Dissertations / Theses on the topic 'Taux de modulation'

Cette thèse est dédiée à l’étude du phénomène d’explosion en temps fini pour les équations semi-linéaires des ondes. On traite deux modèles dans ce travail.Dans une première direction, on considère l’équation semi-linéaire des ondes à valeurs complexes avec une nonlinéarité en puissance. On caractérise d’abord toutes les solutions du problème stationnaire comme une famille à deux paramètres.Ensuite, on utilise une approche de système dynamique pour montrer que la solution en transformation auto-similaire s’approche d’une solution stationnaire particulière dans l’espace d’énergie, dans le cas des points non caractéristiques.Ceci donne le profil à l’explosion pour l’équation originale dans le cas non-caractéristique.Dans une seconde direction, on étudie l’exemple de l’équation des ondes avec source exponentielle critique en dimension 1. On généralise les résultats de Godin pour une classe de données initiales beaucoup plus grandes. On prouve des estimations à l’explosion pour tout point de l’espace et on donne une estimation optimale du taux d’explosion pour les points non-caractéristiques
This thesis is devoted to the study of the finite time blow-up phenomena for the semilinear waves equations. We treat two models in this work.In the first part, we consider a complex-valued solution for the semilinear wave equation with power nonlinearity. We first characterize all the solutions of the associated stationary problem as a two-parameter family. Then, weuse a dynamical system formulation to show that the solution in self-similar variables approaches some particular stationary one in the energy norm, in the non-characteristic case. This gives the blow-up profile for the original equation in the non-characteristic case.The second part is dedicated to the study of the semilinear wave equation with exponential nonlinearity in one space dimension. We generalize the results of Godin to a much larger class of initial data. We prove blow-up estimates near any point and give an optimal bound on the blow-up rate near the non characteristic points

Le travail présenté dans cette thèse se rapporte au système de transmission numérique ADSL (asymétrique digital suscrite line), dont le principe est d'exploiter les lignes téléphoniques d'abonnés existantes en paire torsadée cuivrée pour assurer une transmission de données à un débit de plusieurs mégabits par seconde. Un des éléments clés de l’ADSL est d'utiliser la modulation multi porteuse DMT (discrète multizone) qui permet d'adapter facilement le signal émis au canal de transmission par le biais du choix des répartitions fréquentielles du débit et de la puissance. Après avoir rappelé comment ces répartitions influencent le TEB (taux d'erreur par bit) atteint, nous développons dans une première partie deux méthodes originales qui optimisent ces répartitions, avec des compromis performance/complexité différents. Pour les deux méthodes, nous proposons un calcul simple de la répartition fréquentielle du débit, optimal au sens de la capacité du canal. En ce qui concerne la puissance, la première méthode, optimale, détermine la répartition qui minimise le TEB, et la seconde, plus simple, celle qui satisfait à l'hypothèse habituelle et légèrement sous-optimale d'un TES (taux d'erreur par symbole) identique sur toutes les fréquences. Les résultats de simulation sur un ensemble de lignes CSA caractéristiques ont montré que les deux méthodes proposées aboutissent à des performances plus élevées que les méthodes courantes, en particulier les méthodes de Hughes-Hartogs et de Peter Chow, avec une complexité de calcul généralement inférieure. Dans la deuxième partie du travail, nous nous intéressons à l'application d'une transmission de données vidéo, codées suivant la norme internationale MPEG-2, sur ADSL. L'originalité repose sur le choix d'un mode de codage et de transmission bi-résolution qui privilégie les données vidéo les plus importantes au détriment des autres données, dans le but d'améliorer la qualité de service. Dans ce cadre, nous avons proposé trois architectures ADSL bi-résolution, agissant soit au niveau de la modulation DMT, soit au niveau du codage FEC (foirard errer correction), en attribuant des codes Reed-Solomon différents aux données importantes et moins importantes. Les résultats ont démontré la validité de tels schémas, avec, compte tenu d'une proportion voisine de 30% pour les données importantes, une réduction du TEB des données importantes d'un facteur 100 par rapport au TEB mono-résolution, alors que le teb des données moins importantes n'est augmente que d'environ un facteur 2
The work presented in this thesis is related to the digital transmission system ADSL (Asymmetric Digital Subscriber Line) which uses existing subscriber lines in copper twisted pairs to transmit data at several megabits per second. One key element of ADSL to use DMT (Discrete MultiTone) modulation to adapt the transmitted signal to the channel thanks to the choice of frequency bit and power loading. In a first part, a brief review of bit and power loading influence on the BER (Bit Error Rate) leads us to propose two original loading methods of different compromise performance / complexity. For both methods, the bit loading is simply calculated to match with the optimum of channel capacity. Regarding power, the first method (optimal) allocates it to minimize the BER, and the second one (more simple) so that the conventional and slightly sub-optimal equal SER (Symbol Error Rate) assumption is satisfied. Simulation results on characteristic ADSL loops have shown that both proposed methods perform better than the conventional ones, in particular the Hughes-Hartogs’ and the Peter Chow’s. The second part of the work is dedicated to MPEG-2 video transmission on ADSL. The originality is to use a bi-resolution modulation and transmission scheme which provides a high degree of protection to the most important data to the prejudice of less important data, so that the QoS (Quality of Service) is improved. In this context, we have presented three different architectures for a bi-resolution ADSL system. They act either at the DMT modulation level, or at the FEC (Forward Error Correction) level by differentially Reed-Solomon encoding important and less important data. The results have shown the validity of these kinds of architectures. For a typical ratio of most important data equal to 30%, the BER of most important data can be divided by 100 in comparison with the mono-resolution BER, whereas the BER for less important data is only multiplied by 2

L’Ovum Pick-Up (OPU) et la production d'embryons in vitro représentent une voie d’accélération du progrès génétique par la voie femelle. Ces techniques impliquent en autre la collecte d’ovocytes de qualité pour produire des embryons transférables. La qualité des ovocytes et les taux de développement embryonnaire in vitro sont impactés par la nutrition des donneuses avant OPU, les effets étant médiés par plusieurs métabolites et hormones impliqués dans la régulation du métabolisme énergétique. Les niveaux plasmatiques d'insuline et d’IGF1 accrus sont corrélés aux niveaux des apports énergétiques chez les génisses laitières. Les régimes augmentant les concentrations d'insuline influencent négativement la qualité des ovocytes. Néanmoins, une augmentation des concentrations d'insuline stimule en quelques jours le nombre des petits follicules. Ces résultats ont conduit à formuler l’hypothèse d’une modulation transitoire des concentrations d'insuline chez les donneuses d’ovocytes basée sur l'administration orale de propylène glycol (PG). En effet, le PG augmente les concentrations d'insuline et d’IGF-1 dans le plasma chez la vache au cours du post-partum. L’hormone antimüllérienne (AMH) est un marqueur endocrinien de la réserve de follicules ovariens sensibles aux gonadotrophines chez la vache. Il a été récemment établi que les concentrations plasmatiques d'AMH aident à prédire la réponse des donneuses d’embryons collectés in vivo. Dans cette thèse, nous avons étudié l'effet de l'administration de PG à court terme sur les niveaux d'insuline, la croissance folliculaire, la réponse à la stimulation de la croissance folliculaire au traitement FSH et la production d'embryons in vitro après OPU chez les génisses avec différents profils d’AMH circulante (haut H vs bas B). La relation entre la dose de PG chez les génisses laitières et la réponse à l'insuline a été établie, ainsi que les relations avec les concentrations plasmatiques d’hormones et métabolites du métabolisme énergétique. Puis, le nombre et la qualité morphologique des ovocytes et des embryons produits ont été déterminés chez les génisses donneuses ayant une alimentation restreinte. Enfin, les profils d'expression de gènes du système IGF dans les ovocytes et les cellules du cumulus et de gènes candidats de survie embryonnaire chez des blastocystes ont été évalués.Nos données ont montré que l'administration de PG chez les génisses laitières est associée à une élévation des concentrations plasmatiques d’insuline, d'IGF1 et de glucose et à une diminution de celles de β-hydroxybutyrate (BHB) et d’urée. Les concentrations d’IGF1 dans le liquide folliculaire ont augmenté. De plus, l’administration de PG a été associée à un nombre plus élevé de petits follicules (2- 3mm) le 2ème jour du cycle œstral par rapport au lot contrôle. Cet effet positif a été maintenu sur le nombre de follicules moyens (4-8mm) le 5ème jour du cycle, après stimulation de la croissance folliculaire dans le groupe AMH H. En outre, une augmentation significative du taux de blastocystes de qualité 1 après 7 jours de culture in vitro (exprimés en pourcentage d'ovocytes fécondés) a été observée chez les génisses du lot PG par rapport au lot contrôle. L’administration de PG a conduit au développement d’un nombre plus élevé de blastocystes épanouis le 7ème jour du cycle par rapport au contrôle, uniquement dans le groupe AMH H. De plus, le PG a modifié les profils d'expression des gènes du système IGF dans les cellules du cumulus et des gènes de survie étudiés chez les blastocystes. Par conséquent, nos données montrent que l'administration de PG a amélioré la production et la qualité des embryons in vitro, peut-être en raison des modifications du système IGF1 induites par le PG en début de vague folliculaire. Celles-ci pourraient moduler l'environnement folliculaire et impacter l’expression des gènes y compris jusqu'au stade blastocyste, l’effet étant cependant plus marque chez les génisses a profil haut d’AMH
The ovum pick-up and in vitro embryo production method in heifers can accelerate the speed of genetic progress through the female line. However, to be effective it requires high numbers of usable oocytes to be collected and high numbers of transferable embryos and high embryo survival after cryopreservation to ensure the maintenance of pregnancy after transfer. The variability in the quality of oocytes and embryo development rates in vitro may be influenced by the dietary intake of donor cattle before oocyte recovery and may be related to the concentrations of metabolites and hormones involved in regulating energy metabolism: in particular, increased levels of insulin and IGF1 were associated with high energy intake in dairy heifers. Moreover, in heifers, it was shown that diets that increase insulin concentrations negatively influence the quality of oocytes. However an increase in insulin concentrations over a short lapse of time has a positive effect on the growth of small follicles prior to superovulatory treatment. These findings support the idea that it may be possible to modulate insulin concentrations transiently to improve reproductive success. The addition of propylene glycol (PG) to the diet increases the concentrations of insulin and IGF1 in plasma in cows during the post-partum period. Anti-müllerian hormone (AMH) is an endocrine marker of the size of the pool of ovarian gonadotrophin-responsive follicles in the cow, and plasma AMH concentrations measured before stimulation of follicular growth with FSH hormone treatment can help predict the response of individuals. In this thesis, we investigated the effect of shortterm PG administration to modulate the levels of insulin, follicular growth, the superovulatory response and in vitro embryo production after OPU in heifers with different pre-experimental circulating AMH profiles (high, H vs. low, L). Firstly, the relationship between the dose of propylene glycol in dairy heifers and the insulin response was established. Secondly, the number and morphological quality of oocytes and embryos produced with and without a supplement of propylene glycol in feed-restricted heifers were determined. Thirdly, the gene expression patterns of the IGF system in oocytes and cumulus cells and the expression profile of selected candidate genes that are important for in vitro embryo development were evaluated. Plasma concentrations of some hormones and metabolites and their relationship with PG were also studied.Our data show that administration of PG increased plasma insulin, IGF1 and glucose concentrations and decreased plasma β-hydroxybutyrate (BHB) and urea concentrations in feed-restricted heifers. PG as an oral drench also increased IGF1 concentrations in follicular fluid. In addition, PG increased the number of small (2–3mm) follicles on Day 2 during the first follicle wave in both AMH groups (H and L) compared with the control treatment (water drench). PG only continued to have a positive effect on the number of medium (4–8mm) follicles on Day 5 after stimulation of follicular growth in the AMH H group. Additionally, there was a significant increase in Day 7 Grade 1 blastocysts (expressed as a percentage of fertilized oocytes) after PG compared with control treatment in both AMH groups of heifers. PG increased the number of expanded blastocysts at Day 7 compared with control but only in AMH H and not AMH L heifers. Additionally, PG modified the gene expression pattern of the IGF system in cumulus cells and produced changes in gene expression in blastocysts. Consequently, our data showed that PG administration is effective in improving in vitro embryo production probably due to the existence of epigenetic regulation induced by PG during follicular growth in the IGF1 system. This regulation system may modulate the follicular environment and level of gene expression up to the blastocyst stage more markedly in heifers with high compared to low AMH levels

