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Dissertations / Theses on the topic 'Systèmes de délivrances'
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Frisch, Emilie. "Conception de biomatériaux protéiques et polymères innovants à visée anti-inflammatoire." Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2024. http://www.theses.fr/2024STRAF023.
Full textAbstract:
Les maladies inflammatoires chroniques nécessitent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte des biomatériaux à base d’albumine, chargés en dexaméthasone et infliximab, ont été développés sous formes de membranes, micro- et nanoparticules. Ces matériaux biocompatibles ont démontré une réduction de plusieurs marqueurs inflammatoires dans différents modèles in vitro. De plus, divers polymères ont été examinés pour leurs propriétés anti-inflammatoires ou pro-apoptotiques, révélant un rôle intéressant du polyéthylèneimine et de la polyarginine.Ces nouvelles stratégies offrent une méthode innovante et biocompatible de délivrance de molécules anti-inflammatoires. Elles explorent également le potentiel de polymères bien connus dans la régulation de l’inflammation. En combinant divers mécanismes anti-inflammatoires complémentaires, ces approches montrent un grand potentiel thérapeutique<br>Chronic inflammatory diseases require new therapeutic strategies. In this context, albumin-based biomaterials, loaded with dexamethasone and infliximab, have been developed in the form of membranes, micro-, and nanoparticles. These biocompatible materials have demonstrated a reduction in several inflammatory markers in various in vitro models. Additionally, different polymers have been examined for their anti-inflammatory or pro-apoptotic properties, revealing an interesting role for polyethyleneimine and polyarginine. These new strategies offer an innovative and biocompatible method for delivering anti-inflammatory molecules. They also explore the potential of well-known polymers in regulating inflammation. By combining various complementary anti-inflammatory mechanisms, these approaches show great therapeutic potential
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Ramadan, Alyaa Adel. "Etude de systèmes lipidiques de délivrance de principes actifs." Phd thesis, Université d'Angers, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00586347.
Full textAbstract:
Cette thèse met en évidence l'importance des transporteurs lipidiques et leurs implications pharmaceutiques dans la délivrance de principes actifs de nature différente, par voie orale et/ou par voie cutanée. L'introduction générale de cette thèse donne un aperçu des différents types é en mettant l'accent sur les nanoparticules lipidiques solides ( SLN ) et les nanocapsules lipidiques ( LNC ). Dans la première partie, les SLN chargées avec le propionate de clobétasol ( CP ), ont été développées et formulées en un hydrogel pour une long terme corticothérapie topique. Les études du transport ex vivo ont indiqué que le CP maintenu par la peau était plus élevé pour les SLN gel par rapport au produit commercial. La deuxième partie met l'accent sur les nanocapsules lipidiques ( LNC ). Chapitre 1 de cette partie vise à obtenir des LNC chargées d'un principe actif hydrophile le pentasaccharide, fondaparinux ( F ) à partir de deux microémulsions ( ME ) selon un brevet qui a été déposé. Les résultats obtenus par les LNC préparés de la ME1 contenant les tensio-actifs non ioniques ( Imwitor/Span ) ont été les meilleurs ( 59.87 nm, 48.62 % taux d'encapsulation ). Le chapitre 2 vise à encapsuler le F par la stratégie de l'intéraction cationique pour réaliser une association efficace élevée ( 80-100%). L'impact de cette formulation sur la pharmacocinétique du médicament après administration orale chez le rat a montré une amélioration de la biodisponibilité de F d'une mode dépendante de la dose. Les LNC cationiques chargées en F ont démontré une potentialité thérapeutique intéressante pour l'administration d'un pentasaccharide dérivé de l'héparine par voie orale comme une première preuve de concept comme une solution alternative à l'administration de F.
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Dusautoir, Romain. "Impact respiratoire des systèmes électroniques de délivrance de nicotine." Thesis, Université de Lille (2018-2021), 2021. http://www.theses.fr/2021LILUS049.
Full textAbstract:
Le tabagisme est responsable de 8 millions de morts par an dans le monde. Le sevrage tabagique est actuellement la seule solution pour endiguer cette mortalité mais il est rendu difficile du fait de l’addiction à la nicotine. Depuis quelques années, de nouveaux dispositifs de délivrance de nicotine sont arrivés sur le marché : la cigarette électronique (e-cig) et le tabac chauffé. ien qu’ils soient généralement perçus comme des alternatives plus saines à la cigarette, leur impact précis sur la santé humaine reste à déterminer.Le premier objectif de cette thèse était d’analyser la composition chimique et la toxicité in vitro des émissions d’e-cig de différentes puissances (un modèle de deuxième génération et un modèle de troisième génération (Modbox) réglé à une puissance faible, Mb18W, ou forte, Mb30W) et du tabac chauffé et de les comparer à la fumée de cigarette. Nous avons pu montrer que le tabac chauffé génère beaucoup moins de composés carbonylés et de HAP que la cigarette, mais bien plus que l’e-cig, quel que soit le modèle. e manière concordante, l’exposition de cellules épithéliales bronchiques humaines (BEAS-2 ) cultivées à l’interface air-liquide aux émissions des différents dispositifs a permis de mettre en évidence que les émissions de tabac chauffé induisent une cytotoxicité réduite par rapport à la fumée de cigarette, mais bien plus élevée que les émissions d’e-cig. De plus, des expositions à 12 bouffées de tabac chauffé ou à 120 bouffées d’e-cig induisent un stress oxydant et la sécrétion de certaines cytokines pro-inflammatoires. Des effets similaires sont observés pour la fumée de cigarette mais seulement après 1 bouffée. e manière intéressante, en ce qui concerne l’e-cig, nous avons pu démontrer que la quantité de composés carbonylés émis et le stress oxydant augmentent avec la puissance du dispositif.Le deuxième objectif de mon projet doctoral consistait à évaluer sur un modèle murin la toxicité respiratoire sur le long terme des émissions d’e-cig de troisième génération. Des souris BALB/c ont été exposées exclusivement par voie nasale pendant 4 jours, 3 mois ou 6 mois aux aérosols de Mb18W ou de Mb30W, ou à la fumée de cigarette. Nos expérimentations in vivo ont montré que, d’une part, les émissions d’e-cig générées à 18 W et 30 W sont responsables de modifications épigénétiques induisant sur le long terme une hyper méthylation de l’ N et la dérégulation de certains mi RN à tous les temps d’exposition, mais que, d’autre part, seules celles générées à 30 W sont capables de provoquer des lésions oxydatives de l’ N, sans pour autant aboutir à des aberrations chromosomiques ou des mutations géniques. Les données transcriptomiques obtenues après 6 mois d’exposition aux aérosols d’e-cig ont mis en évidence la dérégulation de plusieurs voies de signalisation impliquées notamment dans la réponse inflammatoire, le stress oxydant et le métabolisme de composés carbonylés et, en particulier, des métabolites du propylène glycol. Cependant, le faible nombre de gènes impactés dans chacune de ces voies ne garantit pas que les dérégulations observées aient un réel impact biologique. Par comparaison, la fumée de cigarette a induit, dans les mêmes conditions d’exposition, la dérégulation d’un nombre plus important de voies de signalisation, notamment en lien avec l’inflammation et le métabolisme des H P, et impliquant chacune un nombre de gènes plus conséquent.Globalement, nos analyses chimiques et in vitro suggèrent que les émissions de tabac chauffé sont moins toxiques que la fumée de cigarette conventionnelle mais bien plus nocives que celles des e-cig, quelle que soit leur puissance. Par ailleurs, les expérimentations in vivo décrites dans ce travail n’ont pas permis de mettre en évidence une toxicité avérée des émissions d’e-cig sur le long terme [...]<br>Smoking is responsible for 8 million deaths a year worldwide. Currently, smoking cessation is the only solution to lower this mortality, but is made difficult by nicotine addiction. In recent years, new nicotine delivery devices have come onto the market: the electronic cigarette (e-cig) and heated tobacco. Although they are generally perceived as healthier alternatives to cigarettes, their precise impact on human health remains to be determined.The first objective of this thesis was to analyze the chemical composition and the in vitro toxicity of e-cig emissions of different powers (a second-generation model and a third-generation model (Modbox) set at low power, Mb18W, or high power, Mb30W) and heated tobacco emissions to compare them to cigarette smoke. We have been able to show that heated tobacco generates much less carbonyl compounds and PAHs than cigarettes, but much more than e-cig, regardless of the model. Consistently, the exposure of human bronchial epithelial cells (BEAS-2B) cultured at the air-liquid interface to the emissions from the different devices showed that heated tobacco emissions induced less cytotoxicity than cigarette smoke, but much more than e-cig emissions. In addition, exposures to 12 puffs of heated tobacco or 120 puffs of e-cig induce oxidative stress and the secretion of some pro-inflammatory cytokines. Similar effects were observed for cigarette smoke but only after one puff. Interestingly, for e-cig, we have demonstrated that the amount of carbonyl compounds emitted and induced oxidative stress increase with the power of the device.The second objective of this doctoral project was to evaluate on a mouse model the long-term respiratory toxicity of aerosols generated by a third-generation model of e-cig. BALB/c mice were nose-only exposed for 4 days, 3 months or 6 months to Mb18W or Mb30W emissions or to cigarette smoke. Our in vivo experiments have shown that, on the one hand, e-cig emissions generated at 18 W and 30 W were responsible for epigenetic modifications inducing long-term DNA hypermethylation and deregulation of certain miRNAs at all exposure times, but that, on the other hand, only those generated at 30 W were capable of causing oxidative DNA damage, without leading to chromosomal aberrations or gene mutations. Transcriptomic data obtained after 6 months of exposure to e-cig emissions have shown the deregulation of several signaling pathways involved, in particular, in the inflammatory response, oxidative stress and metabolism of carbonyl compounds and, in particular, of propylene glycol metabolites. However, the low number of genes impacted in each of these pathways does not guarantee that the observed deregulations have a real biological impact. By comparison, cigarette smoke induced, under the same exposure conditions, the deregulation of a greater number of signaling pathways, particularly in relation to inflammation and PAH metabolism, each involving a larger number of genes.Overall, our chemical and in vitro analyses suggest that heated tobacco emissions are less toxic than conventional cigarette smoke but much more harmful than those of e-cigs, regardless of their power. Moreover, the in vivo experiments described in this work did not reveal a proven long-term toxicity of e-cig emissions. However, a more in-depth study of our transcriptomic data and their comparison with future complementary results from histological analyses of exposed animals, their respiratory function and their pulmonary and systemic inflammatory response should allow us to confirm or invalidate this preliminary conclusion
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Ramadan, Alyaa. "Etude de systèmes lipidiques de délivrance de principes actifs." Angers, 2010. http://www.theses.fr/2010ANGE0030.
Full textAbstract:
Cette thèse met en évidence l'importance des transporteurs lipidiques et leurs implications pharmaceutiques dans la délivrance de principes actifs de nature différente, par voie orale et/ou par voie cutanée. L'introduction générale de cette thèse donne un aperçu des différents types é en mettant l'accent sur les nanoparticules lipidiques solides ( SLN ) et les nanocapsules lipidiques ( LNC ). Dans la première partie, les SLN chargées avec le propionate de clobétasol ( CP ), ont été développées et formulées en un hydrogel pour une long terme corticothérapie topique. Les études du transport ex vivo ont indiqué que le CP maintenu par la peau était plus élevé pour les SLN gel par rapport au produit commercial. La deuxième partie met l'accent sur les nanocapsules lipidiques ( LNC ). Chapitre 1 de cette partie vise à obtenir des LNC chargées d'un principe actif hydrophile le pentasaccharide, fondaparinux ( F ) à partir de deux microémulsions ( ME ) selon un brevet qui a été déposé. Les résultats obtenus par les LNC préparés de la ME1 contenant les tensio-actifs non ioniques ( Imwitor/Span ) ont été les meilleurs ( 59. 87 nm, 48. 62 % taux d'encapsulation ). Le chapitre 2 vise à encapsuler le F par la stratégie de l'intéraction cationique pour réaliser une association efficace élevée ( 80-100%). L'impact de cette formulation sur la pharmacocinétique du médicament après administration orale chez le rat a montré une amélioration de la biodisponibilité de F d'une mode dépendante de la dose. Les LNC cationiques chargées en F ont démontré une potentialité thérapeutique intéressante pour l'administration d'un pentasaccharide dérivé de l'héparine par voie orale comme une première preuve de concept comme une solution alternative à l'administration de F<br>This thesis highlighted the importance of lipid-based carriers and their pharmaceutical implications in the delivery of drugs of different nature for dermal and oral administration. The general introduction provided an overview of the types of lipid-based delivery systems with more emphasis on solid lipid nanoparticles ( SLN ) and lipid nanocapsules ( LNC ). In the first part, Clobetasol propionate ( CP )-loaded SLNs were prepared to improve the performance of long term topical corticosteroid therapy. Skin permeation ex-vivo data indicated that the skin retention of CP increased using the SLN test hydrogel formulation more than that a commercial gel. The second part focused on LNCs. Chapter 1 of this part aimed at encapsulating the hydrophilic macromolecule, fondaparinux ( F ), into LNCs by a novel patented two microemulsion ( ME ) strategy. This is based on the incorporation of a precarrier F-loaded ME into a second ME prepared using the phase inversion temperature plus temperature cycling methodology. LNCs formulated using Imwitor/Span were the best ( 59 nm and 48% incorporation efficiency). Chapter 2 aimed at enhancing the loading of anionic F by using cationic LNCs (~50 nm and 80-100% entrapment efficiency). In vivo study in rats administered F-loaded LNCs orally in comparison with a solution market product demonstrated that caionic LNCs significantly increased F bioavaibility and anti-factor Xa effect in a dose-dependent fashion. Data provided a proof of concept for the potential oral bioavailability of F. This offers great promise for a more convenient chronic anticoagulant therapy replcing the currently used injections
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Delorme, Victor. "Nouveaux systèmes copolymères amphiphiles biodégradables pour la délivrance de principes actifs anticancéreux." Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTS140.
Full textAbstract:
Ce travail présente la synthèse de copolymères amphiphiles biocompatibles et biodégradables pour la formation de systèmes de libération d’agents anticancéreux. Ces copolymères sont composés d’une chaîne de poly-(ε-caprolactone) (PCL), un polyester hydrophobe biocompatible et biodégradable, sur laquelle sont greffés des chaînes hydrophiles d’oligomères de dextrane ou de chitosane. Ces nouvelles structures copolymères sont dites « inverses », les structures « classiques » étant constituées d’une chaîne polysaccharide avec des greffons PCL. La chaîne de PCL a été propargylée via une méthode anionique développée par notre équipe, tandis que les oligosaccharides ont été azoturés en extrémité de chaîne sur le dextrane, mais le long de sa chaîne sur le chitosane grâce à la présence de ses fonctions amines. Les copolymères ont été obtenus par couplage « clic » CuAAC entre PCL propargylée et oligosaccharides azoturés. Dans le cas du chitosane, les amines de la chaîne permettent i) le couplage de mannose squarate, un agent de ciblage de cellules cancéreuses et ii) une fonctionnalisation sous forme de thiol qui permet un couplage par réaction thiol-yne sur la PCL propargylée. Ces copolymères donnent des nano- objets en milieu aqueux qui, dans le cas du PCL-g-dextrane, sont sous forme de micelles qui encapsulent de la doxorubicine dont la libération est pH dépendante. Des études biologiques ont montré que ces micelles chargées sont toxiques essentiellement pour les cellules cancéreuses et qu’elles sont préférentiellement internalisées par les cellules cancéreuses. Ces résultats démontrent une grande sélectivité d’action vis-à-vis des cellules tumorales<br>This work presents the synthesis of biocompatible and biodegradable amphiphilic copolymers for the formation of anticancer drug delivery systems. These copolymers consist of a poly-(ε-caprolactone) (PCL) chain, a biocompatible and biodegradable hydrophobic polyester, on which hydrophilic oligomers of dextrane or chitosane are grafted. These new copolymer structures are called “reverse” structures, the “classic” ones being made of a polysaccharide chain with PCL grafts. The PCL chain was propargylated via an anionic method developed by our team, while azide functions were grafted on oligosaccharides at a chain end of dextrane, but along the chain in chitosan, thanks to its amine functions. Copolymers were obtained by CuAAC click coupling between the activated PCL and oligosaccharides. In the case of chitosan, the amines of the chain allowed the coupling of mannose squarate, a cancer cell targeting agent, as well as a functionalization in the form of thiols which allow coupling by thiol-yne reaction on propargylated PCL. These copolymers form nano objects in aqueous media which, in the case of the PCL-g-dextrane structure, are forming micelles that encapsulate doxorubicin, which is further released in a pH- dependent way. Biological studies have shown that these charged micelles are toxic to cancer cells and not to healthy cells and are preferentially internalized by cancer cells. These results demonstrate a high degree of selectivity of action against tumor cells
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Blanchard, Kévin. "Développement de nouveaux systèmes de délivrance de vaccins à base de polysaccharides." Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1184.
Full textAbstract:
La vaccination, particulièrement chez les espèces animales, demeure toujours un outil efficace de préventions des maladies infectieuses. Les adjuvants sont des composants généralement indispensables dans la formulation des vaccins de par leurs rôles de vecteurs de l'antigène ainsi que de stimulateurs du système immunitaire. En effet, les antigènes seuls, pour la plupart, ne permette pas d'induire une protection satisfaisantes. Les propriétés uniques du chitosane, polymère naturel biocompatible et biodégradable, offrent un matériau de choix pour l'élaboration de nouvelles générations d'adjuvant tel que des nanoparticules ou des hydrogels.Les travaux de cette thèse ont portés sur l'élaboration d'adjuvants à base de chitosane chez l'animal. La préparation de solutions visqueuses de chitosane (0, 2 = Cp = 0,75 % (w/v)) en association avec différents types d'antigènes à savoir une souche atténuée de bactéries vivantes atténuées, de virus vivants atténués ou inactivités ainsi qu'une protéine recombinante purifié ont permis d'obtenir une réponse immunitaire chez les différentes espèces animales étudiées. Par ailleurs, le chitosane, par l'inspection des animaux durant les essais ainsi que post-mortem, a démontré une bonne innocuité ainsi qu'une résorbabilité satisfaisante. Dans le cadre du développement d'un système de relargage retardé d'antigènes, nous avons débuté l'élaboration d'un système permettant de prélever et d'injecter, via un système classique seringue/aiguille, une solution visqueuse gélifiante en conditions physiologiques (150 mM, 37°C). La diffusion plus lente d'un antigène associé à ce matériau a pour objectif d'améliorer la protection des animaux en stimulant de manière prolongée les différents acteurs du système immunitaire<br>Vaccination, especially in animal species, remains already an efficient tool in the prevention of infectious diseases. The carrier and immunostimulant properties of adjuvant allow increasing the action of antigen which, alone, is not enough capable to induce a long and strong immune response in host. The unique properties of chitosan, a biocompatible and biodegradable natural polymer, offer a choice material to elaborate new generations of adjuvant such as nanoparticles or hydrogels.This PhD works was focus on the development of chitosan-based adjuvant for animal species. The preparation of chitosan-based viscous solutions, with a polymer concentration from 0.2 to 0.75 % (w/v) mixed with different kind of antigens such as live attenuated bacteria, live attenuated or inactivated virus and a recombinant protein allowed obtaining an immune response in the studied animals. Moreover, the observation of animals during the protocol or in post-mortem inspections indicated a satisfying safety and resorbability. In vitro experiments were also conducted developing a syringeable and injectable in situ gelling chitosan-based hydrogel containing a model protein, destined to standard injection system. The slow release of antigen in the host should interact with the immune system longer increasing the final protection against diseases
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Mazzarino, Leticia. "Systèmes nanostructurés décorés par du chitosane pour la délivrance buccale de la curcumine." Phd thesis, Université de Grenoble, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00949209.
Full textAbstract:
Cette étude décrit le développement de systèmes nanostructurés muco-adhésives, qui comprennent les nanoparticules décorées avec du chitosane et les films contenant des nanoparticules, visant la libération buccale de la curcumine. Deux différents systèmes de nanoparticules ont été développés: les nanoparticules de polycaprolactone (PCL) et les nanoparticules xyloglucane-bloc-polycaprolactone (XGO-b-PCL). Les nanoparticules de PCL ont été préparées par la technique de nanoprécipitation, alors que les nanoparticules XGO-b-PCL ont été préparées par la méthode du co-solvant. Les deux systèmes colloïdaux ont montré une forme sphérique et distribution monodisperse de particules. La décoration des nanoparticules avec du chitosane a été confirmée en mesurant la taille des particules et le potentiel zêta. Les études de la diffusion dynamique de la lumière (DLS) montrent un rayon hydrodynamique autour de 100 nm pour les nanoparticules de PCL et 50 nm pour les nanoparticules de XGO-b-PCL. Les suspensions de nanoparticules chargées en curcumine présentent des valeurs d'efficacité d'encapsulation proche de 100 %, et un taux moyen de principe actif autour de 450 μg/mL et 180 μg/mL pour les nanoparticules de PCL et XGO-b-PCL, respectivement. Les systèmes de nanoparticules ont aussi été caractérisées par la technique d'analyse du suivi des nanoparticules (NTA) et microscopie électronique à transmission (MET). Les propriétés mucoadhésives des nanoparticules ont été évaluées en mesurant les interactions de ces systèmes avec la glycoprotéine mucine (mucine sous-maxillaire bovine, BSM) par diffusion dynamique de la lumière (DLS), microbalance à cristal de quartz avec la mesure de dissipation d'énergie (QCM-D) et résonance plasmonique de surface (SPR). Toutes les nanoparticules décorées avec du chitosane ont démontré une excellente capacité d'interaction avec la mucine via de forces électrostatiques formées entre les groupes amines du polysaccharide et les groupes chargés négativement de la glycoprotéine, indiquant leur potentiel comme vecteurs mucoadhésives de médicaments. Les nanoparticules PCL ont aussi été caractérisées en termes de perméabilité et de rétention de curcumine à travers la muqueuse oesophagienne de porc. La rétention de concentrations de curcumine dans la muqueuse indique la possibilité d'obtention des effets locaux sur la surface muqueuse. Les études in vitro ont montré que les nanoparticules de PCL et XGO-b-PCL contenant la curcumine ont présenté une activité cytotoxique plus petite par rapport à la curcumine libre. Les nanoparticules de PCL contenant de la curcumine ont aussi démontré une activité antimicrobienne contre Candida albicans, ce qui suggère leur potentiel utilisation dans le traitement des infections fungiques. Les films mucoadhésifs contenant des nanoparticules ont été préparés par la technique de " casting ", après l'incorporation des nanoparticules de PCL dans les solutions de chitosane plastifié. Les films obtenus en utilisant du chitosane de moyenne et haute masse molaire sont homogènes et flexibles. Les nanoparticules de PCL chargées de curcumine étaient uniformément distribuées sur les surfaces des films, comme le montrent les images de microscopie à force atomique (AFM) et de microscopie électronique à balayage de haute résolution (MEB-FEG). L'analyse par MEB-FEG des sections transversales des films a démontré la présence de nanoparticules à l'intérieur des films. En plus, les films ont montré un taux important d'hydratation en milieu salivaire et une libération contrôlée-prolongée de la curcumine. Par conséquent, les résultats obtenus indiquent que les systèmes mucoadhésives développés, nanoparticules décorées avec du chitosane et films contenant des nanoparticules, offrent une nouvelle stratégie pour la libération buccale de la curcumine, et sont potentiellement intéressant dans des applications de traitement locaux des maladies de la cavité orale.
