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Dissertations / Theses on the topic 'Thrombopénie'
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1
Lhermitte, Max. "Héparine et thrombopénie." Nantes, 1986. http://www.theses.fr/1986NANT453P.
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2
Barea, Didier. "Thrombopénie, thrombose et héparines." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR2M131.
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3
Audia, Sylvain. "Etude physiopathologique de la réponse immunitaire au cours de la thrombopénie immunologique (purpura thrombopénique immunologique)." Phd thesis, Université de Bourgogne, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00687984.
Full textAbstract:
La thrombopénie immunologique ou purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie auto-immune rare responsable d'une destruction périphérique immunologique des plaquettes associée à une production médullaire inadaptée. Dans la première partie de ce travail, nous exposons les connaissances actuelles de sa physiopathologie ainsi que certaines données concernant la réponse immunitaire T, le rôle des lymphocytes T régulateurs (Treg), l'implication de la rate dans la réponse immunitaire ainsi que les modes d'action d'une thérapeutique anti-lymphocytaire B, le rituximab. Dans une seconde partie, nous rapportons les résultats obtenus chez 40 patients atteints de PTI. Nous avons montré que le taux des Treg circulants CD4+CD25HighFoxp3+ est similaire chez les patients et les témoins, avec une élévation de leur taux chez les sujets répondeurs aux traitements. A l'inverse, il existe un déficit quantitatif en Treg au sein de la rate des patients. L'analyse des sous-populations lymphocytaires B spléniques a montré une augmentation du taux de lymphocytes B de la zone marginale chez les patients. Concernant les mécanismes d'action du rituximab, nous avons montré qu'une déplétion lymphocytaire B sanguine et splénique n'est pas suffisante pour obtenir une rémission, et que les plasmocytes ne sont pas sensibles à cette thérapeutique. Par ailleurs, nous proposons un mécanisme d'échappement à ce traitement. En effet, nous avons montré que les patients résistants au RTX présentent une élévation du ratio Th1/Treg spléniques. Chez ces sujets non répondeurs, nous avons également observé une élévation du ratio lymphocytes T CD8+/CD4+, au sein de la rate, suggérant une participation des lymphocytes T cytotoxiques dans la physiopathologie du PTI. Ces résultats ouvrent donc de nouvelles perspectives dans la compréhension de la physiopathologie du PTI, notamment la possible implication des lymphocytes B de la zone marginale et le défaut de contrôle de la réponse immunitaire splénique par les Treg. Concernant le rituximab, son action sur la réponse immunitaire ne semble pas se limiter à une déplétion lymphocytaire B qui n'est pas suffisante pour obtenir une rémission. Un mécanisme d'échappement ou de résistance à cette thérapeutique passe par une orientation Th1 et une probable implication des lymphocytes T CD8+.
4
Rispal, Patrick. "Thrombopénie liée au virus de l'immunodéficience humaine." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR23054.
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5
Schnoering, Marie-Laure. "Les thrombopénies induites par l'héparine." Strasbourg 1, 1985. http://www.theses.fr/1985STR10522.
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6
Krassoulia, Alexandre Michel. "Thrombopénie au cours d'un traitement par Nadroparine et Furosémide." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2M035.
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7
Donada, Alessandro. "Physiopathological mechanisms of two congenical platelet disorders : filaminopathy-A and ANKRD26-related - Thrombocytopenia 5THC2." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/DONADA_Alessandro_2_complete_2018.zip.
Full textAbstract:
Les thrombopénies héréditaires sont une classe de maladies hématologiques congénitaux affectant principalement la lignée mégacaryocytaire. Elle s’accompagnant d'une diminution du nombre de plaquettes. Près de 50 gènes différents ont été associés à des thrombopénies héréditaires, et d'énormes différences existent entre chaque maladie, en ce qui concerne la manifestation clinique et la pathobiologie. Mes recherches ont porté sur deux thrombopénies héréditaires différentes: Filaminopathie A et THC2. La première maladie est un syndrome X-linked, associé à des mutations dans le gène FLNA (Filamine A). Ces patients, sur le point de vue hématologique, présentent une macrothrombopénie associée à une tendance à saigner toute la vie. La seconde maladie est transmise selon une mécanisme autosomale dominante, et elle est provoquée par des mutations dans le 5’ UTR du gène ANKRD26. Les patients montre une dysmégacaryopoïèse, une thrombopénie et un risque accru de développer des tumeurs malignes myéloïdes. Pour étudier la physiopathologie de ces deux maladies rares, j'ai exploité la technologie des cellules souches pluripotentes induites, pour développer plusieurs lignées cellulaires spécifiques au patient. Ces outils expérimentaux ont permis la compréhension de la physiopathologie pour les deux maladies, et m'ont permis de décrire en grand détail les mécanismes moléculaires sous-tendant le defaut de la formation de proplaquettes pour la Filaminopatie A, et la prédisposition à la leucémie pour la THC2. Pour effectuer de telles études, nous avons conçu un protocole de différenciation robuste, récapitulant efficacement la différenciation hématopoïetique et facilement adapté à la différenciation in vitro des plusieurs lignées cellulaires. En plus, nous avons exploité une technique de modification du génome pour introduire efficacement différents mutants, afin de disséquer le rôle moléculaire de la FLNa dans la mégacaryopoïèse.En ce qui concerne la filaminopathie A, nous avons pu décrire une relation originale entre une intégrine membranaire (IIb3), la Filamine A et une voie de signalization curciale (RhoA) pour la mégacaryopoïèse. Nos données supportent un modèle où l’absence de la FLNa induit une activité anormale de la voie RhoA, en réponse au lien entre l'intégrine IIb3 et le fibrinogène. Concernant la THC2, nous avons décrit un nouveau mécanisme associant l'augmentation de l'expression de ANKRD26 à une activité dérégulée de la voie de signalisation dépendante du G-CSF. Cette anomalie affecte la granulopoïèse et conduit à une amplification anormale de cette lignée cellulaire, augmentant éventuellement le risque d'acquisition d'autres mutations et de progression vers une leucémie myéloïde.En conclusion, avec ce travail, nous offrons une preuve de concept de la potentialité de cellules souches pluripotentes induites pour la modélisation de maladies. Nos résultats ouvrent la voie à d'autres études susceptibles de faire progresser notre compréhension de la physiopathologie des troubles plaquettaires héréditairesInherited thrombocytopenias are a class of congenital haematological disorders affecting primarily the megakaryocytic lineage and accomunated by a decrease in platelet numbers. Almost 50 different genes have been associated to inherited platelet disorders, and huge differences exist between each disorder, in regard to clinical manifestation and pathobiology. My research interest have been focused on two different congenital thrombocytopenias: Filaminopathy A and Thrombocytopenia 2. The first disease is a X-linked syndrome associated to mutations in the gene FLNA (Filamin A), and patients display a mild to severe macrothrombocytopenia, associated with a lifelong bleeding tendency. The second disorder is an automal dominant condition caused by mutations in the 5’ UTR of the ANKRD26 gene. It is associated with dysmegakaryopoiesis, mild to severe thrombocytopenia and an increased risk to develop myeloid malignancies. To study the physiopathology of those two rare diseases, we have exploited the induced pluripotent stem cell technology to develop several patient specific cell lines. Those experimental tools revealed invaluable for the understanding of the disease physiopathology, and allowed us to describe in great details the molecular mechanisms underlying the reduction in proplatelet formation for Filaminopathy A and the predisposition to leukemia for Thrombocytopenia 2. To perform such studies, we devised a robust differentiation protocol, recapitulating efficiently the haematopoietic differentiation and easily adapted to the in vitro differentiation of multiple cell lineages. Furthermore, we exploited a genome editing technique to introduce efficiently different protein mutants, in order to dissect the molecular role of Filamin A in megakaryopoiesis. In regard of Filaminopathy A, we have been able to describe an original and novel relationship between a membrane integrin (IIb3), Filamin A and a crucial signalling pathway (RhoA) for megakaryopoiesis. Our data support a model where the absence of FLNa induces an abnormal activity of the RhoA pathway, in response to the integrin IIb3 binding to fibrinogen. Concerning the thrombocytopenia 2, we described a novel mechanism that associated the increased expression of ANKRD26 to a deregulated activity of the G-CSF-dependent signalling pathway. This anomaly impacts the normal granulopoiesis and lead to an abnormal amplification of this cell lineage, possibly increasing the risk of acquiring other mutational hits and progress towards a myeloid malignancy.In conclusion, with this work we offer a proof of concept of the potentiality of disease modeling via induced pluripotent stem cells. Our results pave the way for further studies that could advance our understanding of the physiopathology of inherited platelet disorders
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Chaillou-Péroua, Véronique. "Association maladie de Basedow purpura thrombopénie idiopathique : à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25049.
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9
Khairy, Mahnouch. "Association des plaquettes aux leucocytes dans la thrombopénie induite par l'héparine." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P624.
Full textAbstract:
La thrombopénie induite par l'héparine (TIH), une complication majeure de l'héparinothérapie caractérisée par une thrombopénie associée fréquemment à des thromboses, est expliquée par une activation immunologique des plaquettes par des anticorps anti Héparine-Facteur Plaquettaire 4 (anti H-FP4). Nous avons montré que les plasmas TIH en présence d'héparine induisent une augmentation des associations leucocytes-plaquettes dans le sang de donneurs sains, corrélée à la quantité d'immunoglobulines G anti H-FP4 contenue dans le plasma des patients. Ces associations leuco-plaquettaires s'effectue par l'intermédiaire de la P-sélectine exprimée à la surface des plaquettes activées, et semblent contribuer à l'activation des leucocytes (granulocytes et monocytes) par les plasmas TIH. La concentration de la myeloperoxidase, un marqueur de dégranulation des leucocytes, est plus élevée dans les plasmas TIH par rapport aux plasmas contrôles, suggérant une dégranulation des leucocytes lors de la TIHHeparin-Induced Thrombocytopenia (HIT), a severe complication of heparin therapy, results of platelet activation, via the receptor for the Fc domain of immunoglobulin G (FcgRIIa), by heparin-dependent-antibodies, commonly directed against the heparin-platelet factor 4 (H-PF4) antigenic complex. Using whole blood from healthy donors, we showed that HIT plasma induced the formation of platelet-leukocyte aggregates in a heparin-dependent manner. The formation of these aggregates was mediated by P-selectin present on the activated platelet surface, and correlated with the level of anti-H-PF4 immunoglobulin G contained in the HIT plasma. Leukocyte activation was induced by HIT plasma in a heparin-dependent manner. In whole blood, platelet association with monocytes and PMN, and the activation of these leukocytes by HIT plasma were interrelated. HIT plasma contained higher myeloperoxidase concentrations than control plasma, suggesting leukocyte degranulation during HIT
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Tardy-Poncet, Brigitte. "Diagnostic biologique et traitement des thrombopénies induites par l'héparine." Saint-Etienne, 1993. http://www.theses.fr/1993STET6413.
