Academic literature on the topic 'Thérapie antirétrovirale hautement active'

L'accès au traitement antirétroviral (ARV) pour les personnes infectées par le VIH dans les pays à ressources limitées, s'étend mais il demeure confronté à de nombreuses difficultés. Dans ce contexte, nos travaux de thèse réalisés au Cameroun ont porté sur l'observance des patients au traitement ARV, la résistance du VIH aux ARV, et la décentralisation de l'accès au traitement au niveau des hôpitaux de district ruraux. Nous avons ainsi montré que l'observance mesurée par l'administration d'un questionnaire en face à face (méthode classiquement utilisée) n'était pas associée à la réponse virologique contrairement à l'observance mesurée par les dosages plasmatiques des médicaments. Par ailleurs, nos travaux sur les résistances du VIH aux ARV ont permis de montrer que le taux de résistance chez les patients suivis en routine était relativemant faible (4,4% après 12 mois de traitement et 16,9% après 24 mois), que les traitements ARV de 2eme ligne recommandés par l'OMS étaient efficaces chez la quasi-totalité des patients (96%) qui avaient développé des résitances majeures, et que le seuil de charge virale recommandé par l'OMS pour changer de traitement en cas d'échec thérapeutique et en l'absence de tests de résistance (10 000 copies/ml) était adapté dans 70% des cas. Enfin, nous avons montré qu'un quart des patients mis sous traitement ARV sur la base des critères cliniques recommandés par l'OMS en zone décentalisée avaient un taux de CD4 supérieur à 350/mm3
Although access to Antiretroviral therapy for Persons Living with HIV (PLHIV) in low income countries has been increasing, there still remain many challenges. In this framework our thesis carried in Cameroon was based on patient adherence to Antiretroviral Therapy (ART), HIV reistance to ART and decentralization of ART availability to district rural hospitals. We demonstrated that adherencemeasured using a face-te-face questionnaire (classical methode) does not correlate with the virological response when compared to plasma concentration measurement of medication. On the other hand our study of resistance of HIV to ART revealed a relatively low level of resistance (4,4% after 12 months and 16,9% after 24 months of treatment) in patients follow-up on a routine basis, that the WHO recommended second line ART regimens were efficient in almost all the patients (96%) with previous major resistance, and that the WHO recommended threshold for viral load to switch ART regimens in case of therapeutic failure in the absence of resistance test was adequate in 70% of cases. Finally, we observed that 1/4 of patients placed on ART based on WHO recommended criteria for decentralized zones had CD4 counts greater than 350 cells/ml

L'objet de cette thèse a consisté à étudier les mécanismes de persistance du VIH chez les patients sous traitement antirétroviral efficace et prolongé. Chez ces patients, il persiste un pool de lymphocytes T CD4 quiescents infectés de manière latente par du virus intégré et compétent pour la réplication. Ce réservoir lymphocytaire latent est impliqué dans la reprise systématique de la réplication virale après arrêt thérapeutique. Nous avons détecté chez des patients sous traitement efficace depuis plus de 7 ans, la présence de cellules T régulatrices (Tregs) CD4⁺CD25hiFoxP3⁺ quiescentes au sein de ce réservoir à une fréquence jusqu'à 8 fois supérieure à celle observée au niveau des cellules T CD4⁺CD25⁻ quiescentes. La demi-vie de décroissance du réservoir Treg est équivalente à celle du réservoir non-Treg se situant aux alentours de 20 mois. I/anergie partielle de ces cellules et leurs propriétés inhibitrices vis à vis de la cytotoxicité T CD8 pourraient expliquer ce phénomène. Nous avons montré in vitro l'intérêt de l'utilisation des inhibiteurs de FHistone Désacétylase qui entraînent une activation de l'expression virale sans activation cellulaire, rendant ces cellules accessibles à la destruction par l'action cytotoxique des cellules T CD8. Dans ce travail, nous avons également démontré que les ADN viraux épisomaux double LTR avaient une stabilité limitée et pourraient être utilisés comme marqueur de réplication résiduelle du VIH chez les patients sous traitement antirétroviral efficace et prolongé
The aim of our work was to study the mechanisms for HIV persistance in patients on long-term and effective HAART. During long-term HAART, HIV persists latently in a small pool of resting long-lived CD4 T cells. This invariably leads to rebound viral replication when HAART is discontinued and represents a major barrier to curing the infection. Here we examined the place of quiescent CD25hi FoxP3⁺ regulatory CD4 T cells (Tregs) in this latent reservoir Even after 8 years of effective HAART, we found latently infected Tregs with integrated replication-competent virus. Regardless of the time on HAART, latently infected cells appear more abundant in the Treg subset than in non-Tregs. This may be related to Treg features such as hyporesponsiveness and inhibition of cytotoxic T lymphocyte-related functions upon activation. The estimated half-life of the Treg and non-Treg reservoirs was similar, at 20 and 23 months respectively. We have demonstrated in vitro the effectiveness of the Histone deacetylase inhibitors in inducing viral expression in quiescent Tregs without full cell activation, making them accessible to CTL In this work, we also demonstrated that double LTR episomal HIV DNA was not stable and should be considered as potential markers of residual HIV replication during HAART