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Cheibani, Ismail. "Formation et clivage de gels de nanoparticules lipidiques : systèmes de délivrance de principes actifs." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAV017/document.
Full textAbstract:
Les nanotechnologies sont devenues depuis plusieurs années un axe majeur de développement dans les domaines du diagnostic, de l’imagerie, de la délivrance de médicament, du suivi thérapeutique et de l’ingénierie tissulaire. L’administration de produits non injectables sous leur forme libre ou bien possédant une toxicité élevée, peut être facilitée par l’utilisation de nanovecteurs, modifiant leur distribution. Ils permettent donc de réduire les doses administrées, limiter les effets secondaires et diriger le contenu du vecteur (agent de contraste, drogue) vers un organe cible ou une tumeur, en présentant à la surface de celui-ci des molécules de ciblage de ces zones spécifiques.Cette thèse s'inscrit dans cette thématique : nous avons exploré les possibilités de former des gels chimiques à partir des nanoparticules lipidiques qui sont constituées d'un cœur huileux pouvant encapsuler de petites molécules hydrophobes et d'une couche de surfactants permettant la stabilisation des gouttelettes en phase aqueuse.Nous avons pu synthétiser plusieurs surfactants PEGylés fonctionnalisés (thiol, maléimides, amine, oxyamines et ONB-maléimide). Les protocoles de synthèse de ces surfactants sont affinés et reproductibles.Ces surfactants ont été incorporés à la surface des nanoparticules lipidiques. Les nanoparticules fonctionnalisées ainsi obtenues ont été caractérisées et les fonctions présentes à leur surface sont mises en évidence.Différentes sortes de gels chimiques stables, résistant à la dilution, rapides à fabriquer et contrôlables ont été élaborés.Ces gels chimiques peuvent être utilisés dans l’avenir pour encapsuler des protéines ou des drogues<br>Nanotechnology became for several years a major development in the areas of diagnostics, imaging, drug delivery, therapeutic monitoring, and tissue engineering. The administration of non-injectable products in their free form or with high toxicity, can be facilitated by the use of nanocarriers, changing their distribution. They therefore reduce the doses administered, limit side effects and direct the contents of the vector (contrast agent, drug) to a target organ or tumor, by presenting to the surface thereof targeting molecules of these areas specific.This thesis fits into this theme : we have explored the possibilities of forming chemical gels based on lipid nanoparticles which are composed of an oily heart can encapsulate small hydrophobic molecules and a layer of surfactants allowing stabilization of the droplets in the aqueous phase.We have synthesized several PEGylated functionalized surfactants (thiol, maleimide, amine, and oxyamines ONB-maleimide). synthesis protocols of these surfactants are refined and repeatable.These surfactants were incorporated into the surface of lipid nanoparticles. The functionalized nanoparticles thus obtained have been characterized and the functions present at their surface are highlighted.Different kinds of chemical gels stable, resistant to dilution, fast and controllable manufacturing have been developed.These chemical gels can be used in the future for encapsulating proteins or drugs
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Tonelli, Giovanni. "Systèmes organisés à base de molécules hybrides lipide-nucléotides pour la délivrance des acides nucléiques." Thesis, Bordeaux 2, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR22097/document.
Full textAbstract:
La thérapie génique est une forme de médecine moléculaire qui a des potentialités majeures dans le traitement d'un grand nombre de maladies héréditaires ou de cancers. Les acides nucléiques doivent pénétrer à l'intérieur des cellules et interagir avec la machinerie génétique présente. Une des plus grandes limitations dans l'application de ce type de traitement est le développement d'un vecteur sûr et efficace pour transporter ces molécules dans les cellules. Les vecteurs sont classifiés traditionnellement en deux grandes catégories : viral et non-viral. Les vecteurs de type viral sont les plus efficaces et utilisés dans la majorité des tests cliniques, cependant ils peuvent provoquer une forte réponse immunitaire et ils ont des coûts importants de production. Les vecteurs de type non viral peuvent être fabriqués facilement en grande quantité, ne sont pas immunogéniques et possèdent l'avantage de pouvoir être modulés en fonction des applications. Les lipides et les polymères cationiques sont les plus étudiés à cause de leurs propriétés de complexation avec les acides nucléiques. Cependant ces complexes chargés positivement peuvent être toxiques à cause de leur interaction non spécifique avec les membranes cellulaires, ce qui limite leur utilisation in vivo. Cela a conduit à la recherche de nouveaux vecteurs, neutres ou anioniques, pour diminuer les problèmes de cytotoxicité. Les nucléolipides (NL) sont des molécules hybrides bioinspirées amphiphiles formées d’une partie hydrophile nucléotidique et d’une partie hydrophobe lipidique. Ces molécules sont donc capables de s'autoassembler et de former des structures supramoléculaires avec des propriétés physico-chimiques principalement liées à la nature chimique de la tête polaire nucléotidique. L'interaction avec des acides nucléiques est alors possible grâce à des interactions de type Watson-Crick, cependant elles ne sont pas suffisamment élevées pour former un complexe stable pour être utilisées dans les conditions biologiques. La synthèse d’une nouvelle famille de molécules hybrides de type amino-nucléo-lipides (ANL) a été développée dans l'objectif d'améliorer les interactions et donc la complexation grâce à la présence d'un acide aminé sur la partie polaire de l’amphiphile. La synthèse chimique des ANLs avec différents acides aminés (glycine, phénylalanine) en position 5' du sucre et différentes lipides (dimiristoyl, dioleoyl) estérifié au phosphate présent en position 3' a été réalisée. Les études physico-chimiques réalisées par diffusion dynamique de la lumière (DLS), cryo-microscopie électronique (cryo-TEM) et diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS) ont permis d'étudier la morphologie et l'organisation structurale des objets supramoléculaires formés par ces molécules. Ces études ont en particulier permis de mettre en évidence la relation entre la structure chimique et les propriétés physico-chimiques. Les NLs forment des vésicules unilamellaires et les ANLs, grâce à la présence de l'acide aminé sur la tête polaire, forment des vésicules de type multilamellaire. L'étude des interactions, réalisée par calorimétrie à titration isotherme (ITC), entre les vésicules et un acide nucléique modèle (poly A) montre qu'il existe une interaction entre les deux partenaires, mais que cette interaction n'est pas suffisamment forte pour envisager des applications biologiques. La stratégie d'utiliser un cation divalent, comme le calcium, pour ponter les charges négatives des nucléolipides et les charges négatives des acides nucléiques a été envisagé et les complexes ont été étudiés par SAXS. Enfin, des transitions de morphologies observées en fonction de la concentration ont été étudiées par DLS et cryo-TEM. Ces transitions de morphologies ont pu être corrélées à des effets de force ionique sur les propriétés de la tête polaire<br>Gene therapy is a molecular medicine and a very powerful tool for the treatment of several diseases such as inherited disorder and cancer. Nucleic acids must penetrate into cells in order to interact with their genetic material. Currently the main limitation to the application of this treatment towards clinics is the lack of robust, safe and efficient gene delivery vectors. The two major classes of vectors are those based on recombinant viruses and those based on non-viral systems. Viral vectors are the most efficient and used in several clinical trials, however they can elicit a strong immune reaction and they possess high cost of production. Non-viral vectors are less immunogenic and can be easily produced on a large scale. A large variety of both cationic lipids and polymers have been developed due to their ability to interact spontaneously with negatively charged nucleic acids to form complexes. However these positively charged complexes can present some toxicity due their non-specific interaction with cell membranes and seric proteins. This is the main limitation for their clinical use. For this purpose, new vectors, neutral or anionic, have to be developed in order to diminish the cytotoxicity and increase the circulation time. Nucleotide-lipids (NLs) are bio-inspired amphiphilic hybrid molecules composed of a hydrophilic nucleotidic moiety and a hydrophobic lipophilic moiety. These molecules are able to self-assembly to form supramolecular structures which possess particular physico-chemical properties due to the chemistry of their polar head. These molecules can interact with a nucleic acid by Watson-Crick base pair interactions, however they are not sufficiently strong to form a stable complex that can be used for a biological application. A new chemical family of hybrid amphiphile, amino acid-nucleotide-lipids (ANLs), has been developed in order to increase the interactions and the stability of the complex thank to the presence of the amino acid on the polar head. Herein, we have synthesized novel amino acid-nucleotide-lipids, presenting phenylalanine (or glycine) and thymidine residues and saturated (dimiristoyl) or unsaturated (dioleoyl) diacyl glycerol lipid. The morphology and the structural organization of the supramolecular objects formed by these molecules was studied by dynamic light scattering (DLS), cryo-electron microscopy (cryo-TEM) and small angle X-ray scattering (SAXS). These studies allowed investigating the relation between the chemical structure and the physic-chemical properties. The amino acids, inserted at the 5′ position of the nucleotide-lipids, stabilize multilamellar systems, whereas unilamellar vesicles are formed preferentially in the case of nucleotide-lipids. Both NLs and ANLs exhibit weak interactions with complementary polyA RNA as revealed by isothermal titration calorimetry (ITC) investigations, however they are not sufficiently strong to form a stable complex that can be used for a biological application. The use of multivalent cations, such as Ca2+, which bridge the phosphate groups on the lipid polar heads with those of the backbone of nucleic acids, to form ternary complexes, has been investigated by SAXS. Finally, a structural study, by DLS and cryo-TEM of NLs aggregates in aqueous solutions as a function of ionic strength and surfactant concentration, has been conducted in order to investigate the different morphologies of the systems
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Wei, Tuo. "Systèmes innovants de délivrance de médicaments basés sur des nanomicelles pour le traitement du cancer." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM4031.
Full textAbstract:
Une faible biodisponibilité et une haute toxicité des médicaments anticancéreux, ajoutées à une résistance aux médicaments, constituent des obstacles majeurs pour le traitement du cancer. L'application des nanotechnologies pour la délivrance de médicaments est largement pressentie pour aborder ces problèmes. Premièrement, nous avons utilisé un peptide CRGDK comme ligand spécifique pour les cellules cancéreuses que nous avons conjugué au DSPE-PEG2000 pour préparer les nanomicelles encapsulant le médicament anticancéreux doxorubicine. Le peptide CRGDK conjugué aux nanomicelles provoque la liaison aux récepteurs à NRP-1, conduisant à l'absorption cellulaire spécifique et à l’amélioration de l'activité anticancéreuse in vitro. Les résultats in vivo ont également confirmé que les nanomicelles décorées de CRGDK pourraient efficacement pénétrer et s’accumuler dans les tumeurs profondes.Deuxièmement, nous avons a été consacrée à la mise au point de nanomicelles originales utilisant un dendrimère amphiphile (AmDM). Ces nanomicelles sont capables d’encapsuler efficacement la doxorubicine. Les taux de remplissage de ces nanomicelles sont extrêmement élevés. Ces nanomicelles montrent une efficacité supérieure à la doxorubicine libre et ceci sur divers types de cellules cancéreuses. De plus, ce mécanisme de pénétration cellulaire permet à ces nanomicelles de contourner le relargage du médicament médié par la pompe à efflux glycoprotéine, et ainsi surmonter la résistance à la doxorubicine. L’étude sur souris montre également un excellent effet anticancéreux associé à une diminution des effets toxiques de la doxorubicine<br>Poor tumor penetration and high toxicity of anticancer drugs, together with the developed drug resistance constitute challenging hurdles for cancer therapy. The application of nanotechnology for anticancer drug delivery is expected to address these issues and bring new hope for cancer treatment. In the first part of my PhD thesis, we used a new tumor-penetrating peptide, CRGDK, to conjugate onto the surface of doxorubicin encapsulated DSPE-PEG2000 nanomicelles. The CRGDK peptide conjugated on the nanomicelles triggered specific binding to Nrp-1 receptors, leading to enhanced cellular uptake and anticancer activity in vitro. The in vivo results further confirmed that the CRGDK-decorated nanomicelles could efficiently accumulate and penetrate into deeper tumors. In the second part of my PhD thesis, we established an original nanomicellar drug delivery system based on an amphiphilic dendrimer (AmDM), which could generate supramolecular micelles to effectively encapsulate the anticancer drug doxorubicin (DOX) with high drug loading capacity (> 40%), thanks to the unique dendritic structure creating large void space for drug accommodation. The resulting AmDM/DOX nanomicelles are able to specifically accumulate at tumor sites via EPR effect and penetrate deeper into tumor tissues thanks to their small size. Most importantly, these nanomicelles exhibit significantly improved anticancer activity and reduced systemic toxicity, and are very effective even towards drug resistant cancers by virtue of their macropinocytotic cell uptake mechanism and their ability to bypass cell drug efflux pumps
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Wei, Tuo. "Systèmes innovants de délivrance de médicaments basés sur des nanomicelles pour le traitement du cancer." Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM4031.
Full textAbstract:
Une faible biodisponibilité et une haute toxicité des médicaments anticancéreux, ajoutées à une résistance aux médicaments, constituent des obstacles majeurs pour le traitement du cancer. L'application des nanotechnologies pour la délivrance de médicaments est largement pressentie pour aborder ces problèmes. Premièrement, nous avons utilisé un peptide CRGDK comme ligand spécifique pour les cellules cancéreuses que nous avons conjugué au DSPE-PEG2000 pour préparer les nanomicelles encapsulant le médicament anticancéreux doxorubicine. Le peptide CRGDK conjugué aux nanomicelles provoque la liaison aux récepteurs à NRP-1, conduisant à l'absorption cellulaire spécifique et à l’amélioration de l'activité anticancéreuse in vitro. Les résultats in vivo ont également confirmé que les nanomicelles décorées de CRGDK pourraient efficacement pénétrer et s’accumuler dans les tumeurs profondes.Deuxièmement, nous avons a été consacrée à la mise au point de nanomicelles originales utilisant un dendrimère amphiphile (AmDM). Ces nanomicelles sont capables d’encapsuler efficacement la doxorubicine. Les taux de remplissage de ces nanomicelles sont extrêmement élevés. Ces nanomicelles montrent une efficacité supérieure à la doxorubicine libre et ceci sur divers types de cellules cancéreuses. De plus, ce mécanisme de pénétration cellulaire permet à ces nanomicelles de contourner le relargage du médicament médié par la pompe à efflux glycoprotéine, et ainsi surmonter la résistance à la doxorubicine. L’étude sur souris montre également un excellent effet anticancéreux associé à une diminution des effets toxiques de la doxorubicine<br>Poor tumor penetration and high toxicity of anticancer drugs, together with the developed drug resistance constitute challenging hurdles for cancer therapy. The application of nanotechnology for anticancer drug delivery is expected to address these issues and bring new hope for cancer treatment. In the first part of my PhD thesis, we used a new tumor-penetrating peptide, CRGDK, to conjugate onto the surface of doxorubicin encapsulated DSPE-PEG2000 nanomicelles. The CRGDK peptide conjugated on the nanomicelles triggered specific binding to Nrp-1 receptors, leading to enhanced cellular uptake and anticancer activity in vitro. The in vivo results further confirmed that the CRGDK-decorated nanomicelles could efficiently accumulate and penetrate into deeper tumors. In the second part of my PhD thesis, we established an original nanomicellar drug delivery system based on an amphiphilic dendrimer (AmDM), which could generate supramolecular micelles to effectively encapsulate the anticancer drug doxorubicin (DOX) with high drug loading capacity (> 40%), thanks to the unique dendritic structure creating large void space for drug accommodation. The resulting AmDM/DOX nanomicelles are able to specifically accumulate at tumor sites via EPR effect and penetrate deeper into tumor tissues thanks to their small size. Most importantly, these nanomicelles exhibit significantly improved anticancer activity and reduced systemic toxicity, and are very effective even towards drug resistant cancers by virtue of their macropinocytotic cell uptake mechanism and their ability to bypass cell drug efflux pumps
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Bayon, Emilie. "Nouveau système de délivrance d'antigènes à base de nanoparticules lipidiques (Lipidots) pour formulation vaccinale." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018GREAV003/document.
Full textAbstract:
Les vaccins représentent l’un des progrès majeurs de l’Histoire pour la santé publique, concrétisant notamment l’éradication de la variole en 1980. Les vaccins historiques, à base de pathogènes entiers atténués ou inactivés et donc très immunogènes ont été progressivement remplacés par des vaccins à sous-unités, beaucoup plus sûrs mais en contrepartie moins immunogènes. Des adjuvants tels que des vecteurs et des molécules immunostimulantes ont donc été incorporés dans les formulations vaccinales dans le but de générer des réponses immunitaires de grande amplitude. Cependant, les principaux adjuvants actuellement autorisés chez l’homme induisent exclusivement une réponse immunitaire humorale, à savoir la production d’anticorps permettant de neutraliser les pathogènes extracellulaires. Or, certains pathogènes comme le VIH requièrent une immunité cellulaire, indispensable à l’élimination du virus persistant dans les cellules infectées. Dans ce contexte, les adjuvants de vaccin sont en plein essor dans le but d’identifier de nouveaux candidats plus performants et sûrs. Nous décrivons ici la démarche suivie afin de proposer un vecteur lipidique nanoparticulaire (LNP), dont la stabilité, l’innocuité et la versatilité en font un outil idéal pour la délivrance d’antigènes. Nous avons dans un premier temps réalisé la preuve de concept sur la base de l’antigène modèle ovalbumine, dont la délivrance aux cellules immunitaires a permis d’augmenter significativement la réponse humorale in vivo chez la souris. D’autre part, l’induction d’une réponse cellulaire a été observée par la double délivrance de l’antigène et d’un immunostimulant. Plusieurs combinaisons et stratégies de vectorisations ont été évaluées, dans le but d’identifier la formulation la plus performante en vue d’une étude de protection anti-tumorale. Finalement, nous avons appliqué ces technologies au cas concret du VIH avec l’antigène de capside p24, ce qui s’est conclu par une étude d’immunogénicité chez le primate non-humain. L’ensemble de ces résultats met en lumière la versatilité des LNP et leur capacité à induire des réponses immunitaires de grande magnitude, à médiation humorale et cellulaire<br>The development of vaccines was one of the major health advances of the last century, with the success of smallpox eradication in 1980. Historical vaccines, based on attenuated or killed pathogens thus strongly immunogenic were finally replaced by subunit candidates, much safer but also poorly immunogenic. Therefore, adjuvants such as vectors and immunostimulants were incorporated in vaccine formulations in order to generate immune responses of high magnitude. However, actual adjuvants authorized in human vaccines only trigger humoral immune responses, with the production of antibodies which neutralize extracellular pathogens. Yet, some pathogens such as HIV require the induction of a cell-mediated immunity, necessary to eliminate viral reservoirs in infected cells. In this context, new adjuvant systems are being developed in order to identify the most efficient and safe candidates. Here we describe the approach followed to prepare a stable, safe and versatile vector consisting in lipid nanoparticles (LNP), for the delivery of antigens. We first report the proof of concept of antigen delivery based on the model ovalbumin, leading to the significant enhancement of humoral responses in vivo in mice. Thereafter, we focused on the induction of cell-mediated immune responses through the vectorization of both antigens and immunostimulants. Several combinations and vectorization strategies were assessed in the aim to identify the best prototype for a study of protection against tumor challenge. Finally, we applied these systems to HIV and its capsid antigen p24, which allowed us to conduct an immunogenicity study on a non-human primate model. Altogether, these results highlight the versatility of LNP and their ability to induce potent humoral and cell-mediated immune responses
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Augis, Luc. "Développement de systèmes à base de solvants eutectiques profonds pour la délivrance cutanée d'anti-infectieux hydrophobes." Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASQ011.