La Modulation Spatiale MIMO (Multiple Input Multiple Output) SM-MIMO est apparue pour répondre à la fois aux besoins croissants de forts débits binaires et d’efficacité énergétique des dispositifs connectés pour l’Internet des objets (IoT) et les réseaux sans fil (5G, Wi-Fi, etc...). Elle se caractérise par l’emploi d’un réseau d’émetteurs. Chaque élément du réseau d’émetteurs code pour un symbole particulier. Mais cette solution n’est pas envisageable pour l’implémentation de petits objets connectés. Dans la première partie de la thèse, nous avons développé plusieurs antennes reconfigurables. Pour nos applications, une antenne reconfigurable possède différents diagrammes de rayonnement codant chacun pour un symbole binaire particulier. Les premiers prototypes fabriqués reposent sur une ligne méandre en couplage avec des résonateurs parasites. Pour accroître la compacité de l’antenne, nous avons conçu une antenne à anneaux fendus générant 8 différents diagrammes de rayonnement décorrélés à la fréquence de 2.45GHz. Pour estimer la fiabilité de la transmission radio, nous calculons numériquement et évaluons expérimentalement la probabilité d’erreurs de transmission (BER) en fonction du rapport Signal-sur-Bruit (SNR). Nos antennes présentent des résultats prometteurs dans l’implémentation d’une communication numérique en environnement indoor. Dans une deuxième partie de la thèse, pour transmettre une donnée vers un récepteur, nous avons exploité les ondes électromagnétiques ambiantes comme sources d’opportunité. Cette nouvelle technique de communication numérique repose sur un rétrodiffuseur capable de commuter entre différents états d’impédance et module le champs électrique ambiant. Ces réseaux sont sujets à des interférences. En particulier, on montre que le diagramme d’interférences entre une source d’onde, un rétrodiffuseur et un récepteur dépend fortement de leur localisation dans l’espace. Nous estimons le BER de la communication par rétrodiffusion et démontrons qu’il dépend du contraste de puissance estimé par le récepteur. A la fin du manuscrit, on donne des axes de recherche possibles pour améliorer la sensibilité du récepteur vis-à-vis du rétrodiffuseur et augmenter le débit binaire de cette communication numérique
The Spatial Modulation MIMO (Multiple Input Multiple Output) SM-MIMO has emerged to meet both the growing need for high data rates and energy efficiency of connected devices for the Internet of Things (IoT) and wireless networks (5G , Wi-Fi, etc ...). It is characterized by the use of a network of transmitters. Each element of the transmitter network encodes a particular symbol. But this solution is not conceivable for the implementation of small connected objects. In the first part of the thesis, we have developed several reconfigurable antennas. For our purposes, a reconfigurable antenna has different radiation patterns whose each of them codes for a particular binary data. The first prototypes manufactured are based on a meander line in coupling with parasitic resonators. To increase the antenna’s compactness, we have developed a split-ring antenna generating 8 different decorrelated radiation patterns at the frequency of 2.45GHz. To estimate the reliability of the radio transmission, we numerically compute and experimentally evaluate the probability of errors of transmission (BER) as a function of the Signal-to-Noise Ratio (SNR). Our antennas show promising results in the implementation of a digital communication in indoor environment. In the second part of the thesis, in order to transmit data to a receiver, we have exploited ambient electromagnetic waves as sources of opportunity. This new digital communication technique is based on a backscatter capable of switching between different states of impedence and thus modulating the ambient electric field. These networks are subject to deep fadings. In particular, it is shown that the interference pattern between a wave source, a backscatter and a receiver strongly depends on their location in space. We estimate the BER of backscatter communication and demonstrate that it depends on the power of contrast estimated by the receiver. At the end of the manuscript, possible search axes are given to improve the sensitivity of the receiver towards the backscatter and to increase the data rate of this digital communication

Les applications de variation de vitesse des machines alternatives mettent en oeuvre des réseaux Modulés en Largeur d’Impulsion (MLI). La commande de ces machines nécessite la connaissance de données comme la vitesse ou la position du rotor. La transmission des données par Courant Porteur en Ligne (CPL) sur le réseau d’énergie permet de simplifier l’installation et l’entretien du système, d’augmenter sa fiabilité et de réduire son coût. Les modems CPL actuellement disponibles ne sont pas compatibles avec les applications de variation de vitesse. Le bruit (tension MLI) de type impulsionnel ainsi que l’atténuation du signal de communication à travers les câbles d’énergie sont les deux principaux obstacles au déploiement du CPL sur les réseaux MLI. Le développement d’une solution spécifique est donc nécessaire pour pouvoir utiliser le CPL. A partir du banc d’essai, le moteur, les câbles triphasés de longueurs de 10, 60 et 110 mètres et l’onduleur ont été modélisés et une fonction de transfert du canal est obtenue et validée par des mesures., La tension MLI a été mesurée et caractérisée. À partir de ces données, un calcul du rapport canal à bruit (CNR) a permis d’identifier les fréquences centrales optimales. Deux paires de coupleurs (Rx, Tx) sont réalisées autour de ces fréquences avec une bande passante de 10MHz. Un simulateur de communication intégrant le modèle du canal et du bruit a été développé. Le banc d’essai a été enrichi avec un système de modulation/démodulation QAM complet. Les résultats de simulation, en termes de puissance, débit et TEB, sont ensuite comparés aux résultats obtenus par le banc d’essai
Pulse Width Modulated (PWM) networks are used in adjustable-speed drive applications. Data like, speed and rotor position, coming from sensors on the motor, are necessary for the control. Other data like, temperature and current value are important for monitoring purposes. Using Power Line Communication (PLC) techniques to transfer data from those sensors to the control has some numerous benefits. The most obvious are, simplified installation and maintenance, increase of reliability and reduction of cost. Unfortunately, PLC modems used in low-voltage sinusoidal network are not compatible with this type of application. In fact, the PLC signal suffers from power cables attenuation. In addition, the PWM voltage can generate high level noise in the bandwidth used by traditional PLC modems. Therefore, a specific PLC solution is needed in this type of applications. To find an optimized solution, the motor, the inverter as well as the cables (10, 60 and 110 meters) are modeled by a chain matrix. The transfer function calculated from the model is verified by measurements. Afterward, the PWM voltage is measured and characterized. Using the transfer function in addition to the PWM measurements, the Channel to Noise Ratio (CNR) is calculated. The CNR provides the best two center frequencies for PLC couplers. For each frequency, a couple of couplers (Tx, Rx) of 10MHz width is made. A communication simulator is made using channel model and noise (PWM) measurements. In addition, the test bench is upgraded with a QAM modem. A wide comparison is made between results (output power, bit rate and BER) obtained from the test bench and from simulations

Ce travail présente une étude des propriétés électriques et optiques du silicium amorphe hydrogené réalisée à l'aide d'une technique de photoconductivité modulée à deux faisceaux (P. M. D. F. ). La P. M. D. F. Utilise deux faisceaux de lumière. Un faisceau pompe stationnaire d'énergie supérieure au gap optique et un faisceau modulé monochromatique d'énergie variable. Le faisceau de pompe crée des électrons et des trous libres qui peuplent les états des bandes tandis-que le faisceau modulé induit une faible perturbation de l'état stationnaire créé par la pompe. L'expérience a révélé la présence de deux groupes d'électrons piégés dans le gap du silicium amorphe non dopé. Ces électrons piégés proviennent de la liaison brisée du silicium chargée négativement et de la queue de bande de conduction. Le quenching thermique est lié aux états pièges de la queue de bande de conduction et la position de son maximum dépend de l'état Staebler-Wronski de l'échantillon. A haute température, le transport électronique est assuré par la liaison brisée en revanche à basse température il est contrôlé par les électrons piégés dans la queue de bande de conduction. Enfin la mobilité alternative partielle associée à la queue de bande de conduction a une énergie d'activation qui est compatible aux mesures de temps de vol de Spear.

