécifique d’une population neuronale. Les niveaux intracellulaires de NAD+, co-facteur essentiel dans le maintien de l’intégrité axonale, sont fortement diminués lors de ces pathologies. L’augmentation des taux de NAD+ est ainsi une stratégie thérapeutique dans la prévention de ces maladies. La capacité du nicotinamide riboside (NR) à retarder la DA dans le système nerveux périphérique (SNP) ainsi que la récente mise en évidence d'une conversion extracellulaire du NAD+ en NR dans des lignées cellulaires et dans le SNP soulignent l'intérêt de ce précurseur du NAD+. Mon projet de thèse repose sur la caractérisation des effets du NAD+ et du NR lors de la DA dans des neurones du système nerveux central (SNC). A partir d'un modèle d'excitotoxicité mis au point en dispositifs microfluidiques, nous montrons pour la première fois que le NR protège de la DA dans des neurones corticaux de manière plus efficace que le NAD+. Cet effet différentiel a également été validé dans un modèle ischémique in vivo. De manière surprenante, lors d'une neurodégénérescence induite par une déplétion aigüe en NAD+, un effet protecteur total à la fois du NAD+ et du NR a été mis en évidence. L'analyse de la voie de conversion extracellulaire a ainsi révélée une adaptation du métabolisme du NAD+ et de sa conversion en NR en fonction du paradigme neurotoxique. En conclusion, ce travail démontre un fort effet protecteur du NR dans le SNC et ouvre de nouvelles voies thérapeutiques dans la prévention des processus neurodégénératifsSynaptic and axonal degeneration (AxD) are major events in neurodegenerative diseases. Levels of NAD+, an important coenzyme for axonal integrity, are strongly reduced in different degeneration models so enhancing cellular NAD+ is one of the numerous therapeutic strategies against neuronal pathologies. Nicotinamide riboside (NR) is a good NAD+ precursor as it has already been shown to delay AxD in peripheral nervous system (PNS) and extracellular NAD+ conversion to NR was previously described in cell lines and in PNS. During my thesis project, we analyzed the role of NR metabolism to prevent degeneration processes in cortical neurons. Using an excitotoxicity model developed in microfluidic devices, we showed for the first time that both NAD+ and NR delay AxD in cortical neurons, with a more potent effect for NR. We confirm this differential effect in an in vivo ischemic model. Moreover, NR effect is mainly restricted to the axonal compartment and intracellular NAD+ depletion is reverted after NR application, suggesting that axonal integrity is totally dependent on NAD+ local metabolism. Furthermore, in a complete NAD+ depletion paradigm, NAD+ and NR have surprisingly the same strong effect, protecting equally neuronal death and AxD. Examination of the extracellular pathway suggest that NAD+ conversion to NR is limited in excitotoxicity but effective in the NAD+ depletion model. These results reveal that NR and NAD+ metabolism depend on the neurotoxic paradigm. Our results demonstrate that NR has a strong and local neuroprotective effect on AxD in several neurotoxic processes. These findings open new therapeutic strategies to prevent neurodegenerative diseases
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Steverlynck, Céline. "Etude de l'expression et du trafic de la PrPc dans des cellules épithéliales d'origine intestinale : internalisation de protéine prion exogène." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05P608.
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Simard, Alain. "Le rôle des cellules microgliales and les maladies neurodégénératives = : The role of microglia in neurodegenerative disease." Doctoral thesis, Université Laval, 2006. http://hdl.handle.net/20.500.11794/18341.
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Viotti, Julien. "Contribution de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans les maladies du système nerveux central : études des maladies d'Alzheimer, de Parkinson et des cancers cérébraux." Thesis, Nice, 2014. http://www.theses.fr/2014NICE4085/document.
Full textAbstract:
Les gliomes sont les tumeurs cérébrales de l’adulte les plus fréquentes, dont l’étiologie reste encore largement inconnue. Plusieurs études épidémiologiques ont montré l’existence d’une corrélation entre maladies neurodégénératives et cancers cérébraux. Nous avons émis l’hypothèse qu’il existait des dénominateurs moléculaires communs entre ces pathologies. Je me suis particulièrement intéressé au rôle de la parkine (PK), une ubiquitine ligase responsable des formes génétiques de la maladie de Parkinson (MP). En effet, plusieurs arguments soutiennent l'implication de la PK dans les gliomes.Des études ont montré que la PK présente une expression altérée dans les cas de cancers du sein et de la prostate. La PK possède également une fonction de facteur de transcription. Elle est capable de se fixer à l’ADN de p53 et inhibe sa transcription. p53 est un suppresseur de tumeur fréquemment inactivé (50% des cancers). Une étude a mis en évidence l'existence de mutations somatiques de la PK spécifiques des cancers cérébraux. Mon projet s'est articulé autour de trois axes. 1- PK et Maladie d’Alzheimer. Elle active la transcription de la préséniline 1 et d’inhiber celle de la préséniline 2. 2- PK et MP. La PK par l’intermédiaire de p53 régule XBP-1, un facteur de transcription notamment activé par le stress du réticulum, qui à son tour régule l’expression de DJ-1. 3- PK et gliomes. Nous avons observé une diminution d’expression de la PK corrélé à l’augmentation d’expression de p53 dans des biopsies de gliomes. Nous avons alors montré que p53 est capable d’activer la synthèse de la PK, effet aboli par des mutations de p53 dans les gliomesGliomas are the most common form of brain tumor, the etiology of which remains unknown. Several epidemiological studies have shown the existence of a correlation between neurodegenerative diseases and brain tumor. We hypothesis that these two pathology share common molecular denominators. Here I study the role of parkin (PK) an ubiquitin ligase responsible of early onset Parkinson diseases. Several arguments support the involvement of PK in glioma. Studies have shown that PK expression is alterated in many types of cancers. PK is also a transcription factor which can bind to p53 DNA and inhibits its transcription. P53 is a tumor suppressor often find inactivate in cancers (50%). There is evidence of specific somatic mutations found in glioma. My work was organize according to three axes 1- PK and Alzheimer disease: PK activates préséniline 1 expression and inhibits préséniline 2. 2- PK through XBP-1 regulates p53, a transcription factor activated by reticulum stress, which in turn regulates the expression of DJ-1. 3- PK and Glioma: There is a decrease in parkin expression that can be correlated to p53 expression increase in glioma biopsies. I show that p53 is able to activate PK synthesis, a mechanism abolish by p53 mutations in tumors
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Guillemain, Isabelle. "Etude du rôle de la protéine Bcl-x dans le développement neuronal. Utilisation d'un modèle cellulaire, la lignée humaine Ntera2." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20067.
Full textAbstract:
Ce travail de these s'inscrit dans une strategie de reparation du systeme nerveux lese en favorisant une approche par transplantation cellulaire. Nous avons utilise un modele cellulaire, la lignee humaine ntera2. Une partie des cellules de cette lignee se differencie irreversiblement sous l'action de l'acide retinoique en neurones postmitotiques. L'optimisation de la survie et de la differenciation de ces cellules etant important dans cette strategie, nous nous sommes interesses au role des proteines de la famille de bcl-2 et plus particulierement a la proteine bcl-x durant le developpement neuronal. Dans un premier temps, nous avons recherche la localisation de la proteine bcl-x dans le systeme nerveux central (snc) postnatal et adulte. Alors que la proteine bcl-x l est exprimee de facon ubiquitaire dans le snc postnatal, sa presence se restreint dans le snc adulte a des regions connues pour leur plasticite. Dans un second temps, dans la perspective de greffer les neurones nt2 dans le snc, nous avons caracterise les phenotypes de neurotransmission exprimes par ces cellules. Ces cellules sont multipotentes et sont capables de former des synapses, ce qui en font un outil therapeutique interessant permettant de remplacer plusieurs types de neurones disparus lors de traumatismes ou de maladies neurodegeneratives. Au cours de la differenciation des cellules nt2, nous avons montre que les proteines bcl-x, bcl-2 et bax ont des profils d'apparition et d'expression differents. Ces proteines etant connues pour leur role dans l'apoptose, nous avons recherche la presence d'une mort cellulaire durant la differenciation des cellules nt2. Dans ce modele, il existe une mort apoptotique precoce dans les premiers jours de la differenciation touchant les cellules n'exprimant pas les marqueurs de differenciation. Lors de ce pic d'apoptose, l'expression de la proteine bax ne varie pas, celle de bcl-2 est indetectable et celle de bcl-x augmente. Une strategie utilisant des oligodeoxynucleotides antisens dirige contre l'arn de bcl-x l a ete utilisee pour preciser le role de la proteine bcl-x. Il semble que la presence proteine bcl-x l soit necessaire a la survie des cellules nt2 indifferenciees. En conclusion, chacune des proteines bcl-x l, bcl-2 et bax en plus de leur role connu dans l'apoptose pourraient jouer un role distinct et specifique dans les differentes etapes du processus de differenciation des cellules nt2.
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Viollet-Grenet, Cécile. "Somatostatine et développement du système nerveux central." Paris 11, 1995. http://www.theses.fr/1995PA11T041.
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Dietrich, Andrée-Carole. "Effets de l'adénosine sur le système nerveux central." Paris 5, 1988. http://www.theses.fr/1988PA05P165.
Full text
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Farár, Vladimir. "Adaptation du système nerveux central à l’absence d’acétylcholinestérase." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066490.
Full textAbstract:
L’acétylcholinestérase (AChE) hydrolyse efficacement l’acétylcholine (ACh). L’inhibition de l’AChE est souvent létale et des souris sans AChE dans tous les tissus (AChE KO) sont sévèrement atteintes. Dans le cerveau, l’AChE est ancré dans les membranes par PRiMA (proline-rich membrane anchor), alors que dans les muscles, l’AChE est ancré par le collagène Q (ColQ) dans la lame basale. Nous rapportons ici que les souris PRIMA KO, dans lesquelles l’AChE est principalement éliminée dans le cerveau, montrent très peu de modifications du comportement. Cette absence contraste avec les modifications profondes des souris AChE KO ou des souris dans lesquelles l’AChE ne peut interagir ni avec ColQ ni avec PRiMA alors que l’excès d’ACh et les modifications des récepteurs à l’ACh sont similaires. Les souris PRiMA KO diffèrent aussi des autres lignées avec un déficit en AChE dans leurs réponses aux inhibiteurs d’AChE. Nos résultats suggèrent que l’AChE dans les tissus périphériques représente la cible majeure de l’inhibition de l’AChE et que l’absence d’AChE dans ces tissus périphériques cause le phénotype des souris AChE KOAcetylcholinesterase (AChE) effectively hydrolyzes acetylcholine (ACh). The inhibition of AChE is generally lethal and mice without AChE in all tissues (AChE KO) have severe impairments. In the brain, AChE is anchored in the plasma membrane by proline-rich membrane anchor (PRiMA), while in the muscles, AChE is anchored by collagen Q (ColQ) in the basal lamina. We report here that the PRIMA KO mice, in which AChE is essentially eliminated in the brain, show very little changes in behavior despite an excess of ACh in the brain and adaptation of ACh receptors comparable to those seen in AChE KO mice. Moreover, when AChE cannot interact with ColQ and PRIMA, the phenotype resembles that of AChE KO mice, but the biochemical changes in the brain are similar to those in PRiMA KO mice. PRiMA KO mice also differ from other AChE-deficit mice strains in their responses to AChE inhibitor. Our results suggest that AChE in the peripheral tissues is the major target of AChE inhibitors and AChE absence in the peripheral tissues is the leading cause of the phenotype of AChE KO mice
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Magnaudeix, Amandine. "Autophagie dans le système nerveux central et neuroprotections." Limoges, 2011. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/f8750ab0-942b-4d05-b301-eb326ff206c1/blobholder:0/2011LIMO310A.pdf.