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Brochier, Caroline. "Thrombopénies aux héparines : à propos de 21 cas recueillis au centre de pharmacovigilance de Saint-Etienne." Saint-Etienne, 1992. http://www.theses.fr/1992STET6234.
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Saultier, Paul. "Pathologies plaquettaires constitutionnelles associées aux défauts des facteurs de transcription FLI1, ETV6 et GATA1." Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0262.
Full textAbstract:
Les thrombopénies constitutionnelles (TC) sont des maladies encore incomplètement caractérisées. Ce travail de thèse concerne les TC liées à 10 variants des gènes codant les facteurs de transcription FLI1, ETV6 et GATA1, dont 9 n’avaient jamais été décrits. Ces pathologies ont été étudiés à partir de patients recruté dans un réseau national (Centre de Référence des Pathologies Plaquettaires CRPP) et un réseau international (BRIDGE consortium).Nous montrons qu’il existe un déficit sévère en granules denses dans les plaquettes des patients porteurs de variants FLI1 du fait d’un probable défaut de biogénèse. Ce travail, et d’autres études publiées récemment, ont permis de définir la TC liée aux variants ETV6 en tant que nouveau syndrome de prédisposition aux hémopathies malignes. Les variants FLI1 s’associent à une diminution d’activité transcriptionnelle et d’accumulation nucléaire de la protéine et à des anomalies de la différenciation mégacaryocytaire. Les variants ETV6 s’associent à un défaut d’activité répressive et les mégacaryocytes dérivés des patients montrent un excès de prolifération et un défaut marqué de formation des proplaquettes. Les plaquettes de patients porteurs de variants GATA1 ont montré une expression anormale de la protéine MYH10, ce qui suggère un défaut de répression du gène MYH10 au cours de la mégacaryopoïèse. Une analyse in silico de données de ChIP-seq a ainsi montré l’existence d’une fixation de GATA1 dans le promoteur et dans un intron de MYH10 dans le mégacaryocyte.Ce projet a permis d'apporter des connaissances sur les causes génétiques, le phénotype, le diagnostic, le pronostic et les mécanismes physiopathologiques des TCConstitutional thrombocytopenia (CT) is a group of diseases incompletely characterized. This thesis focused on CTs due to 10 variants in genes encoding the transcription factors FLI1, ETV6 and GATA1, of which 9 had never been described. These diseases were studied in French and European patients recruited using national (French national reference center for inherited platelet disorders CRPP) and international (BRIDGE consortium) networks.We showed that the platelets of patients carrying FLI1 variants harbored a severe dense granule defect probably due a biogenesis defect. Our work, associated with data published by other groups, has defined ETV6-related CT as a new hematological malignancy predisposition syndrome. FLI1 variants are associated with a decreased transcriptional activity, a decreased nuclear accumulation of the protein and abnormal megakaryocyte differentiation. ETV6 variants led to a decreased repressive activity and the megakaryocytes derived from patients showed increased proliferation and a marked defect in proplatelet formation. The platelets of GATA1 variant carriers showed aberrant expression of MYH10 protein suggesting a defective silencing of MYH10 gene during megakaryopoiesis. Consistently, in silico analysis of ChIP-seq data showed that GATA1 binds the promoter and an intronic region of the MYH10 in megakaryocytes.This project has provided insights into genetic causes, phenotype, diagnosis, prognosis and pathophysiological mechanisms of CTs
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Williamson, David. "Thrombopénie aux soins intensifs : épidémiologie, facteurs de risque et rôle des médicaments." Thèse, Université de Sherbrooke, 2014. http://hdl.handle.net/11143/5872.
Full textAbstract:
Résumé : Aux soins intensifs (SI), une diminution du décompte plaquettaire peut avoir un impact important. Des études ont démontré une association entre la thrombopénie et la durée de séjour, les saignements, les transfusions et la mortalité. Les facteurs qui prédisent une thrombopénie varient selon les populations étudiées. Les médicaments sont souvent suspectés, mais peu ont été indépendamment associés à la thrombopénie aux SI. Les études publiées à ce jour souffrent de plusieurs limites. Les objectifs de cette thèse étaient de décrire l’épidémiologie, identifier les facteurs de risque associés, d’évaluer l’impact sur la morbidité et la mortalité et d’évaluer les causes indépendantes médicamenteuses de thrombopénie aux SI. Une cohorte rétrospective a été créée à partir de données administratives et cliniques afin de décrire l’épidémiologie, et d’évaluer les facteurs prédictifs et les conséquences de la thrombopénie aux SI. Par la suite, une étude cas-témoin a été entreprise en sélectionnant les patients qui ont souffert d’une thrombopénie de cause indéterminée afin de déterminer les associations entre les médicaments fréquemment utilisés aux SI et la thrombopénie. Un total de 20 711 patients a été inclus dans l’analyse. La prévalence et l’incidence de thrombopénie ont été de 13,3% et 7,8%, respectivement. La thrombopénie a été indépendamment associée à une augmentation des saignements majeurs (aRC 1,32 95% CI 1,20-1,46). Après des ajustements statistiques, la thrombopénie était associée à une augmentation de mortalité (aRC 1,25 IC95% 1,20-1,31). L’impact sur la mortalité a été le plus important dans les catégories d’admission suivantes: cancer, respiratoire, digestif, génito-urinaire et infectieuses. Les facteurs de risque indépendants suivants ont été identifiés: l’âge, le genre masculin, la ventilation mécanique, l’alcoolisme, la cirrhose hépatique, le décompte plaquettaire à l’admission, l’hypersplénisme, le ballon intra-aortique, le choc septique, l’hépatite aiguë, la chirurgie de pontage coronarien et les maladies thromboemboliques. Dans l’étude cas-témoin, 200 cas de thrombopénie ont été identifiés après l’exclusion des maladies fortement associées. Ces cas ont été appariés à 200 témoins admis dans la même année. Parmi les 15 classes de médicaments évalués, seules les quinolones 1,67 (IC95% 1,00-2,87) ont été indépendamment associées à la thrombopénie dans le modèle final. En conclusion, la thrombopénie est indépendamment associée à une hausse de la mortalité qui varie grandement selon la catégorie d’admission. Les facteurs de risque sont nombreux et incluent des facteurs modifiables. Bien que les médicaments soient fréquemment soupçonnés, seules les quinolones semblent être associées à la thrombopénie aux SI. // Abstract : In the intensive care unit, a reduction in platelet counts can have a major impact on patient outcomes. Studies have showed an association between thrombocytopenia and length of stay, bleeding, blood product administration and mortality. Predictors of thrombocytopenia in the intensive care setting vary according to studies. Although medications are often suspected as potential causes, few have been independently associated with thrombocytopenia. In addition, published studies have many limits including small sample sizes, probable residual confounding, and inclusion of invasive interventions. The objectives of the thesis are to describe the epidemiology of thrombocytopenia, identify its risk factors, evaluate its impact on morbidity and mortality, and evaluate the drug-induced causes of thrombocytopenia. A retrospective cohort was created using administrative and clinical data. In the first study, multivariate analysis was used to identify risk factors. In the second study, a case control strategy was used to determine the association between thrombocytopenia and drugs commonly used in the intensive care unit previously associated with thrombocytopenia. A total of 20 711 patients were included in the analysis. The prevalence and incidence of thrombocytopenia defined as a platelet count below 100 x 10[superscript 9]/L were 13.3% and 7.8%, respectively. Thrombocytopenia was independently associated with an increase in the risk of major bleeding (aOR 1.32 95% CI 1.20-1.46). After adjusting for confounders, thrombocytopenia was associated with an increased risk of hospital mortality (aOR 1.25 IC95% 1.20-1.31). The impact of thrombocytopenia on mortality was the most important in the following diagnostic categories: cancer, respiratory, digestive, genitourinary, and infectious. The following independent risk factors were identified: age, male gender, admission platelet counts, mechanical ventilation, alcoholism, liver cirrhosis, hypersplenism, intra aortic balloon pumps, septic shock, acute hepatitis, coronary bypass surgery and venous thromboembolism. In the case control study, 200 cases were identified after exclusion of patients with diseases strongly associated with thrombocytopenia and paired with 200 controls admitted in the same year. Among the 15 medication classes evaluated, only quinolones 1.67 (IC95% 1.00-2.87) were independently associated with thrombocytopenia. In conclusion, thrombocytopenia is independently associated with an increased risk of mortality, which varies according to diagnostic admission categories. Risk factors are numerous and some are modifiable. Although medications are often suspected, only quinolones were statistically associated with thrombocytopenia.
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Hilpert, Morgane. "Thrombopénies familiales : rôle de PRKACG et p19ink4d." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077061.