Full textAbstract:
Les infections causées par des agents pathogènes tels que les bactéries, les champignons, les parasites et les virus représentent un défi majeur dans le domaine de la santé, surtout lorsque les traitements utilisés provoquent d'importants effets secondaires ou sont trop onéreux pour les pays en développement. Face à ces enjeux, l'exploration de nouvelles approches pharmacotechniques est devenue une nécessité, en particulier pour les infections cutanées fongiques et parasitaires, couramment traitées par des voies d'administration susceptibles d'entraîner des effets secondaires systémiques indésirables. Dans ce contexte, les solvants eutectiques profonds (DES) émergent comme une alternative topique prometteuse. Cette thèse explore divers systèmes à base de DES, allant des mélanges typiquement hydrophobes aux mélanges hydrophiles qui incorporent des molécules amphiphiles telles que les tensioactifs, les phospholipides ou les cyclodextrines amphiphiles. L'objectif est de comprendre l'auto-organisation de ces lipides et leurs interactions au sein des DES. L'évaluation de ces systèmes s'est concentrée sur plusieurs aspects, notamment leurs propriétés physico-chimiques, leur capacité à solubiliser les molécules actives et leur impact sur la peau. Nos investigations ont révélé un système particulièrement innovant, composé d'un sel de phosphonium et de monooléine, capable de solubiliser l'Amphotéricine B dans sa forme la plus efficace et la mieux acceptée par l'organisme. Cette formulation n'a pas démontré d'effets nocifs significatifs sur l'épiderme, marquant une avancée importante dans la recherche de solutions thérapeutiques efficaces et sûres pour combattre les infections cutanées<br>Infections caused by pathogens such as bacteria, fungi, parasites, and viruses pose a significant health challenge, particularly when existing treatments lead to substantial side effects or prove too costly for developing countries. Given these challenges, the imperative to explore innovative pharmacotechnical methods is clear, especially for treating fungal and parasitic skin infections that are prone to causing undesirable systemic side effects with traditional administration routes. Against this backdrop, deep eutectic solvents (DES) have emerged as a promising topical alternative. This thesis investigates a range of DES- based systems, from predominantly hydrophobic mixtures to hydrophilic blends that incorporate amphiphilic molecules like surfactants, phospholipids, or amphiphilic cyclodextrins. The aim is to elucidate the self-organization of these lipids and their interactions within the DES environment. Our assessment of these systems concentrated on numerous aspects, including their physicochemical properties, ability to solubilize active molecules, and impact on the skin. Our research identified a particularly promising system, comprising a phosphonium salt and monoolein, which effectively solubilizes Amphotericin B in its most active and body-tolerated form. This formulation has shown no significant adverse effects on the epidermis, representing a significant stride towards developing effective and safe therapeutic solutions for combating skin infections
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Wang, Xiaolin. "Nanoparticules de silice comme systèmes de délivrance de gènes pour la réparation tissulaire de la peau." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066284/document.
Full textAbstract:
Ce travail concerne l’évaluation de nanoparticules de silice associées à la poly-ethylèneimine (PEI) comme vecteurs de délivrance de gène pour le traitement des plaies chroniques de la peau. Des matériaux nanocomposites associant des complexes formés par l’association de ces particules hybrides et d’ADN avec des hydrogels de collagène colonisés par des fibroblastes 3T3 ont été élaborés. Grâce à la modulation de la taille de la particule et de la masse moléculaire du polymère, il a été possible de réaliser la transfection des fibroblastes au sein du gel, permettant l’expression génique pendant une semaine. Ces études montrent le rôle clé joué par la prolifération et la migration cellulaire sur l’efficacité de la transfection. L’efficacité de la transfection a ensuite été modulée en modifiant les interactions silice-PEI. Les résultats obtenus suggèrent que le détachement du complexe de la particule dans les endosomes est une étape clé de ce processus. La transfection de cellules humaines primaires a aussi été étudiée en vue d’applications in vivo. La transfection a été observée avec des fibroblastes et des keratinocytes humains en culture et avec les fibroblastes au sein des gels, mais avec des efficacités moindres que pour les cellules 3T3. Ceci est attribué au plus faible taux de prolifération des cellules primaires. Enfin la capacité des nanocomposites à moduler l’inflammation a été testée sur des macrophages humains activés. Ces systèmes permettent la synthèse soutenue d’IL-10 par les fibroblastes et l’inhibition de l’expression de TNF-alpha chez les macrophages<br>This work is devoted to the evaluation of silica nanoparticles associated to poly-ethyleneimine (PEI) as vectors for gene therapy in the context of skin chronic wounds repair. Nanocomposite materials associating complexes formed by the association of these hybrid particles and DNA with collagen hydrogels cellularized with 3T3 fibroblasts have been prepared. Thanks to the modulation of particle size and polymer molecular weight, it has been possible to achieve fibroblast transfection within the gel, allowing for sustained protein expression over one week. These studies evidence the key role of cell proliferation and migration on transfection efficiency. The transfection process has been further modulated by modification of the silica-PEI interactions. The results suggest that the complex detachment from the particles within the endosomes is a key step in this process. The transfection of human primary cells has also been studied foreseeing in vivo applications. Human fibroblasts and keratinocytes have been successfully transfected in culture and, in the case of fibroblasts, within collagen hydrogels, but with lower efficiency than with 3T3 cells. This has been attributed to the lower proliferation rate of primary cells. Finally the ability of nanocomposites to modulate inflammation has been evaluated on activated human macrophages. These systems have allowed for the sustained production of IL-10 by fibroblasts and the inhibition of TNF-alpha expression by macrophages
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Wang, Xiaolin. "Nanoparticules de silice comme systèmes de délivrance de gènes pour la réparation tissulaire de la peau." Electronic Thesis or Diss., Paris 6, 2015. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2015PA066284.pdf.
Full textAbstract:
Ce travail concerne l’évaluation de nanoparticules de silice associées à la poly-ethylèneimine (PEI) comme vecteurs de délivrance de gène pour le traitement des plaies chroniques de la peau. Des matériaux nanocomposites associant des complexes formés par l’association de ces particules hybrides et d’ADN avec des hydrogels de collagène colonisés par des fibroblastes 3T3 ont été élaborés. Grâce à la modulation de la taille de la particule et de la masse moléculaire du polymère, il a été possible de réaliser la transfection des fibroblastes au sein du gel, permettant l’expression génique pendant une semaine. Ces études montrent le rôle clé joué par la prolifération et la migration cellulaire sur l’efficacité de la transfection. L’efficacité de la transfection a ensuite été modulée en modifiant les interactions silice-PEI. Les résultats obtenus suggèrent que le détachement du complexe de la particule dans les endosomes est une étape clé de ce processus. La transfection de cellules humaines primaires a aussi été étudiée en vue d’applications in vivo. La transfection a été observée avec des fibroblastes et des keratinocytes humains en culture et avec les fibroblastes au sein des gels, mais avec des efficacités moindres que pour les cellules 3T3. Ceci est attribué au plus faible taux de prolifération des cellules primaires. Enfin la capacité des nanocomposites à moduler l’inflammation a été testée sur des macrophages humains activés. Ces systèmes permettent la synthèse soutenue d’IL-10 par les fibroblastes et l’inhibition de l’expression de TNF-alpha chez les macrophages<br>This work is devoted to the evaluation of silica nanoparticles associated to poly-ethyleneimine (PEI) as vectors for gene therapy in the context of skin chronic wounds repair. Nanocomposite materials associating complexes formed by the association of these hybrid particles and DNA with collagen hydrogels cellularized with 3T3 fibroblasts have been prepared. Thanks to the modulation of particle size and polymer molecular weight, it has been possible to achieve fibroblast transfection within the gel, allowing for sustained protein expression over one week. These studies evidence the key role of cell proliferation and migration on transfection efficiency. The transfection process has been further modulated by modification of the silica-PEI interactions. The results suggest that the complex detachment from the particles within the endosomes is a key step in this process. The transfection of human primary cells has also been studied foreseeing in vivo applications. Human fibroblasts and keratinocytes have been successfully transfected in culture and, in the case of fibroblasts, within collagen hydrogels, but with lower efficiency than with 3T3 cells. This has been attributed to the lower proliferation rate of primary cells. Finally the ability of nanocomposites to modulate inflammation has been evaluated on activated human macrophages. These systems have allowed for the sustained production of IL-10 by fibroblasts and the inhibition of TNF-alpha expression by macrophages
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Bonan, Carole. "Délivrance continue de données sur une architecture de réseaux sans fil à couverture discontinue." Rennes 1, 2006. http://www.theses.fr/2006REN1S154.
Full textAbstract:
Afin de permettre aux usagers de réseaux sans fil d’accéder à des services très gourmands en débits, les réseaux cellulaires quatrième génération sont en train de voir le jour. Ils sont composés d’un ensemble de cellules haut débit, réparties de façon discontinue afin de réduire les coûts de déploiement et limiter les problèmes de planification radio. Dans cette thèse, nous proposons une solution masquant la discontinuité de couverture des usagers, quel que soit leur profil de mobilité. Notre proposition s’articule selon deux axes. Nous présentons tout d’abord une architecture réseau composée d’un ensemble de points d’accès radio contrôlés par un équipement intermédiaire. Afin de masquer la discontinuité de couverture radio, nous proposons une hiérarchie de trois niveaux de caches distribués. Puis, nous présentons un ensemble de mécanismes de gestion de ces caches, dont le rôle est de réduire le nombre d’interruptions de service subies. Nous validons cette approche par la simulation.
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Rippe, Marlène. "Systèmes transporteurs de principes actifs hydrophobes à base de glycoaminoglycanes thermosensibles : vers une plateforme polyvalente de délivrance." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018GREAV004/document.
Full textAbstract:
Dans le domaine des systèmes d’administration de principes actifs, les nanovecteurs formés par auto-association en milieu aqueux de polymères biocompatibles amphiphiles sont apparus comme l’un des systèmes transporteurs de principes actifs (PA) hydrophobes les plus prometteurs. Ces systèmes offrent plusieurs avantages tels qu'une meilleure solubilité du PA hydrophobe dans l'eau, une diminution des effets secondaires et une amélioration de la libération dans les tissus tumoraux grâce à l’effet de perméabilité et de rétention tissulaire (effet EPR). À cet égard, les nanogels sensibles aux stimuli sont des plateformes attrayantes pour l'administration de médicaments en raison de leur capacité à modifier leurs propriétés physiques et/ou chimiques en réponse à un stimulus externe tel que la lumière, l’application d’un champ magnétique, une variation de pH ou de température. Les polymères thermosensibles sont particulièrement intéressants en raison de leur capacité à subir une transition de phase réversible sans avoir besoin de réactifs supplémentaires. Dans ce contexte, nous avons développé et étudié une nouvelle classe de nanogels thermosensibles, biocompatibles et biodégradables à base de glycoaminoglycanes (GAGs) en modifiant le squelette polysaccharidique avec un copolymère thermoresensible de méthacrylate de di(éthylène glycol) et de n-butylméthacrylate. Celui-ci a été conçu pour obtenir des nanogels stables à température ambiante. La voie de synthèse polyvalente a également permis la réticulation de la couronne afin de figer leur structure. Le choix des GAGs, composant la couronne hydrophile peut être exploité pour contrôler leur comportement biologique. Dans l’objectif d’utiliser ces systèmes en tant que plate-forme polyvalente pour la délivrance de principes actifs et d’autres molécules d'intérêt, nous avons étudié la possibilité d’incorporer des nanoparticules d'oxyde de fer pour des applications de guidage magnétique, d’imagerie et de traitement par hyperthermie. Les synthèses du composant magnétique ainsi que la conception du nanovecteur sont des étapes clés pour réaliser un système de délivrance magnétique capable de réaliser un ciblage efficace<br>In the field of drug delivery systems, polymeric nanogels obtained by the self-assembly of biocompatible amphiphilic polymers in water have emerged as one of the most promising nanocarriers for various hydrophobic drugs. These systems offer several advantages such as enhanced hydrophobic drug solubility in water, decreased side effects, and improved drug delivery to tumor tissues via the enhanced permeability and retention (EPR) effect. In this regard, stimuli-responsive polymeric nanogels are attractive platforms for drug delivery due to their ability to change their physical and/or chemical properties in response to an external stimulus such as light, magnetic field, pH or temperature. Thermoresponsive polymers are particularly interesting due to their ability to undergo a reversible thermally-induced phase transition without the need of additional reagents. In this context, our aim was to engineer and to study a new class of thermoresponsive, biocompatible and biodegradable nanogels based on glycoaminoglycans (GAGs) through the modification of the polysaccharide backbone with a thermoresponsive copolymer of di(ethylene glycol) methacrylate (DEGMA) and n-butylmethacrylate (BMA)). The latter was properly designed to obtain stable nanogels at room temperature. The versatile synthetic route to nanogels also allowed their further shell-crosslinking to capture the nanogel structure at low temperature. The choice of the GAGs forming the hydrophilic shell can be exploited to control their biological behavior. In order to use these systems as a versatile platform for delivery of active ingredients and other molecules of interest, we investigated the possibility of incorporating iron oxide nanoparticles for magnetic guidance, imaging and hyperthermia treatment. The syntheses of the magnetic component as well as the design of the nanocarrier are key steps to achieve a magnetically-responsive nanodelivery system capable of efficient targeting
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Kotras, Clément. "Conception de matériaux π-conjugués pour la reconnaissance et la délivrance d’ADN". Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTS120.
Full textAbstract:
Ce travail de thèse a été consacré à la conception de (macro)molécules -conjuguées pour leur interaction avec l’ADN en vue d’applications dans les domaines de la détection d’ADN et de la délivrance de gènes. La première partie a été dédiée au développement de dérivés de tétraphényléthylène, connus pour leurs propriétés de fluorescence induite par l’agrégation (AIE), pour la détection et la stabilisation de G-quadruplexes issus de télomères humains. La seconde partie a été consacrée à la conception de briques moléculaires fluorescentes de type fluorène pour l’auto-assemblage de polymères dynamiques covalents (PDCs). L’auto-assemblage des PDCs a été caractérisé en solutionpar combinaison des spectroscopies d’absorption UV-Visible, de fluorescence et de dichroïsme circulaire en solution. La complexation de l’ADN par ces PDCs conduit à une modification des propriétés optiques des PDCs (diminution de la fluorescence et déplacement hypsochrome des maxima d’émission) leur permettant une potentielle utilisation pour le suivi de la délivrance de gènes. Enfin, des polythiophènes cationiques comportant des groupements phosphoniums de différentes masses molaire sont été étudiés et ont montré une excellente efficacité pour une utilisation en thérapie duale associant délivrance de gènes (siRNA) et thérapie photodynamique (PDT) ainsi qu’en imagerie cellulaire<br>This thesis focused on the design of π-conjugated molecules and macromolecules for their interactionwith DNA for applications in the field of DNA detection and gene delivery. The first part of this workwas devoted to the development of tetraphenylethylene derivatives, known for their aggregationinducedfluorescence (AIE) properties for the detection and stabilization of G-quadruplexes derivedfrom human telomere. The second part is dedicated to the design of fluorene-based fluorescentmolecular building blocks for the self-assembly of dynamic covalent polymers (DCPs). The selfassemblyof DCPs have been studied by combining UV-Visible absorption, fluorescence and circulardichroism spectroscopies in solution. The complexation of DNA by PDCs led to a modification of theoptical properties of PDCs (fluorescence decrease and hypsochroma shift of emission maxima) allowingtheir potential use in gene delivery. Finally, cationic polythiophenes bearing phosphonium groups withdifferent molecular weight have been studied and have shown excellent efficiency for use in dual therapycombining gene delivery (siRNA) and photodynamic therapy (PDT) as well as cellular imaging
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Guhmann, Pauline. "Délivrance orale d'insuline par double encapsulation : développement et évaluation de l'efficacité et de la sécurité des systèmes entériques et nanoparticulaires." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01071851.
Full textAbstract:
Actuellement, l'injection sous-cutanée d'insuline est le seul moyen pour les diabétiques de type 1 d'équilibrer leur glycémie. Les travaux de thèse entrent dans le cadre du projet ORAIL qui vise à développer un système de délivrance orale d'insuline basé sur la double encapsulation, et à valider l'efficacité et la sécurité de ce système in vitro dans des modèles d'épithélium intestinal, et in vivo chez le rat. Le vecteur pharmaceutique développé est composé d'une gélule contenant des nanoparticules (NPs) d'insuline formulées à partir d'acide (lactique-co-glycolique) par la méthode de double émulsion eau/huile/eau. Un premier objectif de la thèse a été d'évaluer chez le rat la gastrorésistance et l'entérosolubilité de la gélule sélectionnée pour l'encapsulation des NPs, par tomodensitométrie aux rayons X et par l'étude de la biodisponibilité de l'ibuprofène et de l'acétaminophène. Les résultats de ces travaux ont montré que la gélule est résistante en conditions gastriques et se dégrade au niveau de l'intestin. Un deuxième objectif a été de synthétiser des NPs d'insuline de taille croissante (100 à 800 nm), et d'évaluer l'internalisation de ces NPs et leur sécurité dans des cultures de cellules Caco-2, et dans des co-cultures de cellules Caco-2 et HT29-MTX. Les résultats de ces travaux ont montré que les NPs sont internalisées de manière dose et temps-dépendante, et que la taille de NPs permettant une internalisation optimale est de 400 nm après 4h d'incubation. Des études mécanistiques ont suggéré l'implication de mécanismes cavéoline-dépendants dans l'internalisation des NPs. Aucune toxicité des NPs n'a été observée quels que soient les paramètres étudiés (viabilité et mort cellulaire, augmentation de perméabilité, production de mucus, sécrétion de cytokines pro-inflammatoires). Dans une dernière partie de notre travail, nous avons montré que l'administration intraduodénale de NPs d'insuline de 200 et 400 nm à des rats diabétiques permettait une diminution significative de leur glycémie sans altération morphologique de leur paroi intestinale, données confortant nos résultats in vitro. Notre vecteur basé sur la double encapsulation semble donc être un système prometteur pour l'administration orale d'insuline. Le vecteur complet doit cependant être évalué in vivo chez le rat.
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Equy, Eloïse. "Polymersomes Janus : conception rationnelle, préparation et fonctionnalisation asymétrique pour le développement de systèmes auto-propulsés de délivrance ciblée de médicaments." Electronic Thesis or Diss., Bordeaux, 2024. http://www.theses.fr/2024BORD0465.
Full textAbstract:
Mimer les propriétés des cellules vivantes dans des protocellules artificielles suscite un intérêt considérable, notamment pour reproduire la motilité et le mouvement directionnel dans des applications de thérapies « intelligentes ». En raison de leur morphologie vésiculaire et de leur stabilité, les polymersomes présentent un grand potentiel pour la délivrance de médicaments, et l'introduction d'une asymétrie est essentielle pour permettre leur auto-propulsion. Bien que plusieurs approches, telles que la séparation de phase au sein de la membrane, aient été utilisées pour créer des polymersomes asymétriques, le choix des polymères appropriés reste un défi. Cette thèse de doctorat vise à concevoir des polymersomes asymétriques, de type Janus, capables de s'auto-propulser grâce à la décomposition enzymatique du glucose. Nous décrivons le développement de vésicules géantes unilamellaires de type Janus (JGUVs) par séparation de phase au sein de la membrane de deux copolymères à blocs distincts composés de blocs hydrophobes chimiquement incompatibles. En utilisant la théorie de Flory-Huggins, nous démontrons que les copolymères peuvent être rationnellement sélectionnés et conçus pour s'auto-assembler en polymersomes asymétriques, avec une séparation de phase modulable selon des paramètres tels que la composition, la masse molaire et la température. Notre méthode prédictive s'est avérée efficace pour les techniques d'auto-assemblage avec et sans solvant, permettant l'élaboration de diagrammes de phase génériques corrélant l'énergie libre de mélange à la morphologie des polymersomes, fournissant ainsi des indications clés pour la conception de JGUVs. Nous montrons également que la présence de solvant lors de la formation des vésicules permet d'étendre la gamme des polymères incompatibles pouvant être utilisés. De plus, nous avons réussi à contrôler, grâce à l'extrusion, la taille des vésicules tout en préservant leur morphologie Janus et avons montré que les JGUVs ainsi obtenus pouvaient être stables pendant plusieurs mois. Enfin, nous avons fonctionnalisé asymétriquement les JGUVs avec l'enzyme glucose oxydase par chimie click, et une étude préliminaire sur leur dynamique en présence de glucose est présentée, fournissant des indications pour leur utilisation comme micromoteurs<br>Mimicking the properties of living cells in artificial protocells has attracted significant interest, particularly for replicating motility and directional swimming for applications in smart therapeutics. Due to their vesicular and stable morphology, polymersomes hold great promise for drug delivery, and the introduction of asymmetry is crucial to enable self-propulsion. While several approaches, such as phase separation within the membrane, have been used to create asymmetric polymersomes, the selection of appropriate polymers remains a challenge. This PhD thesis aims at designing asymmetric, Janus-like polymersomes capable of self-propulsion, and powered by enzymatic glucose decomposition. We describe the development of Janus Giant Unilamellar Vesicles (JGUVs) through phase separation within the membrane of two distinct block copolymers comprising chemically incompatible hydrophobic blocks. We demonstrate, using the Flory-Huggins theory, that copolymers can be rationally selected and designed to self-assemble into asymmetric polymersomes, with tunable phase separation driven by parameters such as composition, molecular weight, and temperature. Our predictive method proves to be effective for both solvent-free and solvent-switch self-assembly processes, enabling the elaboration of generic phase diagrams correlating mixing free energy with polymersome morphology, providing valuable insights for JGUVs design. We also evidence that the presence of solvent during the vesicle formation broadens the range of incompatible polymers that can be used. Additionally, we successfully control, thanks to extrusion, the vesicle size while preserving their Janus morphology and evidence that the resulting JGUVs could be stable for several months. Furthermore, we asymmetrically functionalized JGUVs with glucose oxidase enzymes via click-chemistry, and a preliminary study on their dynamic behavior in the presence of glucose is presented, looking forward to their potential use as micromotors
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Bouledjouidja, Abir. "Imprégnation supercritique pour l'élaboration de systèmes à libération prolongée." Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM4303/document.