Full textAbstract:
La macroautophagie est l’une des voies cataboliques majeures de la cellule eucaryote. Elle joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie protéique. Une caractéristique commune à la plupart des pathologies neurodégénératives est la présence d’agrégats protéiques dans les cerveaux de patients. Il s’agit par exemple de l’accumulation de dépôts extracellulaires de peptide !amyloïde et d’agrégats intra-neuronaux de protéine tau hyperphosphorylée dans la maladie d’Alzheimer. A l’heure actuelle, nous ne savons pas si ces anomalies participent directement à la pathogenèse ou si elles en sont une conséquence. Au cours du vieillissement, facteur de risque majeur pour la survenue de pathologies neurodégénératives, l’activité des voies cataboliques décline. La suppression de l’autophagie dans le SNC de souris est suffisante pour causer la neurodégénérescence et la formation d’inclusions protéiques intraneuronales. L’induction de l’autophagie in vitro et in vivo est protectrice contre la surexpression de protéines pathologiques. Donc l’autophagie peut être considérée comme un mécanisme neuroprotecteur. Au cours de ce travail nous avons mis en évidence que l’activité autophagique basale était faible dans les neurones en comparaison avec les astrocytes. Ceci nous a conduit à émettre l’hypothèse selon laquelle cette faible activité autophagique constituerait une propriété intrinsèque neuronale contribuant à l’accumulation d’agrégats protéiques dans ces cellules, au cours des pathologies neurodégénératives. L’induction de l’autophagie étant considérée comme neuroprotectrice, nous avons caractérisé ensuite les propriétés pro-autophagiques d’une molécule antifongique, l’amphotéricine B dans des lignées cellulaires et dans des cultures primaires de neurones corticaux de rat dans lesquelles l’effet de cette substance est plus modéré. Cependant, les propriétés neuroprotectrices de cette substance restent à déterminer. Par ailleurs, nous avons montré que l’inactivation pharmacologique ou moléculaire de la PP2A dans nos cultures corticales primaires de neurones induisait une inhibition de l’autophagie, au niveau des phases précoces de ce processus, associée à l’accumulation intraneuronale d’inclusions positives pour p62 et l’ubiquitine. De plus, l’inhibition de la PP2A conduit à des anomalies de la distribution de la protéine MAP-LC3-I, composant clé de la machinerie autophagique, entre des fractions solubles et insolubles au détergent Triton X-100. La signification de cette mal-distribution de LC3-I ainsi que les mécanismes moléculaires de la régulation de l’autophagie par la PP2A restent à déterminer. Ces données sont importantes car elles apportent la preuve de l’existence d’un lien entre trois caractéristiques pathologiques observées au cours de la maladie d’Alzheimer : la réduction de l’activité de la PP2A, des anomalies de l’autophagie et l’agrégation protéiqueMacroautophagy is one of the major catabolic routes in the eukaryotic cell. This process plays an important role in the protein homeostasis maintenance. Presence of protein aggregates in the brain are a common characteristic of most of neurodegenerative diseases. In the case of Alzheimer’s disease, these aggregates consist in extracellular deposits of amyloid-! peptide and intraneuronal aggregates of hyperphosphorylated tau. Whether these anbnormalities are directly involved in pathogenesis or are a consequence is not yet established. During aging, which is a major risk factor for appearance of neurodegenerative diseases, catabolic pathway activity is down-regulated. Abolition of autophagy in the mouse CNS is sufficient to cause the neurodegeneration and intraneuronal protein inclusion formation. Autophagy induction in vitro and in vivo protects against pathological protein overexpression. Consequently, autophagy can be considered as a neuroprotective mechanism. During this work, we showed that basal autophagic activity was low in neurons when compared to astrocytes, leading us to emit the hypothesis that this low autophagic activity could be a neuronal intrinsic property contributing to protein aggregate accumulation during development of neurodegenerative pathologies. Autophagy induction being neuroprotective, we characterised the pro-autophagic properties of an anti-fungal molecule, Amphotericin B (AmB) in cell lines and rat neuronal primary cultures where its effect is moderate. However, AmB neuroprotective capacities need to be determined. Beside, we showed that pharmacological or molecular inactivation of PP2A in primary cortical neuronal cultures, inhibited autophagy in early stages of the process associated with the formation of intraneuronal p62- and ubiquitin-positive inclusions. Moreover, PP2A inhibition leaded to abnormalities of LC3-I distribution, key protein of the autophagic core machinery, between soluble- and insoluble-Triton X-100 fractions. Significance of this maldistribution as well as the molecular mechanisms of PP2A involvement in regulation of autophagy remain to be determined. These data are important since they provide links between three pathological features observed in Alzheimer’s disease : down-regulation of PP2A, autophagy abnormalities and protein aggregation
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Belkadi, Abdelmadjid. "Allogreffes et xenogreffes de tissu nerveux central embryonnaire dans le système nerveux central du rat adulte." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05S024.
Full textAbstract:
Les greffes intranevraxiques de tissu nerveux ftal s'inscrivent dans une logique de reparation des lesions traumatiques et degeneratives du systeme nerveux central mammalien. On distingue d'une part des allogreffes et des xenogreffes, d'autre part et independamment, des greffes dites solides, c'est a dire constituees de fragments de tissu ftal non dissocie, et des greffes de cellules dissociees. Afin de preciser les avantages, les inconvenients et les limites des unes et des autres, nous avons realise deux types d'experimentations : 1) allogreffes homotypiques de tissu medullaire ftal dissocie ou non dans la moelle epiniere cervicale du rat adulte ; 2) xenogreffes de tronc cerebral ftal humain dissocie dans le striatum ou le thalamus du rat adulte. I. Greffes intramedullaires deux techniques differentes ont ete mises en uvre a partir d'un materiel commun, la moelle epiniere d'embryon de rat de 14 jours (e14) : i/ un fragment de moelle est transplante dans une cavite pratiquee par aspiration dans la moelle epiniere cervicale du rat adulte. Ii/ des fragments de moelle, obtenus a partir de 7 a 8 embryons, sont dissocies puis transplantes dans une cavite medullaire resultant d'une injection prealable d'acide kainique. (lesion kainique). Les animaux receveurs sont sacrifies apres des delais post-operatoires variant de 18 jours a 4 mois, eventuellement 13,5 mois, pour des etudes d'histologie conventionnelle, d'immunocytochimie, de tracages axonaux et de microscopie electronique. Dans l'ensemble, les greffons solides survivent mieux a leur transplantation que les greffons de cellules dissociees, mais ces derniers, lorsqu'ils sont acceptes, s'integrent mieux au tissu hote et sont plus richement vascularises. Greffes intramedullaires de moelle epiniere ftale non dissociee au pourtour des transplants, l'edification d'une barriere astro-fibreuse reactionnelle relativement importante contrarie la penetration de la plupart des fibres nerveuses de l'hote a l'exception de fibres cgrp-positives provenant de racines dorsales voisines. Les cellules gliales peuvent etre identifiees par la gfap (astrocytes) et la cnpase (oligodendrocytes). Leur distribution est homogene. Au sein du transplant, on assiste, au cours du temps, a une maturation progressive des elements neuronaux et gliaux transplantes. Les neurones peuvent etre identifies par leur plus grande taille et l'expression de marqueurs specifiques (cgrp, peripherine, n-cam, gap43). Ils emettent rapidement de longs neurites exprimant les neurofilaments (nf). Des le 18eme jour, on observe des synapses matures, essentiellement excitatrices. Par la suite, l'augmentation du nombre de synapses est concomitante de l'apparition de synapses inhibitrices et mixtes. Greffes intramedullaires de moelle epiniere ftale dissociee l'evolution de ces greffes presente un grand nombre de caracteres communs avec les greffes de moelle non dissociee. Au pourtour des greffons, la reaction astrogliale est cependant moins importante que dans les transplants solides, voire nulle en certains points. Au sein des transplants, on observe d'une part des cellules dispersees, de grande taille mais restant cependant inferieure a celle des plus grandes cellules des transplants solides ; d'autre part des amas cellulaires, essentiellement constitues de petits elements. La repartition des astrocytes est heterogene. Le processus de synaptogenese est semblable a celui observe dans les transplants solides mais se realise plus lentement. C'est ainsi qu'a 18 jours on observe que la plupart des synapses sont encore immatures. Ii. Xenogreffes intracerebrales une difference majeure entre des neurones d'especes differentes est leur vitesse de maturation. C'est ainsi que des observations en microscopie photonique ont montre que les neurones humains se differencient plus lentement que les neurones de rat. Pour notre part, nous avons effectue une etude ultrastructurale de l'evolution (entre 15 jours et 3 mois) de fragments de tronc cerebral ftal dissocie, dans le diencephale ou le striatum de rats adultes, apres lesion kainique et traitement immunosuppresseur. Apres un delai de 15 jours, on observe, dans le greffon, de petites cellules a gros noyau entourees par de larges espaces extracellulaires. A un mois, les neurones greffes montrent un fin lisere de cytoplasme et de delicates excroissances. A deux mois, les espaces extracellulaires ont tendance a diminuer. Les fins prolongements cellulaires des petits neurones se groupent en faisceaux tandis que d'autres neurones montrent un accroissement de leur taille et emettent de forts prolongements. Des changements importants s'observent apres une duree de trois mois : le neuropile se remplit de cellules et la synaptogenese commence, temoignant d'un developpement de la circuiterie neuronale et de l'integration de la greffe au niveau du tissu hote. La comparaison avec une etude ultrastructurale similaire, realisee sur des allogreffes de thalamus de rat, montre que les cellules humaines se developpent selon un schema semblable a celui des cellules de rat, mais que la duree de chaque etape de leur differenciation est largement augmentee.
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Raymond-Delpech, Valérie. "Etudes électrophysiologiques et pharmacologiques des récepteurs glutamatergiquesmétabotropes et ionotropes du système nerveux central des invertébrés." Angers, 2000. http://www.theses.fr/2000ANGE0010.
Full textAbstract:
L'utilisation de la technique de double-microélectrodes intracellulaires et de la technique de patch-clamp a permis d'étudier les récepteurs glutamatergiques exprimes dans l'ovocyte de xénope et ceux présents sur la membrane de neurones isolés appelés dorsal unpaired median (dum) neurones de la blatte périplaneta americana. L'étude de la co-expression dans l'ovocyte de xénope du récepteur glutamatergique métabotrope dmglura issu du système nerveux central de la drosophile drosophila melanogaster et des canaux girk d'humain et de souris a montré qu'il est activé par le glutamate et le ly354740, et bloque par deux antagonistes des récepteurs glutamatergiques métabotropes du groupe ii, le mccg et l'apica. Le couplage de ce récepteur aux canaux girk se fait via une protéine g sensible à la toxine pertussique l'existence d'un recepteur glutamatergique a ete aussi revelee sur les dum neurones. Lors de cette étude, deux courants entrants s'activant pour des hyperpolarisations ont été caractérisés. Un courant entrant irk sensible au cscl, au bacl 2 et au tea et un courant entrant chlorure dépendant des ions calcium. Ce courant est bloque par le sits et le dids intracellulaires et par le zncl 2. Il est bloqué en présence de bapta intracellulaire et d'une solution extracellulaire dépourvue d'ion calcium. Le récepteur glutamatergique métabotrope, pourrait être couple aux canaux de type irk. Deux récepteurs ionotropes dépendants des ions chlorures (glucl) l'un sensible et l'autre résistant a la picrotoxine (ptx) ont été aussi caractérisés. Le récepteur sensible a la ptx est bloque par le bidn et le fipronil et active par l'ibotenate. Ces résultats sont différents de ceux obtenus après expression dans l'ovocyte de xénope du récepteur glucl (glc-3) issu du nematode caenorhabditis elegans. Ce dernier est insensible a la picrotoxinine mais est bloqué par le bidn et le fipronilUsing the intracellular double-microelectrode technique and the patch-clamp technique, it was possible to study the glutamatergic receptors expressed in the xenopus oocyte and those present on the membrane of isolated neurons called dorsal unpaired median (dum) neurons of the cockroach periplaneta americana. The co-expression in the xenopus oocyte of the metabotropic glutamatergic receptor dmglura from the Drosophila melanogaster central nervous system and the human and mouse girk channels was studied and shown to be activated by glutamate and ly354740, and blocked by two group ii metabotropic glutamatergic receptor antagonists, mccg and apica. The coupling of this receptor to girk channels is via a pertussis toxin-sensitive g protein. The existence of a glutamatergic receptor was also revealed on dum neurons. In this study, two inward currents activating for hyperpolarisations were characterised. An irk inward current sensitive to cscl, bacl 2 and tea and a calcium ion dependent chloride inward current. This current is blocked by intracellular sits and dids and by zncl 2. It is blocked in the presence of intracellular bapta and an extracellular solution devoid of calcium ion. The metabotropic glutamatergic receptor may be coupled to irk-type channels. Two ionotropic chloride ion-dependent receptors (glucl), one sensitive and the other resistant to picrotoxin (ptx), were also characterised. The ptx-sensitive receptor was blocked by bidn and fipronil and activated by ibotenate. These results are different from those obtained after expression in the xenopus oocyte of the glucl receptor (glc-3) from the nematode caenorhabditis elegans. The latter is insensitive to picrotoxinin but is blocked by bidn and fipronil
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Dussaix, Élisabeth. "Interféron-alpha et infections virales du système nerveux central." Paris 11, 1993. http://www.theses.fr/1993PA114837.