Cette thèse a pour but de proposer toutes les avancées possibles dans l’utilisation du modèle de propagation Multi-Resolution Frequency-Domain ParFlow (MR-FDPF). Etant un modèle de propagation radio déterministe, le modèle MR-FDPF possède un haut niveau de précision, mais souffre des limitations communes à tous les modèles déterministes. Par exemple, un canal radio réel n’est pas déterministe, mais un processus aléatoire à cause par exemple des personnes ou objets mobiles, et ne peut donc être décrit fidèlement par un modèle purement déterministe. Dans cette thèse, un modèle semi-déterministe est proposé, basé sur le modèle MR-FDPF, qui introduit une part stochastique pour tenir compte des aspects aléatoires du canal radio réaliste. La partie déterministe du modèle est composée du path loss (atténuation d’espace), et la partie stochastique venant du shadow fading (masquage) et du small scale fading (évanouissement). De même, de nombreux simulateurs de propagation radio ne proposent que la prédiction de la puissance moyenne. Mais pour une simulation précise de la propagation radio il convient de prédire également des informations de fading permettant dès lors une prédiction précise du taux d’erreur binaire (BER) potentiel. Dans cette thèse, l’information de fading est déduite des simulations MR-FDPF et par la suite des valeurs réalistes de BER sont données. Enfin, ces données réalistes de BER permettent d’évaluer l’impact de schémas de modulation adaptatifs. Des résultats sont présentés dans trois configurations : systèmes SISO (mono-antenne à l’émission et à la réception), systèmes à diversité de type MRC, et systèmes large bande de type OFDM
This thesis aims at proposing all the possible enhancements for the Multi-Resolution Frequency-Domain ParFlow (MR-FDPF) model. As a deterministic radio propagation model, the MR-FDPF model possesses the property of a high level of accuracy, but it also suffers from some common limitations of deterministic models. For instance, realistic radio channels are not deterministic but a kind of random processes due to, e.g. moving people or moving objects, thus they can not be completely described by a purely deterministic model. In this thesis, a semi-deterministic model is proposed based on the deterministic MR-FDPF model which introduces a stochastic part to take into account the randomness of realistic radio channels. The deterministic part of the semi-deterministic model is the mean path loss, and the stochastic part comes from the shadow fading and the small scale fading. Besides, many radio propagation simulators provide only the mean power predictions. However, only mean power is not enough to fully describe the behavior of radio channels. It has been shown that fading has also an important impact on the radio system performance. Thus, a fine radio propagation simulator should also be able to provide the fading information, and then an accurate Bit Error Rate (BER) prediction can be achieved. In this thesis, the fading information is extracted based on the MR-FDPF model and then a realistic BER is predicted. Finally, the realistic prediction of the BER allows the implementation of the adaptive modulation scheme. This has been done in the thesis for three systems, the Single-Input Single-Output (SISO) systems, the Maximum Ratio Combining (MRC) diversity systems and the wideband Orthogonal Frequency-Division Multiplexing (OFDM) systems

Tauopathien sind Krankheiten, die mit einer abnormen intrazellulären Tau-Protein-Faltung, Tau-Protein-Aggregation und Filament-Bildung im ZNS und PNS einhergehen. Die Alzheimer Demenz stellt die häufigste Tauopathie dar. Bei ihr kommt es zu einer intra- und extrazellulären Ablagerung fehlgefalteter amyloidogener Proteinaggregate, welche durch β Amyloid und Tau gebildet werden. Es resultiert eine Neurodegeneration. Ein multifaktorieller Prozess führt bei den Tauopathien zur Umwandlung des Tau-Proteins hin zu unlöslichen Fibrillenbündeln. Primär kommt es zur Bildung eines Dimers, das durch Disulfid- und Wasserstoffbrückenbindungen stabilisiert wird. Durch die Zusammenlagerung mehrer Dimere entstehen Tau-Oligomere. Diese gelten als die neurotoxischen Komponenten. Die Primärstruktur des Tau-Proteins beeinflusst den Aggregationsprozess. Dabei spielen die Anwesenheit der Aggregationsdomänen PHF6* und PHF6 und die Anzahl der Cystein-Seitenketten überragende Rollen. In dieser Arbeit wurden durch ortsspezifische Mutagenesen Tau-Konstrukte generiert, die sich in ihrer Anzahl der Aggregationsdomänen und der Cystein-Reste unterschieden. Es konnte gezeigt werden, dass die Aggregationstendenz der Tau-Proteine mit nur einer Aggregationsdomäne und keinem Sulfhydryl-Rest stark sinkt. Auch durch Veränderungen des Redoxmilieus lässt sich das Tau-Aggregationsverhalten beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass die Substanz TCEP als starkes Reduktionsmittel die Aggregation der 2 humanen Tau-Isoformen 2N3R und 2N4R wirkungsvoll inhibiert. Auch GSSG als Oxidationsmittel verhinderte in bestimmten Konzentrationen die Aggregation dieser 2 Isoformen. Es wird angenommen, dass die Verhinderung der Bildung einer intermolekularen Disulfidbrückenbindung zu diesem Phänomen führt.

L'objectif de cette thèse est de réaliser un système de transmission optique bas coût en multiplexage temporel (OTDM), pour un débit global de 10 Gb/s. Le train de pulses optique nécessaire au système a été généré par modulation externe d'une source optique continue, avec une modulateur d'intensité. Les simulations ont été concluantes quant à la faisabilité du système étudié. Une étude théorique a permis de résoudre le problème lié aux interférences cohérentes dues à la nature de la source utilisée. Les performances du système de multiplexage expérimental ont été comparées pour deux sources optiques différentes. Le démultiplexage est réalisé avec un modulateur à électroabsorption (EAM). Des valeurs de Taux d'Erreur Binaire (TEB) inférieures à 10-10 ont été obtenues expérimentalement sur chaque canal extrait. Le système est adapté pour une combinaison avec la technique de multiplexage en longueur d'onde (WDM).

The microtubule-associated protein tau is known for its ability to bind to and stabilize microtubules and for its ability to nucleate microtubule assembly. In neurodegenerative tauopathies such as Alzheimer's disease, tau becomes hyperphosphorylated and loses the capacity for microtubule binding, possibly contributing to microtubule destabilization and axonal degeneration. However, evidence now indicates that soluble forms of hyperphosphorylated tau might have a toxic gain of function linked to abnormal signal transduction and cell cycle events in normally post-mitotic neurons. In support of this hypothesis, tau has been found to associate with numerous signaling proteins such as tyrosine kinases, adaptor proteins, and scaffold proteins. During early brain development, fetal tau is also more phosphorylated than tau in the adult brain and weakly binds microtubules, suggesting tau has functions in addition to microtubule stabilization. The aim of this dissertation research is to investigate the possible role of tau in neuronal signaling, using tau-expressing and tau-depleted cell lines. Here, we provide evidence that during growth factor stimulation of neuronal cells, tau functions in advance of the neurite elongation stage. Tau is required for neurite initiation in a manner that does not require its microtubule binding function, and in addition, tau potentiates AP-1 transcription factor activation in response to nerve growth factor (NGF). The effect of tau on AP-1 activation is mediated through the enhanced activation of extracellular signal-regulated kinase (ERK), in response to both NGF and epidermal growth factor (EGF). We show that phosphorylation of tau at Thr231 also occurs in response to NGF and is required for tau to impact on ERK signaling, whereas the ability of tau to bind to microtubules is not required. Together, these findings indicate a new functional role for tau in neuronal signal transduction and have implications for tau function during early brain development and in neurodegenerative disease.