Full textAbstract:
La première partie de ma thèse porte sur l'identification de l'événement génétique causant une nouvelle macrothrombopénie à transmission autosomale récessive, associée à une tendance au saignement, un défaut de réorganisation du cytosquelette, de formation des proplaquettes et d'activation des plaquettes. Après le séquençage exomique, une mutation homozygote du gène PRKACG a été identifiée. Elle conduit à un défaut de la PKA sans entraîner sa dégradation. Une absence quasi complète de la filamine A, un des ces substrats, est observée dans les mégacaryoyctes (MKs) des patients. La surexpression de PRKACG WT permet la restauration de la formation des proplaquettes des patients ce qui confirme son implication dans la pathologie. Ii. La deuxième partie s'inscrit au sein d'une étude fonctionnelle des gènes cibles de RUNX1 dérégulés dans la thrombopénie FPD/AML et dans ce cadre, au rôle de pl 9Ink4d dans l'hématopoïèse. Nous avons observé qu'après induction d'un stress, la sortie de quiescence des CSH, le niveau de ROS et des cassures doubles brins de l'ADN dans un contexte KO sont augmentés et conduisent à l'apoptose. Ce phénomène implique le rôle intrinsèque de p19. Un rôle extrinsèque de p19 à travers la régulation du microenvironnement a également été montré. En plus de son rôle dans l'arrêt des endomitoses des MKs, p19 contrôle négativement la prolifération des progéniteurs MK. En son absence, l'amplification de MKs s'accentue avec l'âge et conduit à une splénomégalie et au développement de fibrose suite à l'augmentation de TGFI31. Cette dernière expliquerait la diminution de pool des HSCs en absence de p19 à l'état basal et au cours du vieillissement. The first part of my thesis focuses on the identification of genetic event causing a new macrothrombopénie recessive autosomal associated with a bleeding tendency, defective cytoskeletal reorganization. And a defect in proplatelets formation and platelet functions. After exome sequencing, a homozygous mutation in PRKACG gene was identified. It leads to a defect of PKA without causing its degradation. An almost complete absence of the filamin A, one of the PKA substrates, was observed in patient megakaryocytes (MKs). Overexpression in patient progenitors of WT PRKACG allows the restoration of proplatelet formation confirming its involvement in the disease. Ii. The second part fats within a functional study of RUNX1 target gens deregulated in FPD/AML thrombocytopenia and in this context, the role of pl 9liik44 in hematopoiesis. We observed that alter stress induction, the exit of quiescent state of HSC, the ROS level and DNA double strand breaks are increased in a KO background. This phenomenon leading to cell death by apoptosis is linked to an intrinsic role of p19. Extrinsic role of p19 through regulation of the microenvironment has also been shown. In addition to its role in the arrest of MK endomitoses, p19 negatively controls the proliferation of MK progenitors. In the absence of p19, the MK amplification increases with age and leads to splenomegaly and development of fibrosis following the increase of TGFI31. This last one could explain a decrease in HSC pool in the absence of p19 at basal state and during aging
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Lucas-Samuel, Sophie. "Etude des anticorps anti-glycoprotéines plaquettaires développés chez les patients atteints de thrombopénie d'origine autoimmune." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P079.
Full text
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Manchev, Vladimir. "Pathogenesis in two inherited thrombocytopenias : PRKACG-related disease and FPD/AML." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC201.
Full textAbstract:
Ce travail étudie les mécanismes physiopathologiques de deux thrombopénies héréditaires (TH). Premièrement on identifie des anomalies génétiques causant une nouvelle TH de transmission autosomique récessive, associée à une tendance au saignement et un défaut de réorganisation du cytosquelette de formation des proplaquettes (PPT) et d'activation des plaquettes. On identifie par séquençage exomique une mutation homozygote du gène PRKACG qui entraîne une perte de fonction. On montre que la mutation est associé à un défaut important dans la formation des PPT ainsi qu'à une diminution de filamin A dans les mégacaryocytes La surexpression de la forme WT de PRKACG restaure le phénotype in vitro observé chez les patients confirmant. La deuxième TH étudiée est FPD/AML qui est causée par des mutations dans le gène RUNX1. Certaines mutations prédisposent aussi aux leucémies et pour comprendre comment on a établi des lignées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir de 2 familles porteurs des mutations germinales. La première porte une mutation R174Q qui agit comme un dominant-négative (DN) et qui cause TH et prédisposition aux leucémies ; la deuxième porte une délétion monoallelique du gène induisant une haploinsuffisance qui cause seulement une TH. L'étude de l'hématopoïèse à partir de ces iPSC a montré un défaut profond dans l'érythropoïèse et dans la megakaryopoiesis ainsi qu'une forte dérégulation des gènes cible de RUNX1. Seulement les progéniteurs issus des iPSC DN montre une augmentation des granulo/mono-cytes, un phénotype reproduit par le knockdown de 80% de RUNX1 dans les cellules souches embryonnaires H9, ainsi qu'une augmentation dans l'instabilité génomiqueIn this work we study the pathogenesis in two distinct inherited thrombocytopenias (IT). We started by the identification of the genetic abnormality causing a new IT. This IT is transmitted in an autosomal recessive manner and is associated with severe bleeding phenotype, a defect in the cytoskeleton reorganization, decreased proplatelet formation, and deficiency in platelet activation. Using exome sequencing, we identified a new homozygous mutation in the PRKACG gene. This gene encodes a γ-catalytic sub-unit of the PKA, and the mutation leads to loss of function. We show that the PRKACG mutation is associated with a marked defect in proplatelet formation and a low level in filamin A in megakaryocytes. We confirm that the thrombocytopenia is due to mutation in the PRKACG gene since the overexpression of WT PRKACG reverses the phenotype observed in patients in vitro. We also studied FPD/AML — IT caused by RUNX1 mutations. Some mutations also predispose to leukemia, and to understand how, we generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from 2 pedigrees with germline mutations. One carries a R1 74Q mutation, which acts as a dominant-negative (DN) and is associated with thrombocytopenia and leukemia; the second carries a monoallelic gene deletion inducing a haploinsufficiency, which causes only thrombocytopenia. The study of hematopoiesis from these iPSC clones demonstrated profound defects in erythropoiesis and megakaryopoiesis and deregulated expression of RUNX1 targets. Only progenitors from DN iPSC clones showed an increased amount of granulo/mono-cytes, a phenotype reproduced by an 80% RUNX1 knockdown in the H9 human embryonic stem cell line, and a genomic instability
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Pouplard, Claire. "Spécificité et pathogénicité des anticorps anti-facteur 4 plaquettaire héparine-dépendants." Tours, 2000. http://www.theses.fr/2000TOUR3309.
Full textAbstract:
Le facteur 4 plaquettaire (FP4) est une C-X-C chémokine de 70 acides aminés circulant sous forme tétramérique. Elle possède un anneau de charge positive au niveau des 4 hélices alpha et se lie à l'héparine, glycosaminoglycane électronégatif. L'héparine s'enroule autour du FP4, change sa conformation spatiale induisant l'apparition de néoantigènes entraînant une réponse immune responsable des thrombopénies induites par l'héparine (TIH). Dans ce travail nous avons étudié la spécificité des anticorps (Ac) développés au cours des TIH et montré que la réponse immune était polyclonale avec au moins deux types d'Ac : les Ac 'Ab1' qui reconnaissent des épitopes conformationnels exprimés par le FP4 uniquement en présence d'héparine, et les Ac 'Ab2' se fixant à des épitopes du FP4 qu'il soit ou non complexé à l'héparine avant d'être immobilisé. In vivo, les Ac anti-FP4 ne sont pas systématiquement associés à une TIH et nous avons étudié les facteurs pouvant favoriser leur pathogénicité. Dans une population de patients ayant subi une circulation extracorporelle, nous avons montré que les Ac anti-FP4 sont pathogènes s'ils sont de sous-classe IgG1 et présents avec un titre élevé chez des malades recevant une héparine non fractionnée. L'immunopurification des Ac nous a permis de montrer que les Ac peuvent être de faible ou de forte affinité pour les complexes H-FP4. Ceux de haute affinité induisent in vitro une plus forte activation plaquettaire que ceux de faible affinité et seraient par conséquent plus pathogènes. La physiopathologie des thromboses, présentes lors des TIH dans près d'un cas sur deux, n'est que partiellement comprise. Avec le plasma ou les IgG purifiées de 5 patients ayant développé une TIH compliquée de thromboses, nous avons montré que les anticorps anti-FP4 héparine-dépendants induisaient à la surface des monocytes une expression significative du facteur tissulaire (initiateur essentiel de la coagulation). Cette expression implique une synthèse d'ARNm objectivée en RT-PCR et s'accompagne d'une activité procoagulante monocytaire mesurée avec une technique chromogénique sensible.
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Coulais, Catherine. "Trois modes de révélation atypiques de la maladie de Biermer : l'hémolyse, la thrombopénie, la polyglobulie primitive." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR2M043.
Full text
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Roussillon, Emmanuel. "Importance de la thrombopénie dans la prise en charge du Hellp syndrome : à propos de 62 cas." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR23104.
Full text
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Favier, Marie. "Les thrombopénies héréditaires rares : implications des gènes ETV6, ITGA2B, ITGB3." Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0559.