Full textAbstract:
Le procédé d’imprégnation en milieu supercritique est une alternative « propre » à l’imprégnation par voie liquide. Entre autres applications, les procédés d’imprégnation peuvent être utilisés pour l’élaboration de systèmes de délivrance de médicaments appliqués aux domaines pharmaceutique et médical. Cette étude porte sur l’élaboration de systèmes de délivrance de médicaments en utilisant l'imprégnation supercritique des principes actifs sur deux types de supports : des matrices polymériques (lentilles intraoculaires) et des matrices poreuses (silices mésoporeuses). Dans le premier cas, des lentilles polymériques intraoculaires (IOLs), utilisées pour la chirurgie de la cataracte, ont été imprégnées par des principes actifs : un anti-inflammatoire (Dexaméthasone 21-phosphate disodium: DXP) et un antibiotique (Ciprofloxacine: CIP). Plus particulièrement, deux types de lentilles ont été étudiés : des IOLs rigides à base de PMMA et des IOLs souples à base de P-HEMA. Les expériences d'imprégnation supercritique ont été effectuées en mode batch et les taux d'imprégnation ont été déterminés par des études de cinétique de relargage des principes actifs. L’influence des conditions opératoires sur l’efficacité de l’imprégnation a été étudiée en réalisant des expériences d’imprégnation préliminaires suivies par des plans d’expériences par la suite. Dans le second cas, une silice mésoporeuse a été utilisée comme support d’imprégnation pour un médicament faiblement hydrosoluble (Fénofibrate), afin d’augmenter sa cinétique de dissolution. L’imprégnation supercritique a été effectuée avec le CO2 pur en faisant varier la pression et le taux de dépressurisation (rapide et lent)<br>Supercritical impregnation is an attractive “clean” alternative to conventional impregnation processes using generally liquid organic solvents. Among other applications, the impregnation process can be used for the development of controlled drug delivery systems applied to the pharmaceutical and medical fields. This work focuses on the preparation of controlled drug delivery systems using supercritical impregnation of drugs in two kinds of impregnation supports: polymeric matrices (intraocular lenses) and porous supports (mesoporous silica). Firstly, the supercritical impregnation of polymeric intraocular lenses (IOLs), used in cataract surgery, by an anti-inflammatory drug (Dexamethasone 21-phosphate disodium: DXP) and an antibiotic (Ciprofloxacin: CIP), is studied. More particularly, two polymeric IOLs were tested: rigid intraocular lenses made from derivative of PMMA and foldable intraocular lenses made from derivative of P-HEMA. Supercritical impregnations were carried out in a batch mode and the impregnation yields were determined through drug release kinetics studies in a solution simulating the aqueous humor. The influence of operating conditions on impregnation was studied by performing preliminary impregnation experiments followed by experimental designs. The second part of this work deals with the loading of a poorly water-soluble drug (Fenofibrate) in a mesoporous silica for improving drug dissolution kinetics. Supercritical impregnations were carried out with pure CO2 at different pressures (100 to 200 bar) and depressurization rates (rapid and slow)
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Lemaire, Gaelle. "Elaboration de Nanoparticules hybrides et multiphasées innovantes pour la délivrance de principe actif." Thesis, Angers, 2017. http://www.theses.fr/2017ANGE0054.
Full textAbstract:
Les limites des nanovecteurs commerciaux ou actuellement en développement ont motivé l’élaboration de nouvelles nanoparticules mésoporeuses de silice (MSNP), hybrides et multiphasées, pour le contrôle de la délivrance d’actifs à application théranostique. Ainsi, de nouvelles MSNP ont été conçues pour la pénétration intracellulaire (diamètre entre 30 et 60 nm, taille des pores de 2,8 nm). Afin de les rendre hémocompatibles et de contrôler la cinétique de délivrance de principes actifs encapsulés, ces MSNP ont été enrobées d’une bicouche lipidique (MSNP+@SLB-). La composition lipidique s’inspire des membranes asymétriques des globules rouges ciblés par la présente étude.La technologie MSNP+@SLB- ayant montré des limites avec une cinétique de libération trop élevée de la calcéine et trop lente de la rhodamine B, deux améliorations majeures ont été apportées :1- Le recouvrement des SLB par un nanogel d’alginate, permettant un excellent contrôle de la libération d’actifs.2- L’insertion de nanoparticules magnétiques dans le coeur des MSNP, déclenchant la libération de l’actif par hyperthermie.Ces nouvelles architectures de nanovecteurs permettent de moduler les cinétiques de délivrance d’actifs, renforçant et élargissant ainsi le champ d’applications des vecteurs silicés dans les domaines biomédical ( Voie orale et intraveineuse) et dermato-cosmétique (Voie topique)<br>The limitations of commercial nanovectors or currently under development have motivated the development of new hybrid and core shell mesoporous silica nanoparticles (MSNP) for the control of molecular delivery.Therefore, new MSNP were designed for intracellular penetration (diameter between 30 and 60 nm, pore size of 2.8 nm). In order to make them hemocompatible and to control the kinetics of delivery of encapsulated active ingredients, these MSNP were coated with a lipid bilayer (MSNP+@SLB-). The lipid composition is inspired by the asymmetric membranes of the red blood cells.Since the MSNP+@SLB- technology has shown some limitations associated to the release of payloads which can be too fast (in the case of calcein) or to slow (case of rhodamine B), two major improvements have been made:1- The coating of SLB by an alginate nanogel, allowing an excellent control of the release of active molecules.2- Insertion of magnetic nanoparticles in the MSNP core, triggering the release of the active ingredient by hyperthermia.These new nanovector architectures enable the fine tuning of active ingredient delivery kinetics, reinforcing and expanding the applications of silicated vectors in the fields of biomedicine (oral and intravenous) and dermato-cosmetics (topical)
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Estebe, Jean-Pierre. "Évaluation pré-clinique de systèmes thérapeutiques microparticulaires à libération contrôlée de bupivacaine dans les techniques d'anesthésie loco-régionale périphérique." Rennes 1, 2001. http://www.theses.fr/2001REN1BA55.
Full textAbstract:
La thématique de notre recherche a été la modulation biopharmaceutique des effets des anesthésiques locaux. La douleur aigue postopératoire et la douleur chronique ne peuvent être prise en charge par l'administration des anesthésiques locaux en injection unique lors d'une technique d'anesthésie loco-régionale périphérique. Les recours à des cathéters ou à l'association avec des principes propres de chaque technique. L'objectif de nos travaux a été d'allonger la durée des effets de la bupivacai͏̈ne en l'incorporant dans des systèmes à libération prolongée. Ce contrôle de la vitesse de libération , réduisant la vitesse de résorption sanguine permet de réduire l'incidence de ses effets secondaires systémiques tout en augmentant la quantité de bupivacaîne disponible localement.
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Porcino, Marianna. "La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire à l'état solide : un outil pour la caractérisation des systèmes poreux de délivrance de médicaments." Thesis, Orléans, 2020. http://www.theses.fr/2020ORLE3054.
Full textAbstract:
Les systèmes d'administration de médicaments (Drug Delivery Systems (DDSs)) sont des formulations ou des dispositifs utilisés pour améliorer les performances de médicaments peu efficaces. Les Metal-Organic Frameworks (MOFs) de taille nanométrique sont des vecteurs de médicaments potentiellement intéressant de part leur capacité à incorporer de grandes quantités de principes actifs dans leurs pores, et dont la surface peut être modifiée, leur donnant une meilleure stabilité et efficacité. L'analyse de la structure d'un DDS est une étape clé pour guider les chimistes vers la synthèses de matériaux toujours plus performants. La spectroscopie RMN à l'état solide est une technique idéale pour l’analyse de ces architectures supramoléculaire car elle fourni des informations sur la localisation du médicament, l'interaction médicament-MOF et la structure du MOF, ainsi que sur le processus de dégradation, qui conduit à la libération du médicament. Dans cette thèse, nous avons exploré les potentialités de la RMN du solide associée, quand nécessaire, au marquage isotopique pour la caractérisation poussée de DDSs à base de MOFs. Une attention particulière a été portée sur l’utilisation des hétéronoyaux (19F, 27Al, 31P, 13C, 17O) présent dans le principe actif ou dans le nanovecteur et qui, au prix d’une sévère perte de sensibilité, offre beaucoup plus d’information que le noyau 1H<br>Drug delivery systems (DDSs) are formulations used to improve the performance of drugs with low efficacy and safety. Nanosized porous Metal-Organic Frameworks (MOFs) are considered as promising drug carriers, as large amount of drug can be incorporated in their pores and their surface can be coated with specific ligand, increasing their stability and efficacy. Analysis of the structure of a DDS is an essential step to guide the synthesis efforts towards particles with improved properties. Solid-state NMR spectroscopy is uniquely suited to study these supramolecular assemblies as it provides information at the atomic scale about drug location, drug-carrier interaction, and carrier structure and about the process of degradation, which allows the delivery of the drug. In this thesis, we have explored the potential of ssNMR spectroscopy associated to, when required, isotope labeling for the in-depth characterization of selected MOF-based DDSs. A particular focus was put on the use of heteronuclei (19F, 27Al, 31P, 13C, 17O) that are present in the drug and/or the carrier, and which, at the cost of severe sensitivity drop, provide much more information than 1H nucleus
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Milosevic, Irena. "Emulsions structurées et nanoparticules magnétiques dans un hydrogel : réalisation, caractérisation et validation en tant que système de délivrance thermomagnétique." Phd thesis, Université d'Orléans, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00547331.
Full textAbstract:
Le développement des nanotechnologies a permis à la médecine de progresser là où lesméthodes traditionnelles de diagnostic et de thérapie connaissaient certaines limites. La manipulationet le contrôle de l'infiniment petit permet aujourd'hui de créer des systèmes adaptés à l'environnementcellulaire.Dans ce travail, nous nous sommes intéressés au potentiel des nanoparticules magnétiques d'oxydede fer en nanomédecine et notamment à l'utilisation de leurs propriétés magnétiques particulièrespour la mise au point de nouveaux matériaux pour la délivrance de principe actif par activationthermomagnétique. Notre système est constitué d'un hydrogel physique biocompatible, denanoparticules magnétiques et d'émulsions de mésophases lipidiques (Isasomes). Les Isasomes sontdes dispersions de systèmes auto assemblés qui selon la température peuvent changer de structure(phases hexagonales, cubiques,...). L'ajout d'un principe actif aux Isasomes peut aussi modifier leurstructure interne ; des mesures de SAXS ont permis de confirmer cet effet. Ces émulsionsnanostructurées ont servi de réservoir aux molécules modèles de principe actif (le radical TEMPO).Après activation magnétique, la diffusion contrôlée du principe actif hors de l'hydrogel a été suivie parRPE. Enfin, les nanoparticules ont été fonctionnalisées de façon à concevoir un hydrogel réticulé parles nanoparticules magnétiques. Les diverses étapes de la fonctionnalisation ont été validées pardifférentes techniques expérimentales (Diffraction de rayons X, MET, Raman, IRTF, Zétamétrie, ATG,XPS).
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Milosevic-Markovic, Irena. "Emulsions structurées et nanoparticules magnétiques dans un hydrogel : réalisation, caractérisation et validation en tant que système de délivrance thermomagnétique." Thesis, Orléans, 2009. http://www.theses.fr/2009ORLE2079/document.
Full textAbstract:
Le développement des nanotechnologies a permis à la médecine de progresser là où lesméthodes traditionnelles de diagnostic et de thérapie connaissaient certaines limites. La manipulationet le contrôle de l’infiniment petit permet aujourd’hui de créer des systèmes adaptés à l’environnementcellulaire.Dans ce travail, nous nous sommes intéressés au potentiel des nanoparticules magnétiques d’oxydede fer en nanomédecine et notamment à l’utilisation de leurs propriétés magnétiques particulièrespour la mise au point de nouveaux matériaux pour la délivrance de principe actif par activationthermomagnétique. Notre système est constitué d’un hydrogel physique biocompatible, denanoparticules magnétiques et d’émulsions de mésophases lipidiques (Isasomes). Les Isasomes sontdes dispersions de systèmes auto assemblés qui selon la température peuvent changer de structure(phases hexagonales, cubiques,…). L’ajout d’un principe actif aux Isasomes peut aussi modifier leurstructure interne ; des mesures de SAXS ont permis de confirmer cet effet. Ces émulsionsnanostructurées ont servi de réservoir aux molécules modèles de principe actif (le radical TEMPO).Après activation magnétique, la diffusion contrôlée du principe actif hors de l’hydrogel a été suivie parRPE. Enfin, les nanoparticules ont été fonctionnalisées de façon à concevoir un hydrogel réticulé parles nanoparticules magnétiques. Les diverses étapes de la fonctionnalisation ont été validées pardifférentes techniques expérimentales (Diffraction de rayons X, MET, Raman, IRTF, Zétamétrie, ATG,XPS)<br>The development of nanotechnology led to significant progress in medicine especially wheretraditional methods of diagnosis and therapy showed limits. The manipulation and control of thephysics at the nanoscale offered new opportunities for creating systems tailored to the cellularenvironment. In this work, we were interested in the high potential of magnetic nanoparticles of ironoxide in medicine. In particular, we would like to use their peculiar magnetic properties for developingnew materials for the delivery of active compounds through thermomagnetic activation. Our systemconsists of a biocompatible hydrogel with confined magnetic nanoparticles and lipid-based emulsions,called Isasomes. Those are dispersions of lipid mesophases (hexagonal, cubic,…) that can be tunedby temperature or composition. The incorporation of an active compound into the Isasomes canequally modify their internal structure as confirmed by SAXS measurements. These nanostructuredemulsions are used here as reservoirs for model molecules (radical TEMPO), which are trapped intothe hydrogel. After magnetic activation, the controlled release of TEMPO outside the hydrogel hasbeen followed by Electron Paramagnetic Resonance (EPR). Finally, magnetic nanoparticles havebeen functionalized and connected to hyaluronic acid in order to design a crosslinked hydrogel. Thevarious steps of functionalization have been checked by various experimental techniques (Xrays,Raman spectroscopy, TEM, FTIR, zetametry, TGA, XPS)
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Peers, Soline. "Elaboration de bio-systèmes à relargage retardé de principes actifs : hydrogels physiques de chitosane fonctionnalisés par des liposomes." Thesis, Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSEI010.
Full textAbstract:
L’objectif de ce travail de recherche est le développement d’un biomatériau original permettant la libération retardée de principes actifs afin de résoudre les problématiques de diffusion trop rapide ou incontrôlée souvent rencontrées avec les systèmes de délivrance classiques. Un assemblage « hybride » composé de liposomes incorporant le principe actif, eux-mêmes incorporés dans un hydrogel physique de chitosane a été mis au point dans le cadre de ce travail. Pour élaborer ce système, une suspension de liposomes préformés est ajoutée à une solution de chitosane avant sa gelification. Une caractérisation des différents composants ainsi qu’une optimisation de ce processus d’élaboration ont été effectuées au cours de cette thèse. Les propriétés de relargage ont été étudiées via l’incorporation d’une molécule hydrosoluble jouant le rôle de modèle de principe actif. La carboxyfluorescéine (CF), dosable par fluorescence, a permis de confirmer le concept de « relargage retardé » : la quantité de CF libérée au cours du temps est plus élevée lorsque cette dernière est directement incorporée dans l’hydrogel, par rapport au cas où elle est intégrée dans l’assemblage « hybride ». Sur la base de ces résultats, l’incorporation et le relargage de deux principes actifs, la rifampicine (RIF), un antibiotique à large spectre, et la lidocaïne, un anesthésique local anti-arythmique, ont également été étudiées. Ce travail a permis de confirmer les résultats obtenus pour la molécule modèle, à savoir un retard au relargage significatif pour les assemblages par rapport aux hydrogels sans liposome. Diverses caractérisations ont également été menées pour examiner les propriétés rhéologiques et la morphologie de ces assemblages. Ces résultats représentent une avancée intéressante pour la valorisation de tels assemblages « hybrides » dans le domaine biomédical, et mettent en évidence le rôle des liposomes en tant que « réservoirs » de principes actifs au sein même de ces assemblages<br>This work deals with the development of an original biomaterial in view of its application as drug delayed-release device in biomedical area. To overcome classic issues that may be encountered with common drug delivery systems such as the “burst effect” or fast outside diffusion of drugs, a « hybrid » system composed of liposomes entrapped within a chitosan physical hydrogel was developed. Its elaboration process consists in the addition of a suspension of pre-formed phosphatidylcholine liposomes within a chitosan solution before gelation process. A characterization of different components of the system and an optimization of the elaboration process were achieved. The release properties were firstly investigated using a water-soluble fluorescent model molecule, carboxyfluorescein (CF). The concept of delayed-release was confirmed. Indeed, the release of CF, assayed by fluorescence spectroscopy, was found to be higher in the “drug-in-hydrogel” systems in comparison with the “drug-in-liposomes-in-hydrogels” ones. Based on these results, the release of two drugs, rifampicin (RIF), a broad spectrum antibiotic, and lidocaine (LID), a local anaesthetic and anti-arrhythmic drug, were also studied. This work corroborated the data obtained for the model molecule, that is to say a significant delayed release for « hybrid » systems in comparison to hydrogels without liposome. Various characterizations were carried out to examine rheological properties and morphologies of assemblies. These first results showed that such systems could be a step forward in drug delivery, and highlighted the use of liposomes as drug « reservoirs » within assemblies
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Vaca, Flores Claudia Cecilia. "Substituts osseux hybrides (polymère / bio céramiques) à libération prolongée d'antibiotiques pour le traitement des infections osseuses." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S072.
Full textAbstract:
A ce jour l’os est le tissu le plus greffé au monde et les défets osseux suite à une ostéoporose, cancer et fractures restent problématiques avec un risque d’infections élevé. L’administration d’antibiotiques par voie systémique n'est pas satisfaisante car leur diffusion dans l'os est très faible, une administration locale est donc nécessaire. La stratégie de cette thèse est de développer deux substituts hybrides (hydroxyapatite/hydrogel), l'un massif, l'autre injectable, pour l'administration d'une association d'antibiotiques (ciprofloxacine/gentamicine). Un double système à libération sera ainsi développé pour traiter au long terme l'infection, l'un permettra une libération rapide (via la diffusion dans l'hydrogel), l'autre permettra une diffusion lente (via des microparticules). La première partie a permis de développer des microparticules de PLGA chargées de gentamicine (GM) par la technique de double émulsion par évaporation du solvant. La méthode de préparation des microparticules a été optimisée pour obtenir des microparticules de 50 à 80 µm, compatible avec la macroporosité de l'hydroxyapatite (HA) et une libération prolongée pendant 25-30 jours. Ainsi le temps de sonification de la première émulsion a été fixé à 2 minutes pour obtenir une efficacité d'encapsulation maximale et la vitesse de rotation de la seconde émulsion fixée à 700 rpm pour obtenir des microparticules d'environ 60 µm. Les microparticules ont été analysées par DSC, ATG et MEB. L'activité antibactérienne des microparticules chargées de GM a été démontrée sur le S. aureus (CIP224).La seconde partie a permis de développer un scaffold où l'hydrogel de chitosan (CHT) se formera in situ dans la macroporosité d'une pièce tridmensionnelle en HA. Cet hydrogel a été obtenu par voie chimique avec un agent réticulant (genipine) pour permettre une injection et une gélification relativement lente. Le suivi de la formation de l'hydrogel de CHT (2%-wt) par spectrophotométrie et rhéologie a permis d'optimiser le temps (24 heures) et la température (40°C) de gélification ainsi que la concentration de génipine (0.05%-wt). L'étude de la cinétique de libération de la ciprofloxacine (CFX) incorporée dans l'hydrogel lors de la formulation (0.1; 0.5 et 1%) a montré une libération rapide (<5 heures) en flux dynamique (30 ml/min). L'ajout de cyclodextrine(CD) dans la formulation pour ralentir la diffusion de la CFX n'a pas montré d'amélioration, elle est même responsable d'un ralentissement de la gélification par inclusion de la génipine dans la CD. Finalement l'hydrogel a été incorporé dans la macroporosité de l'HA avant la gélification; les études biologiques ont montré sa cytocompatibilité et une activité antibactérienne de 24 heures sur E. coli.La dernière partie a permis de développer un hydrogel injectable où les particules d'HA (90 µm) ont été incorporées dans l'hydrogel pendant la préparation. Cet hydrogel est obtenu par voie physique avec le polymère de cyclodextrine (PCD) pour une gélification rapide (<10 sec.) évitant la sédimentation de l'HA. Une étude plus approfondie a permis de montrer qu'une proportion d’au moins de 3% de CHT et d’au moins 3% de PCD était nécessaire pour la formation de l'hydrogel. Les études du gonflement et des propriétés rhéologiques ont montré l’impact du ratio PCD/CHT, de la forme soluble et insoluble du PCD et l'ajout d'HA sur la formation de l'hydrogel. Après lyophilisation, l'éponge a été hydratée dans une solution de CFX (2 mg/ml); les études biologiques n'ont pas montré de cytotoxicité et l'évaluation microbiologique a montré une activité prolongée (72 heures) sur E. coli [...]<br>Bone is the most transplanted tissue in the world and bone defects after osteoporosis, cancer and fractures remain problematic with a high level of infections. Systemic drug delivery is not efficient due to a low migration of drug into the bone, a local administration is necessary. The strategy of this thesis is to develop two hybrid substitutes (hydroxyapatite / hydrogel), the first one could be injectable and the other one could be directly implanted for the release of a combination of antibiotics (ciprofloxacin / gentamicin). A dual release system will be developed to treat long term infection with a rapid release (via diffusion into the hydrogel) and a slow release (via microparticles).In the first part, gentamicin (GM)-loaded PLGA microparticles were prepared by double emulsion with evaporation of the solvent. The microparticle preparation method has been optimized to obtain a size of microparticles compatible with the macroporosity of the hydroxyapatite (HA) and a sustained release over 25-30 days. Thus, the time of sonification of the first emulsion was set at 2 minutes in order to obtain a maximal efficacy of encapsulation. The speed of rotation of the second emulsion was fixed at 700 rpm to obtain a 60µm-diameter size of microparticles. The microparticles were analyzed by DSC, TGA and SEM. The antibacterial activity of gentamicin loaded microparticles was demonstrated on S. aureus (CIP224).In the second part we developed a bone substitute where chitosan (CHT) hydrogel was formed in situ in the macroporosity of a tridimensional hydroxyapatite printed piece. This hydrogel was obtained chemically with a crosslinking agent (genipin) to allow injection and a relatively slow gelation. The formation of the CHT hydrogel (2%-wt) was analyzed by UV-Vis spectrophotometry and rheology to optimize the time (24 hours), the temperature (40°C) and the concentration of genipin (0.05%-wt). The study of the release kinetics of ciprofloxacin (CFX) incorporated into the hydrogel (0.1; 0.5 and 1%) showed rapid release (<5 hours) in dynamic system (30 ml/min). The addition of cyclodextrin (CD) in the formulation did not shown a prolonged release of CFX, itself responsible to an increase of the gelation time due to an inclusion of genipin in the CD. Finally the hydrogel was incorporated in the macroporosity of HA before the gelation. Biological evaluation showed its cytocompatibility and antibacterial activity up to 24 hours on E. coli._x000D_In the last part, we developed an injectable bone substitute where HA particles (90 microns) were incorporated into the hydrogel during the preparation. This hydrogel was obtained by a physical way with an anionic polymer of cyclodextrin (PCD) for a fast gelation time (<10 seconds) avoiding sedimentation of the HA. Further study showed that a proportion of at least 3% of CHT and at least 3% of PCD was required for the formation of the hydrogel. Swelling and rheological properties showed the impact of the ratio PCD / CHT, the soluble and insoluble form of the PCD and the addition of HA on the formation of the hydrogel. After lyophilization, the sponge was hydrated in a solution of CFX (2 mg/ml). Biological studies did not shown cytotoxicity and microbiological evaluation showed a prolonged antibacterial activity up to 72 hours on E. coli.In conclusion, this thesis allowed the development of two hybrid bone substitutes for rapid release of CFX (<72 hours) and slow release of gentamicin-loaded microparticles (25-30 days). The incorporation of gentamicin loaded microparticles was possible in both bone substitutes allowing an antibacterial activity until 3 days against S. aureus and E. coli
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Monnaert, Véronique. "Comportement de systèmes moléculaires et nanoparticulaires à base de cyclodextrines au niveau de la barrière hémato-encéphalique : application à la délivrance de médicaments vers le cerveau." Artois, 2005. http://www.theses.fr/2005ARTO0406.