Neurofibrillary tangles (NFT) in Alzheimer's disease (AD) are mainly composed of hyperphosphorylated and aggregated wild-type tau. NFTs are decorated by the ubiquitin-like modifier NEDD8, a protein targeted for proteasomal degradation by the NEDD8 Ultimate Buster 1 (NUB1). NUB1 has been shown to reduce synphilin-1 positive inclusions in a model of Parkinson’s disease. Therefore, this study examined the subcellular localisation of NUB1 as well as the effect of NUB1 on tau phosphorylation and aggregation. Furthermore, the effect of reducing NUB1 expression by RNA interference was investigated. Brain sections from AD patients showed that NUB1 and NEDD8 were expressed in the pyramidal neurons of the hippocampus, where the accumulation of NFTs is most abundant. In rat primary cortical neurons, NUB1 and tau co-localised in neurites and signalling structures such as varicosities, suggesting a functional interaction between them. The upregulation of the tau kinase GSK3β in AD leads to increased tau hyperphosphorylation and accumulation. In SK-N-SH neuroblastoma cells, which lack endogenous tau, ectopic wild-type tau formed inclusions when it was co-expressed with GSK3β, and this was enhanced by proteasome inhibition. NUB1 co-localised with both tau and GSK3β and significantly reduced tau inclusion formation. In neuroblastoma cells, NUB1 could interact with both tau and GSK3β, disrupt their interaction, and decrease the GSK3β-dependent phosphorylation of tau. NUB1 can directly bind synphilin-1 and induce its proteasomal degradation. Therefore, the ability of NUB1 to regulate GSK3β degradation was investigated in neuroblastoma cells. The upregulation of NUB1 accelerated the turnover of GSK3β, and the ubiquitin-associated (UBA) domains of NUB1 were necessary for NUB1 to exert its effect. Conversely, the downregulation of endogenous NUB1 by RNA interference increased the stability of endogenous GSK3β. Thus, NUB1 might have a role in tau inclusion formation by modulating GSK3β levels.

Submitted by Filipe dos Santos (fsantos@pucsp.br) on 2017-01-11T15:49:11Z No. of bitstreams: 1 Hisashi Toyoda.pdf: 1775124 bytes, checksum: 8e7255786d810a32c9eae5ce9f60cbd9 (MD5)
Made available in DSpace on 2017-01-11T15:49:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Hisashi Toyoda.pdf: 1775124 bytes, checksum: 8e7255786d810a32c9eae5ce9f60cbd9 (MD5) Previous issue date: 2016-12-15
This research was developed with the purpose of analyzing the content of the Brazilian Supreme Court’s decisions, in which the modulation institute’s effects of declared unconstitutional tax rules was applied, in order to verify if the requirements of the proper motivation and the moral adequacy of those judged were observed the fundamental requirement of the fair’s materialization through the maximum effectiveness of the tax payers’ rights. The study is based on a survey of the unconstitutionality’s declaratory decisions of tax rules that were applied by the modulation institute’s temporal effects. The content of these decisions is discussed in the face of the constitutional law primacy and, on a broader plane, the existence of a moral background that permeates the constitutional laws as a whole, which has its origins from traditions and values shared by the citizens’ community. This work was based on the analysis and discussion of the article 27´s application of brazilian law no. 9.868/99, which regulates modulation’s effects in tax laws’ verdict, in order to determine how the tax´s legal order has responded to the requirements of the rights’ realization in the life of tax payers and to what extent the jurisdictional activity is concerned with achieving that purpose. The inquiry demonstrates that the decisions regarding the application of the modulation’s effects of declared unconstitutionality’s tax norms have been made by the Brazilian Supreme Court's (BSC) judges in a way that favors the tax government administration, being based on a constitution’s reductionist vision, resulting in unfair decisions still which are formally valid. But without adequate justification, the BSC judges opted for simplifying solutions, with a consequentialist basis and an obvious purpose of ensuring tax pragmatism. However, without further discussion, what is happening is an insufficient justification, based essentially on political arguments. There is a clear need to change the interpretive paradigm, considering a moral background immanent to the Constitution. The research demonstrates the importance of redeeming the sense and meaning of morality for the ancients, particularly the Roman virtu’s conception, as a reference for the formulation of judicial decisions, in order to ensure the necessary connection between the moral background of constitutional norms, its fair interpretation, and the maximization of the taxpayers’ rights as fair’s concretization as community value and law fundamental telos. In this understanding, the greater effectiveness of the taxpayers’ rights goes through a more open exegesis, whereby the search for justice is not bound to paradigms based on the traditional view of the Constitution interpretation and its norms, but also based on moral argument, which confers the due acceptability to decisions by bringing them closer to the expectation and sense of the fair as a value defined by individuals in the process of elaboration and reconstruction of the traditions and goals of community life
Esta pesquisa foi desenvolvida com o propósito de analisar o teor das decisões do Supremo Tribunal Federal, nas quais foi aplicado o instituto da modulação de efeitos de normas tributárias declaradas inconstitucionais, para verificar se foram observados os requisitos da devida motivação e da adequabilidade moral desses julgados em face da exigência fundamental da materialização do justo por meio da máxima efetividade dos direitos dos cidadãos contribuintes. O estudo tem embasamento em um levantamento das decisões declaratórias de inconstitucionalidade de normas tributárias que foram alvo de aplicação do instituto da modulação de efeitos temporais. Discute-se o teor dessas decisões em face da primazia das normas constitucionais e, num plano mais amplo, da existência de um fundo moral que permeia o texto constitucional em seu todo, que tem suas origens na tessitura social das tradições e valores compartilhados pela comunidade dos cidadãos. Este trabalho teve por base a análise e discussão da aplicação do artigo 27, da Lei nº 9.868/99, que disciplina o instituto da modulação, no julgamento de leis tributárias, visando determinar como o Direito tem respondido às exigências da materialização dos direitos na vida dos cidadãos contribuintes, e até que ponto a atividade jurisdicional se mostra preocupada em alcançar esse propósito. A pesquisa demonstra que as decisões versando sobre a aplicação da modulação dos efeitos de declaração de inconstitucionalidade de normas tributárias tem sido feita pelos Magistrados do STF de maneira a favorecer o Fisco, pautando-se em uma visão reducionista da Constituição, resultando em decisões injustas ainda que consideradas válidas formalmente. Mas sem uma fundamentação adequada, opta-se por soluções simplificadoras, de base consequencialista e evidente propósito de assegurar a praticabilidade tributária. Todavia, sem maior adensamento dos debates, o que ocorre é uma justificação insuficiente, baseada essencialmente em argumentos de política. Há uma evidente necessidade de mudar o paradigma interpretativo, considerando um fundo moral imanente à Constituição. A pesquisa demonstra a importância do resgate do sentido e significado da moralidade para os antigos, particularmente a concepção da virtus romana, como referência para a formulação das decisões judiciais, de maneira a assegurar a conexão necessária entre o fundo moral das normas constitucionais, a sua interpretação e a maximização dos direitos dos contribuintes como concretização do justo enquanto valor comunitário e telos fundamental do Direito. À luz desse entendimento, a maior efetividade dos direitos do cidadão contribuinte passa por uma exegese mais aberta, pela qual a busca do justiça não está presa a paradigmas baseados na visão tradicional da intepretação da Constituição e suas normas, mas fundamentada também em argumentação moral, o que confere a devida aceitabilidade às decisões ao aproximá-las da expectativa e sentido do justo como valor definido pelos indivíduos no processo de elaboração e reconstrução das tradições e objetivos da vida em comunidade

La kinase PKR (double stranded RNA dépendent protein kinase) est une kinase pro-apoptotique qui contrôle la traduction des protéines. Des études antérieures ont montré que la kinase PKR était activée dans les neurones en dégénérescence au cours de la maladie d'Alzheimer (MA). La kinase GSK3 bêta participe à la phosphophorylation de la protéine tau qui compose les « neurofibrillary tangles » au cours de la MA. PKR peut activer indirectement GSK 3 bêta dans les cultures de cellules. Nous montrons dans ce travail que PKR, est colocalisée avec GSK 3 bêta et tau phosphorylée dans les neurones des cerveaux de patients MA. Dans les cultures ed celules neurales SH-SY5Y , le stress du réticulum endoplasmique induit par la tunicamycin ou la neurotoxicité du peptide A bêta 1-42, active PKR, induit ractivation de GSK3, produit la phosphorylation de tau et conduit à l'apoptose. Les inhibiteurs pharmacologiques de PKR ou les si RNA de PKR atténuent les effets induits par ces stress dans les cultures de cellules. PKR pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique capable de diminuer la mise en jeu de processus pathologiques au cours de la MA conduisant à la dégénérescence neuronale
PKR or double-stranded RNA dependent kinase is a pro-apoptotic kinase that controls protein translation. Previous studies revealed that activated PKR is increased in AD brains. Glycogen Synthase Kinase Aβ(CS K3β) is responsible for tau phosphorylation and PKR can indirectly activate GSK3β in cell cultures. The goal of this work was to détermine if PKR could simultaneously trigger GSK3J5 activation and tau phosphorylation and apoptosis. In AD brains, both activated kinases co-localized with phosphorylated tau in neurons. In SH-SY5Y cell cultures, tunicamycin and Api_42 activate PKR, GSK3β and induce tau phosphorylation which are both attenuated by PKR inhibitors or PKR siRNA. Our results demonstrate that PKR is able to modulate GSK3β activation, tau phosphorylation and apoptosis in neuroblastoma cells exposed to tunicamycin or Aβ PKR could represent a potent pharmacological target to attenuate neurodegeneration and tau phosphorylation