Full textAbstract:
L’identification des gènes impliqués dans les thrombopénies apporte des éléments importants pour la compréhension des voies de régulation de la production et des fonctions des plaquettes voire de l’hématopoïèse. Notre laboratoire a développé une stratégie d’identification de gènes à l’origine de thrombopénies sans hypothèse a priori par séquençage d’exomes. Cette stratégie a permis de mettre en évidence des mutations touchant les gènes ETV6, ITGA2B et ITGB3.Les thrombopénies à volume plaquettaire normal sont particulièrement importantes à détecter en raison d’un risque d’évolution vers une pathologie onco-hématologique. L’origine génétique de cette catégorie de thrombopénie s’est pendant longtemps limitée aux mutations du gène runx1. Le travail que j’ai effectué au cours de ma thèse a contribué à impliquer le gène etv6 dans ce groupe de thrombopénies.Concernant le gène etv6 6 familles ont présenté des mutations pathogènes. Toutes ces mutations sont à l’origine d’une perte de l’activité répressive du gène et un nombre élevé de cellules CD34+ circulant dans le sang révélant le rôle d’ETV6 dans la prédisposition onco-hématologique. De plus la mégacaryopoïèse présente deux principales anomalies. Elles associent une augmentation du nombre de colonies progéniteurs mégacaryocytaires à une formation de proplaquettes réduites. Concernant les gènes itga2b et itgb3 3 familles ont été étudiées.Des défauts quantitatifs ou qualitatifs du récepteur αIIbβ3 conduisant à sa perte de fonction se retrouvent dans la thrombasthénie de Glanzmann (GT) caractérisée par une thrombopathie mais un nombre de plaquettes et une morphologie normaleThe identification of the genes involved in thrombocytopenia provides important elements for understanding the pathways of regulation of the production and functions of platelets or even hematopoiesis. Our laboratory has developed a strategy for identifying genes causing thrombocytopenia without a priori hypothesis by sequencing exomes. This strategy has been applied to families with autosomal dominant thrombocytopenia and has demonstrated mutations in the genes etv6, itga2b and itgb3. Normal platelet thrombocytopenia are particularly important to detect because of the risk of developing onco-hematological pathology. The genetic origin of this category of thrombocytopenia has long been limited to mutations in the runx1 gene. More recently, mutations on the ankrd26 promoter have been reported. The work I did during my thesis helped to involve the etv6 gene in this group of thrombocytopenia. Concerning this gene six families have pathogenic mutations. All these mutations are the cause of a loss of the repressive activity of the gene and a high number of CD34+ cells circulating in the blood revealing the role of ETV6 in the onco-hematological predisposition. In addition, megakaryopoiesis has two main anomalies. They associate an increase in the number of megakaryocytic progenitor colonies with the formation of reduced proplatelets.Concerning the itga2b and itgb3 genes, 3 families were studied. These genes encode the αIIbβ3 integrin. Integrin αIIbβ3 is a platelet receptor for fibrinogen and Von Willebrand factor, and plays a crucial role in thrombosis and hemostasis
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Chavarin, Notin Patricia. "A propos d'un cas d'allo-immunisation foeto-maternelle plaquettaire." Saint-Etienne, 1993. http://www.theses.fr/1993STET6201.
Full text
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Ali, Ashfaq. "The mechanism of thrombocytopenia induced by a pan histone deacetylase inhibitor." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077069.
Full textAbstract:
Les histones déacétylases (HDAC) jouent un rôle important dans l'acétylation des histones et d'autres protéines. Les HDACi ciblent pour la plupart d'entre eux l'ensemble des HDAC (pan-HDACi) et entraînent de nombreux effets secondaires, en particulier une thrombopénie, constamment observée, et facteur limitant dans l'association avec d'autres médicaments. L'objectif de cette thèse a été de comprendre par quels mécanismes ces médicaments pouvaient induire des thrombopénies, en étudiant in vitro les effet d'un pan HDACi, l'abexinostat utilisé actuellement en phase I/II d'essais cliniques sur le compartiment des progéniteurs mégacaryocytaires (CFU-MK), la prolifération des MK et la formation des proplaquettes (FPPs). Nos résultats montrent que l'abexinostat entraine une diminution : 1) de la pousse des CFU-MK, 2) de la prolifération des MK, 3) de la FPPs) et 4) de la ploïdie. La diminution de la prolifération des MKs est essentiellement due à une augmentation de l'apoptose qui n'est pas liée à une dérégulation de la voie de signalisation TPO/MPL/JAK2, mais à une augmentation des cassures double brins de l'ADN. Elles sont mises en évidence par la formation de foyers 7H2AX associée à une diminution de l'expression Rad51, médiateur majeur de la recombinaison homologue. Ces résultats sont associés à l'activation de la p53, et l'induction de ces gènes cibles. L'utilisation d'un shRNA p53 diminue l'apoptose des cellules traitées par le pan HDAC inhibiteur et restore partiellement la FPPs. Au total, ces résultats montrent que l'abexinostat, inhibe la mégacaryopoïèse par deux mécanismes : - l'un, p53 dépendant, lié à des cassures doubles brins, mécanisme proche de ce qui a été décrit dans les modèles de souris KO conditionnel pour hdac 1 et hdac 2. La double invalidation conduit à l'apoptose des MK et à une thrombopénie. - l'autre, p53 indépendant. Il affecte essentiellement la FPPs et pourrait être lié à une désorganisation du cytosquelette. La suite du travail va consister à comprendre quels spécifiques HDACs sont responsables de ces effets sur la mégacaryopoïèse en espérant trouver des inhibiteurs spécifiques d'HDAC qui resteraient efficaces sur les cellules cancéreuses sans entraîner de thrombopénieThe histone-deacetylases (HDACs) play an important role in the regulation of acetylation of histones and other proteins. HDAC inhibitors (HDACi) are the new emerging class of the anticancer drug. Abexinostat which targets all the HDACs (like pan-HDACi) results in many side effects, particularly a thrombocytopenia is constantly observed side effect, and is a limiting factor when used alone or even in combination therapies. The aim of this study was to understand the mechanism by which HDACi induces thrombocytopenia. In this study to understand in vitro effects of abexinostat, a pan HDACi, which is currently in phase I / II clinical trials, is used on the megakaryocyte progenitor (CFU-MK), MK proliferation and proplatelet formation (PPF). Our results have shown that abexinostat induces a decrease in i) CFU-MK growth; ii) a MK proliferation, iii) proplatelet formation (PPF) and iv) MK ploidy. The decrease in the MK proliferation is mostly related to increase apoptosis. This increase in apoptosis is not related to a deregulation of the TPO/MPL/JAK2 signaling pathway, but to an increase in DNA damage attested by yH2AX foci formation and a decreased expression of RAD51, a key mediator of homologous recombination. This induced ATM phosphorylation leading to p53 stabilization and expression of target genes such as p21 and BAX. The use of p53 shRNA rescued apoptosis, but partially rescued the defect in proplatelet formation. Altogether, these results show that abexinostat inhibits megakaryopoiesis by two mechanisms: - One, dependent of p53 activation by double strand breaks. This mechanism is close to what has been described in models of hdac 1 and hdac 2 conditional knockout mice, the double knockout inducing MK apoptosis and thrombocytopenia. - Another independent of p53. It mainly affects the formation of proplatelets and may be related to disruption of the cytoskeleton. It remains to determine which HDACs are involved in these two different processes to develop HDACi, which may have low toxic effects on the platelet count while conserving their effects on cancer cells
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Chalret, du Rieu Quentin. "Apport de la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) dans l'analyse des effets thrombopéniants des médicaments anticancéreux." Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2486/.
Full textAbstract:
Un déclin du nombre d'autorisations de mise sur le marché (AMM) est constaté depuis quelques années. En particulier, un fort taux d'attrition en phases tardives de développement clinique est observé, notamment en oncologie. Les études cliniques précoces ne semblent pas prédictives du taux de succès en phases finales. Les autorités de santé préconisent l'utilisation de nouvelles méthodologies, telles que les méthodes de pharmacocinétique de population, afin d'augmenter la quantité et la qualité des informations collectées tant au niveau des phases précoces (pour guider le développement clinique), qu'en post-AMM (pour améliorer les prises en charge thérapeutiques). Les données de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) d'un candidat-médicament (abexinostat) ont été analysées. Un modèle PK/PD reliant les concentrations plasmatiques aux thrombopénies chez des patients atteints de tumeurs solides et de lymphomes a été construit. Un schéma d'administration ainsi qu'une dose optimale ont été proposés pour chacune des populations à l'étude. Finalement des données PK d'oxaliplatine ont été analysées, dans le cadre d'une administration particulière de chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale après chirurgie cytoréductive. Un modèle PK a été développé permettant la description simultanée des concentrations d'oxaliplatine péritonéales, plasmatiques libres (ultra-filtrables) et liées aux protéines plasmatiques. Les données d'expositions ont été confrontées avec les données de toxicités observées (neuropathies, thrombopénies, hémopéritoines, sepsis, ascites) des patients traités. Une contribution de la PK vis-à-vis de l'intensité des thrombopénies a été mise en évidenceA slight decrease in the number of marketing authorizations has been observed in the last few years. This tendency is particularly noticeable in oncology, where a high attrition rate in late clinical development phases is observed. Consequently, early clinical trials do not appear predictive of success rate in later stages. Health authorities support the use of new methodologies, such as population pharmacokinetic modeling, in order to improve the quality and quantity of collected information both in early clinical trials (to help clinical development) and clinical routine (to improve care). Pharmacokinetic (PK) and Pharmacodynamic (PD) data from a new anticancer drug (abexinostat) currently under clinical development were analysed. A PKPD model was conducted linking its plasmatic concentrations to thrombocytopenia in patients with solid tumors and lymphoma. Using simulations, an optimal administration schedule and a recommended dose were suggested for both populations of patients. Oxaliplatin PK data from patients who underwent hyperthermic intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery were also analysed. The simultaneous description of the peritoneal, plasmatic ultra-filtrated and platinum protein-bound concentrations was made possible through the use of constructed PK model. Exposures of oxaliplatin were confronted with observed toxicities (neuropathy, haemoperitoneum, sepsis, ascites and thrombocytopenia) in treated patients. A PK contribution to the severity of the thrombocytopenia was shown
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Antony-Debré, Iléana. "Fpd/aml : diagnostic et modélisation d'anomalies de Runx 1." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077049.