Full textAbstract:
Plus de 95% des molécules issues des programmes de recherche pharmacologique sont incapables d'atteindre le parenchyme cérébral du fait de l'existence d'une barrière entre le sang et le cerveau : la barrière hémato-encéphalique (BHE). Les stratégies permettant le franchissement de cette barrière font l'objet de nombreuses recherches. Pour notre part, nous avons étudié le comportement de systèmes moléculaires et nanoparticulaires à base de cyclodextrines et leur potentiel quant à l'augmentation de la délivrance de médicaments vers le cerveau. Afin de réaliser ces études, un modèle in vitro de BHE élaboré dans notre laboratoire a été utilisé. Une étude préliminaire nous a permis d'étudier la toxicité potentielle (perte d'intégrité de la BHE) et le passage de diverses cyclodextrines à travers la BHE. La toxicité des cyclodextrines natives suit l'ordre : α-> β-> γ-cyclodextrine. Ceci s'explique par un efflux plus ou moins important de lipides de la membrane cellulaire provoqué par les cyclodextrines. Le passage des cyclodextrines à travers la BHE, dans des conditions physiologiques, est en moyenne de 20%. Nous avons observé que les β-cyclodextrines augmentent la délivrance de certains médicaments substrats de la P-glycoprotéine vers le cerveau. Des nanoparticules d'une taille moyenne de 100 nm ont été synthétisées à partir de β-cyclodextrines et de maltodextrine. Ces nanoparticules présentent une certaine toxicité endothéliale suivant la β-cyclodextrine utilisée. Leur passage à travers la BHE est très faible (2% en moyenne). Contrairement aux β-cyclodextrines, ces nanoparticules ne permettent pas d'améliorer la délivrance de médicaments vers le cerveau<br>More than 95% of the molecules coming from the pharmacological research programs are unable to reach the cerebral parenchyma because of the presence of a barrier between the blood and the brain : the blood brain barrier (BBB). Many researches are devoted to develop new brain drug delivery strategies. We have studied the behaviour of molecular and nanoparticular cyclodextrins based systems and their ability to deliver drugs to the brain. In order to perform these studies, an in vitro BBB model developed in our laboratory was used. A preliminary study allowed us to evaluate the potential toxicity (loss of the BBB integrity) and the passage of the different cyclodextrins through the BBB. The toxicity of native cyclodextrins followed the order : α-> β-> γ-cyclodextrin. This result can be explained by the different efflux membrane components. The passage of cyclodextrins through the BBB, in physiologic conditions, had an average value of 20%. We have observed that the β-cyclodextrins increased the delivery of some P-glycoprotein substrates to the brain. Nanoparticles with an average size of 100 nm were synthesized from β-cyclodextrins and malodextrin. The toxicity of these nanoparticules depended of the β-cyclodextrin structure. Their passage through the BBB was very weak (2% on average). Contrary to β-cyclodextrins, the synthesized nanoparticleswere unable to improve the delivery of some drugs to the brain
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Jing, Jing. "Conception et évaluation de systèmes transporteurs de principes actifs hydrophobes à base de polysaccharides modifiés : vers de nouvelles approches pour la thérapie anti-cancéreuse." Phd thesis, Université de Grenoble, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00949208.
Full textAbstract:
L'acide hyaluronique est un polysaccharide fortement hydraté. Grâce à sa présence naturelle dans le corps humain et aux nombreuses possibilités de modifications chimiques de ce polysaccharide, l'acide hyaluronique est un bon candidat pour la conception de transporteurs de principes actifs. Dans cette thèse, nous avons synthétisé différents types de dérivés du HA en milieu aqueux. Ceux-ci comprennent les dérivés alkylés du HA, HA-cyclodextrine conjugués et des copolymères "hybrides" composés de HA et d'un copolymère thermosensible de l'éthylène glycol.Basé sur la capacité d'accueillir des molécules hydrophobes paclitaxel dans leurs hydrophobes "nanocavités", nous avons ensuite montré la formation de multicouches de polyélectrolytes de capsules à partir de ces dérivés du HA. L'insertion des molécules paclitaxel dans la paroi des capsules a été réalisée par pré-complexation avec les dérivés du HA en solution, et ensuite déposition ces PTX-polyélectrolytes avec le poly(L-lysine) selon la technique de couche par couche.Dans les deux cas, les capsules chargées de PTX ont été trouvés qu'elles permettent de réduire la viabilité et la prolifération des cellules cancéreuses. Ces multicouches ouvrent de nouvelles voies vers des applications en nanomédecine, comme systèmes transporteurs de médicaments hydrophobes. L'acide hyaluronique modifié par maleimide a été réagit avec poly(diethyleneglycolmethacrylate - oligoethyleneglycolmethacrylate (poly(DEGMA-co-OEGMA)) modifié par thiol afin d'obtenir le copolymère "hybrides" thermosensible. La valeur de la LCST de ce copolymère de HA est autour de 35 °C en déterminant par les mesures du point de trouble des solutions. Au-dessus de cette température, le HA-poly(DEGMA-co-OEGMA) conduit à la formation des nanogels avec la capacité d'encapsuler des molécules hydrophobes dans leur domaine hydrophobe.Les nanogels chargés en PTX ont montré une cytotoxicité plus élevée avec des cellules du cancer surexprimant le récepteur CD44. Ces résultats suggèrent que ces nanogels thermosensible pourraient s'avérer être des candidats intéressants pour la libration thérapeutique dans le traitement de cancer.
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Costa, Gouveia Joana. "Utilisation de nanoparticules pour le développement de nouvelles thérapies antituberculeuses." Thesis, Lille 2, 2017. http://www.theses.fr/2017LIL2S035/document.
Full textAbstract:
La tuberculose (TB) est un problème de santé mondiale majeur à l’origine de 10.4 millions de nouveaux cas et 1.8 millions de morts en 2015 selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Cette maladie est causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis (Mtb) qui infecte principalement les poumons et se transmet par l'inhalation d’aérosols contaminés.Le traitement de TB nécessite la prise quotidienne d’antibiotiques pendant 6 mois, dont une mauvaise utilisation peut être à l’origine de l’apparition de souches Mtb multi-résistantes.La nouvelle stratégie de l’OMS, “End TB”, vise à réduire de 90% l’incidence de TB d'ici 2035. Pour y parvenir, il est important de définir de nouvelles approches pour réduire la durée et la toxicité des traitements et améliorer leur efficacité vis-à-vis des bactéries actives et latentes.L’approche abordée lors de ma thèse vise à utiliser des nanoparticules (NP) pour développer de nouvelles thérapies anti-TB. La bibliographie sur le sujet montre que cela pourrait être une stratégie prometteuse. Nous avons par conséquent étudié quatre applications potentielles des NP:1-Vectorisation des médicaments pour les administrer au niveau pulmonaire. L’éthionamide (ETH) est un antibiotique utilisé pour le traitement de TB avec des effets secondaires indésirables. L’ETH est une «pro-drogue» qui nécessite une activation par une monooxygenase bactérienne, dont l’efficacité peut être elle-même augmentée par des molécules chimiques appelées “booster”. Nous avons étudié l’effet de l’ETH et de booster co-encapsulés dans des NP de poly-β-cyclodextrine (pCD) pour le traitement de TB. Nous avons d’abord évalué leur efficacité in vitro sur la croissance extracellulaire et intracellulaire (dans les macrophages) de Mtb grâce à l'utilisation d'un système automatisé de microscopie confocale à haut contenu. Dans les deux essais, nous avons constaté que les médicaments conservaient leur activité après encapsulation et que les NP n'étaient pas cytotoxiques. L’efficacité de ces NP a ensuite été étudiée in vivo chez des souris infectées avec Mtb. La suspension de NP a été délivrée sous forme d’aérosols directement dans les poumons par voie endotrachéale à l’aide d’un Microsprayer Aerosolizer. Une réduction significative de la charge bactérienne dans les poumons de 3 log a été observée après 6 administrations de doses inférieures à celles thérapeutiques.2-Amélioration de la solubilité et biodisponibilité des antibiotiques. La Clofazimine (CLZ) est un antibiotique utilisé dans le traitement de la lèpre et pourrait être, au regard de son efficacité in vitro sur les souches de Mtb multi-résistantes, un candidat potentiel pour celui de TB. La CLZ est extrêmement lipophile, gênant ainsi sa solubilité. Dans notre étude, son encapsulation dans des particules de silice nanoporeuses a stabilisé l'état amorphe de la CLZ et a augmenté radicalement sa solubilité. Après encapsulation ou solubilisation dans le DMSO, la CLZ a d’autre part montré une activité antibactérienne similaire sur Mtb.3-Stabilisation des antibiotiques. La Vancomycine (VAN) est utilisée pour des applications cliniques comme alternative de la pénicilline dans le traitement de Staphylococcus aureus et pourrait être utilisée pour celui de TB. Alors que la VAN présente une faible stabilité dans les milieux biologiques, nous avons montré que l'encapsulation de cet antibiotique à l'intérieur de NP à base de PLGA a amélioré son efficacité tant sur les bactéries Mtb extracellulaires qu’intracellulaires.4-Activité antimycobacterial Intrinsèque de NP. Différentes NP (60 pCD, 1 NanoMOF et 1 NP en argent) ont été évaluées in vitro. Aucune n'a présenté d'activité antituberculeuse intrinsèque prometteuse.En conclusion et au regard des options thérapeutiques limitées pour combattre les souches résistantes et de la rareté de solutions innovantes dans le pipeline de découverte de médicament, ces travaux ont montré que les NP pouvaient constituer une approche anti-TB originale<br>Tuberculosis (TB) is a major problem of global health, responsible for 10.4 million new cases and 1.8 million deaths in 2015 according to the World Health Organization (WHO). This disease is caused by inhalation of small aerosol droplets containing Mycobacterium tuberculosis (Mtb), and lungs are usually the major site of infection.TB can usually be treated with a daily six months course of standard, or first-line, anti-TB drugs. If first-line drugs are misused, the onset of multidrug-resistant Mtb can occur.The new WHO global public health strategy “End TB” aims at the reduction of TB incidence 90% by 2035. To reach these ambitious targets, new approaches are urgently needed to get a faster, less harmful and more-efficient treatment for active and latent TB.My thesis focused on the use of nanoparticles (NPs) to develop new anti-TB therapies. Our review of the literature showed that it could be a promising approach. Here, we investigated four potential uses of the NPs.1- Nanocarrier for pulmonary delivery of drugs. Ethionamide (ETH) is a second line antibiotic with high toxicity and several adverse side effects. ETH is a prodrug that requires bioactivation by a bacterial monooxygenase, which can be enhanced by chemical molecules named “boosters”. We investigated the simultaneous delivery of ETH and boosters coencapsulated in biodegradable poly-β-cyclodextrin (pCD) based NPs by the pulmonary route for the treatment of TB. First, we evaluated the in vitro efficacy of the designed formulations on Mtb extracellular growth and intracellular growth inside macrophages using an automated confocal high-content microscopy system. And we found for both assays that the drugs maintained their activity after encapsulation and the pCD were not cytotoxic. Given these promising results, their efficacy was then tested in vivo. The NPs suspension, administered directly into mouse lungs by endotracheal way using a Microsprayer® aerosolizer, was proved to be well-tolerated and led to a 3-log decrease of the pulmonary mycobacterial load after 6 administrations and using lower doses than the therapeutic ones.2- Enhancement of the solubility and the bioavailability of antibiotics. Clofazimine (CLZ) is an antibiotic usually used in a combination therapy for the treatment of leprosy and could be a potential candidate for the treatment of TB because of its in vitro efficacy on resistant Mtb strains. CLZ is extremely lipophilic and has important solubility problem. In our study, its encapsulation in nanoporous silica particles stabilized the amorphous state of CLZ and dramatically increased the drug solubility. On the other hand, CLZ encapsulated in nanoporous silica particles or efficiently dissolved in DMSO showed a similar antibacterial activity on Mtb, validating the assessment of solubility of CLZ by encapsulation.3- Improvement of the antibiotic stabilization. Vancomycin (VAN) is used for clinical applications for nearly 50 years as a penicillin alternative to treat penicillinase-producing strains of Staphylococcus aureus. VAN can be used for TB treatment as a repurpose. While VAN presented low stability in biological media at 37°C, we showed that the encapsulation of this antibiotic inside PLGA-based NPs enhanced its efficacy both on extracellular and intracellular bacteria.4- Intrinsic antimycobacterial activity of NPs. Different NPs (60 pCD, 1 NanoMOF, and 1 silver NP) were tested in vitro but none presented promising intrinsic antitubercular activity. However some pCD were slightly active in vitro on extracellular Mtb but cytotoxic.In conclusion, these works demonstrated that nanoparticles can provide a novel anti-TB approach regarding the limited therapeutic options to fight drug-resistant Mtb and the scarcity of novel antituberculosis drugs in the drug discovery pipeline
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Boisselier, Julie. "Mise en œuvre d’un système de confinement et de délivrance moléculaire pour la production in situ de glucose au sein d’un hydrogel conçu pour l'ingénierie tissulaire." Thesis, Cergy-Pontoise, 2016. http://www.theses.fr/2016CERG0830/document.
Full textAbstract:
En ingénierie tissulaire, la survie in vivo de cellules souches implantées au sein d’un biomatériau est limitée par les conditions d’un environnement ischémique qui se caractérise par un déficit en oxygène et en nutriments. Récemment, dans le cadre d’un projet de recherche dédié au développement d’un hydrogel composite à base de fibrine, biomatériau conçu pour améliorer la survie de cellules souches post-implantation, il a été mis en évidence la nécessité de contrôler dans le temps et l’espace la disponibilité du glucose au sein de ce matériau. Cet apport in situ de glucose est réalisé par dégradation contrôlée de l’amidon, un polymère de glucose. Cette production est assurée par action enzymatique d’un catalyseur spécifique de l’hydrolyse de l’amidon, l’amyloglucosidase (AMG).Toutefois, il convient de maitriser différents paramètres tels que la fuite de l’AMG en dehors de l’hydrogel ou encore sa perte d’activité au cours du temps. Dans ce contexte, l’encapsulation de l’AMG dans des nanoparticules d’un polymère biodégradable et biocompatible, ici l’acide poly(lactique-co-glycolique) (PLGA), devrait permettre le contrôle des paramètres susmentionnés.Des nanoparticules de type core-shell contenant l’AMG (NPe) ont été synthétisés par l’adaptation d’un protocole de double émulsion (water-oil-water). Différentes méthodes ont été développées pour déterminer les propriétés physico-chimiques et biochimiques des nanoparticules produites. Le protocole de synthèse a été optimisé afin de produire des nanoparticules reproductibles et stériles utilisables dans des hydrogels implantables in vivo.Le cahier des charges de l’hydrogel enrichi en amidon et en NPe impose un apport continu du glucose pendant 1 mois. La stabilité des nanoparticules a été étudiée en solution et dans les hydrogels. La production de glucose grâce à ces NPe a été investiguée en solution et en hydrogel mettant en avant l’intérêt de ces nanoparticules au sein du dispositif<br>In tissue engineering, the in vivo survival of stem cells located within a biomaterial is limited by an ischemic environment characterized by a low supply of oxygen and nutrients. Recent studies on fibrin based hydrogels (designed to improve stem cells survival after implantation) have highlighted the need to control the spatiotemporal availability of glucose within a biomaterial scaffold. Glucose release occurs through the degradation of starch, a glucose polymer, at a rate controlled by the action of the enzyme amyloglucosidase (AMG), a specific catalyst for the hydrolysis of starch.In order to eventually be of clinical impact, critical parameters must be tuned, such as the AMG leakage outside the hydrogel and its loss of activity over time. In this context, AMG encapsulation within nanoparticles of a biodegradable and biocompatible polymer, here poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA), is a promising means toward controlling the above parameters.The AMG-containing core-shell type nanoparticles (NPe) were synthesized by an adaptation of the double emulsion technique (water-oil-water). Different methods have been developed to determine the physicochemical and biochemical properties of the resulting nanoparticles. The synthesis was optimized to produce sterile and reproducible nanoparticles appropriate for in vivo implantable hydrogels.Nanoparticle stability and glucose release were investigated in solution and in hydrogels. A key specification of the hydrogel system, enriched in starch and NPe, is the continuous supply of glucose over 1 month. Glucose production was observed to meet this specification, highlighting the potential advantages of this approach
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Liu, Juan. "Nouveaux systèmes nanométriques et ph dépendant pour le transport de médicaments contre les phénomènes de résistances." Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM4072.
Full textAbstract:
La résistance aux médicaments constitue un obstacle majeur pour le traitement du cancer. Les systèmes nanoparticulaires de délivrance de médicaments (nanoparticule drug delivery system, NDDS) sont pressentis pour apporter un nouvel espoir dans le traitement du cancer afin de surmonter la résistance aux médicaments en délivrant spécifiquement l’agent anticancéreux dans la lésion tumorale par effet EPR. Cela aura pour effet d’augmenter la concentration locale en médicaments et par conséquent d’améliorer l'efficacité thérapeutique tout en épargnant les tissus sains afin d'éviter les effets secondaires liés à la thérapie. Dans la mesure où la tumeur a souvent un microenvironnement acide, nous souhaiterions en outre doter nos nanoparticules NDDS d’une sensibilité pH-dépendante afin de permettre une délivrance spécifique dans la tumeur. Au cours de cette thèse, nous avons élaboré différents NDDSs sensibles aux variations de pH en employant des stratégies différentes. Ces NDDSs peuvent spécifiquement libérer le médicament au niveau du tissu tumoral et dans les cellules elles-mêmes à des valeurs de pH acides. En augmentant la concentration intracellulaire de médicament, l'objectif de surmonter la résistance aux médicaments pourrait ainsi être atteint. La présente étude a permis de fournir de nouvelles connaissances sur la conception de nano-transporteurs pour surmonter la résistance multidrogue par l’élaboration de NDDS sensibles au pH et constitue donc un exemple illustrant parfaitement le fait que les progrès des nanotechnologies peuvent être avantageusement mis en œuvre pour développer de nouvelles perspectives thérapeutiques<br>Drug resistance presents a great hurdle to cancer treatment. Nanotechnology-based drug delivery systems (NDDSs) are widely expected to bring new hope for cancer therapy to overcome drug resistance by specifically delivering anticancer drugs to tumor lesions via the EPR effect, hence increasing local drug concentrations and consequently enhancing therapeutic efficacy, and at the same time, sparing healthy tissues to avoid side effects. As tumors often have an acidic microenvironment, we would like to further endow the NDDS with a pH-responsive drug releasing property for specific tumor targeting. In this thesis, we established different pH-responsive NDDSs by employing different strategies. These NDDSs could specifically control drug release at tumor tissues and within tumor cells in response to acidic pH. By increasing the intracellular drug concentration, the goal of circumventing drug resistance in cancer was achieved. The present study provides new insights into the design of nanocarriers to overcome drug resistance through pH-responsive drug delivery, and illustrates how advances in nanotechnology can be advantageously implemented to enhance therapeutic outcomes
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Aime, Ahissan. "Oligonucléotides amphiphiles et microARNs : mise en place de nanoplateformes à visée diagnostiques et therapeutiques." Thesis, Bordeaux 2, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR22028/document.