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une perte mnésique progressive et au plan neuropathologique par le dépôt extracellulaire de plaques amyloïdes, résultant de l’agrégation de peptides amyloïdes (Aβ), et par l’apparition d’une dégénérescence neurofibrillaire (DNF) constituée d’agrégats intraneuronaux de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées. L’évolution des déficits cognitifs des patients est particulièrement corrélée à la progression spatio-temporelle de la DNF. A l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement curatif de la maladie. Le cholestérol joue un rôle central dans la physiopathologie de la MA. En particulier, l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E, transporteur cérébral essentiel du cholestérol, est le principal facteur de risque génétique des formes sporadiques de la MA. De nombreuses études in vitro montrent qu’une surcharge en cholestérol induit la production d’Aβ pathogènes et qu’inversement, une déplétion en cholestérol entraîne une diminution de la voie amyloïde. Le cholestérol ne peut pas passer librement la barrière hémato-encéphalique (BHE). Le cholestérol cérébral est exclusivement synthétisé in situ. Le cholestérol cérébral en excès doit être exporté dans la circulation sanguine pour être métabolisé. Pour franchir la BHE, sa conversion en 24(S)-hydroxycholestérol est nécessaire, étape contrôlée par la cholestérol 24-hydroxylase (CYP46A1). Deux précédents travaux de thèse effectués dans le laboratoire ont permis de mettre en évidence des connexions étroites entre le métabolisme du cholestérol et la MA in vivo. La surexpression intracérébrale de CYP46A1 dans un modèle murin amyloïde à l’aide d’un vecteur viral adéno-associé (AAV) a conduit à la diminution de la production d’Aβ, des plaques amyloïdes et à l’amélioration des performances mnésiques des animaux. A l’inverse, l’inhibition de l’expression de CYP46A1 dans l’hippocampe de souris sauvages induit la production d’Aβ, la phosphorylation de Tau et des défauts mnésiques chez la souris. L’objectif de mon travail de doctorat a été de déterminer s’il existait un lien direct entre CYP46A1 et la pathologie Tau et si la modulation du métabolisme du cholestérol pourrait avoir un effet bénéfique sur la pathologie Tau associée à la MA. Pour répondre à ces questions, le modèle murin THY-Tau22, qui développe une pathologie Tau de type Alzheimer, a été utilisé. Cette pathologie, essentiellement hippocampique, est évolutive et associée à des déficits mnésiques. Dans l’hippocampe des souris THY-Tau22, le cholestérol libre total n’est pas modifié, alors que l’expression protéique de CYP46A1 est diminuée, et en conséquence le contenu en 24(S)-hydroxycholestérol. L’expression protéique de CYP46A1 dans l’hippocampe est également réduite dans un autre modèle murin de pathologie Tau, le modèle THY-Tau30. Ainsi, la pathologie Tau semble être à l’origine de la diminution de l’expression protéique de CYP46A1. Afin de déterminer si la surexpression de CYP46A1 chez la souris THY-Tau22 pouvait améliorer son phénotype biochimique, neuropathologique et clinique, un vecteur AAV codant pour CYP46A1 a été injecté dans l’hippocampe de souris THY-Tau22 âgées de trois mois et demi. Deux mois et demi après injection, la surexpression de CYP46A1 chez les souris THY-Tau22 induit une restauration de la concentration hippocampique en 24(S)-hydroxycholestérol et une augmentation de l’expression des gènes impliqués dans la synthèse du cholestérol, et plus particulièrement dans la voie du mévalonate. Deux mois et demi et cinq mois et demi post-injection, la surexpression de CYP46A1 entraîne une restauration complète des performances mnésiques des animaux qui s’accompagne d’un rétablissement de la dépression à long terme, de la longueur des dendrites secondaires, de la densité synaptique et de l’expression des gènes d’activité précoce dans l’hippocampe. (...)
Alzheimer’s disease (AD) is characterized by a progressive memory loss and neuropathologically by senile plaques and neurofibrillary tangles (NFTs). Senile plaques are constituted of extracellular amyloid peptide (Aβ) deposits while NFTs result from the accumulation and the aggregation of intracellular hyperphosphorylated Tau proteins. Spatiotemporal progression of NFTs particularly correlates with cognitive impairments. To date, there is no curative treatment for this disease. Cholesterol plays a central role in AD physiopathology. Indeed, the ε4 allele of the apolipoprotein E, the brain’s principal cholesterol-carrier protein, is the main genetic risk factor for sporadic forms of AD. Numerous in vitro studies have shown that cholesterol overload induces production of pathogenic Aβ and conversely, cholesterol depletion causes a reduction of the amyloidogenic pathway. In adult, brain cholesterol is exclusively synthesized in situ. Brain cholesterol is not able to freely cross the blood brain barrier and its major exportable form is 24(S)-hydroxycholesterol generated by the cholesterol 24-hydroxylase (CYP46A1). Two previous thesis works in this laboratory highlighted narrow connections between cholesterol metabolism and AD in vivo. The intracerebral overexpression of CYP46A1 mediated by an adeno-associated viral (AAV) vector, in a murine amyloid model, led to the decrease of Aβ production, senile plaques and improvement of memory abilities. At the opposite, hippocampal CYP46A1 inhibition in wild-type (WT) mice induced Aβ production, Tau phosphorylation and memory impairments. The aim of this thesis work was to determine whether there was a direct link between CYP46A1 and Tau pathology and whether cholesterol metabolism modulation could have a beneficial effect on AD-like Tau pathology. In order to answer these questions, the THY-Tau22 mouse model, that develops AD-like Tau pathology, was used. In this model, the pathology mainly occurs in the hippocampus, it is progressive, and associated with memory deficits. In THY-Tau22 mice, total free cholesterol in the hippocampus was unchanged, whereas both CYP46A1 protein expression and 24(S)-hydroxycholesterol content were decreased. Furthermore, we also demonstrated that CYP46A1 protein expression was reduced in another murine model of Tau pathology, the THY-Tau30 model. Therefore, it may suggest that Tau pathology can be responsible for CYP46A1 decrease. We next determined whether CYP46A1 overexpression in the THY-Tau22 mouse could improve its biochemical, clinical and neuropathologic phenotype. For this purpose, an AAV vector encoding CYP46A1 was injected in the hippocampus of 3.5-month-old WT and THY-Tau22 mice. Two and a half months after injection, hippocampal CYP46A1 overexpression in THY-Tau22 mice induced restoration of hippocampal 24(S)-hydroxycholesterol content and increased expression of genes involved in cholesterol synthesis, more particularly in the mevalonate pathway. Two and a half and five and a half months post-injection, CYP46A1 overexpression resulted in a complete restoration of memory abilities and was accompanied by restoration of long-term depression, length of secondary dendrites, synaptic density and expression of immediate-early genes in hippocampus. Despite this, abnormal Tau hyperphosphorylation and gliosis, that characterizes this model, remained unchanged after CYP46A1 overexpression. Altogether, these results suggest a direct connection between Tau pathology and CYP46A1 in vivo. In other words, Tau pathology could lead to memory deficits via CYP46A1 decrease. These data, together with the fact that CYP46A1 overexpression can modulate the amyloid pathology in mice, suggest that CYP46A1 may be a relevant therapeutic target for AD

L’activation constitutive de la voie NF-κB est une étape cruciale dans le processus de transformation des lymphocytes T par le virus humain T-lymphotrope de type 1 (HTLV-1). La protéine virale Tax y joue un rôle majeur en recrutant la protéine régulatrice IKKγ. De précédents travaux effectués par notre équipe ont montré que l’activation de la voie NF-κB parTax est promue par le recrutement des facteurs celluaires Optineurine (OPTN) et Tax1-binding protein 1 (TAX1BP1), deux protéines récemment décrites comme des membres de la famille de récepteurs autophagiques Sequestosome-Like Receptors (SLR), posant la question des liens fonctionnels entre la signalisation NF-κB et la machinerie autophagique.Notre étude décrit l’interaction de Tax avec le récepteur p62, autre membre de la famille des SLR. L’interaction est directe et indépendante de l’ubiquitination de Tax. Les facteurs Tax, p62 et IKKγ forment des complexes localisés au niveau de membranes autophagiques. Le facteur p62 promeut spécifiquement l’activation de la voie NF-κB médiée par Tax. Étonnamment, la sur-expression de p62 limite la capacité de Tax à activer la voie NF-κB, en induisant la déplétion cytosolique de Tax. Ces résultats indiquent que p62 peut exercer des effets antagonistes sur Tax selon son taux d’expression. Des données préliminaires suggèrent que Tax lie également d’autres membres de la famille des SLR, avec des conséquences variables sur l’activation de la voie NF-κB.Ce travail apporte des connaissances nouvelles concernant les relations entre Tax, la signalisation NF-κB et la machinerie autophagique, suggérant l’utilisation des membranes autophagiques comme plateformes de signalisation virale
NF-κB constitutive activation is a key step in the HTLV-1-mediated T lymphocytes transformation process. This activation is mainly driven by the viral protein Tax, which recruits the IKKγ regulator factor. Previous work performed in our lab showed that Tax-induced NF-κB activation is promoted by the interaction with several cellular factors such as Optineurin (OPTN) and Tax1-binding protein 1 (TAX1BP1), two members of the Sequestosome-Like Receptors (SLR) family, rising the hypothesis of functional interplay vetween NFκB signaling and the autophagic pathway.Our study demonstrates that Tax interacts with the p62 receptor, which is another SLR member, in a direct, ubiquitin independent manner. Tax and p62 form complexes located at autophagic membranes, together with IKKγ. P62 potentiates the Tax-mediated NF-κB activation. Unexpectedly, p62 over-expression inhibits Tax-mediated NF-κB activation by inducing Tax cytoplasmic depletion. These results show that p62 plays a dual role on Tax in a dose-dependent manner. Preliminary data suggest that Tax is also able to interact with other SLR, with various consequences on activation of the NF-κB pathway.This work contributes to the further caracterization of the complex interplay between Tax, NF-κB signaling and the autophagic pathway, suggesting the use of autophagic membranes as viral signaling platforms