Full textAbstract:
La maladie FPD/AML (thrombopénie familiale avec prédisposition aux leucémies aiguës myéloïdes) est due à des anomalies constitutives de RUNX1, facteur de transcription indispensable à l'hématopoïèse définitive. Dans un premier travail, nous avons proposé un nouveau moyen diagnostique des altérations de RUNX1. La myosine MYH10, normalement réprimée par RUNX1 au cours de la mégacaryopoïèse, persiste dans les plaquettes de patients FPD/AML contrairement aux patients atteints d'autres thrombopénies constitutionnelles, à l'exception des patients Paris-Trousseau. Ce nouvel outil diagnostique peut permettre également d'identifier des mutations acquises de RUNX1 dans la leucémie myélomonocytaire chronique. Nous avons ensuite modélisé la maladie FPD/AML en dérivant des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir de fibroblastes de plusieurs patients FPD/AML, porteurs de différentes anomalies de RUNX1. Nous avons reproduit les phénotypes observés chez les patients avec des défauts de génération du compartiment mégacaryocytaire et de plaquettogenèse pour toutes les lignées ; et une amplification du compartiment granulo-monocytaire uniquement avec les lignées porteuses de la mutation prédisposant à la leucémie. Nous avons mis en évidence, pour la première fois, un défaut de génération du compartiment érythrocytaire primitif embryonnaire. Ces résultats ont été confirmés en utilisant une lignée de cellules souches embryonnaires transduite par un shARN dirigé contre RUNX1. Notre modèle est donc validé, et pourra être utilisé dans le futur pour identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans la mégacaryopoïèse et dans la leucémogenèseFPD/AML (familial platelet disorder with predisposition to acute myeloid leukemia) results from constitutive alterations of RUNX1, a hematopoietic transcription factor essential to definitive hematopoiesis. In the first part of our work, we proposed a new diagnostic test to detect RUNX1 alterations. We showed that MYH10, which is regulated negatively by RUNX1 during megakaryopoiesis, persisted in platelets from FPD/AML patients. MYHIO persistence was not detected in platelets from patients with other constitutional thrombocytopenia, except from patients with Paris-Trousseau syndrome. This new test could be used also to detect RUNX1 alterations in acquired haematological disorders like chronic myelomonocytic leukemia. In a second work, we generated induced pluripotent stem cells (iPSC) from fibroblasts of FPD/AML patients with different RUNX1 alterations, in order to model the pathology. We reproduced the phenotype already described in patients with defect in megakaryocytic lineage whatever RUNX1 alterations and increase in granulo-monocytic compartment only with the mutation which predisposes to leukemia. We highlighted for the first time that RUNX1 is necessary also for erythroid lineage. We confirmed these results after RUNX1 knock down in an embryonic stem cell line. In conclusion we validated our model and now we can use it to study the mechanisms leading to dysmegakaryopoiesis and predisposition to leukemia in FPD/AML patients
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Aissa, Jamal. "Pathophysiologie et pharmacologie cardio-pulmonaire et inflammatoire du PAF-ACETHER." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05CD07.
Full textAbstract:
Le paf-acéther (paf) est un médiateur pro inflammatoire dérivé du métabolisme des lipides constitutifs des membranes cellulaires. Nous avons étudié les effets physiothologiques du paf dans le domaine cardio-pulmonaire et lors d'une inflammation locale et articulaire. L'injection de ce médiateur dans la circulation pulmonaire chez la brebis induit une thrombocytopénie et une leucopénie immédiate puis une accumulation leucocytaire pulmonaire décelable à la 5ème minute. On observe une hypertension pulmonaire indépendante du thromboxane B2 (TxB2). Toutes les réponses induites par le paf sont inhibées par un antagoniste spécifique de ce médiateur, le WEB 2086. L'administration du complexe héparine-protamine chez le lapin s'accompagne d'une production transitoire de paf associée à une thrombocytopénie et à une leucopénie et d'une production retardée mais prolongée de TxB2. L'effet protecteur du BN 52021, autre antagoniste spécifique du paf, sur la trombocytopénie et le niveau plasmique du TxB2 indique d'une part que le paf exerce un rôle précoce au niveau cellulaire, d'autre part que la production de TxB2 est partiellement médiée par le paf. Notre travail a également montré l'implication du paf dans l'arthrite induite par la carragénie chez le lapin, notamment dans sa phase aiguë. Un antagoniste spécifique du paf, le BN 50730, exerce une action préventive et curative sur l'arthrite. Dans le modèle du granulome inflammatoire induit par la carragénine chez le rat, le paf est produit in situ au cours de la phase aiguë mais également au cours du passage à la phase chronique ce qui suggère son implication à cette étape de la réaction inflammatoire. L'action du paf doit se concevoir en fonction de ses nombreux effets cellulaires et de ses interrelations avec d'autres médiateurs de l'inflammation. Les effets bénéfiques des antagonistes des récepteurs au paf pourraient représenter une alternative thérapeutique et un intérêt clinique, notamment dans l'inflammation chronique.
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Rupin, Alain. "Anticorps anti-cardiolipine : mise au point d'une technique de dosage immuno-enzymatique et application à l'étude du lupus érythémateux disséminé avec thrombopénie et thrombose." Compiègne, 1990. http://www.theses.fr/1990COMPD333.
Full textAbstract:
A l'heure actuelle, aucun consensus n'existe concernant plusieurs paramètres importants du dosage immuno-enzymatique des anticorps anti-cardiolipine. L'un des plus discuté, concerne le type de solution tampon à employer pour la dilution des sérums et la saturation des plaques pour résoudre le problème de la fixation non spécifique des immunoglobulines à la phase solide. Ce travail a permis de démontrer que seuls les anticorps anti-cardiolipine de classe IgG, détectés par une technique utilisant le SBA (Serum de Buf Adulte) 10% comme diluant des sérums et agent saturant de la phase solide, permet l'identification spécifique en phase chronique du lupus d'une population de patients à risque thrombotique. En effet, avec le SBA 10%, la fixation non spécifique des IgG polyclonales à la phase solide sensibilisée peut être évaluée sur un puit sans cardiolipine, alors que les IgM polyclonales n'induisent pas d'interaction non spécifique avec la phase solide. De ce fait, avec le SBA 10% la soustraction des valeurs enregistrées avec les puits témoins non sensibilisés, ne doit être systématiquement effectuée que pour le dosage des anticorps anti-cardiolipine d'isotype IgG. Dans les conditions techniques que nous préconisons, les anticorps anti-cardiolipine n'apparaissent pas spécifiquement associés à la thrombopénie du lupus et jouer un rôle déterminant dans la destruction cellulaire. Par contre nous avons identifié des anticorps reconnaissant une protéine plaquettaire ayant une masse moléculaire de 80 Kda et qui semblent associés aux thrombopénies et aux thromboses du lupus. Ces anticorps pourraient constituer avec les anticorps anti-cardiolipine et les anticoagulants du lupus, un autre marqueur associé aux thromboses du L. E. D. (Lupus Erythémateux Disséminé)
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Lhermusier, Thibault. "Régulation plaquettaire : ciblage de la protéine kinase Syk dans les HIT et rôle du transporteur lipidique ABCA1 dans les fonctions plaquettaires." Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1698/.
Full textAbstract:
Les plaquettes sanguines jouent un rôle essentiel dans le maintien de l'intégrité vasculaire. Outre leur rôle physiologique conduisant à la formation du clou hémostatique en cas de brèche vasculaire, elles sont impliquées dans des pathologies thrombotiques comme l'athérothrombose ou les thrombopénies induites par l'héparine (TIH), ce qui en fait des cibles pharmacologiques de choix dans ces situations. Nous avons étudié les mécanismes mis en jeux par les plaquettes dans deux situations pathologiques ; les TIH avec la tyrosine kinase Syk comme acteur majeur et la maladie de Tangier résultant d'une mutation perte de fonction du transporteur de lipide ABCA1. Les TIH sont des complications rares mais graves des traitements à l'héparine dues au développement d'anticorps dirigés contre le complexe héparine-facteur 4 plaquettaire (PF4). Ces anticorps induisent la clairance des plaquettes (thrombopénie) et activent les récepteurs Fc à la surface des plaquettes (FcgRIIA) et des monocytes (FcgRI et FcgRII) conduisant à l'agrégation plaquettaire et l'expression du facteur tissulaire par les monocytes responsable des complications thrombotiques. Nous montrons que Syk est une kinase essentielle à l'activation des plaquettes (signalisation, sécrétion, agrégation, microparticules) par les anticorps dirigés contre le complexe héparine-PF4 présents dans le sérum de patients atteints de TIH. Parallèlement, l'inhibition de Syk bloque fortement l'expression du facteur tissulaire et l'activité procoagulante des monocytes induites par les anticorps TIH. Les inhibiteurs de Syk, en développement clinique avancé en immunothérapie, apparaissent donc prometteurs dans le traitement des TIH. ABCA1 est impliqué dans le transport réverse du cholestérol et de phospholipides vers les lipoprotéines de haute densité. Son déficit est associé à de profondes anomalies du bilan lipidique mais aussi à un phénotype hémorragique. Grâce à un modèle de souris déficientes en ABCA1, nous avons caractérisé son rôle dans l'activation plaquettaire. Contrairement à ce que l'on aurait pu penser, ABCA1 n'est pas impliqué dans l'exposition des phosphatidylsérines et l'activité procoagulante des plaquettes activées, et ne régule pas le contenu en cholestérol des membranes plaquettaires. Par contre, un défaut de taille des plaquettes et de leurs réponses fonctionnelles sont observés en son absence. ABCA1 apparaît comme un régulateur des mécanismes de signalisation pouvant expliquer le phénotype hémorragique rapporté dans la maladie de Tangier. L'ensemble de ces travaux a permis de caractériser des acteurs moléculaires de l'activation plaquettaire dans des situations pathologiques et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiquesPlatelet activation at sites of vascular injury is essential for haemostasis. Next to this critical role in bleeding arrest, platelets are involved in thrombotic diseases such atherothrombosis or heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Therefore, they are targets of antithrombotic therapies. We have studied the mechanisms of platelet activation in two pathological situations; HIT with the tyrosine kinase Syk as a key player and Tangier disease resulting of a loss of function of the ABCA1 lipid transporter. HIT is a prothrombotic and potentially devastating complication of heparin therapy due to formation of platelet-activating antibodies directed against complexes of platelet factor 4 (PF4) and heparin. These antibodies contribute to clear platelet from the circulation and activate, by their Fc fragment, Fc?RIIA receptors on platelet surface or FcgRI and FcgRII receptors on monocyte, leading to platelet aggregation and tissue factor expression by monocytes. We have shown that Syk activation is crucial for platelet activation (signalization, secretion, aggregation, microparticle generation) initiated by anti-PF4/heparin antibodies from sera of patients suffering from HIT. Interestingly, Syk inhibition also prevented tissue factor expression and procoagulant activity of moncytic cells induced by these antibodies. We propose that Syk inhibitors, initially developed as a potential treatment of autoimmune disease, may be of therapeutic interest in the treatment of HIT. ABCA1 has been demonstrated to be crucial in the reverse cholesterol transport pathway by loading cholesterol and phospholipids into ApoA-I to generate high density lipoproteins. Its defect is associated to circulating lipid disturbance but also to hemorrhagic diathesis. Surprisingly, using ABCA1 knock-out mice, we have demonstrated that this transporter is neither implicated in phosphatidyserine exposure, a mechanism leading to the procoagulant activity of activated platelets, nor in the control of platelet membranes cholesterol content. However, mouse platelets deficient for ABCA1 have an increased size and a defect in response to low doses of agonists such as thrombin and collagen. Our data indicate that ABCA1 is involved in the efficiency of platelet signal transduction, particularly in the activation of Akt. These studies have characterized key players of platelet activation and suggest new strategies in the development of antithrombotic therapies
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Moulis, Guillaume. "Pharmacoépidémiologie de la thrombopénie immunologique en France : suivi de cohorte issue du Système national d'information inter-régimes de l'Assurance maladie et création d'un registre clinique." Thesis, Toulouse 3, 2016. http://www.theses.fr/2016TOU30005/document.