Full text
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Ahmed, Mashal. "Rôle neuroprotecteur de APRIL dans le système nerveux central." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019GREAV055.
Full textAbstract:
Les protéoglycanes chondroïtine sulfates (CSPG) sont des composants majeurs de la matrice extracellulaire, et sont bien connus pour leur rôle en tant qu’inhibiteurs de la régénération neurale et de la remyélinisation dans le système nerveux central. A ce titre, ils représentent une cible thérapeutique prometteuse dans les pathologies neurologiques où la régénération est entravée, comme dans des lésions de la moelle épinière ou la sclérose en plaque. Puisque les CSPG fonctionnent en interagissant avec des partenaires protéiques à travers leur chaines chondroïtine-sulfates (CS), cibler ces derniers en bloquant leurs épitopes peut ouvrir une voie pour promouvoir la régénération. L’objectif de cette étude est d’évaluer une ‘a prolifération inducing ligand’ (APRIL) recombinante comme agent bloquant des effets inhibiteurs des CSPG. Nous montrons que les différents types de CS testés interagissent avec une variété de protéines inhibant la régénération, et que ces interactions sont bloquées par APRIL-Fc. Dans des cultures des cellules corticales de souris, APRIL-Fc a aboli les effets inhibiteurs des CS sur la croissance des neurones et les cellules progénitrices d'oligodendrocytes. Finalement, APRIL a boosté la remyélinisation dans un modèle ex vivo organotypique, où les CSPG sont surexprimés à la suite d’une démyélinisation. En conclusion, ces données démontrent le potentiel d’une APRIL recombinante de relâcher les freins sur la régénération dans le SNCChondroitin sulfate proteoglycans (CSPG) are major constituents of the extracellular matrix, and are well established as obstacles to neural regeneration and remyelination in the central nervous system. As such, they are promising targets for therapy in neurological pathologies where repair is impaired, such as spinal cord injuries, and multiple sclerosis. Since CSPG mediate their inhibitory functions by interacting with signalling protein partners through their variably-sulfated chondroitin sulfate (CS) chains, blocking these epitopes presents a path to promoting repair. The aim of this study is to evaluate a proliferation inducing ligand (APRIL) as an agent to block the inhibitory effects of CSPG. We show that different CS types interact with a wide variety of inhibitory proteins, and that these interactions are blocked by APRIL. In cortical cultures, APRIL abolished the inhibitory effects of CS on the outgrowth of neurons and oligodendrocyte progenitor cells. APRIL also promoted remyelination in an ex vivo organotypic model of demyelination, where CSPG are upregulated. Altogether, we demonstrate the potential of a recombinant APRIL for releasing the brakes on repair in the CNS
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Gras, Christelle. "Hétérogénéité des neurones glutamatergiques dans le système nerveux central." Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066510.
Full text
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Grassin, Deloire Mathilde. "Stratégies thérapeutiques des lésions démyélinisantes du système nerveux central." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR28717.
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Belhouachi, Nabila. "Sélection antigénique dans les lymphomes du système nerveux central." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC216.
Full textAbstract:
Les Lymphomes Primitifs Vitréo-Rétiniens (LPVR) représentent un sous-type de Lymphome Primitif du Système Nerveux Central (LPSNC). Ces hémopathies très rares sont caractérisées par leur localisation anatomique atypique, dans des sites physiologiquement dépourvus de lymphocytes B. Les lymphomes du SNC sont rattachés histologiquement aux Lymphomes B Diffus à Grandes Cellules (LBDGC) de type post-germinatif (ABC). L’objectif de notre étude était de définir le répertoire immunologique (chaînes lourdes et légères) des LPVR et des LPSNC, et de les comparer aux LBDGC. Nous avons mené une étude immunologique détaillée de ces tumeurs afin de rechercher des éléments de réponse expliquant ces localisations ectopiques. Notre projet, réalisé sur la plus grande série de LPVR à ce jour, a mis en évidence un biais de répertoire majeur, avec une sur-représentation massive du gène IGHV4-34 (63,6% des cas), significativement plus utilisé dans les LPVR comparativement aux LPSNC et aux LBDGC systémiques. Bien que la proportion de ce gène soit élevée dans d’autres SLP, cette fréquence n’a jamais été atteinte. Un subset a été décrit pour 50% des LPVR utilisant le gène IGHV3-7. Ces données suggèrent fortement l’implication d’un antigène dans leur développement. En conclusion, le LPVR représente un modèle surprenant et singulier de lymphome dirigé par l’antigène, dont l’identification offrirait des perspectives physiopathologiques et thérapeutiques prometteusesPrimary vitroretinal lymphoma (PVRL) is a high-grade lymphoma considered as a subtype of primary central nervous system lymphoma (PCNSL). Unusual localization is a feature of these rare entities. The vast majority of cases are diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), mostly of activated B-cell (ABC). To investigate whether PVRLs display a specific IG repertoire contributing to explain their unusual localization, we analysed in detail the IG heavy and light chain sequences from PVRL and PCNSL cases, and we compared their repertoire to that of a publicly available IG heavy chain sequences dataset from systemic ABC-type DLBCLs. Our study was carried out on the largest PVRL series reported to date and showed that PVRL displayed a strikingly biased repertoire as the IGHV4-34 gene was used in 63.6% of cases. The frequency was significantly higher in PVRL compared to PCNSL and DLBCL. This gene has been repeatedly found to be preferentially used in various B-cell malignancies, but never to such an extent. Half of PVRL cases expressing the IGHV3-7 gene had stereotyped VH CDR3 features (subset). Altogether our data showed that PVRLs display a very biased IG repertoire strongly suggesting that antigen selection plays a major role in their development. Thus, PVRL display a highly restricted IG repertoire indicative of antigen selection, and distinct from that of PCNSL. Antigen(s) identification may provide promising perspectives in physiopathology concepts and therapeutic approaches
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Guérit, Sylvaine. "Rôles des facteurs angiogéniques dans le système nerveux central." Thesis, Bordeaux 1, 2012. http://www.theses.fr/2012BOR14713/document.
Full textAbstract:
Les réseaux vasculaires et nerveux présentent des similitudes frappantes (points de branchements, superposition, voies afférentes/efférentes, …) et tous deux interagissent lors du développement ou dans le cadre de pathologies.Dans un premier projet, nous avons voulu déterminer si un facteur pro-angiogénique, c'est-à-dire induisant la formation de nouveaux vaisseaux, peut avoir un effet direct sur le réseau neuronal. Des études menées in vitro ou in vivo chez l’adulte, ont montré une implication directe du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) sur le système nerveux (survie, prolifération neuronale, croissance axonale, …). Nous avons cherché à savoir si ce facteur a un effet sur le développement ou l’activité des réseaux neuronaux lors de la vie embryonnaire alors que les systèmes vasculaires et nerveux se mettent progressivement en place. Avec une approche électrophysiologique, nous avons focalisé notre attention sur les motoneurones de la moelle épinière de souris entre les stades E13,5 et P0. Nos résultats montrent que le VEGF augmente de façon significative la fréquence des activités synaptiques liées à la libération de GABA et de Glycine pendant une fenêtre temporelle correspondant à la mise en place de ces mêmes activités (E13,5 et E15,5). Cet effet modulateur met en évidence un nouveau rôle du VEGF dans la maturation fonctionnelle des réseaux neuronaux et ouvre de nouvelles perspectives dans l’étude des neurodégénérescences précoces. Dans un second projet, nous nous sommes intéressés au glioblastome, cancer cérébral très invasif. Nous montrons que l’inhibition d’IRE1 (Inositol Requiring-Enzyme 1, senseur du stress du réticulum endoplasmique) dans un modèle d’implantation orthotopique chez la souris induit la formation de tumeurs plus petites, moins vascularisées et plus dispersées avec un meilleur pronostic de survie. Nous observons aussi des altérations du microenvironnement tumoral (matrice extracellulaire, réaction astrocytaire) avec des modifications de l’expression de nombreux facteurs de croissance dont le TGFßThe nervous and the vascular systems share similarities (branching points, afferent/efferent parts …) and are closely connected during development and pathology.In the first part of this project, we questioned whether the pro-angiogenic key factor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), which promotes new blood vessels formation, can directly interact with neural networks while nervous and vascular systems are developing. In the present study, using an electrophysiological approach, we focused on the effect of VEGF on embryonic spinal lumbar motoneurons (MNs). Our results demonstrate that VEGF increases the frequency of the GABA/glycinergic events at early developmental stages (E13.5 and E15.5) but not at the perinatal stage E17.5. Our data highlight a new role for VEGF which can control both the maturation of the vascular and neuronal networks and may likely be involved in early MNs degeneration.In the second part, we focused on glioblastoma, the most agressive form of brain cancer. Our results show that inhibition of IRE1 (Inositol Requiring-Enzyme 1, stress sensor of endoplasmic reticulum) leads to formation of smaller, less vascularized, more invasive tumors with a better prognosis. We also observe that tumoral microenvironnement is altered (reactive astrogliosis, extracellular matrix) and expression of several growth factors like TGFß is modified
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Reix, Stéphanie. "Ré-évaluation des mécanismes de mort cellulaire programmée associée à la maladie d'Alzheimer." Aix-Marseille 2, 2006. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2006AIX22086.pdf.
Full textAbstract:
La mort cellulaire programmée (PCD) intervient physiologiquement au cours du développement embryonnaire mais aussi dans le contrôle de l’homéostasie de l’organisme adulte. Son phénotype le mieux connu est l’apoptose associée à l'activation des protéases nommées caspases. Il existe également des voies de PCD indépendantes des caspases, telles que les types « necrosis-like » et « apoptosis-like ». Cependant, les mécanismes sous-jacents à la PCD de type « necrosis-like » sont peu connus alors que l’effecteur moléculaire du type « apoptosis-like » (AIF) est identifié. L’induction de la PCD de type « apoptosis-like »provoque une libération mitochondriale d’AIF suivi de sa translocation nucléaire et de la condensation de la chromatine. Mais AIF joue aussi un rôle dans le contrôle de la respiration mitochondriale indispensable à la survie cellulaire. La perturbation de cette fonction est associée à l’induction du stress oxydant. L’implication de la PCD « apoptosis-like » via AIF dans des modèles animaux de la neurodégénérescence aiguë (ischémie) et chronique (maladie de Parkinson) est démontrée. De plus, AIF joue un rôle dans l’induction de la PCD par le peptide amyloïde-bêta (Aβ) dans les neurones corticaux de rat, mais son implication dans les neurones d’hippocampe n’a pas été étudiée. Or, ces neurones constituent (avec les neurones corticaux) des cibles privilégiées de la neurotoxicité de l’Aβ dans la maladie d’Alzheimer (AD). L’objectif principal de ma thèse était donc de rechercher si AIF est impliqué dans l’AD. Pour réaliser cet objectif, j’ai utilisé deux modèles : i) des prélèvements post-mortem de cortex et d’hippocampe humains atteints ou non d’AD ; ii) des cultures primaires d’hippocampes de rats traités avec Aβ. Contrairement au modèle humain, la culture neuronale permet d’accéder aux mécanismes précoces d’action d’Aβ, éventuellement impliquant l’AIF. L'étude des tissus humains montre que l'expression d’AIF augmente au cours du vieillissement chez les sujets témoins et non chez les sujets atteints de l’AD. Cette incapacité à augmenter l’expression d’AIF pourrait être liée à l’induction du stress oxydant qui accompagne l’AD. La PCD induite par l’Aβ in vitro n’est pas du type « apoptosis-like » car elle n’implique pas la libération mitochondriale et la translocation nucléaire d’AIF. L’absence de condensation de la chromatine, combinée à la dissolution du nucléole et à la vacuolisation du cytoplasme sous l’effet d’Aβ, suggère l’implication de la PCD de type « necrosis-like », d’ailleurs compatible avec le stress oxydant. L’ensemble de ces travaux suggère que la partie d’AIF impliquée dans les fonctions mitochondriales pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique pour la gestion du stress oxydant et la prévention de la PCD neuronale de type « necrosis-like ».