Les protéines 14-3-3 sont des protéines adaptatrices qui exercent leurs fonctions biologiques en modulant l’activité de centaines d’autres protéines. De part leur impressionnant interactome, les protéines 14-3-3 sont des acteurs qui influencent de nombreux événements cellulaires et, par conséquent, de maladies associées. La stabilisation ou l’inhibition sélective d’interactions protéine-protéine (IPP) de 14-3-3 sont considérées comme des approches prometteuses pour trouver des thérapies innovantes contre des maladies comme la maladie d’Alzheimer, certains cancers ou la maladie de Parkinson.Notre premier but afin de trouver des petites molécules capables de moduler ces cibles a été d’étudier au niveau moléculaire des IPP de 14-3-3. Dans ce but, nous avons utilisé la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) pour attribuer les déplacements chimiques des atomes du squelette de 14-3-3σ. Nous avons ensuite étudié l’interaction entre 14-3-3 et la protéine Tau phosphorylée. Nous avons découvert que Tau se lie strictement dans la cavité amphipathique de 14-3-3 et peut s’ancrer aux deux monomères du dimère de 14-3-3. Nous avons aussi étudié l’interaction 14-3-3/p53 et avons découvert, en utilisant la RMN, que l’affinité du peptide p53 envers 14-3-3 est liée à des interactions intramoléculaires au niveau du peptide. Nous nous sommes enfin focalisés sur l’optimisation d’expériences RMN visant le criblage et la caractérisation de l’activité des petites molécules qui se lient à 14-3-3 ou à des complexes de 14-3-3 avec des peptides phosphorylés. Nous avons aussi utilisé des peptides phospho-mimétiques pour inhiber l’interaction 14-3-3/Tau. D’autre part, nous avons criblé une bibliothèque de fragments contre 14-3-3σ et trouvé trois hits qui se lient à des régions différentes de la protéine. Des expériences RMN ont ensuite permis de caractériser l’activité de certaines petites molécules actives sur des complexes de 14-3-3 avec, par exemple des peptides de p53 ou p65, et nous avons aussi démontré la capacité de certains de ces composés à stabiliser les complexes
14-3-3 proteins are adapter proteins that exert their biological functions by modulating the activity of hundreds of proteins. This remarkable interactome makes 14-3-3 proteins influent actors in many cellular events and, by consequence, in several pathologies. The selective stabilization or inhibition of 14-3-3 protein-protein interactions (PPIs) are therefore seen as promising approaches for finding innovative therapies for a number of conditions like Alzheimer’s, cancer or Parkinson. Our first objective towards finding small molecule modulators of these targets was to obtain the molecular detail of 14-3-3 PPIs. To this end, using Nuclear Magnetic Resonance (NMR), we assigned the backbone chemical shifts of 14-3-3σ. We then studied the 14-3-3/phosphorylated Tau interaction and found that Tau binds strictly within the amphipathic binding grove of 14-3-3 and can anchor in both monomers of the 14-3-3 dimer. We also studied the 14-3-3/p53 interaction and showed by NMR, that intramolecular interactions within the peptide define a conformation that drives the affinity towards 14-3-3. 2019We then focused on the optimization of NMR assays for screening and characterization of the effect of small-molecules binding to 14-3-3 or 14-3-3 complexes with target’s phosphopeptides. We used, for example, phospho-mimetic peptides to inhibit the Tau/14-3-3 interaction. In a different strategy, we screened a fragment library against 14-3-3σ and found three hits binding to different regions of the protein. Using our NMR assays we further characterized small molecules binding 14-3-3 complexes with, for example, p53 and p65 peptides and demonstrated the stabilization capacity of some compounds

A tese analisa a relação íntima que há entre o pragmatismo ou o conseqüencialismo e a modulação temporal dos efeitos das decisões judiciais. Nesta relação, interessa ressaltar o ponto de interseção que certamente sobressai em várias ocasiões: o argumento de cunho econômico. Tal tipo de argumento pode assumir especial relevo quando do exame da oportunidade e conveniência na tomada das decisões eminentemente políticas. No âmbito jurisdicional, no entanto, o argumento pragmático ou consequencialista de cunho econômico não deve prevalecer como fundamento das decisões judiciais, especialmente cuidando-se de matéria tributária. Os problemas que centralizam o estudo podem ser colocados através das seguintes indagações: é possível que o Supremo Tribunal Federal compute, no julgamento de certa matéria tributária, argumento como o eventual rombo de X bilhões de reais que a decisão contrária ao Fisco possa acarretar para os cofres públicos? A fundamentação de eventual decisão judicial calcada exclusiva ou predominantemente em tal argumento é legítima ou ilegítima? Que importância pode ter na tomada de decisão judicial? Quando aplicada, há parâmetros a serem seguidos? Quais? Demonstramos que a prevalência de tal argumento é inadequada na seara judicial, ou seja, deve ter peso reduzido ou periférico, servindo para corroborar ou reforçar os argumentos jurídicos que centralizam o debate submetido ao exame do Poder Judiciário de modo geral, e do Supremo Tribunal Federal, de maneira particular. Em busca de esclarecer quais os principais limites e possibilidades de tal argumento, especialmente relacionando-o à modulação temporal dos efeitos da decisão judicial, explicitamos algumas regras necessárias para a sua adequada utilização, sob pena de inconcebível subversão de variados princípios e direitos fundamentais assegurados em sede constitucional. No exame das questões submetidas à apreciação da Corte Suprema em matéria tributária, o seu parâmetro consiste na maior efetividade e concretude ao texto constitucional. A modulação temporal dos efeitos se aplica a uma decisão que, declarando a inconstitucionalidade do ato normativo, se afastaria ainda mais da vontade constitucional, caso fosse aplicado o tradicional efeito ex tunc (retroativo até o nascimento da lei). Nestas situações específicas e excepcionais se justifica aplicar a modulação, com vistas a dar maior concretude e emprestar maior eficácia à Constituição. A tese proposta, ao final, consiste na reunião das regras explicitadas no trabalho e em proposta legislativa.
The thesis examines the intimate relationship that exists between pragmatism or consequentialism and the temporal modulation of the effects of judgments. In this connection, it is interesting to highlight the point of intersection that certainly stands out on several occasions: the economic argument. This type of argument may be particularly relevant when considering the opportunity and convenience in making the highly political decisions. On the jurisdictional ground, however, the pragmatic or consequentialist argument should not prevail as the basis of judicial decisions, especially in taking care tax matters. The problems that centralize the study can be placed through the following questions: is it possible that the Supreme Court compute, in the trial of certain tax matters, any argument as the "deficit of X billions of reais" that the decision contrary to the tax authorities can result in the public purse? The basis for any judicial decision exclusively or predominantly in such an argument is legitimate or illegitimate? How important can have on judicial decision-making? When applied, there are parameters to be followed? Which? We have shown that the prevalence of such an argument is inappropriate in the judicial field, i.e., must have low weight or peripheral, serving to support or strengthen the legal arguments that center the debate before the examination of the judiciary in general and the Supreme Court in a particular way. Seeking to clarify the main limits and possibilities of such an argument, especially as related to the temporal modulation of the effects of judicial decision, we elucidate some rules necessary for its proper use, otherwise inconceivable subversion of various principles and fundamental rights guaranteed on constitutional ground. In examining the issues submitted to the Supreme Court in tax matters, its parameter is the greater effectiveness and concreteness to the constitutional text. The temporal modulation of the effects apply to a decision which, declaring the unconstitutionality of the legislative act, keep away the constitutional will if applied the traditional effect ex tunc (retroactive to the birth of the law). In these specific situations and circumstances its justifiable to apply the modulation, in order to give greater concreteness and bring greater efficiency to the Constitution. The proposition, as conclusion of the thesis, is the reunion of the rules set out in the work and in a legislative proposal.

Cette thèse s'inscrit dans le cadre de l'analyse d'un schéma de transmission pour les communications pour les mobiles par satellites. L'objectif est de proposer un schéma de transmission offrant un bon compromis entre la puissance de la porteuse, l'efficacité spectrale de la chaîne de communications, le temps d'entrelacement total et la complexité du récepteur. La modulation de référence utilisée durant ces travaux est la Modulation Codée en Treillis (MCT) d'Ungerboeck 8-PSK à 8 états de taux 2/3. Un modèle de canal mobile-satellite prenant en compte la vitesse du mobile, la fréquence et l'angle de site du terminal par rapport au satellite en visibilité a été développé. La statistique du canal est du type Rice/Rayleigh-Lognormale. Les performances de cette chaîne de communications de référence en terme de Taux d'Erreur Binaire (TEB) ont été analysées pour une chaîne concaténée composée de code Reed-Solomon (RS) et de MCT. Pour ce faire, une méthode semi-analytique est proposée en considérant dans un premier temps un entrelacement infini. Cette méthode permet d'obtenir de faibles valeurs de TEB en un temps de calcul raisonnable (qqs mn). Par la suite, l'influence du temps d'entrelacement sur les performances en terme de TEB est analysée. La dernière étape a consisté à étudier l'apport de la diversité de satellites (pour des systèmes utilisant des constellations en orbite basse, une diversité d'ordre 2 à 3 peut être envisagée sans trop de contraintes) sur les performances en terme de TEB. La technique de combinaison en réception retenue est la technique Maximal Ratio Combining (MRC). Les performances en terme de TEB sont non seulement évaluées pour la chaîne MCT seule mais aussi pour la chaîne concaténée RS-MCT.