Introduction : Depuis 2015, l’OMS recommande la mise sous traitement antirétroviral systématique de tous les enfants infectés par le VIH pour réduire la mortalité précoce liée au VIH chez les nourrissons en l’absence de traitement. Cependant, malgré la disponibilité des tests de dépistage et des médicaments antirétroviraux, l’initiation précoce de ces traitements reste un défi majeur dans les pays à ressources limitées. L’étude ANRS 12140-PEDIACAM est mise en place pour évaluer la faisabilité, l’efficacité et la tolérance en routine du traitement précoce des enfants infectés par le VIH au Cameroun. Objectifs : Les objectifs de cette thèse visaient à étudier la mortalité et la réponse virologique à deux et quatre ans après l’initiation précoce d’un traitement antirétroviral chez les nourrissons infectés par le VIH, et à identifier les facteurs associés à l’obtention et au maintien d’un succès virologique.Méthodes : Les analyses ont porté sur les 190 enfants infectés par le VIH traités avant l’âge de 1 an (médiane=4 mois), inclus dans les trois sites cliniques du Cameroun participant à la cohorte prospective ANRS PEDIACAM initiée en 2007. La première étude a évalué les performances d’un critère basé sur le nombre de doses manquées de traitement rapporté dans un questionnaire d’observance pour dépister un échec virologique chez les nourrissons. La seconde étude portait sur l’estimation de la fréquence et des facteurs associés à l’obtention d’un succès virologique et à la mortalité à deux ans du traitement, utilisant un modèle de survie à risque compétitif. La troisième concernait l’évolution de la réponse virologique entre 2 et 4 ans du traitement selon le statut virologique obtenu à deux ans.Résultats : Les performances du questionnaire d’observance administré à l’accompagnant du nourrisson s’avèrent limitées, avec une valeur prédictive positive trop faible pour dépister un échec virologique en l’absence de charge virale disponible. La mortalité reste élevée à un an du traitement précoce (18,0% [IC95% : 13,0 - 24,0]). Elle est de 3,3% [IC95% : 0,4 - 6,2] entre 2 et 4 ans de traitement. La probabilité d’atteindre au moins un succès virologique avant 2 ans de traitement est de 80% environ, mais celle d’obtenir une suppression virologique maintenue sur au moins 6 mois n’est que de 67% au seuil de 1000 copies/mL, et de 60% au seuil de 400 copies/mL. A 4 ans du traitement initial, la proportion de charge virale contrôlée (<400 copies/mL) est de 75,2% [68,3-82,1]) chez les 144 enfants toujours vivants et suivis, mais pour 12% la charge virale n’a pas été mesurée. Le seul facteur associé significativement au succès virologique dans les 2 ans du traitement initial est la bonne observance rapportée par l’accompagnant. Et seuls un succès virologique obtenu à 2 ans et l’initiation plus récente du traitement antirétroviral sont associés à un charge virale contrôlée à 4 ans.Conclusion : Même si l’intérêt du traitement précoce des nourrissons infectés par le VIH est démontré, le succès virologique à moyen et long terme passe par des stratégies favorisant l’administration quotidienne soutenue des médicaments et une surveillance régulière de la réponse virologique. L’évaluation de l’observance par questionnaire présente une trop faible performance pour dépister précocement un échec virologique. Il est urgent de donner un accès large à la mesure de la charge virale en routine dans les pays à ressources limitées pour dépister rapidement les échecs virologiques chez les enfants recevant un traitement antirétroviral
Introduction: Since 2015, the WHO recommends to start antiretroviral treatment promptly in all HIV-infected children in order to reduce HIV related mortality. Despite increasing availability of screening tests and antiretroviral drugs, early initiation of antiretroviral treatment (ART) remains challenging in resource-limited countries. The ANRS 12140-Pediacam study assesses feasibility, effectiveness and tolerability in routine practice of early treatment of HIV-infected children in Cameroon. Objectives: The objectives of this thesis are to study mortality and virologic response at 2 and 4 years of early initiation of ART in HIV-infected infants and identify factors associated with virologic success. Methods: The analysis concerned the 190 HIV-infected infants who have initiated ART no later than 1 year (median=4 months) and were enrolled in the 3 Cameroon clinical sites involved in the PEDIACAM prospective cohort study since 2007. The first study evaluated adherence criterium based on the number of missed doses as reported through an adherence questionnaire in oerder to detect virologic failure in infants. The second study concerned the evaluation of the frequency and the factors associated with virologic success and mortality at 2 years of ART initiation, using