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Parsi, Sepideh. "miRNAs as therapeutic agents in neurodegeneration : a pilot study." Doctoral thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27008.
Full textAbstract:
L’échec des différents essais cliniques souligne la nécessité de développer des nouvelles thérapies pour la maladie d'Alzheimer (MA), la cause la plus commune de démence. Les microARNs (miARNs) sont les ARNs non-codants les plus étudiés et ils jouent un rôle important dans la modulation de l'expression des gènes et de multiples voies de signalisation. Des études antérieures, dont celles de mon laboratoire d’accueil, ont permis de développer l’hypothèse que certains membres de la famille miR-15/107 (c.-à-d. miR-15ab, miR-16, miR-195, miR-424, and miR-497) pourraient être utilisés comme agents thérapeutiques dans MA. En effet, cette famille avait le potentiel de réguler de multiples gènes associés à MA, tels que la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), la β-secrétase (BACE1), et la protéine Tau. Tel que démontré dans ce projet de thèse, j’ai choisi miR-16 comme cible thérapeutique potentielle pour MA parmi tous les membres de la famille. L’essai luciférase dans ce projet confirme que miR-16 peut réguler simultanément APP et BACE1, directement par une interaction avec la région non-codante en 3’ de l’ARNm). Notamment, nous observons aussi une réduction de la production des peptides amyloïdes et de la phosphorylation de Tau après une augmentation de miR-16 en cellule. J’ai ensuite validé mes résultats in vivo dans la souris en utilisant une méthode de livraison de miR-16 via une pompe osmotique implanté dans le cerveau. Dans ce cas, l'expression des protéines d’intérêts (APP, BACE1, Tau) a été mesurée par immunobuvardage et PCR à temps réel. Après validation, ces résultats ont été complémentés par une étude protéomique (iTRAQ) du tronc cérébral et de l'hippocampe, deux régions associées à la maladie. Ces données m’ont permis d’identifier d'autres protéines régulées par miR-16 in vivo, incluant α-Synucléine, Transferrine receptor1, et SRm300. Une autre observation intéressante : les voies régulées par miR-16 in vivo sont directement en lien avec le stress oxydatif et la neurodégénération. En résumé, ce travail démontre l’efficacité et la faisabilité d’utiliser un miARN comme outil thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer. Ces résultats rentrent dans un cadre plus vaste de découvrir de nouvelles cibles pour MA, et en particulier la forme sporadique de la maladie qui représente plus de 95% de tous les cas. Évidemment, la découverte d’une molécule pouvant cibler simultanément les deux pathologies de la maladie (plaques amyloïdes et hyper phosphorylation de tau) est nouvelle et intéressante, et ce domaine de recherche ouvre la porte aux autres petits ARNs non-codants dans MA et les maladies neurodégénératives connexes.Failure at different clinical trials emphasizes the need for developing new therapeutics for Alzheimer disease (AD) as the most common cause of dementia. MicroRNAs (miRNA) are the most studied groups of non-coding RNAs and have a critical role in modulating multiple signaling pathways and fine-tuning gene expression. Supporting evidence from other studies, including host lab, suggest that multiple members of the miR-15/107 family (miR-15ab, miR-16, miR-195, miR-424, and miR-497) could be used as therapeutic agents in AD. The potential ability of this miRNA family to modify disease pathway by multiple targeting of AD-associated genes such as Amyloid precursor protein (APP), β-site amyloid-β precursor protein cleaving enzyme (BACE1) and microtubule-associated protein Tau is of attention. Based on documented results in this study I chose miR-16 as candidate therapeutic miRNA in AD. This choice is based on data obtain from cells and in vitro luciferase assay indicating the role of this miRNA in the simultaneous regulation of APP, BACE1 (directly by targeting 3’UTR of these genes). Decrease in Tau phosphorylation and amyloid beta peptides were further observed following increased miR-16 levels. Furthermore, I validated these results in vivo by delivering miR-16 oligos using Osmotic pumps implanted subcutaneously to deliver oligos to lateral ventricles of mouse brain also providing a wide distribution of these oligos. Expression of desired protein targets was measured by western blot and qPCR in different brain regions. Results demonstrated a context-dependent action of delivered miR-16 increase on the potential AD involved targets in mouse brain. These results were complemented by proteomics study of Brainstem and Hippocampus regions. Data indicated the potential regulation of other proteins by miR-16 in vivo such as α-Synuclein in Brainstem and Transferrin receptor1 and SRm300 in Hippocampus. The increase in miR-16 levels in vivo and in vitro was sufficient to downregulate the protein product of these genes confirmed by western blot. Enrichment study predicted oxidative stress and neurodegeneration as top terms in close connection with miR-16. This work provided a proof-of-principle for possibility and efficiency of miRNA replacement based therapeutics delivered to CNS using miR-16 a member of the miR-15/107 family. Understanding the molecular mechanisms involved in the regulation of AD-related genes could have important implications for sporadic AD, which accounts for more than 95% of all cases with no effective therapy available. Multi-target therapy by non-coding RNA in AD is an emerging concept that would have the potential to change the way that therapeutics is developed for AD and other neurodegenerative diseases with complex nature and no effective therapy available.
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Blanchette, Andréanne. "Adaptation locomotrice suite à une lésion du système nerveux central." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29212/29212.pdf.
Full textAbstract:
Les personnes présentant des déficits locomoteurs suite à une lésion du système nerveux central (SNC), deviennent, bien malgré elles, conscientes de toute la complexité que représente le contrôle de la marche. Malgré les efforts déployés lors de la réadaptation, il arrive que certains déficits locomoteurs persistent. La capacité à adapter la marche aux différentes variations de l’environnement, telles qu’un trottoir enneigé ou une plage de sable, est fréquemment affectée suite à une lésion du SNC. Le but général de cette thèse était d’utiliser un paradigme consistant à marcher en présence d’une perturbation pour évaluer la capacité d’adaptation résiduelle d’un muscle spécifique suite à une lésion du SNC. Par contre, avant l’atteinte de cet objectif, il était nécessaire de mieux comprendre les mécanismes neurophysiologiques impliqués dans l’adaptation et l’apprentissage locomoteur lors de la marche en présence d’une perturbation.
Les travaux inclus dans cette thèse ont, tout d’abord, démontré qu’il est possible de modifier le patron d’activation musculaire de personnes en santé sans déficit locomoteur en appliquant une perturbation sur le membre inférieur pendant la marche et que ces modifications peuvent persister temporairement suite au retrait de la perturbation, suggérant ainsi la présence d’une recalibration des commandes centrales (Étude 1). De plus, des évidences d’apprentissage locomoteur ont été constatées lors de sessions répétées de marche avec cette perturbation (Étude 2). Par la suite, nous avons validé qu’il est possible d’induire des modifications au niveau de l’activation des fléchisseurs dorsaux, pouvant avoir un impact fonctionnel lors de la marche, en appliquant une perturbation spécifique à la cheville à l’aide d’une orthèse robotisée (Étude 3). Ces modifications ont aussi été obtenues chez certaines personnes ayant subi une lésion médullaire (Étude 4) ou un accident vasculaire cérébral (Étude 5). Cette approche pourrait permettre l’évaluation de la capacité d’adaptation résiduelle des fléchisseurs dorsaux suite à une lésion du système nerveux central et, par conséquent, être utile à la prise de décision dans la sélection d’interventions optimales en réadaptation locomotrice.Persons affected by walking deficits following a central nervous system (CNS) lesion are aware of how complex the neural control of walking can be. Indeed, walking deficits often persist even after rehabilitation. Among these deficits, adaptation of the walking pattern to meet varied environmental demands, such as walking on a sandy beach or in snow, becomes more difficult. The main goal of this thesis was to use a paradigm consisting of walking in a perturbing environment to evaluate the residual adaptive capacity of a specific muscle group in persons who have sustained a CNS lesion. To meet this goal, however, a better understanding of the neurophysiological mechanisms involved in locomotor adaptation and learning was first necessary. The present thesis demonstrated that the muscle activation pattern of healthy subjects can be modified while walking with a perturbation applied to the lower limb and that these modifications persist temporarily after perturbation removal, suggesting the recalibration of central commands (Study 1). Furthermore, evidence of locomotor learning was observed when subjects were repeatedly exposed to a perturbation during walking (Study 2). The next study validated that it is possible to induce modifications in dorsiflexor activation of healthy subjects that may have a clinical impact on the walking pattern, by applying a specific perturbation at the ankle with a robotized ankle-foot orthosis during walking (Study 3). These modifications were also observed in some persons who sustained a spinal cord injury (Study 4) or a stroke (Study 5). Walking with a specific perturbation could be helpful to evaluate the residual adaptive capacity of ankle dorsiflexors in persons who have sustained a central nervous system lesion, and consequently, to guide decision-making for the selection of optimal rehabilitation interventions.
Tableau d'honneur de la FÉSP
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Awada, Rana. "Inflammation du tissu adipeux et vulnérabilité du système nerveux central." Phd thesis, Université de la Réunion, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00783611.
Full textAbstract:
L'obésité est depuis quelques années reconnue comme un des fléaux du XXIe siècle en affectant environ 10% de la population adulte mondiale. Le passage de l'obésité au stade de pandémie est le résultat de multiples facteurs dont une mauvaise hygiène alimentaire et une sédentarité croissante. La découverte récente de l'existence d'un état inflammatoire chronique au cours de l'obésité pouvant intervenir dans la physiopathologie de la maladie et de ses nombreuses complications fait aujourd'hui l'objet d'intenses investigations. Or, le tissu adipeux (TA) qui, parallèlement à son activité métabolique, possède également une activité sécrétoire intense, est un acteur majeur de ce syndrome inflammatoire. L'autotaxine (ATX), l'adiponectine et la résistine sont les médiateurs de l'inflammation sécrétés par le TA. Si le rôle de ces facteurs dans la régulation du métabolisme est bien établi, leurs effets sur d'autres organes ne sont pas toujours connus. Il est notamment intéressant d'étudier leurs effets dans le système nerveux central (SNC), les récepteurs de certains y étant présent. Dans ce contexte, nous avons dans un premier temps étudié l'effet de l'ATX sur le stress oxydant généré par le H2O2 (peroxyde d'hydrogène) et sur l'inflammation induit par le lipopolysaccharide (LPS) ou le trimethylétain (TMT) dans les cellules microgliales murines, cellules immunitaires résidentes du SNC. Nos résultats montrent pour la première fois, l'effet anti-oxydant et anti-inflammatoire de l'ATX sur les cellules microgliales. Chez la souris, le TMT affecte la région hippocampique du SNC et nous avons montré qu'il induit la production d'ATX après 5 jours d'une injection i.p. de TMT. Ce qui suggère un rôle important de l'ATX dans la régulation de l'homéostasie des microglies et du SNC ainsi que dans la neuroinflammation. L'effet du TMT sur l'inflammation produite par le TA a également été étudié et les résultats montrent que le TMT induit une réponse inflammatoire dans deux types cellulaires du TA : adipocytes et macrophages ainsi que dans le TA de souris obèse ob/ob. Ensuite, nous avons sous-cloné les ADNc de l'adiponectine et de la résistine dans des vecteurs d'expression eucaryote afin d'étudier leurs effets sur les cellules microgliales dans des conditions normales ou inflammatoires. Cette étude devrait permettre une meilleure compréhension de l'influence du TA sur le SNC et donc la relation entre l'obésité les maladies neurodégénérative afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques.
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Piel, Clément. "Tumeurs du système nerveux central et expositions agricoles aux pesticides." Thesis, Bordeaux, 2018. http://www.theses.fr/2018BORD0466/document.