Full textAbstract:
La thrombopénie immunologique (TI) est une maladie auto-immune rare. Son épidémiologie est mal connue. Le traitement de la TI aiguë repose sur les corticoïdes et les immunoglobulines. Passée la phase aiguë, plusieurs traitements sont possibles, dont la splénectomie, le rituximab et les agonistes du récepteur à la thrombopoiétine. L'exposition aux traitements de la TI en vie réelle n'a jamais été évaluée, et leur risque infectieux jamais comparé. Des vaccinations sont recommandées avant le rituximab et la splénectomie, mais la couverture vaccinale n'est pas connue. Nous avons constitué deux matériels complémentaires : 1) la cohorte French Adult Immune Thrombocytopenia : a pHarmacoepidemiological study (FAITH) est la cohorte des patients adultes incidents ayant une TI primaire traités de façon persistante (plus de 3 mois), bâtie dans le Système National d'Information Inter-régimes de l'Assurance Maladie (SNIIRAM) au niveau national ; 2) le registre Cytopénie Auto-immune : Registre Midi-PyrénéEN (CARMEN) est une étude observationnelle en vie réelle suivant les patients incidents de TI dans la région Midi-Pyrénées. Grâce à ces deux cohortes, nous avons décrit l'épidémiologie de la TI incidente en France, l'exposition aux traitements et la couverture vaccinale chez l'adulte, et évalué le risque infectieux des traitements et l'effet protecteur des vaccinsImmune thrombocytopenia (ITP) is a rare autoimmune bleeding disorder. ITP epidemiology is not well known. ITP treatment is based on glucocorticoids, and intravenous polyvalent immunoglobulin in case of severe bleeding. ITP becomes persistent (lasting more than 3 months) or chronic (more than 12 months) in about 70% of adults. In that case, non-corticosteroid treatments are suggested, mostly splenectomy, rituximab and thrombopoietin receptor agonists. The use of these treatments have never been assessed in the real life practice as well as their effectiveness and safety, particularly as regards the risk of infection. Vaccinations are recommended before splenectomy or rituximab. However, the vaccination rates and their effectiveness has not been assessed. We build two complementary materials: 1) the French Adult Immune Thrombocytopenia: a pHarmacoepidemiological study (FAITH) is the cohort of all incident primary ITP adults persistently treated (more than 3 months), built in the French health Insurance system database (Système national d'information inter-régimes de l'Assurance Maladie, SNIIRAM) at the national level; 2) the Cytopénie Auto-immune : Registre Midi-PyrénéEN (CARMEN) registry that includes and follows all incident ITP adults in the French Midi-Pyrénées region. Thanks to these two cohorts, we could assess the epidemiology of incident ITP in France; describe the exposure ITP treatments; assess the vaccination coverage in rituximab treated and splenectomized patients in France; and assess the risk of infection according to ITP treatments and the protective effect of the vaccines in this population
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Kizlik-Masson, Claire. "Anticorps anti-FP4/héparine et protéases : nouvelles stratégies thérapeutiques dans les thrombopénies induites par l'héparine." Thesis, Tours, 2018. http://www.theses.fr/2018TOUR3313.
Full textAbstract:
Les Thrombopénies Induites par l’Héparine (TIH) sont une complication sévère des traitements par l’héparine dues à des IgG qui ciblent le facteur plaquettaire 4 modifié par l’héparine (FP4/H) et induisent une activation cellulaire via FcγRIIA, conduisant à des complications thrombotiques. Nous avons caractérisé 5B9, IgG1 monoclonale chimérique anti-FP4/H mimant parfaitement les anticorps de TIH et qui est donc un excellent outil pour étudier la physiopathologie des TIH. La pathogénicité des anticorps (Ac) de TIH implique leur fixation aux FcγR. Nous avons montré que le clivage de la région charnière des IgG de TIH par IdeS inhibe ces interactions IgG-FcγR et supprime la pathogénicité des Ac. Nous avons aussi construit un Antibody-Drug Conjugate (ADC) antithrombotique, en bioconjuguant le tirofiban (inhibiteur de l’agrégation plaquettaire) et 5B9 déglycosylé grâce à un linker clivable par la thrombine, protéase générée en excès lors d’une TIHHeparin Induced Thrombocytopenia (HIT) is a rare but severe complication of heparin treatments. HIT is due to IgG antibodies specific to platelet factor 4 modified by heparin (PF4/H), which activate blood cells, (especially platelets) after binding to FcγRIIA, this process explaining frequent thrombotic complications. We characterized 5B9, a chimeric IgG1 targeting PF4/H and which fully mimics human HIT antibodies. Therefore, 5B9 is a perfect tool for studying the physiopathology of HIT. IgG antibodies to PF4/H are pathogenic by interacting with FcγR. In this regard, we showed that cleavage by IdeS, a bacterial protease, of the hinge of anti-PF4/H IgG, fully suppressed their pathogenicity. Furthermore, we designed an antithrombotic Antibody-Drug Conjugate that combined tirofiban, a GPIIbIIIa inhibitor with deglycosylated 5B9 using a thrombin cleavable linker
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Martin, Nathalie. "Etude de la thrombopénie dans la population séropositive pour le VIH (groupes II et III de la classification du CDC) : à propos de 97 cas receuillis au sein de la cohorte du G.E.C.S.A. (Groupe d'Epidémiologie Clinique du SIDA en Aquitaine)." Bordeaux 2, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR25056.
Full text
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Poulichot, Sylvaine. "Thrombopénies aux héparines de bas poids moléculaire." Paris 5, 1990. http://www.theses.fr/1990PA05P091.
Full text
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Leroux, Dorothée. "La réponse immune sous héparine : études évaluant le rôle de la structure de l'héparine et du sulfate de protamine." Thesis, Tours, 2013. http://www.theses.fr/2013TOUR3313.
Full textAbstract:
La réponse immune sous héparine (H) est associée à la synthèse d’anticorps (Ac) d’isotype IgG dirigés contre le facteur plaquettaire 4 (FP4) modifié par l’héparine. Ces anticorps se fixent par leur fragment Fc aux récepteurs FcγRIIa des plaquettes et induisent une forte activation plaquettaire. Les héparines de bas poids moléculaire sont constituées d’un mélange hétérogène d’oligosaccharides (OS) dont la structure varie en fonction de leur nombre de sucres et de groupements sulfates. Nous avons montré que seuls les OS ayant dix groupements sulfates ou plus, peuvent modifier le FP4 et permettre la fixation des Ac héparine-dépendants. La chirurgie cardiaque est associée à une forte activation plaquettaire et les patients sont exposés à de fortes concentrations d’héparine qui est neutralisée en fin d’intervention par le sulfate de protamine (SP). Alors que 30 à 50 % d’entre eux développent des Ac anti H/FP4 nous avons montré que 25% développent également des Ac dirigés contre les complexes H/SP et que ces Ac sont capables in vitro d’induire une activation plaquettaire. Le rôle de ces Ac in vivo reste cependant discutéThe immune response under heparin (H) treatment is associated with IgG antibodies (Abs) synthesis against heparin-modified Platelet Factor 4 (PF4). These Abs bind FcγRIIa receptors via their Fc fragment and promote strong platelet activation. Low Molecular Weight Heparins are complex mixtures of polysaccharide fragments. These oligosaccharides (OS) have a variable structure due to variations in the type of sugar units and the number of sulphate groups. We demonstrated that OS longer than 10 saccharides and with a large number of sulphate groups are likely able to modify PF4 and allow the binding of heparin-dependent Abs. Cardiac surgery is associated with strong platelet activation and high doses of unfractionated heparin are administered to patients during surgery, and then neutralized with protamine sulfate (SP) at the end of the intervention. 30 to 50% of patients develop anti H/PF4 Abs, but we demonstrated that 25% do synthethized anti H/SP Abs able to activate platelets in vitro. The pathogenic role of these Abs to H/SP in vivo is controversial
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Eclache-Saudreau, Virginie. "Thrombopénies induites par l'héparine : difficultés du diagnostic biologique." Paris 5, 1989. http://www.theses.fr/1989PA05P121.
Full text
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Boullu, Lois. "Étude d’équations à retard appliquées à la régulation de la production de plaquettes sanguines." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1239/document.