Full textAbstract:
De nombreuses études ont montré l'intérêt thérapeutique de molécules dérivant des microARN (inhibiteurs ou analogues) en cancérologie. Cependant avant d'espérer en faire de futurs médicaments, il est indispensable d'élaborer des systèmes permettant leur délivrance préférentielle dans les cellules cancéreuses. Dans ce travail, nous avons développé deux plateformes innovantes basées sur les microARN : la première utilise les propriétés optiques des quantum dots (QD) et est destinée à l'imagerie des microARN ; la seconde repose sur la sérum albumine humaine (SAH) et a une finalité de délivrance ciblée de microARN. La mise en place de ces plateformes a nécessité la synthèse d'une petite chimiothèque de bioconjugués lipidiques dérivés des microARN (inhibiteurs ou analogues), le but étant d'exploiter l'effet hydrophobe pour les fixer à la surface des QD (ancrage hydrophobe dans la paroi lipidique des QD) et de la SAH (interaction avec les sites de liaison aux acides gras). Dans les deux cas, différentes études incluant des caractérisations physico-chimiques (MET, DLS), des expériences in vitro (SPR) et in cellulo (microscopie de fluorescence, criblage fonctionnel, RTqPCR) ont montré la potentialité de ces nouvelles plateformes<br>Exploitation of gene-silencing is a very promising strategy in human therapeutics. Several engineered small non coding RNAs (inhibitors or mimics) are already in preclinical and clinical trials. However a key impediment to the wider success of these approaches remains the specific delivery of RNA-derived molecules into cancerous cells. This work aimed at developing two innovative microRNA-based plateforms : the first one relying on quantum dots (QD) is dedicated to microRNA imaging and the second one based on human serum albumin (HSA) represents a new targeted delivery system. The implementation of both plateforms required the synthesis of a small library of microRNA derived lipidic bioconjugates (inhibitors or mimics), the aim being to exploit the hydrophobic effect for their loading on QD (hydrophobic anchoring in the hydrophobic QD surface) and on HSA (interaction with fatty acid binding sites). In both cases, different studies including physico-chemical caracterizations (TEM, DLS), in vitro (SPR) and in cellulo experiments (fluorescence microscopy, functional screening, RTqPCR) demonstrated the great promises held by these new plateforms
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Baradari, Hiva. "Elaboration et fonctionnalisation thérapeutique de sphéroïdes phosphocalciques." Limoges, 2012. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/c45762a9-d727-43e1-be73-93a5568cf2cb/blobholder:0/2012LIMO4014.pdf.
Full textAbstract:
Les céramiques phosphocalciques, utilisées en chirurgie orthopédique en tant que substituts osseux, sont biocompatibles, bioactives, biorésorbables et osteoconductrices. L’intégration d’un réseau de pores dans ces substituts osseux accroit l’ostéointégration en favorisant l’invasion du support par les fluides biologiques et les cellules osseuses. Ces biocéramiques poreuses peuvent, après fonctionnalisation thérapeutique, être utilisées comme système de délivrance d’une molécule active (Drug Delivery System),. Le réseau de pores sert alors de réservoir au principe actif, permettant sa libération in situ et une réduction des effets secondaires par rapport à une administration par voie orale ou parentérale. L’objectif de ce travail est la réalisation et l’étude d’un système de délivrance constitué de sphéroïdes phosphocalciques poreux d’hydroxyapatite (HA) ou de phosphate tricalcique beta (β-TCP) fonctionnalisés par de l’ibuprofène, pour un traitement in situ de pathologies inflammatoires osseuses. Le chargement de l’ibuprofène est réalisé par imprégnation en solution. Afin d’étudier les mécanismes de l’adsorption, la localisation et la quantité de principe actif adsorbé, ainsi que les cinétiques de dissolution in vitro, plusieurs méthodes de caractérisation sont mises en oeuvre. Il est montré que le mécanisme d’adsorption est indépendant des caractéristiques physico-chimiques des sphéroïdes et des conditions d’imprégnation mais que la quantité adsorbée est fortement liée à la texture poreuse des sphéroïdes et à la nature du solvant d’imprégnation. Les essais de dissolution in vitro de l’ibuprofène dans un tampon phosphate à 37°C montrent que la libération de l’ibuprofène est rapide, indépendante de la composition chimique et des paramètres texturaux des grains, mais dépendante de la taille des sphéroïdes et de la répartition de l’ibuprofène sur les supports. Le relargage est plus rapide pour les grains de petite dimension et lorsque l’ibuprofène est adsorbé majoritairement sur la surface externe des sphéroïdes<br>Calcium phosphate ceramics used as bone defect filler materials are biocompatible, bioactive, bioresorbable and osteoconductor. The presence of an interconnected pore network inside these bioceramics favors the attachment of bone cells and circulation of biological fluids. After being functionalized by therapeutic agents, these porous bioceramics can also be used as drug carriers in Drug Delivery Systems (Drug Delivery System). Indeed, the pore network play the role of therapeutic agent reservoir, allowing an in situ drug release which can reduce drug administration side effects compared to oral or parenteral administration. The present work investigates the combination of calcium phosphate porous pellets with ibuprofen, an anti-inflammatory agent, for bone filling and treatment of inflammatory pathologies. Two calcium phosphate compositions, hydroxyapatite (HA) and beta tricalcium phosphate (β-TCP) were chosen to be formed by wet high shear granulation method and they were loaded by ibuprofen via impregnation. In order to study the drug adsorption mechanisms, its localisation, the pellets drug content and the in vitro drug dissolution kinetics, several characterisation methods were used. The obtained results showed that the adsorption mechanism of ibuprofen on the porous pellets is independent from their physicochemical properties and the impregnation parameters. However, the adsorbed amount of the drug depends strongly on the textural properties of the pellets and the impregnation solvent. The in vitro dissolution kinetics trials in a phosphate buffer at 37°C shows the independence of release kinetics from the pellets chemical composition and texture but it depends on the pellets size. Besides, the dissolution kinetics are influenced by the ibuprofen distribution on outer surface and inside the pores
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Liu, Juan. "Nouveaux systèmes nanométriques et ph dépendant pour le transport de médicaments contre les phénomènes de résistances." Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM4072.
Full textAbstract:
La résistance aux médicaments constitue un obstacle majeur pour le traitement du cancer. Les systèmes nanoparticulaires de délivrance de médicaments (nanoparticule drug delivery system, NDDS) sont pressentis pour apporter un nouvel espoir dans le traitement du cancer afin de surmonter la résistance aux médicaments en délivrant spécifiquement l’agent anticancéreux dans la lésion tumorale par effet EPR. Cela aura pour effet d’augmenter la concentration locale en médicaments et par conséquent d’améliorer l'efficacité thérapeutique tout en épargnant les tissus sains afin d'éviter les effets secondaires liés à la thérapie. Dans la mesure où la tumeur a souvent un microenvironnement acide, nous souhaiterions en outre doter nos nanoparticules NDDS d’une sensibilité pH-dépendante afin de permettre une délivrance spécifique dans la tumeur. Au cours de cette thèse, nous avons élaboré différents NDDSs sensibles aux variations de pH en employant des stratégies différentes. Ces NDDSs peuvent spécifiquement libérer le médicament au niveau du tissu tumoral et dans les cellules elles-mêmes à des valeurs de pH acides. En augmentant la concentration intracellulaire de médicament, l'objectif de surmonter la résistance aux médicaments pourrait ainsi être atteint. La présente étude a permis de fournir de nouvelles connaissances sur la conception de nano-transporteurs pour surmonter la résistance multidrogue par l’élaboration de NDDS sensibles au pH et constitue donc un exemple illustrant parfaitement le fait que les progrès des nanotechnologies peuvent être avantageusement mis en œuvre pour développer de nouvelles perspectives thérapeutiques<br>Drug resistance presents a great hurdle to cancer treatment. Nanotechnology-based drug delivery systems (NDDSs) are widely expected to bring new hope for cancer therapy to overcome drug resistance by specifically delivering anticancer drugs to tumor lesions via the EPR effect, hence increasing local drug concentrations and consequently enhancing therapeutic efficacy, and at the same time, sparing healthy tissues to avoid side effects. As tumors often have an acidic microenvironment, we would like to further endow the NDDS with a pH-responsive drug releasing property for specific tumor targeting. In this thesis, we established different pH-responsive NDDSs by employing different strategies. These NDDSs could specifically control drug release at tumor tissues and within tumor cells in response to acidic pH. By increasing the intracellular drug concentration, the goal of circumventing drug resistance in cancer was achieved. The present study provides new insights into the design of nanocarriers to overcome drug resistance through pH-responsive drug delivery, and illustrates how advances in nanotechnology can be advantageously implemented to enhance therapeutic outcomes
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Borovac, Tatiana. "Conception et validation d'un nouvel appareil de dissolution permettant l'étude des formes pharmaceutiques administrées en milieu clos Corrélations in vitro - in vivo." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077077.
Full textAbstract:
Les tests de dissolution sont incontournables lors de la mise au point de nouveaux médicaments comme les implants, les agents d'embolisation ou les patchs définis comme des formes administrées en milieu clos. Ce travail présente un nouvel appareil de dissolution, l'appareil en T, conçu dans le but d'étudier la libération in vitro de molécules actives chargées au sein de microsphères pour embolisation ou de dispositifs transdermiques. Sa configuration permet de se rapprocher des conditions de libération in vivo en mettant en jeu une zone de transport convective (transport sanguin) mais aussi diffusive (transport tissulaire). Dans une première partie bibliographique, les théories de la dissolution, les caractéristiques des principales formes administrées en milieu clos, les appareils de dissolution existants ainsi que le principe des corrélations in vitro- in vivo sont développées. La seconde partie expose l'ensemble des travaux expérimentaux. Après avoir présenté la conception et le fonctionnement de l'appareil en T, différentes microsphères pour embolisation (microsphères de trisacryl chargées en indométacine et microsphères de poly(vinyl alcool) chargées en Ibuprofène) ont été étudiées dans le but de valider l'utilisation de l'appareil en T. Des données de pharmacocinétique obtenus après embolisation chez la brebis ont permis d'établir une corrélation in vitro - in vivo. L'utilisation de l'appareil en T pour l'étude de patchs à la nicotine a été introduite. Enfin, la configuration et le fonctionnement d'un prototype industriel de l'appareil ont été évalués. Ces travaux ont montré les performances de l'appareil en T en tant qu'appareil de dissolution de développement<br>Dissolution tests are essential during the development of new medicines as implants, occlusion agents and patches defined as pharmaceutical forms administered in "enclosed area". This work presents a new dissolution device, the T apparatus, designed to study the in vitro release of active drugs loaded in microspheres for embolization or in patches. Its shape allows to mimic the in vivo hydrodynamic conditions with an area of convective transport (blood transport) and an area of diffusive transport (tissular transport). The first bibliographie part présents the dissolution theories, the pharmaceutical forms administered in "enclosed area", the dissolution tests existing and the principles of in vitro- in vivo correlations. The second part consists of the expérimental works. After the presentation of the design and the operation of the T apparatus, various microspheres for embolization (indomethacin-loaded trisacryl microspheres and ibuprofen-loaded poly(vinyl alcohol) microspheres) were studied to validate the use of the device. Pharmacokinetic data obtained after embolization in sheep allowed to define an in vitro- in vivo correlation. The use of the apparatus for the study of transdermal nicotine patches was introduced. Finally, the design and the operation of a prototype of the T apparatus were evaluated with the microspheres and the patches. The results shown that the T apparatus is a new promising dissolution test for the pharmaceutical development
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Piffoux, Max. "Approches interdisciplinaires du domaine des vésicules extracellulaires : nouvelles méthodes et outils pour le transfert en clinique en médecine régénérative et délivrance de médicaments." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC243.
Full textAbstract:
Les vésicules extracellulaires sont des nano-vésicules (100nm) comprenant les exosomes, microvesicules et corps apoptotiques, sécrétées par toutes les cellules de l’organisme. Elles ont des rôles physiologiques et physiopathologiques dans l’hémostase, l’inflammation, la transmission d’information et de molécules biologiques, les métastases, ou la régénération tissulaire. Par exemple, des vésicules issues de cellules souches mésenchymateuses ont le même effet que leur cellule mère dans la régénération du myocarde infarci, mais ont beaucoup d’avantages par rapport à ces dernières : possibilité de les conserver au congélateur, peu immunogènes, ne provoquant pas d’embolies, pas de risque de différentiation anarchique, etc. Toutefois, l’utilisation en clinique de ces vésicules reste difficile pour des raisons pratiques : très faible production par les cellules, difficulté à les caractériser, méthodes de chargement avec des agents thérapeutique peu reproductible, méthodes d’imagerie ou de d’ingénierie peu efficientes, etc. Nous avons développé des méthodes pour répondre à ces défis, croisant la biologie, la pharmacie et la physique, et avons pu découvrir que certaines de ces techniques pouvaient être utilisées dans d’autres domaines et pour d’autres indications. En pratique, pour répondre au problème de la caractérisation des vésicules, nous avons proposé une nouvelle méthode d’imagerie utilisant le microscope électronique en cellule liquide « in situ » pour observer des vésicules dans leur milieu liquide en temps réel, et peut être utilisé pour observer d’autres matériaux et phénomènes comme les liposomes ou des processus biologiques. Nous avons proposé une nouvelle méthode de chargement des vésicules avec des molécules thérapeutiques en les fusionnant avec des liposomes, permettant la délivrance d’agents de chimiothérapie plus efficacement que des liposomes. La méthode de production des vésicules à grand rendement a nécessité 3 d’itérations successives, toutes basées sur le même concept de vésiculation induite par une contrainte mécanique, et a abouti à une méthode efficace, scalable, et conformes aux standards de production pharmaceutique. La protéomique de ces vésicules montre des expressions de protéines plus proche d’un sous type de vésicule issues de la membrane plasmique appelées microvésicules. Les vésicules issues de cette méthode ont été testées in vitro avec succès, induisent un phénotype régénératif dans des modèles cicatrisation de fistule cutanéo-digestives et des modèles murins d’insuffisance cardiaque chronique. D’autres études sur les vésicules produites par cette méthode sont en cours sur la régénération osseuse, articulaire et cérébrale, ou la délivrance de médicaments et sur l’inhibition du phénomène métastatique en cancérologie. Nous commençons aujourd’hui à défricher le transfert de ces vésicules en clinique par le biais de productions en conditions pharmaceutiques dites et de la mise en place d’une start-up<br>Extracellular Vesicles, encompassing exosomes, microvesicles, apoptotic bodies are nanosized vesicles secreted by most cells of the organism, that demonstrated physiologic and physio-pathologic roles in various processes like hemostasis, metastasis, information transfer through biological macromolecules or more recently in inflammation resolution in regenerative medicine. Therapeutic use of these EVs, in particular as drug delivery systems or as a regeneration triggering agent is of a major interest, for example the use Mesenchymal Stem Cells derived EVs after myocardial infarction or stroke. EV recapitulate their parental cell effect and benefit from unique opportunities like off the shelf availability, low immunogenicity and no anarchic differentiation or pulmonary embolism. However, major obstacles are still to be faced in the field, like the EV drug loading, engineering, targeting, characterization, delivery method and GMP high yield production toward clinical translation. We developed new methods to respond to these needs at the crossroad of biology, physics, pharmacy and medicine, and discovered meanwhile that some of these techniques can be used in other fields and indications. As an example, a new liquid cell transmission electron microscopy labeling method was used to investigate live in situ at the nanoscale level EVs behavior, and can be used for other “soft” materials like liposomes or biology processes. The PEG induced liposome/EV fusion method was designed to produce biological/synthetic hybrids with engineered membrane properties and drug loading. A first response to the production problem was made designing a microfluidic chip allowing shear stress application to trigger EV production. The concept of shear stress triggered EV release was also used in the design of 2nd generation system for high yield, scalable and compliant with Good Manufacturing Practice, EV production method that uses a controlled shear stress to induce EV secretion. These EVs were tested in regenerative medicine models of fistula healing and chronic heart insufficiency confirming the interest of a new local delivery method using thermosensitive gels and their potency compared to parental cells. Our team is now exploring the scale-up, immunogenicity, and stability of these EVs and benchmarking their cost/efficiency in various models to pave the way toward the democratization of EV-based regenerative medicine through a company/platform creation
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Hadef-Djebaili, Imane. "Microparticules préparées par transacylation entre sérumalbumine humaine et polysaccharides estérifiés : Approche physicochimique, structurelle et fonctionnelle." Thesis, Reims, 2015. http://www.theses.fr/2015REIMP202.
Full textAbstract:
Au laboratoire, une méthode originale d'encapsulation par transacylation entre l'alginate de propylène-glycol (PGA) et une protéine a été mise au point. Cette méthode est basée sur la création de liaisons amides entre les fonctions amines libres de la protéine et les groupes esters du PGA dans une phase aqueuse émulsionnée (E/H) après alcalinisation. Les microparticules obtenues, stables, biocompatibles et biodégradables, sont potentiellement intéressantes pour la délivrance de substances actives en thérapeutique ou en cosmétique.Le premier objectif de ce travail est d'étudier l'influence des propriétés physicochimiques des deux biopolymères (protéine et PGA) et de leurs solutions, ainsi que l'effet des paramètres de préparation sur la réaction de transacylation et sur les propriétés des microparticules obtenues. Pour cela, la sérumalbumine humaine (HSA) a servi de protéine modèle et les microparticules ont été préparées dans différentes conditions physicochimiques puis caractérisées. Différents liens ont été établis entre les propriétés physicochimiques des solutions initiales des deux polymères et les propriétés fonctionnelles des microparticules obtenues.Le deuxième objectif est de remplacer le PGA, seul polysaccharide utilisable jusqu'à présent pour la microencapsulation par transacylation, par d'autres polysaccharides naturels, dans la préparation de microparticules. Etant donné ses propriétés intrinsèques limitantes, le remplacement du PGA par d'autres esters polysaccharidiques parait avantageux dans le domaine d'application des microparticules.Dans ce travail, le PGA a été remplacé par une série d'esters semi-synthétiques d'alginate puis par d'autres polysaccharides estérifiés naturels (pectines) ou semi-synthétiques (esters polypectiques et esters de l'acide hyaluronique). Les conditions optimales pour l'utilisation de chaque ester ont été alors déterminées<br>In our laboratory, an original method of microencapsulation was developed, based on the use of a transacylation reaction, creating covalent bonds between proteins and propylene glycol alginate (PGA). The covalent bonds are created after alkalization of the aqueous phase of a W/O emulsion, without using bifunctional crosslinking reagent.The resulting microparticles, which are stable, biocompatible and biodegradable, have potential applications for the delivery of active compounds for therapeutics or cosmetics.The first aim of this work is to study the influence of the physicochemical properties of the two polymers (protein and PGA) and of their solutions, as well as the effect of the preparation parameters on the transacylation reaction and on microparticle characteristics. For this purpose, human serum albumin (HSA) was picked as a model protein and microparticles were prepared using several physicochemical conditions then characterized. Several relationships were established between the physicochemical properties of the initial solutions of the two polymers and the functional properties of the resulting microparticles.The second purpose is to replace the PGA, only polysaccharide used for microencapsulation by transacylation so far, by other natural polysaccharides in the preparation of microparticles. Given its limiting intrinsic properties, the replacement of PGA by other polysaccharidic esters seems advantageous in the field of microparticle applications.In this work, the PGA was successfully replaced by a series of semisynthetic alginate esters, and then by other polysaccharidic esters, either natural esters (pectin) or semisynthetic esters (polypectate esters and hyaluronate esters). The optimal conditions for the use of each ester were then determined
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Pourbaghi, Masouleh Milad. "Development of lipid nanocapsules for antiangiogenic treatment of glioblastoma and evaluation of their potential for nose-to-brain drug delivery." Thesis, Angers, 2018. http://www.theses.fr/2018ANGE0037.
Full textAbstract:
Le glioblastome (GB), tumeur primitive du cerveau, la plus agressive, et la plus fréquente chez l’adulte, présente une prolifération vasculaire importante. Des agents thérapeutiques innovants ciblant à la fois l'angiogenèse et les cellules tumorales sont recherchés, ainsi que des systèmes pour augmenter leur délivrance dans la tumeur cérébrale. Un de ces agents est le sorafénib (SFN), un inhibiteur de tyrosine kinase. Sa mauvaise solubilité aqueuse et ses effets secondaires indésirables limitent son utilisation. Le premier objectif de cette thèse était d'encapsuler cet agent dans des nanocapsules lipidiques (NCL) pour contrer ces inconvénients. Nous avons développé des NCL avec une haute efficacité d'encapsulation du SFN qui inhibaient in vitro l'angiogenèse et la viabilité de la lignée de GB humain U87MG. La délivrance intratumorale de SFN-NCL chez des souris porteuses d’une tumeur intracérébrale U87MG induit une normalisation vasculaire tumorale précoce qui pourrait améliorer l'efficacité de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Le second objectif était de définir si la délivrance intranasale de NCL pouvait constituer une voie non-invasive alternative. Nous avons étudié via le transfert d'énergie par résonance de type Förster, le devenir des NCL chargées d’un fluorochrome à travers des monocouches de cellules Calu-3, un modèle de l'épithélium nasal. L'utilisation de NCL augmente le passage du fluorochrome à travers les cellules Calu-3, mais les particules sont rapidement dégradées après leur capture. Ces données mettent en évidence que les NCL sont appropriées pour la délivrance locale du SFN mais doivent être modifiées pour une délivrance intranasale<br>Glioblastoma (GB), the most aggressive, and the most frequent primary tumor of the brain in adults, present a prominent vascular proliferation. Innovative therapeutic agents targeting both angiogenesis and tumor cells are urgently required, along with competent systems for their delivery to the brain tumor. One such agent is sorafenib (SFN), a tyrosine kinase inhibitor. However, poor aqueoussolubility and undesirable side effects limit its clinical application. The first objective of this thesis was to encapsulate this drug inside lipid nanocapsules(LNCs) to overcome these drawbacks. We developed LNCs with a high SFN encapsulation efficiency (>90%) that inhibited in vitro angiogenesis and the viability of the human U87MG GB cell line. Intratumoral delivery of SFN-LNCs in mice bearing intracerebral U87MG tumors induced early tumor vascular normalization which could be used to improve the efficacy of chemotherapy and radiotherapy in the treatment of GB. The second objective was to define whether intranasal delivery of LNCs could be an alternative non-invasive route. In this regard, we investigated through Förster resonance energy transfer, the fate of dye-loaded LNCs across Calu-3 cell monolayers, a model of the nasal mucosa. We showed that employment of LNCs dramatically increased the delivery of the dye acrossCalu-3 cell monolayer but they were rapidly degraded after their uptake. These data highlight that LNCs are suitable nanocarriers for the local delivery of SFN but must be redesigned for enhancing their nose-to-brain delivery
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Le, Minh Quan. "Research on nanodelivery systems for nasal vaccine." Thesis, Lille 2, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S020/document.