Full textAbstract:
Dans la littérature internationale, les expositions agricoles aux pesticides constituent une hypothèse privilégiée pour expliquer l’excès de tumeurs cérébrales observé chez les agriculteurs. L’objectif de cette thèse, élaborée à partir des données de la cohorte Agrican, était d’investiguer le rôle des expositions agricoles aux pesticides dans l’incidence des principaux types histologiques de tumeurs du système nerveux central. Avec plus de 180 000 participants suivis depuis 2005, la cohorte Agrican est une des plus grandes études sur la santé en milieu agricole. En tenant compte des principaux facteurs de confusion, des comparaisons internes ont fait apparaitre des augmentations de risque chez les agriculteurs, plus marquées chez les utilisateurs de pesticides, et avec de fortes variations selon les types de cultures et d’élevages. Suite à ces premières analyses, un travail de priorisation a permis d’identifier les pesticides carbamates comme prioritaires à étudier en lien avec les tumeurs cérébrales. La poursuite du développement de la matrice Pestimat a ensuite permis de reconstituer l’historique des utilisations de carbamates depuis 1950 dans les principaux contextes agricoles français. À l’issue de ces étapes intermédiaires, des analyses de survie menées chez les participants d’Agrican ont fait apparaître des augmentations de risque de gliomes et de méningiomes en lien avec les expositions professionnelles à des matières actives (dithio/thio)-carbamates, en particulier avec celles dont l’utilisation a été recommandée en viticulture, en arboriculture et sur cultures de pomme de terre et de betterave. Ces résultats renforcent les preuves de cancérogénicité pour les pesticides déjà suspectés pour d’autres cancers et attirent l’attention sur d’autres matières actives, moins documentées dans la littérature mais relativement homogènes au niveau des structures chimiques. Aussi, sur la base de ces résultats et dans un objectif de santé publique, il paraît essentiel de poursuivre les efforts engagés pour réduire les expositions aux pesticides des agriculteursIn the international literature, agricultural exposures to pesticides have been put forward as a key hypothesis to explain the excess of brain tumours observed in farmers. The aim of this thesis, based on data from the Agrican cohort, was to investigate the role of agricultural exposures to pesticides in the incidence of the main histological types of central nervous system tumours. With more than 180,000 participants followed since 2005, the Agrican cohort is one of the largest studies on health in agriculture. Internal comparisons adjusted for the main important confounders showed increases in risk among farmers, more pronounced risk among pesticide users, and with strong variations according to the types of crop and livestock farming. Following these initial analyses, work identified carbamate pesticides as a priority to study in relation to brain tumours. Next, further development of the Pestimat served to reconstitute the history of carbamate uses since 1950 in the main French agricultural contexts. After these intermediate steps, survival analyses conducted among Agrican participants showed increased risks of glioma and meningioma in farmers exposed to (dithio/thio)-carbamates, particularly with those recommended for use on vineyards, fruits, potatoes and beets. These findings reinforce the evidence of carcinogenicity among pesticides already suspected for other cancers, and draw attention to other active ingredients, less documented in the literature but relatively homogeneous in terms of chemical structures. Therefore, on the basis of these conclusions and with a public health objective in mind, it seems essential to pursue efforts to reduce farmers' exposure to pesticides
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Bordeau-Lamiou, Valérie. "Lymphome primitif du système nerveux central au cours du sida." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2M006.
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Fechant, Gae͏̈lle. "Les effets de la caféine sur le système nerveux central." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2P092.
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Chiodini, Florence. "Effets des agents bloquants neuromusculaires sur le système nerveux central." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO10218.
Full textAbstract:
L'objectif de cette these a ete d'etudier les effets d'agents bloquants neuromusculaires (bnm) sur le systeme nerveux central (snc). Il est generalement admis que la barriere hemato-encephalique ne permet pas le passage des agents bnm dans le snc. Cependant, dans certaines circonstances, ces agents peuvent etre detectes dans le liquide cephalo-rachidien et entrainer des effets neurotoxiques. Nous nous sommes proposes d'analyser les effets centraux des agents bnm non depolarisants (atracurium et son metabolite, laudanosine, pancuronium et vecuronium). Dans un premier temps, l'utilisation de techniques electrophysiologiques adaptees a la tranche d'hippocampe de rat nous a permis d'analyser les effets de ces agents sur la neurotransmission glutamatergique et gabaergique dans la region ca1. L'atracurium et la laudanosine, contrairement au pancuronium et au vecuronium, induisent 1) une augmentation des potentiels postsynaptiques excitateurs evoques et de l'excitabilite neuronale ; 2) un blocage de la transmission gabaergique dans l'hippocampe. Des resultats identiques ont ete observes avec la nicotine et les antagonistes nicotiniques le methyllycaconitine, la dihydro--erythroidine et la mecamylamine sur la transmission glutamatergique. En revanche, seules des concentrations elevees de nicotine bloquent la transmission gabaergique. Ces interactions pourraient impliquer des recepteurs nicotiniques (nachrs) neuronaux. La deuxieme partie de ce travail a consiste a etudier les interactions entre l'atracurium et son metabolite, et les nachrs reconstitues dans les ovocytes de xenope. L'atracurium et la laudanosine exercent plusieurs effets sur les nachrs 42 et 7 humains. Ces donnees suggerent que les myorelaxants, en agissant sur des nachrs, sont capables de moduler la neurotransmission centrale. Ces deux approches nous ont permis de mettre en evidence des effets neurotoxiques centraux des myorelaxants utilises dans des conditions particulieres d'interventions chirurgicales.
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Charrier, Emmanuelle. "Approche des fonctions des CRMPs dans le système nerveux central." Lyon 1, 2004. http://www.theses.fr/2004LYO10023.
Full textAbstract:
Les cinq protéines CRMPs sont majoritairement exprimées dans le cerveau en développement et leur rôles sont mal connus. Notre objectif a été d'approcher les rôles de CRMP1, 2 et 5. Premièrement, nous avons caractérisé leurs distributions spatio-temporelles. Ces protéines sont fortement exprimées dans les neurones post-mitotiques et dans des faisceaux de fibres dans le cerveau en développement. Chez l'adulte, elles restent présentes dans les zones plastiques et dans une sous-population d'oligodendrocytes. Leur distribution spatio-temporelles différemment régulées suggèrent des fonctions distinctes pour ces protéines. Nous avons ensuite étudié la fonction de CRMP1 dans le cervelet en développement, en utilisant des souris invalidées pour CRMP1. La déficience en CRMP1 altère la prolfération et l'apoptose des granulaires. CRMP1 module également leur adhésivité, ce qui pourrait règuler l'initiation de leur migration. Ainsi, les CRMPs régulent plusieurs aspects du développement neuronal.
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Serguera-Lagache, Ché. "Stratégies de transfert de gène dans le système nerveux central." Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077237.
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Mériaux, Céline. "Imagerie du système nerveux central par spectrométrie de masse MALDI." Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10059/document.
Full textAbstract:
Ces dernières années, l’imagerie par spectrométrie de masse MALDI s’est révélée être un outil puissant pour la recherche de biomarqueurs puisqu’elle permet d’effectuer l’analyse d’un large panel de composés endogènes et exogènes dans des coupes de tissu. Des développements restent néanmoins à faire pour l’amélioration de la détection des molécules. La préparation de l’échantillon, incluant les traitements chimiques et le dépôt de la matrice, est dépendante du tissu et des molécules d’intérêt et influence la qualité des spectres et des images. D’autre part, les outils bioinformatiques tels que les analyses multi variées apportent des informations sur les marqueurs en fonction des phénotypes. Ces étapes sont donc cruciales pour les applications de l’imagerie dans le domaine de la biologie. Tout d’abord, nous nous sommes donc axés sur le développement de nouvelles matrices adaptées à l’imagerie MALDI telles que les matrices ioniques. Ensuite, ces développements ont été appliqués au modèle invertébré sangsue médicinale, aux stades embryonnaires et adultes, afin de comparer les mécanismes biologiques intervenant lors de l’édification du système nerveux central et de la régénération nerveuse après lésion de ce système. Enfin, des études sur des atteintes neurologiques ont été entreprises afin de comprendre les facteurs clés impliqués dans la balance régénération/dégénérescence. Ainsi, les études des échantillons d’hippocampes humains ont révélés l’existence de protéines associées à une distribution particulière correspondant à des couches des neurones anormalement présents dans l’hippocampe des patients épileptiquesIn recent years, MALDI mass spectrometric imaging has proved to be a powerful tool for biomarker research. This technology allows the analysis of a wide range of endogenous and exogenous compounds in tissue sections. Many developments need to be undertaken to improve the detection of molecules. The sample preparation, including chemical treatment and deposition of the matrix, is dependent on the tissue and molecules of interest and influences the quality of spectra and images. In addition, the bioinformatics tools such as multivariate analysis provide informations on the markers according to phenotypes. These steps are crucial for imaging applications in the field of biology. First of all, we focused on the development of new matrices suitable for MALDI imaging such as ionic matrices. Secondly, these developments have been applied to the invertebrate model, the medicinal leech, at embryonic and adult stages, to compare the biological mechanisms involved in the establishment of the central nervous system and nerve regeneration after injury of this system. Finally, studies of neurological damage have been undertaken to understand the key factors involved in the balance regeneration/degeneration. Thus, studies of human hippocampi samples have revealed the existence of proteins associated with a particular distribution corresponding to layers of neurons abnormally present in the hippocampus of epileptic patients
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Pallottini, Valentina. "Rôle de la voie mévalonate dans le système nerveux central." Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ096/document.
Full textAbstract:
La voie biosynthétique du mevalonate (MVA) est indispensable à la production de molécules qui sont essentielles dans grand nombre de processus physiologiques mais la plupart des études effectuées sur le rôle physiologique de cet important processus métabolique dans le système nerveux central restent simplement en corrélation. Pour autant, le but des études présentées dans cette thèse a été: évaluer les protéines de la voie du MVA dans différentes régions du cerveaux de rat en prenant en considération l’éventuelle modulation selon le sexe et l’âge; analyser l’impact de la voie sur le développement des neurones set sur le comportement des rats; explorer l’impact de la voie dans une pathologie du neurodéveloppement comme l’autisme. Les résultats démontrent que la voie biosynthétique du MVA est régulée différemment selon la région du cerveau analysée, en fonction de l’âge et du sexe. La voie biosynthétique du MVA revêt un rôle critique dans la modulation physiologique du comportement animal et du développement des neurones Pour finir, mes données démontrent, dans un modèle expérimental d’autisme, que la voie biosynthétique du MVA est modulée dans plusieurs région du SNC selon l’âgeThe mevalonate (MVA) pathway is an essential metabolic pathway that leads to the production of molecules important in several physiological processes and play pivotal roles in the brain. An imbalance of this pathway in CNS is accompanied by the onset of several neuropathological descriptions. Despite these observations, the physiological importance of this metabolic process in the brain has remained unclear. My aim was to study the presence and the regulation of the proteins involved in the MVA pathway in different rat brain areas in a sex- and age-dependent manner, to analyze the impact of the key enzymes on neuronal development and on rat behavior, and to explore whether the MVA pathway is affected in a neurodevelopmental disease such as autism. My results demonstrate that this metabolic process is expressed and modulated in a highly region-dependent manner and that age and sex induce physiological differences. Notably, it impact on behavior and neuronal development suggesting that this pathway may be considered as potential molecular target when designing novel therapeutic approaches for the treatment of these pathologies
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Kannan, Meghna. "Etude du rôle de WDR47 dans le système nerveux central." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ086/document.
