Academic literature on the topic 'Thromboxanes – Récepteurs'

Le thromboxane a#2 est un puissant constricteur des muscles lisses vasculaires et respiratoires ainsi qu'un agent de l'agregation plaquettaire. Il est implique dans des pathologies respiratoires, cardiovasculaires et renales. Compte tenu de l'etude des caracteristiques communes a de nombreux antagonistes connus, notre but etait de preparer des antagonistes des recepteurs du thromboxane a#2 possedant une structure 2-azanorbornane et ayant une fonction sulfone sur l'atome d'azote, ainsi que la chaine superieure, plus ou moins modifiee, des prostaglandines. Les differentes molecules obtenues ont ensuite ete soumises a des tests pharmacologiques in vivo sur les recepteurs vasculaires chez le rat conscient et in vitro sur les recepteurs plaquettaires chez le cobaye ; alors que les tests in vitro se sont averes en majorite negatifs, les tests in vivo ont permis de mettre en evidence une activite antagoniste sur les recepteurs vasculaires

L'incorporation in vitro de l'acide docosahexaènoïque (22:6n-3), chargé sur l'albumine, dans les lipides des plaquettes humaines (essentiellement, les phospholipides) entraîne une diminution spécifique de l'affinité des mimétiques du thromboxane A2 (TXA2) et de la prostaglandine H2 (PGH2) pour leurs récepteurs (Swann P. G. Et coll. , J. Biol. Chem. , 1990, Vol. 265, p. 21692-21697). Nous avons alors tenté de déterminer si l'effet inhibiteur observé est associé à la présence du 22:6n-3 dans les principales classes de phospholipides plaquettaires. Une recherche de sources de phospholipides riche-s en 22:6n-3 a été faite. Ces espèces peuvent être extraites et purifiées du placenta, qui en est riche, ou produites par hémi-synthèse. En utilisant des protéines de transfert de lipides, des 1,2-diacyl-glycérophosphocholines et - glycérophosphoéthanolamines contenant le 22:6n-3 ou l'acide linoléique (18:2n-6) en position sn- 2 ont été incorporées dans les membranes plaquettaires par un procédé d'échange. La sélectivité et les avantages de ce nouveau procédé pour induire des modifications de la composition en acides gras des membranes biologiques sont discutées vis à vis d'autres approches. Après leur incorporation, le 22:6n-3 et le 18:2n-6 n'ont pas été redistribués dans les autres classes ou sous-classes de phospholipides. L'augmentation de la proportion du 22:6n-3 dans les phosphatidylcholines (PC), mais pas dans les phosphatidyléthanolamines, entraîne une diminution d'affinité des récepteurs du TXA2 et de la PGH2 pour leurs ligands. Le remplacement du 22:6n-3 par le 18:2n-6 dans les PC est sans effet sur les récepteurs. L'effet du 22:6n-3 estérifié dans les PC n'est pas lié à des modifications de la fluidité des membranes plaquettaires. Ces résultats suggèrent que le 22:6n-3 diminuerait l'affinité des récepteurs du TXA2 et de la PGH2 de façon relativement spécifique
The in votro incorporation of albumin-bound docosahexaenoic acid (22:6n-3) in human platelet lipids (essentially phospholipids) induce a specific decrease of the thrombaxane A2 (TXA2) and prostaglandin H2 (PGH2) mimetic affinity to their receptors (Swann P. G. Et coll. , J. Biol. Chem. , 1990, Vol 265, p. 21692-21697). We then tried to determine whether the observed inhinitory effect can be explained by the presence of 22:6n-3 in the main platelet phospholipid classes. A seek for phospholipid sources rich in 22:6n-3 has been realised. 22:6n-3 phospholipids have been found in a relatively large quantity in human placenta. They can be exctracted and purified from this tissue or produced by semi-synthesis. 1,2-Diacylglycerophosphocholines and -glycerophospoethanolamines esterified with 22:6n-3 or linoleic acid (18:2n-6) at the sn-2 position have been incorporated in platelet membranes by an exchange process using lipid transfer proteins. The selectivity and advantages of this new process over other approaches to induce modification of fatty acid composition in biological membranes are discussed. After their incorporation, 22:6n-3 and 18:2n-6 have not been redistributed in the other phospholipid classes or subclasses. The increase of 22:6n-3 proportion in phosphatidylcholines (PC), but note in phosphatidylethanolamines induced a decreased affinity of TXA2 and PGH2 receptors. The effect of 22:6n-3 esterified in PC was not due to changes of platelet membrane fluidity. These results suggest that 22:6n-3 may inhibit TXA2 and PGH2 receptor affinity in a relatively specific way