This thesis aims at proposing all the possible enhancements for the Multi-Resolution Frequency-Domain ParFlow (MR-FDPF) model. As a deterministic radio propagation model, the MR-FDPF model possesses the property of a high level of accuracy, but it also suffers from some common limitations of deterministic models. For instance, realistic radio channels are not deterministic but a kind of random processes due to, e.g. moving people or moving objects, thus they can not be completely described by a purely deterministic model. In this thesis, a semi-deterministic model is proposed based on the deterministic MR-FDPF model which introduces a stochastic part to take into account the randomness of realistic radio channels. The deterministic part of the semi-deterministic model is the mean path loss, and the stochastic part comes from the shadow fading and the small scale fading. Besides, many radio propagation simulators provide only the mean power predictions. However, only mean power is not enough to fully describe the behavior of radio channels. It has been shown that fading has also an important impact on the radio system performance. Thus, a fine radio propagation simulator should also be able to provide the fading information, and then an accurate Bit Error Rate (BER) prediction can be achieved. In this thesis, the fading information is extracted based on the MR-FDPF model and then a realistic BER is predicted. Finally, the realistic prediction of the BER allows the implementation of the adaptive modulation scheme. This has been done in the thesis for three systems, the Single-Input Single-Output (SISO) systems, the Maximum Ratio Combining (MRC) diversity systems and the wideband Orthogonal Frequency-Division Multiplexing (OFDM) systems.

In der Alzheimer-Forschung (engl.: Alzheimer Disease, AD) wird immenser Aufwand zur Entwicklung von den Krankheitsverlauf verändernden Medikamenten betrieben. Studien zeigten, dass die abnormale Aggregation des Tau-Proteins offenbar zum Zusammenbruch der Zellkommunikation führt. Niedermolekulare Substanzen, die die Tau-Protein-Aggregation inhibieren und sogar bereits gebildete Aggregate wieder auflösen können wurden entwickelt, sind jedoch oft aufgrund von schlechten Wasserlöslichkeiten nur unter Zusatz von Dimethylsulfoxid (DMSO) in Biotests einsetzbar. Durch das Design maßgeschneiderter Peptid-Polyethylenglykol (PEG)-Konjugate war die spezifische Bindung und anschließende Freisetzung ausgewählter potentieller anti-AD-Wirkstoffe in DMSO-freien Biotests möglich. Für den Entwurf der Wirkstoff-Transporter wurden Peptidbibliotheken mit Raman- und Fluoreszenz-Mikroskopie-basierten Methoden hinsichtlich der Anreicherung der Wirkstoffe an Peptiden mit hoher Wirkstoff-Bindekapazität getestet. Mithilfe von Matrix-unterstützter Laser-Desorption/Ionisation (MALDI)-Massenspektrometrie (MS/MS)-Fragmentierung konnten die Peptidsequenzen der positiven Treffer identifiziert werden. Die zugehörigen Konjugate wurden synthetisiert, mit den Wirkstoffen beladen und die entstehenden sehr gut wasserlöslichen Wirkstoff-Konjugat-Komplexe analysiert. Für biomedizinische Anwendungen sind kompakte und definierte Systeme von Vorteil. Zur Strukturaufklärung der Wirkstoff-Konjugat-Komplexe konnten zahlreiche Untersuchungen erfolgreich durchgeführt werden. Viele Komplexe wurden zudem in DMSO-freien Biotests der Tau-Protein-Aggregation eingesetzt. Die Bioverfügbarkeit der schwerlöslichen anti-AD-Wirkstoffe konnte durch die Solubilisierung mit maßgeschneiderten Peptid-PEG-Konjugaten enorm verbessert werden. Die auf Raman-aktive Substanzen erweiterte Screeningprozedur kann wahrscheinlich auf eine Großzahl von Wirkstoffen mit ungünstigen pharmakologischen Eigenschaften angewendet werden.
Considerable efforts are devoted in Alzheimer Disease (AD) research to develop disease modifying drugs. Various studies have demonstrated that abnormal aggregation of Tau protein probably interrupts communication between cells. Tau protein aggregation can be inhibited and even preformed aggregates can be redissolved by small-molecule compounds. Unfortunately, these molecules often can only be applied in limited biotests using dimethyl sulfoxide (DMSO) as co-solvent due to their poor water solubility and bioavailability. The solubilization of selected potential anti-AD drugs by tailored peptide-poly(ethylene glycol) (PEG) conjugates enabled the specific binding und subsequent release of these drugs in DMSO-free biotests. For the design of the drug conjugate carriers, large peptide libraries have been screened using Raman or fluorescence microscopy-based methods to follow drug enrichment on certain peptide library beads which exhibit high drug affinity. Identification of peptide sequences of positive hits was performed by Matrix-assisted Laser Desorption/Ionization (MALDI)-mass spectrometry (MS/MS) fragmentation. The corresponding conjugates were synthesized; loaded with the potential drugs and the resulting highly water-soluble drug transporter complexes were analyzed. Compact and defined complexes are desirable with regard to biomedical applications. Various studies on drug-peptide interactions, specifity of drug binding and influence of the different parts of the conjugates for drug capacities were performed successfully. Generated drug transporter complexes were finally tested in DMSO free bioassays. Depending on drug and peptide structures, the complexes could reach effects comparable to the drugs solubilized by DMSO. The bioavailability of poor water-soluble anti-AD compounds was largely improved. Presumably, the new developed Raman-screening procedure can be expanded to a great extent of compounds suffering from unfavorable pharmacological characteristics.

Made available in DSpace on 2016-04-26T20:24:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mantovanni Colares Cavalcante.pdf: 1132580 bytes, checksum: e7dbe998a4f456037093139124a59c4a (MD5) Previous issue date: 2016-02-22
The proposal of this thesis is to demonstrate that the effects attributed by the Supreme Court on judicial review can not be defined without proper bond with the previous steps to the judgment of the legal action; and this modulation, considered the technique to restrict the effects of the declaration of unconstitutionality, or determine that a statement only be valid from the final judgment, from decision or other time as may be fixed, and this effects are more relevant in relation to norm of tax law, because of weakening of judicial review in a special appeal, and the strengthening of abstract judicial review, which is the analysis of tax law without regard to the particular case. As a methodological option, the thesis covers the fields of Constitutional Law, Tax Law and Procedural Law, supported by legal texts and decisions of the Supreme Court, anchored in one of the elements of the Paulo de Barros Carvalho theory of tax law, and its construction within the jurisdiction, and Pontes de Miranda theory of preponderance of loads efficacy, in order to demonstrate that there is a specific efficacy in relation to the court decision, which is to procedural efficacy. From these premises, the thesis contains a defense that modulation is the result of a link between the nature of the legal action and its efficacy from the force generated by procedural technique of kinetic energy. In the end, we present suggestions that the modulation could not be an isolated act in the judgment of Supreme Court, on the constitutionality control, with suggestion's split into three guidelines, to serve as parameters in the use of modulation, from the most rigorous, and through a median suggestion, to arrive at a proposal to set minimum procedural standards
A proposta da presente tese consiste em demonstrar que os efeitos atribuídos pelo Supremo Tribunal Federal no controle de constitucionalidade não podem ser definidos sem o devido vínculo com as etapas anteriores ao julgamento da ação direta de inconstitucionalidade; e essa modulação, tida como a técnica de restringir os efeitos da declaração de inconstitucionalidade, ou de determinar que tal declaração só tenha validade a partir do trânsito em julgado, da decisão ou de outro momento que venha a ser fixado, se mostra mais relevante em relação à norma tributária, por causa do enfraquecimento do controle de constitucionalidade realizado em recurso extraordinário, e do fortalecimento do controle abstrato de constitucionalidade, em que se tem a análise da norma tributária independentemente da existência de caso concreto. Como opção metodológica, a tese percorre os caminhos do Direito Constitucional, do Direito Tributário e do Direito Processual, tendo como suporte textos jurídicos e decisões do Supremo Tribunal Federal, ancorada em um dos elementos da teoria da norma tributária de Paulo de Barros Carvalho, qual seja, o da sua construção no âmbito da jurisdição, e na teoria da preponderância das cargas de eficácia de Pontes de Miranda, a fim de demonstrar que existe uma eficácia específica em relação à decisão judicial, que é a eficácia processual. A partir dessas premissas, faz-se a defesa de que a modulação é consequência de um vínculo existente entre a natureza da ação e a eficácia respectiva, a partir da força gerada pela técnica processual da energia cinética. No final, apresentam-se sugestões para que essa modulação não continue a ser um ato isolado e posterior ao julgamento elaborado pelo Supremo Tribunal Federal no controle de constitucionalidade, desdobradas em três diretrizes, a servir de parâmetros no uso da modulação, desde a mais rigorosa, passando por uma sugestão mediana, até se chegar a uma proposta de fixação de mínimos critérios procedimentais