Full textAbstract:
Nos travaux sur 26 gènes de la famille des WDR a permis d’en identifier sept (Atg16l1, Coro1c, Dmxl2, Herc1, Kif21b, Wdr47, Wdr89) associés à des anomalies cérébrales majeures. Cette grande famille de protéines reste pourtant peu explorée quant à ses rôles dans le développement du système nerveux central. Nous avons choisi d’étudier WDR47, dont la fonction est totalement inconnue en dépit d’une très grande similarité structurale avec LIS1, protéine à l’origine de la lissencéphalie. En combinant trois modèles expérimentaux (souris, siRNA et levure), nous avons démontré que Wdr47 est essentiel pour la survie de l’organisme et est impliqué dans la coordination motrice et le maintien de l’homéostasie énergétique avec une origine probablement centrale. Au niveau cellulaire, Wdr47 assure un rôle clé dans la dynamique des microtubules et la stabilisation du cône de croissance au travers d’interaction protéiques avec Reelin et SCG10. En outre, Wdr47 est aussi impliqué dans la prolifération neuronale et la macroautophagie. Ces résultats ont permis d’établir un lien de causalité entre une duplication de 200 kb contenant Wdr47 et des troubles de coordination motrice et une obésité hyperphagique chez un jeune patientWD40-repeat (WDR) proteins are one of largest eukaryotic family, however little is known about their role in neurodevelopment. We investigated 26 WDR genes, and found 7 (Atg16l1, Coro1c, Dmxl2, Herc1, Kif21b, Wdr47, Wdr89) with a major impact in brain structure when inactivated in mice. We chose WDR47 for further investigation, as it is a completely unknown protein that shares striking domain similarity with LIS1. Using three independent model systems (mice, siRNA and yeast), we found an essential role of Wdr47 in survival, and key neuronal processes involving microtubule dynamics such as proliferation, autophagy and growth cone stabilization. Next we identified Reelin and superior cervical ganglion 10 (SCG10) as top interacting proteins of WDR47. Interestingly, a 200-kb duplication encompassing WDR47 was linked to poor coordination in one patient, recapitulating mouse behavioural anomalies. Together our data help unravel for the first time a key role of Wdr47 in brain
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Krishnasamy, Senthil. "Le rôle du système immunitaire sur la modulation de la neurogènese suite à un accident aigu ou une maladie neurodégénérative chronique." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27498.
Full textAbstract:
L’interaction entre les cellules souches neuronales et les cellules du système immunitaire lors d’une condition pathologique n’est pas bien caractérisée. D’ailleurs, la communauté scientifique s’interroge sur l’implication des cellules du système immunitaire inné sur la régénérescence du système nerveux central à la suite d’un accident aigu ou d’une maladie neurodégénérative. L’objectif de cette thèse est d’investiguer l’implication d’un récepteur de type Toll, plus précisément le récepteur TLR2, sur la modulation de la neurogenèse lors d’un accident aigu et dans le cadre d’une maladie neurodégénérative. Les récepteurs de type Toll font partie du groupe de récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR), activés à la suite d’une infection ou d’une blessure. D’ailleurs après une ischémie cérébrale, on peut observer par bioimagerie in-vivo une forte induction du récepteur TLR2. L’expression du récepteur de type TLR2 dans les neurones est principalement associée à deux régions : la région sous-ventriculaire du cerveau antérieur (SVZ) et la région sous-granulaire de l’hippocampe (SGZ). Nestin, une protéine impliquée dans la formation des filaments intermédiaires, est aussi fortement exprimée dans cette région par les cellules souches neuronales. C’est pourquoi nestin est utilisé comme marqueur de neurogenèse. Pour le premier chapitre de ma thèse, nous avons généré un nouveau modèle murin afin d’étudier la neurogenèse avec l’imagerie par bioluminescence. En effet, la souris Nestin-luc/GFP s’avère un excellent modèle qui permet de suivre l’expression de nestin dans les cellules progénitrices neuronales (NPCs) après une ischémie cérébrale en temps réelle. Une forte expression de nestin fut observée par imagerie à 1, 3 et 7 jours suivant l’ischémie cérébrale. Pour le deuxième chapitre de ma thèse, nous avons estimé la population des cellules progénitrices neuronales chez les souris TLR2 KO à la suite d’une ischémie cérébrale. Chez ces souris, nous avons pu observer par immunofluorescence une baisse significative du nombre de cellules progénitrices neuronales dans la région du SVZ et du SGZ. Ceci suggère que la présence du récepteur TLR2 est nécessaire afin de maintenir la survie des NPCs suite à une ischémie cérébrale. Pour le troisième chapitre de ma thèse, nous avons caractérisé un modèle murin de démence fronto-temporale (FTLD), la souris TDP-43A315T. Afin de mieux comprendre le rôle du récepteur TLR2 lors de la neurodégénérescence nous avons croisé la souris TLR2-luc/GFP à la souris TDP-43A315T. Dans ce modèle murin de FTLD, les symptômes cognitifs apparaissent vers l’âge de 7 à 8 mois et sont associés à une forte activation du récepteur TLR2. De plus, toujours grâce à l’imagerie in-vivo effectuée durant les 36 premiers mois de leur vie, on a pu observer des niveaux supérieurs d’activation du récepteur TLR2 durant la phase pré-symptomatique de la maladie comparée à la phase post-symptomatique. Par la suite, à l’aide de marqueurs de neurogenèse (Nestin, DCX et Ki-67) un nombre de NPCs plus élevé fut observé par immunofluorescence chez les souris plus jeunes ce qui suggère une corrélation entre le niveau d’activation du récepteur TLR2 et la neurogenèse. En se basant sur ces évidences, je peux conclure que ma thèse a démontré l’importance de la voie signalétique du récepteur TLR2 après un accident cérébrale aigu et lors de troubles neurodégénératifs.Interaction between neural progenitors and immune cells under pathological conditions is not well understood. Still now researchers debate role of innate immune cells in the regeneration of central nervous system following acute injury and neurodegeneration. Our aim is to investigate the role of Toll-like receptors in the modulation of neurogenesis followed by acute and chronic neurodegeneration. Nestin, an intermediate filament protein, is expressed by neural stem and progenitor cells. Nestin is considered as a potential marker for neurogenesis. The two neurogenic niches of the brain, sub ventricular zone (SVZ) and sub granular zone (SGZ) produce neural stem cells throught the life. We have characterized transgenic mice to study neurogenesis by in vivo bioluminescence imaging. Our mouse model Nestin-luc/GFP mouse is an excellent tool to track the neural progenitors expression after stroke. In vivo bioluminescence imaging revealed that robust expression of nestin signal at 1 day, 3 days and 7 days following stroke. Toll like receptors are the member of pattern recognition receptors, they activated upon infection and injury. In recent years, expression of toll like receptors in neuronal cells is well established in the two neurogenic regions of the brain. Activation of TLR-2 signal has been observed previously by in vivo imaging followed by stroke. Stroke induced neurogenesis is well characterised in these two neurogenic regions. Secondly, we have studied the role of TLRs in the modulation of neurogenesis followed by ischemia. In the TLR2KO transgenic mice, following cerebral ischemia, neural progenitors population were declined in both neurogenic regions compared to the wild type mice indicating TLR2 is necessary for the survival of neural progenitors in the ischemic brain. TDP-43A315T is a transgenic mouse is valid mouse model of Fronto temporal dementia. The onset of symptom will start at the age of 7-8 months. In this mouse, we have seen the higher expression of TLR2 in comparison to the wild type mice. Regarding the pivotal role of TLR2 signalling in neurodegeneration, we have studied their impact on neurogenesis in the FTLD mouse model. In TLR-2 GFP/luc X TDP- 43A315T mice mouse model, TLR-2 expression was studied by in vivo imaging from 3months to 36 months. Longitudinal in vivo imaging showed an elevation of TLR2 signal in the pre-symptomatic phase of disease when compared to the post symptomatic transgenic mice. Next we have done an immunofluorescence analysis to estimate the NPGs population in the young and old mice. Up regulation of neurogenesis markers such as nestin, DCX and Ki-67 were observed in the young transgenic mice compared to the old mice which suggesting that TLR2 mediates the modulation of neurogenesis. In this thesis work first, we have developed a mouse model to study neurogenesis by in vivo imaging. Secondly we have showed the importance of TLR2 in the regulation of neurogenesis after ischemia induction. Finally, mediation of TLR2 in the neurodegeneration and neurogenesis was observed. Our results showed the importance of TLR2 signalling in the brain following acute and chronic neurodegenerative conditions.
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Mailliot, Christel. "La phosphorylation des isoformes de protéines tau : marqueurs de sous-populations neuronales vulnérables dans les maladies neurodégénératives de l'ischémie cérébrale." Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2000/50376-2000-141.pdf.
Full textAbstract:
La degenerescence neuronale est un processus commun aux maladies neurodegeneratives (mnd) et a l'ischemie cerebrale. Dans de nombreuses mnd, les proteines tau anormalement phosphorylees s'agregent en filaments intracellulaires insolubles. Ces proteines font partie de la famille des proteines associees aux microtubules. Elles sont principalement exprimees dans le tissu nerveux et interviennent dans la stabilite et le maintien de l'architecture neuronale. Leur etat de phosphorylation regule leur liaison aux microtubules. Recemment, des mutations du gene codant les proteines tau ont ete identifiees dans certaines formes de demences frontotemporales (dftp-17), dont plusieurs ont pour consequence d'augmenter la quantite intracellulaire de certaines isoformes de proteines tau. Dans le cadre de notre these, nous avons etudie l'etat de phosphorylation des proteines tau dans differents modeles in vitro et in vivoNos resultats suggerent que les sous-populations neuronales vulnerables des differentes mnd peuvent etre caracterisees par l'expression d'isoformes specifiques de proteines tau associee a un contenu particulier en kinases. Dans le modele canin d'ischemie cerebrale globale, apres l'ischemie, les sites critiques impliques dans l'interaction tau/microtubules ne retrouvent jamais leur niveau de phosphorylation, meme apres 24 heures de reperfusion, ce qui suggere un role des proteines tau dans le retablissement d'un cytosquelette neuronal intact et d'un transport axonal fonctionnel. Enfin, dans les cellules de neuroblastome humain, nous avons reproduit les consequences physiologiques de certaines mutations des dftp-17 : la surexpression de certaines isoformes de proteines tau sensibilise les cellules a la mort par apoptose. En conclusion, notre travail de these nous amene a proposer les proteines tau, et en particulier leur etat de phosphorylation, comme des marqueurs fiables de l'integrite/vulnerabilite neuronale dans differentes conditions pathologiques
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Chehab, Ziad. "La sidérose superficielle du système nerveux central, à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR23034.
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Artaud, Marie-Sylvie. "Atteintes du système nerveux central chez l'adulte au cours du sida." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25265.
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Perrier, Noël. "Expression et accumulation fonctionnelle de l'acétylcholinestérase dans le système nerveux central." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05S030.
Full textAbstract:
L'épissage alternatif de l'acétylcholinestérase (AChE) et son association avec d'autres protéines produit diverses formes moléculaires. Les tétramères du variant AChET, ancrés à la surface des neurones par la protéine PRiMA, constituent la forme majoritaire dans le cerveau des mammifères. Nous avons montré que l'expression de PRiMA conditionne la stabilisation d'AChE active dans le cerveau de souris. Nous avons aussi précisé le rôle des résidus aromatiques du peptide C-terminal dans le trafic intracellulaire des sous-unités AChET. Nous avons quantifié l'expression des transcrits d'AChE après un stress dans le cerveau de souris et un choc thermique dans des neuroblastomes, ainsi qu'après une inhibition irréversible de l'AChE. Nous n'avons confirmé une augmentation du variant AChER, résultant d'un défaut d'épissage, que dans certaines conditions, et en proportion très faible par rapport aux transcrits totaux d'AChE ; de plus, nous n'avons pas observé la protéine correspondanteAcetylcholinesterase (AChE) exists in various molecular forms, depending on alternative splicing and association with other proteins. In the brain, the major species consists of AChET tetramers anchored to the cell membrane of neurons by the PRiMA protein. We analyzed the mRNA expression of PRiMA in the mouse brain, which seems to represent a limiting factor for proper AChE accumulation. We also investigated the role of the C-terminal domain of AChET : its aromatic residues are implicated in folding, secretion and degradation of unassembled subunits. Stress and AChE inhibitors have been reported to induce the expression of the AChER variant, which produces a soluble monomer. We analysed AChE expression in the mouse brain after an immobilization stress and after heat shock in neuroblastoma cells, as well as after irreversible AChE inhibition. We observed a moderate increase of the expression of the AChER variant in some cases, but we did not detect the corresponding active enzyme in vivo
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Mourre, Christiane. "Localisation de canaux ioniques dans le système nerveux central de mammifère." Nice, 1987. http://www.theses.fr/1987NICE4127.