Full textAbstract:
L’objectif de cette thèse est d’étudier, à l’aide de modèles mathématiques, le mécanisme de régulation qui permet au corps de maintenir une quantité optimale de plaquettes sanguines. Le premier chapitre présente le contexte biologique et mathématique. Dans un second chapitre, un modèle pour la mégacaryopoïèse est introduit qui suppose une régulation ponctuelle par le nombre de plaquettes du taux de différentiation des cellules souches vers la lignée mégacaryocytaire et du nombre de plaquettes produites par mégacaryocyte. Nous montrons que la dynamique de ce modèle est régie par une équation différentielle à retard x'(t) = -?x(t)+f(x(t))g(x(t-t)), et nous obtenons ensuite de nouvelles conditions suffisantes pour la stabilité et l’oscillation des solutions de cette équation. Dans le troisième chapitre, nous analysons un second modèle pour la mégacaryopoïèse qui considère cette fois-ci une régulation opérée en continu uniquement via la vitesse de maturation des mégacaryoblastes. L’analyse de stabilité nécessite d’adapter un cadre pré-existant aux cas où le paramètre de bifurcation n’est pas le retard, et permet de montrer que l’augmentation du taux de mort des mégacaryoblastes conduit à l’apparition de solutions périodiques, en accord avec les observations cliniques de la thrombopénie cyclique amégacaryocytaire. Le dernier chapitre est consacré l’analyse de stabilité d’une équation différentielle à deux retards qui apparait notamment dans le cadre de la mégacaryopoïèse lorsque l’on considère que les plaquettes ont une durée de vie limitéeThe object of this thesis is the study, using mathematical models, of the regulation mechanism maintaining an optimal quantity of blood platelets. The first chapter presents the biological and mathematical context of the thesis. In a second chapter, we introduce a model for megakaryopoiesis assuming a regulation by the platelet quantity of both the differentiation rate of stem cells to the platelet cell line and the amount of platelets produced by each megakaryocyte. We show that the dynamic of this model corresponds to a delay differential equation x'(t) = -?x(t) + f(x(t))g(x(t - t)), and we obtain for this equation new sufficient conditions for stability and for the oscillation of solutions. In a third chapter, we analyze a second model for megakaryopoiesis in which the regulation is continuous through the maturation speed of megakaryocyte progenitors. The stability analysis requires to adapt a pre-existing framework to problems where the bifurcation parameter is not the delay, and allows to show that increasing the death rate of megakaryocyte progenitors leads to the onset of periodic solutions, in agreement with clinical observation of amegakaryocytic cyclical thrombocytopenia. The last chapter covers a differential equation with two delays that appears among others in a model of platelet production which considers that platelet death can both age-independent and age-dependent
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Morineaud, François-Xavier. "Thrombopénies chez les sujets atteints par le virus de l'immunodéficience humaine." Aix-Marseille 2, 1988. http://www.theses.fr/1988AIX20312.
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Cantais, Raymond-Emmanuel. "Thromboses au cours des thrombopénies induites par l'Héparine : à propos de 7 observations." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25257.
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RIGAUDIERE, SYLVIE. "Les thrombopénies induites par les digitaliques : une complication rare des traitements par les digitaliques." Clermont-Ferrand 1, 1990. http://www.theses.fr/1990CLF13026.
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Billard, Florence. "Utilisation des immunoglobulines polyvalentes dans le traitement du Purpura thrombopénique idiopathique." Paris 5, 1989. http://www.theses.fr/1989PA05P029.
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Girois, Florence. "Le purpura thrombopénique auto-immun chez l'enfant : à propos de 47 observations." Caen, 1990. http://www.theses.fr/1990CAEN3047.
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Vergez-Larrouget, Claude-Henri. "Purpura thrombopenique autoimmun et maladie de Hodgkin." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25264.
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Diouf-Lasserre, Marie-Catherine. "Manifestations hématologiques au cours de la brucellose septicémique : à propos de deux cas, purpura thrombopénique, pancytopénie." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2M151.
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Bierling, Philippe. "Anticorps anti-plaquettes : rôle pathologique et caractérisation immunobiochimique." Paris 12, 1994. http://www.theses.fr/1994PA120038.
Full textAbstract:
Ce n'est que recemment que les anticorps diriges contre les antigenes specifiques de la plaquette ont ete caracterises et ont vu leur role en pathologie defini. Leur reconnaissance a ete rendue possible par leur etude avec des techniques immunobiochimiques prealablement developpees pour caracteriser les proteines plaquettaires ayant un role dans les phenomenes de l'hemostase primaire. Celles-ci, sensibles et capables de caracteriser sans ambiguite les proteines plaquettaires exprimant les epitopes cibles de ces anticorps, ont permis d'importants progres dans la comprehension de la physiopathologie des affections qui leur sont liees. Les allo-antigenes plaquettaires ont en outre ete definis au niveau genomique. Apres avoir rappele le role en pathologie des anticorps anti-plaquettes, leurs cibles sur la plaquette et les techniques disponibles pour les depister et les identifier, quatre situations pour lesquelles notre travail demontre l'interet de la caracterisation des anticorps anti-plaquettes pour expliquer une thrombopenie sont successivement abordees: role des anticorps anti-plaquettes pour expliquer l'absence de rendement des transfusions de plaquettes et l'induction de purpuras post-transfusionnels. Mecanismes des thrombopenies immunologiques observees apres greffe de moelle allogenique. Physiopathologie des thrombopenies immunologiques observees chez les patients seropositifs vis a vis du vih. Thrombopenies auto-immunes et grossesse
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Mahevas, Matthieu. "Différenciation en plasmocytes à longue durée de vie lors de la déplétion lymphocytaire B dans le purpura thrombopénique." Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T024.
Full textAbstract:
Les plasmocytes à longue durée de vie responsables de la production d’anticorps sont majoritairement retrouvés dans la moelle osseuse (Manz, et al 1997). D’autres sites de résidence ont été décrits, comme la rate ou les lieux de réactions immunes inflammatoires. Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à décrire les caractéristiques des cellules plasmocytaires responsables de la sécrétion d’anticorps pathogéniques, dans une maladie auto-immune, le purpura thrombopénique immunologique (PTI). Le PTI est une maladie caractérisée par une thrombopénie d’intensité variable associée à la présence d’anticorps anti-plaquettes à l’origine d’une destruction des plaquettes par les macrophages spléniques.Nous avons étudié la rate de ces patients dans différentes conditions pathologiques, splénectomisés en seconde ligne thérapeutique, ou après traitement par un anticorps anti-CD20 déplétant les lymphocytes B. En étudiant les tissus spléniques des patients en échec primaire du traitement par anti-CD20, nous avons mis en évidence une population plasmocytaire résiduelle splénique constituée principalement de plasmocytes, qui en l’absence de lymphocytes B proliférant, préexistaient à la déplétion B. L’analyse du transcriptome de ces plasmocytes, a révélé un profil comparable aux plasmocytes de la moelle osseuse, avec un programme à longue durée de vie. A l’inverse, les plasmocytes des donneurs sains, ainsi que les plasmocytes des patients non traités par les anti-CD20 présentaient un profil intermédiaire entre les plasmocytes à longue durée de vie et les plasmablastes. Une analyse plus fine en cellule unique a confirmée qu’il s’agissait d’une population intermédiaire. Ainsi, la déplétion lymphocytaire B (par l’anticorps anti-CD20) dans le PTI semble favoriser la différenciation en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate de ces patients, expliquant ainsi pour certain d’entre eux l’absence de réponse thérapeutique. Nos résultats suggèrent ainsi que les modifications de l’environnement splénique par la déplétion B, pourraient promouvoir la différenciation et l’établissement de plasmocytes « normaux » en plasmocytes à longue durée de vie dans la rate, notamment par le biais de BAFF (B-cell activating factor), ouvrant la perspective à des travaux fondamentaux, et surtout à des applications cliniques qui permettraient en modulant l’environnement splénique lors du traitement anti-CD20 d’empêcher la formation des plasmocytes à longue durée de vie et donc la splénectomiePas de résumé en anglais
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Rivière, Étienne. "Implication de la protéine Bcl-xL dans la mégacaryopoïèse humaine normale et dans le purpura thrombopénique immunologique chronique." Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0148/document.
Full textAbstract:
La protéine Bcl-xL fait partie de la famille des protéines anti-apoptotiques Bcl-2. Il a été montré que cette protéine avait un rôle majeur dans la formation des plaquettes chez la souris (mégacaryopoïèse). Une dérégulation de cette protéine pourrait aboutir à une altération de la mégacaryopoïèse et donner des pathologies humaines comme des thrombopénies chroniques. Une des causes de thrombopénies chroniques est le purpura thrombopénique immunologique (ou PTI), qui associe deux mécanismes physiopathologiques : une destruction auto-immune des plaquettes et une insuffisance de leur production par la moelle osseuse. Le PTI est un diagnostic d’exclusion par élimination de toutes les causes connues de thrombopénie. Au sein de notre cohorte de patients suivis en médecine interne pour cette maladie, nous avons identifié certains patients qui présentaient un profil non-immunologique, c’est-à-dire l’absence d’auto-immunité et une non réponse à tous les traitements immunomodulateurs, ou pas d’indication à un traitement compte tenu d’un taux de plaquettes suffisant. Nous montrons dans ce travail de thèse que Bcl-xL est nécessaire pour la survie du mégacaryocyte humain pendant toute la mégacaryopoïèse, à la différence de la souris. Par ailleurs, certains patients ont une altération intrinsèque de la formation des proplaquettes, et certains d’entre eux ont également une diminution de l’ARN messager et de la protéine Bcl-xL dans leurs plaquettes. Ces observations nouvelles suggèrent l’implication de Bcl-xL dans la physiopathologie de leur maladie et ouvrent la voie à l’identification d’une potentielle nouvelle cause de thrombopénie chroniqueThe Bcl-xL protein is a member of Bcl-2 anti-apoptotic proteins. It has been shown in mouse that this protein had a major role in platelet production (megakaryopoiesis). Bcl-xL deregulation could lead to megakaryopoiesis impairement and explain some human diseases such as chronic thrombocytopenias. One cause of chronic thrombocytopenia is immune thrombocytopenia (ITP) that associates 2 pathophysiological mechanisms: an immune-mediated platelet destruction and an insufficient production from the bone marrow cells. ITP is a diagnosis of exclusion when all known causes of thrombocytopenia have been ruled out by diagnosis work-up. In ITP cohort of patients followed in our internal medicine department, we have identified some patients with a haematological profile of their disease, ie absence of overt features of auto-immunity, and absence of response to immunomudulatory treatments, or no indication to such treatment because of sufficient platelet count. We demonstrate in this study that Bcl-xL is necessary for megakaryocyte survival during all megakaryopoiesis, contrary to what was found in mouse. Moreover, some patients have an intrinsically impaired proplatelet formation, and some of them also have a decrease of Bcl-xL mRNA and protein in their platelets. These novel observations suggest that a deregulation of Bcl-xL is a possible cause of their disease and lead the way to the identification of a potentially new cause of chronic thrombocytopenia in human
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Bouvier, Magali. "Prévalence des marqueurs d'hépatite C chez les malades ayant un purpura thrombopénique auto-immun : signification des profils observés." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P211.