Full textAbstract:
L'administration nasale a un grand avantage pour stimuler l'immunité protectrice locale et systémique. Cependant, des systèmes d'administration et des adjuvants sont souvent nécessaires pour améliorer l'efficacité du vaccin intranasal. Nous avons appliqué la technologie des nanoparticules en tant que système universel de délivrance de vaccins contre la grippe dans le projet européen FP7 appelé UniVacFlu.Nous avons évalué différentes nanoparticules (NP) pour rechercher le meilleur nanovecteur. Pour cela, nous avons comparé 5 types de nanoparticules avec différentes charges de surface (anioniques ou cationiques) et diverses compositions internes comme vecteurs potentiels: des liposomes cationiques ou anioniques, des NP de PLGA cationique ou anionique (poly acide lactique co-glycolique) et une NP cationique composée de maltodextrine fonctionnalisée par un agent cationisant avec un coeur de lipides anioniques (NPL). Nous avons d'abord quantifié leur temps de résidence nasale après l'administration nasale chez la souris en utilisant l'imagerie in vivo et les NPL ont montré le plus long temps de résidence. L'endocytose in vitro sur des cellules muqueuses (cellules épithéliales des voies respiratoires, macrophages et cellules dendritiques) en utilisant des nanoparticules marquées a été réalisée par cytométrie de flux et microscopie confocale. Parmi les 5 nanoparticules, les NPL ont été majoritairement captées par 3 lignées cellulaires différentes représentatives d’un épithélium respiratoire et les mécanismes d'endocytose ont été caractérisés. Afin d’évaluer le meilleur vecteur en tant que véhicules, le chargement d'antigènes et la délivrance intracellulaire ont été évalués dans des cellules de la muqueuse des voies respiratoires (cellules épithéliales des voies aériennes, macrophages et cellules dendritiques) par cytométrie de flux. Nous montrons que les NPL sont les meilleurs candidats capables de délivrer la plus grande quantité de protéines dans les cellules. Pris ensemble, notre étude a révélé que parmi 5 nanoparticules, la NPL était le meilleur nanovecteur en termes de temps de résidence nasale, d'endocytose par les cellules et de délivrance de protéines dans l'épithélium des voies respiratoires. Les NPL ont donc été sélectionnées comme nanovecteurs pour le projet UniVac Flu.Les antigènes de la grippe CTA1-3M2e-DD et HA ont été formulés avec les NPL. Le CTA1-3M2e-DD est un antigène chimérique adjuvanté et ciblé. Il est composé de la sous-unité A1 de la toxine du choléra et un épitope conservé du virus grippal A (M2e), ainsi que le dimère de l'analogue synthétique de la protéine A de Staphylococcus aureus (DD) utilisé comme agent de ciblage des lyphocytes B. Pour améliorer l'effet antigénique, l’HA recombinant de H1N1 a été combinée avec CTA1-3M2e-DD. Ces formulations ont été évaluées chez la souris par le consortium UniVacFlu. Les résultats ont montré que CTA1-3M2e-DD et HA chargé dans les NPL formeraient un vaccin intranasal prometteur contre la grippe. Ce travail de thèse montre que les NPL sont des nanovecteurs d’intérêt pour le vaccin nasal<br>Nasal administration has great advantage for stimulating the immune system, such as stimulating local and systemic protective immunity. However, delivery systems and adjuvants are often necessary to improve the efficacy of the intranasal vaccine. We applied nanoparticle technology to deliver a universal influenza vaccine via the nasal route in a European FP7 project called UniVacFlu.We evaluated different nanoparticles to search the best nanocarrier for an intranasal vaccine. Here we compared 5 types of nanoparticles with different surface charges (anionic or cationic) and various inner compositions as potential vectors: cationic and anionic liposomes, cationic and anionic PLGA (Poly Lactic co-Glycolic Acid) nanoparticles and zwitterionic maltodextrin nanoparticles (cationic surface with an anionic lipid core: NPL). We first quantified their nasal residence time after nasal administration in mice using in vivo live imaging and NPL showed the longest residence time. In vitro endocytosis on mucosal cells (airway epithelial cells, macrophages and dendritic cells) using labeled nanoparticles were performed by flow cytometry and confocal microscopy. Among the 5 nanoparticles, NPL were taken up to the greatest extent by the 3 different cell lines and the endocytosis mechanisms of NPL were characterized. In order to compare different nanoparticles as vaccine carriers, antigen loading and cell delivery were evaluated. In this study, we compared the loading and delivery of labeling ovalbumin with airway mucosa cells (airway epithelial cells, macrophages and dendritic cells) by flow cytometry. Our data showed that NPL were the best candidate that can payload with highest amount of protein and eventually the most efficient cellular protein delivery capacity. Taken together, our study revealed that among 5 nanoparticles, NPL were the best nanocarrier that own longer nasal residence time, efficiently uptake and deliver protein into airway epithelium. NPL were then selected as nanocarrier for the UniVac Flu project.The flu antigens CTA1-3M2e-DD and HA were formulated with NPL. The CTA1-3M2e-DD is an adjuvanted antigen composed of the A1 subunit of cholera toxin and a conserved epitope of influenza A virus (M2e), as well as the dimer of the synthetic analogue of Staphylococcus aureus protein A (DD) used to target B cells. To improve antigenic effect, recombinant HA from H1N1 was combined with CTA1-3M2e-DD. These formulations were evaluated in mice by the UniVacFlu consortium. We observed that CTA1-3M2e-DD and HA loaded into NPL could be a promising universal intranasal influenza vaccine
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Al, Yaman Khaled. "Nouvelle génération de bolaamphiphiles pour la libération prolongée de principes actifs : conception, synthèse et validation de preuve de concept." Electronic Thesis or Diss., Bordeaux, 2025. http://www.theses.fr/2025BORD0057.
Full textAbstract:
L'efficacité des liposomes en tant que nanovecteurs est grandement compromise par leurs problèmes de stabilité. L'objectif de ce travail est de développer des liposomes à libération prolongée de nouvelle génération pour une diffusion passive des principes actif. L'utilisation de bolaamphiphiles en tant qu'éléments de formulation peut offrir des perspectives intéressantes pour la conception de liposomes stables: les bolasomes. Cependant, l'une des principales limitations des molécules de type bola est leur propension à former des membranes planes non adaptées à la délivrance de principes actifs.Le manuscrit actuel décrit la conception et la synthèse d'une nouvelle classe de bolaamphiphiles destinés à être utilisés seuls ou en mélange avec des phospholipides naturels, dans le but former des bolasomes à propriétés de libération modifiées. La structure chimique des bolas nouvellement conçus est basée sur deux phospholipides naturels. Cependant, contrairement aux dérivés bola décrits dans la littérature, une modification structurale clé a été intégrée: les deux phospholipides naturels sont reliés par un groupe polaire au niveau de leur partie lipidique. Les simulations de dynamique moléculaire de ces molécules ont mis en évidence le rôle clé du lien polaire dans la génération de deux conformations extrêmes: une conformation étendue et une conformation repliée. Alors que le conformère étendu contribue à la rigidité des membranes, le conformère replié stabilise la courbure des bolasomes. Les données préliminaires ont montré la capacité de ces bolaamphiphiles synthétiques à générer des nanoparticules sphériques, indépendamment de l'ajout de tout excipient, lorsqu'ils sont formulés seuls ou mélangés avec des phospholipides classiques. Les bolasomes nouvellement obtenus ont été caractérisés par calorimétrie différentielle à balayage, diffusion dynamique de la lumière, microscopie électronique en transmission, chromatographie par exclusion de taille, fluorimétrie et dynamique moléculaire à grande échelle.Parmi la chimiothèque de bolalipides synthétisés, l'un d'eux a démontré qu'il pouvait générer des bolasomes capables de libérer des molécules hydrophiles de façon soutenue. Cette preuve de concept ouvre la voie à une nouvelle génération de systèmes de délivrance à libération modifiée pour des applications thérapeutiques dans le traitement des cancers ou de maladies chroniques<br>The efficiency of liposomes as nanocarriers has been drastically compromised by their stability issues. Targeting passive diffusion of therapeutics from liposomes is the current focus for identifying next-generation long-acting delivery systems. Drug delivery using bolaamphiphiles as key formulation components can reveal interesting for the design of stable nanocarriers. However, one of the major limitations is the propensity of the bola molecules to deliver planar membranes that are devoid of any drug delivery properties.The present manuscript describes the design and synthesis of a novel class of bolaamphiphiles to be used in a formulation recipe, in mixture with natural phospholipids, with the aim of controlling the drug release properties from the resultant liposomes. The chemical pattern of the newly designed bolas is built on two natural phospholipids. However, contrary to the bola derivatives previously reported in literature, a key structural modification was incorporated: the two natural phospholipids are linked through a polar moiety. Molecular dynamic simulations of these systems highlighted the key role of the polar linker in the generation of two extreme conformations: an extended and a bent one. While the extended conformer contributes to the membranes' rigidity, the bent conformer stabilizes the high curvature of the induced bolasomes. The preliminary data showed the ability of this synthetic bolaamphiphiles to induce spherical nanoparticles independently of the addition of any excipients, when formulated alone or mixed with classical phospholipids. The newly synthesized bola vesicles were characterized by differential scanning calorimetry, dynamic light scattering, transmission electron microscopy, size exclusion chromatography, fluorimetry, and coarse-grained molecular dynamics.Through the library of the synthesized bolalipids, one bola derivative was identified to promote a sustained-release profile of the incorporated hydrophilic cargo. This opens the way for a new strategy to tackle long-term drug delivery systems to be used in clinics for treating chronic diseases and in cancer therapy
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Yilmaz, Zeynep. "Polyphosphoesters for the design of organic and inorganic drug delivery systems." Thesis, Angers, 2015. http://www.theses.fr/2015ANGE0055.
Full textAbstract:
Les polymères présentant des liens phosphoesters dans leur squelette sont biodégradables et constituent une classe émergente de nouveaux biomatériaux, utiles notamment dans le domaine de la délivrance de médicaments. La pentavalence du phosphore offre de nombreuses possibilités d’en varier la structure ce qui permet d’envisager une gamme diversifiée de propriétés pour ces matériaux.Cette thèse envisage la synthèse et l’utilisation de nouveaux copolymères biséquencés de polyoxyde d’éthylène et de polyphosphotriester portant des insaturations pendantes comme plateforme pour l’élaboration de systèmes de délivrance avancés. D’une part, l’auto-assemblage en milieu aqueux de copolymères amphiphiles porteurs de groupes butènyles permet l’obtention de micelles à coeur réticulé dans lesquelles la doxorubicine peut être incorporée par imprégnation. Ces nanovecteurs micellaires montrent une stabilité et un taux d’encapsulation supérieurs aux systèmes non réticulés correspondants.D’autre part, des copolymères porteurs de groupes alcynyl ou allyl pendants sont convertis en copolymères doublement hydrophiles capables de complexer le calcium. Utilisés comme agent structurant pour la formation de particules de carbonate de calcium, ceux-ci permettent d’en réduire la taille et son hétérogénéité de façon remarquable. Le recours à un procédé utilisant le dioxyde de carbone à l’état supercritique conduit ainsi à des particules de 1.5μm.Enfin, l’ajout de lysozyme à ce procédé permet son encapsulation dans les particules de CaCO3, en préservant l’activité de cette protéine plus efficacement que le procédé conventionnel recourant à l’acide hyaluronique<br>Polymers with repeating phosphoester linkages in the backbone are biodegradable and emerged as a promising class of novel biomaterials, especially in the field of drug delivery systems. The pentavalency of the phosphorus atom offers a large diversity of structures and as a consequence a wide range of properties for these materials.The thesis focused on the synthesis of novel well-defined diblock copolymers made of one hydrophilic polyethylene oxide (PEO) block and one polyphosphotriester (PPE) block bearing unsaturations as side-group, as a platform for the design of advanced drug delivery systems.Firstly, novel alkenyl PEO-b-PPE amphiphilic copolymers were self-assembled in water, taking profit of the unsaturations to prepare core cross-linked micelles. Doxorubicin could be successfully loaded by impregnation in these micellar nanocarriers leading to improved stability and loading as compared to the corresponding non-cross-linked systems.Besides, the alkynyl and allyl unsaturations of PEO-b-PPE copolymers were used to prepare novel double hydrophilic block copolymers exhibiting calcium complexation capabilities. They were found quite efficient as template for the formation of calcium carbonate particles providing particles of unprecedented small size, and high size homogeneity. The use of a supercritical carbon dioxide process with carboxylic acid containing copolymers allows reaching CaCO3 particles about 1.5 μm. Finally, we demonstrate that adding lysozyme to the process allows encapsulation of this enzyme into the CaCO3 carriers, the protein activity being better preserved by using the PPE-b-PEO as compared to more conventional hyaluronic acid as a template
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Liu, Fang. "Innovative local delivery of anticancer drugs in combination with an immunomodulatory tumor-targeting monoclonal antibody improves long-lasting antitumor effects in melanoma." Electronic Thesis or Diss., Université de Montpellier (2022-....), 2025. http://www.theses.fr/2025UMONT004.
Full textAbstract:
L'approbation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires a considérablement amélioré le pronostic des patients atteints de mélanome métastatique, un cancer autrefois associé à l'un des pires pronostics. Cependant, le taux de réponse à ces thérapies reste inférieur à 50 %. Parallèlement, les thérapies ciblées qui visent les mutations les plus courantes (BRAFmut) dans le mélanome ont également transformé le paysage thérapeutique. Ces molécules agissent rapidement sur la croissance tumorale et ont notablement amélioré le taux de survie médian. Cependant, cet effet est souvent de courte durée, car la plupart des patients développent rapidement une résistance. Pour y remédier, des différentes approches thérapeutiques combinées ont été explorées. Cependant, ces combinaisons entraînent souvent une toxicité accrue des traitements. Dans ce contexte, un système d'administration local de ces médicaments qui libérerait les molécules de manière prolongée en favorisant ainsi des concentrations élevées tout en minimisant leur exposition systémique, pourrait améliorer l'efficacité globale du traitement. Suivant cette approche, nous avons conçu des thérapies combinées impliquant l’anticorps monoclonal TA99 (AcM TA99) ciblant le mélanome et des petites molécules anticancéreuses, délivrées via la technologie BEPO®. Des études précédentes dans notre laboratoire ont démontré que l’AcM TA99, ciblant l'antigène associé au mélanome TYRP1, surexprimé à la surface des cellules de mélanome, induisait une protection à long terme sans tumeur et une réponse immunitaire antitumorale mémoire chez 30 % des souris, tandis que les 70 % restantes avaient un retard initial de croissance tumorale, suivi d'un échappement. Ces résultats nous ont conduits à développer des stratégies thérapeutiques combinées pour améliorer le potentiel immunomodulateur de l’AcM TA99. Ainsi, l'objectif global de ma thèse a été d'utiliser un système innovant de délivrance de médicaments pour développer des approches thérapeutiques combinées à l’AcM TA99 afin d’obtenir des réponses antitumorales durables dans le mélanome. La première partie s'est concentrée sur le modèle de mélanome murin B16F10 de type sauvage. Nous avons sélectionné l'imiquimod (IMQ) pour une administration péritumorale en utilisant la technologie BEPO®. L'IMQ est un agoniste synthétique du récepteur de type Toll 7 (TLR7) déjà utilisé en clinique mais limité à une application topique en raison d’effets indésirables potentiellement graves à des concentrations systémiques élevées. En tant que ligand puissant du TLR7, l'IMQ, administré localement, pourrait agir en synergie avec l’AcM TA99. Après la sélection d’une formulation BEPO®IMQ permettant une cinétique de libération optimale, nous avons démontré que la combinaison de BEPO®IMQ injectée par voie péritumorale avec l’AcM TA99 induisait un meilleur contrôle de la croissance tumorale et une amélioration de la survie avec le développement d’une mémoire immunitaire durable. De plus, avec son profil de libération prolongée, BEPO®IMQ s’est révélé plus efficace que la crème AldaraTM, produit commercialisé.La deuxième partie de ma thèse a porté sur la conception de thérapies combinées pour agir en synergie avec l’AcM TA99 dans le mélanome présentant des mutations dans la voie MAPK. Ainsi, nous avons combiné TA99 avec des petites molécules de thérapie ciblée telles que le dabrafenib et le trametinib pour éliminer les cellules cancéreuses avec deux mécanismes distincts, d’autant plus que les agents de thérapie ciblée ont montré une induction de l'expression de TYRP1. Nous avons ainsi démontré que la triple thérapie combinée BEPO®-dabra/trame plus TA99 présentait des effets antitumoraux supérieurs aux monothérapies. La formulation BEPO®-dabra/trame a également été comparée à la prise orale quotidienne des deux molécules dans le cadre de la triple thérapie combinée et a présenté des effets antitumoraux supérieurs dans le contexte de sa combinaison avec l’anticorps TA99<br>The approval of immune checkpoint inhibitors has significantly altered the prognosis for patients with metastatic melanoma, a cancer once associated with one of the poorest outcomes. While effective, the response rate to these therapies remains below 50%. At the same time, targeted therapies aimed at the most common mutations (BRAFmut) in melanoma have also transformed the treatment landscape. These targeted drugs act rapidly on tumor growth and have notably improved median survival rates. However, this effect is often short-lived, as resistance develops quickly in most of patients. To address these challenges, combination of different anti-cancer therapies has been explored. However, these combinations often lead to increased drug toxicity without providing significantly better anti-cancer effects. In this context, local drug delivery systems have been extensively studied to release drugs in a sustained manner with high local concentrations, thereby enhancing drug efficacy while minimizing systemic drug exposure. In line with this approach, we designed combination therapies involving a melanoma-targeting monoclonal antibody (mAb) and small molecule anti-cancer drugs, delivered through the BEPO platform. Previous studies in our laboratory demonstrated that TA99 mAb, targeting the melanoma associated antigen TYRP1 which is overexpressed on melanoma cells, induced a long-term tumor-free protection and an antitumoral immune memory response in 30% of the mice, whereas the 70% remaining animals had an initial delay in tumor growth, followed by tumor escape. These results prompted us in the development of combined therapeutic strategies to reinforce the immunomodulatory potential of TA99 mAb. Thus, the global objective of my thesis was to use an innovative drug delivery system to develop combined TA99 mAb-dependent therapeutic approaches, aimed at modifying the tumor immune landscape and enhancing long-lasting antitumor responses in melanoma. The first aim focused on designing combination therapies to synergize with TA99 mAb in the wild type B16F10 syngeneic melanoma model. We selected imiquimod (IMQ) for peritumoral delivery using BEPO technology. IMQ is a synthetic toll-like receptor 7 (TLR7) agonist already used in clinic but restrained to topical application due to potential severe immune-mediated adverse effects at high systemic concentrations. As a potent ligand to TLR7, IMQ induces the production of type I interferon and proinflammatory cytokines and could synergize with TA99 mAb upon local delivery. Following the selection of the BEPOIMQ formulation with the optimal IMQ release kinetic, we demonstrated that the combination of peritumoral BEPOIMQ with TA99 mAb induced a better control on tumor growth and an improved survival with the development of an endogenous antitumoral immune response and a long-lasting immune memory. Moreover, with its sustained release profile, BEPOIMQ was more potent than the approved product AldaraTM cream.The second aim of my thesis focused on designing combination therapies to synergize with TA99 mAb in the melanoma harboring mutations in the MAPK pathway. For this purpose, we aimed at combining TA99 mAb with targeted therapy small molecules such as dabrafenib and trametinib to eliminate cancer cells with two distinct mechanisms. Importantly, targeted therapy agents have shown to induce the melanocytic antigen expression, which indicates potential synergistic anti-tumor effects when combined with TA99 mAb. Indeed, we demonstrated that the triple combination therapy BEPO-dabra/trame plus TA99 mAb exhibited superior anti-tumor effects, including a better tumor growth control, an increased number of tumor-free mice, and improved survival. BEPO-dabra/trame was also compared with the daily oral uptake of dabrafenib and trametinib in the triple combination therapy setup and the long-acting formulation presented superior anti-tumor effects in the context of its combination with TA99mAb
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Caillaud, Marie. "Caractérisation des nanoparticules siRNA-Squalène et étude de leur transport et internalisation Small Interfering RNA From Lab Discovery to Patients’ Recovery New Formulation for the Delivery of Oligonuecleotides Using Clickable siRNA-Polyisoprenoid-Conjugated Nanoparticles: Application Do Cancers Harboring Fusion Oncogenes." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL058.