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Coureau, Gaëlle. "Effets sanitaires des champs électromagnétiques et tumeurs du système nerveux central." Thesis, Bordeaux 2, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR22104/document.
Full textAbstract:
Contexte. Au cours du siècle, les expositions aux champs électromagnétiques se sont multipliées avec l'électricité et les moyens de télécommunications. En 2002, les champs électromagnétiques d'extrêmement basse fréquence (CEM-EBF) ont été classés comme possiblement cancérogène pour l'homme, suivis des radiofréquences en 2011. A ce jour, ce rôle cancérigène reste controversé. L'association entre les tumeurs cérébrales (TC) et l'exposition aux champs électromagnétiques a été étudiée dans une étude cas-témoins, CERENAT. Méthodes. Les sujets de plus de 16 ans, résidant dans quatre départements français, avec un diagnostic de TC posé en 2004-2006 ont été inclus, ainsi que 2 témoins appariés par cas. Le calendrier professionnel détaillé et l'utilisation du téléphone portable (TP) ont été recueillis dans un questionnaire standardisé lors d'un entretien en face-à-face afin d'estimer l'exposition aux CEM-EBF (par l'application d'une matrice emploi-exposition), et aux radiofréquences. Résultats. L'étude a inclus 596 cas et 1192 témoins. Aucune association n'a été observée entre l'exposition aux CEM-EBF et les gliomes ou les méningiomes. Pour les neurinomes, le risque augmentait avec l'exposition, non significativement, atteignant un rapport de cotes (RC)=2,7 [0,8-9,0] pour une exposition moyenne sur la vie ≥ 0,2μT. Par ailleurs, l'usage régulier du TP (O/N) n'était pas associé aux TC (RC=1,1 [0,8-1,4]). Cependant, une association significative était observée pour les gliomes chez les plus grands utilisateurs pour une durée cumulée des appels ≥ 896 heures (RC=2,3 [1,4-3,8]). Les risques étaient plus élevés pour les tumeurs temporales, l'utilisation professionnelle et l'utilisation urbaine du téléphone. Conclusion. Nos résultats vont dans le sens des études antérieures, montrant une association entre les tumeurs cérébrales et l'utilisation importante du TP; et l'absence d'association avec l'exposition aux CEM-EBF. Cependant, le lien entre CEM-EBF et neurinomes reste à explorer, de même que le suivi à plus long terme des effets du TPContext. During the century, exposure to electromagnetic fields have increased with electricity and telecommunications facilities. In 2002, extremely low frequency electromagnetic fields (ELF-EMF) have been classified as possibly carcinogenic to humans, followed by radiofrequencies in 2011. To date, this carcinogenic role remains controversial. We investigated the association between brain tumors and exposure to electromagnetic fields in a case-control study, CERENAT. Methods. Subjects over 16 years, living in four French areas, with a diagnosis of brain tumor in 2004-2006 were included, with 2 matched controls per case. The detailed occupational history and mobile telephone use were collected in a standardized questionnaire during a face- to-face interview to estimate exposure to ELF-EMF (using job-exposure matrix) and to radiofrequencies. Results. The study included 596 cases and 1192 controls. No association was observed between exposure to ELF-EMF and gliomas or meningiomas. For neuromas, the risk increased with exposure, not significantly, reaching an odds ratio (OR)=2.7 [0.8 - 9.0] for a life-long mean exposure ≥ 0.2 μT. Moreover, regular use of mobile phone (Y/ N) was not associated with brain tumor (OR=1.1 [0.8 - 1.4]). However, a significant association was observed for gliomas in the heaviest users when considering a life-long cumulative duration of calls ≥ 896 hours (OR=2.3 [1.4 - 3.8]). Risks were higher for temporal tumors, occupational or urban mobile phone use. Conclusion. Our results are consistent with previous studies showing an association between brain tumors and the extensive use of MP, and no association with exposure to ELF-EMF. However, the association between ELF-EMF and neuromas remains to be explored, as well as the follow of mobile phone effects in the long term
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Nomaksteinsky, Marc Guillermo Ferrucio. "Contribution à une histoire évolutive du système nerveux des bilatétiens." Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066333.
Full textAbstract:
Dans le système nerveux vertébré, les colonnes de neurones somatiques véhiculent les sensations tactiles, auditives et visuelles, ainsi que les mouvements du corps, permettant les relations avec l'extérieur. Les colonnes viscérales, sensorielles et motrices, régulent les organes cardiovasculaires, respiratoires, excréteurs et digestifs qui maintiennent l'homéostasie. Cette dualité se retrouve aussi au niveau du système nerveux périphérique. Les profils d'expression de trois groupes de facteurs de transcription à homéodomaine permettent de distinguer chaque composante et leur sont presque entièrement spécifiques. J'ai testé l'ancestralité de cette dualité viscéro-somatique en clonant et caractérisant par hybridation in situ l'expression des orthologues de ces marqueurs dans deux embranchements éloignés. Chez les deutérostomiens hémichordés, j’ai révélé, pour le ver entéropneuste Ptychodera flava, l'existence d'un véritable système nerveux central contredisant un dogme ancien établi dans le débat sur l’origine du système nerveux central. Chez les protostomiens mollusques, la fonction (somatique ou viscérale) de nombreux neurones a été établie. Chez deux gastéropodes (Aplysia californica et Lymnaea stagnalis) et un céphalopode (Sepia officinalis), l'examen de onze orthologues de gènes vertébrés clonés dans cette étude m’a permis de définir des signatures moléculaires identiques à celles des catégories fonctionnelles équivalentes des vertébrés. En conséquence, il est probable que la dualité viscéro-somatique faisait partie du plan d'organisation du dernier ancêtre de tous les bilatériensIn the vertebrate nervous system, the somatic columns mediate tactile, auditory and visual sensations as well as movements of the body, allowing interactions with the outside world. The visceral columns, sensory and motor, regulate the cardiovascular, respiratory, excretory and digestive organs, allowing the maintenance of the interior milieu. This duality is also found in the peripheral nervous system. The expression patterns of three groups of homeobox-containing transcription factors allow to distinguish each component and are almost entirely specific for them. I tested the ancestry of this viscero-somatic duality by cloning and characterizing by in situ hybridization the expression of the orthologues of these markers in two distant phyla. Among hemichordate deuterostomes, I revealed, in the enteropneust worm Ptychodera flava, the presence of a bona fide central nervous system, contradicting an old dogma established in the debate on the origin of the central nervous system. In the molluscan protostomes, the function (somatic or visceral) of many neurons has been established. In two gastropods (Aplysia californica and Lymnaea stagnalis) and a cephalopod (Sepia officinalis), the examination of eleven orthologues of vertebrate genes cloned in this study enabled me to define molecular signatures identical to those of the vertebrate functional catégories. Consequently, the viscerosomatic dichotomy was likely to be part of the body plan of the last common ancestor of all bilaterians
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Castagné, Vincent. "Etude du neuropeptide tyrosine NPY dans le système nerveux sympathique et le système nerveux central : implication dans les réponses neuroendocriniennes de stress." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR22027.
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Vallières, Luc. "Distribution, régulation et rôles de l'interleukine-6 dans le système nerveux central." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/nq36333.pdf.
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Lages, Elodie. "Expression et fonction des microARN dans les tumeurs du Système Nerveux Central." Phd thesis, Université de Grenoble, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00905298.
Full textAbstract:
Les microARN, ARN courts non codants, jouent un rôle primordial dans la régulation post-transcriptionnelle des gènes. Une modification d'expression de ces ARN peut donc contribuer à la tumorogenèse et au développement tumoral par dérégulation de l'expression de gènes impliqués dans des processus clés du cancer. Nous avons souhaité mettre en évidence des signatures spécifiques (i) du phénotype d'invasion des méningiomes et (ii) du phénotype d'aggressivité des gliomes par étude des oligodendrogliomes (gliomes de bas grade) et glioblastomes (gliomes de haut grade). (i) Les profils d'expression des microARN dans des méningiomes invasifs montrent des différences par rapport à ceux des méningiomes non invasifs ; confirmant l'intérêt de ces explorations moléculaires pour une application diagnostique directe. (ii) Dans le cas des gliomes, plusieurs miARN ont été détectés et validés et constituent des signatures spécifiques des gliomes en comparaison aux échantillons contrôles. Certains permettent également une distinction aisée des oligodendrogliomes et glioblastomes. Des études génomiques et épigénétiques ont été menées pour rationaliser, du point de vue de la physiopathologie des cellules, les différences d'expression des miARN entre les différents tissus. Au niveau du protéome, des dérégulations d'expression de cibles des miARN identifiés ont été mises en évidence comme celles de MDH1, SIRT1, STAT3 ou PTBP1, protéines clés de la physiologie cellulaire et nous avons pu décrire des voies moléculaires pertinentes du développement tumoral des gliomes.
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Djerbal, Lynda. "Caractérisation de l'interaction semaphorine 3A-chondroïtine sulfate dans le système nerveux central." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018GREAV041/document.
Full textAbstract:
Les réseaux périneuronaux (PNN) sont des régulateurs clé de la plasticité et de la régénération des neurones au niveau du système nerveux central chez l’adulte. Le PNN est une matrice extracellulaire hautement organisée, qui entoure des populations spécifiques de neurones, enrichie en protéoglycanes à chondroïtine sulfate (CSPG). La chondroïtine sulfate (CS) est un polysaccharide linéaire, appartenant à la famille des glycosaminoglycanes (GAG), qui peut être sulfaté à différentes positions et donner lieu à plusieurs isoformes. Ces isoformes interagissent de manière spécifique avec de nombreuses molécules de signalisation dont la semaphorine 3A (Sema3A). Sema3A est une protéine secrétée, qui interagit avec les CS et s’accumule ainsi dans les PNN. Elle est impliquée dans la guidance des neurones sur lesquels elle agit par chemorepulsion. Les aspects structuraux et fonctionnels de l’ interaction entre Sema3A et CS sont encore mal connus, mais celle-ci pourrait être requise pour renforcer la liaison de la Sema3A avec ses récepteurs et déclencher une voie de signalisation qui aboutit à l’inhibition de la plasticité synaptique. Le but du projet est donc de caractériser biochimiquement l’interface d’interaction Sema3A-CS. Il a pour perspective d’élaborer des molécules interférant avec cette interaction qui pourraient permettre une amélioration de la plasticité neuronale après une maladie neurodégénérative ou une lésion de la moelle épinière.Pour ce faire, la Sema3A est exprimée dans un système hétérologue de cellules eucaryotes pour être purifiée. Deux formes ont été purifiées: une forme complète de 90 kDa qui reste accrochée à la surface cellulaire et une forme clivée de 65 kDa secrétée dans le milieu de culture. La Sema3A-90 interagit d’une manière sélective et avec une très haute affinité avec la CS-E (chondroitine disulfatée en position 4 et 6) et l’héparane sulfate,alors que, la forme clivée n’interagit avec aucun GAG, comme observé par résonance plasmonique de surface (SPR). Quatre sites, situés dans le domaine C-terminal de la protéine, susceptibles d’interagir avec les GAG ont été identifiés et analysés par mutagenèse. Deux d’entre eux sont impliqués dans la reconnaissance des GAG et sont nécessaires à la Sema3A pour inhiber la croissance de neurites sur des cultures de neurones issus de ganglion de la racine dorsale de rats. En parallèle, nos travaux montrent qu’un tetrasaccharide de CS-E est la taille minimale requise pour l’interaction avec la Sema 3A. Enfin, des analyses réalisées en utilisant une microbalance à cristal de quartz avec dissipation ont montré que la Sema3A pourrait réticuler les chaines de GAGs, participant ainsi à la stabilisation du réseau périneuronalPerineuronal nets (PNNs) are the key regulators of neuronal plasticity and regeneration in the mature central nervous system (CNS). They are a unique and highly organised extracellular matrix (ECM) structure, found around sub-population of neurons, composed mainly of chondroitin sulfate proteoglycan (CSPG). Chondroitin sulfate (CS) is a linear polysaccharide belonging to glycosaminoglycans (GAGs) family. The sulphation pattern defines different types of CS, which interact with different signalling proteins including those regulating axonal outgrowth and guidance such as semaphorin 3A (Sema3A). Sema3A is a secreted chemorepulsive protein found accumulated in the PNNs through its interaction with CS. This process is believed to potentiate Sema3A signalling through plexin A1 (PlxnA1) and Neuropilin 1 (Nrp1) and regulate plasticity and regeneration. The aim of the thesis project is to characterise the interface of Sema3A- CS interaction.For this purpose, Sema3A is expressed in eukaryote cells and purified. Interestingly, two major forms were obtained: a full length Sema3A (90 kDa) which remains attached to the cell surface GAGs and a truncated form without the C-ter part (65 kDa) which is released to the culture medium. With the use of surface plasmon resonance (SPR), we observed that full length Sema3A binds selectively to CS-E (4,6-disulfated chondroitin) and heparan sulfate with a high affinity (KD in the sub pM range), while the truncated Sema3A does not bind to any GAG. Four putative GAG binding sequences were identified in the C-ter of Sema3A and mutated using site directed mutagenesis. SPR analysis then revealed that two out of these four sites are required for the binding to CS-E. The importance of these GAG-binding sequences in inhibition of neurites outgrowth of dorsal root ganglion neurons in culture was also reported, indicating thus the importance of GAG-binding in Sema3A signalling. In parallel, the minimal required sequence of Sema3A-binding of CS-E was determined as being a tetrasaccharide. The Sema3A-CS interface was thus characterized. Furthermore, quartz crystal microbalance with dissipation monitoring analysis suggested that Sema3A could crosslink GAG chains. This suggests Sema3A could be involved in stabilising the PNN network and induces mechanical changes on neuronal surface.The detail characterization of Sema3A-CS interaction may enable the design of new strategies aiming at enhancing plasticity and regeneration for neurodegenerative diseases or spinal cord injury
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Hussain, Rashad. "Rôle des androgènes et progestagènes dans la remyélinisation du système nerveux central." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T081.