Made available in DSpace on 2016-03-15T19:33:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Wagner Serpa Junior.pdf: 749353 bytes, checksum: 6f3256a4644565c39acbca7f14e25325 (MD5) Previous issue date: 2011-02-08
This work deals with the principle of protection of legitimate expectations on tax matters and modulation effects of the ruling. At first, we made an approach about the relationship between state and society, exploring the formation of the confidence. Further, we studied the relationship of taxation and pointed the need to protect the citizen, as a taxpayer, in spite of acts emanating from the state. We explain the concept of confidence, whose protection is moving up to the level of principle, discussing their relationship with other principles and including other sciences such as accounting and economics. We also developed the need to use the balance (proportionality and reasonableness) on the relationship between principles. Later, we move to analysis of the principle of protection of confidence in Brazil, especially by the judiciary and particularly in the sphere of taxation. From this point, we started thinking about the meaning and scope of expression jurisprudence, explaining that there are situations where its modification is necessary or even inevitable, necessitating the analysis of their effects in relation to citizens, even when it comes of tax matters. In addition, we seek plea in modulating effects of the judicial decision to justify the protection of legitimate expectations of taxpayers. Finally, we analyze some cases tried in both the administrative and the judicial tax, than we could conclude by the need to safeguard the citizen's right not to be surprised by the abrupt change of jurisprudence, to the extent that there are effective tools to prevent this violation of a constitutionally protected right to life.
O presente trabalho trata do princípio da proteção à confiança legítima em matéria tributária e a modulação de efeitos da decisão judicial. Em um primeiro momento, fizemos uma abordagem a respeito da relação entre o Estado e a sociedade, explorando a formação da relação de confiança. Na sequência, estudamos a relação tributária e apontamos a necessidade de proteção do cidadão, na qualidade de contribuinte, em face dos atos emanados do Estado. Explicitamos o conceito de confiança, cuja proteção é galgada ao nível de princípio, discorrendo sobre sua relação com outros princípios e inclusive outras ciências, tais como a contabilidade e a economia. Também desenvolvemos a necessidade do uso da ponderação (proporcionalidade e razoabilidade) na relação entre princípios. Posteriormente, avançamos para análise da aplicação do princípio da proteção à confiança no Brasil, especialmente pelo Poder Judiciário e particularmente no âmbito tributário. A partir desse ponto, iniciamos a reflexão a respeito do significado e da abrangência da expressão jurisprudência, esclarecendo que há situações em que sua modificação se torna necessária ou mesmo inevitável, tornando necessária a análise de seus efeitos em relação aos cidadãos, inclusive quando se trata de matéria tributária. Ademais, buscamos fundamento na modulação de efeitos da decisão judicial para justificar a proteção da expectativa legítima dos contribuintes. Ao final, são analisados alguns casos julgados tanto na esfera judicial quanto administrativa tributária, do que pudemos concluir pela necessidade de se resguardar o direito do cidadão de não ser surpreendido abruptamente pela mudança jurisprudencial, na medida em que há instrumentos eficazes para evitar essa violação a um bem da vida constitucionalmente protegido.

Les proprietes d'un modulateur parametrique sont analysees. On montre que ce dispositif, constitue par la capacite variable d'une jonction pn pompee a 10 ghz, est caracterise par un gain de conversion, une impedance d'entree capacitive et un bruit interne tres reduit et qu'en consequence un systeme de detection optique, forme par une diode pin rapide couplee au convertisseur parametrique, presente un rapport signal a bruit superieur a celui des dispositifs de detection sans amplification interne habituellement utilises, au moins tant que la bande passante video est inferieure a 4 ghz. Enfin, on decrit une realisation pratique pour laquelle on a mesure un gain de conversion de 7db et une largeur a mi-hauteur de la reponse percussionnelle du modulateur seul voisine de 500 ps

Le problème “d’apprentissage continu” implique l’entraînement des modèles profonds avec une capacité limitée qui doivent bien fonctionner sur un nombre inconnu de tâches arrivant séquentiellement. Cette configuration peut souvent résulter en un système d’apprentissage qui souffre de “l’oublie catastrophique”, lorsque l’apprentissage d’une nouvelle tâche provoque des interférences sur la progression de l’apprentissage des anciennes tâches. Les travaux récents ont montré que les techniques de “méta-apprentissage” ont le potentiel de ré- duire les interférences entre les anciennes et les nouvelles tâches. Cependant, les procé- dures d’entraînement ont présentement une tendance à être lente ou hors ligne et sensibles à de nombreux hyperparamètres. Dans ce travail, nous proposons “Look-ahead MAML (La-MAML)”, un algorithme de méta-apprentissage rapide basé sur l’optimisation pour l’apprentissage continu en ligne et aidé par une petite mémoire épisodique. Ceci est réalisé en utilisant l’équivalence d’un objectif MAML en plusieurs étapes et un objectif d’apprentissage continu “temps conscient”. L’équivalence résulte au développement d’un algorithme intuitif que nous appelons Continual-MAML (C-MAML), utilisant un méta-apprentissage continu pour optimiser un modèle afin qu’il fonctionne bien sur une série de distributions de don- nées changeantes. En intégrant la modulation des taux d’apprentissage par paramètre dans La-MAML, notre approche fournit un moyen plus flexible et efficace d’atténuer l’oubli catas- trophique par rapport aux méthodes classiques basées sur les prieurs. Cette modulation a également des liens avec des travaux sur la métadescendance, que nous identifions comme une direction importante de la recherche pour développer de meilleurs optimiser pour un ap- prentissage continu. Dans des expériences menées sur des repères de classification visuelle du monde réel, La-MAML atteint des performances supérieures aux autres approches basées sur la relecture, basées sur les prieurs et basées sur le méta-apprentissage pour un apprentissage continu. Nous démontrons également qu’elle est robuste et plus évolutive que de nombreuses approches de pointe.
The continual learning problem involves training models with limited capacity to perform well on a set of an unknown number of sequentially arriving tasks. This setup can of- ten see a learning system undergo catastrophic forgetting, when learning a newly seen task causes interference on the learning progress of old tasks. While recent work has shown that meta-learning has the potential to reduce interference between old and new tasks, the current training procedures tend to be either slow or offline, and sensitive to many hyper-parameters. In this work, we propose Look-ahead MAML (La-MAML), a fast optimisation-based meta- learning algorithm for online-continual learning, aided by a small episodic memory. This is achieved by realising the equivalence of a multi-step MAML objective to a time-aware con- tinual learning objective adopted in prior work. The equivalence leads to the formulation of an intuitive algorithm that we call Continual-MAML (C-MAML), employing continual meta- learning to optimise a model to perform well across a series of changing data distributions. By additionally incorporating the modulation of per-parameter learning rates in La-MAML, our approach provides a more flexible and efficient way to mitigate catastrophic forgetting compared to conventional prior-based methods. This modulation also has connections to prior work on meta-descent, which we identify as an important direction of research to de- velop better optimizers for continual learning. In experiments conducted on real-world visual classification benchmarks, La-MAML achieves performance superior to other replay-based, prior-based and meta-learning based approaches for continual learning. We also demonstrate that it is robust, and more scalable than many recent state-of-the-art approaches.

Tauopathien sind Krankheiten, die mit einer abnormen intrazellulären Tau-Protein-Faltung, Tau-Protein-Aggregation und Filament-Bildung im ZNS und PNS einhergehen. Die Alzheimer Demenz stellt die häufigste Tauopathie dar. Bei ihr kommt es zu einer intra- und extrazellulären Ablagerung fehlgefalteter amyloidogener Proteinaggregate, welche durch β Amyloid und Tau gebildet werden. Es resultiert eine Neurodegeneration. Ein multifaktorieller Prozess führt bei den Tauopathien zur Umwandlung des Tau-Proteins hin zu unlöslichen Fibrillenbündeln. Primär kommt es zur Bildung eines Dimers, das durch Disulfid- und Wasserstoffbrückenbindungen stabilisiert wird. Durch die Zusammenlagerung mehrer Dimere entstehen Tau-Oligomere. Diese gelten als die neurotoxischen Komponenten. Die Primärstruktur des Tau-Proteins beeinflusst den Aggregationsprozess. Dabei spielen die Anwesenheit der Aggregationsdomänen PHF6* und PHF6 und die Anzahl der Cystein-Seitenketten überragende Rollen. In dieser Arbeit wurden durch ortsspezifische Mutagenesen Tau-Konstrukte generiert, die sich in ihrer Anzahl der Aggregationsdomänen und der Cystein-Reste unterschieden. Es konnte gezeigt werden, dass die Aggregationstendenz der Tau-Proteine mit nur einer Aggregationsdomäne und keinem Sulfhydryl-Rest stark sinkt. Auch durch Veränderungen des Redoxmilieus lässt sich das Tau-Aggregationsverhalten beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass die Substanz TCEP als starkes Reduktionsmittel die Aggregation der 2 humanen Tau-Isoformen 2N3R und 2N4R wirkungsvoll inhibiert. Auch GSSG als Oxidationsmittel verhinderte in bestimmten Konzentrationen die Aggregation dieser 2 Isoformen. Es wird angenommen, dass die Verhinderung der Bildung einer intermolekularen Disulfidbrückenbindung zu diesem Phänomen führt.

Flash memories have become the main type of non-volatile memories. They are widely used in mobile, embedded and mass-storage devices. Flash memories store data in floating-gate cells, where the amount of charge stored in cells – called cell levels – is used to represent data. To reduce the level of any cell, a whole cell block (about 106 cells) must be erased together and then reprogrammed. This operation, called block erasure, is very costly and brings significant challenges to cell programming and rewriting of data. To address these challenges, rank modulation and rewriting codes have been proposed for reliably storing and modifying data. However, for these new schemes, many problems still remain open. In this work, we study error-correcting rank-modulation codes and rewriting codes for flash memories. For the rank modulation scheme, we study a family of one- error-correcting codes, and present efficient encoding and decoding algorithms. For rewriting, we study a family of linear write-once memory (WOM) codes, and present an effective algorithm for rewriting using the codes. We analyze the performance of our solutions for both schemes.