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Herran, Eliane. "Le purpura thrombopénique auto-immun et la grossesse : à propos de 3 cas traités par perfusions de hautes doses d'immunoglobulines." Bordeaux 2, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR25030.
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Gonzalez, y. Gonzalez Carlos. "Facteurs prédictifs du résultat de la splénectomie dans les purpuras thrombopéniques immunologiques dits idiopathiques." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR23001.
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Laroche-Traineau, Jeanny. "Caracterisation et production d'anticorps monoclonaux humains anti-plaquettaires." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR28317.
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Les pathologies de l'hémostase nous enseignent la nécessité de l'intégrité fonctionnelle des récepteurs plaquettaires. L'absence ou l'altération des complexes GPIIb-IIIa chez les patients atteints de thrombasthénie de Glanzmann antraîne un défaut d'agrégation. Cette constatation clinique a permis d'envisager le traitement des épisodes thrombotiques par les anticorps monoclonaux humains dirigés contre le complexe GPIIb-IIIa et inhibiteurs de la fonction d'agrégation en bloquant l'interaction du complexe GPIIb-IIIa avec les protéines adhésives. Notre objectif a été la production "in vitro" d'AcM humains spécifiques du complexe IIb-IIIa, à partir de lymphocytes B de patients immunisés contre ce complexe. Dans ce but, un "screening" des sérums des patients atteints de purpura thrombopénique ou de thrombasthénie de Glanzmann a été réalisé par la technique du MAIPA "Monoclonal antibody-immobilization of platelet antigens". Nous nous sommes ensuite attachés à immortaliser les lymphocytes B sécréteurs des patients immunisés ; les techniques utilisées ont été l'infection par ABV (virus d'Epstein Barr) et la stimulation "in vitro" des lymphocytes B, suivie d'une fusion avec un myélome. Cette dernière a permis l'obtention de certains clones sécréteurs. Nous avons également réalisé une étude approfondie sur le cas d'une patiente (C. V. ) atteinte de purpura thrombopénique idiopathique. La présence dans son sérum d'anticorps anti-idiotypiques de type public a été mis en évidence. Enfin, au cours d'un de nos protocoles d'immortalisation des lymphocytes par EBV, nous avons obtenu un clone stable sécrétant un anticorps monoclonal humain anti-myosine plaquettaire. Cet anticorps se fixe également sur la myosine cardiaque. La caractérisation de l'affinité des fragments Fab sur la myosine de coeur humain nous permet de proposer l'utilisation de cet anticorps en immunoscintigraphie pour la détection de la nécrose des myocytes dans le diagnostic des infarctus du myocarde et le suivi des transplantés cardiaquesDisorders of primary haemostasis highlight the need to detail the function of platelet receptors. Qualitative or quantitative abnormalities of GP IIb-IIIa in patients with Glanzmann's Thrombasthenia (QT) manifest in platelet aggregationabnormalities. The thrombasthenic state has shed light on possible therapeutic manoeuvres in the treatment of thrombotic states. Human monoclonal antibodies directed against the GP IIb-IIIa complex are capable of inhibiting aggregation by blocking interaction of this complex with adhesive proteins. Our aim was to produce "in vitro" human monoclonal specific for GP IIb-IIIa and capable of inhibiting aggregation, from the B lymphocytes of patients producing antibodies against this complex. Sera of patients with thrombocytopenic purpura or GT were screened using the MAIPA technique (Monoclonal Antibody-Immobilization of Platelet Antigens). We then attempted to immortalize the B lymphocytes of these immunised patients ; we achieved this with the use of EBV infecion and stimulation of B lymphocytes, followed by fusion with a myeloma cell line. In the course of our experiments, we performed detailed study of one patient (C. V. ) with ITP. The presence in her serum of an anti-idiotypic antibody against a public epitope was proven. In another patient immortalization of B lymphocytes produced a stable clone which produced an antibody recognising platelet myosin. This antibody fixed strongly to cardiac myosin also. Characterization of the affinity of Fab fragments for human heart myosin and the evaluation by immunoscintigraphy for detection of cardiac myocyte death may permit the use of this antibody in the clinical scenarios of diagnosing of myocardial infarction and surveillance following cardiac transplantation
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Ebbo, Mikaël. "Rôle des cellules lymphoïdes innées chez l'homme : analyse au cours de déficits immunitaires, pathologies auto-immunes et inflammatoires." Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0398.
Full textAbstract:
Les cellules lymphoïdes innées (ILCs) sont des populations cellulaires d’identification récente, mais leur rôle in vivo chez l’homme reste mal connu. Dans une 1ère étude, nous avons pu montrer qu’un déficit sévère en NK au cours de déficits immunitaires communs variables est associé à un risque accru de manifestations non infectieuses et infectieuses bactériennes sévères, suggérant un rôle protecteur non redondant des cellules NK lorsque le système immunitaire adaptatif n’est pas fonctionnel. Dans une 2ème étude, nous avons montré que des patients atteints de déficits immunitaires combinés sévères ɣc et JAK3 déficients n’ont pas d’ILCs. Après allogreffe de moelle osseuse, le nombre d’ILCs circulantes reste indétectable, sans manifestation clinique notable associée. Ces résultats sont en faveur d’une redondance des fonctions des ILCs chez l’homme, lorsque les fonctions T et B sont conservées. Nous avons ensuite étudié les modifications phénotypiques et fonctionnelles des cellules NK au cours du purpura thrombopénique immunologique, et observé un défaut de production d’interféron-ɣ par les cellules NK circulantes et une augmentation de la cytotoxicité dépendante des anticorps des cellules NK spléniques. Une inhibition des fonctions des cellules NK par les immunoglobulines polyvalentes est également mise en évidence. Enfin, une étude des ILCs circulantes au cours de la maladie associée aux IgG4 ainsi qu’une revue de la littérature sur l’étude des ILCs au cours des pathologies inflammatoires sont rapportées. En conclusion, l’apparente redondance des ILCs chez l’homme ainsi que leur implication en pathologies inflammatoires en font de potentielles cibles thérapeutiquesInnate lymphoid cells (ILCs) are recently identified components of the immune system, but their functions in vivo in humans are still elusive. In a first study, we show in patients with common variable immunodeficiency that non-infectious inflammatory complications and severe bacterial infections were more frequent in patients with severe NK cell lymphopenia, indicating potential non-redundant immune functions of NK cells when the adaptive immune response is not optimal. In a second study, we observe that in patients with ɣc and JAK3 severe combined immunodeficiencies, all ILC subsets are absent. After hematopoietic stem cell transplantation, ILCs remain indetectable with no susceptibility to disease, suggesting that ILCs might be redundant and dispensable in humans, if T and B cells functions are preserved. In the second part of this thesis, we study phenotypic and functional modifications of NK cell compartment in primary immune thrombocytopenia. Interferon gamma production by the peripheral blood NK cells of ITP patients is decreased. In contrast, splenic NK cells of ITP patients tend to be more efficient in antibody-dependent cell cytotoxicity. Intravenous polyvalent immunoglobulins lead to the inhibition of blood NK cell activation. Finally, we present the preliminary results of a study investigating the modifications of circulating ILCs in IgG4-related disease, and present an extensive litterature review concerning the role of ILCs in inflammatory diseases. In conclusion, the apparent redundancy of ILCs for protective immunity and their pathogenic role in inflammatory diseases make their targeting in humans for therapeutic purposes particularly promising
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Ghergus, Dana. "Mécanismes physiopathologiques des manifestations auto-immunes au cours de la leucémie lymphoïde chronique : rôle de ZAP-70." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ034/document.
Full textAbstract:
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est particulièrement associée aux cytopénies auto-immunes (AIC). L’expression de ZAP-70 dans la LLC est un facteur pronostique,due à une forte signalisation par le BCR. Nous décrivons une nouvelle population B normale (LyBn) qui exprime ZAP-70. Ces LyBn ZAP-70+ ne semble pas appartenir à une sous-population LyB particulière, et elles n’ont pas un phénotype activé. L’expression de ZAP-70 dans les LyB naïves suggère que ce phénomène est précoce. Il y a une bonne corrélation dans le niveau de ZAP-70 entre les LyBn et les LyB de LLC. Les LyBn ZAP-70+ ont été retrouvé dans tous les cas de AIC associée à la LLC.L’analyse des anticorps monoclonaux prévenant de LyB ZAP-70+ et des souris ZAP-70KI, réalisés pendant ce travail, définiront les conséquences de la surexpression de ZAP-70 dans les LyB dans la pathogénèse de l’auto-immunité et de la lymphoproliférationChronic lymphocytic leukemia (CLL) is particularly associated with autoimmune cytopenia (AIC). The expression of ZAP-70 in CLL cells is a prognostic factor, through increased BCR signaling. We described a novel normal B cell population (LyBn) that expresses ZAP-70. ZAP-70+ LyBn do not seem to belong to a certain subset of B cells, nor seem to have an activated phenotype. The presence of ZAP-70 in the naïve B cell subset suggests that this is an early process, which probably occurs before malignant transformation. There is a good correlation in the level of ZAP-70 expression, between normal B cells and CLL B cells. We found a significant percentage of ZAP-70+ LyBn in all AIC-associated CLLs. Analysis of monoclonal antibodies and of conditional ZAP-70KI mouse model synthesized in this work will clarify the consequences of aberrant ZAP-70 expression in B cells on autoimmunity and lymphoproliferation