L'angiotensine ii et la bradykinine n'ont pas d'effet significatif sur la biosynthese in vitro de la txar et de la pgir, ni sur l'activite thromboxane synthetase des muscles cardiaques. Elles inhibent l'activite prostacycline synthase du muscle cardiaque et augmentent le biosynthese du fats par le coeur. La phenylephrine et l'isoproterenol ne modifient ni la biosynthese in vitro de txar et de la pbir, ni les activites thromboxane synthetase et prostaglandine synthetase. La phenylephrine ne modifie pas la biosynthese du fats, mais l'isoproterenol l'inhibe. La ricergoline et l'acebutolol ne modifient ni le biosynthese in vitro de la pgir, ni les activites thromboxane synthetase et prostacycline synthetase du muscle cardiaque. La nicerycline inhibe in vitro la biosynthese du txar, l'acebutolol le stimule. La nicergoline inhibe le biosynthese de fats alors que l'ascebutlol ne le modifie pas

Le thromboxane a2 est un puissant agent constricteur des muscles lisses et un agregant des plaquettes sanguines. Il intervient dans des pathologies cardiovasculaires et respiratoires. Au vu de la litterature, notre but etait d'obtenir des antagonistes des recepteurs du thromboxane a2 ayant un squelette 2-azanorbornane et incluant une fonction sulfonee sur l'azote, ainsi que la chaine alpha des prostaglandines (6 ou 7 atomes de carbone). La molecule finale comportant la chaine 5-hexenoique, a ete testee sur les recepteurs vasculaires chez le rat conscient normo-tendu, par observation des reponses du u 46619, agoniste connu des memes recepteurs: il s'est avere presenter une activite partielle et fugace a la dose de 50 mg/kg

Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) sont une cible pharmacologique de choix puisqu'ils régulent une très grande variété de réponses physiologiques. Le récepteur du thromboxane A2 (TXA[indice inférieur 2]R) est impliqué dans des processus physiologiques tels que la vasoconstriction, la constriction bronchiale, la mitogénèse et l'hypertrophie des cellules du muscle lisse et l'agrégation plaquettaire. L'exocytose, l'endocytose et le recyclage des GPCRs sont tous des processus régulant les niveaux d'expression de surface et par conséquent, l'amplitude de la réponse. Ces processus requièrent un trafic vésiculaire intracellulaire finement régulé nécessitant la présence de protéines adaptatrices comme les arrestines. L'étude présentée dans cette thèse démontre tout d'abord que l'endocytose de TP[bêta] est dépendante de la réorganisation du cytosquelette d'actine et que la surexpression de l'arrestine-3 peut contourner ce mécanisme par rapport à l'arrestine-2 qui ne l'influence pas. Ainsi, nos travaux approfondissent la régulation de l'endocytose de TP[bêta] et démontrent un rôle différentiel des deux arrestines non-visuelles. Des études antérieures ont prouvé que les deux isoformes de TP exhibent des différences évidentes au niveau de leur patron d'expression, de leur signalisation ainsi qu'au niveau de leur régulation. Entre autre, contrairement à l'isoforme TP[bêta], l'isoforme TP[alpha], lorsqu'exprimé seul, semble dépourvu de tout mécanisme d'endocytose que ce soit suite à la stimulation par son agoniste ou de manière constitutive. Par contre, nous avons découvert que l'hétérodimérisation de TP[alpha] à TP[bêta] lui confère les mêmes propriétés d'internalisation que TP[bêta]. Cette étude illustrait pour la première fois une fonction coopérative entre ces deux isoformes présentes seulement chez l'humain. De plus, nos travaux ont permis de mettre en évidence la formation d'un nouveau complexe chaperonné par une interaction directe entre l'arrestine-3 et les protéines G hétérotrimériques. Ces travaux nous ont conduit à élaborer un mutant de l'arrestine-3 ne liant pas G[alpha](q/s) qui nous a permis de découvrir que l'arrestine-3 était impliquée dans le transport antérograde de certains GPCRs du Golgi vers la membrane plasmique. Suite à la découverte de ce nouveau rôle de l'arrestine-3, nous avons démontré un complexe entre l'arrestine-3, Art1 et COPI. Arf1 est une petite protéine G recrutée au niveau des membranes du Golgi suite à son activation ayant comme fonction principale de réguler le recrutement des protéines de recouvrement du complexe COPI. Le recrutement de ce dernier est un élément essentiel dans le transport antérograde à travers les compartiments du réseau du Golgi et dans le transport rétrograde entre le Golgi et le réticulum endoplasmique.Les résultats présentés dans cette thèse incluent une caractérisation de l'endocytose des TxA[indice inférieur 2]R et présentent un nouveau mode de régulation du trafic et de la signalisation des GPCRs par les arrestine.