Full textAbstract:
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante dont les causes ne sont pas encore bien élucidées. Cependant, l’implication des réponses auto-immunes dans la mort des oligodendrocytes engendrant la destruction des gaines de myéline et le disfonctionnement axonal est bien documentée. Les thérapies actuelles utilisant des agents anti-inflammatoires et immunomodulateurs ciblent la réduction de l’inflammation et la progression de la maladie, mais leur efficacité reste limitée et décroit après un long traitement. Toutefois, une nouvelle stratégie de traitement, basée sur la capacité endogène du cerveau à réparer la myéline, commence à voir le jour.L’utilisation des hormones stéroïdes offre une grande opportunité, compte tenu de leurs actions pléiotropiques à la fois au cours du développement et chez les sujets adultes. Notre étude montre que les androgènes et les progéstagènes jouent un rôle très important dans la prolifération des oligodendrocytes et dans la réparation de la myéline. Ces stéroïdes permettent une remyélinisation au niveau des cultures organotypiques du cervelet de souris ou de rats après une démyélinisation par la lysolécithine. En outre, l’utilisation des souris knock-out pour le récepteur de la progestérone (PR-KO) montre l’importance de ce récepteur dans l’effet promyélinisant de la progestérone. De même, l’effet pro-remyélinisant des androgènes passe par l’intermédiaire de leur récepteur nucléaire (AR) puisque la Flutamide, agent antagonisant ces récepteurs, aboli complétement cette action. De même, l’utilisation des souris knock-out pour le récepteur de la progestérone montre l’importance de ce récepteur dans l’effet promyélinisant de la progestérone.L’influence de la testostérone et des ces métabolites sur la réparation de la myéline au niveau du corps calleux est aussi montrée in vivo, en traitant les souris C57Bl/6 par la cuprizone pendant 12 à 14 semaines. Le traitement de ces souris par la testostérone ou ces métabolites 5α- dihydrotestosterone (5α-DHT), 17β-estradiol ou par un agoniste synthétique fort, le 7α-methyl-19-nortestosterone (MENT) pendant 6 semaines, induit un remarquable recrutement des progéniteurs d’oligodendrocytes, suivie par une importante remyélinisation des zones démyélinisées. Le mécanisme d’action de ces androgènes implique le récepteur AR puisque aucun effet promyélinisant n’a été observé chez les souris dont l’AR est muté (tfm : testicular feminization mutation) et les souris ARNes/cre (mutation conditionnelle de l’AR dans les neurones et les cellules macrogliales). Les souris ArKO (Aromatse Knoctout) ne pouvant pas convertir la testostérone en estradiol sont aussi insensibles au traitement par la testérone.Ces travaux montrent que les stéroïdes jouent un rôle très important dans la remyélinisation in vitro et in vivo, fournissant une preuve expérimentale pour une utilisation des stéroïdes dans des essais cliniques futurs visant à réparer la myélineMultiple sclerosis (MS) is a very prominent demyelinating disease. The cause of demyelination in MS is not clear, however, it involves autoimmune responses and the death of oligodendrocytes accompanied by myelin destruction and axonal dysfunction. Currently available therapies including anti-inflammatory agents and immunomodulators are targeted to reduce inflammation and disease progression but their limited efficacy further decrease after prolonged treatment.However, another therapeutic strategy has gained recently much interest, is to boost the endogenous capacity of the brain to repair myelin.Steroid hormones offer an opportunity for therapeutic interventions in a wide range of tissue abnormalities because of their multiple actions during development and in adulthood. Our studies show that androgens and progestagens play pivotal role in oligodendrocyte proliferation and subsequent myelination. Androgens or progestagens promote remyelination after lysolecithin mediated myelin insult of organotypic cerebellar slices in culture. Moreover, remyelinating effects of testosterone can be blocked by flutamide, an androgen receptor (AR) inhibitor. Also, the remyelination induced by progestagens is abolished when cerebellar slices are used from progesterone receptors (PR) knockout mice.The influence of testosterone and its metabolites on myelin repair was also evident in toxininduced demyelination in vivo. Long-term cuprizone intoxication (12-14 weeks) of adult C57Bl/6 mice caused chronic and severe demyelination in the corpus callosum. Treatment of these mice with testosterone or its metabolites, particularly 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT), estradiol-17β and potent testosterone analog 7α-methyl-19-nortestosterone (MENT) for 6 weeks results in a marked replenishment of the corpus callosum with oligodendrocytes and remyelination. Testosterone fails to stimulate remyelination in mice carrying testicular feminization mutation (Tfm) of AR in the cuprizone model. Furthermore, we demonstrate that testosterone directly targets neuronal and macroglial AR, because the specific ablation of neural AR in (ARNes/Cre) mice prevents the myelin repair in response to testosterone. Interestingly, blocking the conversion of testosterone into estrogens by knocking out the aromatase gene (ArKO mice), also impair the remyelinating effect of testosterone.In conclusion, we provide a strong evidence for a new role of progestagens and androgens in remyelination and thus present a sound experimental support for future clinical trials based on steroid hormone therapy for demyelinating disorders
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Cassan, Cécile. "Lymphocytes T CD4+Foxp3+ régulateurs et auto-immunité du système nerveux central." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30184.
Full textAbstract:
Le système immunitaire nous défend contre les pathogènes, tandis que plusieurs mécanismes, notamment le contrôle exercé par les lymphocytes T CD4+CD25+Foxp3+ régulateurs (Tregs), concourent au maintien de la tolérance immunitaire vis-à-vis des antigènes de l'organisme. Une rupture de tolérance aboutit au développement de maladies auto-immunes, telles que la sclérose en plaques (SEP). Nous avons montré le rôle protecteur des Tregs contre le développement de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), modèle animal de SEP. Puis nous avons étudié le rôle du thymus et des antigènes du soi dans la génération de Tregs spécifiques d'antigènes du système nerveux central, et leur spécificité dans le cadre de l'EAE. A l'avenir, une meilleure connaissance des Tregs permettra de concevoir de nouvelles stratégies pour le traitement de la SEPThe immune system defends us against invasions of pathogens; meanwhile, several mechanisms, including the control exerted by CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes (Tregs), maintain an immune tolerance towards self-antigens. A disruption of this tolerance contributes to the development of auto-immune diseases, such as multiple sclerosis (MS). We have showed that Tregs protect mice against the development of experimental auto-immune encephalomyelitis (EAE), which is an animal model for MS. We have then investigated the role of the thymus and of self-antigens in the generation of Tregs specific for central nervous system antigens, as well as their specificity in EAE. A better knowledge on Tregs will allow the design of new therapeutic strategies for MS patients
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Duvelleroy, Dorothée. "Synthèse rapide ou stéréosélective de molécules actives sur le système nerveux central." Caen, 2005. http://www.theses.fr/2005CAEN2037.
Full textAbstract:
De nouvelles synthèses rapides ou stéréosélectives de molécules actives au niveau du système nerveux central ont été recherchées. Ainsi, la préparation d'esters et d'amides d'acides quinoléine-4-carboxyliques, analogues du Talnetant, un antagoniste puissant des récepteurs NK3, est décrite par réaction d'aza-Diels-Alder, dans l'acétonitrile, entre une N-phénylarylimine et un méthoxyacrylate d'alkyle ou un méthoxyacrylamide en présence de chlorure d'indium (III), et sous activation micro-ondes (150W, 3min). Des études par RMN13C, confortées par des calculs théoriques, mettent en évidence le rôle de l'acide de Lewis dans les cycloadditions et permettent de proposer une réaction d'aza-Diels-Alder en demande électronique inverse. La deuxième partie du travail a concerné l'étude d'une synthèse stéréosélective du t-PA Stop (ZZ-BABCH, un bis-amidinium inhibiteur de sérine protéase). Une approche covalente, basée sur une macrocyclisation via une condensation de Claisen-Schmidt entre la cycloheptanone et un bisaldéhyde original (comportant deux fonctions amidines masquées sous forme oxadiazoles reliées entre elles par une chaîne carbonée comportant de 4 à 12 C) n'a pas donné les résultats escomptés. La deuxième voie étudiée utilise, pour contrôler la stéréochimie de la photoisomérisation du EE BABCH, les interactions supramoléculaires entre les amidiniums du EE BABCH et les phosphonates d'éthyle et de lithium (espacés de 4 à 12 C). Il a été montré, qu'en présence d'un phosphonate approprié, la photoisomérisation est totalement stéréosélective mais conduit à l'isomère ZE. Ce travail a nécessité la synthèse des phosphonates et la caractérisation de leurs complexes par DSC et RMN.
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Jégou, Sylvie. "Etude des peptides apparentés à la proopiomélanocortine dans le système nerveux central." Rouen, 1990. http://www.theses.fr/1990ROUE5012.
Full textAbstract:
Dans le système nerveux central, l'α-mélanocyte-stimulating hormone (α-MSH) et la β-endorphine sont les deux peptides majeurs issus de la molécule précurseur proopiomélanocortine. Notre travail a consisté d'une part à localiser et caractériser ces deux peptides dans le cerveau de différentes espèces de vertébrés et d'autre part à étudier les mécanismes de régulation de l'α-MSH neuronale dans l'hypothalamus du rat. En combinant les techniques de localisation immunocytochimique et de quantification radioimmunologique, nous montrons que les neurones synthétisant les deux neuropeptides sont essentiellement intrahypothalamiques. La purification de l'α-MSH hypothalamique par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) démontre que le peptide est présent sous la forme déacétylée biologiquement inactive. L'étape d'acétylation semble étroitement associée à la libération du neuropeptide. La concentration de l'α-MSH dans les vésicules sécrétoires et les caractéristiques de libération in vitro du peptide par l'hypothalamus indiquent que l'α-MSH peut être assimilée à un neurotransmetteur ou neuromodulateur. Nous avons étudié l'influence de divers facteurs sur l'activité des neurones hypothalamiques à α-MSH chez le rat. Par des traitements in vivo avec des drogues appropriées et un système de perifusion in vitro de tranches de tissu hypothalamique, nous montrons que les neurones à α-MSH ne sont pas régulés par la dopamine. Par contre, la libération du neuropeptide est inhibée par l'acide aminobutyrique (GABA) via les recepteurs GABAa. Son action est potentialisée par les benzodiazépines de type central