competing risk regression. The third study concerned the evolution of virologic response between 2 and 4 years of QRT initiation depending on virologic status achieved at 2 years of ART initiation. Results: The performances of adherence questionnaire administered to the infant's caregiver are limited; the positive predictive value is low for detecting virologic failure in the absence of viral load exam. The mortality is high at 1 year after early ART initiation (18.0% [95% CI: 13.0 – 24.0]). The mortality is 3.3% [95%CI: 0.4 – 6.2] between 2 and 4 years of ART initiation. The probability of achieving at least once virologic success within the first 2 years of ART is around 80.0% but the probability of maintaining virologic success for at least 6 months was 67% for threshold=1000 copies/mL and 60% for threshold=400 copies/mL. At 4 years of ART initiation, the proportion of virologic success (viral load<400 copies/mL) is 75.2% [68.3-82.1]) in the 144 children still alive among whom viral load exam was not performed. The only factor associated with virologic success at 2 years of ART initiation is good adherence as reported by the caregiver. Et seuls un succès virologique obtenu à 2 ans et l’initiation plus récente du traitement antirétroviral sont associés à un charge virale contrôlée à 4 ans.Conclusion: Although the interest of early ART in HIV-infected infants is demonstrated, the mid and long term virologic success pass through strategies enhancing supporting steady and daily administration of drugs and regular monitoring of virologic response. The steady evaluation of adherence as reported by questionnaire has a very low performance for early detecting virologic failure. It is urgent to widely get access to routine viral load exam in resource-limited countries for quickly detecting virologic failures in children receiving antiretroviral treatment

L’absence de virémie VIH détectable chez 3 enfants après l’arrêt du traitement antirétroviral suggère qu’une thérapie très précoce pourrait amener à une cure fonctionnelle. L’objectif principal est de caractériser de manière qualitative et quantitative le réservoir viral ainsi que les anticorps anti-VIH chez des enfants en suppression virologique afin d’identifier les facteurs associés à leur diminution. Il s’agit d’une étude prospective transversale incluant 97 enfants, au CHU Gabriel Touré (Bamako, Mali). Ils avaient un âge médian de 9,8 ans et de 3,3 ans à la mise en route du traitement avec une durée médiane de traitement de 5,4 années. Le taux médian d’ADN-VIH était de 445 copies/106 PBMCs, la médiane d’activité des anticorps anti-gp41 était de 0,29 DO et le niveau médian des anticorps anti-VIH était 14,1 S/CO. Nous avons montré une prévalence élevée de la résistance au VIH dans l'ADN. Huit séroréversions VIH ont été identifiées. Une activité basse des anticorps anti-gp41 était associée à un plus jeune âge d’initiation du traitement et avec un faible niveau d’anticorps anti-VIH. Un faible niveau d’anticorps anti-VIH était associée à une initiation précoce du traitement. Une proportion significative d'enfants VHIV en suppression virologique ayant commencé une thérapie avant l'âge de 2 ans ont cessé de produire et/ou ont progressivement perdu les anticorps anti-VIH
Absence of detectable HIV viremia treatment cessation in 3 children suggests that very early could lead to functional cure. The main objective is to qualitatively and quantitatively characterize viral reservoir and anti-HIV-1 antibodies virologically suppressed children in order to identify factors associated with their decrease. This is a prospective cross-sectional study included 97 children at the Gabriel Touré University Hospital (Bamako, Mali). They had a median age of 9.8 years at time of inclusion and 3.3 years at treatment initiation with a median HAART duration of 5.4 years. The median total HIV-DNA level was 445 copies/106 PBMCs, the median anti-gp41 antibodies activity was 0.29 optical density and the median HIV antibody level was 14.1 S/CO. We showed a high prevalence of HIV-1 resistance in HIV-DNA. Eight seroreversions were identified. A low anti-gp41 antibody activity was associated with both a younger age at HAART initiation and a lower level of anti-HIV antibodies. A lower anti-HIV antibodies level was associated with a younger age at HAART initiation. A significant proportion of virologically suppressed VHIV children who initiated HAART before the age of 2 years stopped to produce and/or progressively lost the HIV antibodies