Full textAbstract:
Les siRNA constituent une thérapie ciblée pour les cancers à oncogène de fusion (réarrangement chromosomique se produisant uniquement dans les cellules tumorales) et les maladies monogéniques neurodégénérative comme la maladie de Charcot-Marie-Tooth (pathologie démyélinisante du système nerveux périphérique). En effet, les siRNA sont spécifiques de la séquence d’ARNm d’un gène cible à inhiber, mais sont instables dans les milieux biologiques. Pour les protéger de la dégradation et les véhiculer, nous avons conjugué, par chimie clic sans cuivre le brin sens du siRNA à un lipide naturel précurseur du cholestérol, le squalène (SQ). Le bioconjugué résultant est ensuite hybridé avec le brin antisens puis nanoprécipité. Notre étude s’est intéressée à étudier les caractéristiques physicochimiques des NPs et à montrer les interactions se produisant in vivo avec le sérum. La compréhension des mécanismes impliqués dans le transport et l’internalisation des NPs a pour objectif de proposer une nanomédecine personnalisée basée sur l’utilisation des NPs siRNA-SQ. Nos résultats montrent qu’en solution aqueuse, les NPs siRNA-SQ ont un diamètre d’environ 200 nm de diamètre, sont chargées négativement (potentiel ζ ~ -35 mV) et de forme sphérique. Par des méthodes physicochimiques et biologiques, nous montrons que les NPs siRNA-SQ interagissent avec les deux principales composantes du sang, l’albumine et les lipoprotéines de basse densité, permettant leur transport vers les tissus cibles (tumeurs et nerfs périphériques). Les NPs siRNA-SQ ont montré une efficacité thérapeutique dans différentes modèles pathologiques corrélée avec une inhibition des gènes cibles. Cependant, in vitro, aucune activité inhibitrice n’a été observée sans utilisation d’un agent transfectant. Nos expériences montrent que la charge négative de ces NPs empêche leur internalisation par répulsion électrostatique avec la membrane cellulaire également chargée négativement. En présence des composantes du sérum, la charge négative des NPs siRNA-SQ est neutralisée. Pour conclure, nous montrons qu’après injection intraveineuse, les NPs siRNA-SQ interagissent avec les composantes majeures du sang, transportées par les lipoprotéines pour être internalisées dans le tissu pathologique<br>The siRNA are a targeted therapy for cancers with fusion oncogenes (chromosomal rearrangement occurring only in tumor cells) and neurodegenerative monogenic diseases such as Charcot-Marie-Tooth disease (demyelinating pathology of the peripheral nervous system). Indeed, siRNAs are specific for the mRNA sequence of a target gene to be inhibited but are unstable in biological media. To protect them from degradation and to transport them, we have conjugated, by copper-free click chemistry, the sense strand of the siRNA to a natural lipid precursor of cholesterol, squalene (SQ). The resulting bioconjugate is then hybridized with the antisense strand and nanoprecipitated. Our study focused on studying the physicochemical characteristics of NPs and showing the interactions occurring in vivo with the serum. The understanding of the mechanisms involved in the transport and internalization aims to propose a personalized nanomedicine based on the use of siRNA-SQ NPs. Our results show that in aqueous solution, siRNA-SQ NPs have a diameter of about 200 nm, are negatively charged (potential ζ ~ -35 mV) and spherical in shape. Using physicochemical and biological methods, we show that siRNA-SQ NPs interact with the two main components of blood, albumin and low-density lipoproteins, allowing their transport to target tissues (tumors and peripheral nerves). siRNA-SQ NPs have shown therapeutic efficacy in different pathological models correlated with inhibition of target genes. However, in vitro, no inhibitory activity was observed without the use of a transfecting agent. Our experiments show that the negative charge of these NPs prevents their internalization by electrostatic repulsion with the cell membrane also negatively charged. In the presence of serum components, the negative charge of siRNA-SQ NPs is neutralized. To conclude, we show that after intravenous injection, siRNA-SQ NPs interact with the major components of the blood, transported by lipoproteins to be internalized in the pathological tissue
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Champeau, Mathilde. "Dissolving microneedles for an optimal transdermal delivery of an active principle used in photodynamic therapy : development and proof of concept." Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S007.
Full textAbstract:
Les cancers de la peau de type non mélanome constituent un enjeu sanitaire majeur : l’OMS en dénombre 2 à 3 millions par an. Pour les traiter, il faut parfois recourir à une résection chirurgicale localisée. Pour éviter ce geste, la thérapie photodynamique (PDT) est un traitement alternatif intéressant. Actuellement utilisée en clinique, la PDT consiste à appliquer sur la peau lésée une crème contenant un précurseur photosensible qui après métabolisation et sous excitation lumineuse induit la mort cellulaire. Néanmoins, cette technique atteint ses limites thérapeutiques lorsque la crème ne pénètre pas dans les couches lésées et profondes de la peau. Pour améliorer la délivrance de la PDT, un patch de microaiguilles (MAs) soluble dont la longueur des MAs peut être comprise entre 400 à 750μm a été développé permettant ainsi d’atteindre l’interface épiderme/derme sans induire de douleur. L’acide hyaluronique, polymère connu pour sa biocompatibilité, solubilité et biodégradabilité, a été choisi comme matériau constitutif du patch et a été mélangé avec l’acide aminolévunique (précurseur photosensible, 5-ALA). Un procédé de fabrication simple et robuste dit de moulage a été mis en place dans une perspective de potentielle industrialisation. Du fait de l’absence d’un modèle réaliste de lésions cutanées, nous avons choisi d’en développer un sur des rats en leur appliquant des doses d’UV-B quotidiennes. Ce modèle a été validé par des études d’histologie et de pharmacocinétique et a permis de tester l’efficacité du patch in vivo. Lorsque le patch a été appliqué sur les lésions précancéreuses, il s’est dissous en 1 heure, a libéré le 5-ALA qui s’est ensuite métabolisé en protoporphyrin IX (PpIX). Un taux significatif de fluorescence dû à la PpIX a été recueilli et montre qu’après excitation lumineuse, un traitement PDT pourrait être efficace. Aussi, afin de réduire la douleur ressentie pendant une session PDT, l’illumination commencerait juste après l’application du patch pour éviter l’accumulation de PpIX et a fortiori une réaction photochimique douloureuse. De ce fait, un système lumineux dont nous avons contrôlé les propriétés optiques, thermiques et temporelles a été couplé au patch de MAs. Ce système portatif et simple d’utilisation pourrait proposer un traitement PDT tout-en-un qui répond aux critères de rapidité, d’efficacité de traitement et de confort du patient<br>Non-melanoma skin cancers are on the rise with 2 to 3 million people diagnosed each year and are sometimes treated by local ablation therapy. To avoid this surgery, photodynamic therapy (PDT) appears as an advantageous treatment. Currently used in clinics, PDT consists of applying a cream containing a photosensitive precursor to the damaged skin, which, then metabolizes and under light excitation inducescell death. However, this technique is not fully effective if the skin lesion extends into the deep skin layers. To improve the therapeutic treatment of this type of skin cancer, a patch with dissolving microneedles (MNs) was develop to reach the deep layers of lesions that are difficult to treat. Hyaluronic acid, known for its biocompatibility, solubility and biodegradability, was chosen as the constituent material, and mixed with the 5-aminolevulinic acid (photosensitive precursor, 5-ALA). To ensure the best penetration without causing pain by touching the nerve endings, an optimal “pencil-tip” design was defined with MNs length going from 400 to 750μm. A simple and robust manufacturing process called solvent casting molding method, has been set up which is an asset for potential industrialization. In absence of realistic skin lesions model,we chose to establish one on rats skin by applying daily UV-B doses. Histology and pharmacokinetic studies validated the presence of precancerous skin lesions and the MN-patch in vivo efficiency was therefore tested. After one hour application on the injured rat skin, the MN-patch dissolved and released the 5-ALA that further metabolized to protoporphyrin IX (PpIX). A significant level of PpIX fluorescence was recorded suggesting that after light excitation, a PDT session could be effective. In parallel, to reduce pain felt during PDT treatment, a light device with suitable optical and thermal properties was conceived and coupled to the MN-patch. The idea would be to start the illumination directly after MN-patch application in order to avoid a painful photochemical reaction. This wearable and easy to use system purpose a all-in-one PDT processing which fulfills the criterion of patient compliance, better efficiency and speed of treatment
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Bouchaala, Younes. "Gestion des messages de sécurité dans les réseaux VANET." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLV101/document.
Full textAbstract:
Les exigences de Qualité de Service (QoS) des applications VANET varient selon la nature et le type de l’application. Par conséquent, un protocole de communication VANET doit pouvoir répondre aux diverses exigences de QoS selon le type du trafic. Dans VANET, le canal de transmission est partagé par tous les véhicules en utilisant une même fréquence radio. Une mauvaise exploitation du canal peut donc conduire à des collisions et peut aussi engendrer un gaspillage de la bande passante. Un protocole MAC doit être alors conçu pour partager le canal entre les différents noeuds d’une manière efficace et équitable.Dans cette thèse nous présentons les contributions suivantes :1- Analyse et amélioration de la diffusion dans la norme IEEE 802.11.2- Optimisation de la technique CSMA pour des réseaux 1D et 2D.3- Développement d’un algorithme CSMA de transmission adaptatif qui met à jour le taux de détection de la porteuse en fonction d’une valeur de référence.4- Étude du gain obtenu par l’utilisation d’antennes directionnelles pour Aloha, Aloha non-slotté, et CSMA<br>Quality of Service (QoS) requirements for VANET applications vary depending on the nature and type of the application. Therefore, a communication protocol in VANETs must be able to meet various QoS requirements according to the type of traffic. In VANET, the transmission channel is shared by all the vehicles using the same radio frequency. A poor exploitation of the channel can therefore lead to collisions and wasted bandwidth. A MAC protocol must therefore be designed to share the channel between the different nodes in an efficient and fair way.In this thesis we present the following contributions:1- Analysis and improvement of diffusion in the IEEE 802.11 standard.2- Optimization of the CSMA technique for 1D and 2D networks.3- Design of an adaptive transmission algorithm that updates the Carrier Sense threshold to reach a target value.4- Study the gain obtained by the use of directional antennas for Aloha, non-slotted Aloha, and CSMA
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Zhou, Yi. "Mechanisms of S-nitrosothiols intestinal permeability and NO store formation within vascular wall to improve NO oral delivery systems." Thesis, Université de Lorraine, 2019. http://www.theses.fr/2019LORR0101/document.
Full textAbstract:
Les S-nitrosothiols (RSNO) comme le S-nitrosoglutathion (GSNO) sont des donneurs de monoxyde d’azote (NO) prometteurs pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Cependant, ce sont des candidats médicaments peu stables. Précédemment, des nanoparticules chargées en GSNO (GSNO-NP) ont été incluses dans une matrice d’alginate/chitosan. Les particules composites ainsi produites avaient une bonne encapsulation et une libération prolongée de GSNO. De plus, leur administration orale à des rats produisait un stock de NO au niveau de la paroi de l’aorte. Elles avaient cependant plusieurs limitations : préparation et caractérisation longues, manque de stabilité et de reproductibilité. Ce travail avait donc trois objectifs : (1) déterminer le mécanisme d’absorption intestinale des RSNO non formulés ; (2) évaluer la capacité des RSNO non formulés à créer un stock vasculaire de NO ; 3) optimiser la formulation de GSNO. Nous avons montré, dans un modèle in vitro de barrière intestinale, que la perméabilité intestinale de GSNO, S-nitroso-N-acétylcystéine (NACNO) et S-nitroso-N-acetylpénicillamine (SNAP) se fait par un mécanisme passif, principalement par voie transcellulaire (également paracellulaire pour SNAP), avec une perméabilité moyenne. Après avoir traversé la barrière intestinale, les RSNO atteindront les vaisseaux sanguins. Pour comparer leur capacité à former un stock vasculaire de NO dans des aortes (avec endothélium intact ou retiré), nous avons quantifié le stock, vérifié sa biodisponibilité pour la vasorelaxation et évalué son impact sur une vasoconstriction induite par la phénylephrine (PHE). L’incubation des aortes avec les RSNO augmente le stock basal de NO par un facteur trois à cinq. Ce stock est mobilisable pour induire la vasorelaxation et efficace pour diminuer la réactivité vasculaire à la PHE (NACNO>GSNO = SNAP), seulement dans les aortes dont l’endothélium a été retiré. Comme la perméabilité intestinale des RSNO est moyenne, l’intégration du GSNO dans une formulation appropriée est nécessaire. Vu l’impossibilité de résoudre les problèmes liés aux particules composites, le protocole de production des GSNO-NP a été modifié pour produire des microparticules (deux types selon l’état liquide ou solide de GSNO dans la phase interne de l’émulsion). Les deux types de microparticules avaient une libération de GSNO ralentie par rapport aux GSNO-NP. Les nano- comme les micro-particules ont pu être stabilisées par lyophilisation, et amélioraient la perméabilité intestinale de GSNO (jusqu’à une forte perméabilité avec les microparticules). Par conséquent, une administration orale de nano/microparticules chargées en GSNO/RSNO pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires<br>S-nitrosothiols (RSNOs) such as S-nitrosoglutathione (GSNO) are promising nitric oxide (NO) donors for cardiovascular diseases treatment. However, they are poorly stable drug candidates. In previous studies, GSNO-loaded nanoparticles (GSNO-NP) were embedded into an alginate/chitosan matrix. Resulting nanocomposite particles showed high encapsulation and sustained release of GSNO, and led to the formation of a NO store in the wall of aorta after a single oral administration to rats. However, these nanocomposite particles have several limitations such as time-consuming preparation, lack of both stability and reproducibility. This thesis work aimed at: 1) Elucidate the mechanism of free RSNOs intestinal absorption; 2) Evaluate ability of free RSNOs to form a vascular NO store; 3) Optimize the GSNO formulation. In this study, we showed that the intestinal permeability (in vitro model of intestinal barrier) of GSNO, S-nitroso-N-acetylcysteine (NACNO) and S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP) was a passive diffusion, following the transcellular pathway (and also the paracellular way for SNAP) and belonging to the medium permeability class. After crossing the intestinal barrier, RSNOs will reach the vasculature. In order to compare the ability of free RSNOs to form a vascular store of NO either in endothelium-intact or endothelium-removed aortae, we quantified the store, verified its bioavailability for vasorelaxation and evaluated its impact on phenylephrine (PHE)-induced vasoconstriction. Incubation with RSNOs increased the basal NO store three to five times. This store is still bioavailable to induce vasorelaxation and efficient to induce vascular hyporeactivity to PHE (NACNO> GSNO = SNAP) only in endothelium-removed aortae. As intestinal permeability of RSNOs was in the medium class, the integration of GSNO into an appropriate delivery system is essential. Limitations of previously developed nanocomposites particles were impossible to bypass so the production process of GSNO-NP was modified (liquid or solid GSNO in the internal phase of the emulsion) to produce microparticles. Both kinds of microparticles exhibited a slower release of GSNO than GSNO-NP. Nano-and micro-particles were stable after lyophilization and presented an enhancement of GSNO intestinal permeability (up to high permeability class for microparticles). Thus, oral administration of GSNO/RSNO loaded nano/micro particles seems to be a promising avenue for the treatment of cardiovascular diseases
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Karim, Reatul. "Design of Nanocarriers to Deliver Small Hydrophobic Molecules for Glioblastoma Treatment." Thesis, Angers, 2017. http://www.theses.fr/2017ANGE0055/document.
Full textAbstract:
Le but de cette thèse de doctorat fut de développer des nanoparticules pour la délivrance de deux molécules hydrophobes de faible poids moléculaire, l’apigénine (AG) et un ferrocifène (FcTriOH), comme stratégie innovante pour le traitement du glioblastome(GBM). Dans un premier temps, différents types de nanoparticules, liposomes, nanocapsules lipidiques (LNC), et nanocapsules à base de polymères, furent formulés et comparés en termes de caractéristiques physico-chimiques, de libération en drogue ou encore de toxicité. Les LNCs furent ainsi sélectionnées. Dans un deuxième temps, les LNCs furent fonctionnalisées en surface par un peptide pénétrant (CPP). La concentration de peptide fut augmenté afin d’améliorer significativement l’internalisation des LNCsdans des cellules humaines de GBM. Les mécanismes de macropinocytose et d’endocytose dépendant de la clathrine et de la cavéoline furent observés. De plus, il fut montré que l’internalisation de ces LNCs fonctionnalisées était réduite dans les cellules saines humaines d’astrocyte. L’efficacité biologique des LNCs chargées en AG et chargées en FcTriOH fut évaluée et comparée : le résultat le plus prometteur fut obtenu avec les LNCs chargées en FcTriOH. Une administration intracérébrale des LNCs sur un modèle tumoral murin orthotopique montra une potentielle toxicité et un besoin d’optimiser la dose administrée. Pour finir, les études menées sur un modèle tumoral ectopique murin montrèrent des résultats prometteurs, après une administration parentérale des LNCs chargées en FcTriOH. Ainsi, cette dernière formulation pourrait ouvrir la voie au développement d’une stratégie thérapeutique alternative pour le traitement du GBM<br>The aim of this thesis was to develop nanocarriers for efficient delivery of two low molecular weight hydrophobic drugs, apigenin (AG) and a ferrocifen-derivative(FcTriOH) to glioblastoma (GBM) as potential therapeutic strategies. Firstly, two liposomes, a lipid nanocapsule (LNC), and a polymer-based nanocapsule were develope dand compared by their physicochemical characteristics, drug loading capacity, storage stability, stability in biological serum, drug release profiles, complement consumption and toxicity. Due to various advantageous characteristics, the LNCs were selected for further optimization. Secondly, the LNCs were surface functionalized by adsorbing a GBM-targeting cellpenetratingpeptide (CPP). The CPP concentration increased to significantly enhance LNCinternalization in human GBM cells. The uptake mechanisms observed in U87MG cellswere : micropinocytosis, clathrin-dependent and caveolin-dependent endocytosis. Moreover, the optimized CPP-functionalized LNCs were internalized preferentially in theGBM cells compared to normal human astrocytes. Additionally, the in vitro efficacy of the AG-loaded and FcTriOH-loaded LNCs was evaluated. The FcTriOH-loaded LNC-CPP showed the most promising activity with a low IC50 of 0.5 μM against U87MG cells. Intracerebral administration of the LNCs in a murine orthotopic U87MG tumor modelshowed possible toxic effects and the need for dose optimization. Finally, studies inmurine ectopic U87MG tumor model showed promising activity after parenteral administration of the FcTriOH-loaded LNCs. Overall, these results exhibit the promising activity of FcTriOH-loaded LNCs as potential alternative GBM therapy strategy
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Jean, Baptiste Elixène. "Amélioration des propriétés antibactériennes et anticoagulantes des prothèses vasculaires en polyester par immobilisation et libération contrôlée de principes actifs." Thesis, Lille 2, 2012. http://www.theses.fr/2012LIL2S043/document.
Full textAbstract:
Les prothèses et les endoprothèses vasculaires, une fois implantées dans le corps humain, sont sujettes à un certain nombre de complications. Les infections, les thromboses précoces et les occlusions tardives sont les plus fréquentes, générant des conséquences cliniques très souvent délétères et parfois létales. Les difficultés de prise en charge de ces complications sont à l’origine des efforts déployés dans la recherche de solutions visant à améliorer les matériaux prothétiques. Aucune avancée clinique majeure n’a jusque-là été notée. Des études réalisées antérieurement dans notre laboratoire ont permis de développer des prothèses vasculaires en polyester dotées d’un revêtement de polymère d’hydroxypropyl-β-cyclodextrine capable d’adsorber puis de libérer de manière prolongée divers antibiotiques. Au cours des présents travaux nous avons déterminé les conditions optimales pour une libération effective de trois antibiotiques à partir de ces prothèses revêtues d’hydroxypropyl-β-cyclodextrine. Nous en avons testé l’efficacité dans des modèles in vitro et in vivo d’infections vasculaires. Nous avons eu recours à neuf souches pathogènes parmi les plus fréquemment rencontrées dans ce contexte en pathologie humaine. Nous avons parallèlement évalué in vivo l’innocuité, la tolérance tissulaire et la biocompatibilité de ces prothèses dans la perspective d’une application clinique. Le système développé s’est avéré efficace en libérant in situ sur une huitaine de jours les molécules antibactériennes sélectionnées. Les concentrations requises des solutions ainsi que le temps nécessaire d’imprégnation des prothèses étaient compatibles avec la pratique chirurgicale. Une activité bactéricide par réduction significative de l’adhésion, de la croissance et de la prolifération bactérienne a été observée comparativement aux témoins dans les différents modèles d’infections testés. Nos résultats démontrent aussi la possibilité d’utiliser ces molécules seules ou en association sans qu’il y ait d’antagonisme. Il deviendra ainsi possible de moduler et d’adapter le traitement antibiotique local, délivré in situ, en ciblant les divers pathogènes rencontrés dans le cadre d’infections mono ou polymicrobiennes. Les prothèses revêtues d’hydroxypropyl-β-cyclodextrine ont démontré in vivo une bonne intégration tissulaire et une excellente tolérance locale sans signe de toxicité systémique. [...]<br>Synthetic vascular prosthesis likewise vascular endoprosthesis are prone to several complications after implantation into the human body. Infections, thromboses and late occlusions are the most challenging and the most common, leading to serious clinical consequences that are sometimes lethal. Management of those complications is still fraught with tremendous difficulties justifying the economic burden and the continuous efforts in research development for improving vascular prosthetic materials. This research investment is, however, yet to yield any great clinical advance. Previous studies conducted in our research laboratory have led to the development of polyester vascular prostheses coated with a polymer of hydroxypropyl-β-cyclodextrin. This was achieved in order to increase the loading and eluting capacities of these vascular prostheses towards several antibiotics. In the current works, we sought to determine the optimal conditions for effective controlled release of three antibiotics from those prosthetic platforms. We have also evaluated their efficacy in both in vitro and in vivo models of vascular infections. This was carried-out against nine different bacteria strains that are among the most common in human vascular infections. Moreover, we have assessed in vivo their safety, their healing properties, their systemic toxicity and their biocompatibility in the prospect of clinical application.The above-mentioned drug delivery system has been proved to be effective in releasing in situ the selected antibacterial agents over a seven-day desorption period in human plasma. Optimal batch concentration and time for prosthetic immersion into the antibiotic solutions were well compatible with current surgical practice standards. A bactericidal activity evidenced by significant reduction of bacterial adhesion, growth and proliferation was revealed when compared to appropriate controls in the various tested vascular infection models. We have also studied antibacterial molecules alone or in combination. In this latter setting, no antagonistic effects were depicted. This provides a unique opportunity to customize local antibiotic treatment delivered in situ from vascular device fabrics and to adapt it to the evolving ecology of both monomicrobial and polymicrobial vascular prosthetic infection. The polyester vascular prostheses coated with a polymer of hydroxypropyl-β-cyclodextrin were proved in vivo safe and demonstrated excellent biocompatibility, healing properties and tissue integration without any signs of systemic toxicity. [...]