L'échappement virologique, défini par la persistance d'une virémie détectable sous traitement, est principalement lié à l'émergence de mutations de résistance sur les gènes cibles des antirétroviraux. L'identification de ces mutations requiert un niveau de virémie suffisant, aussi les données de résistance lors des faibles virémies (<1000 copies/ml) persistantes sont peu nombreuses alors que cette situation clinique concerne 5 à 10% des patients. Dans ce travail, nous avons étudié l'émergence des mutations de résistance du VIH-1 à partir de 3 cohortes de patients présentant des faibles virémies (< 500 à 1000 copies/ml) sous traitement antirétroviral, puis tenté d'identifier les facteurs cliniques et virologiques qui lui étaient associés. Chez des patients recevant une première ligne traitement de nouvelles mutations de résistance sont détectées dans 37% des cas, essentiellement dans le gène de la transcriptase inverse, alors que le niveau de virémie s'associe significativement à leur émergence. Des mutations de résistance aux inhibiteurs d'intégrase sont nouvellement détectées chez 7,7% de patients avec des souches virales multi-résistantes sous traitement contenant du raltegravir sans qu'aucun facteur associé à leur émergence n'ait été identifié. Enfin dans un groupe de patients hétérogènes en histoire thérapeutique et en population virale mutée de nouvelles mutations de résistance sont détectées chez 30% et ce pour les inhibiteurs de la transcriptase inverse, de la protéase et de l’intégrase, sans facteur associé à leur apparition. Ainsi, il existe une émergence significative de la résistance virale lors des faibles virémies sous traitement antirétroviral, dont le type et la fréquence varient en fonction des antirétroviraux reçus et des mutations virales préexistantes. Ces données soulignent l'intérêt potentiel du génotypage dans ce contexte, pour aider une optimisation thérapeutique précoce, dont l'utilité sera à évaluer dans le futur
Virologic failure, defined as a persistent detectable viremia under antiretroviral therapy, is mainly driven by the emergence of antiretroviral Drug Resistance-Associated Mutations (DRAM) in the target genes of antiretroviral drugs. Identifying these mutations usually requires viremia above 1000 copies/mL, explaining why resistance data in persistent HIV-1 low-level viremia (LLV) (< 1000 copies / ml) are scarce in spite of the fact that this clinical situation concerns 5 to 10 % of treated HIV-infected individuals. In this work, we studied DRAM in 3 cohorts of HIV-1 infected patients, who experienced LLV (< 500 to 1000 copies/ml) under antirétroviral therapy, and then attempted to identify clinical and virologic factors associated to their emergence. For patients receiving first-line antiretroviral therapy, new DRAM are detected during LLV in 37% subjects, all in the reverse transcriptase gene except in the protease gene in one participant, and detection of new DRAM is associated with higher HIV-1 RNA levels during LLV. Integrase inhibitors resistance-associated mutations are newly detected in 7,7 % of pretreated patients with multi-resistant virus strains who experienced LLV while receiving raltegravir-containing therapy, with no factors significantly associated with their emergence identified. Finally in a third cohort of patients, heterogeneous according to their antiretroviral history and their viral population, new DRAM are detected in 30 % of subjects for both reverse transcriptase, protease and integrase inhibitors, without any factor associated to their emergence. So, new DRAM can be detected during LLV under antiretroviral therapy, whereas their type and their frequency vary according to the current antiretroviral regimen and the previous archived viral mutations. These data underline the potential interest of drug résistance genotyping in this setting, in order to be able to provide an early therapeutic optimization, the utility of which should be assessed in the future

La polychimiothérapie semble diminuer l'incidence du complexe de démence associée au SIDA, laissant à penser que les antirétroviraux (ARV) pénètrent dans le parenchyme cérébral. Cependant, les données de la littérature tendent à montrer que la biodisponibilité cérébrale des ARV est limitée par des propriétés intrinsèques de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Nous avons voulu démontrer la part de la BHE et plus particulièrement des protéines de détoxification dans l'entrée des ARV dans le système nerveux central (SNC). Après avoir développé une méthode analytique pour quantifier les ARV et mis en évidence les protéines de détoxification au niveau de notre modèle de BHE, nous avons étudié le passage de l'amprénavir (APV) de l'efavirenz (EFV) du nelfinavir (NFV) au niveau de la BHE. Nos résultats montrent que la P-gp et la BCRP, limitent l'entrée de l'EFV et de l'APV, respectivement. La P-gp ainsi que les CYP3A4 participent conjointement à une pénétration faible du NFV dans le SNC
The use of protease inhibitors (PIs) or non-nucleoside inhibitors (NNRTIs), appeared to protect specifically against acquired immunodeficiency disease syndrome dementia complex, suggesting that, in this condition, therapy might have a direct, additive effect in the central nervous system (CNS). However, several evidences suggest that these drugs and more particularly PIs are limited CNS or cerebrospinal fluid penetration due to the presence of efflux proteins like ABC multidrug transporters (P-gp, MRPs, BCRP) at level of the BBB and epithelial plexus choroïde. Evidence from in vitro and in vivo experiments has failed to resolve whether ARV CNS penetration and cerebrospinal fluid virologic suppression are clinically important. Using a new analytical method and a new in vitro human BBB model, we demonstrated the involvement of P-gp, BCRP and CYP3A4 in a limited passage of APV, EFV and NFV through the BBB